Hulio 40 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue unidose préremplie de 0,4 ml contient 20 mg d’adalimumab.
L’adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque seringue préremplie contient 19,1 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l’efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L’adalimumab n’a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l’enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l’arthrite active liée à l’enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
2
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l’uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d’instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d’injection, les patients peuvent s’auto-injecter Hulio, si
leur médecin l’estime possible, et à condition d’un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
Posologie
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Tableau 1. Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire
Poids du patient
10 kg à < 30 kg
≥ 30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les 2 semaines
40 mg toutes les 2 semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
3
Arthrite liée à l’enthésite
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite à partir de
l’âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines en
injection sous-cutanée.
Tableau 2. Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
≥ 30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les 2 semaines
40 mg toutes les 2 semaines
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d’arthrite liée à
l’enthésite.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3. Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
≥ 30 kg
Schéma posologique
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes les deux semaines
en commençant une semaine après l’administration de la
première dose
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes les deux semaines
en commençant une semaine après l’administration de la
première dose.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l’adalimumab chez l’enfant et l’adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
4
Tableau 4. Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn
Poids du
patient
< 40 kg
Dose d’induction
Dose
d’entretien
à partir de la
semaine 4
20 mg toutes
les 2 semaines
•
40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au traitement,
sachant que le risque d’évènements indésirables peut être plus important
avec une dose d’induction plus élevée, la posologie suivante peut être
administrée :
•
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
•
80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au traitement,
sachant que le risque d’événements indésirables peut être plus important
avec une dose d’induction plus élevée, la posologie suivante peut être
administrée :
•
160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
≥ 40 kg
40 mg toutes
les 2 semaines
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d'une
augmentation de la posologie :
•
< 40 kg : 20 mg par semaine
•
≥ 40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d’uvéite à partir de
l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l’uvéite chez l’enfant et l’adolescent, aucun essai clinique n’a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 5. Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints d’uvéite
Poids du patient
< 30 kg
≥ 30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux semaines en association
avec le méthotrexate
40 mg toutes les deux semaines en association
avec le méthotrexate
Lors de l’instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients ≥ 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
5
d’entretien. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge d’Hulio
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
L’adalimumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n’est pas possible de
recommander des posologies.
Mode d’administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d’utilisation sont fournies
dans la notice.
D’autres dosages et présentations d’Hulio sont disponibles.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par l’adalimumab. La durée d’élimination de l’adalimumab
pouvant aller jusqu’à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l’instauration du traitement (voir
Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par adalimumab doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
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d’apparition d’une nouvelle infection grave ou d’une septicémie, l’administration d’Hulio doit être
interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce que
l’infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d’utiliser l’adalimumab chez
des patients ayant des antécédents d’infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
Infections graves
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d’autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l’adalimumab.
Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite,
arthrite septique et septicémie. Des cas d’infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l’adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c’est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l’instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l’objet d’une recherche
d’infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d’exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d’un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d’évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d’une tuberculose latente, la consultation d’un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d’une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en œuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l’instauration d’Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l’administration d’un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d’une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l’adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l’adalimumab.
Les patients devront être informés qu’il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
7
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l’adalimumab. Ces infections n’ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l’instauration d’un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids,
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d’arrêter immédiatement l’administration d’Hulio. Le diagnostic et la mise en place d’un traitement
antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant
l’expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d’hépatite B
Une réactivation d’hépatite B s’est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l’adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c’est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage
d’infection à VHB avant l’instauration d’un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l’hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l’hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Hulio, il faut surveiller attentivement les
signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs
mois après son arrêt. Il n’y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de
patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un
antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio doit être arrêté
et un traitement antiviral efficace ainsi qu’un traitement complémentaire adapté doivent être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l’adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l’apparition ou à l’exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l’adalimumab les patients atteints d’une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l’arrêt du traitement par Hulio doit être envisagé en cas d’apparition de l’un de ces troubles.
L’association entre l’uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l’instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l’adalimumab ont été rares.
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques non graves associées à l’adalimumab ont été peu
fréquentes. Des cas de réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été
rapportés après administration de l’adalimumab. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou
d’une autre réaction allergique grave, l’administration d’Hulio doit être immédiatement interrompue et
un traitement approprié mis en œuvre.
8
Immunosuppression
Au cours d’une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l’adalimumab, on n’a enregistré aucun élément évocateur d’une dépression de l’hypersensibilité de
type retardé, d’une diminution des taux d’immunoglobulines ou d’une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l’incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque. Dans l’état
actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d’autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu’à l’âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l’âge de 18 ans), y compris l’adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d’immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l’enfant et l’adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l’adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l’adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l’azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Le risque potentiel de l’association de l’azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l’adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n’existe pas d’études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l’adalimumab est poursuivi après le développement d’un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par
l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d’un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l’emploi d’un autre agent anti-TNF, l’infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l’emploi d’un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d’un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l’adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
9
hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l’objet d’un dépistage régulier à la
recherche d’une dysplasie avant le traitement et pendant toute l’évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d’anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l’adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s’ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur) sous adalimumab.
L’arrêt du traitement par Hulio devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l’adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission secondaire d’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l’adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par
l’adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L’administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l’adalimumab
in utero
n’est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d’adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l’insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L’adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L’adalimumab est contre-indiqué dans
l’insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d’insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns. L’impact d’un traitement
à long terme par l’adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d’un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d’anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l’administration simultanée
d’anakinra et d’un autre anti-TNF, l’étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l’étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l’association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
10
l’association d’anakinra et dautres anti-TNF. Par conséquent, l’association d’adalimumab et
d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’adalimumab avec d’autres traitements de fond biologiques (par
exemple, anakinra et abatacept) ou avec d’autres anti-TNF n’est pas recommandée en raison de
l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections graves, et d’autres interactions
pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L'expérience concernant la tolérance au cours d’interventions chirurgicales chez les patients traités par
l’adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l’adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par adalimumab nécessitant une intervention
chirurgicale doit être surveillé attentivement afin de dépister des infections, et des actions appropriées
doivent être entreprises. L’expérience concernant la tolérance de l’adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion du grêle
Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l’adalimumab
n’aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l’adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7 %) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5 %). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d’infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au
fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,4 mL, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l’adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d’anticorps était plus faible lorsque
l’adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L’administration d’adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l’efficacité de l’adalimumab (voir rubrique 5.1).
L’association d’adalimumab et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
11
L’association d’adalimumab et d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d’Hulio.
Grossesse
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l’adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l’adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d’une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l’adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l’adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d’évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7 %) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une
PR et de 5/74 (6,8 %) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95 %
0,38-4,52), et de 16/152 (10,5 %) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une MC et de
3/32 (9,4 %) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95 % 0,31-
4,16). L’OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95 % 0,45-2,73) pour les
PR et MC combinées. Aucune différence notable n’a été rapportée entre les femmes traitées par
l’adalimumab et les femmes non traitées par l’adalimumab pour les critères d’évaluation secondaires
d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales mineures, d’accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d’infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L’interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l’étude, notamment la petite
taille d’échantillon et le plan d’étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n’y a eu aucun signe
évocateur d’une éventuelle toxicité maternelle, d’embryo-toxicité ou de potentiel tératogène. On ne
dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l’adalimumab (voir rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l’adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L’adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l’adalimumab durant leur grossesse, l’adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d’infections. L’administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l’adalimumab
in utero
n’est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection d’adalimumab chez la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l’adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1 %–1 % des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu. Par conséquent,
l’adalimumab peut être utilisé pendant l’allaitement.
12
Fertilité
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l’adalimumab sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’adalimumab peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l’administration d’adalimumab
(voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d’une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l’enthésite) ou des patients souffrant de spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée et d’uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l’adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9 % chez les patients traités par
adalimumab et de 5,4 % chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d’injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l’adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l’adalimumab, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d’issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d’hépatite B et différents cancers (y compris leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l’utilisation de l’adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d’anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d’événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l’enfant et l’adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l’expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 6 ci-dessous : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000
< 1/100) ; rare ( 1/10 000 < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
13
ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été
incluse. La présence d’un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d’organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
Tableau 6 : Effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations*
Fréquence
Très fréquent
Effets indésirables
Infections des voies respiratoires (y compris
infections des voies respiratoires basses et
infections des voies respiratoires hautes,
pneumonie, sinusite, pharyngite, rhino-
pharyngite et pneumonie herpétique).
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y
compris panaris superficiel périunguéal,
cellulite, impétigo, fasciite nécrosante et zona).
Infections de l’oreille.
Infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires).
Infections des organes de reproduction (y
compris mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y
compris coccidioïdomycose, histoplasmose et
infections à
Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite
1)
.
Cancer de la peau à l’exclusion du mélanome (y
compris carcinome basocellulaire et carcinome
malphigien spino-cellulaire).
Tumeur bénigne.
Lymphome**.
Tumeurs des organes solides (y compris cancer
du sein, du poumon et de la thyroïde).
Mélanome**.
Leucémie
1)
.
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
1)
,
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)
1)
,
Sarcome de Kaposi
Leucopénie (y compris neutropénie et
14
Fréquent
Peu fréquent
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisées
(incl. kystes et polypes)*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections
Très fréquent
Classe de systèmes
d’organes
hématologiques et du
système lymphatique*
Fréquence
Effets indésirables
agranulocytose).
Anémie.
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du système
immunitaire*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Très fréquent
Fréquent
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Purpura thrombopénique idiopathique.
Pancytopénie.
Hypersensibilité.
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Sarcoïdose
1)
.
Vascularite.
Anaphylaxie
1)
.
Augmentation du taux de lipides.
Hypokaliémie.
Augmentation de l’acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Affections psychiatriques
Fréquent
Troubles de l’humeur (y compris dépression).
Anxiété.
Insomnie.
Céphalées.
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Accident vasculaire cérébral
1)
.
Tremblements.
Neuropathie.
Sclérose en plaques.
Affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)
1)
.
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Diplopie
15
Affections du système
nerveux*
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections oculaires
Fréquent
Peu fréquent
Classe de systèmes
d’organes
Affections de l'oreille et
du labyrinthe
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Vertiges
Surdité.
Acouphènes.
Tachycardie.
Effets indésirables
Affections cardiaques*
Infarctus du myocarde
1)
.
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Arrêt cardiaque.
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Asthme.
Dyspnée.
Toux.
Embolie pulmonaire
1)
.
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural
1)
.
Fibrose pulmonaire
1)
.
Douleurs abdominales.
Nausées et vomissements.
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-œsophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Pancréatite,
Dysphagie.
Œdème du visage.
Perforation intestinale
1)
.
Élévation des enzymes hépatiques.
Cholécystite et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Rare
Affections vasculaires
Fréquent
Peu fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
hépatobiliaires*
Très fréquent
Peu fréquent
16
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence
Rare
Effets indésirables
Hépatite.
Réactivation d’hépatite B
1)
.
Hépatite auto-immune
1)
.
Insuffisance hépatique
1)
.
Rash (y compris éruption exfoliative).
Aggravation ou apparition d’un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)
1)
.
Urticaire.
Ecchymoses (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie
1)
.
Prurit.
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Érythème polymorphe
1)
.
Syndrome de Stevens-Johnson
1)
.
Angiœdème
1)
.
Vascularite cutanée
1)
.
Réaction lichénoïde cutanée
1)
.
Aggravation des symptômes de
dermatomyosite
1)
.
Douleurs musculo-squelettiques.
Spasmes musculaires (y compris augmentation
de la créatine phosphokinase sérique).
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Syndrome de type lupus
1)
.
Insuffisance rénale.
Hématurie.
Nycturie.
Troubles de la fonction érectile.
Réaction au site d’injection (y compris
érythème au site d’injection).
Douleur thoracique.
Œdème.
Fièvre
1)
.
17
Fréquence
indéterminée
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent
Peu fréquent
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration*
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence
Peu fréquent
Effets indésirables
Inflammation.
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (incluant un allongement du
temps de céphaline activé).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
deshydrogénase.
Augmentation du poids
2)
Mauvaise cicatrisation.
Investigations*
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Fréquent
* de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
** y compris les études d’extension en ouvert.
1)
y compris les données des notifications spontanées
2)
Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l’adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d’études d’extension à long terme, avec des expositions moyennes
d’environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n’est pas clair mais pourrait être associé à
l’action anti-inflammatoire de l’adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d’uvéite traités par l’adalimumab toutes les
deux semaines correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au point d'injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 12,9 % des patients traités par
adalimumab ont présenté des réactions au point d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2 % des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d’injection n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l’adulte et l’enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l’adalimumab et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l’appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l’adalimumab après la guérison de l’infection.
L’incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe traité par
l’adalimumab et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
18
Dans les études contrôlées et en ouvert avec l’adalimumab menées chez l’adulte et dans la population
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d’issue fatale, ce qui s’est produit
rarement) ont été rapportées, dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à
localisations extra-pulmonaires) et d’infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose
disséminée ou histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose,
candidose, aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit
premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d’une réactivation d’une maladie
latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n’a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l’adalimumab chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n’a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l’adalimumab dans la maladie de Crohn pédiatrique. Aucun
cas de cancer n’a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une exposition de
80,0 patient-années lors d’une étude avec l’adalimumab dans le psoriasis en plaques chronique
pédiatrique. Aucun cas de cancer n’a été observé chez 60 patients pédiatriques représentant une
exposition de 58,4 patient-années lors d’une étude avec l’adalimumab dans l’uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l’adulte avec l’adalimumab d’une
durée d’au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondyloarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, de la
maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’uvéite, un taux (intervalle de confiance à 95 %) de
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 – 10,5) pour 1 000
patient-années parmi les 5 291 patients traités par adalimumab, a été observé
versus
un taux de 6,3 (3,4
– 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du
traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par adalimumab et de 3,8 mois pour les patients du
groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de cancers de la peau non mélanomes était
de 8,8 (6,0 – 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par adalimumab et de 3,2 (1,3 –
7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle. Dans ces cancers de la peau, des
carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de confiance à 95 %) de 2,7 (1,4 –
5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour
1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de
lymphomes était de 0,7 (0,2 – 2,7) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par adalimumab
et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d'environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d'environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d'environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est d'environ
1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d’environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l’adalimumab (voir rubrique 4.4).
19
Auto-anticorps
Des recherches d’auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9 % des patients traités par adalimumab et
8,1 % des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est
amélioré après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 3,7 % des patients traités par adalimumab et
chez 1,6 % des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d’arthrite liée à
l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 6,1 % des
patients traités par adalimumab et chez 1,3 % des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations de l’ALAT sont survenues dans le cadre d’une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation de l’ALAT ≥ 3 x LSN n’est survenue au cours de l’essai de phase III de
l’adalimumab chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à
< 4 ans.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints de
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 0,9 % des patients traités par adalimumab et
chez 0,9 % des patients du groupe contrôle.
Dans l’essai clinique de phase III portant sur l’adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d’entretien en fonction du poids après un traitement d’induction ajusté au poids jusqu’à 52 semaines de
traitement, des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 2,6 % des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l’étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations de l'ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues
chez 1,8 % des patients traités par adalimumab et chez 1,8 % des patients du groupe contrôle.
Il n’a pas été observé d’élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN dans l’étude de phase III de l’adalimumab
chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d’uvéite pour une durée allant jusqu’à 80 semaines, avec une durée médiane d’exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 2,4 % des patients traités
par adalimumab et 2,4 % des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
20
hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes ont été rapportées chez des
patients recevant de l’adalimumab.
Administration concomitante d’azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d’études dans la maladie de Crohn chez l’adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d’infections graves a été observée avec l’association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l’adalimumab utilisé seul.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n’a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-α). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L’adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec une CI
50
de 0,1-0,2 nM).
Effets pharmacodynamiques
Après traitement par l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux de marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C
[CRP] et vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques (IL-6) par rapport aux valeurs
initialement observées. L’administration de l’adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l’adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l’inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d’hidrosadénite suppurée après traitement par adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l’inflammation dans le côlon
y compris une réduction significative de l’expression du TNFα, a été observée. Des études
21
endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez
les patients traités par l’adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes avec une polyarthrite rhumatoïde
L’adalimumab a fait l’objet d'études chez plus de 3 000 patients dans l'ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde. L’efficacité et le profil de sécurité de l’adalimumab ont été évalués
dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant
120 mois.
L’étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de
fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas
d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate
était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d’adalimumab
ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L’étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n’était autorisé.
L’étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L’étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg d’adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines, et le troisième a été traité par 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en
alternance avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été
inclus dans une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la
dose de 40 mg toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L’étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d’activité modérée à sévère et âgés de 18 ans. Les patients pouvaient n’avoir jamais reçu
de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d’or. Les patients
après randomisation ont reçu soit 40 mg d’adalimumab soit un placebo toutes les deux semaines
pendant 24 semaines.
L’étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l’efficacité de l’association adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines/méthotrexate, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une
monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages
structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la première période
de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle
l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu’à 10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de
l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24
e
ou la
26
e
semaine. Le critère de jugement principal dans l’étude V sur la PR était le pourcentage de patients
qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un
22
critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines, à savoir le retard de progression de la
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L’étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 7 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 7 :
Réponse
Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo
(pourcentage de patients)
Étude II
a
** sur la PR
Placebo
n = 110
Étude III
a
** sur la PR
Étude I
a
** sur la PR
Placebo/MT Adalimumab
b
/M
X
c
TX
c
n = 60
n = 63
ACR 20
6 mois
13,3 %
65,1 %
19,1 %
46,0 %
29,5 %
63,3 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
24,0 %
58,9 %
ACR 50
6 mois
6,7 %
52,4 %
8,2 %
22,1 %
9,5 %
39,1 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
9,5 %
41,5 %
ACR 70
6 mois
3,3 %
23,8 %
1,8 %
12,4 %
2,5 %
20,8 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
4,5 %
23,2 %
a
Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b
Dose de 40 mg d’adalimumab administrée toutes les deux semaines
c
MTX = méthotrexate
**p < 0,01, adalimumab
versus
placebo
Adalimumab
b
Placebo/MTX Adalimumab
b
/
c
n = 113
MTX
c
n = 200
n = 207
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR
(nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la
maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus
chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une
réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une
réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 patients (79,0%) ont eu une réponse
ACR 20 ; 56 patients (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1%) ont eu une réponse
ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l’adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l’adalimumab ont été
statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
23
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR
plus rapides et significativement plus importantes qu’avec le méthotrexate seul ou adalimumab seul à
la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 8).
Tableau 8 :
Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Adalimum
ab
n = 274
Adalimumab/
MTX
n = 268
Réponse
MTX
n = 257
Valeur
de
p
a
Valeur de
p
b
Valeur de
p
c
ACR 20
Semaine
62,6 %
54,4 %
72,8 %
0,013
< 0,001
0,043
52
Semaine
56,0 %
49,3 %
69,4 %
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
Semaine
45,9 %
41,2 %
61,6 %
< 0,001
< 0,001
0,317
52
Semaine
42,8 %
36,9 %
59,0 %
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
Semaine
27,2 %
25,9 %
45,5 %
< 0,001
< 0,001
0,656
52
Semaine
28,4 %
28,1 %
46,6 %
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a. La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b. La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c. La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus
chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients randomisés dans le bras adalimumab 40 mg
toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 patients (90,6%) ont eu une réponse ACR 20 ;
127 patients (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 patients (60,0%) ont eu une réponse ACR 70.
À la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient
en rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu l’adalimumab seul. Le traitement par l'association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l’adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie
pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l’adalimumab seul ou l’association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l’étude d’extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7 %) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses
composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
24
l’adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 9).
Dans l'extension en ouvert de l’étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n’ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n’ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 9 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l'étude III sur la PR
Placebo/
MTX
a
Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
40 mg toutes les
Adalimumab/MTX
2 semaines
(intervalle de
confiance à 95 %
b
)
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
Valeur de
p
Score total de Sharp
2,7
< 0,001
c
Score d'érosion
1,6
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,002
articulaire (JSN)
d
a
Méthotrexate
b
Intervalle de confiance à 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab
c
D'après les analyses de rang
d
JSN,
Joint Space Narrowing
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 10).
Tableau 10 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l'étude V sur la PR
MTX
n = 257
(intervalle de
confiance à
95 %)
Adalimumab
n = 274
(intervalle de
confiance à
95 %)
Adalimumab/
MTX
n = 268
(intervalle de
confiance à
95 %)
1,3 (0,5-2,1)
Valeur
de
p
a
Valeur
de
p
b
Valeur
de
p
c
Score total de 5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
< 0,001
0,0020
< 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2) < 0,001
0,0082
< 0,001
d'érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001
0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a
La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b
La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c
La valeur de
p
résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
25
A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base
0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %,
p
< 0,001) et
l’adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7 %,
p
< 0,002 et 44,5 %,
p
< 0,001).
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3 %, 23,7 % et
36,7 %.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice
d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health
Assessment Questionnaire,
HAQ)
dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de
jugement pré-spécifié à la 52
e
semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes
les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une amélioration
statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le
6
e
mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans
les quatre études, les résultats des scores de la
Short Form Health Survey
(SF 36) confirment ces
observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d’adalimumab, avec des
valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de
douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Dans
les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé
une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation
fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520
(120 mois) du traitement en ouvert. L’amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu’à la
semaine 156 (36 mois) et l’amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du
SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association adalimumab/méthotrexate
par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'adalimumab à la semaine 52, et
s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant terminé l’étude d’extension en
ouvert, l’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue au cours des 10 ans de traitement.
Psoriasis en plaques chez l’adulte
L’efficacité et la tolérance de l’adalimumab ont été étudiées lors d’études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant
10 %
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI
12 ou
10) qui étaient candidats à un
traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II
sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L’efficacité et la
tolérance de l’adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis
chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui
étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III
sur le psoriasis).
L’étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou de l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivi de 40 mg une semaine sur deux à partir d’une semaine après la dose initiale. Au bout de
26
16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration
d’au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d’adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d’adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA initial était
compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %).
L’étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab
versus
à celles du méthotrexate et d’un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose
initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu’à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg,
ou bien une dose initiale de 80 mg d’adalimumab suivi de 40 mg une semaine sur deux (en
commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d’aucune
donnée concernant la comparaison entre l’adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de
traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse
PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la
posologie n’était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial
moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère »
(46 %) et « très sévère » (6 %).
Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour
entrer dans une étude d’extension en ouvert, dans laquelle l’adalimumab était administré pendant au
moins 108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d’évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l’inclusion et la semaine 16 (voir tableaux 11 et 12).
Tableau 11 :
Étude I sur le psoriasis (REVEAL) – Résultats
d’efficacité à 16 semaines
Adalimumab 40 mg
1 sem/2
N = 814
n (%)
a
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 75
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé
comme un taux ajusté en fonction du centre d’étude.
b
p
< 0,001, adalimumab
versus
placebo
Placebo
N = 398
n (%)
27
Tableau 12 :
Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) – Résultats
d’efficacité à 16 semaines
Adalimumab 40 mg
1 sem/2
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
Placebo
N = 53
n (%)
MTX
N = 110
n (%)
10 (18,9)
39 (35,5)
PASI 75
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
PGA :
6 (11,3)
33 (30,0)
clair/minimal
a
p
< 0,001 adalimumab
versus
placebo
b
p
< 0,001 adalimumab
versus
méthotrexate
c
p
< 0,01 adalimumab
versus
placebo
d
p
< 0,05 adalimumab
versus
méthotrexate
Dans l’étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par
adalimumab (p < 0,001) ont présenté une « diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la
semaine 33 et la semaine 52 [incluse] se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l’inclusion, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans
le groupe placebo et ensuite recrutés dans l’étude d’extension en ouvert, 38 % (25/66) et 55 % (36/66)
ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l’étude I et ont poursuivi le traitement par
adalimumab dans l’étude d’extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA « clair ou
minimal » chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59,0 % après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d’essai pour effets indésirables ou pour manque d’efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs ; le taux de réponse PASI 75 et PGA « clair ou
minimal » chez ces patients étaient respectivement de 69,6 % et 55,7 % après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d’interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d’extension en ouvert. Durant la période d’interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d’environ 5 mois. Aucun patient n’a présenté de
rebond durant la phase d’interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair ou minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu’ils aient rechuté ou non durant l’interruption de traitement
(69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d’interruption et 88,8 % [95/107]
pour les patients qui n’ont pas rechuté durant la période d’interruption). Un profil de tolérance
similaire a été observé durant le retraitement et avant l’interruption de traitement.
L’index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology
Life Quality Index)
a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l’étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d’extension en ouvert chez des patients ayant dû augmenter les doses (40 mg
une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d’une réponse PASI inférieure à 50 %,
26,4 % (92/349) et 37,8 % (132/349) des patients ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à
la semaine 24 respectivement.
28
L’étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab
versus
placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d’adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu de l’adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6 %
versus
4,3 %, respectivement [p = 0,014]).
L’étude IV dans le psoriasis a comparé l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab
versus
placebo chez
217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose
initiale de 80 mg d’adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d’un traitement par
adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L’évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI,
Modified Nail
Psoriasis Severity Index),
de l’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F,
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis)
et de l’indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI,
Nail Psoriasis Severity Index)
(voir tableau 13). L’adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d’atteinte cutanée (Surface Corporelle Atteinte SCA ≥ 10 % (60 % des patients) et SCA < 10 %
et ≥ 5 % (40 % des patients)).
Tableau 13 :
Critère
Étude IV sur le psoriasis – Résultats d’efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Semaine 16
Semaine 26
Phase contrôlée
versus
Phase contrôlée
versus
placebo
placebo
Placebo Adalimuma Placebo Adalimuma
N = 108
b
N = 108
b
40 mg
40 mg
1 sem/2
1 sem/2
N = 109
N = 109
a
2,9
26,0
3,4
46,6
a
2,9
29,7
a
6,9
48,9
a
Semaine 52
Phase en ouvert
Adalimumab
40 mg 1 sem/2
N = 80
65,0
61,3
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F
clair/minimal et
≥ 2-grade
d’amélioration (%)
Pourcentage de
-7,8
-44,2
a
variation du
NAPSI des ongles
des mains total (%)
a
p
< 0,001 adalimumab
versus
placebo
-11,5
-56,2
a
-72,2
Les patients traités par adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
Maladie de Crohn chez l'adulte
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active à modérée sévère (indice d’activité de la maladie de Crohn [Crohn’s
Disease
Activity Index
(CDAI)]
220 et
450) dans des études randomisées, en double aveugle,
versus
placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs
étaient autorisées et 80 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L’induction d’une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC,
29
299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés vers l'un des
quatre groupes de traitement de l'étude : placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la
semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la
semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant
intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et
80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus
des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III
sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la
semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg toutes les deux semaines ou 40 mg
toutes les semaines soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients présentant une
réponse clinique (diminution de l'indice CDAI ≥ 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés
séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive
des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 :
patients)
Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique (pourcentage de
Étude I sur la MC : patients naïfs
d'infliximab
Placebo
N = 74
Adalimumab Adalimumab
80/40 mg
160/80 mg
N = 75
N = 76
Semaine 4
Rémission clinique
12 %
24 %
36 %
*
7%
21%
*
Réponse clinique
24 %
37 %
49 %
**
25 %
38%
**
(CR-100)
Toutes les valeurs de
p
correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
adalimumab
versus
placebo
*
p
< 0,001
**
p
< 0,01
Étude II sur la MC : patients
précédemment traités par
l'infliximab
Placebo
Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l'étude III sur la MC, 58 % (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la
semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48 % avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 15. Les résultats de
rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure
éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
30
Tableau 15 :
patients)
Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de
Placebo
40 mg
d'adalimumab
toutes les
2 semaines
40 mg
d'adalimumab
toutes les
semaines
Semaine 26
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
17 %
40 %*
47 %
Réponse clinique (CR-100)
27 %
52 %
52 %
Patients en rémission sans
3 % (2/66)
19 % (11/58)**
15 % (11/74)**
corticoïdes
depuis ≥ 90 jours
a
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12 %
36 %
41 %
Réponse clinique (CR-100)
17 %
41 %
48 %
Patients en rémission sans
5 % (3/66)
29 % (17/58)
20 % (15/74)
corticoïdes
depuis ≥ 90 jours
a
*
p
< 0,001 pour adalimumab
versus
placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
**
p
< 0,02 pour adalimumab
versus
placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
a
Parmi ceux initialement traités par corticoïdes.
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien
par adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en
traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l’adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233
patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients randomisés traités par adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg
versus
placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l'adalimumab
versus
placebo.
Uvéite chez l’adulte
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’uvéite
non infectieuses, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l’exclusion des patients présentant une
uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou de l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la première
dose. L’administration concomitante d’un immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L’étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l’inclusion dans l’étude, tous
31
les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement
réduite selon un schéma standardisé imposé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la
semaine 15.
L’étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l’inclusion dans
l’étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l’inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligible pour participer à une étude
d’extension à long terme non contrôlée d'une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l'étude au-delà de la semaine 78 jusqu'à ce
qu'ils aient accès à l’adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 16). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 1).
Tableau 16 :
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
N
Rechute
N (%)
Délai médian de
survenue de la
rechute (mois)
HR
a
IC à
Valeur
95 %
de
p
b
pour le
HR
a
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 dans l’étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50 0,36 –
< 0,001
0,70
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 2 dans l’étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
c
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
0,57 0,39 –
0,004
0,84
Remarque : La rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) était
comptabilisée comme un événement. Les sorties d’étude pour d’autres raisons qu’une rechute étaient
censurées au moment de la sortie d’étude.
a
HR pour l’adalimumab
versus
placebo par une analyse de régression à risque proportionnel ajusté
sur le traitement.
b
Valeur de
p
bilatérale selon le test de log-rank.
c
NE = non estimable Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Analyse
Traitement
32
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à ou après la
semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II)
TAUX DE RECHUTE (%)
Étude UV I
Traitement
TEMPS (MOIS)
Placebo
Adalimumab
TAUX DE RECHUTE (%)
Étude UV II
Traitement
TEMPS (MOIS)
Placebo
Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d’événements/Nombre de patients à risque) ; A# = Adalimumab
(Nombre d’événements/Nombre de patients à risque).
Dans l’étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l’adalimumab
versus
placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l’étude UV II, des
différences statistiquement significatives ont été observées seulement pour l’acuité visuelle ; toutes les
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l’adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l’extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l’analyse des critères primaires d’efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l’adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire ≤ 0,5+, inflammation du vitré de grade
≤ 0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose ≤ 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en
phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit
maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-
delà de la semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a
33
diminué après cette période. Dans l'ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté
l'étude en raison d’événements indésirables et 8 % en raison d’une réponse insuffisante au traitement
par l’adalimumab.
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients en termes de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l’objet d’une évaluation dans les deux études cliniques, à l’aide du questionnaire de qualité de vie NEI
VFQ-25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l’adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en termes de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l’étude UV I, et en termes de vision générale et
santé mentale dans l’étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n’étaient
pas numériquement en faveur de l’adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans
l’étude UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans
l’étude UV II.
Immunogénicité
La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l’efficacité de l’adalimumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence
d’anticorps anti-adalimumab et la survenue d’effets indésirables.
Les études d'immunogénicité étant spécifiques du produit, une comparaison des taux d'anticorps
enregistrés avec ceux d'autres produits est sans objet.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d’évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique
randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans)
présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont
été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les
patients de la strate « sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté
deux semaines au moins avant l’administration du médicament à l’étude. Les patients sont restés sous
doses stables d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou
10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu
24 mg/m
2
d’adalimumab, jusqu’à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant
16 semaines. Le tableau 17 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes
et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
34
Tableau 17 :
Distribution des patients par âge et doses d’adalimumab reçues pendant la
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d’âge
4 à 7 ans
8 à 12 ans
13 à 17 ans
Nombre de patients au début de
l’étude n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Dose minimale, médiane et
maximale
10, 20 et 25 mg
20, 25 et 40 mg
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu de l’adalimumab à raison de
24 mg/m
2
jusqu’à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines
de plus ou jusqu’à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d’au
moins 30 % d’au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d’au moins
2 articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d’un critère seulement sur les six. Après
32 semaines ou au moment d’une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans
la phase d’extension en ouvert.
Tableau 18 :
Strate
Phase
Pré-inclusion en
ouvert de 16 semaines
Réponse ACR 30
Péd. (n/N)
Phase en double
aveugle de 32 semaines
Poussées de la
maladie à la fin
des 32 semaines
a
(n/N)
Délai médian
jusqu’à une
poussée de la
maladie
a
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l’étude de l’AJI
MTX
Sans MTX
94,1 % (80/85)
Critères d’efficacité
Adalimumab/MTX Placebo/MTX
(N = 38)
(N = 37)
36,8 % (14/38)
64,9 %
(24/37)
b
20 semaines
74,4 % (64/86)
Adalimumab
(N = 30)
43,3 %
(13/30)
> 32 semaines
Placebo
(N = 28)
71,4 %
(20/28)
c
14 semaines
> 32 semaines
Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b
p
= 0,015
c
p
= 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatriques
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu’à six ans dans la phase d’extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu de l’adalimumab pendant toute l’étude. Dix-neuf patients dont
11 du groupe d’âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d’âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou
plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l’association adalimumab plus MTX qu’avec adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l’adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
35
AJIp II
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu de l’adalimumab à la dose de
24 mg/m
2
de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l’étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
AINS.
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était respectivement de 90,3 %/61,3 %/38,7 % et
83,3 %/73,3 %/36,7 %. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur
les 30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu’à 60 semaines dans la phase
d’extension en ouvert chez les patients qui ont reçu de l’adalimumab durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l’enthésite
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l’enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les
deux semaines pendant 12 semaines, soit une dose d’adalimumab de 24 mg/m
2
de surface corporelle
jusqu’à une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d’une
phase en ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d’adalimumab de 24 mg/m
2
de surface
corporelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d’évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d’articulations actives touchées par l’arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l’inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6 % (variation médiane : -88,9 %) a été observée chez
les patients traités par adalimumab par rapport à -11,6 % (variation médiane : -50,0 %) chez les
patients recevant le placebo. L’amélioration relative au nombre d’articulations actives touchées par
l’arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu’à la semaine 156 pour les 26 patients sur
31 (84 %) du groupe adalimumab qui sont restés dans l’étude. Une amélioration clinique mais non
statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les critères secondaires
tels que le nombre de sites d’enthésite, le nombre d’articulations douloureuses, le nombre
d’articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA ≥ 4 ou une atteinte de la surface corporelle > 20 % ou > 10 % avec
des lésions très épaisses ou un score du PGA (PASI) ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte cliniquement
significative du visage, des organes génitaux ou des mains et/ou pieds) qui n’était pas suffisamment
contrôlé par un traitement topique et l’héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu de l’adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 40 mg)
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu’à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines ou le
MTX.
36
Tableau 19 : Psoriasis en plaques pédiatrique – Résultats d’efficacité à 16 semaines
MTX
a
N = 37
12 (32,4 %)
15 (40,5 %)
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes les
2 semaines
N = 38
22 (57,9 %)
23 (60,5 %)
PASI 75
b
PGA : Clair/minimal
c
a
MTX = méthotrexate
b
p
= 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg
versus
MTX.
c
p
= 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg
versus
MTX.
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu’à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c’est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9 % des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6 % (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l’étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance
de l’adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère, définie par un indice d'activité de la maladie
de Crohn chez l'enfant (Paediatric
Crohn's Disease Activity Index
[PCDAI]) > 30. Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids ≥ 40 kg et
respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 20.
Tableau 20 :
Schéma posologique d’entretien
Poids du patient
Dose faible
< 40 kg
10 mg toutes les deux
semaines
≥ 40 kg
20 mg toutes les deux
semaines
Résultats d'efficacité
Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI ≤ 10.
Dose standard
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
37
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 21. Les taux d'arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 22.
Tableau 21 :
Étude sur la MC pédiatrique - Rémission et réponse cliniques (PCDAI)
Dose standard
40/20 mg toutes les
deux semaines
N = 93
Dose faible
Valeur
20/10 mg toutes les de
p*
deux semaines
N = 95
28,4 %
48,4 %
23,2 %
28,4 %
0,075
0,073
0,100
0,038
Semaine 26
Rémission clinique
38,7 %
Réponse clinique
59,1 %
Semaine 52
Rémission clinique
33,3 %
Réponse clinique
41,9 %
* Valeur de
p
pour la comparaison dose standard
versus
dose faible.
Tableau 22 :
Étude sur la MC pédiatrique - Arrêt des corticoïdes ou des
immunomodulateurs et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de
p
1
40/20 mg toutes 20/10 mg toutes
les deux
les deux
semaines
semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8 %
65,8 %
0,066
Semaine 52
69,7 %
60,5 %
0,420
Arrêt des immunomodulateurs
2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0 %
29,8 %
0,983
3
Fermeture des fistules
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7 %
38,1 %
0,608
Semaine 52
40,0 %
23,8 %
0,303
1
Valeur de
p
pour la comparaison dose standard
versus
dose faible.
2
Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique.
3
Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite
initiale.
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la
vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l’étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d’extension à long terme en ouvert. Après 5 ans de traitement par l’adalimumab, 74,0 % (37/50) des
50 patients restant dans l’étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0 % (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d’uvéite active
38
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d’au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d’adalimumab (s’ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d’adalimumab (s’ils pesaient ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d’évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l’absence prolongée d’amélioration de l’inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l’aggravation
des comorbidités oculaires, l’utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L’adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute
versus
placebo
(voir figure 2,
p
< 0,0001 test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n’a pas pu être estimé pour les patients traités par l’adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L’adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75 % par rapport au placebo, comme le montre le
hazard ratio
(HR = 0,25 [IC à 95 % : 0,12, 0,49]).
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l’étude
sur l’uvéite pédiatrique
PROBABILITÉ DE RECHUTE
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = Adalimumab (Nombre de patients à
risque).
39
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m
2
(une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4
à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102 %) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7 %) en cas
d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d’un poids
< 15 kg ayant reçu l’adalimumab à la dose de 24 mg/m
2
, la concentration sérique résiduelle moyenne
de l’adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101 %) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2 %) en cas d’administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d’une dose de 24 mg/m
2
(une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/ml lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/ml en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la
concentration résiduelle moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) était d’environ
7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79 %).
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de
l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les
deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6
g/ml
chez les patients de poids ≥ 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1
g/ml
chez les
patients de poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6
g/ml
dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2
g/ml
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à
toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont
été de 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, toutes les
semaines).
L’exposition à l’adalimumab chez les patients atteints d’uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Aucune donnée d’exposition clinique n’est
disponible sur l’utilisation d’une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu’en l’absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l’exposition systémique.
40
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d’AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l’enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d’adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/ml (IC à
95 % : 1-6 μg/ml).
Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l’efficacité chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d’adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d’environ 4,5 μg/mL (IC à 95 % respectifs de 0,4-47,6 et 1,9-10,5) dans les deux cas.
Adultes
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de
l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 ml/heure,
le volume de distribution (V
ss
) était compris entre 5 et 6 litres et la demi-vie terminale moyenne a été
de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l'ordre d'environ 5
g/ml
(sans méthotrexate) et de 8 à 9
g/ml
(avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les
deux semaines et toutes les semaines.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre
était de 5
g/ml
pendant le traitement par 40 mg d’adalimumab, une semaine sur deux en
monothérapie.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations
minimales d'adalimumab d'environ 5,5
g/ml
pendant la période d'induction. Une dose de charge de
160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir
des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12
g/ml
pendant la période
d'induction. Des concentrations minimales survenues à l’état d’équilibre d'environ 7
g/ml
ont été
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la dose d’induction de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d’obtenir des
concentrations sériques moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10
g/ml.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d’HS, et les patients pédiatriques
≥ 40 kg atteints de MC et RCH).
41
Élimination
Les analyses pharmacocinétiques de population portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0, 30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de
signe de fœto-toxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie
dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Une seringue préremplie d’Hulio peut être conservée à des températures allant jusqu’à 25 °C pendant
14 jours maximum, à l’abri de la lumière. Après cette période, le médicament doit être jeté.
42
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 20 mg solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec protège-aiguille
automatique. La seringue est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon (caoutchouc
chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Boîtes de :
•
1 seringue préremplie
•
2 seringues préremplies
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/009
EU/1/18/1319/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
43
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon unidose de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
L’adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 38,2 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l’efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L’adalimumab n’a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l’enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l’arthrite active liée à l’enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
44
Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l’hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée
à sévère, chez les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement
systémique conventionnel de l’hidrosadénite suppurée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
enfants et les adolescents à partir de 6 ans ayant eu une réponse inadéquate au traitement
conventionnel, comprenant les corticoïdes et/ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP) ou l’azathioprine (AZA),
ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l’uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d’instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d’injection, les patients peuvent s’auto-injecter Hulio, si
leur médecin l’estime possible, et à condition d’un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
Posologie
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
45
Tableau 1 : Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire
Poids du patient
10 kg à < 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Arthrite liée à l’enthésite
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite à partir de
l’âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines, en
injection sous-cutanée.
Tableau 2 : Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d’arthrite liée à
l’enthésite.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
Schéma posologique
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l’administration de la première
dose
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l’administration de la première
dose
46
≥30 kg
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l’adalimumab chez l’enfant et l’adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée de l’adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg)
Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec l’adalimumab chez des adolescents atteints
d’hidrosadénite suppurée (HS).
La posologie de l’adalimumab chez ces patients a été déterminée à partir d’une modélisation
pharmacocinétique et d’une simulation (voir rubrique 5.2).
La posologie recommandée d’Hulio est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux
semaines à partir de la semaine 1 en injection sous-cutanée.
Chez les adolescents présentant une réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, une
augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être
envisagée.
Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d’amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio peut être réintroduit si nécessaire.
Le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme doivent faire l’objet d’une évaluation
régulière (voir les données chez les adultes à la rubrique 5.1).
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
47
Tableau 4 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn
Poids du
patient
< 40 kg
•
Dose d’induction
Dose
d’entretien à
partir de la
semaine 4
20 mg toutes les
deux semaines
40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d’événements indésirables
peut être plus important avec une dose d’induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
•
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d’événements indésirables
peut être plus important avec une dose d’induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
•
160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
≥40 kg
•
40 mg toutes les
deux semaines
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d’une
augmentation de la posologie :
•
< 40 kg : 20 mg par semaine
•
≥ 40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients âgés de 6 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré par injection sous‑cutanée.
48
Tableau 5 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de rectocolite
hémorragique
Poids du
patient
< 40 kg
Dose d’induction
Dose
d’entretien à
partir de la
semaine 4*
40 mg toutes
les deux
semaines
80 mg toutes
les deux
semaines
•
80 mg à la semaine 0 (deux injections de 40 mg le jour de
l’induction) et 40 mg à la semaine 2 (une seule injection de
40 mg)
•
160 mg à la semaine 0 (quatre injections de 40 mg le jour de
l’induction ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux
jours) et 80 mg à la semaine 2 (deux injections de 40 mg le jour
de l’injection)
≥ 40 kg
* Pour les patients atteignant l’âge de 18 ans pendant le traitement par Hulio, la dose d’entretien
prescrite doit être maintenue.
La poursuite du traitement au‑delà de 8 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients n’ayant pas répondu pendant cette période.
Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Hulio chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication.
Différents dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d’uvéite à partir de
l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 6). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l’uvéite chez l’enfant et l’adolescent, aucun essai clinique n’a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 6 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints d’uvéite
Poids du patient
< 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
40 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
Lors de l’instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients ≥ 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
d’entretien. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge d’Hulio
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
49
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
L’adalimumab n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n’est pas possible de
recommander des posologies.
Mode d’administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d’utilisation sont fournies
dans la notice.
Un stylo de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont également disponibles pour permettre aux
patients de s’injecter une dose complète de 40 mg.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par adalimumab. La durée d’élimination de l’adalimumab pouvant
aller jusqu’à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l’instauration du traitement (voir
Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Hulio doivent faire
l’objet d’une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
d’apparition d’une nouvelle infection grave ou d’une septicémie, l’administration d’adalimumab doit
être interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce
que l’infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d’utiliser Hulio chez des
patients ayant des antécédents d’infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
50
Infections graves
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d’autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l’adalimumab.
Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite,
arthrite septique et septicémie. Des cas d’infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l’adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c’est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l’instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l’objet d’une recherche
d’infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d’exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d’un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d’une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d’évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d’une tuberculose latente, la consultation d’un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d’une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en œuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l’instauration d’Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l’administration d’un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d’une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l’adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l’adalimumab.
Les patients devront être informés qu’il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d’une infection tuberculeuse (par exemple, toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l’adalimumab. Ces infections n’ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l’instauration d’un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
51
Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids,
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d’arrêter immédiatement l’administration d’Hulio. Le diagnostic et la mise en place d’un traitement
antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant
l’expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d’hépatite B
Une réactivation d’hépatite B s’est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l’adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c’est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage
d’infection à VHB avant l’instauration d’un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l’hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l’hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par adalimumab, il faut surveiller
attentivement les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et
pendant plusieurs mois après son arrêt. Il n’y a pas de données disponibles suffisantes concernant le
traitement de patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et
traités par un antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio
doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu’un traitement complémentaire adapté doivent
être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l’adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l’apparition ou à l’exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l’adalimumab les patients atteints d’une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’apparition de l’un de ces troubles.
L’association entre l’uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l’instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l’adalimumab ont été rares et
des réactions allergiques non graves imputables à l’adalimumab ont été peu fréquentes. Des cas de
réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été rapportés après
administration de l’adalimumab. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre
réaction allergique grave, l’administration d’Hulio doit être immédiatement interrompue et un
traitement approprié mis en œuvre.
Immunosuppression
Au cours d’une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l’adalimumab, on n’a enregistré aucun élément évocateur d’une dépression de l’hypersensibilité de
type retardé, d’une diminution des taux d’immunoglobulines ou d’une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
52
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l’incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque. Dans l’état
actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d’autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu’à l’âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l’âge de 18 ans), y compris l’adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d’immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l’enfant et l’adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l’adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l’adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l’azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Le risque potentiel de l’association de l’azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l’adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n’existe pas d’études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l’adalimumab est poursuivi après le développement d’un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par
l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d’un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l’emploi d’un autre agent anti-TNF, l’infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l’emploi d’un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d’un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l’adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l’objet d’un dépistage régulier à la
recherche d’une dysplasie avant le traitement et pendant toute l’évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
53
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d’anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l’adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s’ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, contusions, saignements, pâleur) sous Hulio. L’arrêt
du traitement par adalimumab devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l’adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission secondaire d’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l’adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par
l’adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L’administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l’adalimumab
in utero
n’est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d’adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l’insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L’adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L’adalimumab est contre-indiqué dans
l’insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d’insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns. L’impact d’un traitement
à long terme par l’adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d’un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d’anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l’administration simultanée
d’anakinra et d’un autre anti-TNF, l’étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l’étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l’association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
l’association d’anakinra et d’autres anti-TNF. Par conséquent, l’association d’adalimumab et
d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’adalimumab avec d’autres médicaments anti-rhumatismaux de fond
biologiques (par exemple anakinra et abatacept) ou avec d’autres anti-TNF n’est pas recommandée en
54
raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections graves, et d’autres
interactions pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L’expérience concernant la tolérance au cours d’interventions chirurgicales chez les patients traités par
l’adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l’adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par Hulio nécessitant une intervention
chirurgicale doit être surveillé attentivement afin de dépister des infections, et des actions appropriées
doivent être entreprises. L’expérience concernant la tolérance de l’adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion du grêle
Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l’adalimumab
n’aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l’adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7%) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5%). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d’infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être administré aux patients
présentant une intolérance héréditaire au fructose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l’adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d’anticorps était plus faible lorsque
l’adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L’administration de l’adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d’anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l’efficacité de l’adalimumab (voir rubrique 5.1).
L’association d’Hulio et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
L’association d’Hulio et d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
55
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d’Hulio.
Grossesse
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l’adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l’adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d’une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l’adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l’adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d’évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7%) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une PR
et de 5/74 (6,8%) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95% 0,38-
4,52), et de 16/152 (10,5%) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une MC et de 3/32
(9,4%) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95% 0,31-4,16).
L’OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95% 0,45-2,73) pour les PR et
MC combinées. Aucune différence notable n’a été rapportée entre les femmes traitées par
l’adalimumab et les femmes non traitées par l’adalimumab pour les critères d’évaluation secondaires
d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales mineures, d’accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d’infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L’interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l’étude, notamment la petite
taille d’échantillon et le plan d’étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe
évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène.
On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir
rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L’adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l’adalimumab durant leur grossesse, l’adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d’infections. L’administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection de la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l’adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1%–1% des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu. Par conséquent,
l’adalimumab peut être utilisé pendant l’allaitement.
56
Fertilité
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l’adalimumab sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l’administration d’Hulio (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d’une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l’enthésite) ou des patients souffrant de spondylarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée et d’uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l’adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9% chez les patients traités par
l’adalimumab et de 5,4% chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d’injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l’adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l’adalimumab affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d’issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d’hépatite B et différents cancers (y compris, leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l’utilisation de l’adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d’anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d’événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l’enfant et l’adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l’expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 7 ci-dessous : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
57
ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été
incluse. La présence d’un astérisque (
*
) dans la colonne « Classe de systèmes d’organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de systèmes
Fréquence
d’organes
Infections et infestations
*
Très fréquent
Effet indésirable
Infection des voies respiratoires (y compris
infection des voies respiratoires supérieures et
inférieures, pneumonie, sinusite, pharyngite,
rhinopharyngite et pneumonie herpétique)
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y compris
panaris superficiel périunguéal, cellulite, impétigo,
fasciite nécrosante et zona).
Infections de l’oreille.
Infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires).
Infections des organes de reproduction (y compris
mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y compris
coccidioïdomycose, histoplasmose et infection à
Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite
1)
Fréquent
Peu fréquent
58
Classe de systèmes
d’organes
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (y compris
kystes et polypes)
*
Fréquence
Fréquent
Effet indésirable
Cancer de la peau, à l’exclusion du mélanome (y
compris carcinome basocellulaire et carcinome
spino-cellulaire).
Tumeur bénigne.
Lymphome
**
.
Tumeur des organes solides (y compris cancer du
sein, tumeur du poumon et tumeur de la thyroïde).
Mélanome
**
.
Leucémie
1)
.
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
1)
,
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)
1)
.
Sarcome de Kaposi.
Leucopénie (y compris neutropénie et
agranulocytose).
Anémie.
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Purpura thrombopénique idiopathique
Pancytopénie
Hypersensibilité.
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Sarcoïdose
1)
.
Vasculite.
Anaphylaxie
1)
.
Augmentation du taux de lipides.
Hypokaliémie.
Augmentation de l’acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Troubles de l’humeur (y compris dépression).
Anxiété.
Insomnie.
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
*
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du système
immunitaire
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Troubles du métabolisme Très fréquent
et de la nutrition
Fréquent
Affections
psychiatriques
Fréquent
59
Classe de systèmes
d’organes
Affections du système
nerveux
*
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Céphalées.
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Accident vasculaire cérébral
1)
.
Tremblements.
Neuropathie.
Sclérose en plaques.
Affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)
1)
.
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Diplopie
Vertige
Surdité.
Acouphènes.
Tachycardie
Infarctus du myocarde
1)
.
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Arrêt cardiaque
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Peu fréquent
Rare
Affections oculaires
Fréquent
Peu fréquent
Affections de l’oreille et Fréquent
du labyrinthe
Peu fréquent
Affections cardiaques
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections vasculaires
Fréquent
Peu fréquent
60
Classe de systèmes
d’organes
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
*
Fréquence
Fréquent
Effet indésirable
Asthme.
Dyspnée.
Toux.
Embolie pulmonaire
1)
.
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural
1)
Fibrose pulmonaire
1)
Douleurs abdominales,
Nausées et vomissements.
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-œsophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Pancréatite.
Dysphagie.
Œdème du visage.
Perforation intestinale
1)
Enzymes hépatiques élevées
Cholécystites et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Hépatite.
Réactivation d’hépatite B
1)
.
Hépatite auto-immune
1)
.
Insuffisance hépatique
1)
Peu fréquent
Rare
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
hépatobiliaires
*
Très fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
61
Classe de systèmes
d’organes
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Rash (y compris éruption exfoliative).
Aggravation ou apparition d’un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)
1)
.
Urticaire.
Contusions (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie
1)
.
Prurit
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Érythème polymorphe
1)
.
Syndrome de Stevens-Johnson
1)
.
Angiœdème
1)
.
Vascularite cutanée
1)
.
Réaction lichénoïde cutanée
1)
.
Aggravation des symptômes de dermatomyosite
1)
.
Douleurs musculo-squelettiques.
Spasmes musculaires (y compris augmentation de
la créatine phosphokinase sérique).
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Syndrome de type lupus
1)
.
Insuffisance rénale.
Hématurie.
Nycturie
Troubles de la fonction érectile.
Réaction au site d’injection (y compris érythème
au site d’injection)
Douleur thoracique.
Œdème.
Fièvre
1)
.
Inflammation
Peu fréquent
Rare
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquence
indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du rein et des Fréquent
voies urinaires
Peu fréquent
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
*
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
62
Classe de systèmes
d’organes
Investigations
*
Fréquence
Fréquent
Effet indésirable
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (y compris allongement du temps
de céphaline activée).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
déshydrogénase.
Augmentation du poids
2)
Lésions, intoxications et
Retard de cicatrisation
complications liées aux
procédures
*
De plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
**
y compris les études d’extension en ouvert.
1)
y compris les données des notifications spontanées
2)
Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l’adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d’études d’extension à long terme, avec des expositions moyennes
d’environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n’est pas clair mais pourrait être associé à
l’action anti-inflammatoire de l’adalimumab.
Hidrosadénite suppurée
Le profil de sécurité chez les patients atteints d’hidrosadénite suppurée traités par l’adalimumab de
façon hebdomadaire correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d’uvéite traités par l’adalimumab toutes les deux
semaines correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au site d’injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l’adulte et l’enfant, 12,9% des patients traités par
l’adalimumab ont présenté des réactions au site d’injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2% des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d’injection n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l’adulte et l’enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l’adalimumab, et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l’appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l’adalimumab après la guérison de l’infection.
L’incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe de l’adalimumab, et
de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
63
Fréquence
indéterminée
Fréquent
Dans les études contrôlées et en ouvert avec l’adalimumab menées chez l’adulte et dans la population
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d’issue fatale, ce qui s’est produit
rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations
extra-pulmonaires) et d’infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminée ou
histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose,
aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois
après le début du traitement et peuvent être le reflet d’une réactivation d’une maladie latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n’a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l’adalimumab chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n’a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l’adalimumab dans la maladie de Crohn chez l’enfant et
l’adolescent. Aucun cas de cancer n’a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une
exposition de 80 patient-années lors d’une étude avec l’adalimumab dans le psoriasis en plaques
chronique pédiatrique. Lors d’une étude avec l’adalimumab menée chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique, aucun cas de cancer n’a été observé chez 93 enfants et
adolescents représentant une exposition de 65,3 patient‑années. Aucun cas de cancer n’a été observé
chez 60 patients pédiatriques représentant une exposition de 58,4 patient-années lors d’une étude avec
l’adalimumab dans l’uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l’adulte avec l’adalimumab d’une
durée d’au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, de la
maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’uvéite, un taux (intervalle de confiance à 95%) de
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 – 10,5) pour
1 000 patient-années parmi les 5 291 patients traités par l’adalimumab, a été observé
par rapport à
un
taux de 6,3 (3,4 – 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la
durée moyenne du traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par l’adalimumab et de 3,8 mois
pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95%) de cancers de la peau
non mélanomes était de 8,8 (6,0 – 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par
l’adalimumab et de 3,2 (1,3 – 7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle.
Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de
confiance à 95%) de 2,7 (1,4 – 5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par
l’adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux
(intervalle de confiance à 95%) de lymphomes était de 0,7 (0,2 – 2,7) pour 1 000 patient-années chez
les patients traités par l’adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du
groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d’extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d’environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d’environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d’environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est
d’environ 1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d’environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l’adalimumab (voir rubrique 4.4).
64
Auto-anticorps
Des recherches d’auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I – V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d’anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9% des patients traités par l’adalimumab
et 8,1% des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par l’adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d’apparition nouvelle. L’état des patients s’est
amélioré après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par l’adalimumab et chez
1,6% des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d’arthrite liée à
l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 6,1% des
patients traités par l’adalimumab et chez 1,3% des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations d’ALAT sont survenues dans le cadre d’une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation d’ALAT ≥ 3 × LSN n’est survenue au cours de l’essai de phase III de l’adalimumab
chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins
de 4 ans.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints de la
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par l’adalimumab et chez
0,9% des patients du groupe contrôle.
Dans l’essai clinique de phase III portant sur l’adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d’entretien en fonction du poids après un traitement d’induction ajusté au poids jusqu’à 52 semaines de
traitement, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 2,6% des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l’étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues
chez 1,8% des patients traités par l’adalimumab et chez 1,8% des patients du groupe contrôle.
Il n’a pas été observé d’élévations de l’ALAT ≥ 3 × LSN dans l’étude de phase III portant sur
l’adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’adalimumab (doses initiales de 160 mg à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4), chez les patients
atteints d’hidrosadénite suppurée avec une période de contrôle de 12 à 16 semaines, des élévations
d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 0,3% des patients traités par l’adalimumab et 0,6% des
patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d’uvéite pour une durée allant jusqu’à 80 semaines, avec une durée médiane d’exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par l’adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 2,4% des patients traités par
l’adalimumab et 2,4% des patients du groupe contrôle.
65
Dans l’essai clinique contrôlé de phase III de l’adalimumab mené chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique (N = 93) qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité d’une dose
d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée une semaine sur deux (N = 31) et
d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée chaque semaine (N = 32),
à la suite d’une dose d’induction ajustée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (dose maximale
de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
(N = 63), ou d’une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, d’un
placebo à la semaine 1, et d’une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 30),
des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 1,1 % (1/93) des patients.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes, ont été rapportés chez des
patients recevant de l’adalimumab.
Administration concomitante d’azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d’études dans la maladie de Crohn chez l’adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d’infections graves a été observée avec l’association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l’adalimumab utilisé seul.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n’a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-α). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L’adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec un IC
50
de 0,1 – 0,2 nM).
66
Effets pharmacodynamiques
Après traitement par l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine réactive C
[CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs
initialement observées. L’administration de l’adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l’adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l’inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d’hidrosadénite suppurée après traitement par l’adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l’inflammation dans le colon
y compris une réduction significative de l’expression du TNFα a été observée. Des études
endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez
les patients traités par l’adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’adalimumab a fait l’objet d’études chez plus de 3 000 patients dans l’ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). L’efficacité et le profil de sécurité de l’adalimumab ont été
évalués dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités
pendant 120 mois.
L’étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un traitement de fond
(DMARD) avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en
cas d’intolérance au méthotrexate), s’était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de
méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg
d’adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L’étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d’adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n’était autorisé.
L’étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L’étude comportait trois groupes. Le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines. Le deuxième a reçu 20 mg d’adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines Le troisième a été traité par 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en alternance
avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans
une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg
toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L’étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d’activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n’avoir jamais
reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d’or. Les patients
67
après randomisation ont reçu soit 40 mg d’adalimumab, soit un placebo toutes les deux semaines
pendant 24 semaines.
L’étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l’efficacité de l’association de l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines/méthotrexate, de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et
une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des
dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la
première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d’extension en ouvert au
cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu’à
10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR, et le critère de jugement secondaire de
l’étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la
semaine 24 ou 26. Le critère de jugement principal dans l’étude V sur la PR était le pourcentage de
patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient
un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L’étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 8 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 8 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)
Réponse
Étude II
a**
sur la
Étude III
a**
sur la PR
PR
Placebo/MT Adalimumab
b
/M Place Adalimum Placebo/MT Adalimumab/M
X
c
TX
c
bo
ab
b
X
c
TX
c
n=60
n=63
n=110
n=113
n=200
n=207
Étude I
a**
sur la PR
ACR 20
6 moi
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
24,0%
58,9%
ois
ACR 50
6 moi
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
9,5%
41,5%
ois
ACR 70
6 moi
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
4,5%
23,2%
ois
a
Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b
40 mg d’adalimumab administré toutes les deux semaines
c
MTX = méthotrexate
**
p < 0,01, adalimumab
versus
placebo
68
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l’ACR
(nombre d’articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l’activité de la
maladie et de la douleur, indice d’invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l’étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu’à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été
randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi
l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients,
86 (75,4%) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 (63,2%) ont eu une réponse ACR 50 et 41 (36%) ont eu
une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 (79,0%) ont eu une réponse ACR 20 ;
56 (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 (53,1%) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l’étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l’adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
Dans les études I – IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l’adalimumab ont
été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
Dans l’étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus
rapides et significativement plus importantes qu’avec le méthotrexate seul et l’adalimumab seul, à la
semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses ACR dans l’étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Réponse
MTX
n=257
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur de Valeur de Valeur de
n=274
n=268
p
a
p
b
p
c
ACR 20
Semaine 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Semaine 104 56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Semaine 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
Semaine 104 42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
ACR 70
Semaine 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
Semaine 104 28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
a
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
a
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez les patients suivis jusqu’à 10 ans. Sur 542 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 (90,6%) ont eu une
réponse ACR 20 ; 127 (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 (60,0%) ont eu une
réponse ACR 70.
69
À la semaine 52, 42,9% des patients qui avaient reçu l’association adalimumab/méthotrexate étaient en
rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6% des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4% des patients ayant reçu l’adalimumab seul. Le traitement par l’association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l’adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l’obtention d’un état d’activité basse de la
maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l’adalimumab seul ou l’association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l’étude d’extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par l’adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7%) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l’étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par l’adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d’une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés en matière de modification du score total de Sharp (STS) et de
ses composants, le score d’érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
l’adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 10).
Dans l’extension en ouvert de l’étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n’ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n’ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 10 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l’étude III sur la PR
Placebo/MTX
a
Adalimumab/MTX
40 mg toutes les
deux semaines
Placebo/MTX-
adalimumab/MTX
(intervalle de
confiance à 95%
b
)
2,6 (1,4 ; 3,8)
1,6 (0,9 ; 2,2)
0,9 (0,3 ; 1,4)
Valeur p
Score total de Sharp
2,7
0,1
< 0,001
c
Score d’érosion
1,6
0,0
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,1
0,002
d
articulaire (JSN)
a
Méthotrexate
b
Intervalles de confiance à 95% des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab.
c
D’après les analyses de rang
d
JSN, Joint Space Narrowing
Dans l’étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 11).
70
Tableau 11 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l’étude V sur la PR
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur Valeur Valeur
n=257
n=274
n=268
de p
a
de p
b
de p
c
(Intervalle (Intervalle de
(Intervalle de
de confiance confiance à
confiance à 95%)
à 95%)
95%)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
d’érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
À la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base ≤ 0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l’association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8% et 61,2%)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4% et 33,5%, p < 0,001) et
l’adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7%, p < 0,002 et 44,5%, p < 0,001).
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3%, 23,7% et
36,7%.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l’indice
d’invalidité du Questionnaire d’Évaluation de l’état de Santé (Health Assessment Questionnaire,
HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère
principal de jugement pré-spécifié à la semaine 52 dans l’étude III sur la PR. Comparativement au
placebo, toutes les doses/schémas posologiques d’administration d’adalimumab ont entraîné une
amélioration statistiquement significative plus importante de l’indice d’invalidité du HAQ entre
l’examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans
l’étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey
(SF-36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d’administration
d’adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi
que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les
deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la
PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l’aide des scores
d’évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l’étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu’à la semaine 520
71
(120 mois) du traitement en ouvert. L’amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu’à la
semaine 156 (36 mois) et l’amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l’étude V sur la PR, l’amélioration de l’indice d’invalidité HAQ et la composante physique du
SF-36 s’est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l’association
adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie
d’adalimumab à la semaine 52, et s’est maintenue jusqu’à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant
terminé l’étude d’extension en ouvert, l’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue au
cours des 10 ans de traitement.
Psoriasis en plaques chez l’adulte
L’efficacité et la tolérance de l’adalimumab ont été évaluées lors d’études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant ≥ 10%
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI ≥ 12 ou ≥ 10) qui étaient candidats à un
traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73% des patients recrutés dans les études I et II
sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L’efficacité et la
tolérance de l’adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis
chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui
étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III
sur le psoriasis).
L’étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d’une semaine après la dose initiale. Au bout de
16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration
d’au moins 75% du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d’adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
≥ PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d’adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA était compris entre
« modéré » (53% des sujets inclus) et « sévère » (41%), voire « très sévère » (6%).
L’étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab à celles
du méthotrexate et d’un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale
de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu’à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien
une dose initiale de 80 mg d’adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une
semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d’aucune donnée concernant la
comparaison entre l’adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients
sous MTX ayant atteint une réponse ≥ PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n’était pas
augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et
le score PGA initial allait de « léger » (< 1%) à « modéré » (48%), « sévère » (46%) et « très sévère »
(6%).
Les patients ayant participé aux études de phase II et III dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer
dans une étude d’extension en ouvert, dans laquelle l’adalimumab était administré pendant au moins
108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d’évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l’inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 12 et 13).
72
Tableau 12 :
Étude I sur le psoriasis (REVEAL) – Résultats d’efficacité à 16 semaines
Placebo
N = 398
n (%)
Adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines
N = 814
n (%)
≥ PASI 75
a
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Le pourcentage de patients obtenant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en
fonction du centre d’étude.
b
p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tableau 13 :
Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) – Résultats d’efficacité à 16 semaines
Placebo
N = 53
n (%)
≥ PASI 75
10 (18.9)
PASI 100
1 (1.9)
PGA : clair/minimal
6 (11.3)
a
p < 0,001, adalimumab versus placebo
b
p < 0,001, adalimumab versus méthotrexate
c
p < 0,01, adalimumab versus placebo
d
p < 0,05, adalimumab versus méthotrexate
MTX
N = 110
n (%)
39 (35.5)
8 (7.3)
33 (30.0)
Adalimumab 40 mg toutes
les deux semaines
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
Dans l’étude I sur le psoriasis, 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33, et 5% de ceux poursuivant le traitement par
l’adalimumab (p < 0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre
la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l’inclusion, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la nouvelle randomisation
dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l’étude d’extension en ouvert, 38% (25/66) et 55%
(36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par l’adalimumab pendant 52 semaines dans l’étude I et ont poursuivi le traitement par
l’adalimumab dans l’étude d’extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d’essai pour effets indésirables ou pour manque d’efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d’interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d’extension en ouvert. Durant la période d’interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d’environ 5 mois. Aucun patient n’a présenté de
rebond durant la phase d’interruption de traitement. 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu’ils aient rechuté ou non durant l’interruption de traitement
(69,1% [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d’interruption et 88,8% [95/107]
73
pour les patients qui n’ont pas rechuté durant la période d’interruption). Un profil de tolérance
similaire a été observé durant le retraitement et avant l’interruption de traitement.
L’index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l’étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d’extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une
semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d’une réponse PASI inférieure à 50%, 26,4%
(92/349) et 37,8% (132/349) des patients ont atteint une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la
semaine 24, respectivement.
L’étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab par rapport
au placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d’adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu l’adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6%
versus 4,3%, respectivement [p = 0,014]).
L’étude IV dans le psoriasis a comparé l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab par rapport au
placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu
une dose initiale de 80 mg d’adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d’un traitement par
l’adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L’évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail
Psoriasis Severity Index), de l’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l’indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir Tableau 14). L’adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d’atteinte cutanée (SCA ≥ 10% [60% des patients] et SCA < 10% et ≥ 5% [40% des patients]).
Tableau 14 :
Étude IV sur le psoriasis – Résultats d’efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Semaine 16
Phase contrôlée
versus
placebo
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg toutes
les deux
semaines
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
−44,2
a
Semaine 26
Semaine 52
Phase contrôlée
versus
Phase en
placebo
ouvert
Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 40 mg toutes 40 mg toutes
les deux
les deux
semaines
semaines
N = 109
N = 80
3,4
46,6
a
65,0
6,9
48,9
a
61,3
−11,5
−56,2
a
−72,2
Critère de jugement
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F clair/minimal et ≥
2 grades d’amélioration (%)
Changement, en
−7,8
pourcentage, de l’indice
total de sévérité du psoriasis
unguéal (NAPSI) (%)
a
p < 0,001, adalimumab
versus
placebo
Les patients traités par l’adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
74
Hidrosadénite suppurée de l’adulte
La sécurité et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées au cours d’études randomisées, en double
aveugle, contrôlées par rapport au placebo et d’une étude d’extension en ouvert chez des patients
adultes atteints d’hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une
contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois
minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la
classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.
L’étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
L’utilisation concomitante d’antibiotiques n’était pas autorisée au cours de l’étude. Après 12 semaines
de traitement, les patients traités par l’adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau
randomisés dans la période B dans l’un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les
semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35).
Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe de
l’adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.
L’étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
Au cours de l’étude, 19,3% des patients ont poursuivi le traitement antibiotique oral qu’ils prenaient à
l’inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par l’adalimumab au cours de la
période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l’un des 3 groupes de traitement
(adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de
la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la
période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.
Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l’inclusion dans une étude d’extension en
ouvert au cours de laquelle l’adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L’exposition
moyenne dans toute la population traitée par l’adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3
études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.
Réponse clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l’aggravation des abcès et des fistules
drainantes ont été évaluées à l’aide du score de réponse clinique dans l’hidrosadénite suppurée
(HiSCR : réduction d’au-moins 50% du nombre total d’abcès et de nodules inflammatoires sans
augmentation du nombre d’abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à
l’inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l’HS a été évaluée à l’aide d’une échelle
numérique chez les patients de l’étude qui présentaient à l’inclusion un score initial supérieur ou égal à
3 sur une échelle de 11 points.
À la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe de
l’adalimumab comparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l’étude HS-II, un pourcentage
significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur
liée à l’HS (voir tableau 15). Les patients traités par l’adalimumab présentaient une réduction
significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.
75
Tableau 15 :
Résultats d’efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II
Étude HS-I
Placebo
Adalimumab
40 mg par
semaine
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)
*
Étude HS-II
Placebo
Adalimumab
40 mg par
semaine
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)
***
Réponse clinique dans
l’hidrosadénite suppurée
(HiSCR)
a
Réduction ≥ 30% de la
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
douleur cutanée
b
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)
***
*
p<
0,05,
***
p<
0,001, adalimumab
versus
placebo
a
Chez tous les patients randomisés.
b
Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée liée à l’HS à l’inclusion ≥ 3, sur la base
d’une échelle numérique de 0 à 10, avec 0 = aucune douleur cutanée, 10 = pire douleur cutanée
imaginable.
Le traitement par l’adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque
d’aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et
HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès
(23,0% contre 11,4%, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% contre 13,9%,
respectivement), comparativement aux groupes de l’adalimumab.
Par rapport au placebo, des améliorations plus importantes entre l’inclusion et la semaine 12 ont été
observées en matière de qualité de vie liée à la santé propre à la peau mesurée par l’indice de qualité
de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à
son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement
médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante
physique du score SF-36 (étude HS-I).
Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par l’adalimumab
40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus
élevé chez les patients recevant l’adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez
lesquels la fréquence d’administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le
traitement était interrompu (voir tableau 16).
Tableau 16 :
Pourcentage de patients
a
répondeurs HiSCR
b
aux semaines 24 et 36 après re-
randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe de
l’adalimumab toutes les semaines
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
toutes les deux
par semaine
semaines
N = 70
N = 70
Semaine 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Semaine 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a
Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par l’adalimumab 40 mg par
semaine après 12 semaines.
b
Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en matière de perte de réponse ou
d’absence d’amélioration devaient sortir des études et étaient comptabilisés comme non-
répondeurs.
Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par
l’adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3% et de
65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par l’adalimumab 40 mg une fois par semaine
pendant 96 semaines n’a identifié aucun nouveau signal de sécurité.
76
Placebo (arrêt du
traitement)
N = 73
Parmi les patients dont le traitement par l’adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études
HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d’adalimumab 40 mg
toutes les semaines était revenu à des valeurs semblables à celles observées avant l’interruption du
traitement (56,0%).
Maladie de Crohn de l’adulte
La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active modérée à sévère (indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI [Crohn’s
Disease Activity Index]) ≥ 220 et ≤ 450) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées
par rapport au placebo. Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticoïdes et/ou
d’immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de
ces médicaments.
L’induction d’une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l’étude I sur la MC (CLASSIC I) et l’étude II sur la MC (GAIN). Dans l’étude I sur la MC,
299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés dans l’un des quatre
groupes de traitement de l’étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d’adalimumab à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et
20 mg à la semaine 2. Dans l’étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à
l’infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la
semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études
et ces patients n’ont par conséquent pas fait l’objet d’autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l’étude III sur la MC (CHARM). Dans
l’étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À
la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg toutes les deux semaines ou
40 mg toutes les semaines, soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients
présentant une réponse clinique (diminution de l’indice CDAI ≥ 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et
analysés séparément de ceux n’ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution
progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d’induction d’une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 17.
Tableau 17 :
Induction d’une rémission clinique et d’une réponse clinique (pourcentage de
patients)
Étude I sur la MC : patients naïfs
d’infliximab
Placebo
N = 74
Adalimumab
80/40 mg
N = 75
Adalimumab
160/80 mg
N = 76
Étude II sur la MC :
patients précédemment
traités par l’infliximab
Placebo Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Semaine 4
Rémission clinique
12%
24%
36%
*
7%
21%
*
Réponse clinique
24%
37%
49%
**
25%
38%
**
(CR-100)
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
l’adalimumab par rapport au placebo
*
p < 0,001
**
p < 0,01
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d’induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8, et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
77
Dans l’étude III sur la MC, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la
semaine 4 et ont été évalués dans l’analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 18. Les résultats de
rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l’exposition antérieure
éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l’adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
Tableau 18 :
Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de
patients)
Placebo
40 mg
d’adalimumab
toutes les deux
semaines
N = 172
40%
*
52%
*
19% (11/58)
**
40 mg
d’adalimumab
toutes les
semaines
N = 157
47%
*
52%
*
15% (11/74)
**
Semaine 26
N = 170
Rémission clinique
17%
Réponse clinique (CR-100)
27%
Patients en rémission sans
3% (2/66)
a
corticoïdes depuis ≥ 90 jours
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12%
36%
*
41%
*
Réponse clinique (CR-100)
17%
41%
*
48%
*
Patients en rémission sans
5% (3/66)
29% (17/58)
*
20% (15/74)
**
corticoïdes depuis ≥ 90 jours
a
*
p < 0,001 pour l’adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
*
p < 0,02 pour l’adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
a
Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d’entretien
par l’adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en
traitement d’entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n’ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d’entretien jusqu’à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n’est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l’étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l’adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et
233 patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par l’adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg par rapport
au placebo, et également aux semaines 26 et 56 dans l’étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l’adalimumab par rapport au placebo.
Uvéite chez l’adulte
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’uvéite
non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l’exclusion des patients présentant une
78
uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la première
dose. L’administration concomitante d’un immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L’étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l’inclusion dans l’étude, tous
les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement
réduite selon un schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L’étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l’inclusion dans
l’étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l’inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligibles pour participer à une étude
d’extension à long terme non contrôlée d’une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l’étude au-delà de la semaine 78 jusqu’à ce
qu’ils aient accès à l’adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par l’adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 19). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 1).
Tableau 19 :
Analyse
Traitement
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
N
Rechute
N (%)
Délai médian
HR
a
IC à 95%
Valeur
a
de survenue
pour le HR
de
p
b
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 dans l’étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
–
–
–
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50
0,36 ; 0,70
< 0,001
Délai de survenue de la rechute à la semaine 2 ou à partir de la semaine 2 dans l’étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
–
–
–
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
c
0,57
0,39 ; 0,84
0,004
Remarque : la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou à
partir de la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d’étude pour
d’autres raisons qu’une rechute étaient censurées au moment de la sortie d’étude.
a
HR pour l’adalimumab par rapport au placebo par une analyse de régression à risque proportionnel
ajusté sur le traitement.
b
Valeur de
p
bilatérale selon le test de log rank.
c
NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
79
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à la semaine 6
ou après la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou après la semaine 2 (étude
UV II)
TAUX DE RECHUTE (%)
Étude UV I
TAUX DE RECHUTE (%)
TEMPS (MOIS)
Traitement
— Placebo
--- Adalimumab
TEMPS (MOIS)
Étude UV II
Traitement
— Placebo
--- Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d’événements/Nombre de patients à risque) ; A# = adalimumab
(Nombre d’événements/Nombre de patients à risque).
Dans l’étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l’adalimumab par
rapport au placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l’étude
UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l’acuité visuelle, toutes les
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l’adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l’extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l’analyse des critères primaires d’efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l’adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire ≤ 0,5+, inflammation du vitré de grade
≤ 0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose ≤ 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en
phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit
maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-
delà de la semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a
diminué après cette période. Dans l’ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté
l'étude en raison d’événements indésirables et 8 % en raison d’une réponse insuffisante au traitement
par l’adalimumab.
80
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients en matière de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l’objet d’une évaluation dans les deux études cliniques, à l’aide du questionnaire de qualité de vie
NEI VF-Q25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l’adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en matière de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l’étude UV I, et en matière de vision générale et
santé mentale dans l’étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n’étaient
pas numériquement en faveur de l’adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l’étude
UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l’étude
UV II.
Immunogénicité
Pendant le traitement par l’adalimumab, des anticorps peuvent se développer contre ce principe actif.
La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l’efficacité de l’adalimumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence
d’anticorps anti-adalimumab et la survenue d’effets indésirables.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d’évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée
en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI
polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été répartis en deux
groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate
« sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant
l’administration du médicament à l’étude. Les patients sont restés sous doses stables d’anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou de prednisone (≤ 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au
maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m² de
l’adalimumab, jusqu’à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le
tableau 20 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales
reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
Tableau 20 :
Distribution des patients par âge et doses d’adalimumab reçues pendant la
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d’âge
4 à 7 ans
8 à 12 ans
13 à 17 ans
Nombre de patients au
début de l’étude n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Dose minimale, médiane et
maximale
10, 20 et 25 mg
20, 25 et 40 mg
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu l’adalimumab à raison de 24 mg/m²
jusqu’à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou
81
jusqu’à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d’au moins 30%
d’au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d’au moins deux articulations
actives et une amélioration supérieure à 30% d’un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou
au moment d’une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase
d’extension en ouvert.
Tableau 21 :
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l’étude de l’AJI
MTX
Sans MTX
Critères d’efficacité
Phase en double aveugle Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab
Placebo
de 32 semaines
(N=38)
(N=37)
(N=30)
(N=28)
Poussées de la
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)
b
43,3% (13/30) 71,4% (20/28)
c
maladie à la fin des
32 semaines
a
(n/N)
Délai médian jusqu’à
> 32 semaines
20 semaines
> 32 semaines
14 semaines
une poussée de la
maladie
a
Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu’à six ans dans la phase d’extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu l’adalimumab pendant toute l’étude. Dix-neuf patients dont 11
du groupe d’âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d’âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l’association adalimumab plus MTX qu’avec l’adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l’adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
AJIp II
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, d’un poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu l’adalimumab à la dose de
24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l’étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
AINS.
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5% et de 90,0%,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3%/61,3%/38,7% et 83,3%/73,3%/36,7%,
respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur les
30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu’à 60 semaines dans la phase
82
Strate
Phase
Pré-inclusion en ouvert
de 16 semaines
Réponse ACR 30
Pédiatrique (n/N)
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
d’extension en ouvert chez les patients qui ont reçu l’adalimumab durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l’enthésite
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l’enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux
semaines pendant 12 semaines, soit une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à
une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d’une phase en
ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface
corporelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d’évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d’articulations actives touchées par l’arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l’inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de −62,6% (variation médiane : −88,9%) a été observée chez
les patients traités par l’adalimumab par rapport à −11,6% (variation médiane : −50,0%) chez les
patients recevant le placebo. L’amélioration relative au nombre d’articulations actives touchées par
l’arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu’à la semaine 156 pour les 26 patients sur
les 31 (84%) du groupe traités par l’adalimumab qui sont restés dans l’étude. Une amélioration
clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les
critères secondaires tels que le nombre de sites d’enthésite, le nombre d’articulations douloureuses, le
nombre d’articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA (Physician’s Global Assessment) ≥ 4 ou une atteinte de la surface
corporelle > 20% ou > 10% avec des lésions très épaisses ou un score PASI (Psoriasis Area and
Severity Index) ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux
ou des mains et/ou pieds) qui n’était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et
l’héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu l’adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 40 mg),
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu’à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe de l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe de l’adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines
ou le MTX.
Tableau 22 :
Psoriasis en plaques pédiatrique – Résultats d’efficacité à 16 semaines
MTX
a
N=37
PASI 75b
12 (32,4%)
PGA : clair/minimal
c
15 (40,5%)
a
MTX = méthotrexate
b
p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg
versus
MTX
c
p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg
versus
MTX
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes
les deux semaines
N = 38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu’à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c’est-à-dire une aggravation d’au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
83
supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9% des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6% (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l’étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent
Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec l’adalimumab chez des adolescents atteints
d’hidrosadénite suppurée. L’efficacité de l’adalimumab pour le traitement des adolescents atteints
d’HS est prédite sur la base de l’efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des
patients adultes atteints d’HS ainsi que de la probabilité que l’évolution de la maladie, sa
physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les
adultes aux mêmes niveaux d’exposition. La tolérance de la dose recommandée d’adalimumab chez
les adolescents atteints d’HS est basée sur le profil de tolérance de l’adalimumab dans ses indications
croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes
(voir rubrique 5.2).
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l’efficacité et la tolérance
de l’adalimumab dans le traitement d’induction et le traitement d’entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d’activité de la maladie
de Crohn chez l’enfant (PCDAI [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index]) > 30). Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l’infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d’induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients dont le poids est ≥
40 kg, et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients dont le poids est < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d’entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 23.
Tableau 23 :
Schéma posologique d’entretien
Poids du patient
< 40 kg
≥40 kg
Résultats d’efficacité
Le critère de jugement principal de l’étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI ≤ 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d’au
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 24. Les taux d’arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 25.
Dose faible
10 mg toutes les deux
semaines
20 mg toutes les deux
semaines
Dose standard
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
84
Tableau 24 :
Étude sur la MC pédiatrique - Rémission et réponse clinique (PCDAI)
Dose standard
40/20 mg toutes les
deux semaines
N = 93
Dose faible
20/10 mg toutes
les deux semaines
N = 95
Valeur de p
*
Semaine 26
Rémission clinique
38,7%
28,4%
Réponse clinique
59,1%
48,4%
Semaine 52
Rémission clinique
33,3%
23,2%
Réponse clinique
41,9%
28,4%
*
Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
0,075
0,073
0,100
0,038
Tableau 25 :
Étude sur la MC pédiatrique - Arrêt des corticoïdes ou des
immunomodulateurs et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de p
1
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8%
65,8%
0,066
Semaine 52
69,7%
60,5%
0,420
Arrêt des immunomodulateurs
2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0%
29,8%
0,983
Fermeture des fistules
3
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7%
38,1%
0,608
Semaine 52
40,0%
23,8%
0,303
1
Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
2
Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu’à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l’investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique
3
Définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes, au moins 2 visites consécutives après
la visite initiale.
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l’indice de masse corporelle et de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l’étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d’extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l’adalimumab, 74,0% (37/50) des
50 patients restant dans l’étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0% (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, menée chez 93 patients âgés de 5 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à
3 points, confirmé par une endoscopie évaluée par une relecture centralisée) qui présentaient une
réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel. Environ 16 % des patients de
85
l’étude étaient en échec d’un précédent traitement par anti‑TNF. Les patients recevant des corticoïdes
au moment de l’inclusion ont été autorisés à diminuer progressivement leur traitement par corticoïdes
après la semaine 4.
Au cours de la période d’induction de l’étude, 77 patients ont été randomisés (3:2) pour recevoir un
traitement en double aveugle par adalimumab à une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 ;
ou une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, un placebo à la
semaine 1 et une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2. Les deux groupes ont
reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Suite à un
amendement de l’étude, 16 patients ont reçu un traitement en ouvert par adalimumab à la dose
d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2.
À la semaine 8, 62 patients ayant présenté une réponse clinique selon le Score Mayo partiel (SMP ;
définie comme une diminution du SMP ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale) ont été
randomisés pour recevoir un traitement d’entretien en double aveugle par adalimumab à une dose de
0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, ou une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) toutes les deux semaines. Après l’amendement, 12 patients ayant présenté une
réponse clinique d’après le SMP ont été randomisés pour recevoir un placebo, mais ces derniers n’ont
pas été inclus dans l’analyse principale d’efficacité.
Une poussée de la maladie était définie comme une augmentation du SMP d’au moins 3 points (pour
les patients présentant un SMP de 0 à 2 à la semaine 8), d’au moins 2 points (pour les patients
présentant un SMP de 3 à 4 à la semaine 8), ou d’au moins 1 point (pour les patients présentant un
SMP de 5 à 6 à la semaine 8).
Les patients dont l’état répondait aux critères de poussée de la maladie à la semaine 12 ou après ont été
randomisés pour recevoir une dose de réinduction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) ou une
dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) et ont conservé leur dose d’entretien respective par la
suite.
Résultats d’efficacité
Les co‑critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la rémission clinique selon le SMP (définie
par un SMP ≤ 2 sans aucun sous‑score individuel > 1) à la semaine 8, et la rémission clinique selon le
score SMT (score Mayo total) (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous‑score individuel > 1) à
la semaine 52 chez les patients ayant obtenu une réponse clinique d’après le SMP à la semaine 8.
À la semaine 8, les taux de rémission clinique selon le SMP pour les patients de chaque groupe ayant
reçu le traitement d’induction par adalimumab en double aveugle sont présentés dans le tableau 26.
86
Tableau 26 :
Rémission clinique selon le SMP à 8 semaines
Adalimumab
a
Adalimumab
b, c
Dose maximale de 160 mg à
Dose maximale de 160 mg à la
la semaine 0 / placebo à la
semaine 0 et à la semaine 1
semaine 1
N = 47
N = 30
Rémission clinique
13/30 (43,3 %)
28/47 (59,6 %)
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c
En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à
la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, le critère
d’évaluation est considéré comme n’étant pas atteint.
À la semaine 52, la rémission clinique selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse
clinique à la semaine 8, la réponse clinique selon le SMT (définie comme une diminution du score
Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la cicatrisation
de la muqueuse selon le SMT (définie comme un score endoscopique Mayo ≤ 1) chez les patients
ayant présenté une réponse à la semaine 8, la rémission clinique selon le SMT chez les patients en
rémission à la semaine 8, et la proportion de patients en rémission sans corticoïdes selon le SMT chez
les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8 ont été évaluées pour les patients ayant reçu
l’adalimumab en double aveugle à la dose d’entretien maximale de 40 mg 1 semaine sur 2 (0,6 mg/kg)
et à la dose d’entretien maximale de 40 mg chaque semaine (0,6 mg/kg) (tableau 27).
Tableau 27 :
Résultats d’efficacité à 52 semaines
Adalimumab
a
Adalimumab
b
Dose maximale de 40 mg Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
9/31 (29,0 %)
14/31 (45,2 %)
Réponse clinique chez les répondeurs à la
19/31 (61,3 %)
21/31 (67,7 %)
semaine 8 selon le SMP
Cicatrisation de la muqueuse chez les
12/31 (38,7 %)
16/31 (51,6 %)
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
Rémission clinique chez les patients en
9/21 (42,9 %)
10/22 (45,5 %)
rémission à la semaine 8 selon le SMP
Rémission sans corticoïdes chez les
4/13 (30,8 %)
5/16 (31,3 %)
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
c
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
c
Pour les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes à l’inclusion.
Remarque : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été randomisés
pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme non répondeurs
d’après les critères d’évaluation de la semaine 52.
Les autres critères d’évaluation exploratoires de l’efficacité comprenaient la réponse clinique selon
l’indice d’activité de la rectocolite hémorragique pédiatrique (Paediatric Ulcerative Colitis Activity
Index, PUCAI) (définie comme une diminution de l’indice PUCAI ≥ 20 points par rapport à la valeur
87
initiale) et la rémission clinique selon l’indice PUCAI (définie comme un indice PUCAI < 10) à la
semaine 8 et à la semaine 52 (tableau 28).
Tableau 28 : Résultats des critères d’évaluation exploratoires selon l’indice PUCAI
Semaine 8
a
Adalimumab
Adalimumab
b,c
Dose maximale de 160 mg à
Dose maximale de
la semaine 0 / placebo à la
160 mg à la semaine 0
semaine 1
et à la semaine 1
N = 30
N = 47
Rémission clinique selon l’indice
10/30 (33,3 %)
22/47 (46,8 %)
PUCAI
Réponse clinique selon l’indice
15/30 (50,0 %)
32/47 (68,1 %)
PUCAI
Semaine 52
d
Adalimumab
Adalimumab
e
Dose maximale de 40 mg
Dose maximale de
1 semaine sur 2
40 mg chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les
14/31 (45,2 %)
18/31 (58,1 %)
répondeurs à la semaine 8 selon
l’indice PUCAI
Réponse clinique chez les répondeurs
18/31 (58,1 %)
16/31 (51,6 %)
à la semaine 8 selon l’indice PUCAI
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c
En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
d
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, les critères
d’évaluation sont considérés comme n’étant pas atteints.
Remarque 3 : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été
randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme
non répondeurs d’après les critères d’évaluation de la semaine 52.
Parmi les patients traités par adalimumab qui ont reçu un traitement de réinduction pendant la période
d’entretien, 2/6 (33 %) ont obtenu une réponse clinique selon le SMT à la semaine 52.
Qualité de vie
Par rapport aux données d’inclusion, des améliorations cliniquement significatives ont été observées
au niveau des paramètres IMPACT III et des scores du questionnaire à remplir par le soignant sur la
productivité au travail et la limitation des activités (Work Productivity and Activity Impairment,
WPAI) dans les groupes traités par adalimumab.
Par rapport aux données d’inclusion, des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les groupes traités par adalimumab, et des
augmentations cliniquement significatives (amélioration) de l’indice de masse corporelle ont été
observées chez les sujets recevant la dose d’entretien élevée de 40 mg (0,6 mg/kg) maximum chaque
semaine.
88
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d’uvéite active
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d’au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d’adalimumab (s’ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d’adalimumab (s’ils pesaient ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d’évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l’absence prolongée d’amélioration de l’inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l’aggravation
des comorbidités oculaires, l’utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L’adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute par rapport au
placebo (voir figure 2, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n’a pas pu être estimé pour les patients traités par l’adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L’adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75% par rapport au placebo, comme le montre le « hazard ratio » (HR = 0,25 [IC à 95% : 0,12 ;
0,49]).
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l’étude
sur l’uvéite pédiatrique
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = adalimumab (Nombre de patients à
risque).
89
PROBABILITÉ DE RECHUTE
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à
17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/mL (CV 102%) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/mL (CV 47,7%) en cas
d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d’un poids
< 15 kg ayant reçu l’adalimumab à la dose de 24 mg/m², la concentration sérique résiduelle moyenne
de l’adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/mL (CV 101%) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV 71,2%) en cas d’administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d’une dose de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/mL lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/mL en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration
résiduelle moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) était d’environ 7,4 ± 5,8
µg/mL (CV 79%).
L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’HS a été prédite en utilisant une
modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique
observée dans des indications croisées chez d’autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique,
arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Le schéma
posologique recommandé d’Hulio chez les adolescents atteints d’hidrosadénite suppurée est 40 mg
toutes les deux semaines. Comme l’exposition à l’adalimumab peut être modifiée par la masse
corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient
bénéficier de la dose recommandée chez l’adulte de 40 mg par semaine.
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d’induction de
l’adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d’une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d’entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux
semaines), soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l’adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6 µg/mL chez les patients d’un poids ≥ 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 µg/mL chez les
patients d’un poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l’adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 µg/mL dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 µg/mL
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l’adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à
toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l’adalimumab à la semaine 52 ont
été de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 µg/mL (20/10 mg, toutes les
semaines).
90
L’exposition à l’adalimumab chez les patients atteints d’uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Aucune donnée d’exposition clinique n’est
disponible sur l’utilisation d’une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu’en l’absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l’exposition systémique.
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d’AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l’enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d’adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/mL (IC
à 95% : 1 – 6 µg/mL).
Des relations exposition-réponse entre la concentration d’adalimumab et l’efficacité chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l’augmentation des concentrations d’adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d’environ 4,5 µg/mL (IC à 95% respectifs de 0,4 – 47,6 et 1,9 – 10,5) dans les deux cas.
Adultes
Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg, l’absorption et la distribution de
l’adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l’adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64% après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), les clairances étaient de 11 à
15 mL/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres, la demi-vie terminale
moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d’adalimumab dans le liquide synovial de
plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96% des concentrations
sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l’ordre d’environ 5 µg/mL (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/mL (avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l’administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux
semaines et toutes les semaines.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre
était de 5 µg/mL pendant le traitement par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux en
monothérapie.
Chez les patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d’adalimumab à la
semaine 0 suivie d’une dose de 80 mg à la semaine 2, ont permis d’obtenir des concentrations sériques
résiduelles d’adalimumab d’environ 7 à 8 µg/mL à la semaine 2 et à la semaine 4. Au cours du
traitement par l’adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à
l’état d’équilibre, de la semaine 12 jusqu’à la semaine 36, ont été d’environ 8 à 10 µg/mL.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d’adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d’adalimumab à la semaine 2 permet d’obtenir des concentrations sériques
minimales d’adalimumab d’environ 5,5 µg/mL pendant la période d’induction. Une dose de charge de
160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 permet d’obtenir
des concentrations sériques minimales d’adalimumab d’environ 12 µg/mL pendant la période
91
d’induction. Des concentrations minimales moyennes à l’état d’équilibre d’environ 7 µg/mL ont été
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d’entretien de 40 mg
d’adalimumab toutes les deux semaines.
Après administration sous‑cutanée de la dose déterminée par le poids de 0,6 mg/kg (dose maximale de
40 mg) toutes les deux semaines chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite
hémorragique, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre était
de 5,01 ± 3,28 µg/mL à la semaine 52. Chez les patients qui recevaient une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) chaque semaine, la concentration sérique résiduelle moyenne (± ET) de
l’adalimumab à l’état d’équilibre était de 15,7 ± 5,60 μg/mL à la semaine 52.
Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la dose d’induction de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d’obtenir des
concentrations sériques moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 µg/mL.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d’HS, et les patients pédiatriques
≥ 40 kg atteints de MC et RCH).
Élimination
Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l’adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l’âge ont semblé avoir peu d’effet sur la clairance de l’adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d’adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9 à 17 singes/groupe) ; elle n’a pas révélé de
signe de fœto-toxicité de l’adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n’ont été effectuées avec l’adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d’anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
92
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon en
caoutchouc (caoutchouc butyle laminé en fluoropolymère), avec sertissage en aluminium et d’une
capsule amovible.
Chaque boîte contient 1 flacon (0,8 mL de solution stérile), 1 seringue stérile vide, 1 aiguille stérile,
1 adaptateur pour flacon stérile et 2 tampons d’alcool.
Conditionnement multiple contenant 2 flacons (2 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007
EU/1/18/1319/008
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
93
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
94
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Une seringue unidose préremplie de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
Un stylo prérempli unidose de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
L’adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient à effet notoire :
Chaque seringue ou stylo prérempli contient 38,2 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour :
•
•
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte lorsque
la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non
précédemment traités par le méthotrexate.
Hulio peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du
traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu’Hulio ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par
radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu’il est administré en association au
méthotrexate.
95
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l’efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L’adalimumab n’a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l’enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l’arthrite active liée à l’enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Hulio est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l’adulte
ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA
Hulio est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de
SA, mais avec des signes objectifs d’inflammation à l’IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les
adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Rhumatisme psoriasique
Hulio est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l’adulte lorsque la
réponse à un traitement de fond (DMARD) antérieur a été inadéquate. Il a été montré qu’Hulio ralentit
la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie,
chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1) et
améliore les capacités fonctionnelles.
Psoriasis
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes
qui nécessitent un traitement systémique.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
Hidrosadénite suppurée (HS)
Hulio est indiqué dans le traitement de l’hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée
à sévère, chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au
traitement systémique conventionnel de l’hidrosadénite suppurée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
96
Maladie de Crohn
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients
adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les
corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est
contre-indiqué ou mal toléré.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
enfants et les adolescents à partir de 6 ans ayant eu une réponse inadéquate au traitement
conventionnel, comprenant les corticoïdes et/ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP) ou l’azathioprine (AZA),
ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite
Hulio est indiqué dans le traitement de l’uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la
panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les
patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l’uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d’instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d’injection, les patients peuvent s’auto-injecter Hulio, si
leur médecin l’estime possible, et à condition d’un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
97
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée d’Hulio est
une dose unique de 40 mg d’adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L’administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Hulio.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent
être poursuivis pendant le traitement par Hulio. En ce qui concerne l’association aux autres
médicaments anti-rhumatismaux de fond autres que le méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 5.1).
En monothérapie, certains patients chez qui l’on observe une diminution de leur réponse à Hulio
40 mg toutes les deux semaines, peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie à 40 mg
d’adalimumab toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Interruption du traitement
Il peut être nécessaire d’interrompre le traitement, par exemple avant une intervention chirurgicale ou
en cas d’infection sévère.
Les données disponibles suggèrent que la ré-introduction de l’adalimumab après un arrêt de 70 jours
ou plus entraîne une réponse clinique de même ampleur et un profil de tolérance semblable à celui
observé avant l’interruption du traitement.
Spondylrthrite ankylosante, spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et rhumatisme
psoriasique
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, de
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et pour les patients atteints de rhumatisme
psoriasique est de 40 mg d’adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-
cutanée.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n’ayant
pas répondu dans ces délais.
Psoriasis
La posologie recommandée d’Hulio pour débuter le traitement chez l’adulte est de 80 mg par voie
sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg en voie sous-cutanée une
semaine sur deux.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Au-delà de 16 semaines, en cas de réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, les
patients peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg
toutes les deux semaines. Les bénéfices et les risques d’un traitement continu de 40 mg toutes les
semaines ou 80 mg toutes les deux semaines doivent être soigneusement reconsidérés chez un patient
98
en cas de réponse insuffisante après l’augmentation de la posologie (voir rubrique 5.1). En cas de
réponse suffisante obtenue avec 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines, la
posologie peut ensuite être réduite à 40 mg toutes les 2 semaines.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée
Le schéma posologique recommandé d’Hulio chez les patients adultes atteints d’hidrosadénite
suppurée (HS) est d’une dose initiale de 160 mg au jour 1 (administrée sous forme de 4 injections de
40 mg sur un jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d’une
dose de 80 mg deux semaines après, au jour 15 (administrée sous forme de 2 injections de 40 mg sur
un jour). Deux semaines plus tard (Jour 29), poursuivre avec une dose de 40 mg toutes les semaines ou
de 80 mg toutes les deux semaines (administrée sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Si
nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d’amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines
pourrait être réintroduit (voir rubrique 5.1).
Le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme doivent faire l’objet d’une évaluation
régulière (voir rubrique 5.1).
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn
Chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère, le schéma
posologique d’induction recommandé d’Hulio est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la
semaine 2. S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la
semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections par jour
pendant deux jours consécutifs), puis 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections
de 40 mg par jour), peut être utilisé sachant que le risque d’événements indésirables est alors plus
élevé pendant cette phase d’induction.
Après le traitement d’induction, la dose recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux
semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Hulio, et si les signes et
symptômes de la maladie réapparaissent, Hulio pourra être ré-administré. L’expérience de la ré-
administration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
Pendant le traitement d’entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués
conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Hulio 40 mg toutes les deux
semaines est observée peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie à 40 mg d’Hulio toutes
les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Certains patients n’ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement
d’entretien jusqu’à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée
chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
99
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique
Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, le schéma posologique
d’induction recommandé d’Hulio est de 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections
de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à
la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Après le traitement
d’induction, la dose recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection
sous-cutanée.
Pendant le traitement d’entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués
conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Hulio 40 mg toutes les deux
semaines est observée peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie à 40 mg d’Hulio toutes
les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 2 à
8 semaines de traitement. Le traitement par Hulio ne doit pas être poursuivi chez les patients n’ayant
pas répondu dans ces délais.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite
Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la posologie recommandée d’Hulio est d’une dose initiale de
80 mg suivie d’une dose de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après
l’administration de la première dose. L’expérience sur l’instauration du traitement par l’adalimumab
en monothérapie est limitée. Le traitement par Hulio peut être débuté en association avec une
corticothérapie et/ou avec d’autres traitements immunomodulateurs non biologiques. La dose de
corticoïdes associée peut être progressivement diminuée conformément à la pratique clinique, en
débutant deux semaines après l’instauration du traitement par Hulio.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
L’adalimumab n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n’est pas possible de
recommander des posologies.
100
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Tableau 1 : Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire
Poids du patient
10 kg à < 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Arthrite liée à l’enthésite
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite à partir de
l’âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines, en
injection sous-cutanée.
Tableau 2 : Posologie d’Hulio chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d’arthrite liée à
l’enthésite.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite axiale y compris spondylarthrite ankylosante
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab dans la population pédiatrique dans les indications,
spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique.
101
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
15 kg à < 30 kg
Schéma posologique
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l’administration de la première
dose
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l’administration de la première
dose
≥30 kg
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l’adalimumab chez l’enfant et l’adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée de l’adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg)
Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec l’adalimumab chez des adolescents atteints
d’hidrosadénite suppurée. La posologie de l’adalimumab chez ces patients a été déterminée à partir
d’une modélisation pharmacocinétique et d’une simulation (voir rubrique 5.2).
La posologie recommandée d’Hulio est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux
semaines à partir de la semaine 1 en injection sous-cutanée.
Chez les adolescents présentant une réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, une
augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être
envisagée.
Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d’amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio peut être réintroduit si nécessaire.
102
Le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme doivent faire l’objet d’une évaluation
régulière (voir les données chez les adultes à la rubrique 5.1).
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 4 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn
Poids du
patient
< 40 kg
•
Dose d’induction
Dose
d’entretien à
partir de la
semaine 4
20 mg toutes les
deux semaines
40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d’événements indésirables
peut être plus important avec une dose d’induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
•
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d’événements indésirables
peut être plus important avec une dose d’induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
•
160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
≥40 kg
•
40 mg toutes les
deux semaines
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d’une
augmentation de la posologie :
•
< 40 kg : 20 mg par semaine
•
≥ 40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines.
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les patients âgés de 6 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré par injection sous‑cutanée.
103
Tableau 5 : Posologie d’Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de rectocolite
hémorragique
Poids du
patient
< 40 kg
Dose d’induction
Dose
d’entretien à
partir de la
semaine 4*
40 mg toutes les
deux semaines
80 mg toutes les
deux semaines
•
80 mg à la semaine 0 (deux injections de 40 mg le jour de
l’induction) et 40 mg à la semaine 2 (une seule injection de
40 mg)
•
160 mg à la semaine 0 (quatre injections de 40 mg le jour de
l’induction ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux
jours) et 80 mg à la semaine 2 (deux injections de 40 mg le jour
de l’injection)
≥ 40 kg
* Pour les patients atteignant l’âge de 18 ans pendant le traitement par Hulio, la dose d’entretien
prescrite doit être maintenue.
La poursuite du traitement au‑delà de 8 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients n’ayant pas répondu pendant cette période.
Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Hulio chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication.
Différents dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La posologie recommandée d’Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d’uvéite à partir de
l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l’uvéite chez l’enfant et l’adolescent, aucun essai clinique n’a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 6 : Posologie Hulio pour les patients pédiatriques atteints d’une uvéite
Poids du patient
< 30 kg
≥30 kg
Schéma posologique
20 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
40 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
Lors de l’instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients ≥ 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
d’entretien. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge d’Hulio
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
104
D’autres dosages et/ou présentations d’Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Mode d’administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d’utilisation sont fournies
dans la notice.
Un flacon 40 mg pour enfants et adolescents est disponible pour les patients nécessitant une dose
inférieure à la dose complète de 40 mg.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par adalimumab. La durée d’élimination de l’adalimumab pouvant
aller jusqu’à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l’instauration du traitement (voir Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Hulio doivent faire
l’objet d’une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
d’apparition d’une nouvelle infection grave ou d’une septicémie, l’administration d’Hulio doit être
interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce que
l’infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d’utiliser l’adalimumab chez
des patients ayant des antécédents d’infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
Infections graves
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d’autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l’adalimumab.
105
Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite,
arthrite septique et septicémie. Des cas d’infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l’adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c’est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l’instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l’objet d’une recherche
d’infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d’exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d’un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d’une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d’évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d’une tuberculose latente, la consultation d’un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d’une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en œuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l’instauration d’Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l’administration d’un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d’une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l’adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l’adalimumab.
Les patients devront être informés qu’il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d’une infection tuberculeuse (par exemple, toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l’adalimumab. Ces infections n’ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l’instauration d’un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids,
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d’arrêter immédiatement l’administration d’Hulio. Le diagnostic et la mise en place d’un traitement
106
antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant
l’expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d’hépatite B
Une réactivation d’hépatite B s’est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l’adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c’est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage
d’infection à VHB avant l’instauration d’un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l’hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l’hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Hulio, il faut surveiller attentivement les
signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs
mois après son arrêt. Il n’y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de
patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un
antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio doit être arrêté
et un traitement antiviral efficace ainsi qu’un traitement complémentaire adapté doivent être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l’adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l’apparition ou à l’exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l’adalimumab les patients atteints d’une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’apparition de l’un de ces troubles.
L’association entre l’uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l’instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l’adalimumab ont été rares.
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques non graves associées à l’adalimumab ont été peu
fréquentes. Des cas de réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été
rapportés après administration de l’adalimumab. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou
d’une autre réaction allergique grave, l’administration d’Hulio doit être immédiatement interrompue et
un traitement approprié mis en œuvre.
Immunosuppression
Au cours d’une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l’adalimumab, on n’a enregistré aucun élément évocateur d’une dépression de l’hypersensibilité de
type retardé, d’une diminution des taux d’immunoglobulines ou d’une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l’incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
107
risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque. Dans l’état
actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d’autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu’à l’âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l’âge de 18 ans), y compris l’adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d’immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l’enfant et l’adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l’adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l’adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l’azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Le risque potentiel de l’association de l’azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l’adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n’existe pas d’études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l’adalimumab est poursuivi après le développement d’un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par
l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d’un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l’adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l’emploi d’un autre agent anti-TNF, l’infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l’emploi d’un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d’un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l’adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l’objet d’un dépistage régulier à la
recherche d’une dysplasie avant le traitement et pendant toute l’évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d’anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l’adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s’ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, contusions, saignements, pâleur) sous adalimumab.
108
L’arrêt du traitement par Hulio devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l’adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission secondaire d’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l’adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par
l’adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L’administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l’adalimumab
in utero
n’est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d’adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l’insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L’adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L’adalimumab est contre-indiqué dans
l’insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d’insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns. L’impact d’un traitement
à long terme par l’adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d’un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d’anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l’administration simultanée
d’anakinra et d’un autre anti-TNF, l’étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l’étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l’association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
l’association d’anakinra et d’autres anti-TNF. Par conséquent, l’association d’adalimumab et
d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’adalimumab avec d’autres médicaments anti-rhumatismaux de fond
biologiques (par exemple, anakinra et abatacept) ou avec d’autres anti-TNF n’est pas recommandée en
raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections graves, et d’autres
interactions pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L’expérience concernant la tolérance au cours d’interventions chirurgicales chez les patients traités par
l’adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l’adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par adalimumab nécessitant une intervention
109
chirurgicale doit être surveillé attentivement afin de dépister des infections, et des actions appropriées
doivent être entreprises. L’expérience concernant la tolérance de l’adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion de l’intestin grêle
Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l’adalimumab
n’aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l’adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7%) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5%). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d’infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être administré aux patients
présentant une intolérance héréditaire au fructose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l’adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d’anticorps était plus faible lorsque
l’adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L’administration de l’adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d’anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l’efficacité de l’adalimumab (voir rubrique 5.1).
L’association d’adalimumab et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
L’association d’adalimumab et d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF »).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d’Hulio.
110
Grossesse
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l’adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l’adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d’une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l’adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l’adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d’évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7%) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une PR
et de 5/74 (6,8%) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95% 0,38-
4,52), et de 16/152 (10,5%) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une MC et de 3/32
(9,4%) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95% 0,31-4,16).
L’OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95% 0,45-2,73) pour les PR et
MC combinées. Aucune différence notable n’a été rapportée entre les femmes traitées par
l’adalimumab et les femmes non traitées par l’adalimumab pour les critères d’évaluation secondaires
d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales mineures, d’accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d’infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L’interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l’étude, notamment la petite
taille d’échantillon et le plan d’étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe
évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène.
On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir
rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L’adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l’adalimumab durant leur grossesse, l’adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d’infections. L’administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection de la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l’adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1%–1% des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu. Par conséquent,
l’adalimumab peut être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l’adalimumab sur la fertilité.
111
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l’administration d’Hulio (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d’une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l’enthésite) ou des patients souffrant de spondylarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée et d’uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l’adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9% chez les patients traités par
l’adalimumab et de 5,4% chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d’injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l’adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l’adalimumab affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d’issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d’hépatite B et différents cancers (y compris, leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l’utilisation de l’adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d’anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d’événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l’enfant et l’adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l’expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 7 ci-dessous : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été
incluse. La présence d’un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d’organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
112
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de systèmes
Fréquence
d’organes
Infections et infestations
*
Très fréquent
Effet indésirable
Infections des voies respiratoires (y compris
infection des voies respiratoires basses et
infections des voies respiratoires hautes,
pneumonie, sinusite, pharyngite, rhino-pharyngite
et pneumonie herpétique).
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y compris
panaris superficiel périunguéal, cellulite, impétigo,
fasciite nécrosante et zona).
Infections de l’oreille.
infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires),
Infections des organes de reproduction (y compris
mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y compris
coccidioïdomycose, histoplasmose et infection à
Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite
1)
Cancer de la peau, à l’exclusion du mélanome (y
compris carcinome basocellulaire et carcinome
spino-cellulaire),
Tumeur bénigne.
Lymphome
**
.
Tumeur des organes solides (y compris cancer du
sein, tumeur du poumon et tumeur de la thyroïde).
Mélanome
**
.
Leucémie
1)
.
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
1)
,
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)
1)
.
Sarcome de Kaposi.
Fréquent
Peu fréquent
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (y compris
kystes et polypes)
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
113
Classe de systèmes
d’organes
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
*
Fréquence
Très fréquent
Effet indésirable
Leucopénie (y compris neutropénie et
agranulocytose).
Anémie.
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Purpura thrombopénique idiopathique
Pancytopénie
Hypersensibilité.
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Sarcoïdose
1)
.
Vasculite.
Anaphylaxie
1)
.
Augmentation du taux de lipides.
Hypokaliémie.
Augmentation de l’acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Troubles de l’humeur (y compris dépression).
Anxiété.
Insomnie.
Céphalées.
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Accident vasculaire cérébral
1)
.
Tremblements.
Neuropathie.
Sclérose en plaques.
affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)
1)
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du système
immunitaire
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Troubles du métabolisme Très fréquent
et de la nutrition
Fréquent
Affections
psychiatriques
Affections du système
nerveux
*
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
114
Classe de systèmes
d’organes
Affections oculaires
Fréquence
Fréquent
Effet indésirable
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Diplopie
Vertige
Surdité.
Acouphènes.
Tachycardie
Infarctus du myocarde
1)
.
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Arrêt cardiaque
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Asthme.
Dyspnée.
Toux.
Embolie pulmonaire
1)
.
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural
1)
Fibrose pulmonaire
1)
Peu fréquent
Affections de l’oreille et Fréquent
du labyrinthe
Peu fréquent
Affections cardiaques
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections vasculaires
Fréquent
Peu fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
*
Fréquent
Peu fréquent
Rare
115
Classe de systèmes
d’organes
Affections gastro-
intestinales
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Douleurs abdominales,
Nausées et vomissements.
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-œsophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Pancréatite.
Dysphagie.
Œdème du visage.
Perforation intestinale
1)
Enzymes hépatiques élevées
Cholécystites et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Hépatite.
Réactivation d’hépatite B
1)
.
Hépatite auto-immune
1)
.
Insuffisance hépatique
1)
Rash (y compris éruption exfoliative).
Aggravation ou apparition d’un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)
1)
,
Urticaire.
Contusions (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie
1)
.
Prurit
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Érythème polymorphe
1)
.
Syndrome de Stevens-Johnson
1)
.
Angiœdème
1)
.
Vascularite cutanée
1)
.
Réaction lichénoïde cutanée
1)
.
Aggravation des symptômes de dermatomyosite
1)
.
Peu fréquent
Rare
Affections
hépatobiliaires
*
Très fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Fréquence
indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
116
Classe de systèmes
d’organes
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Effet indésirable
Douleurs musculo-squelettiques
Spasmes musculaires (y compris augmentation de
la créatine phosphokinase sérique).
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Syndrome de type lupus
1)
.
Insuffisance rénale.
Hématurie.
Nycturie
Troubles de la fonction érectile
Réaction au site d’injection (y compris érythème
au site d’injection)
Douleur thoracique.
Œdème.
fièvre
1)
Inflammation
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (y compris allongement du temps
de céphaline activée).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
déshydrogénase.
Augmentation du poids
2)
Affections du rein et des Fréquent
voies urinaires
Peu fréquent
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
*
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Investigations
*
Fréquent
Lésions, intoxications et
Retard de cicatrisation
complications liées aux
procédures
*
De plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
**
y compris les études d’extension en ouvert.
1)
y compris les données des notifications spontanées
2)
Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l’adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d’études d’extension à long terme, avec des expositions moyennes
d’environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n’est pas clair mais pourrait être associé à
l’action anti-inflammatoire de l’adalimumab.
Fréquence
indéterminée
Fréquent
117
Hidrosadénite suppurée
Le profil de sécurité chez les patients atteints d’hidrosadénite suppurée traités par l’adalimumab de
façon hebdomadaire correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d’uvéite traités par l’adalimumab toutes les deux
semaines correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au site d’injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l’adulte et l’enfant, 12,9% des patients traités par
l’adalimumab ont présenté des réactions au site d’injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2% des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d’injection n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l’adulte et l’enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l’adalimumab, et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l’appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l’adalimumab après la guérison de l’infection.
L’incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe traités par
l’adalimumab, et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
Dans les études contrôlées et en ouvert avec l’adalimumab menées chez l’adulte et dans la population
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d’issue fatale, ce qui s’est produit
rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations
extra-pulmonaires) et d’infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminée ou
histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose,
aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois
après le début du traitement et peuvent être le reflet d’une réactivation d’une maladie latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n’a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l’adalimumab chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n’a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l’adalimumab dans la maladie de Crohn chez l’enfant et
l’adolescent. Aucun cas de cancer n’a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une
exposition de 80 patient-années lors d’une étude avec l’adalimumab dans le psoriasis en plaques
chronique pédiatrique. Lors d’une étude avec l’adalimumab menée chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique, aucun cas de cancer n’a été observé chez 93 enfants et
adolescents représentant une exposition de 65,3 patient‑années. Aucun cas de cancer n’a été observé
chez 60 patients pédiatriques représentant une exposition de 58,4 patient-années lors d’une étude avec
l’adalimumab dans l’uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l’adulte avec l’adalimumab d’une
durée d’au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, de la
118
maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’uvéite, un taux (intervalle de confiance à 95%) de
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 – 10,5) pour
1 000 patient-années parmi les 5 291 patients traités par l’adalimumab, a été observé
par rapport à
un
taux de 6,3 (3,4 – 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la
durée moyenne du traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par l’adalimumab et de 3,8 mois
pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95%) de cancers de la peau
non mélanomes était de 8,8 (6,0 – 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par
l’adalimumab et de 3,2 (1,3 – 7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle.
Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de
confiance à 95%) de 2,7 (1,4 – 5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par
l’adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux
(intervalle de confiance à 95%) de lymphomes était de 0,7 (0,2 – 2,7) pour 1 000 patient-années chez
les patients traités par l’adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du
groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d’extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d’environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d’environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d’environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est
d’environ 1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d’environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l’adalimumab (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des recherches d’auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d’anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9% des patients traités par adalimumab et
8,1% des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par l’adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d’apparition nouvelle. L’état des patients s’est
amélioré après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par l’adalimumab et chez
1,6% des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d’arthrite liée à
l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 6,1% des
patients traités par l’adalimumab et chez 1,3% des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations d’ALAT sont survenues dans le cadre d’une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation d’ALAT ≥ 3 × LSN n’est survenue au cours de l’essai de phase III de l’adalimumab
chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins
de 4 ans.
119
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab chez les patients atteints de la
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par l’adalimumab et chez
0,9% des patients du groupe contrôle.
Dans l’essai clinique de phase III portant sur l’adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d’entretien en fonction du poids après un traitement d’induction ajusté au poids jusqu’à 52 semaines de
traitement, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 2,6% des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l’étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l’adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues
chez 1,8% des patients traités par l’adalimumab et chez 1,8% des patients du groupe contrôle.
Il n’a pas été observé d’élévations de l’ALAT ≥ 3 × LSN dans l’étude de phase III portant sur
l’adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’adalimumab (doses initiales de 160 mg à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4), chez les patients
atteints d’hidrosadénite suppurée avec une période de contrôle de 12 à 16 semaines, des élévations
d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 0,3% des patients traités par l’adalimumab et 0,6% des
patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d’uvéite pour une durée allant jusqu’à 80 semaines, avec une durée médiane d’exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par l’adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations d’ALAT ≥ 3 × LSN sont survenues chez 2,4% des patients traités par
l’adalimumab et 2,4% des patients du groupe contrôle.
Dans l’essai clinique contrôlé de phase III de l’adalimumab mené chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique (N = 93) qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité d’une dose
d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée une semaine sur deux (N = 31) et
d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée chaque semaine (N = 32),
à la suite d’une dose d’induction ajustée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (dose maximale
de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
(N = 63), ou d’une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, d’un
placebo à la semaine 1, et d’une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 30),
des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 1,1 % (1/93) des patients.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes, ont été rapportés chez des
patients recevant de l’adalimumab.
Administration concomitante d’azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d’études dans la maladie de Crohn chez l’adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d’infections graves a été observée avec l’association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l’adalimumab utilisé seul.
120
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n’a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-α). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L’adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec un IC
50
de 0,1 – 0,2 nM).
Effets pharmacodynamiques
Après traitement par l’adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine réactive C
[CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs
initialement observées. L’administration de l’adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l’adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l’inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d’hidrosadénite suppurée après traitement par l’adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l’inflammation dans le colon
y compris une réduction significative de l’expression du TNFα a été observée. Des études
endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez
les patients traités par l’adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L’adalimumab a fait l’objet d’études chez plus de 3000 patients dans l’ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde. L’efficacité et le profil de sécurité de l’adalimumab ont été évalués
121
dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant
120 mois.
L’étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un traitement de fond
(DMARD) avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en
cas d’intolérance au méthotrexate), s’était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de
méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg
d’adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L’étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d’adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n’était autorisé.
L’étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L’étude comportait trois groupes. Le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines. Le deuxième a reçu 20 mg d’adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines Le troisième a été traité par 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en alternance
avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans
une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg
toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L’étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d’activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n’avoir jamais
reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d’or. Les patients
après randomisation ont reçu soit 40 mg d’adalimumab, soit un placebo toutes les deux semaines
pendant 24 semaines.
L’étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l’efficacité de l’association de l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines/méthotrexate, de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et
une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des
dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la
première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d’extension en ouvert au
cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu’à
10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR, et le critère de jugement secondaire de
l’étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la
semaine 24 ou 26. Le critère de jugement principal dans l’étude V sur la PR était le pourcentage de
patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient
un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L’étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
122
Réponse ACR
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 8 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 8 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)
Réponse
Étude II
a**
sur la
Étude III
a**
sur la PR
PR
Placebo/MT Adalimumab
b
/M Place Adalimum Placebo/MT Adalimumab/M
X
c
TX
c
bo
ab
b
X
c
TX
c
n=60
n=63
n=110
n=113
n=200
n=207
Étude I
a**
sur la PR
ACR 20
6 moi
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
24,0%
58,9%
ois
ACR 50
6 moi
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
9,5%
41,5%
ois
ACR 70
6 moi
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
4,5%
23,2%
ois
a
Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b
40 mg d’adalimumab administré toutes les deux semaines
c
MTX = méthotrexate
**
p < 0,01, adalimumab
versus
placebo
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l’ACR
(nombre d’articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l’activité de la
maladie et de la douleur, indice d’invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dL]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l’étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu’à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été
randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi
l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients,
86 (75,4%) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 (63,2%) ont eu une réponse ACR 50 et 41 (36%) ont eu
une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 (79,0%) ont eu une réponse ACR 20 ;
56 (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 (53,1%) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l’étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l’adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
123
Dans les études I – IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l’adalimumab ont
été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
Dans l’étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus
rapides et significativement plus importantes qu’avec le méthotrexate seul et l’adalimumab seul, à la
semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses ACR dans l’étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Réponse
MTX
n=257
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur de Valeur de Valeur de
n=274
n=268
p
a
p
b
p
c
ACR 20
Semaine 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Semaine 104 56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Semaine 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
Semaine 104 42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
ACR 70
Semaine 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
Semaine 104 28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
a
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez les patients suivis jusqu’à 10 ans. Sur 542 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 (90,6%) ont eu une
réponse ACR 20 ; 127 (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 (60,0%) ont eu une
réponse ACR 70.
À la semaine 52, 42,9% des patients qui avaient reçu l’association adalimumab/méthotrexate étaient en
rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6% des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4% des patients ayant reçu l’adalimumab seul. Le traitement par l’association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l’adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l’obtention d’un état d’activité basse de la
maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l’adalimumab seul ou l’association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l’étude d’extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par l’adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7%) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l’étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par l’adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d’une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés comme modification du score total de Sharp (STS) et de ses
composants, le score d’érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
l’adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 10).
124
Dans l’extension en ouvert de l’étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n’ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n’ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 10 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l’étude III sur la PR
Placebo/MTX
a
Adalimumab/MTX
40 mg toutes les
deux semaines
Placebo/MTX-
adalimumab/MTX
(intervalle de
confiance à 95%
b
)
2,6 (1,4 ; 3,8)
1,6 (0,9 ; 2,2)
0,9 (0,3 ; 1,4)
Valeur p
Score total de Sharp
2,7
0,1
< 0,001
c
Score d’érosion
1,6
0,0
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,1
0,002
d
articulaire (JSN)
a
Méthotrexate
b
Intervalles de confiance à 95% des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab.
c
D’après les analyses de rang
d
JSN, Joint Space Narrowing
Dans l’étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 11).
Tableau 11 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l’étude V sur la PR
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur Valeur Valeur
n=257
n=274
n=268
de p
a
de p
b
de p
c
(Intervalle (Intervalle de
(Intervalle de
de confiance confiance à
confiance à 95%)
à 95%)
95%)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
d’érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l’association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c
La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
125
À la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base ≤ 0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l’association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8% et 61,2%)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4% et 33,5%, p < 0,001) et
l’adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7%, p < 0,002 et 44,5%, p < 0,001).
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l’association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3%, 23,7% et
36,7%.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l’indice
d’invalidité du Questionnaire d’Évaluation de l’état de Santé (Health Assessment Questionnaire,
HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère
principal de jugement pré-spécifié à la semaine 52 dans l’étude III sur la PR. Comparativement au
placebo, toutes les doses/schémas posologiques d’administration d’adalimumab ont entraîné une
amélioration statistiquement significative plus importante de l’indice d’invalidité du HAQ entre
l’examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans
l’étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey
(SF-36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d’administration
d’adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi
que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les
deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la
PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l’aide des scores
d’évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l’étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu’à la semaine 520
(120 mois) du traitement en ouvert. L’amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu’à la
semaine 156 (36 mois) et l’amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l’étude V sur la PR, l’amélioration de l’indice d’invalidité HAQ et la composante physique du
SF-36 s’est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l’association
adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie
d’adalimumab à la semaine 52, et s’est maintenue jusqu’à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant
terminé l’étude d’extension en ouvert, l’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue au
cours des 10 ans de traitement.
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
L’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été évalué dans deux études randomisées, en
double aveugle, contrôlées contre placebo, d’une durée de 24 semaines chez 393 patients atteints de
spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d’activité de la maladie [Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui
n’avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Soixante-dix-neuf (20,1%)
patients étaient traités de manière concomitante par des DMARD et 37 (9,4%) patients par des
glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d’une période en ouvert pendant laquelle les
patients recevaient 40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines
supplémentaires. Les sujets (n = 215, 54,7%) qui n’étaient pas répondeurs à l’ASAS 20 aux
semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d’adalimumab toutes les
126
2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les
analyses statistiques de la phase double aveugle.
Dans l’étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec
l’adalimumab comparé au placebo. La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et
s’est maintenue pendant 24 semaines (tableau 12).
Tableau 12 :
Réponses d’efficacité de l’étude sur la SA contrôlée contre placebo – Étude I
Réduction des signes et symptômes
Réponse
Placebo
N = 107
Adalimumab
N = 208
ASAS
a
20
Semaine 2
16%
42%
***
Semaine 12
21%
58%
***
Semaine 24
19%
51%
***
ASAS 50
Semaine 2
3%
16%
***
Semaine 12
10%
38%
***
Semaine 24
11%
35%
***
ASAS 70
Semaine 2
0%
7%
**
Semaine 12
5%
23%
***
Semaine 24
8%
24%
***
BASDAI
b
50
Semaine 2
4%
20%
***
Semaine 12
16%
45%
***
Semaine 24
15%
42%
***
***,**
Statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab
et le placebo aux semaines 2, 12 et 24
a
Assessments in Ankylosing Spondylitis (évaluations dans le cadre de la spondylarthrite
ankylosante)
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (questionnaire permettant de calculer l’index
d’activité de la spondylarthrite ankylosante)
Les patients traités par l’adalimumab avaient une amélioration significativement plus importante à la
semaine 12 qui se maintenait jusqu’à la semaine 24 à la fois pour le SF-36 et pour le
questionnaire Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans
une étude sur la SA moins importante, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (II) de
82 patients adultes atteints d’une spondylarthrite ankylosante active.
Spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double
aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients atteints de spondylarthrite axiale non
radiographique (nr-axSpA). L’étude nr-axSpA I a évalué des patients atteints de nr-axSpA active.
L’étude nr-axSpA II était une étude d’arrêt du traitement chez des patients atteints de nr-axSpA active
ayant obtenu une rémission au cours d’un traitement en ouvert par l’adalimumab.
127
Étude nr-axSpA I
Dans l’étude nr-axSpA I, l’adalimumab administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été
évalué dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo d’une durée de
12 semaines menée chez 185 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d’activité de
la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,4 chez les
patients traités par l’adalimumab et de 6,5 chez les patients du groupe placebo) qui avaient présenté
une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins 1 AINS ou une contre-indication aux AINS.
À l’inclusion dans l’étude, 33 patients (18%) étaient traités de façon concomitante par des DMARD et
146 patients (79%) par des AINS. La période en double aveugle a été suivie d’une période en ouvert
au cours de laquelle les patients ont reçu de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, par voie
sous-cutanée, pendant 144 semaines supplémentaires. Les résultats à la semaine 12 ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active chez les
patients traités par l’adalimumab par rapport au placebo (tableau 13).
Tableau 13 :
Réponse d’efficacité dans l’étude nr-axSpA I contrôlée contre placebo
Double aveugle
Placebo
Adalimumab
Réponse à la semaine 12
N = 94
N = 91
ASAS
a
40
15%
36%
***
ASAS 20
31%
52%
**
ASAS 5/6
6%
31%
***
ASAS Rémission partielle
5%
16%
*
BASDAI
b
50
15%
35%
**
ASDAS
c, d, e
−0,3
−1,0
***
ASDAS Maladie inactive
4%
24%
***
hs-CRP
d, f, g
−0,3
−4,7
***
SPARCC
h
IRM des articulations
−0,6
−3,2
**
sacro-iliaques
d, i
SPARCC IRM du rachis
d, j
−0,2
−1,8
**
a
Assessment of Spondyloarthritis International Society
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (questionnaire permettant de calculer l’index
d’activité de la spondylarthrite ankylosante)
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale
e
n = 91 placebo et n = 87 adalimumab
f
Protéine C-réactive ultrasensible (mg/L)
g
n = 73 placebo et n = 70 adalimumab
h
Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i
n = 84 placebo et adalimumab
j
n = 82 placebo et n = 85 adalimumab
***, **, *
Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 et < 0,05 respectivement pour toutes les
comparaisons entre l’adalimumab et le placebo.
Dans l’étude d’extension en ouvert, l’amélioration des signes et symptômes s’est maintenue avec le
traitement par l’adalimumab jusqu’à la semaine 156.
Inhibition de l’inflammation
Une amélioration significative des signes d’inflammation telle que mesurée par les taux de hs-CRP et
l’IRM des articulations sacro-iliaques et du rachis s’est maintenue chez les patients traités par
l’adalimumab jusqu’à la semaine 156 et la semaine 104, respectivement.
128
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l’aide des questionnaires
HAQ-S et SF-36. Les patients traités par l’adalimumab ont présenté une amélioration
significativement supérieure du score HAQ-S total et du score de la composante physique (PCS) du
questionnaire SF-36 de l’inclusion à la semaine 12 par rapport au placebo. Une amélioration de la
qualité de vie liée à la santé et la fonction physique s’est maintenue au cours de l’étude d’extension en
ouvert jusqu’à la semaine 156.
Étude nr-axSpA II
673 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d’activité de la maladie [BASDAI]
était de 7,0) qui avaient présenté une réponse insuffisante à ≥ 2 AINS ou une intolérance ou une
contre-indication aux AINS ont été inclus dans la période en ouvert de l’étude nr-axSpA II au cours de
laquelle ils ont reçu l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant 28 semaines. Ces patients
présentaient également des signes objectifs d’inflammation à l’IRM des articulations sacro-iliaques ou
du rachis ou un taux élevé de hs-CRP. Les patients ayant présenté une rémission prolongée pendant au
moins 12 semaines (N = 305) (ASDAS < 1,3 aux semaines 16, 20, 24 et 28) au cours de la période en
ouvert ont ensuite été randomisés soit pour poursuivre le traitement par l’adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines (N = 152), soit pour recevoir un placebo (N = 153) pendant 40 semaines
supplémentaires dans le cadre d’une période en double aveugle, contrôlée contre placebo (durée totale
de l’étude : 68 semaines). Les patients présentant une poussée de la maladie au cours de la période en
double aveugle étaient autorisés à recevoir un traitement de secours par l’adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines pendant au moins 12 semaines.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de patients sans poussée à la
semaine 68 de l’étude. Une poussée était définie comme un score ASDAS ≥ 2,1 lors de deux visites
consécutives séparées de quatre semaines. Une proportion plus importante de patients sous
adalimumab n’a pas présenté de poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle par
rapport au placebo (70,4% versus 47,1%, p < 0,001) (figure 1).
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai jusqu’à une poussée de la maladie dans
l’étude nr-axSpA II
PROBABILITÉ D’ ABSENCE DE POUSSÉE
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
··· Placebo
— Adalimumab
∆ Censuré
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque [Nombre de poussées]) ; A = Adalimumab
(Nombre de patients à risque [Nombre de poussées]).
129
Parmi les 68 patients présentant des poussées dans le groupe qui a arrêté le traitement, 65 ont reçu
12 semaines de traitement de secours par adalimumab, parmi lesquels 37 (56,9%) ont de nouveau
obtenu une rémission (ASDAS < 1,3) 12 semaines après avoir repris le traitement en ouvert.
À la semaine 68, les patients recevant un traitement continu par l’adalimumab ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active par rapport
aux patients qui ont arrêté le traitement pendant la période en double aveugle de l’étude (tableau 14).
Tableau 14 :
Réponse d’efficacité dans la période contrôlée contre placebo de l’étude nr-
axSpA II
Double aveugle
Placebo
Adalimumab
Réponse à la semaine 68
N = 153
N = 152
ASAS
b
20
47,1%
70,4%
***
ASAS
b
40
45,8%
65,8%
***
ASAS
a
Rémission partielle
26,8%
42,1%
**
ASDAS
c
Maladie inactive
33,3%
57,2%
***
Poussée partielle
64,1%
40,8%
***
a
Assessment of SpondyloArthritis international Society
b
L’inclusion est définie comme l’inclusion dans la période en ouvert lorsque les patients sont dans
une phase active de la maladie.
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
Une poussée partielle est définie comme un score ASDAS ≥ 1,3 mais < 2,1 lors de 2 visites
consécutives.
***, **
Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 respectivement pour toutes les
comparaisons entre l’adalimumab et le placebo.
Rhumatisme psoriasique
L’adalimumab, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme
psoriasique (RPs) modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les
études I et II sur le RPs. Dans l’étude I sur le RPs d’une durée de 24 semaines, 313 patients adultes qui
présentaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien ont été
traités, et parmi lesquels environ 50% prenaient du méthotrexate. Dans l’étude II sur le RPs d’une
durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond
(DMARD) ont été traités. À la fin des deux études, 383 patients ont été recrutés dans une étude
d’extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux.
En raison du petit nombre de patients étudiés les preuves de l’efficacité de l’adalimumab, chez les
patients souffrant de rhumatisme psoriasique de type spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.
130
Tableau 15 :
Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo, dans le rhumatisme
psoriasique (pourcentage de patients)
Réponse
Étude I sur le RPs
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
Étude II sur le RPs
Placebo
Adalimumab
N = 49
N = 51
39%
*
N/A
25%
***
N/A
14%
*
N/A
ACR 20
Semaine 12
14%
58%
***
16%
Semaine 24
15%
57%
***
N/A
ACR 50
Semaine 12
4%
36%
***
2%
Semaine 24
6%
39%
***
N/A
ACR 70
Semaine 12
1%
20%
***
0%
Semaine 24
1%
23%
***
N/A
***
p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab et le placebo
***
p < 0,05 pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab et le placebo
N/A : sans objet.
Les réponses ACR dans l’étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par
le méthotrexate.
Les réponses ACR se sont maintenues jusqu’à 136 semaines au cours de l’étude d’extension en ouvert.
Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique. Des
images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l’étude puis
au cours de la semaine 24 de la phase en double aveugle, au cours de laquelle les patients étaient sous
adalimumab ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient l’adalimumab en
ouvert. Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations
inter-phalangiennes distales (c’est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les
études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l’adalimumab a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires
périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe
placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9 ; (p < 0,001) dans le groupe de l’adalimumab (à la
semaine 48).
Chez 84% des 102 patients traités par l’adalimumab et ne présentant pas de progression
radiographique entre le début de l’étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique
s’est poursuivie jusqu’au terme des 144 semaines de traitement.
Comparativement au placebo, les patients sous adalimumab ont montré une amélioration
statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health
Survey (SF-36) au bout de 24 semaines. Cette amélioration des capacités fonctionnelles s’est
maintenue jusqu’à la semaine 136 de l’étude d’extension en ouvert.
Psoriasis
L’efficacité et la tolérance de l’adalimumab ont été évaluées lors d’études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant ≥ 10%
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 ou
≥ 10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73% des
patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou
une photothérapie. L’efficacité et la tolérance de l’adalimumab ont également été étudiées chez des
patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte
concomitante des mains et/ou des pieds qui étaient candidats à un traitement systémique dans une
étude randomisée en double aveugle (étude III sur le psoriasis).
131
L’étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d’une semaine après la dose initiale. Au bout de
16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration
d’au moins 75% du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d’adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
≥ PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d’adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician’s
Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53% des
sujets inclus) et « sévère » (41%), voire « très sévère » (6%).
L’étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab à celles
du méthotrexate et d’un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale
de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu’à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien
une dose initiale de 80 mg d’adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une
semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d’aucune donnée concernant la
comparaison entre l’adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients
sous MTX ayant atteint une réponse ≥ PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n’était pas
augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et
le score PGA initial allait de « léger » (< 1%) à « modéré » (48%), « sévère » (46%) et « très sévère »
(6%).
Les patients ayant participé aux études de phase II et III dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer
dans une étude d’extension en ouvert, dans laquelle l’adalimumab était administré pendant au moins
108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d’évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l’inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 16 et 17).
Tableau 16 :
Étude I sur le psoriasis (REVEAL) – Résultats d’efficacité à 16 semaines
Placebo
N = 398
n (%)
Adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines
N = 814
n (%)
≥ PASI 75
a
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Le pourcentage de patients obtenant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en
fonction du centre d’étude.
b
p < 0,001, adalimumab versus placebo
132
Tableau 17 :
Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) – Résultats d’efficacité à 16 semaines
Placebo
N = 53
n (%)
MTX
N = 110
n (%)
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
Adalimumab 40 mg toutes
les deux semaines
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
≥ PASI 75
10 (18,9)
PASI 100
1 (1,9)
PGA : clair/minimal
6 (11,3)
a
p < 0,001, adalimumab versus placebo
b
p < 0,001, adalimumab versus méthotrexate
c
p < 0,01, adalimumab versus placebo
d
p < 0,05, adalimumab versus méthotrexate
Dans l’étude I sur le psoriasis, 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33, et 5% de ceux poursuivant le traitement par
l’adalimumab (p < 0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre
la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l’inclusion, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la nouvelle randomisation
dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l’étude d’extension en ouvert, 38% (25/66) et 55%
(36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par l’adalimumab pendant 52 semaines dans l’étude I et ont poursuivi le traitement par
l’adalimumab dans l’étude d’extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d’essai pour effets indésirables ou pour manque d’efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d’interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d’extension en ouvert. Durant la période d’interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d’environ 5 mois. Aucun patient n’a présenté de
rebond durant la phase d’interruption de traitement. 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu’ils aient rechuté ou non durant l’interruption de traitement
(69,1% [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d’interruption et 88,8% [95/107]
pour les patients qui n’ont pas rechuté durant la période d’interruption). Un profil de tolérance
similaire a été observé durant le retraitement et avant l’interruption de traitement.
L’index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l’étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d’extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une
semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d’une réponse PASI inférieure à 50%, 26,4%
(92/349) et 37,8% (132/349) des patients ont atteint une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la
semaine 24, respectivement.
133
L’étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab par rapport
au placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d’adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu l’adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6%
versus 4,3%, respectivement [p = 0,014]).
L’étude IV dans le psoriasis a comparé l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab par rapport au
placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu
une dose initiale de 80 mg d’adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d’un traitement par
l’adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L’évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail
Psoriasis Severity Index), de l’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l’indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir Tableau 18). L’adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d’atteinte cutanée (SCA ≥ 10% [60% des patients] et SCA < 10% et ≥ 5% [40% des patients]).
Tableau 18 :
Étude IV sur le psoriasis – Résultats d’efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Semaine 16
Phase contrôlée
versus
placebo
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg toutes
les deux
semaines
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
−44,2
a
Semaine 26
Semaine 52
Phase contrôlée
versus
Phase en
placebo
ouvert
Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 40 mg toutes 40 mg toutes
les deux
les deux
semaines
semaines
N = 109
N = 80
3,4
46,6
a
65,0
6,9
48,9
a
61,3
−11,5
−56,2
a
−72,2
Critère de jugement
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F clair/minimal et ≥
2 grades d’amélioration (%)
Changement, en
−7,8
pourcentage, de l’indice
total de sévérité du psoriasis
unguéal (NAPSI) (%)
a
p < 0,001, adalimumab
versus
placebo
Les patients traités par l’adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
Hidrosadénite suppurée
La sécurité et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées au cours d’études randomisées, en double
aveugle, contrôlées par rapport au placebo et d’une étude d’extension en ouvert chez des patients
adultes atteints d’hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une
contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois
minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la
classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.
L’étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
L’utilisation concomitante d’antibiotiques n’était pas autorisée au cours de l’étude. Après 12 semaines
134
de traitement, les patients traités par l’adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau
randomisés dans la période B dans l’un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les
semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35).
Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe de
l’adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.
L’étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
Au cours de l’étude, 19,3% des patients ont poursuivi le traitement antibiotique oral qu’ils prenaient à
l’inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par l’adalimumab au cours de la
période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l’un des 3 groupes de traitement
(adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de
la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la
période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.
Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l’inclusion dans une étude d’extension en
ouvert au cours de laquelle l’adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L’exposition
moyenne dans toute la population traitée par l’adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3
études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.
Réponse clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l’aggravation des abcès et des fistules
drainantes ont été évaluées à l’aide du score de réponse clinique dans l’hidrosadénite suppurée
(HiSCR : réduction d’au-moins 50% du nombre total d’abcès et de nodules inflammatoires sans
augmentation du nombre d’abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à
l’inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l’HS a été évaluée à l’aide d’une échelle
numérique chez les patients de l’étude qui présentaient à l’inclusion un score initial supérieur ou égal à
3 sur une échelle de 11 points.
À la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe de
l’adalimumab comparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l’étude HS-II, un pourcentage
significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur
liée à l’HS (voir tableau 19). Les patients traités par l’adalimumab présentaient une réduction
significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.
Tableau 19 :
Résultats d’efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II
Étude HS-I
Placebo
Adalimumab
40 mg par
semaine
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)
*
Étude HS-II
Placebo
Adalimumab
40 mg par
semaine
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)
***
Réponse clinique dans
l’hidrosadénite suppurée
(HiSCR)
a
Réduction ≥ 30% de la
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
b
douleur cutanée
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)
***
*
p<
0,05,
***
p<
0,001, adalimumab versus placebo
a
Chez tous les patients randomisés.
b
Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée liée à l’HS à l’inclusion ≥ 3, sur la base
d’une échelle numérique de 0 à 10, avec 0 = aucune douleur cutanée, 10 = pire douleur cutanée
imaginable.
Le traitement par l’adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque
d’aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et
135
HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès
(23,0% contre 11,4%, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% contre 13,9%,
respectivement), comparativement aux groupes de l’adalimumab.
Par rapport au placebo, des améliorations plus importantes entre l’inclusion et la semaine 12 ont été
observées en matière de qualité de vie liée à la santé propre à la peau mesurée par l’indice de qualité
de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à
son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement
médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante
physique du score SF-36 (étude HS-I).
Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par l’adalimumab
40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus
élevé chez les patients recevant l’adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez
lesquels la fréquence d’administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le
traitement était interrompu (voir tableau 20).
Tableau 20 :
Pourcentage de patients
a
répondeurs HiSCR
b
aux semaines 24 et 36 après re-
randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe de
l’adalimumab toutes les semaines
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
toutes les deux
par semaine
semaines
N = 70
N = 70
Semaine 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Semaine 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a
Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par l’adalimumab 40 mg par
semaine après 12 semaines.
b
Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en matière de perte de réponse ou
d’absence d’amélioration devaient sortir des études et étaient comptabilisés comme non-
répondeurs.
Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par
l’adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3% et de
65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par l’adalimumab 40 mg une fois par semaine
pendant 96 semaines n’a identifié aucun nouveau signal de sécurité.
Parmi les patients dont le traitement par l’adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études
HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d’adalimumab 40 mg
toutes les semaines était revenu à des valeurs semblables à celles observées avant l’interruption du
traitement (56,0%).
Maladie de Crohn
La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active modérée à sévère (indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI [Crohn’s
Disease Activity Index]) ≥ 220 et ≤ 450) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées
par rapport au placebo. Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticoïdes et/ou
d’immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de
ces médicaments.
L’induction d’une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l’étude I sur la MC (CLASSIC I) et l’étude II sur la MC (GAIN). Dans l’étude I sur la MC,
299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés dans l’un des quatre
groupes de traitement de l’étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d’adalimumab à la semaine 0
136
Placebo (arrêt du
traitement)
N = 73
et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et
20 mg à la semaine 2. Dans l’étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à
l’infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la
semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études
et ces patients n’ont par conséquent pas fait l’objet d’autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l’étude III sur la MC (CHARM). Dans
l’étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À
la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg toutes les deux semaines ou
40 mg toutes les semaines, soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients
présentant une réponse clinique (diminution de l’indice CDAI ≥ 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et
analysés séparément de ceux n’ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution
progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d’induction d’une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 21.
Tableau 21 :
Induction d’une rémission clinique et d’une réponse clinique (pourcentage de
patients)
Étude I sur la MC : patients naïfs
d’infliximab
Placebo
N = 74
Adalimumab
80/40 mg
N = 75
Adalimumab
160/80 mg
N = 76
Étude II sur la MC :
patients précédemment
traités par l’infliximab
Placebo Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Semaine 4
Rémission clinique
12%
24%
36%
*
7%
21%
*
Réponse clinique
24%
37%
49%
**
25%
38%
**
(CR-100)
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
l’adalimumab par rapport au placebo
*
p < 0,001
**
p < 0,01
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d’induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8, et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l’étude III sur la MC, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la
semaine 4 et ont été évalués dans l’analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 22.
Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l’exposition
antérieure éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l’adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
137
Tableau 22 :
Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de
patients)
Placebo
40 mg
d’adalimumab
toutes les deux
semaines
N = 172
40%
*
52%
*
19% (11/58)
**
40 mg
d’adalimumab
toutes les
semaines
N = 157
47%
*
52%
*
15% (11/74)
**
Semaine 26
N = 170
Rémission clinique
17%
Réponse clinique (CR-100)
27%
Patients en rémission sans
3% (2/66)
a
corticoïdes depuis ≥ 90 jours
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12%
36%
*
41%
*
Réponse clinique (CR-100)
17%
41%
*
48%
*
Patients en rémission sans
5% (3/66)
29% (17/58)
*
20% (15/74)
**
corticoïdes depuis ≥ 90 jours
a
*
p < 0,001 pour l’adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
*
p < 0,02 pour adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
a
Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d’entretien
par l’adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en
traitement d’entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n’ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d’entretien jusqu’à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n’est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l’étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l’adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et
233 patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par l’adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg par rapport
au placebo, et également aux semaines 26 et 56 dans l’étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l’adalimumab par rapport au placebo.
Rectocolite hémorragique
La tolérance et l’efficacité de doses multiples de l’adalimumab ont été évaluées chez des patients
adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un
sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées par
rapport au placebo.
Dans l’étude I sur la RCH, 390 patients naïfs d’anti-TNF ont été randomisés pour recevoir soit un
placebo aux semaines 0 et 2, soit 160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg à la semaine 2,
soit 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg à la semaine 2. Après la semaine 2, les
patients des deux groupes de l’adalimumab ont reçu 40 mg toutes les 2 semaines. La rémission
clinique (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1) a été évaluée à la semaine 8.
Dans l’étude II sur la RCH, 248 patients ont reçu 160 mg d’adalimumab à la semaine 0, 80 mg à la
semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines et 246 patients ont reçu un placebo. Les résultats cliniques
138
ont été évalués quant à l’induction d’une rémission à la semaine 8 et au maintien de la rémission à la
semaine 52.
Les taux de rémission clinique par rapport au placebo à la semaine 8 ont été significativement plus
importants chez les patients ayant reçu un traitement d’induction par 160/80 mg d’adalimumab dans
l’étude I sur la RCH (respectivement 18%
versus
9%, p =0,031) et dans l’étude II sur la RCH
(respectivement 17% versus 9%, p = 0,019). Dans l’étude II sur la RCH, parmi les patients traités par
l’adalimumab qui étaient en rémission à la semaine 8, 21/41 (51%) étaient en rémission à la
semaine 52.
Les résultats de l’ensemble de la population de l’étude II sur la RCH sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23 :
Réponse, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l’étude II sur la RCH
(pourcentage de patients)
Placebo
Adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines
N = 248
30%
*
17%
*
25%
*
13%
*
(N=150)
Semaine 52
N = 246
Réponse clinique
18%
Rémission clinique
9%
Cicatrisation de la muqueuse
15%
Rémission sans corticoïdes depuis
6%
a
≥ 90 jours
(N=140)
Semaines 8 et 52
Réponse maintenue
12%
24%
**
Rémission maintenue
4%
8%
*
Cicatrisation de la muqueuse maintenue
11%
19%
*
Une rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1.
La réponse clinique est une diminution du score Mayo ≥ 3 points et ≥ 30% par rapport à la valeur de
base associée à une diminution du sous-score de saignement rectal [SSR] ≥ 1 ou une valeur absolue du
SSR de 0 ou 1.
*
p < 0,05 pour l’adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
**
p < 0,001 pour l’adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
a
Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients ayant une réponse clinique à la semaine 8, 47% étaient en réponse clinique, 29%
étaient en rémission clinique, 41% présentaient une cicatrisation de la muqueuse et 20% étaient en
rémission sans corticoïdes depuis plus de 90 jours à la semaine 52.
Environ 40% des patients de l’étude II sur la RCH étaient en échec à un traitement anti-TNF antérieur
par l’infliximab. L’efficacité de l’adalimumab chez ces patients était moindre par rapport à celle chez
les patients naïfs d’anti-TNF. Parmi les patients en échec à un traitement anti-TNF antérieur, une
rémission a été obtenue à la semaine 52 chez 3% des patients sous placebo et 10% des patients sous
adalimumab.
Les patients des études I et II sur la RCH avaient la possibilité d’être inclus dans l’étude d’extension à
long terme en ouvert (étude III sur la RCH). Après 3 ans de traitement par l’adalimumab, 75%
(301/402) continuaient à être en rémission clinique selon le score Mayo partiel.
Taux d’hospitalisation
Pendant les 52 semaines des études I et II dans la RCH, des taux plus faibles d’hospitalisation toutes
causes confondues et d’hospitalisation liée à la RCH ont été observés dans le bras traité par
l’adalimumab comparé au bras placebo. Le nombre d’hospitalisations toutes causes confondues dans le
groupe traité par l’adalimumab était de 0,18 par patient-année
contre
0,26 par patient-année dans le
139
groupe placebo et le nombre correspondant d’hospitalisations liées à la RCH était de 0,12 par patient-
année
versus
0,22 par patient-année.
Qualité de vie
Dans l’étude II sur la RCH, le traitement par l’adalimumab entraînait des améliorations du score du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ).
Uvéite
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’uvéite
non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l’exclusion des patients présentant une
uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la première
dose. L’administration concomitante d’un immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L’étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l’inclusion dans l’étude, tous
les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement
réduite selon un schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L’étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l’inclusion dans
l’étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l’inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligibles pour participer à une étude
d’extension à long terme non contrôlée d’une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l’étude au-delà de la semaine 78 jusqu’à ce
qu’ils aient accès à l’adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par l’adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 24). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 2).
Tableau 24 :
Analyse
Traitement
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
N
Rechute
N (%)
Délai médian
HR
a
IC à 95%
Valeur
a
de survenue
pour le HR
de
p
b
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 dans l’étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
–
–
–
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50
0,36 ; 0,70
< 0,001
140
Délai médian
HR
a
IC à 95%
Valeur
a
de survenue
pour le HR
de
p
b
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 2 ou à partir de la semaine 2 dans l’étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
–
–
–
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
c
0,57
0,39 ; 0,84
0,004
Remarque : la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou à
partir de la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d’étude pour
d’autres raisons qu’une rechute étaient censurées au moment de la sortie d’étude.
a
HR pour l’adalimumab par rapport au placebo par une analyse de régression à risque proportionnel
ajusté sur le traitement.
b
Valeur de
p
bilatérale selon le test de log rank.
c
NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à la semaine 6
ou après la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou après la semaine 2 (étude
UV II)
Analyse
Traitement
N
Rechute
N (%)
TAUX DE RECHUTE (%)
Étude UV I
TAUX DE RECHUTE (%)
TEMPS (MOIS)
Traitement
— Placebo
--- Adalimumab
TEMPS (MOIS)
Étude UV II
Traitement
— Placebo
--- Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d’événements/Nombre de patients à risque) ; A# = adalimumab
(Nombre d’événements/Nombre de patients à risque).
Dans l’étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l’adalimumab par
rapport au placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l’étude
141
UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l’acuité visuelle, toutes les
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l’adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l’extension à long-terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l’analyse des critères primaires d’efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l’adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire ≤ 0,5+, inflammation du vitrée ≤ 0,5+)
avec corticothérapie associée à une dose ≤ 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en phase de
quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit maintenue
(détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-delà de la
semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a diminué
après cette période. Dans l’ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté l'étude en
raison d’événements indésirables et 8 % en raison d’une réponse insuffisante au traitement par
l’adalimumab.
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients en matière de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l’objet d’une évaluation dans les deux études cliniques, à l’aide du questionnaire de qualité de vie
NEI VF-Q25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l’adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en matière de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l’étude UV I, et en matière de vision générale et
santé mentale dans l’étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n’étaient
pas numériquement en faveur de l’adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l’étude
UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l’étude
UV II.
Immunogénicité
Pendant le traitement par l’adalimumab, des anticorps peuvent se développer contre ce principe actif.
La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l’efficacité de l’adalimumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence
d’anticorps anti-adalimumab et la survenue d’effets indésirables.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d’évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée
en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI
polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été répartis en deux
groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate
« sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant
l’administration du médicament à l’étude. Les patients sont restés sous doses stables d’AINS et/ou de
prednisone (≤ 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert,
142
tous les patients ont reçu 24 mg/m² de l’adalimumab, jusqu’à un maximum de 40 mg, toutes les deux
semaines pendant 16 semaines. Le tableau 25 présente la distribution des patients par âge et doses
minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
Tableau 25 :
Distribution des patients par âge et doses d’adalimumab reçues pendant la
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d’âge
4 à 7 ans
8 à 12 ans
13 à 17 ans
Nombre de patients au
début de l’étude n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Dose minimale, médiane et
maximale
10, 20 et 25 mg
20, 25 et 40 mg
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu l’adalimumab à raison de 24 mg/m²
jusqu’à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou
jusqu’à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d’au moins 30%
d’au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d’au moins deux articulations
actives et une amélioration supérieure à 30% d’un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou
au moment d’une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase
d’extension en ouvert.
Tableau 26 :
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans le cadre de l’étude sur l’AJI
MTX
Sans MTX
Strate
Phase
Pré-inclusion en ouvert
de 16 semaines
Réponse ACR 30
Pédiatrique (n/N)
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
Critères d’efficacité
Phase en double aveugle Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab
Placebo
de 32 semaines
(N=38)
(N=37)
(N=30)
(N=28)
Poussées de la
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)
b
43,3% (13/30) 71,4% (20/28)
c
maladie à la fin des
32 semaines
a
(n/N)
Délai médian jusqu’à
> 32 semaines
20 semaines
> 32 semaines
14 semaines
une poussée de la
maladie
a
Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu’à six ans dans la phase d’extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu l’adalimumab pendant toute l’étude. Dix-neuf patients dont 11
du groupe d’âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d’âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l’association adalimumab plus MTX qu’avec l’adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l’adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
143
AJIp II
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, d’un poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu l’adalimumab à la dose de
24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l’étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5% et de 90,0%,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3%/61,3%/38,7% et 83,3%/73,3%/36,7%,
respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur les
30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu’à 60 semaines dans la phase
d’extension en ouvert chez les patients qui ont reçu l’adalimumab durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l’enthésite
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l’enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux
semaines pendant 12 semaines, soit une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à
une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d’une phase en
ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface
corporelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d’évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d’articulations actives touchées par l’arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l’inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de −62,6% (variation médiane : −88,9%) a été observée chez
les patients traités par l’adalimumab par rapport à −11,6% (variation médiane : −50,0%) chez les
patients recevant le placebo. L’amélioration relative au nombre d’articulations actives touchées par
l’arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu’à la semaine 156 pour les 26 patients sur
les 31 (84%) du groupe traités par l’adalimumab qui sont restés dans l’étude. Une amélioration
clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les
critères secondaires tels que le nombre de sites d’enthésite, le nombre d’articulations douloureuses, le
nombre d’articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA (Physician’s Global Assessment) ≥ 4 ou une atteinte de la surface
corporelle > 20% ou > 10% avec des lésions très épaisses ou un score PASI (Psoriasis Area and
Severity Index) ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux
ou des mains et/ou pieds) qui n’était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et
l’héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu l’adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 40 mg),
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu’à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe de l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe de l’adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines
ou le MTX.
144
Tableau 27 :
Psoriasis en plaques pédiatrique – Résultats d’efficacité à 16 semaines
MTX
a
N=37
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes
les deux semaines
N = 38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
PASI 75b
12 (32,4%)
PGA : clair/minimal
c
15 (40,5%)
a
MTX = méthotrexate
b
p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c
p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu’à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c’est-à-dire une aggravation d’au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9% des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6% (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l’étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent
Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec l’adalimumab chez des adolescents atteints
d’hidrosadénite suppurée. L’efficacité de l’adalimumab pour le traitement des adolescents atteints
d’HS est prédite sur la base de l’efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des
patients adultes atteints d’HS ainsi que de la probabilité que l’évolution de la maladie, sa
physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les
adultes aux mêmes niveaux d’exposition. La tolérance de la dose recommandée d’adalimumab chez
les adolescents atteints d’HS est basée sur le profil de tolérance de l’adalimumab dans ses indications
croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes
(voir rubrique 5.2).
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l’efficacité et la tolérance
de l’adalimumab dans le traitement d’induction et le traitement d’entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d’activité de la maladie
de Crohn chez l’enfant (PCDAI [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index]) > 30). Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l’infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d’induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients dont le poids est
≥ 40 kg, et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients dont le poids est < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d’entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 28.
145
Tableau 28 :
Schéma posologique d’entretien
Poids du patient
< 40 kg
≥40 kg
Dose faible
10 mg toutes les deux
semaines
20 mg toutes les deux
semaines
Dose standard
20 mg toutes les deux
semaines
40 mg toutes les deux
semaines
Résultats d’efficacité
Le critère de jugement principal de l’étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI ≤ 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d’au
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 29. Les taux d’arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 30.
Tableau 29 :
Étude sur la MC pédiatrique Rémission et réponse clinique (PCDAI)
Dose standard
40/20 mg toutes les
deux semaines
N = 93
Dose faible
20/10 mg toutes
les deux semaines
N = 95
Valeur de p
*
Semaine 26
Rémission clinique
38,7%
28,4%
Réponse clinique
59,1%
48,4%
Semaine 52
Rémission clinique
33,3%
23,2%
Réponse clinique
41,9%
28,4%
*
Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
0,075
0,073
0,100
0,038
Tableau 30 :
Étude sur la MC pédiatrique Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs
et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de p
1
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8%
65,8%
0,066
Semaine 52
69,7%
60,5%
0,420
Arrêt des immunomodulateurs
2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0%
29,8%
0,983
Fermeture des fistules
3
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7%
38,1%
0,608
Semaine 52
40,0%
23,8%
0,303
1
Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
2
Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu’à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l’investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique
3
Définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes, au moins 2 visites consécutives après
la visite initiale.
146
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l’indice de masse corporelle et de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l’étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d’extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l’adalimumab, 74,0% (37/50) des
50 patients restant dans l’étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0% (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, menée chez 93 patients âgés de 5 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à
3 points, confirmé par une endoscopie évaluée par une relecture centralisée) qui présentaient une
réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel. Environ 16 % des patients de
l’étude étaient en échec d’un précédent traitement par anti‑TNF. Les patients recevant des corticoïdes
au moment de l’inclusion ont été autorisés à diminuer progressivement leur traitement par corticoïdes
après la semaine 4.
Au cours de la période d’induction de l’étude, 77 patients ont été randomisés (3:2) pour recevoir un
traitement en double aveugle par adalimumab à une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 ;
ou une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, un placebo à la
semaine 1 et une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2. Les deux groupes ont
reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Suite à un
amendementde l’étude, 16 patients ont reçu un traitement en ouvert par adalimumab à la dose
d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2.
À la semaine 8, 62 patients ayant présenté une réponse clinique selon le score Mayo partiel (SMP ;
définie comme une diminution du SMP ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale) ont été
randomisés pour recevoir un traitement d’entretien en double aveugle par adalimumab à une dose de
0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, ou une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) toutes les deux semaines. Après l’amendement, 12 patients ayant présenté une
réponse clinique d’après le SMP ont été randomisés pour recevoir un placebo, mais ces derniers n’ont
pas été inclus dans l’analyse principale d’efficacité.
Une poussée de la maladie était définie comme une augmentation du SMP d’au moins 3 points (pour
les patients présentant un SMP de 0 à 2 à la semaine 8), d’au moins 2 points (pour les patients
présentant un SMP de 3 à 4 à la semaine 8), ou d’au moins 1 point (pour les patients présentant un
SMP de 5 à 6 à la semaine 8).
Les patients dont l’état répondait aux critères de poussée de la maladie à la semaine 12 ou après ont été
randomisés pour recevoir une dose de réinduction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) ou une
dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) et ont conservé leur dose d’entretien respective par la
suite.
Résultats d’efficacité
Les co‑critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la rémission clinique selon le SMP (définie
par un SMP ≤ 2 sans aucun sous‑score individuel > 1) à la semaine 8, et la rémission clinique selon le
147
score SMT (score Mayo total) (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous‑score individuel > 1) à
la semaine 52 chez les patients ayant obtenu une réponse clinique d’après le SMP à la semaine 8.
À la semaine 8, les taux de rémission clinique selon le SMP pour les patients de chaque groupe ayant
reçu le traitement d’induction par adalimumab en double aveugle sont présentés dans le tableau 31.
Tableau 31 :
Rémission clinique selon le SMP à 8 semaines
Adalimumab
a
Dose maximale de 160 mg à
la semaine 0 / placebo à la
semaine 1
N = 30
13/30 (43,3 %)
Adalimumab
b, c
Dose maximale de 160 mg à la
semaine 0 et à la semaine 1
N = 47
28/47 (59,6 %)
Rémission clinique
a
Adalimumab
2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c
En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à
la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, le critère
d’évaluation est considéré comme n’étant pas atteint.
À la semaine 52, la rémission clinique selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse
clinique à la semaine 8, la réponse clinique selon le SMT (définie comme une diminution du score
Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la cicatrisation
de la muqueuse selon le SMT (définie comme un score endoscopique Mayo ≤ 1) chez les patients
ayant présenté une réponse à la semaine 8, la rémission clinique selon le SMT chez les patients en
rémission à la semaine 8, et la proportion de patients en rémission sans corticoïdes selon le SMT chez
les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8 ont été évaluées pour les patients ayant reçu
l’adalimumab en double aveugle à la dose d’entretien maximale de 40 mg 1 semaine sur 2 (0,6 mg/kg)
et à la dose d’entretien maximale de 40 mg (0,6 mg/kg) chaque semaine (tableau 32).
Tableau 32 :
Résultats d’efficacité à 52 semaines
Adalimumab
a
Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
N = 31
Adalimumab
b
Dose maximale de 40 mg
chaque semaine
N = 31
Rémission clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
9/31 (29,0 %)
14/31 (45,2 %)
Réponse clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
19/31 (61,3 %)
21/31 (67,7 %)
Cicatrisation de la muqueuse chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
12/31 (38,7 %)
16/31 (51,6 %)
Rémission clinique chez les patients en
rémission à la semaine 8 selon le SMP
9/21 (42,9 %)
10/22 (45,5 %)
Rémission sans corticoïdes chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
c
4/13 (30,8 %)
5/16 (31,3 %)
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
c
Pour les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes à l’inclusion.
148
Remarque : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été randomisés
pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme non répondeurs
d’après les critères d’évaluation de la semaine 52.
Les autres critères d’évaluation exploratoires de l’efficacité comprenaient la réponse clinique selon
l’indice d’activité de la rectocolite hémorragique pédiatrique (Paediatric Ulcerative Colitis Activity
Index, PUCAI) (définie comme une diminution de l’indice PUCAI ≥ 20 points par rapport à la valeur
initiale) et la rémission clinique selon l’indice PUCAI (définie comme un indice PUCAI < 10) à la
semaine 8 et à la semaine 52 (tableau 33).
Tableau 33 :
Résultats des critères d’évaluation exploratoires selon l’indice PUCAI
Semaine 8
Adalimumab
a
Dose maximale de 160 mg à
la semaine 0 / placebo à la
semaine 1
N = 30
10/30 (33,3 %)
15/30 (50,0 %)
Semaine 52
Adalimumab
d
Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
N = 31
14/31 (45,2 %)
Adalimumab
b,c
Dose maximale de 160 mg à la
semaine 0 et à la semaine 1
N = 47
22/47 (46,8 %)
32/47 (68,1 %)
Adalimumab
e
Dose maximale de 40 mg
chaque semaine
N = 31
18/31 (58,1 %)
Rémission clinique selon
l’indice PUCAI
Réponse clinique selon
l’indice PUCAI
Rémission clinique chez les
répondeurs à la semaine 8
selon l’indice PUCAI
Réponse clinique chez les
18/31 (58,1 %)
16/31 (51,6 %)
répondeurs à la semaine 8
selon l’indice PUCAI
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b
Adalimumab
2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c
En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg)
à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
d
Adalimumab
0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, les critères
d’évaluation sont considérés comme n’étant pas atteints.
Remarque 3 : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été
randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme non
répondeurs d’après les critères d’évaluation de la semaine 52.
Parmi les patients traités par adalimumab qui ont reçu un traitement de réinduction pendant la période
d’entretien, 2/6 (33 %) ont présenté une réponse clinique selon le SMT à la semaine 52.
Qualité de vie
Par rapport aux données d’inclusion, des améliorations cliniquement significatives ont été observées
au niveau des paramètres IMPACT III et des scores du questionnaire à remplir par le soignant sur la
149
productivité au travail et la limitation des activités (Work Productivity and Activity Impairment,
WPAI) dans les groupes traités par adalimumab.
Par rapport aux données d’inclusion, des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les groupes traités par adalimumab, et des
augmentations cliniquement significatives (amélioration) de l’indice de masse corporelle ont été
observées chez les sujets recevant la dose d’entretien élevée de 40 mg (0,6 mg/kg) maximum chaque
semaine.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d’uvéite active
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d’au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d’adalimumab (s’ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d’adalimumab (s’ils pesaient ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d’évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l’absence prolongée d’amélioration de l’inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l’aggravation
des comorbidités oculaires, l’utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L’adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute par rapport au
placebo (voir figure 3, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n’a pas pu être estimé pour les patients traités par l’adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L’adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75% par rapport au placebo, comme le montre le « hazard ratio » (HR = 0,25 [IC à 95% : 0,12 ;
0,49]).
150
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l’étude
sur l’uvéite pédiatrique
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = adalimumab (Nombre de patients à
risque).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg, l’absorption et la distribution de
l’adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l’adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64% après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), les clairances étaient de 11 à
15 mL/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres, la demi-vie terminale
moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d’adalimumab dans le liquide synovial de
plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96% des concentrations
sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l’ordre d’environ 5 µg/mL (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/mL (avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l’administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux
semaines et toutes les semaines.
PROBABILITÉ DE RECHUTE
151
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à
17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/mL (CV 102%) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/mL (CV 47,7%) en cas
d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d’un poids
< 15 kg ayant reçu l’adalimumab à la dose de 24 mg/m², la concentration sérique résiduelle moyenne
de l’adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/mL (CV 101%) lorsque l’adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV 71,2%) en cas d’administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d’une dose de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/mL lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/mL en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques, la concentration résiduelle
moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) à la semaine 68 était de 8,0
± 4,6 µg/mL.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre
était de 5 µg/mL pendant le traitement par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux en
monothérapie.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration
résiduelle moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) était d’environ 7,4
± 5,8 µg/mL (CV 79%).
Chez les patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d’adalimumab à la
semaine 0 suivie d’une dose de 80 mg à la semaine 2, ont permis d’obtenir des concentrations sériques
résiduelles d’adalimumab d’environ 7 à 8 µg/mL à la semaine 2 et à la semaine 4. Au cours du
traitement par l’adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à
l’état d’équilibre, de la semaine 12 jusqu’à la semaine 36, ont été d’environ 8 à 10 µg/mL.
L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’HS a été prédite en utilisant une
modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique
observée dans des indications croisées chez d’autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique,
arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Le schéma
posologique recommandé d’Hulio chez les adolescents atteints d’hidrosadénite suppurée est 40 mg
toutes les deux semaines. Comme l’exposition à l’adalimumab peut être modifiée par la masse
corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient
bénéficier de la dose recommandée chez l’adulte de 40 mg par semaine.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d’adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d’adalimumab à la semaine 2 permet d’obtenir des concentrations sériques
minimales d’adalimumab d’environ 5,5 µg/mL pendant la période d’induction. Une dose de charge de
160 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 permet d’obtenir
des concentrations sériques minimales d’adalimumab d’environ 12 µg/mL pendant la période
d’induction. Des concentrations minimales moyennes à l’état d’équilibre d’environ 7 µg/mL ont été
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d’entretien de 40 mg
d’adalimumab toutes les deux semaines.
152
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d’induction de
l’adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d’une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d’entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux
semaines), soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l’adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6 µg/mL chez les patients d’un poids ≥ 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 µg/mL chez les
patients d’un poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l’adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 µg/mL dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 µg/mL
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l’adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé d’une dose toutes les deux
semaines à une toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l’adalimumab à la
semaine 52 ont été de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 µg/mL
(20/10 mg, toutes les semaines).
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, la dose d’induction de 160 mg d’adalimumab à
la semaine 0 suivie de 80 mg d’adalimumab à la semaine 2 permet d’obtenir des concentrations
sériques minimales d’adalimumab d’environ 12 µg/mL pendant la période d’induction. Des
concentrations minimales moyennes à l’état d’équilibre d’environ 8 µg/mL ont été observées chez des
patients atteints de rectocolite hémorragique ayant reçu une dose d’entretien de 40 mg d’adalimumab
toutes les deux semaines.
Après administration sous‑cutanée de la dose déterminée par le poids de 0,6 mg/kg (dose maximale de
40 mg) toutes les deux semaines chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite
hémorragique, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre était
de 5,01 ± 3,28 µg/mL à la semaine 52. Chez les patients qui recevaient une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) chaque semaine, la concentration sérique résiduelle moyenne (± ET) de
l’adalimumab à l’état d’équilibre était de 15,7 ± 5,60 μg/mL à la semaine 52.
Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la dose d’induction de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d’obtenir des
concentrations sériques moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 µg/mL.
L’exposition à l’adalimumab chez les patients atteints d’uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Aucune donnée d’exposition clinique n’est
disponible sur l’utilisation d’une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu’en l’absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l’exposition systémique.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d’HS, et les patients pédiatriques
≥ 40 kg atteints de MC et RCH).
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d’AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l’enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d’adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/mL (IC
à 95% : 1 – 6 µg/mL).
153
Des relations exposition-réponse entre la concentration d’adalimumab et l’efficacité chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l’augmentation des concentrations d’adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d’environ 4,5 µg/mL (IC à 95% respectifs de 0,4 – 47,6 et 1,9 – 10,5) dans les deux cas.
Élimination
Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l’adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l’âge ont semblé avoir peu d’effet sur la clairance de l’adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d’adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9 à 17 singes/groupe) ; elle n’a pas révélé de
signe de fœto-toxicité de l’adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n’ont été effectuées avec l’adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d’anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie
ou le stylo prérempli dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.
154
Une seringue préremplie ou un stylo prérempli d’Hulio peut être maintenu à des températures allant
jusqu’à 25 °C pendant 14 jours au maximum. Il doit être conservé à l’abri de la lumière. Après cette
période, le médicament doit être jeté.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec protège-aiguille
automatique. La seringue est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon (caoutchouc
chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Tailles de conditionnement :
•
1 seringue préremplie (avec 2 tampons d’alcool)
•
2 seringues préremplies (avec 2 tampons d’alcool)
•
4 seringues préremplies (avec 4 tampons d’alcool)
•
6 seringues préremplies (avec 6 tampons d’alcool)
•
1 seringue préremplie
•
2 seringues préremplies
•
4 seringues préremplies
•
6 seringues préremplies
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
Hulio 40 mg solution injectable en stylo prérempli unidose, contenant une seringue préremplie. La
seringue présente dans le stylo est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon
(caoutchouc chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Tailles de conditionnement :
•
1 stylo prérempli (avec 2 tampons d’alcool)
•
2 stylos préremplis (avec 2 tampons d’alcool)
•
4 stylos préremplis (avec 4 tampons d’alcool)
•
6 stylos préremplis (avec 6 tampons d’alcool)
•
1 stylo prérempli
•
2 stylos préremplis
•
4 stylos préremplis
•
6 stylos préremplis
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
155
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
EU/1/18/1319/001 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/002 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/003 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/011
EU/1/18/1319/012
EU/1/18/1319/013
EU/1/18/1319/014 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/015
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
EU/1/18/1319/004 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/005 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/006 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/016
EU/1/18/1319/017
EU/1/18/1319/018
EU/1/18/1319/019 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/020
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
156
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
157
A
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse de (des) fabricants de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique
Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
Gunma
370-0013
Japon
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
158
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement d’Hulio dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché (AMM) doit convenir du contenu et du format du programme éducationnel, notamment des
supports de communication, des modalités de distribution et tout autre aspect du programme, avec
l’autorité compétente nationale. Le programme éducationnel consiste en une carte de surveillance
du patient.
Les cartes de surveillance du patient
(adultes et enfants) contiennent les éléments clés suivants :
•
infections graves
•
tuberculose
•
cancer
•
troubles du système nerveux
•
vaccinations
159
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
160
A. ÉTIQUETAGE
161
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR – SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie de 0,4 ml contient 20 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie
2 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
Pour usage pédiatrique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
162
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver les seringues dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/009 Boîte de 1
EU/1/18/1319/010 Boîte de 2
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
163
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
164
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
CONTRE-ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique.
Pour usage pédiatrique
165
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Hulio 20 mg, solution injectable
adalimumab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
0,4 mL
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
166
TEXTE DES AIDE-MÉMOIRES (inclus dans la boîte)
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
167
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR – BOITE DE 1 FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d’alcool
[Texte indiqué sur le plateau de rangement à l'intérieur de la boîte]
Hulio
Flacon
Seringue pour injection
Aiguille
Adaptateur pour flacon
Notice
Tampons d’alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
Chaque boîte est destinée à un usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
168
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/008
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
169
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
170
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR – MULTIPACK DE FLACONS (AVEC BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 2 boîtes de 1 flacon chacune.
Chaque boîte contient :
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d’alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
Chaque boîte est destinée à un usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
171
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007 2 flacons (2 boîtes de 1)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
172
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
173
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTÉRIEUR – FLACON EN MULTIPACK (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d’alcool
Composant d’un conditionnment multiple, ne peut être vendu séparément.
[Texte indiqué sur le plateau de rangement à l'intérieur de la boîte]
Hulio
Flacon
Seringue pour injection
Aiguille
Adaptateur pour flacon
Notice
Tampons d’alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
174
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
175
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
176
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
40 mg/0,8 mL
6.
AUTRES
Viatris
177
TEXTE DES AIDE-MÉMOIRES (inclus dans la boîte)
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
178
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR – SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie, 2 tampons d’alcool
2 seringues préremplies, 2 tampons d’alcool
4 seringues préremplies, 4 tampons d’alcool
6 seringues préremplies, 6 tampons d’alcool
1 seringue préremplie
2 seringues préremplies
4 seringues préremplies
6 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
179
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/001 Boîte de 1 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/002 Boîte de 2 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/003 Boîte de 6 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/011 Boîte de 1
EU/1/18/1319/012 Boîte de 2
EU/1/18/1319/013 Boîte de 4
EU/1/18/1319/014 Boîte de 4 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/015 Boîte de 6
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
180
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
181
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
TEXTE FIGURANT SUR LE BLISTER CONTENANT LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique
182
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Hulio 40 mg, solution injectable
adalimumab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,8 mL
6.
AUTRES
183
TEXTE DES AIDE-MÉMOIRES (inclus dans la boîte)
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
184
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR – STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli de 0,8 mL contient 40 mg d’adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 stylo prérempli, 2 tampons d’alcool
2 stylos préremplis, 2 tampons d’alcool
4 stylos préremplis, 4 tampons d’alcool
6 stylos préremplis, 6 tampons d’alcool
1 stylo prérempli
2 stylos préremplis
4 stylos préremplis
6 stylos préremplis
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
185
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le stylo dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/004 Boîte de 1 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/005 Boîte de 2 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/006 Boîte de 6 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/016 Boîte de 1
EU/1/18/1319/017 Boîte de 2
EU/1/18/1319/018 Boîte de 4
EU/1/18/1319/019 Boîte de 4 (avec tampons d’alcool)
EU/1/18/1319/020 Boîte de 6
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
186
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
187
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
TEXTE FIGURANT SUR LE BLISTER CONTENANT LE STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique
188
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Hulio 40 mg, solution injectable
adalimumab
Voie sous-cutanée
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,8 mL
6.
AUTRES
Viatris
189
TEXTE DES AIDE-MÉMOIRES (inclus dans la boîte)
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
190
B. NOTICE
191
Notice : Information du patient
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’administrer ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes.
−
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
−
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte d'importantes
informations sur la tolérance que vous devez connaître avant que l'on administre Hulio à votre
enfant et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous
ou votre enfant et pendant 4 mois après sa dernière injection d’Hulio.
−
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
−
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
−
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
3.
Comment utiliser Hulio
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hulio
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
7.
Mode d’emploi
1.
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l’organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
- Arthrite liée à l’enthésite
- Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
- Maladie de Crohn chez l’enfant et l’adolescent
- Uvéite chez l’enfant et l’adolescent.
Le principe actif dans Hulio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux
sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme.
La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNFα) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNFα, Hulio diminue le processus
inflammatoire dans ces maladies.
192
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie inflammatoire des articulations qui
apparait habituellement d’abord dans l’enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients à partir de
l’âge de 2 ans. Votre enfant peut d’abord recevoir d’autres traitements de fond tels que du
méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour
traiter son arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Votre médecin déterminera si Hulio doit être utilisé seul ou avec du méthotrexate.
Arthrite liée à l’enthésite
L’arthrite liée à l’enthésite est une maladie inflammatoire des articulations et des points d’attache entre
les tendons et les os.
Hulio est utilisé pour traiter l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 6 ans. Votre
enfant peut d’abord recevoir d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements
ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour traiter son arthrite liée à
l’enthésite.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle,
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants et adolescents
âgés de 4 à 17 ans pour lesquels un traitement topique et les photothérapies n’ont pas été assez
efficaces ou ne sont pas adaptés.
Maladie de Crohn chez l’enfant et l’adolescent
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn modérée à sévère chez les enfants et adolescents âgés
de 6 à 17 ans.
Votre enfant peut d’abord recevoir d’autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez
bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
Uvéite chez l’enfant et l’adolescent
L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire touchant certaines parties de l’œil.
Hulio est utilisé pour traiter l’uvéite chronique non infectieuse chez les enfants à partir de l’âge de
2 ans lorsque l’inflammation affecte la partie avant de l’œil.
Cette inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans
l’œil (points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Votre enfant peut d’abord recevoir d’autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez
bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
193
Hulio est utilisé pour traiter :
- les enfants et les adolescents de 2 à 17 ans atteints d’uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l’œil.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
N’administrez jamais Hulio :
-
-
Si votre enfant est allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si votre enfant
a une infection sévère, y compris une tuberculose
(voir
« Avertissements et précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si votre enfant
présente des symptômes d’infections, par exemple de la fièvre, des plaies, une sensation de
fatigue, des problèmes dentaires.
Si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer
votre médecin si votre enfant a ou a eu des problèmes cardiaques graves (voir
« Avertissements et précautions »).
-
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Hulio.
Réactions allergiques
•
Si votre enfant présente des réactions allergiques symptomatiques telles qu’une oppression
thoracique, des sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption
cutanée, arrêtez les injections d’Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de
rares cas, ces réactions peuvent menacer le pronostic vital.
Infections
•
•
Si votre enfant a une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur
une partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de
commencer Hulio. En cas de doute, veuillez contacter le médecin de votre enfant.
Votre enfant peut développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio.
Ce risque peut augmenter si votre enfant a des problèmes au niveau des poumons. Ces
infections peuvent être graves et elles incluent : la tuberculose, des infections causées par des
virus, des champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et
septicémie (empoisonnement du sang).
Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer la vie de votre enfant. Il est important de
prévenir votre médecin si votre enfant a des symptômes tels que de la fièvre, s’il a des plaies,
s’il se sent fatigué ou s’il a des problèmes dentaires. Le médecin de votre enfant peut
recommander l’arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Informez votre médecin si votre enfant vit ou voyage dans des régions où les infections
fongiques (par exemple, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose) sont très
fréquentes.
Informez votre médecin si votre enfant a eu des infections qui reviennent à plusieurs reprises
ou d’autres problèmes de santé qui augmentent le risque d’infection.
Votre enfant et son médecin doivent apporter une attention particulière aux signes d’infection
lorsque votre enfant est traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si votre
enfant a des signes d’infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
•
•
•
•
194
Tuberculose (TB)
•
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab, le
médecin de votre enfant recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose chez votre enfant
avant de débuter le traitement par Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale
approfondie incluant les antécédents médicaux de votre enfant et les examens de dépistage
appropriés (par exemple radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les
résultats de ces tests devront être enregistrés sur la carte de surveillance de votre enfant.
Il est très important de dire à votre médecin si votre enfant a déjà contracté la tuberculose ou
s’il a été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si votre enfant a une
tuberculose active, ne pas utiliser Hulio.
Une tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si votre enfant a reçu un
traitement pour la prévention de la tuberculose.
Si des symptômes de tuberculose (par exemple, toux qui ne part pas, perte de poids, manque
d’énergie, légère fièvre) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
•
•
•
Virus de l’hépatite B
•
Informez votre médecin si votre enfant est porteur du virus de l’hépatite B (VHB), s’il a une
hépatite B active ou si vous pensez qu’il peut avoir un risque d’attraper le VHB. Le médecin
de votre enfant devra effectuer un dépistage du VHB chez votre enfant. Chez les patients qui
sont porteurs du VHB, l’adalimumab peut entraîner une nouvelle activation du virus. Dans de
rares cas, particulièrement si votre enfant prend d’autres médicaments qui diminuent le
système immunitaire, une réactivation du virus de l’hépatite B peut être extrêmement grave.
Chirurgie ou intervention dentaire
•
Si votre enfant doit avoir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer le
médecin de votre enfant qu’il est traité par Hulio. Votre médecin peut recommander d’arrêter
momentanément le traitement par Hulio.
Maladies démyélinisantes
•
Si votre enfant a ou développe une maladie démyélinisante (une maladie qui affecte la gaine
entourant les nerfs), telle que la sclérose en plaques, le médecin de votre enfant évaluera s’il
doit recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement le médecin de votre
enfant si votre enfant présente des symptômes tels que des modifications de la vision, une
faiblesse dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une
partie du corps.
Vaccinations
•
•
•
•
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l’origine d’infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement
par Hulio.
Vérifiez avec le médecin de votre enfant avant toute vaccination de votre enfant.
Chez les enfants, il est recommandé, si possible, qu’ils aient reçu toutes les vaccinations
prévues pour leur âge avant le début du traitement par Hulio.
Si votre fille a reçu Hulio alors qu’elle était enceinte, son bébé peut présenter un risque plus
élevé d’avoir une infection pendant environ cinq mois après la dernière dose d’Hulio reçue
pendant la grossesse. Il est important de dire aux médecins de son bébé et aux autres
professionnels de santé que votre fille a reçu Hulio pendant sa grossesse ; ils pourront ainsi
décider quand son bébé devra recevoir ses vaccins.
195
Troubles cardiaques
•
Il est important d’informer votre médecin si votre enfant a ou a eu des problèmes cardiaques
graves. Si votre enfant a une insuffisance cardiaque légère et est traité par Hulio, ses troubles
cardiaques doivent être surveillés par le médecin. S’il développe de nouveaux symptômes ou
si ceux de l’insuffisance cardiaque s’aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des
pieds), vous devez contacter immédiatement le médecin de votre enfant.
Fièvre, hématome, saignement, aspect pâle
•
Chez certains patients, l’organisme n’arrive plus à produire suffisamment de cellules
sanguines qui aident à lutter contre les infections ou à arrêter les saignements. Si votre enfant
présente une fièvre qui ne part pas, s’il présente de légers hématomes ou s’il saigne très
facilement ou s’il est très pâle, contactez tout de suite le médecin de votre enfant. Il pourrait
décider d'arrêter le traitement.
Cancer
•
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
adalimumab ou par d'autres anti-TNF. Les sujets avec une polyarthrite rhumatoïde plus grave
et qui ont développé la maladie depuis longtemps peuvent avoir un risque plus élevé que la
moyenne de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une
leucémie (cancer qui touche le sang et la moelle osseuse). Si votre enfant est traité par Hulio,
le risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans de
rares cas, une forme peu fréquente et sévère de lymphome a été observée chez des patients
prenant de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l’azathioprine
ou la mercaptopurine. Indiquez au médecin de votre enfant si votre enfant prend de
l’azathioprine ou de la mercaptopurine avec Hulio.
Des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant de
l’adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou
si des lésions pré-existantes changent d’aspect, signalez-le au médecin de votre enfant.
Des cas de cancers autres que des lymphomes ont été signalés chez des patients souffrant d'une
maladie pulmonaire spécifique appelée broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
et traités par un autre anti-TNF. Si votre enfant souffre de BPCO ou est un gros fumeur, vous
devriez discuter avec son médecin si un traitement par un anti-TNF est adapté pour votre
enfant.
•
•
Maladie auto-immune
•
Dans de rares cas, le traitement par adalimumab peut entraîner un syndrome de type lupus.
Contactez votre médecin si des symptômes tels que rash persistant inexpliqué, fièvre, douleur
articulaire ou fatigue surviennent.
Autres médicaments et Hulio
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a pris récemment ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Votre enfant ne doit pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L’association d’Hulio et des substances anakinra ou abatacept n’est pas
recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections
graves, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous avez des questions, adressez-
vous au médecin de votre enfant
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
196
sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
Grossesse et allaitement
•
•
•
•
•
•
•
Votre fille doit envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace pour éviter
toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après l’arrêt du
traitement par Hulio.
Si votre fille est enceinte, si elle pense être enceinte ou planifie une grossesse, demandez
conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
D’après une étude sur la grossesse, il n’existait pas de risque plus élevé d’anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse.
Hulio peut être utilisé pendant l’allaitement.
Si votre fille a reçu Hulio pendant sa grossesse, son bébé peut présenter un risque plus élevé
d’avoir une infection.
Il est important de prévenir les médecins de son bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que votre fille a eu Hulio pendant sa grossesse et ceci, avant que son bébé ne reçoive ses
vaccins. Pour plus d’informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l’aptitude de votre enfant à conduire, à faire du vélo ou à
utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision peuvent survenir après
l’injection d’Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque seringue préremplie d’Hulio contient 19,1 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de
fructose. Si le médecin de votre enfant vous a informé que votre enfant présente une intolérance à
certains sucres ou si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche
l’organisme de décomposer le fructose) lui a été diagnostiquée, parlez-en au médecin avant
d’administrer ce médicament à votre enfant.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d.
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute ou si vous avez des questions. Votre médecin pourra prescrire un autre dosage d’Hulio si
votre enfant a besoin d’une dose différente.
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
197
Enfants et adolescents atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg (administrée sous forme de deux injections de 20 mg sur
un jour), suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de
quatre injections de 20 mg sur un jour), suivie d’une dose de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant pourra l’augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de quatre injections de 20 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 160 mg (en huit injections de 20 mg le
même jour ou en quatre injections de 20 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d’une
dose de 80 mg (en quatre injections de 20 mg le même jour) deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant peut l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints d’uvéite
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d’Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg (administrés sous
forme de deux injections de 20 mg sur un jour) qui pourra être administrée une semaine avant le début
de la dose habituelle recommandée. Il est recommandé d’utiliser Hulio en association avec le
méthotrexate.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d’Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose usuelle de 40 mg toutes les deux semaines. Il est
recommandé d’utiliser Hulio en association avec le méthotrexate.
198
Mode et voie d’administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s’injecter Hulio sont fournies dans le Mode d’emploi.
Si vous avez utilisé plus d’Hulio que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio à votre enfant plus fréquemment que vous n’auriez dû,
contactez son médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que votre enfant a reçu une dose trop
importante. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’utiliser Hulio
Si vous oubliez d’administrer une dose d’Hulio à votre enfant, vous devez lui administrer la dose
suivante dès que vous vous en rendez compte. Ensuite, administrez à votre enfant la dose suivante à la
date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez pas oublié une dose.
Si votre enfant arrête d’utiliser Hulio
La décision d’arrêter d’utiliser Hulio doit être discutée avec le médecin de votre enfant. Les
symptômes de votre enfant peuvent revenir à l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu’à 4 mois, voire plus, après la dernière injection d’Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin
si votre enfant présente l’un des signes suivants de réaction
allergique ou d’insuffisance cardiaque :
•
éruption cutanée sévère, urticaire ;
•
gonflement de la face, des mains, des pieds ;
•
gêne respiratoire, gêne en avalant;
•
essoufflement au cours de l’activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds.
Informez votre médecin dès que possible
si vous constatez l’un des effets suivants :
•
signes et symptômes d’infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
•
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
•
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
•
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l’adalimumab.
Très fréquent
(pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) :
199
•
•
•
•
•
•
•
réactions au point d’injection (dont douleur, gonflement, rougeur ou démangeaison) ;
infections de l’appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, infection de la
gorge, pneumonie) ;
maux de tête ;
douleurs abdominales (ventre) ;
nausées et vomissements ;
éruption cutanée;
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
•
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
•
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
•
infections de l’oreille ;
•
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
•
infections des organes de reproduction ;
•
infections urinaires ;
•
infections fongiques ;
•
infections articulaires ;
•
tumeurs bénignes ;
•
cancer de la peau ;
•
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
•
déshydratation
•
troubles de l’humeur (y compris dépression) ;
•
anxiété ;
•
sommeil difficile ;
•
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
•
migraine ;
•
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
•
troubles de la vision ;
•
inflammation ou gonflement de l’œil/de la paupière ;
•
vertige (sensations vertigineuses) ;
•
sensation de battements de cœur rapides ;
•
hypertension ;
•
rougeur de la peau ;
•
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
•
toux ;
•
asthme ;
•
souffle court ;
•
saignements gastro-intestinaux ;
•
indigestion, ballonnements, brûlures d’estomac ;
•
acidité/reflux acide ;
•
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sècheresse oculaire et de la bouche) ;
•
ecchymoses ;
•
démangeaisons ;
•
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
•
cassure des ongles des mains et des pieds ;
•
transpiration excessive ;
•
chute des cheveux ;
•
apparition ou aggravation d’un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
•
spasmes musculaires ;
•
présence de sang dans les urines ;
•
problèmes rénaux ;
200
•
•
•
•
•
douleur thoracique ;
œdème (gonflement) ;
fièvre ;
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d’hématomes ;
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
•
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
•
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
•
infections oculaires ;
•
infections bactériennes ;
•
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
•
cancer ;
•
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
•
mélanome ;
•
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d’affection nommée sarcoïdose) ;
•
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
•
tremblements (frissons) ;
•
neuropathie (lésion nerveuse) ;
•
accident vasculaire cérébral ;
•
perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;
•
battements de cœur irréguliers ;
•
troubles cardiaques qui peuvent provoquer un essoufflement ou un œdème des chevilles ;
•
crise cardiaque ;
•
poche dans la paroi d’une grosse artère, inflammation et caillot dans une veine, obstruction d’un
vaisseau sanguin ;
•
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
•
embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;
•
excès de liquide autour du poumon ;
•
inflammation du pancréas ;
•
difficulté à avaler ;
•
gonflement du visage (œdème du visage) ;
•
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
•
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
•
sueurs nocturnes ;
•
cicatrice ;
•
faiblesse musculaire anormale ;
•
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d’organes) ;
•
sommeil interrompu ;
•
impuissance ;
•
inflammations.
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
•
réactions allergiques sévères avec choc ;
•
sclérose en plaques ;
•
troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
•
arrêt de la fonction de pompage du cœur ;
201
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
perforation intestinale (trou dans l'intestin) ;
hépatite (inflammation du foie) ;
réactivation du virus de l’hépatite B ;
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
syndrome de Stevens-Johnson (les symptômes précoces incluent malaise, fièvre, maux de tête et
rash) ;
œdème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
rash cutané inflammatoire ;
syndrome type lupus ;
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
•
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
•
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le sarcome
de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
•
insuffisance hépatique ;
•
aggravation d’une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
•
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), une seringue préremplie d’Hulio peut être conservée à
température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en la protégeant de la
lumière. Après avoir été retirée du réfrigérateur pour être conservée à température ambiante, la
seringue
doit être utilisée dans les 14 jours ou jetée,
même si elle est remise au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle la seringue a été retirée la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle elle doit être jetée.
202
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
- La substance active est l'adalimumab.
- Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie est présenté sous forme de solution stérile de
20 mg d’adalimumab dissous dans 0,4 ml de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle.
La seringue préremplie d'Hulio est composée d’une seringue en plastique munie d’un bouchon et
d’une aiguille avec capuchon. Chaque boîte contient 1 ou 2 seringues préremplies. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées
Hulio est également disponible en flacon pour usage pédiatrique ou en stylo prérempli.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
203
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
204
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d’emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Le médecin de votre enfant,
votre infirmier ou un autre professionnel de santé vous montrera comment injecter le contenu de la
seringue préremplie d’Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n’hésitez pas à poser des
questions au médecin de votre enfant ou à votre infirmier.
Ne laissez votre enfant procéder à l’injection lui-même que si vous êtes certain(e) qu’il/elle a compris
comment préparer et administrer l’injection. Après un entraînement approprié, il est possible de
procéder à l’injection soi-même ou de la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou
soignant.
Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique et contient une dose de 20 mg
d’adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu’il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) procéder aux injections d’Hulio, vous pouvez le noter sur
un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour procéder à l’injection.
Matériel nécessaire :
•
1 seringue préremplie
•
1 tampon d’alcool (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
•
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
•
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d’Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien
Préparation de la seringue préremplie
Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
•
Sortez une seringue préremplie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l’utiliser afin que
le contenu revienne à température ambiante.
◦
N’utilisez PAS d’autres sources de chaleur telles qu’un four à micro-ondes ou de l’eau
chaude pour réchauffer la seringue.
◦
Une fois que la seringue a atteint la température ambiante, NE la replacez PAS au
réfrigérateur.
•
Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue.
◦
N’utilisez PAS la seringue si la date de péremption est dépassée.
205
•
Vérifiez la seringue pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près du repère
(marqueur) de remplissage (vous devez secouer délicatement la seringue pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
◦
N’utilisez PAS la seringue si le volume du médicament n’est pas proche du repère de
remplissage.
◦
N’utilisez PAS la seringue si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des
particules.
Marqueur de
remplissage
Capuchon de l’aiguille
Piston
Médicament
Dispositif de sécurité de
l’aiguille
Étapes d’injection
Chaque fois que vous injectez le contenu de la seringue préremplie d’Hulio, suivez les étapes ci-
dessous :
Étape 1 – Choix et préparation du point d’injection
La seringue préremplie d’Hulio est destinée à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l’abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d’injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l’abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
•
•
•
•
N’injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
N’injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
Si votre enfant souffre de psoriasis, n’injectez PAS le
produit à un endroit où la peau présente des lésions ou des
plaques en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
N’injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d’injection.
Abdomen ou cuisses
206
Étape 2 – Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Étape 3 – Préparation du point d’injection
Nettoyez la peau au niveau du point d’injection avec un tampon d’alcool.
•
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
•
Ne touchez PLUS cet endroit avant l’injection.
Étape 4 – Retrait du protège-aiguille
Retirez le protège-aiguille de la seringue. Quelques gouttes de
liquide peuvent s’écouler de l’aiguille, ceci est normal. Il est
également normal que des bulles d’air se forment.
•
•
•
•
•
•
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n’êtes pas
prêt à procéder à l’injection.
Ne faites PAS tourner ni ne pliez le protège-aiguille en le
retirant ; cela pourrait endommager l’aiguille.
Ne touchez PAS ni ne tirez le piston en arrière.
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l’aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l’aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
N’évacuez PAS les bulles d’air.
N’utilisez PAS la seringue préremplie si elle est tombée
après ouverture.
Pincez doucement le point d’injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 5 – Pincement et maintien du point d’injection
Étape 6 – Insertion de l’aiguille dans le point d’injection
À un angle de 45° par rapport au point d’injection, d’un
mouvement rapide, insérez l’aiguille dans le point d’injection.
Veillez à insérer l’aiguille de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas dessous lors du maintien du point d’injection.
Étape 7 – Injection d’Hulio
Une fois l’aiguille complètement insérée, relâchez la peau.
Poussez lentement et complètement le piston jusqu’à ce que
tout
le médicament soit injecté
et la seringue, vide.
•
•
Si le piston n’est pas enfoncé complètement, le dispositif
de sécurité ne s’activera pas par la suite pour protéger
l’aiguille.
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS tourner la
seringue pendant l’injection.
207
Étape 8 – Fin de l’injection, retrait de la seringue
Retirez la seringue du point d’injection au même angle que
pour l’insertion et retirez votre pouce du piston.
Chaque seringue préremplie est dotée d’un dispositif de
sécurité, qui se rétracte et protège l’aiguille une fois le piston
libéré. Si l’aiguille ne s’est pas rétractée, placez soigneusement
la seringue usagée dans un conteneur pour objets tranchants
afin d’éviter toute blessure.
Après l’injection, si un léger saignement se produit au point
d’injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. – Ne frottez
PAS le point d’injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d’injection d’un pansement.
Étape 9 – Élimination de la seringue et du capuchon
Éliminez la seringue et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l’élimination correcte d’un conteneur pour objets tranchants.
•
•
•
•
•
Ne réutilisez PAS la seringue.
NE remettez PAS le protège-aiguille en place.
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
208
Notice : Information du patient
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’administrer ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes.
–
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
–
Votre médecin vous donnera également une carte de surveillance, qui comporte des
informations importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant qu’Hulio ne soit
administré à votre enfant et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en
permanence avec vous ou votre enfant et pendant 4 mois après sa dernière injection d’Hulio.
–
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
–
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
–
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
Comment utiliser Hulio
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Hulio
Contenu de l’emballage et autres informations
Mode d’emploi
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l’organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
–
–
–
–
–
–
–
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les enfants âgés de 2 à 17 ans ;
arthrite liée à l’enthésite chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
maladie de Crohn chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
psoriasis en plaques chez les enfants âgés de 4 à 17 ans ;
hidrosadénite suppurée chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans ;
rectocolite hémorragique chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
uvéite chronique non infectieuse de la partie avant de l’œil chez les enfants âgés de 2 à 17 ans.
Le principe actif dans Hulio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme.
La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNFα) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNFα, Hulio diminue le processus
inflammatoire de ces maladies.
209
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l’arthrite liée à l’enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l’enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant et l’adolescent
de 2 à 17 ans, et l’arthrite liée à l’enthésite chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 17 ans. Votre enfant
peut d’abord recevoir d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour traiter son arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou son arthrite liée à l’enthésite.
Maladie de Crohn de l’enfant et l’adolescent
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l’enfant de 6 à 17 ans. Votre enfant peut d’abord
recevoir d’autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut
recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie de Crohn.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle,
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à
17 ans pour lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette
n’ont pas été assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent
L’hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l’intérieur des cuisses,
l’aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l’hidrosadénite suppurée chez l’adolescent à partir de 12 ans. Hulio peut
réduire le nombre de nodules et d’abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la maladie.
Les patients peuvent d’abord recevoir d’autres traitements. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio leur sera administré.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. Hulio est utilisé pour
traiter la rectocolite hémorragique modérée à sévère chez les enfants âgés de 6 à 17 ans. Votre enfant
peut d’abord recevoir d’autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre
enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
Uvéite chronique non infectieuse de la partie avant de l’œil
L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l’œil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l’œil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
210
Hulio est utilisé pour traiter les enfants et les adolescents de 2 à 17 ans atteints d’uvéite chronique non
infectieuse présentant une inflammation de la partie avant de l’œil.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
N’administrez jamais Hulio :
–
–
Si votre enfant est allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si votre enfant a une infection sévère, y compris une tuberculose (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si votre enfant présente des signes
d’infections, par exemple de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes
dentaires.
Si votre enfant souffre d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d’informer
votre médecin si votre enfant a eu par le passé ou a actuellement des problèmes cardiaques
graves (voir « Avertissements et précautions »).
–
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si votre enfant présente des réactions allergiques symptomatiques telles qu’une oppression thoracique,
des sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les
injections d’Hulio et contactez le médecin de votre enfant immédiatement car, dans de rares cas, ces
réactions peuvent menacer le pronostic vital.
Infections
•
•
Si votre enfant a une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de la jambe), consultez le médecin de votre enfant avant de
commencer Hulio. En cas de doute, veuillez contacter le médecin de votre enfant.
Votre enfant peut développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre enfant a des problèmes au niveau des poumons. Ces infections
peuvent être graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des
champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie
(empoisonnement du sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer la vie de votre
enfant. Il est important de prévenir le médecin de votre enfant s’il présente des symptômes tels
que de la fièvre, s’il a des plaies, s’il se sent fatigué ou s’il a des problèmes dentaires. Le
médecin de votre enfant peut recommander l’arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
•
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par l’adalimumab,
votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose chez votre enfant avant de
débuter le traitement par Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant
les antécédents médicaux de votre enfant et des examens de dépistage (par exemple,
radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests
devront être enregistrés sur la carte de surveillance de votre enfant. Il est très important
d’informer le médecin de votre enfant s’il a déjà contracté la tuberculose ou s’il a été en contact
étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le
traitement, même si votre enfant a reçu un traitement préventif de la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, état amorphe, légère fièvre) ou si
211
d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, prévenez le médecin de votre
enfant immédiatement.
Voyages/infection récidivante
•
•
Avertissez le médecin de votre enfant si vous habitez ou voyagez dans des régions où les
infections fongiques comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont
courantes.
Avertissez le médecin de votre enfant s’il a des antécédents d’infections récurrentes ou d’autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d’infection.
Virus de l’hépatite B
•
Avertissez le médecin de votre enfant s’il est porteur du virus de l’hépatite B (VHB), s’il a une
infection VHB active ou si vous pensez qu’il peut avoir un risque de contracter le VHB. Le
médecin de votre enfant effectuera un dépistage du VHB chez votre enfant. L’adalimumab peut
entraîner une réactivation du VHB chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas,
particulièrement si votre enfant prend d’autres médicaments qui diminuent le système
immunitaire, une réactivation de l’infection VHB peut être extrêmement grave.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
•
Si votre enfant doit subir une intervention chirurgicale ou des soins dentaires, indiquez à son
médecin qu’il prend le médicament Hulio. Le médecin peut recommander l’arrêt temporaire du
traitement par Hulio.
Maladie démyélinisante
•
Si votre enfant a ou développe une maladie démyélinisante (c’est-à-dire une maladie qui touche
la couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, le médecin de votre enfant
évaluera s’il doit recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement le médecin
de votre enfant s’il présente des symptômes tels que des changements de la vision, une faiblesse
dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie du
corps.
Vaccinations
•
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l’origine d’infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
•
Avant de procéder à une vaccination, quelle qu’elle soit, consultez le médecin de votre enfant.
•
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l’ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
•
Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d’avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la grossesse.
Il est important de dire aux médecins du bébé et aux autres professionnels de santé que vous
avez reçu Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider quand votre bébé devra
recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
•
Il est important d’informer le médecin de votre enfant s’il a eu ou a actuellement des problèmes
cardiaques graves. Si votre enfant a une insuffisance cardiaque légère et qu’il est traité par
Hulio, l’état de son insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par le médecin. Si votre
enfant développe de nouveaux symptômes ou si ceux de son insuffisance cardiaque s’aggravent
(par exemple essoufflement ou gonflement des pieds), vous devez contacter immédiatement son
médecin.
212
Fièvre, hématome, saignement, aspect pâle
•
Chez certains patients, l’organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou aident votre enfant à arrêter les saignements. Si votre enfant a
une fièvre qui ne disparaît pas, des contusions ou s’il saigne très facilement ou semble très pâle,
contactez tout de suite son médecin. Le médecin de votre enfant pourrait décider d’arrêter le
traitement.
Cancer
•
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l’adalimumab ou par d’autres anti-TNFα. Les sujets atteints d’une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si votre enfant est traité par
Hulio, le risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans
de rares cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients
prenant de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l’azathioprine ou
la mercaptopurine. Indiquez au médecin de votre enfant s’il prend de l’azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l’adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d’aspect, parlez-en au médecin de votre
enfant.
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d’une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNFα. Si votre enfant est atteint de BPCO ou est un gros fumeur, vous
devez discuter avec son médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNFα lui
convient.
•
•
Autres médicaments et Hulio
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend ou a pris récemment ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Votre enfant ne doit pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L’association d’Hulio et des substances anakinra ou abatacept n’est pas
recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections
graves, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous avez des questions, adressez-
vous au médecin de votre enfant.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
213
Grossesse et allaitement
• Votre enfant doit envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace pour éviter
toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après sa dernière injection
d’Hulio.
• Si votre enfant est enceinte, si elle pense être enceinte ou planifie une grossesse, demandez
conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
• Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
• D’après une étude sur la grossesse, il n’existe pas de risque plus élevé d’anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse.
• Hulio peut être utilisé pendant l’allaitement.
• Si votre enfant a reçu Hulio pendant sa grossesse, son bébé peut présenter un risque plus élevé
d’avoir une infection.
• Il est important de prévenir les médecins de son bébé ainsi que les autres professionnels de santé
que votre enfant a eu de l’Hulio pendant sa grossesse et ceci, avant que son bébé ne reçoive ses
vaccins. Pour plus d’informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l’aptitude de votre enfant à conduire, à faire du vélo ou à
utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent
survenir après l’injection d’Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque flacon d’Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de fructose. Si le
médecin de votre enfant vous a informé que votre enfant présente une intolérance à certains sucres ou
si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche l’organisme de
métaboliser le fructose) lui a été diagnostiquée, parlez-en au médecin avant d’administrer ce
médicament à votre enfant.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute ou si vous avez des questions. Votre médecin pourra prescrire un autre dosage d’Hulio si
votre enfant a besoin d’une dose différente.
Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
214
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, le médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 80 mg
(administrée sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie d’une dose de 40 mg deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant pourra l’augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 160 mg (en quatre injections de 40 mg
le même jour ou en deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d’une
dose de 80 mg (en deux injections de 40 mg le même jour) deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant peut l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Hidrosadénite suppurée de l’adolescent (de 12 à 17 ans, pesant au moins 30 kg)
La posologie recommandée d’Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d’une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n’est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local pendant
le traitement par Hulio.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
215
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant 40 kg et plus
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents atteints d’uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d’Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d’Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose usuelle.
Pour les patients auxquels une dose complète de 40 mg d’Hulio est prescrite, un stylo prérempli ou une
seringue préremplie de 40 mg est également disponible en pharmacie.
Mode et voie d’administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s’injecter Hulio sont fournies dans le Mode d’emploi.
Si vous avez utilisé plus d’Hulio que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio à votre enfant plus fréquemment que vous n’auriez dû,
contactez son médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que votre enfant a reçu une dose trop
importante. Gardez toujours avec vous la boîte ou le médicament, même si la boîte ou le flacon est
vide.
Si vous oubliez d’utiliser Hulio
Si vous oubliez d’administrer une dose d’Hulio à votre enfant, vous devez lui administrer la dose
suivante dès que vous vous en rendez compte. Ensuite, administrez à votre enfant la dose suivante à la
date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez pas oublié une dose.
Si votre enfant arrête d’utiliser Hulio
La décision d’arrêter d’utiliser Hulio doit être discutée avec le médecin de votre enfant. Les
symptômes de votre enfant peuvent revenir à l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
216
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu’à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d’Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin
si votre enfant présente l’un des signes suivants de réaction
allergique ou d’insuffisance cardiaque :
•
éruption cutanée sévère, urticaire ;
•
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
•
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
•
essoufflement au cours de l’activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
•
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible
si vous constatez l’un des effets suivants :
•
signes et symptômes d’infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
•
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
•
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
•
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l’adalimumab :
Très fréquent
(pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
•
réactions au point d’injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
•
infections de l’appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
•
résultats sanguins anormaux ;
•
maux de tête ;
•
douleurs abdominales (ventre) ;
•
nausées et vomissements ;
•
éruption cutanée ;
•
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
•
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
•
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
•
infections de l’oreille ;
•
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
•
infections des organes de reproduction ;
•
infections urinaires ;
•
infections fongiques ;
•
infections articulaires ;
•
tumeurs bénignes ;
•
cancer de la peau ;
•
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
•
déshydratation ;
•
troubles de l’humeur (y compris dépression) ;
•
anxiété ;
217
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
sommeil difficile ;
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
migraine ;
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
troubles de la vision ;
inflammation ou gonflement de l’œil/de la paupière ;
vertige (sensations vertigineuses) ;
sensation de battements de cœur rapides ;
hypertension ;
rougeur de la peau ;
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
toux ;
asthme ;
souffle court ;
saignements gastro-intestinaux ;
indigestion, ballonnements, brûlures d’estomac ;
acidité/reflux acide ;
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
ecchymoses ;
démangeaisons ;
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
cassure des ongles des mains et des pieds ;
transpiration excessive ;
chute des cheveux ;
apparition ou aggravation d’un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
spasmes musculaires ;
présence de sang dans les urines ;
problèmes rénaux ;
douleur thoracique ;
œdème (gonflement) ;
fièvre ;
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d’hématomes ;
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
•
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
•
infections oculaires ;
•
infections bactériennes ;
•
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
•
mélanome ;
•
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
•
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d’affection nommée sarcoïdose) ;
•
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
•
tremblements (frissons) ;
•
neuropathie (lésion nerveuse) ;
•
accident vasculaire cérébral ;
•
perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;
•
battements de cœur irréguliers ;
•
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
•
embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;
•
excès de liquide autour du poumon ;
•
inflammation du pancréas ;
218
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
difficulté à avaler ;
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
sueurs nocturnes ;
cicatrice ;
faiblesse musculaire anormale ;
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d’organes) ;
sommeil interrompu ;
impuissance ;
inflammations.
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
•
réactions allergiques sévères avec choc ;
•
sclérose en plaques ;
•
troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
•
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du cœur) ;
•
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
•
perforation intestinale (perforation/déchirure de l’intestin) ;
•
hépatite (inflammation du foie) ;
•
réactivation du virus de l’hépatite B ;
•
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
•
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
•
syndrome de Stevens-Johnson ;
•
œdème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
•
rash cutané inflammatoire ;
•
syndrome de type lupus ;
•
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
•
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
•
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
•
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
•
insuffisance hépatique ;
•
aggravation d’une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
•
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans
cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
219
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette/emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
–
–
La substance active est l’adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en flacons est présenté sous forme de solution stérile de 40 mg
d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-
brunâtre pâle.
Le flacon d’Hulio est un flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc. Hulio est disponible en
conditionnement de 1 ou de 2 boîtes. Chaque boîte contient 1 flacon, 1 seringue stérile, 1 aiguille
stérile, 1 adaptateur pour flacon stérile et 2 tampons d’alcool.
Hulio est également disponible en seringue préremplie ou en stylo prérempli.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
220
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
221
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d’emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Le médecin de votre enfant,
votre infirmier ou un autre professionnel de santé vous montrera comment préparer l’injection et
l’administrer à votre enfant. Il vous indiquera également la dose prescrite (volume).
Ne faites pas l’injection à votre enfant si vous n’êtes pas sûr d’avoir compris comment faire. Après un
entraînement approprié, vous pourrez faire l’injection vous-même ou la faire faire par une autre
personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque flacon contient une dose de 40 mg d’adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament dans la même seringue ou le même
flacon.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) procéder aux injections d’Hulio, vous pouvez le noter sur
un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Vous devez connaître avec certitude la dose prescrite. Si vous ne la connaissez pas, CESSEZ
IMMÉDIATEMENT la procédure et adressez-vous au médecin de votre enfant.
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour procéder à l’injection.
Matériel nécessaire :
•
1 boîte comportant un flacon d’Hulio pour usage pédiatrique
•
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
•
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d’Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
222
Préparation de l’injection d’Hulio
Chaque boîte unitaire de flacon d’Hulio comporte :
•
1 seringue (1)
•
1 adaptateur pour flacon (2)
•
1 flacon de solution Hulio (3)
•
2 tampons d’alcool (4)
•
1 aiguille (5)
Les boîtes d’Hulio doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à leur utilisation.
•
Sortez une boîte contenant un seul flacon du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de
l’utiliser afin que le contenu revienne à température ambiante. Si le conditionnement d’Hulio
contient une autre boîte pour une future injection, remettez-la immédiatement au réfrigérateur.
◦
N’utilisez PAS d’autres sources de chaleur telles qu’un four à micro-ondes ou de l’eau
chaude pour réchauffer le flacon.
◦
Une fois que le flacon a atteint la température ambiante, NE le replacez PAS au
réfrigérateur.
•
Vérifiez la date de péremption figurant sur le flacon.
◦
N’utilisez PAS le flacon si la date de péremption est dépassée.
•
Vérifiez que la solution à l’intérieur du flacon est claire, incolore et sans particules.
◦
N’utilisez PAS le flacon si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des particules.
Étapes d’injection
Chaque fois que vous injectez le produit Hulio, suivez les étapes ci-dessous :
Étape 1 – Choix et préparation du point d’injection
Hulio est destiné à une injection sous-cutanée. Son contenu doit
être injecté dans la cuisse ou dans l’abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d’injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l’abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
Abdomen ou cuisses
•
•
•
•
N’injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
N’injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
Si votre enfant souffre de psoriasis, n’injectez PAS le
produit à un endroit où la peau présente des lésions ou des
plaques en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
N’injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d’injection.
Étape 2 – Lavage des mains
Lavez-vous soigneusement les mains avec du savon et de l’eau.
223
Préparation de la dose d’Hulio pour l’injection
Étape 3 – Ouverture partielle de l’emballage de la seringue et de l’aiguille
Ouvrez partiellement l’emballage de la seringue à partir de
l’extrémité la plus proche du piston blanc. Enlevez le plastique
transparent sur une longueur suffisante pour découvrir le piston
blanc, mais NE sortez PAS la seringue de son emballage.
Ouvrez partiellement l’emballage de l’aiguille à partir de
l’extrémité la plus proche du raccord jaune de la seringue.
Enlevez le plastique transparent sur une longueur suffisante pour
découvrir le raccord jaune, mais NE sortez PAS la seringue de
son emballage.
Étape 4 – Ouverture du flacon et nettoyage du bouchon
Retirez le capuchon en plastique blanc du flacon pour voir le
bouchon du flacon.
Utilisez l’un des tampons d’alcool pour nettoyer le bouchon, puis
placez le flacon sur une surface plane.
•
NE TOUCHEZ PAS le bouchon du flacon après l’avoir
nettoyé avec le tampon d’alcool.
Étape 5 – Fixation de l’adaptateur sur le flacon
Retirez l’emballage de l’adaptateur pour flacon mais NE sortez
PAS l’adaptateur de l’emballage.
L’adaptateur étant toujours dans son emballage transparent,
fixez-le sur le bouchon du flacon en appuyant jusqu’à ce qu’il
soit enclenché et en place.
Lorsque vous êtes certain(e) que l’adaptateur est fixé
correctement sur le flacon, retirez l’emballage.
Posez doucement le flacon muni de l’adaptateur sur une surface
de travail plane. Veillez à ce qu’il ne tombe pas.
Étape 6 – Tirez le piston jusqu’à la dose souhaitée + 0,1 mL
Tenez l’emballage de la seringue et tirez LENTEMENT le piston
blanc jusqu’à 0,1 mL au-delà de la dose prescrite (par exemple, si
la dose prescrite est 0,5 mL, tirez le piston jusqu’à 0,6 mL).
NE PAS TIRER le piston blanc complètement hors de la
seringue.
•
Si le piston blanc est sorti de la seringue, éliminez la
seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son
remplacement. N’ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston
blanc.
224
Étape 7 – Fixation de la seringue sur l’adaptateur pour flacon et injection
Tenez la seringue au niveau de la zone graduée et sortez-la de
son emballage.
•
Ne tenez PAS la seringue par le piston blanc.
Insérez l’embout de la seringue dans l’adaptateur pour flacon et
faites-la tourner dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à
ce qu’elle soit bien fixée.
•
NE SERREZ PAS excessivement.
Poussez à fond sur le piston. Cette étape est importante pour
obtenir la dose correcte.
Étape 8 – Aspiration de la dose + 0,1 mL en tirant sur le piston
Maintenez la pression sur le piston, et retournez la seringue et le
flacon.
Tirez LENTEMENT sur le piston pour aspirer la solution Hulio
dans la seringue. Tirez le piston jusqu’à 0,1 mL au-delà de la
dose prescrite (par exemple, si la dose prescrite est 0,5 mL, tirez
le piston blanc jusqu’à 0,6 mL).
Vous réglerez le volume à la dose prescrite lors d’une étape
ultérieure.
Si la seringue comporte des bulles d’air, poussez à fond sur le
piston pour renvoyer la solution dans le flacon.
Répétez cette étape pour aspirer à nouveau la solution dans la
seringue, en tirant LENTEMENT sur le piston.
Si vous observez à nouveau la présence de bulles d’air dans la
solution, vous pouvez répéter cette manœuvre jusqu’à trois fois.
•
•
•
Ne tenez PAS la seringue par le piston.
N’AGITEZ PAS la seringue.
Si le piston blanc est sorti de la seringue, éliminez la
seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son
remplacement. N’ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston
blanc.
225
Étape 9 – Retrait de la seringue de l’adaptateur pour flacon et fixation de l’aiguille
Retirez l’adaptateur pour flacon en le dévissant de la seringue.
•
•
Ne touchez PAS la partie supérieure de la seringue.
Ne tenez PAS la seringue par le piston blanc.
Fixez l’aiguille à la seringue en insérant son embout dans le
raccord jaune sur l’aiguille. Faites tourner la seringue jusqu’à ce
que l’aiguille soit solidement fixée.
•
Une fois la seringue solidement fixée sur l’aiguille, retirez
l’emballage transparent de l’aiguille.
Préparation de la dose
Étape 10 – Fermeture du protège-aiguille rose et retrait du capuchon de l’aiguille
Tenez la seringue avec l’aiguille vers le haut.
Fermez le protège-aiguille rose et retirez le capuchon de
l’aiguille en tirant dessus. Ne faites PAS tourner le capuchon de
l’aiguille.
•
•
NE TOUCHEZ PAS l’aiguille.
Ne replacez PAS le capuchon sur l’aiguille une fois qu’il a
été retiré.
Étape 11 – Vérification et définition de la dose prescrite
Tenez la seringue à hauteur des yeux avec l’aiguille vers le haut pour voir nettement la quantité
de solution.
Vérifiez à nouveau que la prescription du médecin comporte la dose prescrite adéquate.
Poussez doucement le piston jusqu’à ce que la seringue contienne le volume prescrit de solution.
La solution en excès peut sortir de l’aiguille lorsque vous poussez sur le piston. Veillez à ne pas
faire gicler la solution dans vos yeux.
Posez délicatement la seringue sur une surface propre et plane.
•
N’essuyez PAS l’aiguille ni la seringue.
226
Injection d’Hulio
Étape 12 – Préparation du point d’injection
Nettoyez la peau au niveau du point d’injection choisi avec un tampon d’alcool.
•
Laissez sécher à l’air libre, n’utilisez pas de sèche-cheveux.
•
Ne touchez PLUS cet endroit avant l’injection.
Étape 13 – Pincement du point d’injection
Pincez doucement la peau désinfectée et maintenez fermement le
pli formé.
À un angle de 45° par rapport au point d’injection, d’un
mouvement rapide, insérez l’intégralité de l’aiguille sous la peau.
Étape 14 – Pression du piston pour injecter la solution
Relâchez la peau.
Poussez le piston blanc pour injecter la solution d’Hulio jusqu’à
ce que la seringue soit vide.
Étape 15 – Fin de l’injection, retrait de la seringue, mise en place du protège-aiguille
Une fois la seringue vide, retirez la seringue et l’aiguille de la
peau.
Après l’injection, si un léger saignement se produit au point
d’injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes.
•
NE FROTTEZ PAS le site d’injection.
Faites glisser doucement le protège-aiguille rose sur l’aiguille
jusqu’à ce qu’il soit enclenché et en place. Posez la seringue avec
l’aiguille sur le plan de travail.
•
NE REMETTEZ PAS le capuchon transparent sur
l’aiguille.
227
Élimination du matériel
Étape 16 – Élimination de la seringue et de l’aiguille
Chaque flacon, chaque seringue, chaque adaptateur pour flacon et chaque aiguille sont destinés à un
usage unique. Ils ne doivent JAMAIS être réutilisés.
Après utilisation, mettez la seringue, l’aiguille, le flacon et l’adaptateur pour flacon dans un conteneur
pour objets tranchants.
•
•
•
•
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures
ménagères.
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la
portée des enfants.
Tous les autres éléments utilisés et l’emballage vide peuvent être jetés avec
les ordures ménagères.
228
Notice : Information du patient
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
–
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
–
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte des informations
importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant que l’on vous administre
Hulio et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous et
pendant 4 mois après votre dernière injection d’Hulio.
–
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
–
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
–
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Contenu de cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Comment utiliser Hulio
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Hulio
Contenu de l’emballage et autres informations
Mode d’emploi
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l’organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
–
polyarthrite rhumatoïde ;
–
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ;
–
arthrite liée à une enthésite ;
–
spondylarthrite ankylosante ;
–
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante ;
–
rhumatisme psoriasique ;
–
psoriasis ;
–
hidrosadénite suppurée ;
–
maladie de Crohn ;
–
rectocolite hémorragique ;
–
uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant.
Le principe actif dans Hulio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme.
La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNFα) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
229
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNFα, Hulio diminue le processus
inflammatoire de ces maladies.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations.
Hulio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte. Si vous avez une polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d’abord vous prescrire des médicaments de fond tels
que du méthotrexate. Si vous répondez insuffisamment à ces traitements, Hulio vous sera prescrit pour
traiter votre polyarthrite rhumatoïde.
Hulio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive non
traitée préalablement par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Hulio ralentit les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la
maladie et améliore les capacités fonctionnelles.
Habituellement, Hulio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin juge que le méthotrexate est
inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l’arthrite liée à l’enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l’enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant et l’adolescent
de 2 à 17 ans, et l’arthrite liée à l’enthésite chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 17 ans. On pourra
d’abord prescrire d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, on vous prescrira Hulio pour traiter votre arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou votre arthrite liée à l’enthésite.
Spondylarthrite ankylosante et spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite
ankylosante
La spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de
spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale.
Hulio est utilisé pour traiter la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de spondylarthrite ankylosante chez l’adulte. Si vous avez une spondylarthrite
ankylosante ou une spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,
on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien,
vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de la maladie.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis.
Hulio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l’adulte. Il a été montré qu’Hulio ralentit
les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Psoriasis en plaques chez l’adulte et l’enfant
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle,
230
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte. Hulio est également
utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour
lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette n’ont pas été
assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent
L’hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l’intérieur des cuisses,
l’aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l’hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans.
Hulio peut réduire le nombre de nodules et d’abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la
maladie. On pourra d’abord vous prescrire d’autres médicaments. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio vous sera administré.
Maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes
atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez
pas assez bien à ces traitements, Hulio vous sera prescrit afin d’atténuer les signes et symptômes de la
maladie de Crohn.
Rectocolite hémorragique chez l’adulte et l’enfant
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire de l’intestin.
Hulio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique chez les adultes et les enfants âgés de 6 à
17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments.
Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes
et symptômes de la maladie.
Uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant
L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l’œil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l’œil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Hulio est utilisé pour traiter :
–
les adultes atteints d’uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de
l’œil ;
–
les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l’œil.
231
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Ne prenez jamais Hulio
–
–
–
Si vous êtes allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose active (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infections,
par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires.
Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d’informer votre
médecin si vous avez eu par le passé ou avez actuellement des problèmes cardiaques graves
(voir « Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si vous présentez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu’une oppression thoracique, des
sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les injections
d’Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de rares cas, ces réactions peuvent
menacer le pronostic vital.
Infections
•
•
Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer
Hulio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est altérée. Ces infections peuvent être
graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des
parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie (empoisonnement du
sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer votre vie. Il est important de prévenir
votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous
vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut recommander
l’arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
•
Comme des cas de tuberculose ont été signalés chez des patients traités par adalimumab, votre
médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement par
Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents
médicaux et des examens de dépistage (par exemple, radiographie pulmonaire et test
tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte
de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Une
tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez reçu un traitement
préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids,
apathie, légère fièvre) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
Voyages/infection récidivante
•
Avertissez votre médecin si vous habitez ou voyagez dans des régions où les infections
fongiques comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont courantes.
232
•
Avertissez votre médecin si vous avez des antécédents d’infections récurrentes ou d’autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d’infection.
Virus de l’hépatite B
•
Avertissez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l’hépatite B (VHB), si vous avez une
infection VHB active ou si vous pensez que vous risquez de contracter le VHB. Votre médecin
devra effectuer un dépistage du VHB. L’adalimumab peut entraîner une réactivation du VHB
chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d’autres
médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l’infection VHB peut
être extrêmement grave.
Âge supérieur à 65 ans
•
Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensible aux infections pendant le traitement
par Hulio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes
d’infection lorsque vous êtes traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si
vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
•
Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer votre médecin
que vous êtes traité par Hulio. Votre médecin peut recommander l’arrêt temporaire du traitement
par Hulio.
Maladie démyélinisante
•
Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (c’est-à-dire une maladie qui touche la
couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si
vous devez recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement votre médecin si
vous présentez des symptômes tels que des changements de votre vision, une faiblesse dans les
bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre
corps.
Vaccinations
•
•
•
•
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l’origine d’infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
Consultez votre médecin avant toute vaccination.
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l’ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
Si vous avez reçu Hulio alors que vous étiez enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus
élevé d’avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la
grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre bébé et aux autres professionnels de
santé que vous avez été traitée par Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider
quand votre bébé devra recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
•
Il est important d’informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes
cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par
Hulio, l’état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si
vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque
s’aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter
immédiatement votre médecin.
233
Fièvre, hématome, saignement, aspect pâle
•
Chez certains patients, l’organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou les aident à arrêter les saignements. Si vous avez une fièvre
qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez
une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d’arrêter le
traitement.
Cancer
•
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l’adalimumab ou par d’autres anti-TNFα. Les sujets atteints d’une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Hulio, le
risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans de rares
cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients prenant
de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l’azathioprine ou la
mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l’azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l’adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d’aspect, parlez-en à votre médecin.
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d’une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNFα. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez
discuter avec votre médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNFα est adapté pour
vous.
•
•
Enfants et adolescents
•
•
•
•
•
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou
d’uvéite chronique non infectieuse avant l’âge de 2 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’une arthrite liée à l’enthésite et de la maladie de
Crohn âgés de moins de 6 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints de psoriasis en plaques avant l’âge de 4 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’hidrosadénite suppurée avant l’âge de 12 ans.
N’utilisez pas la seringue préremplie de 40 mg si d’autres doses que la dose de 40 mg sont
recommandées.
Autres médicaments et Hulio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous ne devez pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L’association d’Hulio et des substances anakinra ou abatacept n’est pas
recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections
graves, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions,
consultez votre médecin.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
234
Grossesse et allaitement
• Vous devez envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace pour éviter toute
grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après la dernière injection
d’Hulio.
• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin avant de prendre ce médicament.
• Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
• D’après une étude sur la grossesse, il n’existe pas de risque plus élevé d’anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse.
• Hulio peut être utilisé pendant l’allaitement.
• Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d’avoir une infection.
• Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que vous avez eu de l’Hulio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne
reçoive ses vaccins. Pour plus d’informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des
machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent survenir après
l’injection d’Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque seringue préremplie d’Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de
fructose. Si votre médecin vous a informé que vous (ou votre enfant) présentez une intolérance à
certains sucres ou si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche
l’organisme de métaboliser le fructose) vous a été diagnostiquée, parlez-en à votre médecin avant de
prendre ou de recevoir (ou d’administrer à votre enfant) ce médicament.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c’est-
à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin pourra
prescrire un autre dosage d’Hulio si vous avez besoin d’une dose différente.
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante
ou de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante
La posologie habituelle chez l’adulte atteint de l’une de ces maladies est une dose unique de 40 mg
d’adalimumab toutes les deux semaines.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par méthotrexate est poursuivi avec celui par Hulio. Si
votre médecin juge que le méthotrexate est inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde et ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par
Hulio, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d’adalimumab toutes les semaines ou
80 mg toutes les deux semaines.
235
Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Adultes atteints de psoriasis
La posologie habituelle chez l’adulte atteint de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg administrés une semaine sur
deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le traitement par Hulio
pendant aussi longtemps que vous l’a indiqué votre médecin. Si cette posologie n’est pas assez
efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux
semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Adultes atteints d’hidrosadénite suppurée
La posologie habituelle dans l’hidrosadénite suppurée est une dose initiale de 160 mg (administrée
sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant
deux jours consécutifs), suivie d’une dose de 80 mg deux semaines après (administrée sous forme de
deux injections de 40 mg sur un jour). Après deux semaines supplémentaires, le traitement doit être
poursuivi à raison d’une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines,
suivant la prescription de votre médecin.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local.
Adolescents atteints d’hidrosadénite suppurée âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée d’Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d’une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n’est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé que votre enfant lave quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique
local.
236
Adultes atteints de la maladie de Crohn
Le schéma posologique habituel pour la maladie de Crohn est initialement de 80 mg (administrés sous
forme de deux injections de 40 mg sur un jour) suivis deux semaines plus tard de 40 mg une semaine
sur deux. S’il est nécessaire d’obtenir un effet plus rapide, votre médecin pourra vous prescrire une
dose initiale de 160 mg (sous forme de quatre injections de 40 mg le même jour ou de deux injections
de 40 mg par jour pendant deux jours de suite), suivie deux semaines plus tard de 80 mg (administrés
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), puis 40 mg une semaine sur deux. Si cette
posologie n’est pas assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, votre médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, votre
médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 160 mg (administrée sous forme de quatre
injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours
consécutifs), suivie de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les
deux semaines.
Les patients nécessitant une dose inférieure à 40 mg doivent utiliser le flacon de 40 mg d’Hulio.
Adultes atteints de rectocolite hémorragique
La posologie habituelle d’Hulio chez l’adulte atteint de rectocolite hémorragique est de 160 mg
(administrés sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par
jour pendant deux jours consécutifs) suivis de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de
40 mg sur un jour) deux semaines plus tard, puis 40 mg une semaine sur deux. Si cette posologie n’est
pas assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes
les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant 40 kg et plus
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
237
80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Adultes atteints d’uvéite non infectieuse de la partie arrière de l’œil
La posologie habituelle d’Hulio chez l’adulte atteint d’uvéite non infectieuse est une dose initiale de
80 mg (administrée sous forme de deux injections sur un jour), suivie de 40 mg administrés une
semaine sur deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le
traitement par Hulio pendant aussi longtemps que vous l’a indiqué votre médecin.
Dans l’uvéite non infectieuse, l’administration de corticoïdes ou d’autres immunomodulateurs peut
être poursuivie au cours du traitement par Hulio. Hulio peut aussi être administré seul.
Enfants et adolescents atteints d’uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d’Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d’Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Pour les patients auxquels une dose inférieure à 40 mg est prescrite, il convient d’utiliser la solution
injectable en flacon Hulio 40 mg/0,8 mL (disponible en pharmacie).
Mode et voie d’administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s’injecter Hulio sont fournies dans le Mode d’emploi.
Si vous avez utilisé plus d’Hulio que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio plus fréquemment que vous n’auriez dû, contactez votre
médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que vous avez reçu une dose trop importante. Gardez
toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’utiliser Hulio
Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Hulio dès que vous vous en
rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez
pas oublié une dose.
Si vous arrêtez d’utiliser Hulio
La décision d’arrêter d’utiliser Hulio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent
revenir à l’arrêt du traitement.
238
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, celui-ci peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu’à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d’Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin
si vous présentez l’un des signes suivants de réaction
allergique ou d’insuffisance cardiaque :
•
éruption cutanée sévère, urticaire ;
•
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
•
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
•
essoufflement au cours de l’activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
•
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible
si vous constatez l’un des effets suivants :
•
signes et symptômes d’infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
•
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
•
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
•
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l’adalimumab :
Très fréquent
(pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
•
réactions au point d’injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
•
infections de l’appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
•
résultats sanguins anormaux ;
•
maux de tête ;
•
douleurs abdominales (ventre) ;
•
nausées et vomissements ;
•
éruption cutanée ;
•
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
•
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
•
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
•
infections de l’oreille ;
•
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
•
infections des organes de reproduction ;
•
infections urinaires ;
•
infections fongiques ;
•
infections articulaires ;
•
tumeurs bénignes ;
•
cancer de la peau ;
239
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
déshydratation ;
troubles de l’humeur (y compris dépression) ;
anxiété ;
sommeil difficile ;
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
migraine ;
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
troubles de la vision ;
inflammation ou gonflement de l’œil/de la paupière ;
vertige (sensations vertigineuses) ;
sensation de battements de cœur rapides ;
hypertension ;
rougeur de la peau ;
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins)
toux ;
asthme ;
souffle court ;
saignements gastro-intestinaux ;
indigestion, ballonnements, brûlures d’estomac ;
acidité/reflux acide ;
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
ecchymoses ;
démangeaisons ;
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
cassure des ongles des mains et des pieds ;
transpiration excessive ;
chute des cheveux ;
apparition ou aggravation d’un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
spasmes musculaires ;
présence de sang dans les urines ;
problèmes rénaux ;
douleur thoracique ;
œdème (gonflement) ;
fièvre ;
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d’hématomes ;
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
•
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
•
infections oculaires ;
•
infections bactériennes ;
•
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
•
mélanome ;
•
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
•
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d’affection nommée sarcoïdose) ;
•
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
•
tremblements (frissons) ;
•
neuropathie (lésion nerveuse) ;
•
accident vasculaire cérébral ;
•
perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;
•
battements de cœur irréguliers ;
240
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;
excès de liquide autour du poumon ;
inflammation du pancréas ;
difficulté à avaler ;
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
sueurs nocturnes ;
cicatrice ;
faiblesse musculaire anormale ;
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d’organes) ;
sommeil interrompu ;
impuissance ;
inflammations.
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
•
réactions allergiques sévères avec choc ;
•
sclérose en plaques ;
•
troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
•
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du cœur) ;
•
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
•
perforation intestinale (perforation/déchirure de l’intestin) ;
•
hépatite (inflammation du foie) ;
•
réactivation du virus de l’hépatite B ;
•
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
•
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
•
syndrome de Stevens-Johnson ;
•
œdème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
•
rash cutané inflammatoire ;
•
syndrome de type lupus ;
•
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
•
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
•
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
•
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
•
insuffisance hépatique ;
•
aggravation d’une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
•
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
241
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), une seringue préremplie d’Hulio peut être conservée à
température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en la protégeant de la
lumière.
Après avoir été retirée du réfrigérateur pour être conservée à température ambiante, la seringue
doit
être utilisée dans les 14 jours ou jetée,
même si elle est remise au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle la seringue a été retirée la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle elle doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
–
–
La substance active est l’adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Hulio et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie est présenté sous forme de solution stérile de
40 mg d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle (voir rubrique 2 - Hulio contient du sodium et du sorbitol).
La seringue préremplie d’Hulio est en plastique. Elle est munie d’un bouchon et d’une aiguille avec
protège-aiguille. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 seringues préremplies avec respectivement 2, 2, 4
ou 6 tampons d’alcool. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 seringues préremplies. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Hulio est également disponible sous forme de flacon pour usage pédiatrique ou de stylo prérempli.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
242
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
243
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d’emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin, votre infirmier
ou un autre professionnel de santé vous montrera d’abord comment injecter le contenu de la seringue
préremplie d’Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n’hésitez pas à poser des questions à
votre médecin ou à votre infirmier.
Ne faites pas l’auto-injection si vous n’êtes pas sûr d’avoir compris la méthode de préparation et
d’administration d’Hulio. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l’injection vous-même
ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique et contient une dose de 40 mg
d’adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu’il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) de la semaine procéder aux injections d’Hulio, vous
pouvez le noter sur un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour effectuer ou recevoir l’injection.
244
Matériel nécessaire :
•
1 seringue préremplie
•
1 tampon d’alcool (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
•
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
•
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d’Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
Préparation de la seringue préremplie
Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
•
Sortez une seringue préremplie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l’utiliser afin que
le contenu revienne à température ambiante.
◦
N’utilisez PAS d’autres sources de chaleur telles qu’un four à micro-ondes ou de l’eau
chaude pour réchauffer la seringue.
◦
Une fois que la seringue a atteint la température ambiante, NE la replacez PAS au
réfrigérateur.
•
Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue.
◦
N’utilisez PAS la seringue si la date de péremption est dépassée.
•
Vérifiez la seringue pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près du repère
(marqueur) de remplissage (vous devez secouer délicatement la seringue pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
◦
N’utilisez PAS la seringue si le volume du médicament n’est pas proche du repère de
remplissage.
◦
N’utilisez PAS la seringue si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des
particules.
Capuchon de l’aiguille
Marqueur de
remplissage
Piston
Médicament
Dispositif de sécurité de
l’aiguille
245
Étapes d’injection
Chaque fois que vous injectez le contenu de la seringue préremplie d’Hulio, suivez les étapes ci-
dessous :
Étape 1 – Choix et préparation du point d’injection
La seringue préremplie d’Hulio est destinée à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l’abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d’injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l’abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
•
•
•
•
N’injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
N’injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
Si vous souffrez de psoriasis, n’injectez PAS le produit à
un endroit où la peau présente des lésions ou des plaques
en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
N’injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d’injection.
Abdomen ou cuisses
Étape 2 – Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Étape 3 – Préparation du point d’injection
Nettoyez la peau au niveau du point d’injection avec un tampon d’alcool.
•
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
•
Ne touchez PLUS cet endroit avant l’injection.
Étape 4 – Retrait du protège-aiguille
Retirez le protège-aiguille de la seringue. Quelques gouttes de
liquide peuvent s’écouler de l’aiguille, ceci est normal. Il est
également normal que des bulles d’air se forment.
•
•
•
•
•
•
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n’êtes pas
prêt à procéder à l’injection.
Ne faites PAS tourner ni ne pliez le protège-aiguille en le
retirant ; cela pourrait endommager l’aiguille.
Ne touchez PAS ni ne tirez le piston en arrière.
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l’aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l’aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
N’évacuez PAS les bulles d’air.
N’utilisez PAS la seringue préremplie si elle est tombée
après ouverture.
246
Étape 5 – Pincement et maintien du point d’injection
Pincez doucement le point d’injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 6 – Insertion de l’aiguille dans le point d’injection
À un angle de 45° par rapport au point d’injection, d’un
mouvement rapide, insérez l’aiguille dans le point d’injection.
Veillez à insérer l’aiguille de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas dessous lors du maintien du point d’injection.
Étape 7 – Injection d’Hulio
Une fois l’aiguille complètement insérée, relâchez la peau.
Poussez lentement et complètement le piston jusqu’à ce que
tout
le médicament soit injecté
et la seringue, vide.
•
•
Si le piston n’est pas enfoncé complètement, le dispositif
de sécurité ne s’activera pas par la suite pour protéger
l’aiguille.
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS tourner la
seringue pendant l’injection.
Retirez la seringue du point d’injection au même angle que
pour l’insertion et retirez votre pouce du piston.
Chaque seringue préremplie est dotée d’un dispositif de
sécurité, qui se rétracte et protège l’aiguille une fois le piston
libéré. Si l’aiguille ne s’est pas rétractée, placez soigneusement
la seringue usagée dans un conteneur pour objets tranchants
afin d’éviter toute blessure.
Après l’injection, si un léger saignement se produit au point
d’injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. – Ne frottez
PAS le point d’injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d’injection d’un pansement.
Étape 8 – Fin de l’injection, retrait de la seringue
247
Étape 9 – Élimination de la seringue et du capuchon
Éliminez la seringue et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l’élimination correcte d’un conteneur pour objets tranchants.
•
•
•
•
•
Ne réutilisez PAS la seringue.
NE remettez PAS le protège-aiguille en place.
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
248
Notice : Information du patient
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
–
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
–
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte des informations
importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant que l’on vous administre
Hulio et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous et
pendant 4 mois après votre dernière injection d’Hulio.
–
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
–
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
–
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Contenu de cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Comment utiliser Hulio
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Hulio
Contenu de l’emballage et autres informations
Mode d’emploi
Qu’est-ce qu’Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l’organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
–
polyarthrite rhumatoïde ;
–
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ;
–
arthrite liée à une enthésite ;
–
spondylarthrite ankylosante ;
–
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante ;
–
rhumatisme psoriasique ;
–
psoriasis ;
–
hidrosadénite suppurée ;
–
maladie de Crohn ;
–
rectocolite hémorragique ;
–
uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant.
Le principe actif dans Hulio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme.
La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNFα) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
249
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNFα, Hulio diminue le processus
inflammatoire de ces maladies.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations.
Hulio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte. Si vous avez une polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d’abord vous prescrire des médicaments de fond tels
que du méthotrexate. Si vous répondez insuffisamment à ces traitements, Hulio vous sera prescrit pour
traiter votre polyarthrite rhumatoïde.
Hulio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive non
traitée préalablement par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Hulio ralentit les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la
maladie et améliore les capacités fonctionnelles.
Habituellement, Hulio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin juge que le méthotrexate est
inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l’arthrite liée à l’enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l’enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant et l’adolescent
de 2 à 17 ans, et l’arthrite liée à l’enthésite chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 17 ans. On pourra
d’abord vous prescrire d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, on vous prescrira Hulio pour traiter votre arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou votre arthrite liée à l’enthésite.
Spondylarthrite ankylosante et spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite
ankylosante
La spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de
spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale.
Hulio est utilisé pour traiter la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de spondylarthrite ankylosante chez l’adulte. Si vous avez une spondylarthrite
ankylosante ou une spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,
on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien,
vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de la maladie.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis.
Hulio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l’adulte. Il a été montré qu’Hulio ralentit
les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Psoriasis en plaques chez l’adulte et l’enfant
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle,
250
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte. Hulio est également
utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour
lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette n’ont pas été
assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent
L’hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l’intérieur des cuisses,
l’aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l’hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans.
Hulio peut réduire le nombre de nodules et d’abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la
maladie. On pourra d’abord vous prescrire d’autres médicaments. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio vous sera administré.
Maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes
atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez
pas assez bien à ces traitements, Hulio vous sera prescrit afin d’atténuer les signes et symptômes de la
maladie de Crohn.
Rectocolite hémorragique chez l’adulte et l’enfant
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire de l’intestin.
Hulio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique chez les adultes et les enfants âgés de 6 à
17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments.
Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes
et symptômes de la maladie.
Uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant
L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l’œil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l’œil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Hulio est utilisé pour traiter :
–
les adultes atteints d’uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de
l’œil ;
–
les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l’œil.
251
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Ne prenez jamais Hulio
–
–
–
Si vous êtes allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose active (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infections,
par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires.
Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d’informer votre
médecin si vous avez eu par le passé ou avez actuellement des problèmes cardiaques graves
(voir « Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si vous présentez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu’une oppression thoracique, des
sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les injections
d’Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de rares cas, ces réactions peuvent
menacer le pronostic vital.
Infections
•
•
Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer
Hulio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est altérée. Ces infections peuvent être
graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des
parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie (empoisonnement du
sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer votre vie. Il est important de prévenir
votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous
vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut recommander
l’arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
•
Comme des cas de tuberculose ont été signalés chez des patients traités par adalimumab, votre
médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement par
Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents
médicaux et des examens de dépistage (par exemple, radiographie pulmonaire et test
tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte
de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Une
tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez reçu un traitement
préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids,
apathie, légère fièvre) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
Voyages/infection récidivante
•
Avertissez votre médecin si vous habitez ou voyagez dans des régions où les infections
fongiques comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont courantes.
252
•
Avertissez votre médecin si vous avez des antécédents d’infections récurrentes ou d’autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d’infection.
Virus de l’hépatite B
•
Avertissez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l’hépatite B (VHB), si vous avez une
infection VHB active ou si vous pensez que vous risquez de contracter le VHB. Votre médecin
devra effectuer un dépistage du VHB. L’adalimumab peut entraîner une réactivation du VHB
chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d’autres
médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l’infection VHB peut
être extrêmement grave.
Âge supérieur à 65 ans
•
Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensible aux infections pendant le traitement
par Hulio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes
d’infection lorsque vous êtes traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si
vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
•
Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer votre médecin
que vous êtes traité par Hulio. Votre médecin peut recommander l’arrêt temporaire du traitement
par Hulio.
Maladie démyélinisante
•
Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (c’est-à-dire une maladie qui touche la
couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si
vous devez recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement votre médecin si
vous présentez des symptômes tels que des changements de votre vision, une faiblesse dans les
bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre
corps.
Vaccin
•
•
•
•
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l’origine d’infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
Consultez votre médecin avant toute vaccination.
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l’ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
Si vous avez reçu Hulio alors que vous étiez enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus
élevé d’avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la
grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre bébé et aux autres professionnels de
santé que vous avez été traitée par Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider
quand votre bébé devra recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
•
Il est important d’informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes
cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par
Hulio, l’état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si
vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque
s’aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter
immédiatement votre médecin.
253
Fièvre, hématome, saignement, aspect pâle
•
Chez certains patients, l’organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou les aident à arrêter les saignements. Si vous avez une fièvre
qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez
une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d’arrêter le
traitement.
Cancer
•
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l’adalimumab ou par d’autres anti-TNFα. Les sujets atteints d’une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Hulio, le
risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans de rares
cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients prenant
de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l’azathioprine ou la
mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l’azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l’adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d’aspect, parlez-en à votre médecin.
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d’une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNFα. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez
discuter avec votre médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNFα est adapté pour
vous.
•
•
Enfants et adolescents
•
•
•
•
•
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou
d’uvéite chronique non infectieuse avant l’âge de 2 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’une arthrite liée à l’enthésite et de la maladie de
Crohn âgés de moins de 6 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints de psoriasis en plaques avant l’âge de 4 ans.
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d’hidrosadénite suppurée avant l’âge de 12 ans.
N’utilisez pas le stylo prérempli de 40 mg si d’autres doses que la dose de 40 mg sont
recommandées.
Autres médicaments et Hulio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous ne devez pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L’association d’Hulio et des substances anakinra ou abatacept n’est pas
recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections
graves, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions,
consultez votre médecin.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
254
Grossesse et allaitement
• Vous devez envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace pour éviter toute
grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après la dernière injection
d’Hulio.
• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin avant de prendre ce médicament.
• Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
• D’après une étude sur la grossesse, il n’existe pas de risque plus élevé d’anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse.
• Hulio peut être utilisé pendant l’allaitement.
• Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d’avoir une infection.
• Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que vous avez eu de l’Hulio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne
reçoive ses vaccins. Pour plus d’informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des
machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent survenir après
l’injection d’Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque stylo prérempli d’Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de fructose. Si
votre médecin vous a informé que vous (ou votre enfant) présentez une intolérance à certains sucres ou
si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche l’organisme de
métaboliser le fructose) vous a été diagnostiquée, parlez-en à votre médecin avant de prendre ou de
recevoir (ou d’administrer à votre enfant) ce médicament.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c’est-à-
dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin pourra
prescrire un autre dosage d’Hulio si vous avez besoin d’une dose différente.
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante
ou de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante
La posologie habituelle chez l’adulte atteint de l’une de ces maladies est une dose unique de 40 mg
d’adalimumab toutes les deux semaines.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par méthotrexate est poursuivi avec celui par Hulio. Si
votre médecin juge que le méthotrexate est inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde et ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par
Hulio, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d’adalimumab toutes les semaines ou
80 mg toutes les deux semaines.
255
Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d’arthrite liée à l’enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Adultes atteints de psoriasis
La posologie habituelle chez l’adulte atteint de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg administrés une semaine sur
deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le traitement par Hulio
pendant aussi longtemps que vous l’a indiqué votre médecin. Si cette posologie n’est pas assez
efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux
semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d’Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Adultes atteints d’hidrosadénite suppurée
La posologie habituelle dans l’hidrosadénite suppurée est une dose initiale de 160 mg (administrée
sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant
deux jours consécutifs), suivie d’une dose de 80 mg deux semaines après (administrée sous forme de
deux injections de 40 mg sur un jour). Après deux semaines supplémentaires, le traitement doit être
poursuivi à raison d’une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines,
suivant la prescription de votre médecin.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local.
Adolescents atteints d’hidrosadénite suppurée à partir de 12 ans et pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée d’Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d’une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n’est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé que votre enfant lave quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique
local.
256
Adultes atteints de la maladie de Crohn
Le schéma posologique habituel pour la maladie de Crohn est initialement de 80 mg (administrés sous
forme de deux injections de 40 mg sur un jour) suivis deux semaines plus tard de 40 mg une semaine
sur deux. S’il est nécessaire d’obtenir un effet plus rapide, votre médecin pourra vous prescrire une
dose initiale de 160 mg (sous forme de quatre injections de 40 mg le même jour ou de deux injections
de 40 mg par jour pendant deux jours de suite), suivie deux semaines plus tard de 80 mg (administrés
sous forme de deux injections de 40 mg le même jour), puis de 40 mg une semaine sur deux. Si cette
posologie n’est pas assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, votre médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, votre
médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 160 mg (administrée sous forme de quatre
injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours
consécutifs), suivie de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n’est pas
assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les
deux semaines.
Les patients nécessitant une dose inférieure à 40 mg doivent utiliser le flacon de 40 mg d’Hulio.
Adultes atteints de rectocolite hémorragique
La posologie initiale habituelle d’Hulio chez l’adulte atteint de rectocolite hémorragique est de 160 mg
(administrés sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par
jour pendant deux jours consécutifs) suivis de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de
40 mg le même jour) deux semaines plus tard, puis de 40 mg une semaine sur deux. Si cette posologie
n’est pas assez efficace, votre médecin pourra l’augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant 40 kg et plus
La dose initiale habituelle d’Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
257
80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients qui atteignent l’âge de 18 ans alors qu’ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Adultes atteints d’uvéite non infectieuse de la partie arrière de l’œil
La posologie habituelle d’Hulio chez l’adulte atteint d’uvéite non infectieuse est une dose initiale de
80 mg (administrée sous forme de deux injections sur un jour), suivie de 40 mg administrés une
semaine sur deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le
traitement par Hulio pendant aussi longtemps que vous l’a indiqué votre médecin.
Dans l’uvéite non infectieuse, l’administration de corticoïdes ou d’autres immunomodulateurs peut
être poursuivie au cours du traitement par Hulio. Hulio peut aussi être administré seul.
Enfants et adolescents atteints d’uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d’Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d’Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Pour les patients auxquels une dose inférieure à 40 mg est prescrite, il convient d’utiliser la solution
injectable en flacon Hulio 40 mg/0,8 mL (disponible en pharmacie).
Mode et voie d’administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s’injecter Hulio sont fournies dans le Mode d’emploi.
Si vous avez utilisé plus d’Hulio que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio plus fréquemment que vous n’auriez dû, contactez votre
médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que vous avez reçu une dose trop importante. Gardez
toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’utiliser Hulio
Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Hulio dès que vous vous en
rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez
pas oublié une dose.
Si vous arrêtez d’utiliser Hulio
La décision d’arrêter d’utiliser Hulio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent
revenir à l’arrêt du traitement.
258
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, celui-ci peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu’à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d’Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin
si vous présentez l’un des signes suivants de réaction
allergique ou d’insuffisance cardiaque :
•
éruption cutanée sévère, urticaire ;
•
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
•
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
•
essoufflement au cours de l’activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
•
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible
si vous constatez l’un des effets suivants :
•
signes et symptômes d’infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
•
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
•
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
•
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l’adalimumab :
Très fréquent
(pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
•
réactions au point d’injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
•
infections de l’appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
•
résultats sanguins anormaux ;
•
maux de tête ;
•
douleurs abdominales (ventre) ;
•
nausées et vomissements ;
•
éruption cutanée ;
•
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
•
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
•
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
•
infections de l’oreille ;
•
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
•
infections des organes de reproduction ;
•
infections urinaires ;
•
infections fongiques ;
•
infections articulaires ;
•
tumeurs bénignes ;
•
cancer de la peau ;
259
•
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•
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réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
déshydratation ;
troubles de l’humeur (y compris dépression) ;
anxiété ;
sommeil difficile ;
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
migraine ;
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
troubles de la vision ;
inflammation ou gonflement de l’œil/de la paupière ;
vertige (sensations vertigineuses) ;
sensation de battements de cœur rapides ;
hypertension ;
rougeur de la peau ;
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
toux ;
asthme ;
souffle court ;
saignements gastro-intestinaux ;
indigestion, ballonnements, brûlures d’estomac ;
acidité/reflux acide ;
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
ecchymoses ;
démangeaisons ;
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
cassure des ongles des mains et des pieds ;
transpiration excessive ;
chute des cheveux ;
apparition ou aggravation d’un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
spasmes musculaires ;
présence de sang dans les urines ;
problèmes rénaux ;
douleur thoracique ;
œdème (gonflement) ;
fièvre ;
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d’hématomes ;
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
•
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
•
infections oculaires ;
•
infections bactériennes ;
•
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
•
mélanome ;
•
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
•
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d’affection nommée sarcoïdose) ;
•
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
•
tremblements (frissons) ;
•
neuropathie (lésion nerveuse) ;
•
accident vasculaire cérébral ;
•
perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;
•
battements de cœur irréguliers ;
260
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;
excès de liquide autour du poumon ;
inflammation du pancréas ;
difficulté à avaler ;
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
sueurs nocturnes ;
cicatrice ;
faiblesse musculaire anormale ;
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d’organes) ;
sommeil interrompu ;
impuissance ;
inflammations.
Rare
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
•
réactions allergiques sévères avec choc ;
•
sclérose en plaques ;
•
troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
•
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du cœur) ;
•
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
•
perforation intestinale (perforation/déchirure de l’intestin) ;
•
hépatite (inflammation du foie) ;
•
réactivation du virus de l’hépatite B ;
•
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps)
•
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
•
syndrome de Stevens-Johnson ;
•
œdème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
•
rash cutané inflammatoire ;
•
syndrome de type lupus ;
•
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
•
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
•
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
•
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
•
insuffisance hépatique ;
•
aggravation d’une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
•
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
261
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), un stylo prérempli d’Hulio peut être conservé à
température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en le protégeant de la
lumière.
Après avoir été retiré du réfrigérateur pour être conservé à température ambiante, le stylo
doit être
utilisé dans les 14 jours ou jeté,
même s’il est remis au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle le stylo a été retiré la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle il doit être jeté.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
–
–
La substance active est l’adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l’emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli est présenté sous forme de solution stérile de
40 mg d’adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle.
Le stylo prérempli d’Hulio est en plastique. Il est muni d’un bouchon et d’une aiguille avec protège-
aiguille. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 stylos préremplis avec respectivement 2, 2, 4 ou 6 tampons
d’alcool. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Hulio est également disponible sous forme de flacon pour usage pédiatrique ou de seringue préremplie.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
262
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
263
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d’emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin, votre infirmier
ou un autre professionnel de santé vous montrera d’abord comment injecter le contenu du stylo
prérempli d’Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n’hésitez pas à poser des questions à
votre médecin ou à votre infirmier.
Ne faites pas l’auto-injection si vous n’êtes pas sûr d’avoir compris la méthode de préparation et
d’administration d’Hulio. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l’injection vous-même
ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque stylo prérempli est destiné à un usage unique et contient une dose de 40 mg d’adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu’il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) de la semaine procéder aux injections d’Hulio, vous
pouvez le noter sur un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour effectuer ou recevoir l’injection.
Matériel nécessaire :
•
1 stylo prérempli
•
1 tampon d’alcool (non fourni dans le pack Hulio)
264
•
•
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le pack Hulio)
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le pack Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
Préparation du stylo prérempli
Les stylos préremplis doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
•
Sortez un stylo du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l’utiliser afin que le contenu
revienne à température ambiante.
◦
N’utilisez PAS d’autres sources de chaleur telles qu’un four à micro-ondes ou de l’eau
chaude pour réchauffer le stylo.
◦
Une fois que le stylo a atteint la température ambiante, NE le replacez PAS au
réfrigérateur.
•
Vérifiez la date de péremption figurant sur le stylo.
◦
N’utilisez PAS le stylo si la date de péremption est dépassée.
•
Vérifiez la fenêtre de lecture pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près
du repère de remplissage (vous devez secouer délicatement le stylo pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
◦
N’utilisez PAS le stylo si le volume du médicament n’est pas proche du repère de
remplissage.
◦
N’utilisez PAS le stylo si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des particules.
Activateur orange
(aiguille à
l’intérieur)
Indicateur
orange
Médicament
Capuchon de
l’aiguille
Fenêtre de
lecture
Marqueur de remplissage
265
Étapes d’injection
Chaque fois que vous injectez le contenu du stylo prérempli d’Hulio, suivez les étapes ci-dessous :
Étape 1 – Choix et préparation du point d’injection
Le stylo prérempli d’Hulio est destiné à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l’abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d’injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l’abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
•
•
•
•
N’injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
N’injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
Si vous souffrez de psoriasis, n’injectez PAS le produit à
un endroit où la peau présente des lésions ou des plaques
en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
N’injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d’injection.
Abdomen ou cuisses
Étape 2 – Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Étape 3 – Préparation du point d’injection
Nettoyez la peau au niveau du point d’injection avec un tampon d’alcool.
•
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
•
Ne touchez PLUS cet endroit avant l’injection.
Étape 4 – Ouverture du stylo
Retirez le protège-aiguille du stylo. Quelques gouttes de liquide
peuvent s’écouler de l’aiguille, ceci est normal. Il est également
normal que des bulles d’air se forment.
•
•
•
•
•
•
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n’êtes pas
prêt à procéder à l’injection.
Retirez directement le protège-aiguille du stylo, ne le faites
PAS tourner.
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l’aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l’aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
Ne touchez PAS l’activateur orange avec vos doigts (au
point de sortie de l’aiguille).
N’utilisez PAS le stylo s’il est tombé sur une surface dure.
Les composants à l’intérieur du stylo peuvent être cassés.
N’utilisez PAS le stylo si le protège-aiguille est manquant
ou s’il n’est pas correctement fixé.
266
Étape 5 – Pincement et maintien du point d’injection
Pincez doucement le point d’injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 6 – Mise en place du stylo
Placez l’extrémité de l’activateur orange du stylo sur le point
d’injection.
Maintenez le stylo à un angle de 90° par rapport au point
d’injection, en veillant à ce que la fenêtre de lecture reste bien
visible.
Veillez à placer le stylo de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas sous l’aiguille lors du maintien du point d’injection.
267
Étape 7 – Début de l’injection
Étape 8 – Maintien pendant le 2
e
« CLIC » et pendant 10 secondes
Étape 7
Étape 8
Appuyez fermement le stylo contre le point
Continuez à maintenir le stylo contre le point
d’injection pour enclencher l’activateur orange et d’injection jusqu’à ce que l’un ou l’ensemble des
commencer l’injection.
événements suivants se produisent :
Continuez à le maintenir dans la même position
après le 1
er
« CLIC ». Ce 1
er
« CLIC » marque le
début de l’injection.
Dans la fenêtre de lecture, l’indicateur orange
avance et indique la progression de l’injection.
•
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS
tourner le stylo pendant l’injection.
Retirez le stylo du point d’injection.
Après l’injection, si un léger saignement se produit au point
d’injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. – Ne frottez
PAS le point d’injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d’injection d’un pansement.
•
•
•
Un 2
e
« CLIC » se produit ;
10 secondes se sont écoulées ;
l’indicateur orange s’est arrêté et a
complètement bloqué la fenêtre de lecture.
Étape 9 – Fin de l’injection, retrait du stylo
268
Étape 10 – Élimination du stylo et du capuchon
Éliminez le stylo et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l’élimination correcte d’un conteneur pour objets tranchants.
•
•
•
•
•
Ne réutilisez PAS le stylo.
Ne remettez PAS le protège-aiguille en place.
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
269
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue unidose préremplie de 0,4 ml contient 20 mg d'adalimumab.
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque seringue préremplie contient 19,1 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l'efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L'adalimumab n'a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l'enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d'instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Hulio, si
leur médecin l'estime possible, et à condition d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
Posologie
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Tableau 1. Posologie d'Hulio chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire
Poids du patient
Schéma posologique
10 kg à < 30 kg
20 mg toutes les 2 semaines
30 kg
40 mg toutes les 2 semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite à partir de
l'âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines en
injection sous-cutanée.
Tableau 2. Posologie d'Hulio chez les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
20 mg toutes les 2 semaines
30 kg
40 mg toutes les 2 semaines
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d'arthrite liée à
l'enthésite.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3. Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes les deux semaines
en commençant une semaine après l'administration de la
première dose
30 kg
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes les deux semaines
en commençant une semaine après l'administration de la
première dose.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l'adalimumab chez l'enfant et l'adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Poids du
Dose d'induction
Dose
patient
d'entretien
à partir de la
semaine 4
< 40 kg · 40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
20 mg toutes
les 2 semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement,
sachant que le risque d'évènements indésirables peut être plus important
avec une dose d'induction plus élevée, la posologie suivante peut être
administrée :
· 80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
40 kg · 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2
40 mg toutes
les 2 semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement,
sachant que le risque d'événements indésirables peut être plus important
avec une dose d'induction plus élevée, la posologie suivante peut être
administrée :
· 160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d'une
augmentation de la posologie :
·
< 40 kg : 20 mg par semaine
·
40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d'uvéite à partir de
l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l'uvéite chez l'enfant et l'adolescent, aucun essai clinique n'a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 5. Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints d'uvéite
Poids du patient
Schéma posologique
< 30 kg
20 mg toutes les deux semaines en association
avec le méthotrexate
30 kg
40 mg toutes les deux semaines en association
avec le méthotrexate
Lors de l'instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
L'adalimumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de
recommander des posologies.
Mode d'administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies
dans la notice.
D'autres dosages et présentations d'Hulio sont disponibles.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par l'adalimumab. La durée d'élimination de l'adalimumab
pouvant aller jusqu'à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l'instauration du traitement (voir Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par adalimumab doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que
l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser l'adalimumab chez
des patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
Infections graves
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d'autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l'adalimumab.
Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite,
arthrite septique et septicémie. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l'adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c'est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l'instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche
d'infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d'évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d'un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en oeuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l'instauration d'Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l'administration d'un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d'une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l'adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l'adalimumab.
Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l'adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids,
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d'arrêter immédiatement l'administration d'Hulio. Le diagnostic et la mise en place d'un traitement
antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant
l'expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d'hépatite B
Une réactivation d'hépatite B s'est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l'adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c'est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage
d'infection à VHB avant l'instauration d'un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l'hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l'hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Hulio, il faut surveiller attentivement les
signes et les symptômes d'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs
mois après son arrêt. Il n'y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de
patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un
antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio doit être arrêté
et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l'adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l'apparition ou à l'exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l'adalimumab les patients atteints d'une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l'arrêt du traitement par Hulio doit être envisagé en cas d'apparition de l'un de ces troubles.
L'association entre l'uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l'instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l'adalimumab ont été rares.
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques non graves associées à l'adalimumab ont été peu
fréquentes. Des cas de réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été
rapportés après administration de l'adalimumab. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou
d'une autre réaction allergique grave, l'administration d'Hulio doit être immédiatement interrompue et
un traitement approprié mis en oeuvre.
Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l'adalimumab, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de
type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état
actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d'autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l'adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l'adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l'azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Le risque potentiel de l'association de l'azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l'adalimumab est poursuivi après le développement d'un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par
l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d'un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la
recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l'adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur) sous adalimumab.
L'arrêt du traitement par Hulio devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l'adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par
l'adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L'administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d'adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L'adalimumab est contre-indiqué dans
l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d'insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement
à long terme par l'adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d'un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d'anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée
d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres traitements de fond biologiques (par
exemple, anakinra et abatacept) ou avec d'autres anti-TNF n'est pas recommandée en raison de
l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections graves, et d'autres interactions
pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par
l'adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par adalimumab nécessitant une intervention
chirurgicale doit être surveillé attentivement afin de dépister des infections, et des actions appropriées
doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance de l'adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion du grêle
Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l'adalimumab
n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l'adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7 %) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5 %). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d'infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au
fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,4 mL, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l'adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d'anticorps était plus faible lorsque
l'adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L'administration d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l'efficacité de l'adalimumab (voir rubrique 5.1).
L'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d'Hulio.
Grossesse
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l'adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l'adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d'une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d'évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une
PR et de 5/74 (6,8 %) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95 %
0,38-4,52), et de 16/152 (10,5 %) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une MC et de
3/32 (9,4 %) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95 % 0,31-
4,16). L'OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95 % 0,45-2,73) pour les
PR et MC combinées. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par
l'adalimumab et les femmes non traitées par l'adalimumab pour les critères d'évaluation secondaires
d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d'infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L'interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite
taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe
évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène. On ne
dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L'adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l'adalimumab durant leur grossesse, l'adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d'infections. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection d'adalimumab chez la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l'adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1 %1 % des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Par conséquent,
l'adalimumab peut être utilisé pendant l'allaitement.
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l'adalimumab sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'adalimumab peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l'administration d'adalimumab
(voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d'une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d'arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l'enthésite) ou des patients souffrant de spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée et d'uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l'adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9 % chez les patients traités par
adalimumab et de 5,4 % chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d'injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l'adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l'adalimumab, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d'issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d'hépatite B et différents cancers (y compris leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l'utilisation de l'adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d'anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d'événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l'enfant et l'adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l'expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 6 ci-dessous : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000
< 1/100) ; rare ( 1/10 000 < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
incluse. La présence d'un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d'organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
Tableau 6 : Effets indésirables
Classe de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Infections et infestations* Très fréquent
Infections des voies respiratoires (y compris
infections des voies respiratoires basses et
infections des voies respiratoires hautes,
pneumonie, sinusite, pharyngite, rhino-
pharyngite et pneumonie herpétique).
Fréquent
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y
compris panaris superficiel périunguéal,
cellulite, impétigo, fasciite nécrosante et zona).
Infections de l'oreille.
Infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires).
Infections des organes de reproduction (y
compris mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Peu fréquent
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y
compris coccidioïdomycose, histoplasmose et
infections à Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite1).
Tumeurs bénignes,
Fréquent
Cancer de la peau à l'exclusion du mélanome (y
malignes et non précisées
compris carcinome basocellulaire et carcinome
(incl. kystes et polypes)*
malphigien spino-cellulaire).
Tumeur bénigne.
Peu fréquent
Lymphome**.
Tumeurs des organes solides (y compris cancer
du sein, du poumon et de la thyroïde).
Mélanome**.
Rare
Leucémie1).
Fréquence
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T1),
indéterminée
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)1),
Sarcome de Kaposi
Affections
Très fréquent
Leucopénie (y compris neutropénie et
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
hématologiques et du
agranulocytose).
système lymphatique*
Anémie.
Fréquent
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Peu fréquent
Purpura thrombopénique idiopathique.
Rare
Pancytopénie.
Affections du système
Fréquent
Hypersensibilité.
immunitaire*
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Peu fréquent
Sarcoïdose1).
Vascularite.
Rare
Anaphylaxie1).
Troubles du métabolisme Très fréquent
Augmentation du taux de lipides.
et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie.
Augmentation de l'acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Affections psychiatriques Fréquent
Troubles de l'humeur (y compris dépression).
Anxiété.
Insomnie.
Affections du système
Très fréquent
Céphalées.
nerveux*
Fréquent
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral1).
Tremblements.
Neuropathie.
Rare
Sclérose en plaques.
Affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)1).
Affections oculaires
Fréquent
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Peu fréquent
Diplopie
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Affections de l'oreille et
Fréquent
Vertiges
du labyrinthe
Peu fréquent
Surdité.
Acouphènes.
Affections cardiaques*
Fréquent
Tachycardie.
Peu fréquent
Infarctus du myocarde1).
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Rare
Arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Peu fréquent
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Affections respiratoires,
Fréquent
Asthme.
thoraciques et
Dyspnée.
médiastinales*
Toux.
Peu fréquent
Embolie pulmonaire1).
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural1).
Rare
Fibrose pulmonaire1).
Affections gastro-
Très fréquent
Douleurs abdominales.
intestinales
Nausées et vomissements.
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-oesophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Peu fréquent
Pancréatite,
Dysphagie.
OEdème du visage.
Rare
Perforation intestinale1).
Affections
Très fréquent
Élévation des enzymes hépatiques.
hépatobiliaires*
Peu fréquent
Cholécystite et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Rare
Hépatite.
Réactivation d'hépatite B1).
Hépatite auto-immune1).
Fréquence
Insuffisance hépatique1).
indéterminée
Affections de la peau et
Très fréquent
Rash (y compris éruption exfoliative).
du tissu sous-cutané
Fréquent
Aggravation ou apparition d'un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)1).
Urticaire.
Ecchymoses (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie1).
Prurit.
Peu fréquent
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Rare
Érythème polymorphe1).
Syndrome de Stevens-Johnson1).
Angioedème1).
Vascularite cutanée1).
Réaction lichénoïde cutanée 1).
Fréquence
Aggravation des symptômes de
indéterminée
dermatomyosite1).
Affections musculo-
Très fréquent
Douleurs musculo-squelettiques.
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires (y compris augmentation
de la créatine phosphokinase sérique).
Peu fréquent
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Rare
Syndrome de type lupus1).
Affections du rein et des
Fréquent
Insuffisance rénale.
voies urinaires
Hématurie.
Peu fréquent
Nycturie.
Affections des organes de Peu fréquent
Troubles de la fonction érectile.
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Très fréquent
Réaction au site d'injection (y compris
anomalies au site
érythème au site d'injection).
d'administration*
Fréquent
Douleur thoracique.
OEdème.
Fièvre1).
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Peu fréquent
Inflammation.
Investigations*
Fréquent
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (incluant un allongement du
temps de céphaline activé).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
deshydrogénase.
Fréquence
Augmentation du poids2)
indéterminée
Lésions, intoxications et
Fréquent
Mauvaise cicatrisation.
complications liées aux
procédures
* de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
** y compris les études d'extension en ouvert.
1) y compris les données des notifications spontanées
2) Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l'adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d'études d'extension à long terme, avec des expositions moyennes
d'environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n'est pas clair mais pourrait être associé à
l'action anti-inflammatoire de l'adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d'uvéite traités par l'adalimumab toutes les
deux semaines correspond au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au point d'injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 12,9 % des patients traités par
adalimumab ont présenté des réactions au point d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2 % des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l'adalimumab et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l'appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l'adalimumab après la guérison de l'infection.
L'incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe traité par
l'adalimumab et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d'issue fatale, ce qui s'est produit
rarement) ont été rapportées, dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à
localisations extra-pulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose
disséminée ou histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose,
candidose, aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit
premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie
latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n'a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l'adalimumab chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n'a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l'adalimumab dans la maladie de Crohn pédiatrique. Aucun
cas de cancer n'a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une exposition de
80,0 patient-années lors d'une étude avec l'adalimumab dans le psoriasis en plaques chronique
pédiatrique. Aucun cas de cancer n'a été observé chez 60 patients pédiatriques représentant une
exposition de 58,4 patient-années lors d'une étude avec l'adalimumab dans l'uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l'adulte avec l'adalimumab d'une
durée d'au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondyloarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée, de la
maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d'uvéite, un taux (interval e de confiance à 95 %) de
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 10,5) pour 1 000
patient-années parmi les 5 291 patients traités par adalimumab, a été observé versus un taux de 6,3 (3,4
11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du
traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par adalimumab et de 3,8 mois pour les patients du
groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de cancers de la peau non mélanomes était
de 8,8 (6,0 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par adalimumab et de 3,2 (1,3
7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle. Dans ces cancers de la peau, des
carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de confiance à 95 %) de 2,7 (1,4
5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par adalimumab et 0,6 (0,1 4,5) pour
1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de
lymphomes était de 0,7 (0,2 2,7) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par adalimumab
et 0,6 (0,1 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d'environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d'environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d'environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est d'environ
1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d'environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab (voir rubrique 4.4).
Des recherches d'auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9 % des patients traités par adalimumab et
8,1 % des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est
amélioré après l'arrêt du traitement. Aucun patient n'a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 3,7 % des patients traités par adalimumab et
chez 1,6 % des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab chez les patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d'arthrite liée à
l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 6,1 % des
patients traités par adalimumab et chez 1,3 % des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations de l'ALAT sont survenues dans le cadre d'une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation de l'ALAT 3 x LSN n'est survenue au cours de l'essai de phase III de
l'adalimumab chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à
< 4 ans.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab chez les patients atteints de
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 0,9 % des patients traités par adalimumab et
chez 0,9 % des patients du groupe contrôle.
Dans l'essai clinique de phase III portant sur l'adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l'efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d'entretien en fonction du poids après un traitement d'induction ajusté au poids jusqu'à 52 semaines de
traitement, des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 2,6 % des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l'étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues
chez 1,8 % des patients traités par adalimumab et chez 1,8 % des patients du groupe contrôle.
Il n'a pas été observé d'élévations de l'ALAT 3 x LSN dans l'étude de phase III de l'adalimumab
chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d'uvéite pour une durée allant jusqu'à 80 semaines, avec une durée médiane d'exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 2,4 % des patients traités
par adalimumab et 2,4 % des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
patients recevant de l'adalimumab.
Administration concomitante d'azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d'études dans la maladie de Crohn chez l'adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d'infections graves a été observée avec l'association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l'adalimumab utilisé seul.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM).
Effets pharmacodynamiques
Après traitement par l'adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux de marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C
[CRP] et vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques (IL-6) par rapport aux valeurs
initialement observées. L'administration de l'adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l'adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d'hidrosadénite suppurée après traitement par adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le côlon
y compris une réduction significative de l'expression du TNF, a été observée. Des études
les patients traités par l'adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes avec une polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3 000 patients dans l'ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité et le profil de sécurité de l'adalimumab ont été évalués
dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant
120 mois.
L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de
fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas
d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate
était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab
ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L'étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg d'adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines, et le troisième a été traité par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en
alternance avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été
inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la
dose de 40 mg toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans. Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu
de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients
après randomisation ont reçu soit 40 mg d'adalimumab soit un placebo toutes les deux semaines
pendant 24 semaines.
L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines/méthotrexate, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une
monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages
structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la première période
de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle
l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à 10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de
l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la
26e semaine. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients
qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 7 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 7 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo
(pourcentage de patients)
Réponse
Étude Ia** sur la PR
Étude IIa** sur la PR
Étude IIIa** sur la PR
Placebo/MTAdalimumabb/M
Placebo Adalimumabb Placebo/MTX Adalimumabb/
Xc
TXc
n = 110
n = 113
c
MTXc
n = 60
n = 63
n = 200
n = 207
ACR 20
6 mois
13,3 %
65,1 %
19,1 %
46,0 %
29,5 %
63,3 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
24,0 %
58,9 %
ACR 50
6 mois
6,7 %
52,4 %
8,2 %
22,1 %
9,5 %
39,1 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
9,5 %
41,5 %
ACR 70
6 mois
3,3 %
23,8 %
1,8 %
12,4 %
2,5 %
20,8 %
12 mois
NA
NA
NA
NA
4,5 %
23,2 %
a Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b Dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR
(nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la
maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus
chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une
réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une
réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 patients (79,0%) ont eu une réponse
ACR 20 ; 56 patients (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1%) ont eu une réponse
ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l'adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l'adalimumab ont été
statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR
plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul ou adalimumab seul à
la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 8).
Tableau 8 : Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Adalimum Adalimumab/
Réponse
MTX
Valeur Valeur de Valeur de
n = 257
ab
MTX
n = 274
n = 268
de pa
pb
pc
ACR 20
Semaine
62,6 %
54,4 %
72,8 %
0,013
< 0,001
0,043
52
Semaine
56,0 %
49,3 %
69,4 %
0,002
< 0,001
0,140
104
ACR 50
Semaine
45,9 %
41,2 %
61,6 %
< 0,001
< 0,001
0,317
52
Semaine
42,8 %
36,9 %
59,0 %
< 0,001
< 0,001
0,162
104
ACR 70
Semaine
27,2 %
25,9 %
45,5 %
< 0,001
< 0,001
0,656
52
Semaine
28,4 %
28,1 %
46,6 %
< 0,001
< 0,001
0,864
104
a. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus
chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients randomisés dans le bras adalimumab 40 mg
toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 patients (90,6%) ont eu une réponse ACR 20 ;
127 patients (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 patients (60,0%) ont eu une réponse ACR 70.
À la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient
en rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu l'adalimumab seul. Le traitement par l'association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l'adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie
pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l'adalimumab seul ou l'association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7 %) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses
composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 9).
Dans l'extension en ouvert de l'étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 9 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l'étude III sur la PR
Placebo/
Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
Valeur de p
MTXa
40 mg toutes les
Adalimumab/MTX
2 semaines
(intervalle de
confiance à 95 %b)
Score total de Sharp
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
Score d'érosion
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
articulaire (JSN)d
a Méthotrexate
b Intervalle de confiance à 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab
c D'après les analyses de rang
d JSN, Joint Space Narrowing
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 10).
Tableau 10 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l'étude V sur la PR
MTX
Adalimumab Adalimumab/
n = 257
n = 274
MTX
(intervalle de (intervalle de
n = 268
Valeur
Valeur
Valeur
confiance à
confiance à
(intervalle de
de pa
de pb
de pc
95 %)
95 %)
confiance à
95 %)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001
d'érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base 0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et
l'adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7 %, p < 0,002 et 44,5 %, p < 0,001).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3 %, 23,7 % et
36,7 %.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice
d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ)
dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de
jugement pré-spécifié à la 52e semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes
les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une amélioration
statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le
6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans
les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces
observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab, avec des
valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de
douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Dans
les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé
une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation
fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520
(120 mois) du traitement en ouvert. L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la
semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du
SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association adalimumab/méthotrexate
par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'adalimumab à la semaine 52, et
s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant terminé l'étude d'extension en
ouvert, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue au cours des 10 ans de traitement.
Psoriasis en plaques chez l'adulte
L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab ont été étudiées lors d'études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant 10 %
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI 12 ou 10) qui étaient candidats à un
traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II
sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L'efficacité et la
tolérance de l'adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis
chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui
étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III
sur le psoriasis).
L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou de l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivi de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de
d'au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d'adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d'adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA initial était
compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %).
L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab versus
à celles du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose
initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg,
ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivi de 40 mg une semaine sur deux (en
commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune
donnée concernant la comparaison entre l'adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de
traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la
posologie n'était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial
moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère »
(46 %) et « très sévère » (6 %).
Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour
entrer dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle l'adalimumab était administré pendant au
moins 108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir tableaux 11 et 12).
Tableau 11 : Étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats
d'efficacité à 16 semaines
Placebo
Adalimumab 40 mg
N = 398
1 sem/2
n (%)
N = 814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé
comme un taux ajusté en fonction du centre d'étude.
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
d'efficacité à 16 semaines
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N = 53
N = 110
1 sem/2
n (%)
n (%)
N = 108
n (%)
PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6) a, b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7) c, d
PGA :
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1) a, b
clair/minimal
a p < 0,001 adalimumab versus placebo
b p < 0,001 adalimumab versus méthotrexate
c p < 0,01 adalimumab versus placebo
d p < 0,05 adalimumab versus méthotrexate
Dans l'étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par
adalimumab (p < 0,001) ont présenté une « diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la
semaine 33 et la semaine 52 [incluse] se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans
le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension en ouvert, 38 % (25/66) et 55 % (36/66)
ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par
adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA « clair ou
minimal » chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59,0 % après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs ; le taux de réponse PASI 75 et PGA « clair ou
minimal » chez ces patients étaient respectivement de 69,6 % et 55,7 % après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de
rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair ou minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement
(69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8 % [95/107]
pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption). Un profil de tolérance
similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
L'index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d'extension en ouvert chez des patients ayant dû augmenter les doses (40 mg
une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50 %,
26,4 % (92/349) et 37,8 % (132/349) des patients ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à
la semaine 24 respectivement.
placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d'adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu de l'adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6 %
versus 4,3 %, respectivement [p = 0,014]).
L'étude IV dans le psoriasis a comparé l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab versus placebo chez
217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose
initiale de 80 mg d'adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d'un traitement par
adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L'évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l'indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail
Psoriasis Severity Index), de l'évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F, Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l'indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir tableau 13). L'adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d'atteinte cutanée (Surface Corporelle Atteinte SCA 10 % (60 % des patients) et SCA < 10 %
et 5 % (40 % des patients)).
Tableau 13 : Étude IV sur le psoriasis Résultats d'efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Critère
Semaine 16
Semaine 26
Semaine 52
Phase contrôlée versus Phase contrôlée versus
Phase en ouvert
placebo
placebo
Placebo Adalimuma Placebo Adalimuma
Adalimumab
N = 108
b
N = 108
b
40 mg 1 sem/2
40 mg
40 mg
N = 80
1 sem/2
1 sem/2
N = 109
N = 109
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
clair/minimal et
2-grade
d'amélioration (%)
Pourcentage de
-7,8
-44,2a
-11,5
-56,2a
-72,2
variation du
NAPSI des ongles
des mains total (%)
a p < 0,001 adalimumab versus placebo
Les patients traités par adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
Maladie de Crohn chez l'adulte
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active à modérée sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease
Activity Index (CDAI)] 220 et 450) dans des études randomisées, en double aveugle, versus
placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs
étaient autorisées et 80 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC,
quatre groupes de traitement de l'étude : placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la
semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la
semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant
intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et
80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus
des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III
sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la
semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg toutes les deux semaines ou 40 mg
toutes les semaines soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients présentant une
réponse clinique (diminution de l'indice CDAI 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés
séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive
des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 : Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique (pourcentage de
patients)
Étude I sur la MC : patients naïfs
Étude II sur la MC : patients
d'infliximab
précédemment traités par
l'infliximab
Placebo Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Semaine 4
Rémission clinique
12 %
24 %
36 %*
7 %
21%*
Réponse clinique
24 %
37 %
49 %**
25 %
38%**
(CR-100)
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l'étude III sur la MC, 58 % (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la
semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48 % avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 15. Les résultats de
rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure
éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
patients)
Placebo
40 mg
40 mg
d'adalimumab
d'adalimumab
toutes les
toutes les
2 semaines
semaines
Semaine 26
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
17 %
40 %*
47 %
Réponse clinique (CR-100)
27 %
52 %
52 %
Patients en rémission sans
3 % (2/66)
19 % (11/58)**
15 % (11/74)**
corticoïdes
depuis 90 joursa
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12 %
36 %
41 %
Réponse clinique (CR-100)
17 %
41 %
48 %
Patients en rémission sans
5 % (3/66)
29 % (17/58)
20 % (15/74)
corticoïdes
depuis 90 joursa
* p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
** p < 0,02 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages.
a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes.
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien
par adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en
traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233
patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients randomisés traités par adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg
versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l'adalimumab versus placebo.
Uvéite chez l'adulte
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d'uvéite
non infectieuses, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l'exclusion des patients présentant une
uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou de l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l'administration de la première
dose. L'administration concomitante d'un
immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L'étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l'inclusion dans l'étude, tous
réduite selon un schéma standardisé imposé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la
semaine 15.
L'étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l'inclusion dans
l'étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l'inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligible pour participer à une étude
d'extension à long terme non contrôlée d'une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l'étude au-delà de la semaine 78 jusqu'à ce
qu'ils aient accès à l'adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 16). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 1).
Tableau 16 :
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
Analyse
N
Rechute
Délai médian de
HRa IC à
Valeur
Traitement
N (%)
survenue de la
95 %
de pb
rechute (mois)
pour le
HRa
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 6 dans l'étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5) 3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5) 5,6
0,50 0,36
< 0,001
0,70
Délai de survenue de la rechute à ou après la semaine 2 dans l'étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0) 8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1) NEc
0,57 0,39
0,004
0,84
Remarque : La rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) était
comptabilisée comme un événement. Les sorties d'étude pour d'autres raisons qu'une rechute étaient
censurées au moment de la sortie d'étude.
a HR pour l'adalimumab versus placebo par une analyse de régression à risque proportionnel ajusté
sur le traitement.
b Valeur de p bilatérale selon le test de log-rank.
c NE = non estimable Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à ou après la
semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II)
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV I Traitement
Placebo
Adalimumab
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV II Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d'événements/Nombre de patients à risque) ; A# = Adalimumab
(Nombre d'événements/Nombre de patients à risque).
Dans l'étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l'adalimumab versus
placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l'étude UV II, des
différences statistiquement significatives ont été observées seulement pour l'acuité visuelle ; toutes les
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l'adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l'analyse des critères primaires d'efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l'adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire 0,5+, inflammation du vitré de grade
0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en
phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit
maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-
delà de la semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a
l'étude en raison d'événements indésirables et 8 % en raison d'une réponse insuffisante au traitement
par l'adalimumab.
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients en termes de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l'objet d'une évaluation dans les deux études cliniques, à l'aide du questionnaire de qualité de vie NEI
VFQ-25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l'adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en termes de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l'étude UV I, et en termes de vision générale et
santé mentale dans l'étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n'étaient
pas numériquement en faveur de l'adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans
l'étude UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans
l'étude UV II.
Immunogénicité
La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence
d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.
Les études d'immunogénicité étant spécifiques du produit, une comparaison des taux d'anticorps
enregistrés avec ceux d'autres produits est sans objet.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique
randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans)
présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont
été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les
patients de la strate « sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté
deux semaines au moins avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous
doses stables d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou
10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu
24 mg/m2 d'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant
16 semaines. Le tableau 17 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes
et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d'âge
Nombre de patients au début de
Dose minimale, médiane et
l'étude n (%)
maximale
4 à 7 ans
31 (18,1)
10, 20 et 25 mg
8 à 12 ans
71 (41,5)
20, 25 et 40 mg
13 à 17 ans
69 (40,4)
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu de l'adalimumab à raison de
24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines
de plus ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au
moins 30 % d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins
2 articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d'un critère seulement sur les six. Après
32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans
la phase d'extension en ouvert.
Tableau 18 :
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l'étude de l'AJI
Strate
MTX
Sans MTX
Phase
Pré-inclusion en
ouvert de 16 semaines
Réponse ACR 30
94,1 % (80/85)
74,4 % (64/86)
Péd. (n/N)
Critères d'efficacité
Phase en double
Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab Placebo
aveugle de 32 semaines (N = 38)
(N = 37)
(N = 30)
(N = 28)
Poussées de la
36,8 % (14/38)
64,9 %
43,3 %
71,4 %
maladie à la fin
(24/37)b
(13/30)
(20/28)c
des 32 semainesa
(n/N)
Délai médian
> 32 semaines
20 semaines
> 32 semaines 14 semaines
jusqu'à une
poussée de la
maladie
a Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b p = 0,015
c p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatriques
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu de l'adalimumab pendant toute l'étude. Dix-neuf patients dont
11 du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou
plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu de l'adalimumab à la dose de
24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l'étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
AINS.
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était respectivement de 90,3 %/61,3 %/38,7 % et
83,3 %/73,3 %/36,7 %. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur
les 30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase
d'extension en ouvert chez les patients qui ont reçu de l'adalimumab durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l'enthésite
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l'enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les
deux semaines pendant 12 semaines, soit une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface corporelle
jusqu'à une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une
phase en ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 de surface
corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l'inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6 % (variation médiane : -88,9 %) a été observée chez
les patients traités par adalimumab par rapport à -11,6 % (variation médiane : -50,0 %) chez les
patients recevant le placebo. L'amélioration relative au nombre d'articulations actives touchées par
l'arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu'à la semaine 156 pour les 26 patients sur
31 (84 %) du groupe adalimumab qui sont restés dans l'étude. Une amélioration clinique mais non
statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les critères secondaires
tels que le nombre de sites d'enthésite, le nombre d'articulations douloureuses, le nombre
d'articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité de l'adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA 4 ou une atteinte de la surface corporelle > 20 % ou > 10 % avec
des lésions très épaisses ou un score du PGA (PASI) 20 ou 10 avec atteinte cliniquement
significative du visage, des organes génitaux ou des mains et/ou pieds) qui n'était pas suffisamment
contrôlé par un traitement topique et l'héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu de l'adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 40 mg)
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu'à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines ou le
MTX.
Tableau 19 : Psoriasis en plaques pédiatrique Résultats d'efficacité à 16 semaines
MTXa
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes les
N = 37
2 semainesN = 38
PASI 75b
12 (32,4 %)
22 (57,9 %)
PGA : Clair/minimalc
15 (40,5 %)
23 (60,5 %)
a MTX = méthotrexate
b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX.
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu'à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c'est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9 % des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6 % (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l'étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance
de l'adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère, définie par un indice d'activité de la maladie
de Crohn chez l'enfant (Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]) > 30. Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids 40 kg et
respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 20.
Tableau 20 : Schéma posologique d'entretien
Poids du patient
Dose faible
Dose standard
< 40 kg
10 mg toutes les deux
20 mg toutes les deux
semaines
semaines
40 kg
20 mg toutes les deux
40 mg toutes les deux
semaines
semaines
Résultats d'efficacité
Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI 10.
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 21. Les taux d'arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 22.
Tableau 21 : Étude sur la MC pédiatrique - Rémission et réponse cliniques (PCDAI)
Dose standard
Dose faible
Valeur
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes les de p*
deux semaines
deux semaines
N = 93
N = 95
Semaine 26
Rémission clinique
38,7 %
28,4 %
0,075
Réponse clinique
59,1 %
48,4 %
0,073
Semaine 52
Rémission clinique
33,3 %
23,2 %
0,100
Réponse clinique
41,9 %
28,4 %
0,038
* Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.
Tableau 22 : Étude sur la MC pédiatrique - Arrêt des corticoïdes ou des
immunomodulateurs et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de p1
40/20 mg toutes 20/10 mg toutes
les deux
les deux
semaines
semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8 %
65,8 %
0,066
Semaine 52
69,7 %
60,5 %
0,420
Arrêt des immunomodulateurs2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0 %
29,8 %
0,983
Fermeture des fistules3
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7 %
38,1 %
0,608
Semaine 52
40,0 %
23,8 %
0,303
1 Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.
2 Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique.
3 Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite
initiale.
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la
vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l'étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d'extension à long terme en ouvert. Après 5 ans de traitement par l'adalimumab, 74,0 % (37/50) des
50 patients restant dans l'étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0 % (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d'uvéite active
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d'au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d'adalimumab (s'ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d'adalimumab (s'ils pesaient 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d'évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l'absence prolongée d'amélioration de l'inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l'aggravation
des comorbidités oculaires, l'utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L'adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute versus placebo
(voir figure 2, p < 0,0001 test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n'a pas pu être estimé pour les patients traités par l'adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L'adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75 % par rapport au placebo, comme le montre le hazard ratio (HR = 0,25 [IC à 95 % : 0,12, 0,49]).
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l'étude
sur l'uvéite pédiatrique
T
E
U
H
E
C
E
R
B
I
L
I
T
É
D
B
A
O
P
R
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = Adalimumab (Nombre de patients à
risque).
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4
à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102 %) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7 %) en cas
d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids
< 15 kg ayant reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m2, la concentration sérique résiduelle moyenne
de l'adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101 %) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2 %) en cas d'administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d'une dose de 24 mg/m2 (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/ml lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/ml en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la
concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne ± ET) était d'environ
7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79 %).
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de
l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les
deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6 g/ml chez les patients de poids 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 g/ml chez les
patients de poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 g/ml dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 g/ml
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à
toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont
été de 15,3 ± 11,4 g/ml (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 g/ml (20/10 mg, toutes les
semaines).
L'exposition à l'adalimumab chez les patients atteints d'uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Aucune donnée d'exposition clinique n'est
disponible sur l'utilisation d'une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu'en l'absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l'exposition systémique.
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d'AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l'enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d'adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/ml (IC à
95 % : 1-6 g/ml).
Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l'efficacité chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d'adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d'environ 4,5 g/mL (IC à 95 % respectifs de 0,4-47,6 et 1,9-10,5) dans les deux cas.
Adultes
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de
l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 ml/heure,
le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres et la demi-vie terminale moyenne a été
de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l'ordre d'environ 5 g/ml (sans méthotrexate) et de 8 à 9 g/ml (avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les
deux semaines et toutes les semaines.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre
était de 5 g/ml pendant le traitement par 40 mg d'adalimumab, une semaine sur deux en
monothérapie.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations
minimales d'adalimumab d'environ 5,5 g/ml pendant la période d'induction. Une dose de charge de
160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir
des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 g/ml pendant la période
d'induction. Des concentrations minimales survenues à l'état d'équilibre d'environ 7 g/ml ont été
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la dose d'induction de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d'obtenir des
concentrations sériques moyennes d'adalimumab à l'état d'équilibre d'environ 8 à 10 g/ml.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d'HS, et les patients pédiatriques
40 kg atteints de MC et RCH).
Les analyses pharmacocinétiques de population portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-foetal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0, 30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de
signe de foeto-toxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie
dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Une seringue préremplie d'Hulio peut être conservée à des températures allant jusqu'à 25 °C pendant
14 jours maximum, à l'abri de la lumière. Après cette période, le médicament doit être jeté.
Hulio 20 mg solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec protège-aiguille
automatique. La seringue est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon (caoutchouc
chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Boîtes de :
·
1 seringue préremplie
·
2 seringues préremplies
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/009
EU/1/18/1319/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon unidose de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient 38,2 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l'efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L'adalimumab n'a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l'enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
Hulio est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée
à sévère, chez les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement
systémique conventionnel de l'hidrosadénite suppurée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
enfants et les adolescents à partir de 6 ans ayant eu une réponse inadéquate au traitement
conventionnel, comprenant les corticoïdes et/ou la 6mercaptopurine (6MP) ou l'azathioprine (AZA),
ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d'instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Hulio, si
leur médecin l'estime possible, et à condition d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
Posologie
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
polyarticulaire
Poids du patient
Schéma posologique
10 kg à < 30 kg
20 mg toutes les deux
semaines
30 kg
40 mg toutes les deux
semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Arthrite liée à l'enthésite
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite à partir de
l'âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines, en
injection sous-cutanée.
Tableau 2 : Posologie d'Hulio chez les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
20 mg toutes les deux
semaines
30 kg
40 mg toutes les deux
semaines
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d'arthrite liée à
l'enthésite.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3 : Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l'administration de la première
dose
30 kg
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l'administration de la première
dose
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l'adalimumab chez l'enfant et l'adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée de l'adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg)
Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec l'adalimumab chez des adolescents atteints
d'hidrosadénite suppurée (HS).
La posologie de l'adalimumab chez ces patients a été déterminée à partir d'une modélisation
pharmacocinétique et d'une simulation (voir rubrique 5.2).
La posologie recommandée d'Hulio est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux
semaines à partir de la semaine 1 en injection sous-cutanée.
Chez les adolescents présentant une réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, une
augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être
envisagée.
Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d'amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio peut être réintroduit si nécessaire.
Le bénéfice et le risque d'un traitement continu à long terme doivent faire l'objet d'une évaluation
régulière (voir les données chez les adultes à la rubrique 5.1).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Poids du
Dose d'induction
Dose
patient
d'entretien à
partir de la
semaine 4
< 40 kg
·
40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
20 mg toutes les
deux semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d'événements indésirables
peut être plus important avec une dose d'induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
·
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
40 kg
·
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
40 mg toutes les
deux semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d'événements indésirables
peut être plus important avec une dose d'induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
·
160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d'une
augmentation de la posologie :
·
< 40 kg : 20 mg par semaine
·
40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients âgés de 6 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré par injection souscutanée.
hémorragique
Poids du Dose d'induction
Dose
patient
d'entretien à
partir de la
semaine 4*
< 40 kg
· 80 mg à la semaine 0 (deux injections de 40 mg le jour de
40 mg toutes
l'induction) et 40 mg à la semaine 2 (une seule injection de
les deux
40 mg)
semaines
40 kg
· 160 mg à la semaine 0 (quatre injections de 40 mg le jour de
80 mg toutes
l'induction ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux
les deux
jours) et 80 mg à la semaine 2 (deux injections de 40 mg le jour
semaines
de l'injection)
* Pour les patients atteignant l'âge de 18 ans pendant le traitement par Hulio, la dose d'entretien
prescrite doit être maintenue.
La poursuite du traitement audelà de 8 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients n'ayant pas répondu pendant cette période.
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Hulio chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication.
Différents dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d'uvéite à partir de
l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 6). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l'uvéite chez l'enfant et l'adolescent, aucun essai clinique n'a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 6 : Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints d'uvéite
Poids du patient
Schéma posologique
< 30 kg
20 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
30 kg
40 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
Lors de l'instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
d'entretien. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'une dose de charge d'Hulio
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
L'adalimumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de
recommander des posologies.
Mode d'administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies
dans la notice.
Un stylo de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont également disponibles pour permettre aux
patients de s'injecter une dose complète de 40 mg.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par adalimumab. La durée d'élimination de l'adalimumab pouvant
aller jusqu'à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l'instauration du traitement (voir Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Hulio doivent faire
l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
d'apparition d'une nouvelle infection grave ou d'une septicémie, l'administration d'adalimumab doit
être interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce
que l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser Hulio chez des
patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d'autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l'adalimumab.
Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite,
arthrite septique et septicémie. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l'adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c'est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l'instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche
d'infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d'évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d'un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en oeuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l'instauration d'Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l'administration d'un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d'une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l'adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l'adalimumab.
Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple, toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l'adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d'arrêter immédiatement l'administration d'Hulio. Le diagnostic et la mise en place d'un traitement
antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant
l'expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d'hépatite B
Une réactivation d'hépatite B s'est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l'adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c'est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage
d'infection à VHB avant l'instauration d'un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l'hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l'hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par adalimumab, il faut surveiller
attentivement les signes et les symptômes d'infection active par le VHB tout au long du traitement et
pendant plusieurs mois après son arrêt. Il n'y a pas de données disponibles suffisantes concernant le
traitement de patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et
traités par un antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio
doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent
être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l'adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l'apparition ou à l'exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l'adalimumab les patients atteints d'une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l'arrêt du traitement doit être envisagé en cas d'apparition de l'un de ces troubles.
L'association entre l'uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l'instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l'adalimumab ont été rares et
des réactions allergiques non graves imputables à l'adalimumab ont été peu fréquentes. Des cas de
réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été rapportés après
administration de l'adalimumab. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre
réaction allergique grave, l'administration d'Hulio doit être immédiatement interrompue et un
traitement approprié mis en oeuvre.
Immunosuppression
Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l'adalimumab, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de
type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état
actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d'autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l'adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l'adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l'azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Le risque potentiel de l'association de l'azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l'adalimumab est poursuivi après le développement d'un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par
l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d'un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la
recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l'adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, contusions, saignements, pâleur) sous Hulio. L'arrêt
du traitement par adalimumab devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l'adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par
l'adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L'administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d'adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L'adalimumab est contre-indiqué dans
l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d'insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement
à long terme par l'adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d'un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d'anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée
d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. Par conséquent, l'association d'adalimumab et
d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres médicaments anti-rhumatismaux de fond
biologiques (par exemple anakinra et abatacept) ou avec d'autres anti-TNF n'est pas recommandée en
interactions pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par
l'adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par Hulio nécessitant une intervention
chirurgicale doit être surveillé attentivement afin de dépister des infections, et des actions appropriées
doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance de l'adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion du grêle
Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l'adalimumab
n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l'adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7%) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5%). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d'infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être administré aux patients
présentant une intolérance héréditaire au fructose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l'adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d'anticorps était plus faible lorsque
l'adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L'administration de l'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l'efficacité de l'adalimumab (voir rubrique 5.1).
L'association d'Hulio et d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
L'association d'Hulio et d'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d'Hulio.
Grossesse
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l'adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l'adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d'une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d'évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7%) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une PR
et de 5/74 (6,8%) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95% 0,38-
4,52), et de 16/152 (10,5%) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une MC et de 3/32
(9,4%) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95% 0,31-4,16).
L'OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95% 0,45-2,73) pour les PR et
MC combinées. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par
l'adalimumab et les femmes non traitées par l'adalimumab pour les critères d'évaluation secondaires
d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d'infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L'interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite
taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe
évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène.
On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir
rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L'adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l'adalimumab durant leur grossesse, l'adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d'infections. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection de la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l'adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1%1% des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Par conséquent,
l'adalimumab peut être utilisé pendant l'allaitement.
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l'adalimumab sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l'administration d'Hulio (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d'une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d'arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l'enthésite) ou des patients souffrant de spondylarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée et d'uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l'adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9% chez les patients traités par
l'adalimumab et de 5,4% chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d'injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l'adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l'adalimumab affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d'issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d'hépatite B et différents cancers (y compris, leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l'utilisation de l'adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d'anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d'événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l'enfant et l'adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l'expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 7 ci-dessous : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
incluse. La présence d'un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d'organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de systèmes
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations* Très fréquent
Infection des voies respiratoires (y compris
infection des voies respiratoires supérieures et
inférieures, pneumonie, sinusite, pharyngite,
rhinopharyngite et pneumonie herpétique)
Fréquent
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y compris
panaris superficiel périunguéal, cellulite, impétigo,
fasciite nécrosante et zona).
Infections de l'oreille.
Infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires).
Infections des organes de reproduction (y compris
mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Peu fréquent
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y compris
coccidioïdomycose, histoplasmose et infection à
Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite1)
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Tumeurs bénignes,
Fréquent
Cancer de la peau, à l'exclusion du mélanome (y
malignes et non
compris carcinome basocellulaire et carcinome
précisées (y compris
spino-cellulaire).
kystes et polypes)*
Tumeur bénigne.
Peu fréquent
Lymphome**.
Tumeur des organes solides (y compris cancer du
sein, tumeur du poumon et tumeur de la thyroïde).
Mélanome**.
Rare
Leucémie1).
Fréquence
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T1),
indéterminée
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)1).
Sarcome de Kaposi.
Affections
Très fréquent
Leucopénie (y compris neutropénie et
hématologiques et du
agranulocytose).
système lymphatique*
Anémie.
Fréquent
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Peu fréquent
Purpura thrombopénique idiopathique
Rare
Pancytopénie
Affections du système
Fréquent
Hypersensibilité.
immunitaire*
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Peu fréquent
Sarcoïdose1).
Vasculite.
Rare
Anaphylaxie1).
Troubles du métabolisme Très fréquent
Augmentation du taux de lipides.
et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie.
Augmentation de l'acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Affections
Fréquent
Troubles de l'humeur (y compris dépression).
psychiatriques
Anxiété.
Insomnie.
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections du système
Très fréquent
Céphalées.
nerveux*
Fréquent
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral1).
Tremblements.
Neuropathie.
Rare
Sclérose en plaques.
Affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)1).
Affections oculaires
Fréquent
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Peu fréquent
Diplopie
Affections de l'oreille et Fréquent
Vertige
du labyrinthe
Peu fréquent
Surdité.
Acouphènes.
Affections cardiaques*
Fréquent
Tachycardie
Peu fréquent
Infarctus du myocarde1).
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Rare
Arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Peu fréquent
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections respiratoires, Fréquent
Asthme.
thoraciques et
Dyspnée.
médiastinales*
Toux.
Peu fréquent
Embolie pulmonaire1).
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural1)
Rare
Fibrose pulmonaire1)
Affections gastro-
Très fréquent
Douleurs abdominales,
intestinales
Nausées et vomissements.
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-oesophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Peu fréquent
Pancréatite.
Dysphagie.
OEdème du visage.
Rare
Perforation intestinale1)
Affections
Très fréquent
Enzymes hépatiques élevées
hépatobiliaires*
Peu fréquent
Cholécystites et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Rare
Hépatite.
Réactivation d'hépatite B1).
Hépatite auto-immune1).
Fréquence
Insuffisance hépatique1)
indéterminée
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections de la peau et Très fréquent
Rash (y compris éruption exfoliative).
du tissu sous-cutané
Fréquent
Aggravation ou apparition d'un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)1).
Urticaire.
Contusions (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie1).
Prurit
Peu fréquent
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Rare
Érythème polymorphe1).
Syndrome de Stevens-Johnson1).
Angioedème1).
Vascularite cutanée1).
Réaction lichénoïde cutanée1).
Fréquence
Aggravation des symptômes de dermatomyosite1).
indéterminée
Affections musculo-
Très fréquent
Douleurs musculo-squelettiques.
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires (y compris augmentation de
la créatine phosphokinase sérique).
Peu fréquent
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Rare
Syndrome de type lupus1).
Affections du rein et des Fréquent
Insuffisance rénale.
voies urinaires
Hématurie.
Peu fréquent
Nycturie
Affections des organes
Peu fréquent
Troubles de la fonction érectile.
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
Très fréquent
Réaction au site d'injection (y compris érythème
anomalies au site
au site d'injection)
d'administration*
Fréquent
Douleur thoracique.
OEdème.
Fièvre1).
Peu fréquent
Inflammation
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Investigations*
Fréquent
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (y compris allongement du temps
de céphaline activée).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
déshydrogénase.
Fréquence
Augmentation du poids2)
indéterminée
Lésions, intoxications et Fréquent
Retard de cicatrisation
complications liées aux
procédures
* De plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
** y compris les études d'extension en ouvert.
1) y compris les données des notifications spontanées
2) Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l'adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d'études d'extension à long terme, avec des expositions moyennes
d'environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n'est pas clair mais pourrait être associé à
l'action anti-inflammatoire de l'adalimumab.
Hidrosadénite suppurée
Le profil de sécurité chez les patients atteints d'hidrosadénite suppurée traités par l'adalimumab de
façon hebdomadaire correspond au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d'uvéite traités par l'adalimumab toutes les deux
semaines correspond au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au site d'injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 12,9% des patients traités par
l'adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2% des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l'adalimumab, et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l'appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l'adalimumab après la guérison de l'infection.
L'incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe de l'adalimumab, et
de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d'issue fatale, ce qui s'est produit
rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations
extra-pulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminée ou
histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose,
aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois
après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n'a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l'adalimumab chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n'a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l'adalimumab dans la maladie de Crohn chez l'enfant et
l'adolescent. Aucun cas de cancer n'a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une
exposition de 80 patient-années lors d'une étude avec l'adalimumab dans le psoriasis en plaques
chronique pédiatrique. Lors d'une étude avec l'adalimumab menée chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique, aucun cas de cancer n'a été observé chez 93 enfants et
adolescents représentant une exposition de 65,3 patientannées. Aucun cas de cancer n'a été observé
chez 60 patients pédiatriques représentant une exposition de 58,4 patient-années lors d'une étude avec
l'adalimumab dans l'uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l'adulte avec l'adalimumab d'une
durée d'au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée, de la
maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d'uvéite, un taux (interval e de confiance à 95%) de
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 10,5) pour
1 000 patient-années parmi les 5 291 patients traités par l'adalimumab, a été observé par rapport à un
taux de 6,3 (3,4 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la
durée moyenne du traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par l'adalimumab et de 3,8 mois
pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95%) de cancers de la peau
non mélanomes était de 8,8 (6,0 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par
l'adalimumab et de 3,2 (1,3 7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle.
Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de
confiance à 95%) de 2,7 (1,4 5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par
l'adalimumab et 0,6 (0,1 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux
(intervalle de confiance à 95%) de lymphomes était de 0,7 (0,2 2,7) pour 1 000 patient-années chez
les patients traités par l'adalimumab et 0,6 (0,1 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du
groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d'environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d'environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d'environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est
d'environ 1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d'environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab (voir rubrique 4.4).
Des recherches d'auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9% des patients traités par l'adalimumab
et 8,1% des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par l'adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est
amélioré après l'arrêt du traitement. Aucun patient n'a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par l'adalimumab et chez
1,6% des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab chez les patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d'arthrite liée à
l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 6,1% des
patients traités par l'adalimumab et chez 1,3% des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations d'ALAT sont survenues dans le cadre d'une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation d'ALAT 3 × LSN n'est survenue au cours de l'essai de phase III de l'adalimumab
chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins
de 4 ans.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab chez les patients atteints de la
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par l'adalimumab et chez
0,9% des patients du groupe contrôle.
Dans l'essai clinique de phase III portant sur l'adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l'efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d'entretien en fonction du poids après un traitement d'induction ajusté au poids jusqu'à 52 semaines de
traitement, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 2,6% des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l'étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues
chez 1,8% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,8% des patients du groupe contrôle.
Il n'a pas été observé d'élévations de l'ALAT 3 × LSN dans l'étude de phase III portant sur
l'adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'adalimumab (doses initiales de 160 mg à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4), chez les patients
atteints d'hidrosadénite suppurée avec une période de contrôle de 12 à 16 semaines, des élévations
d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 0,3% des patients traités par l'adalimumab et 0,6% des
patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d'uvéite pour une durée allant jusqu'à 80 semaines, avec une durée médiane d'exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par l'adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 2,4% des patients traités par
l'adalimumab et 2,4% des patients du groupe contrôle.
atteints de rectocolite hémorragique (N = 93) qui a évalué l'efficacité et le profil de sécurité d'une dose
d'entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée une semaine sur deux (N = 31) et
d'une dose d'entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée chaque semaine (N = 32),
à la suite d'une dose d'induction ajustée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (dose maximale
de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
(N = 63), ou d'une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, d'un
placebo à la semaine 1, et d'une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 30),
des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 1,1 % (1/93) des patients.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes, ont été rapportés chez des
patients recevant de l'adalimumab.
Administration concomitante d'azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d'études dans la maladie de Crohn chez l'adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d'infections graves a été observée avec l'association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l'adalimumab utilisé seul.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec un IC50 de 0,1 0,2 nM).
Après traitement par l'adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C
[CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs
initialement observées. L'administration de l'adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l'adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d'hidrosadénite suppurée après traitement par l'adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le colon
y compris une réduction significative de l'expression du TNF a été observée. Des études
endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez
les patients traités par l'adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3 000 patients dans l'ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). L'efficacité et le profil de sécurité de l'adalimumab ont été
évalués dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités
pendant 120 mois.
L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un traitement de fond
(DMARD) avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en
cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de
méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg
d'adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L'étude comportait trois groupes. Le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines. Le deuxième a reçu 20 mg d'adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines Le troisième a été traité par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en alternance
avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans
une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg
toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais
reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients
pendant 24 semaines.
L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association de l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines/méthotrexate, de l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et
une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des
dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la
première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au
cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à
10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR, et le critère de jugement secondaire de
l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la
semaine 24 ou 26. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de
patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient
un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 8 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 8 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)
Réponse
Étude Ia** sur la PR
Étude IIa** sur la
Étude IIIa** sur la PR
PR
Placebo/MT Adalimumabb/M Place Adalimum Placebo/MT Adalimumab/M
Xc
TXc
bo
abb
Xc
TXc
n=60
n=63
n=110
n=113
n=200
n=207
ACR 20
6 moi
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
24,0%
58,9%
ois
ACR 50
6 moi
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
9,5%
41,5%
ois
ACR 70
6 moi
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
4,5%
23,2%
ois
a Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b 40 mg d'adalimumab administré toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
** p < 0,01, adalimumab versus placebo
(nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la
maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été
randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi
l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients,
86 (75,4%) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 (63,2%) ont eu une réponse ACR 50 et 41 (36%) ont eu
une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 (79,0%) ont eu une réponse ACR 20 ;
56 (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 (53,1%) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l'adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
Dans les études I IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par l'adalimumab ont
été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus
rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et l'adalimumab seul, à la
semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Réponse
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur de Valeur de Valeur de
n=257
n=274
n=268
pa
pb
pc
ACR 20
Semaine 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Semaine 104 56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Semaine 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
Semaine 104 42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
ACR 70
Semaine 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
Semaine 104 28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 (90,6%) ont eu une
réponse ACR 20 ; 127 (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 (60,0%) ont eu une
réponse ACR 70.
rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6% des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4% des patients ayant reçu l'adalimumab seul. Le traitement par l'association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l'adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la
maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l'adalimumab seul ou l'association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par l'adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7%) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par l'adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés en matière de modification du score total de Sharp (STS) et de
ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
l'adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 10).
Dans l'extension en ouvert de l'étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 10 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l'étude III sur la PR
Placebo/MTXa Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
Valeur p
40 mg toutes les
adalimumab/MTX
deux semaines
(intervalle de
confiance à 95%b)
Score total de Sharp
2,7
0,1
2,6 (1,4 ; 3,8)
< 0,001c
Score d'érosion
1,6
0,0
1,6 (0,9 ; 2,2)
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,1
0,9 (0,3 ; 1,4)
0,002
articulaire (JSN)d
a Méthotrexate
b Intervalles de confiance à 95% des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab.
c D'après les analyses de rang
d JSN, Joint Space Narrowing
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 11).
Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l'étude V sur la PR
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur Valeur Valeur
n=257
n=274
n=268
de pa
de pb
de pc
(Intervalle (Intervalle de
(Intervalle de
de confiance confiance à confiance à 95%)
à 95%)
95%)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
d'érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
À la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base 0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8% et 61,2%)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4% et 33,5%, p < 0,001) et
l'adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7%, p < 0,002 et 44,5%, p < 0,001).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3%, 23,7% et
36,7%.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice
d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire,
HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère
principal de jugement pré-spécifié à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Comparativement au
placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une
amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre
l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans
l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey
(SF-36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration
d'adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi
que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les
deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la
PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores
d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520
semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du
SF-36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association
adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie
d'adalimumab à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant
terminé l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue au
cours des 10 ans de traitement.
Psoriasis en plaques chez l'adulte
L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab ont été évaluées lors d'études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant 10%
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI 12 ou 10) qui étaient candidats à un
traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73% des patients recrutés dans les études I et II
sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L'efficacité et la
tolérance de l'adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis
chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui
étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III
sur le psoriasis).
L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de
16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration
d'au moins 75% du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d'adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d'adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA était compris entre
« modéré » (53% des sujets inclus) et « sévère » (41%), voire « très sévère » (6%).
L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab à celles
du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale
de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien
une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une
semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune donnée concernant la
comparaison entre l'adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients
sous MTX ayant atteint une réponse PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas
augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et
le score PGA initial allait de « léger » (< 1%) à « modéré » (48%), « sévère » (46%) et « très sévère »
(6%).
Les patients ayant participé aux études de phase II et III dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer
dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle l'adalimumab était administré pendant au moins
108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 12 et 13).
Étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats d'efficacité à 16 semaines
Placebo
Adalimumab 40 mg toutes les
N = 398
deux semaines
n (%)
N = 814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Le pourcentage de patients obtenant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en
fonction du centre d'étude.
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tableau 13 :
Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) Résultats d'efficacité à 16 semaines
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg toutes
N = 53
N = 110
les deux semaines
n (%)
n (%)
N = 108
n (%)
PASI 75
10 (18.9)
39 (35.5)
86 (79,6)a, b
PASI 100
1 (1.9)
8 (7.3)
18 (16,7)c, d
PGA : clair/minimal
6 (11.3)
33 (30.0)
79 (73,1)a, b
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
b p < 0,001, adalimumab versus méthotrexate
c p < 0,01, adalimumab versus placebo
d p < 0,05, adalimumab versus méthotrexate
Dans l'étude I sur le psoriasis, 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33, et 5% de ceux poursuivant le traitement par
l'adalimumab (p < 0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre
la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la nouvelle randomisation
dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension en ouvert, 38% (25/66) et 55%
(36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par l'adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par
l'adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de
rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement
(69,1% [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8% [95/107]
similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
L'index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d'extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une
semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50%, 26,4%
(92/349) et 37,8% (132/349) des patients ont atteint une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la
semaine 24, respectivement.
L'étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab par rapport
au placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d'adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu l'adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6%
versus 4,3%, respectivement [p = 0,014]).
L'étude IV dans le psoriasis a comparé l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab par rapport au
placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu
une dose initiale de 80 mg d'adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d'un traitement par
l'adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L'évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l'indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail
Psoriasis Severity Index), de l'évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F, Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l'indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir Tableau 14). L'adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d'atteinte cutanée (SCA 10% [60% des patients] et SCA < 10% et 5% [40% des patients]).
Tableau 14 :
Étude IV sur le psoriasis Résultats d'efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Critère de jugement
Semaine 16
Semaine 26
Semaine 52
Phase contrôlée versus
Phase contrôlée versus
Phase en
placebo
placebo
ouvert
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 40 mg toutes N = 108 40 mg toutes 40 mg toutes
les deux
les deux
les deux
semaines
semaines
semaines
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F clair/minimal et
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
2 grades d'amélioration (%)
Changement, en
-7,8
-44,2a
-11,5
-56,2a
-72,2
pourcentage, de l'indice
total de sévérité du psoriasis
unguéal (NAPSI) (%)
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
Les patients traités par l'adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double
aveugle, contrôlées par rapport au placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients
adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une
contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois
minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la
classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.
L'étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
L'utilisation concomitante d'antibiotiques n'était pas autorisée au cours de l'étude. Après 12 semaines
de traitement, les patients traités par l'adalimumab au cours de la période A ont été de nouveau
randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les
semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35).
Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe de
l'adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.
L'étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
Au cours de l'étude, 19,3% des patients ont poursuivi le traitement antibiotique oral qu'ils prenaient à
l'inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par l'adalimumab au cours de la
période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement
(adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de
la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la
période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.
Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l'inclusion dans une étude d'extension en
ouvert au cours de laquelle l'adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L'exposition
moyenne dans toute la population traitée par l'adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3
études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.
Réponse clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules
drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée
(HiSCR : réduction d'au-moins 50% du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans
augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à
l'inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l'HS a été évaluée à l'aide d'une échelle
numérique chez les patients de l'étude qui présentaient à l'inclusion un score initial supérieur ou égal à
3 sur une échelle de 11 points.
À la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe de
l'adalimumab comparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l'étude HS-II, un pourcentage
significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur
liée à l'HS (voir tableau 15). Les patients traités par l'adalimumab présentaient une réduction
significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.
Résultats d'efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II
Étude HS-I
Étude HS-II
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg par
40 mg par
semaine
semaine
Réponse clinique dans
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
l'hidrosadénite suppurée
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
(HiSCR)a
Réduction 30% de la
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
douleur cutanéeb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
* p< 0,05, ***p< 0,001, adalimumab versus placebo
a Chez tous les patients randomisés.
b Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée liée à l'HS à l'inclusion 3, sur la base
d'une échelle numérique de 0 à 10, avec 0 = aucune douleur cutanée, 10 = pire douleur cutanée
imaginable.
Le traitement par l'adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque
d'aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et
HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès
(23,0% contre 11,4%, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% contre 13,9%,
respectivement), comparativement aux groupes de l'adalimumab.
Par rapport au placebo, des améliorations plus importantes entre l'inclusion et la semaine 12 ont été
observées en matière de qualité de vie liée à la santé propre à la peau mesurée par l'indice de qualité
de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à
son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement
médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante
physique du score SF-36 (étude HS-I).
Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par l'adalimumab
40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus
élevé chez les patients recevant l'adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez
lesquels la fréquence d'administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le
traitement était interrompu (voir tableau 16).
Tableau 16 :
Pourcentage de patientsa répondeurs HiSCRb aux semaines 24 et 36 après re-
randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe de
l'adalimumab toutes les semaines
Placebo (arrêt du
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
traitement)
toutes les deux
par semaine
N = 73
semaines
N = 70
N = 70
Semaine 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Semaine 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par l'adalimumab 40 mg par
semaine après 12 semaines.
b Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en matière de perte de réponse ou
d'absence d'amélioration devaient sortir des études et étaient comptabilisés comme non-
répondeurs.
Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par
l'adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3% et de
65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par l'adalimumab 40 mg une fois par semaine
pendant 96 semaines n'a identifié aucun nouveau signal de sécurité.
HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d'adalimumab 40 mg
toutes les semaines était revenu à des valeurs semblables à celles observées avant l'interruption du
traitement (56,0%).
Maladie de Crohn de l'adulte
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI [Crohn's
Disease Activity Index]) 220 et 450) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées
par rapport au placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou
d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de
ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC,
299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés dans l'un des quatre
groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et
20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à
l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la
semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études
et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans
l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À
la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg toutes les deux semaines ou
40 mg toutes les semaines, soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients
présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et
analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution
progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 17.
Tableau 17 :
Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique (pourcentage de
patients)
Étude I sur la MC : patients naïfs
Étude II sur la MC :
d'infliximab
patients précédemment
traités par l'infliximab
Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Semaine 4
Rémission clinique
12%
24%
36%*
7%
21%*
Réponse clinique
24%
37%
49%**
25%
38%**
(CR-100)
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
l'adalimumab par rapport au placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8, et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 18. Les résultats de
rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure
éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
Tableau 18 :
Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de
patients)
Placebo
40 mg
40 mg
d'adalimumab
d'adalimumab
toutes les deux
toutes les
semaines
semaines
Semaine 26
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
17%
40%*
47%*
Réponse clinique (CR-100)
27%
52%*
52%*
Patients en rémission sans
3% (2/66)
19% (11/58)**
15% (11/74)**
corticoïdes depuis 90 joursa
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12%
36%*
41%*
Réponse clinique (CR-100)
17%
41%*
48%*
Patients en rémission sans
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
corticoïdes depuis 90 joursa
* p < 0,001 pour l'adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
* p < 0,02 pour l'adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d'entretien
par l'adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en
traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et
233 patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par l'adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg par rapport
au placebo, et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l'adalimumab par rapport au placebo.
Uvéite chez l'adulte
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d'uvéite
non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l'exclusion des patients présentant une
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l'administration de la première
dose. L'administration concomitante d'un immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L'étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l'inclusion dans l'étude, tous
les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement
réduite selon un schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L'étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l'inclusion dans
l'étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l'inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligibles pour participer à une étude
d'extension à long terme non contrôlée d'une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l'étude au-delà de la semaine 78 jusqu'à ce
qu'ils aient accès à l'adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par l'adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 19). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 1).
Tableau 19 :
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
Analyse
N
Rechute Délai médian
HRa
IC à 95%
Valeur
Traitement
N (%)
de survenue
pour le HRa
de pb
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 dans l'étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50
0,36 ; 0,70
< 0,001
Délai de survenue de la rechute à la semaine 2 ou à partir de la semaine 2 dans l'étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57
0,39 ; 0,84
0,004
Remarque : la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou à
partir de la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d'étude pour
d'autres raisons qu'une rechute étaient censurées au moment de la sortie d'étude.
a HR pour l'adalimumab par rapport au placebo par une analyse de régression à risque proportionnel
ajusté sur le traitement.
b Valeur de p bilatérale selon le test de log rank.
c NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à la semaine 6
ou après la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou après la semaine 2 (étude
UV II)
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV I
Traitement
-- Placebo
--- Adalimumab
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV II
Traitement
-- Placebo
--- Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d'événements/Nombre de patients à risque) ; A# = adalimumab
(Nombre d'événements/Nombre de patients à risque).
Dans l'étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l'adalimumab par
rapport au placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l'étude
UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l'acuité visuelle, toutes les
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l'adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l'analyse des critères primaires d'efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l'adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire 0,5+, inflammation du vitré de grade
0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en
phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit
maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-
delà de la semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a
diminué après cette période. Dans l'ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté
l'étude en raison d'événements indésirables et 8 % en raison d'une réponse insuffisante au traitement
par l'adalimumab.
Les résultats rapportés par les patients en matière de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l'objet d'une évaluation dans les deux études cliniques, à l'aide du questionnaire de qualité de vie
NEI VF-Q25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l'adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en matière de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l'étude UV I, et en matière de vision générale et
santé mentale dans l'étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n'étaient
pas numériquement en faveur de l'adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l'étude
UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l'étude
UV II.
Immunogénicité
Pendant le traitement par l'adalimumab, des anticorps peuvent se développer contre ce principe actif.
La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence
d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée
en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI
polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été répartis en deux
groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate
« sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant
l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous doses stables d'anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au
maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m² de
l'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le
tableau 20 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales
reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
Tableau 20 :
Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d'âge
Nombre de patients au
Dose minimale, médiane et
début de l'étude n (%)
maximale
4 à 7 ans
31 (18,1)
10, 20 et 25 mg
8 à 12 ans
71 (41,5)
20, 25 et 40 mg
13 à 17 ans
69 (40,4)
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu l'adalimumab à raison de 24 mg/m²
jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou
d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations
actives et une amélioration supérieure à 30% d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou
au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase
d'extension en ouvert.
Tableau 21 :
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l'étude de l'AJI
Strate
MTX
Sans MTX
Phase
Pré-inclusion en ouvert
de 16 semaines
Réponse ACR 30
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
Pédiatrique (n/N)
Critères d'efficacité
Phase en double aveugle Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab
Placebo
de 32 semaines
(N=38)
(N=37)
(N=30)
(N=28)
Poussées de la
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
maladie à la fin des
32 semainesa
(n/N)
Délai médian jusqu'à
> 32 semaines
20 semaines
> 32 semaines
14 semaines
une poussée de la
maladie
a Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b p = 0,015
c p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu l'adalimumab pendant toute l'étude. Dix-neuf patients dont 11
du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec l'adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
AJIp II
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, d'un poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de
24 mg/m² de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l'étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
AINS.
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5% et de 90,0%,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3%/61,3%/38,7% et 83,3%/73,3%/36,7%,
respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur les
30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l'enthésite
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l'enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux
semaines pendant 12 semaines, soit une dose d'adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu'à
une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une phase en
ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d'adalimumab de 24 mg/m² de surface
corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l'inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6% (variation médiane : -88,9%) a été observée chez
les patients traités par l'adalimumab par rapport à -11,6% (variation médiane : -50,0%) chez les
patients recevant le placebo. L'amélioration relative au nombre d'articulations actives touchées par
l'arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu'à la semaine 156 pour les 26 patients sur
les 31 (84%) du groupe traités par l'adalimumab qui sont restés dans l'étude. Une amélioration
clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les
critères secondaires tels que le nombre de sites d'enthésite, le nombre d'articulations douloureuses, le
nombre d'articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité de l'adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA (Physician's Global Assessment) 4 ou une atteinte de la surface
corporelle > 20% ou > 10% avec des lésions très épaisses ou un score PASI (Psoriasis Area and
Severity Index) 20 ou 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux
ou des mains et/ou pieds) qui n'était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et
l'héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 40 mg),
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu'à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe de l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe de l'adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines
ou le MTX.
Tableau 22 :
Psoriasis en plaques pédiatrique Résultats d'efficacité à 16 semaines
MTXa
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes
N=37
les deux semaines
N = 38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA : clair/minimalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = méthotrexate
b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu'à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c'est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9% des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6% (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l'étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Hidrosadénite suppurée chez l'adolescent
Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec l'adalimumab chez des adolescents atteints
d'hidrosadénite suppurée. L'efficacité de l'adalimumab pour le traitement des adolescents atteints
d'HS est prédite sur la base de l'efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des
patients adultes atteints d'HS ainsi que de la probabilité que l'évolution de la maladie, sa
physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les
adultes aux mêmes niveaux d'exposition. La tolérance de la dose recommandée d'adalimumab chez
les adolescents atteints d'HS est basée sur le profil de tolérance de l'adalimumab dans ses indications
croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes
(voir rubrique 5.2).
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance
de l'adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie
de Crohn chez l'enfant (PCDAI [Paediatric Crohn's Disease Activity Index]) > 30). Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients dont le poids est
40 kg, et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients dont le poids est < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 23.
Tableau 23 :
Schéma posologique d'entretien
Poids du patient
Dose faible
Dose standard
< 40 kg
10 mg toutes les deux
20 mg toutes les deux
semaines
semaines
40 kg
20 mg toutes les deux
40 mg toutes les deux
semaines
semaines
Résultats d'efficacité
Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 24. Les taux d'arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 25.
Étude sur la MC pédiatrique - Rémission et réponse clinique (PCDAI)
Dose standard
Dose faible
Valeur de p*
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
N = 93
N = 95
Semaine 26
Rémission clinique
38,7%
28,4%
0,075
Réponse clinique
59,1%
48,4%
0,073
Semaine 52
Rémission clinique
33,3%
23,2%
0,100
Réponse clinique
41,9%
28,4%
0,038
* Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
Tableau 25 :
Étude sur la MC pédiatrique - Arrêt des corticoïdes ou des
immunomodulateurs et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de p1
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8%
65,8%
0,066
Semaine 52
69,7%
60,5%
0,420
Arrêt des immunomodulateurs2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0%
29,8%
0,983
Fermeture des fistules3
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7%
38,1%
0,608
Semaine 52
40,0%
23,8%
0,303
1 Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
2 Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique
3 Définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes, au moins 2 visites consécutives après
la visite initiale.
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l'étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d'extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l'adalimumab, 74,0% (37/50) des
50 patients restant dans l'étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0% (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, menée chez 93 patients âgés de 5 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à
3 points, confirmé par une endoscopie évaluée par une relecture centralisée) qui présentaient une
réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel. Environ 16 % des patients de
au moment de l'inclusion ont été autorisés à diminuer progressivement leur traitement par corticoïdes
après la semaine 4.
Au cours de la période d'induction de l'étude, 77 patients ont été randomisés (3:2) pour recevoir un
traitement en double aveugle par adalimumab à une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 ;
ou une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, un placebo à la
semaine 1 et une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2. Les deux groupes ont
reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Suite à un
amendement de l'étude, 16 patients ont reçu un traitement en ouvert par adalimumab à la dose
d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2.
À la semaine 8, 62 patients ayant présenté une réponse clinique selon le Score Mayo partiel (SMP ;
définie comme une diminution du SMP 2 points et 30 % par rapport à la valeur initiale) ont été
randomisés pour recevoir un traitement d'entretien en double aveugle par adalimumab à une dose de
0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, ou une dose d'entretien de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) toutes les deux semaines. Après l'amendement, 12 patients ayant présenté une
réponse clinique d'après le SMP ont été randomisés pour recevoir un placebo, mais ces derniers n'ont
pas été inclus dans l'analyse principale d'efficacité.
Une poussée de la maladie était définie comme une augmentation du SMP d'au moins 3 points (pour
les patients présentant un SMP de 0 à 2 à la semaine 8), d'au moins 2 points (pour les patients
présentant un SMP de 3 à 4 à la semaine 8), ou d'au moins 1 point (pour les patients présentant un
SMP de 5 à 6 à la semaine 8).
Les patients dont l'état répondait aux critères de poussée de la maladie à la semaine 12 ou après ont été
randomisés pour recevoir une dose de réinduction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) ou une
dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) et ont conservé leur dose d'entretien respective par la
suite.
Résultats d'efficacité
Les cocritères principaux d'évaluation de l'étude étaient la rémission clinique selon le SMP (définie
par un SMP 2 sans aucun sousscore individuel > 1) à la semaine 8, et la rémission clinique selon le
score SMT (score Mayo total) (définie par un score Mayo 2 sans aucun sousscore individuel > 1) à
la semaine 52 chez les patients ayant obtenu une réponse clinique d'après le SMP à la semaine 8.
À la semaine 8, les taux de rémission clinique selon le SMP pour les patients de chaque groupe ayant
reçu le traitement d'induction par adalimumab en double aveugle sont présentés dans le tableau 26.
Rémission clinique selon le SMP à 8 semaines
Adalimumaba
Dose maximale de 160 mg à
Adalimumabb, c
la semaine 0 / placebo à la Dose maximale de 160 mg à la
semaine 1
semaine 0 et à la semaine 1
N = 30
N = 47
Rémission clinique
13/30 (43,3 %)
28/47 (59,6 %)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c En excluant la dose d'induction en ouvert d'adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à
la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d'induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, le critère
d'évaluation est considéré comme n'étant pas atteint.
À la semaine 52, la rémission clinique selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse
clinique à la semaine 8, la réponse clinique selon le SMT (définie comme une diminution du score
Mayo 3 points et 30 %) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la cicatrisation
de la muqueuse selon le SMT (définie comme un score endoscopique Mayo 1) chez les patients
ayant présenté une réponse à la semaine 8, la rémission clinique selon le SMT chez les patients en
rémission à la semaine 8, et la proportion de patients en rémission sans corticoïdes selon le SMT chez
les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8 ont été évaluées pour les patients ayant reçu
l'adalimumab en double aveugle à la dose d'entretien maximale de 40 mg 1 semaine sur 2 (0,6 mg/kg)
et à la dose d'entretien maximale de 40 mg chaque semaine (0,6 mg/kg) (tableau 27).
Tableau 27 :
Résultats d'efficacité à 52 semaines
Adalimumaba
Adalimumabb
Dose maximale de 40 mg
Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
9/31 (29,0 %)
14/31 (45,2 %)
Réponse clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
19/31 (61,3 %)
21/31 (67,7 %)
Cicatrisation de la muqueuse chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
12/31 (38,7 %)
16/31 (51,6 %)
Rémission clinique chez les patients en
rémission à la semaine 8 selon le SMP
9/21 (42,9 %)
10/22 (45,5 %)
Rémission sans corticoïdes chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMPc
4/13 (30,8 %)
5/16 (31,3 %)
a Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
b Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
c Pour les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes à l'inclusion.
Remarque : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été randomisés
pour recevoir un traitement de réinduction ou d'entretien ont été considérés comme non répondeurs
d'après les critères d'évaluation de la semaine 52.
Les autres critères d'évaluation exploratoires de l'efficacité comprenaient la réponse clinique selon
l'indice d'activité de la rectocolite hémorragique pédiatrique (Paediatric Ulcerative Colitis Activity
Index, PUCAI) (définie comme une diminution de l'indice PUCAI 20 points par rapport à la valeur
semaine 8 et à la semaine 52 (tableau 28).
Tableau 28 : Résultats des critères d'évaluation exploratoires selon l'indice PUCAI
Semaine 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Dose maximale de 160 mg à
Dose maximale de
la semaine 0 / placebo à la
160 mg à la semaine 0
semaine 1
et à la semaine 1
N = 30
N = 47
Rémission clinique selon l'indice
10/30 (33,3 %)
22/47 (46,8 %)
PUCAI
Réponse clinique selon l'indice
15/30 (50,0 %)
32/47 (68,1 %)
PUCAI
Semaine 52
Adalimumabd
Adalimumabe
Dose maximale de 40 mg
Dose maximale de
1 semaine sur 2
40 mg chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les
14/31 (45,2 %)
18/31 (58,1 %)
répondeurs à la semaine 8 selon
l'indice PUCAI
Réponse clinique chez les répondeurs
18/31 (58,1 %)
16/31 (51,6 %)
à la semaine 8 selon l'indice PUCAI
a Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c En excluant la dose d'induction en ouvert d'adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
e Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d'induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, les critères
d'évaluation sont considérés comme n'étant pas atteints.
Remarque 3 : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été
randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d'entretien ont été considérés comme
non répondeurs d'après les critères d'évaluation de la semaine 52.
Parmi les patients traités par adalimumab qui ont reçu un traitement de réinduction pendant la période
d'entretien, 2/6 (33 %) ont obtenu une réponse clinique selon le SMT à la semaine 52.
Qualité de vie
Par rapport aux données d'inclusion, des améliorations cliniquement significatives ont été observées
au niveau des paramètres IMPACT III et des scores du questionnaire à remplir par le soignant sur la
productivité au travail et la limitation des activités (Work Productivity and Activity Impairment,
WPAI) dans les groupes traités par adalimumab.
Par rapport aux données d'inclusion, des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les groupes traités par adalimumab, et des
augmentations cliniquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle ont été
observées chez les sujets recevant la dose d'entretien élevée de 40 mg (0,6 mg/kg) maximum chaque
semaine.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d'uvéite active
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d'au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d'adalimumab (s'ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d'adalimumab (s'ils pesaient 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d'évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l'absence prolongée d'amélioration de l'inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l'aggravation
des comorbidités oculaires, l'utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L'adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute par rapport au
placebo (voir figure 2, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n'a pas pu être estimé pour les patients traités par l'adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L'adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75% par rapport au placebo, comme le montre le « hazard ratio » (HR = 0,25 [IC à 95% : 0,12 ;
0,49]).
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l'étude
sur l'uvéite pédiatrique
T
E
U
H
E
C
E
R
B
I
L
I
T
É
D
B
A
O
P
R
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = adalimumab (Nombre de patients à
risque).
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à
17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/mL (CV 102%) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/mL (CV 47,7%) en cas
d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids
< 15 kg ayant reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m², la concentration sérique résiduelle moyenne
de l'adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/mL (CV 101%) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV 71,2%) en cas d'administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d'une dose de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/mL lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/mL en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration
résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne ± ET) était d'environ 7,4 ± 5,8
µg/mL (CV 79%).
L'exposition à l'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS a été prédite en utilisant une
modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique
observée dans des indications croisées chez d'autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique,
arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Le schéma
posologique recommandé d'Hulio chez les adolescents atteints d'hidrosadénite suppurée est 40 mg
toutes les deux semaines. Comme l'exposition à l'adalimumab peut être modifiée par la masse
corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient
bénéficier de la dose recommandée chez l'adulte de 40 mg par semaine.
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de
l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux
semaines), soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6 µg/mL chez les patients d'un poids 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 µg/mL chez les
patients d'un poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 µg/mL dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 µg/mL
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à
toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont
été de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 µg/mL (20/10 mg, toutes les
semaines).
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Aucune donnée d'exposition clinique n'est
disponible sur l'utilisation d'une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu'en l'absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l'exposition systémique.
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d'AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l'enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d'adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/mL (IC
à 95% : 1 6 µg/mL).
Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l'efficacité chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d'adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d'environ 4,5 µg/mL (IC à 95% respectifs de 0,4 47,6 et 1,9 10,5) dans les deux cas.
Adultes
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de
l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64% après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), les clairances étaient de 11 à
15 mL/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres, la demi-vie terminale
moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de
plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96% des concentrations
sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l'ordre d'environ 5 µg/mL (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/mL (avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux
semaines et toutes les semaines.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre
était de 5 µg/mL pendant le traitement par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux en
monothérapie.
Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie d'une dose de 80 mg à la semaine 2, ont permis d'obtenir des concentrations sériques
résiduelles d'adalimumab d'environ 7 à 8 µg/mL à la semaine 2 et à la semaine 4. Au cours du
traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à
l'état d'équilibre, de la semaine 12 jusqu'à la semaine 36, ont été d'environ 8 à 10 µg/mL.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques
minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/mL pendant la période d'induction. Une dose de charge de
160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir
des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/mL pendant la période
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
Après administration souscutanée de la dose déterminée par le poids de 0,6 mg/kg (dose maximale de
40 mg) toutes les deux semaines chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite
hémorragique, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre était
de 5,01 ± 3,28 µg/mL à la semaine 52. Chez les patients qui recevaient une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) chaque semaine, la concentration sérique résiduelle moyenne (± ET) de
l'adalimumab à l'état d'équilibre était de 15,7 ± 5,60 g/mL à la semaine 52.
Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la dose d'induction de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d'obtenir des
concentrations sériques moyennes d'adalimumab à l'état d'équilibre d'environ 8 à 10 µg/mL.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d'HS, et les patients pédiatriques
40 kg atteints de MC et RCH).
Élimination
Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-foetal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9 à 17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de
signe de foeto-toxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en flacon à usage unique (verre de type I) muni d'un bouchon en
caoutchouc (caoutchouc butyle laminé en fluoropolymère), avec sertissage en aluminium et d'une
capsule amovible.
Chaque boîte contient 1 flacon (0,8 mL de solution stérile), 1 seringue stérile vide, 1 aiguille stérile,
1 adaptateur pour flacon stérile et 2 tampons d'alcool.
Conditionnement multiple contenant 2 flacons (2 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007
EU/1/18/1319/008
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Une seringue unidose préremplie de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
Un stylo prérempli unidose de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes
de hamster chinois.
Excipient à effet notoire :
Chaque seringue ou stylo prérempli contient 38,2 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-brunâtre pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour :
·
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque
la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
·
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non
précédemment traités par le méthotrexate.
Hulio peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du
traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Hulio ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par
radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au
méthotrexate.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Hulio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou à
plusieurs traitements de fond (DMARD). Hulio peut être administré en monothérapie en cas
d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée
(pour l'efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L'adalimumab n'a pas été étudié chez les
patients de moins de 2 ans.
Arthrite liée à l'enthésite
Hulio est indiqué pour le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients à partir de
6 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Hulio est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte
ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA
Hulio est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de
SA, mais avec des signes objectifs d'inflammation à l'IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les
adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Rhumatisme psoriasique
Hulio est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la
réponse à un traitement de fond (DMARD) antérieur a été inadéquate. Il a été montré qu'Hulio ralentit
la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie,
chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1) et
améliore les capacités fonctionnelles.
Psoriasis
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes
qui nécessitent un traitement systémique.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir
de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies
ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
Hidrosadénite suppurée (HS)
Hulio est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée
à sévère, chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au
traitement systémique conventionnel de l'hidrosadénite suppurée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients
adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants
et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les
corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est
contre-indiqué ou mal toléré.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les
enfants et les adolescents à partir de 6 ans ayant eu une réponse inadéquate au traitement
conventionnel, comprenant les corticoïdes et/ou la 6mercaptopurine (6MP) ou l'azathioprine (AZA),
ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Uvéite
Hulio est indiqué dans le traitement de l'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la
panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les
patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
Hulio est indiqué dans le traitement de l'uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et
les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement
conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Hulio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de
diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Hulio est indiqué. Il est recommandé aux
ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d'instaurer un traitement par Hulio (voir
rubrique 4.4). Une carte de surveillance sera remise aux patients traités par Hulio.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Hulio, si
leur médecin l'estime possible, et à condition d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Hulio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou
immunomodulateurs) devront être optimisés.
Polyarthrite rhumatoïde
Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée d'Hulio est
une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Hulio.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent
être poursuivis pendant le traitement par Hulio. En ce qui concerne l'association aux autres
médicaments anti-rhumatismaux de fond autres que le méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 5.1).
En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à Hulio
40 mg toutes les deux semaines, peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg
d'adalimumab toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Interruption du traitement
Il peut être nécessaire d'interrompre le traitement, par exemple avant une intervention chirurgicale ou
en cas d'infection sévère.
Les données disponibles suggèrent que la ré-introduction de l'adalimumab après un arrêt de 70 jours
ou plus entraîne une réponse clinique de même ampleur et un profil de tolérance semblable à celui
observé avant l'interruption du traitement.
Spondylrthrite ankylosante, spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et rhumatisme
psoriasique
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, de
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et pour les patients atteints de rhumatisme
psoriasique est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-
cutanée.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n'ayant
pas répondu dans ces délais.
Psoriasis
La posologie recommandée d'Hulio pour débuter le traitement chez l'adulte est de 80 mg par voie
sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg en voie sous-cutanée une
semaine sur deux.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Au-delà de 16 semaines, en cas de réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, les
patients peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg
toutes les deux semaines. Les bénéfices et les risques d'un traitement continu de 40 mg toutes les
semaines ou 80 mg toutes les deux semaines doivent être soigneusement reconsidérés chez un patient
réponse suffisante obtenue avec 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines, la
posologie peut ensuite être réduite à 40 mg toutes les 2 semaines.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée
Le schéma posologique recommandé d'Hulio chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite
suppurée (HS) est d'une dose initiale de 160 mg au jour 1 (administrée sous forme de 4 injections de
40 mg sur un jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d'une
dose de 80 mg deux semaines après, au jour 15 (administrée sous forme de 2 injections de 40 mg sur
un jour). Deux semaines plus tard (Jour 29), poursuivre avec une dose de 40 mg toutes les semaines ou
de 80 mg toutes les deux semaines (administrée sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Si
nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d'amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines
pourrait être réintroduit (voir rubrique 5.1).
Le bénéfice et le risque d'un traitement continu à long terme doivent faire l'objet d'une évaluation
régulière (voir rubrique 5.1).
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn
Chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère, le schéma
posologique d'induction recommandé d'Hulio est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la
semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la
semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections par jour
pendant deux jours consécutifs), puis 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections
de 40 mg par jour), peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus
élevé pendant cette phase d'induction.
Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux
semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Hulio, et si les signes et
symptômes de la maladie réapparaissent, Hulio pourra être ré-administré. L'expérience de la ré-
administration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués
conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Hulio 40 mg toutes les deux
semaines est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Hulio toutes
les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement
d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée
chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique
Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, le schéma posologique
d'induction recommandé d'Hulio est de 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections
de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à
la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Après le traitement
d'induction, la dose recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection
sous-cutanée.
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués
conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Hulio 40 mg toutes les deux
semaines est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Hulio toutes
les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 2 à
8 semaines de traitement. Le traitement par Hulio ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant
pas répondu dans ces délais.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite
Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la posologie recommandée d'Hulio est d'une dose initiale de
80 mg suivie d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après
l'administration de la première dose. L'expérience sur l'instauration du traitement par l'adalimumab
en monothérapie est limitée. Le traitement par Hulio peut être débuté en association avec une
corticothérapie et/ou avec d'autres traitements immunomodulateurs non biologiques. La dose de
corticoïdes associée peut être progressivement diminuée conformément à la pratique clinique, en
débutant deux semaines après l'instauration du traitement par Hulio.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
L'adalimumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de
recommander des posologies.
Arthrite juvénile idiopathique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire à partir de l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Hulio est administré
toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Tableau 1 : Posologie d'Hulio chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire
Poids du patient
Schéma posologique
10 kg à < 30 kg
20 mg toutes les deux
semaines
30 kg
40 mg toutes les deux
semaines
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en
12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette
indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Arthrite liée à l'enthésite
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite à partir de
l'âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Hulio est administré toutes les deux semaines, en
injection sous-cutanée.
Tableau 2 : Posologie d'Hulio chez les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
20 mg toutes les deux
semaines
30 kg
40 mg toutes les deux
semaines
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d'arthrite liée à
l'enthésite.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite axiale y compris spondylarthrite ankylosante
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab dans la population pédiatrique dans les indications,
spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique.
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans
dépend du poids corporel (tableau 3). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 3 : Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques
Poids du patient
Schéma posologique
15 kg à < 30 kg
Dose initiale de 20 mg puis de 20 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l'administration de la première
dose
30 kg
Dose initiale de 40 mg puis de 40 mg toutes
les deux semaines en commençant une
semaine après l'administration de la première
dose
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un
patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si un retraitement par Hulio est indiqué, les recommandations mentionnées ci-dessus pour la posologie
et la durée de traitement doivent être suivies.
La sécurité de l'adalimumab chez l'enfant et l'adolescent présentant un psoriasis en plaques a été
évaluée sur une durée moyenne de 13 mois.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Hidrosadénite suppurée de l'adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg)
Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec l'adalimumab chez des adolescents atteints
d'hidrosadénite suppurée. La posologie de l'adalimumab chez ces patients a été déterminée à partir
d'une modélisation pharmacocinétique et d'une simulation (voir rubrique 5.2).
La posologie recommandée d'Hulio est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux
semaines à partir de la semaine 1 en injection sous-cutanée.
Chez les adolescents présentant une réponse insuffisante à Hulio 40 mg toutes les deux semaines, une
augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être
envisagée.
Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Hulio. Au cours du
traitement par Hulio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un
antiseptique topique.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients ne présentant pas d'amélioration pendant cette période.
Si le traitement est interrompu, Hulio peut être réintroduit si nécessaire.
régulière (voir les données chez les adultes à la rubrique 5.1).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à
17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Tableau 4 : Posologie d'Hulio chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn
Poids du
Dose d'induction
Dose
patient
d'entretien à
partir de la
semaine 4
< 40 kg
·
40 mg en semaine 0 et 20 mg en semaine 2
20 mg toutes les
deux semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d'événements indésirables
peut être plus important avec une dose d'induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
·
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
40 kg
·
80 mg en semaine 0 et 40 mg en semaine 2
40 mg toutes les
deux semaines
S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au
traitement, sachant que le risque d'événements indésirables
peut être plus important avec une dose d'induction plus
élevée, la posologie suivante peut être administrée :
·
160 mg en semaine 0 et 80 mg en semaine 2
Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d'une
augmentation de la posologie :
·
< 40 kg : 20 mg par semaine
·
40 kg : 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines.
La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu
à la semaine 12.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
cette indication.
D'autres dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les patients âgés de 6 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré par injection souscutanée.
hémorragique
Poids du Dose d'induction
Dose
patient
d'entretien à
partir de la
semaine 4*
< 40 kg
· 80 mg à la semaine 0 (deux injections de 40 mg le jour de
40 mg toutes les
l'induction) et 40 mg à la semaine 2 (une seule injection de
deux semaines
40 mg)
40 kg
· 160 mg à la semaine 0 (quatre injections de 40 mg le jour de
80 mg toutes les
l'induction ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux deux semaines
jours) et 80 mg à la semaine 2 (deux injections de 40 mg le jour
de l'injection)
* Pour les patients atteignant l'âge de 18 ans pendant le traitement par Hulio, la dose d'entretien
prescrite doit être maintenue.
La poursuite du traitement audelà de 8 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les
patients n'ayant pas répondu pendant cette période.
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Hulio chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication.
Différents dosages et/ou présentations d'Hulio peuvent être disponibles en fonction des besoins
thérapeutiques de chaque patient.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La posologie recommandée d'Hulio pour les enfants et les adolescents atteints d'uvéite à partir de
l'âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 5). Hulio est administré en injection sous-cutanée.
Dans l'uvéite chez l'enfant et l'adolescent, aucun essai clinique n'a été conduit avec Hulio sans
traitement concomitant par le méthotrexate.
Tableau 6 : Posologie Hulio pour les patients pédiatriques atteints d'une uvéite
Poids du patient
Schéma posologique
< 30 kg
20 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
30 kg
40 mg toutes les deux semaines en
association avec le méthotrexate
Lors de l'instauration du traitement par Hulio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg
ou de 80 mg pour les patients 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement
d'entretien. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'une dose de charge d'Hulio
chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'adalimumab chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
cette indication.
Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est
recommandée (voir rubrique 5.1).
thérapeutiques de chaque patient.
Mode d'administration
Hulio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies
dans la notice.
Un flacon 40 mg pour enfants et adolescents est disponible pour les patients nécessitant une dose
inférieure à la dose complète de 40 mg.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination du médicament et le
numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une
fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients
doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose)
avant, pendant et après le traitement par adalimumab. La durée d'élimination de l'adalimumab pouvant
aller jusqu'à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Le traitement par Hulio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les
infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la
tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques,
par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement
par Hulio doivent être pris en considération avant l'instauration du traitement (voir Autres infections
opportunistes).
Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Hulio doivent faire
l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas
d'apparition d'une nouvelle infection grave ou d'une septicémie, l'administration d'Hulio doit être
interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que
l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser l'adalimumab chez
des patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes
susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des
médicaments immunosuppresseurs.
Infections graves
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes,
fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d'autres infections opportunistes, telles que listériose,
légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par l'adalimumab.
arthrite septique et septicémie. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue
fatale ont été rapportés.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection
tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l'adalimumab. Des cas de tuberculoses
pulmonaire et extra-pulmonaire (c'est-à-dire disséminée) ont été rapportés.
Avant l'instauration du traitement par Hulio, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche
d'infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale
détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à
des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance
du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux-
négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Hulio ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d'évaluer très attentivement le rapport
bénéfice/risque du traitement.
En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d'un médecin spécialiste, qualifié dans le
traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et
conforme aux recommandations locales doit être mise en oeuvre avant le début du traitement par Hulio.
Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l'instauration d'Hulio chez les
patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de
dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou
active, chez qui l'administration d'un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée.
Des cas de réactivation d'une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des
patients traités par l'adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une
tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par l'adalimumab.
Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de
signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple, toux persistante,
amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Hulio.
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des
patients traités par l'adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients
recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec
parfois une issue fatale.
Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids,
sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans
choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient
d'arrêter immédiatement l'administration d'Hulio. Le diagnostic et la mise en place d'un traitement
l'expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
Réactivation d'hépatite B
Une réactivation d'hépatite B s'est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y
compris l'adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c'est-à-dire, antigène de surface
positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage
d'infection à VHB avant l'instauration d'un traitement par adalimumab. Pour les patients pour lesquels
le test de dépistage de l'hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé
dans le traitement de l'hépatite B.
Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Hulio, il faut surveiller attentivement les
signes et les symptômes d'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs
mois après son arrêt. Il n'y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de
patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un
antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Hulio doit être arrêté
et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être instaurés.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, dont l'adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à
l'apparition ou à l'exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladies
démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et
de maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. La prudence est
recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec de l'adalimumab les patients atteints d'une
maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue
récente ; l'arrêt du traitement doit être envisagé en cas d'apparition de l'un de ces troubles.
L'association entre l'uvéite intermédiaire et les affections démyélinisantes du système nerveux central
est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite
intermédiaire non infectieuse avant l'instauration du traitement par Hulio, et répétée régulièrement au
cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central
préexistante ou évolutive.
Réactions allergiques
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques graves associées à l'adalimumab ont été rares.
Pendant les essais cliniques, les réactions allergiques non graves associées à l'adalimumab ont été peu
fréquentes. Des cas de réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été
rapportés après administration de l'adalimumab. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou
d'une autre réaction allergique grave, l'administration d'Hulio doit être immédiatement interrompue et
un traitement approprié mis en oeuvre.
Immunosuppression
Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par
l'adalimumab, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de
type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération
des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des
granulocytes neutrophiles.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers
y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe
contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de
leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de
ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état
actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou
d'autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez
des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF
(initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ
étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi
lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de
développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à
lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l'adalimumab. Cette forme rare de
lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces
lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec l'adalimumab sont survenus chez des
adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l'azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé
dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Le risque potentiel de l'association de l'azathioprine ou
de la 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de
développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Hulio ne
peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le
traitement par l'adalimumab est poursuivi après le développement d'un cancer. En conséquence, une
prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par
l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou
atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche
d'un cancer cutané, autre que mélanome, avant et pendant le traitement par Hulio. Des cas de
mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités
par anti-TNF y compris l'adalimumab (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez
des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on
rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par
infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents
de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti-
TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un
tabagisme important.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque
de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite
hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les
patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui
ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la
recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des
effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par
ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec l'adalimumab. Il doit être conseillé à tous les
patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant
des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, contusions, saignements, pâleur) sous adalimumab.
significatives seront confirmées.
Vaccinations
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination
contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de
polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l'adalimumab.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à
jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par
l'adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui
concerne des vaccins vivants. L'administration de vaccins vivants (par ex., vaccin BCG) à des
nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois
suivant la dernière injection d'adalimumab chez la mère pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de
l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des
patients sous adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). L'adalimumab est contre-indiqué dans
l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Hulio doit être arrêté
chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes
d'insuffisance cardiaque congestive.
Processus auto-immuns
Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement
à long terme par l'adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un
patient développe des symptômes évoquant un syndrome de type lupus à la suite d'un traitement par
Hulio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Hulio ne devra pas être
poursuivi (voir rubrique 4.8).
Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d'anti-TNF
Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée
d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à
l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par
l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de
l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. Par conséquent, l'association d'adalimumab et
d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres médicaments anti-rhumatismaux de fond
biologiques (par exemple, anakinra et abatacept) ou avec d'autres anti-TNF n'est pas recommandée en
raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections graves, et d'autres
interactions pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5).
Chirurgie
L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par
l'adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une
intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par adalimumab nécessitant une intervention
doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance de l'adalimumab chez les patients opérés
pour arthroplastie est limitée.
Occlusion de l'intestin grêle
Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l'adalimumab
n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
Sujets âgés
La fréquence des infections graves chez les sujets traités par l'adalimumab âgés de plus de 65 ans
(3,7%) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5%). Certains cas ont eu une issue
fatale. Une attention particulière concernant le risque d'infection doit être apportée lors du traitement
des sujets âgés.
Population pédiatrique
Voir vaccinations ci-dessus.
Excipients à effet notoire
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Ce médicament ne doit pas être administré aux patients
présentant une intolérance héréditaire au fructose.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l'adalimumab en monothérapie et
chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d'anticorps était plus faible lorsque
l'adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son
utilisation en monothérapie. L'administration de l'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une
augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de
l'efficacité de l'adalimumab (voir rubrique 5.1).
L'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
L'association d'adalimumab et d'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration
simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d'anti-TNF »).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière
administration d'Hulio.
Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l'adalimumab dont les données ont été
recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue,
avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l'adalimumab au cours du premier trimestre, ne
révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Au cours d'une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et
120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses. La
prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d'évaluation
principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie
congénitale majeure était de 6/69 (8,7%) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une PR
et de 5/74 (6,8%) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95% 0,38-
4,52), et de 16/152 (10,5%) chez les femmes traitées par l'adalimumab présentant une MC et de 3/32
(9,4%) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95% 0,31-4,16).
L'OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95% 0,45-2,73) pour les PR et
MC combinées. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par
l'adalimumab et les femmes non traitées par l'adalimumab pour les critères d'évaluation secondaires
d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la
naissance et d'infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L'interprétation
des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite
taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe
évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène.
On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir
rubrique 5.3).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait
affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L'adalimumab doit être utilisé pendant la
grossesse seulement si nécessaire.
Chez les femmes traitées par l'adalimumab durant leur grossesse, l'adalimumab peut traverser le
placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque
accru d'infections. L'administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui
ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière
injection de la mère durant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait
maternel à de très faibles concentrations, l'adalimumab étant présent dans le lait maternel à des
concentrations équivalentes à 0,1%1% des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les
protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible
biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Par conséquent,
l'adalimumab peut être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l'adalimumab sur la fertilité.
Hulio peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l'administration d'Hulio (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d'une
durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente
ou ancienne, d'arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite
liée à l'enthésite) ou des patients souffrant de spondylarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie
de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée et d'uvéite. Les études
contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l'adalimumab et 3 801 patients ayant reçu
un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la
phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9% chez les patients traités par
l'adalimumab et de 5,4% chez les patients du groupe contrôle.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les
rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site
d'injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les
douleurs musculo-squelettiques.
Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l'adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que
l'adalimumab affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les
défenses du corps contre les infections et le cancer.
Des infections menaçant le pronostic vital et d'issue fatale (comprenant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactivations d'hépatite B et différents cancers (y compris, leucémie,
lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec
l'utilisation de l'adalimumab.
Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci
comprend de rares cas de pancytopénie, d'anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et
périphérique et des cas de lupus, d'événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.
Population pédiatrique
En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l'enfant et l'adolescent
ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Liste des effets indésirables
La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l'expérience après
commercialisation et est présentée par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence dans le
tableau 7 ci-dessous : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été
incluse. La présence d'un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d'organes » indique que
de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
Classe de systèmes
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations* Très fréquent
Infections des voies respiratoires (y compris
infection des voies respiratoires basses et
infections des voies respiratoires hautes,
pneumonie, sinusite, pharyngite, rhino-pharyngite
et pneumonie herpétique).
Fréquent
Infections systémiques (y compris sepsis,
candidose et grippe).
Infections intestinales (y compris gastro-entérite
virale).
Infections cutanées et des tissus mous (y compris
panaris superficiel périunguéal, cellulite, impétigo,
fasciite nécrosante et zona).
Infections de l'oreille.
infections buccales (y compris herpès, herpès
buccal et infections dentaires),
Infections des organes de reproduction (y compris
mycose vulvo-vaginale).
Infections des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite).
Infections fongiques.
Infections articulaires.
Peu fréquent
Infections neurologiques (y compris méningite
virale).
Infections opportunistes et tuberculose (y compris
coccidioïdomycose, histoplasmose et infection à
Mycobacterium avium complex).
Infections bactériennes.
Infections oculaires.
Diverticulite1)
Tumeurs bénignes,
Fréquent
Cancer de la peau, à l'exclusion du mélanome (y
malignes et non
compris carcinome basocellulaire et carcinome
précisées (y compris
spino-cellulaire),
kystes et polypes)*
Tumeur bénigne.
Peu fréquent
Lymphome**.
Tumeur des organes solides (y compris cancer du
sein, tumeur du poumon et tumeur de la thyroïde).
Mélanome**.
Rare
Leucémie1).
Fréquence
Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T1),
indéterminée
Carcinome à cellules de Merkel (carcinome
neuroendocrine cutané)1).
Sarcome de Kaposi.
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections
Très fréquent
Leucopénie (y compris neutropénie et
hématologiques et du
agranulocytose).
système lymphatique*
Anémie.
Fréquent
Leucocytose.
Thrombocytopénie.
Peu fréquent
Purpura thrombopénique idiopathique
Rare
Pancytopénie
Affections du système
Fréquent
Hypersensibilité.
immunitaire*
Allergies (y compris allergie saisonnière).
Peu fréquent
Sarcoïdose1).
Vasculite.
Rare
Anaphylaxie1).
Troubles du métabolisme Très fréquent
Augmentation du taux de lipides.
et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie.
Augmentation de l'acide urique.
Taux anormal de sodium dans le sang.
Hypocalcémie.
Hyperglycémie.
Hypophosphatémie.
Déshydratation.
Affections
Fréquent
Troubles de l'humeur (y compris dépression).
psychiatriques
Anxiété.
Insomnie.
Affections du système
Très fréquent
Céphalées.
nerveux*
Fréquent
Paresthésies (y compris hypoesthésie).
Migraine.
Compression des racines nerveuses.
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral1).
Tremblements.
Neuropathie.
Rare
Sclérose en plaques.
affections démyélinisantes (par ex. névrite
optique, syndrome de Guillain-Barré)1)
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections oculaires
Fréquent
Troubles visuels.
Conjonctivite.
Blépharite.
Gonflement des yeux.
Peu fréquent
Diplopie
Affections de l'oreille et Fréquent
Vertige
du labyrinthe
Peu fréquent
Surdité.
Acouphènes.
Affections cardiaques*
Fréquent
Tachycardie
Peu fréquent
Infarctus du myocarde1).
Arythmies.
Insuffisance cardiaque congestive.
Rare
Arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension.
Bouffées de chaleur.
Hématomes.
Peu fréquent
Anévrisme aortique.
Occlusion vasculaire.
Thrombophlébite.
Affections respiratoires, Fréquent
Asthme.
thoraciques et
Dyspnée.
médiastinales*
Toux.
Peu fréquent
Embolie pulmonaire1).
Maladie pulmonaire interstitielle.
Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathie.
Épanchement pleural1)
Rare
Fibrose pulmonaire1)
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections gastro-
Très fréquent
Douleurs abdominales,
intestinales
Nausées et vomissements.
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale.
Dyspepsie.
Reflux gastro-oesophagien.
Syndrome de Gougerot-Sjögren.
Peu fréquent
Pancréatite.
Dysphagie.
OEdème du visage.
Rare
Perforation intestinale1)
Affections
Très fréquent
Enzymes hépatiques élevées
hépatobiliaires*
Peu fréquent
Cholécystites et lithiase biliaire.
Stéatose hépatique.
Hyperbilirubinémie.
Rare
Hépatite.
Réactivation d'hépatite B1).
Hépatite auto-immune1).
Fréquence
Insuffisance hépatique1)
indéterminée
Affections de la peau et Très fréquent
Rash (y compris éruption exfoliative).
du tissu sous-cutané
Fréquent
Aggravation ou apparition d'un psoriasis (y
compris psoriasis pustulaire palmoplantaire)1),
Urticaire.
Contusions (y compris purpura).
Dermatite (y compris eczéma).
Onychoclasie.
Hyperhidrose.
Alopécie1).
Prurit
Peu fréquent
Sueurs nocturnes.
Cicatrice.
Rare
Érythème polymorphe1).
Syndrome de Stevens-Johnson1).
Angioedème1).
Vascularite cutanée1).
Réaction lichénoïde cutanée1).
Fréquence
Aggravation des symptômes de dermatomyosite1).
indéterminée
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections musculo-
Très fréquent
Douleurs musculo-squelettiques
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires (y compris augmentation de
la créatine phosphokinase sérique).
Peu fréquent
Rhabdomyolyse.
Lupus érythémateux disséminé.
Rare
Syndrome de type lupus1).
Affections du rein et des Fréquent
Insuffisance rénale.
voies urinaires
Hématurie.
Peu fréquent
Nycturie
Affections des organes
Peu fréquent
Troubles de la fonction érectile
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
Très fréquent
Réaction au site d'injection (y compris érythème
anomalies au site
au site d'injection)
d'administration*
Fréquent
Douleur thoracique.
OEdème.
fièvre1)
Peu fréquent
Inflammation
Investigations*
Fréquent
Troubles de la coagulation et troubles
hémorragiques (y compris allongement du temps
de céphaline activée).
Positivité aux auto-anticorps (y compris aux
anticorps anti-ADN double brin).
Augmentation du taux sanguin de lactate
déshydrogénase.
Fréquence
Augmentation du poids2)
indéterminée
Lésions, intoxications et Fréquent
Retard de cicatrisation
complications liées aux
procédures
* De plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.
** y compris les études d'extension en ouvert.
1) y compris les données des notifications spontanées
2) Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'adalimumab allait de 0,3 kg à
1,0 kg pour toutes les indications chez l'adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur
une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a
également été observée au cours d'études d'extension à long terme, avec des expositions moyennes
d'environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn
et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n'est pas clair mais pourrait être associé à
l'action anti-inflammatoire de l'adalimumab.
Le profil de sécurité chez les patients atteints d'hidrosadénite suppurée traités par l'adalimumab de
façon hebdomadaire correspond au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité chez les patients atteints d'uvéite traités par l'adalimumab toutes les deux
semaines correspond au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions au site d'injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 12,9% des patients traités par
l'adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction) contre 7,2% des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au
point d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, la fréquence des infections a été de
1,51 par patient-année dans le groupe de l'adalimumab, et de 1,46 par patient-année dans le groupe
placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites,
infections de l'appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué
l'adalimumab après la guérison de l'infection.
L'incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe traités par
l'adalimumab, et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
Dans les études contrôlées et en ouvert avec l'adalimumab menées chez l'adulte et dans la population
pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d'issue fatale, ce qui s'est produit
rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations
extra-pulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminée ou
histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose,
aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois
après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Aucun cas de cancer n'a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de
655,6 patient-années lors des études avec l'adalimumab chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite). De plus, aucun
cas de cancer n'a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de
498,1 patient-années lors des études avec l'adalimumab dans la maladie de Crohn chez l'enfant et
l'adolescent. Aucun cas de cancer n'a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une
exposition de 80 patient-années lors d'une étude avec l'adalimumab dans le psoriasis en plaques
chronique pédiatrique. Lors d'une étude avec l'adalimumab menée chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique, aucun cas de cancer n'a été observé chez 93 enfants et
adolescents représentant une exposition de 65,3 patientannées. Aucun cas de cancer n'a été observé
chez 60 patients pédiatriques représentant une exposition de 58,4 patient-années lors d'une étude avec
l'adalimumab dans l'uvéite pédiatrique.
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l'adulte avec l'adalimumab d'une
durée d'au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée, de la
cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 10,5) pour
1 000 patient-années parmi les 5 291 patients traités par l'adalimumab, a été observé par rapport à un
taux de 6,3 (3,4 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la
durée moyenne du traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par l'adalimumab et de 3,8 mois
pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95%) de cancers de la peau
non mélanomes était de 8,8 (6,0 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par
l'adalimumab et de 3,2 (1,3 7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle.
Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux (intervalle de
confiance à 95%) de 2,7 (1,4 5,4) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par
l'adalimumab et 0,6 (0,1 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. Le taux
(intervalle de confiance à 95%) de lymphomes était de 0,7 (0,2 2,7) pour 1 000 patient-années chez
les patients traités par l'adalimumab et 0,6 (0,1 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du
groupe contrôle.
En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en
cours avec une durée moyenne d'environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient-
années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non
mélanomes est d'environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non-
mélanomes est d'environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est
d'environ 1,3 pour 1 000 patient-années.
En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-
années de traitement. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non-mélanomes et les lymphomes
sont respectivement d'environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à
lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des recherches d'auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients
des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires
initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9% des patients traités par adalimumab et
8,1% des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3 441 traités par l'adalimumab
dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des
signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est
amélioré après l'arrêt du traitement. Aucun patient n'a présenté de néphrite lupique ou de symptômes
nerveux centraux.
Événements hépatobiliaires
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans la polyarthrite
rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des
élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par l'adalimumab et chez
1,6% des patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab chez les patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d'arthrite liée à
l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 6,1% des
patients traités par l'adalimumab et chez 1,3% des patients du groupe contrôle. La plupart des
élévations d'ALAT sont survenues dans le cadre d'une utilisation concomitante de méthotrexate.
Aucune élévation d'ALAT 3 × LSN n'est survenue au cours de l'essai de phase III de l'adalimumab
chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 ans à moins
de 4 ans.
maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des
élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par l'adalimumab et chez
0,9% des patients du groupe contrôle.
Dans l'essai clinique de phase III portant sur l'adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de
la maladie de Crohn qui a évalué l'efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques
d'entretien en fonction du poids après un traitement d'induction ajusté au poids jusqu'à 52 semaines de
traitement, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 2,6% des patients (5/192), parmi
lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l'étude.
Dans les essais cliniques contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab dans le psoriasis en plaques
avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues
chez 1,8% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,8% des patients du groupe contrôle.
Il n'a pas été observé d'élévations de l'ALAT 3 × LSN dans l'étude de phase III portant sur
l'adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'adalimumab (doses initiales de 160 mg à la semaine 0
et 80 mg à la semaine 2, suivies de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4), chez les patients
atteints d'hidrosadénite suppurée avec une période de contrôle de 12 à 16 semaines, des élévations
d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 0,3% des patients traités par l'adalimumab et 0,6% des
patients du groupe contrôle.
Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0
suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints
d'uvéite pour une durée allant jusqu'à 80 semaines, avec une durée médiane d'exposition de
respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par l'adalimumab et les patients du
groupe contrôle, des élévations d'ALAT 3 × LSN sont survenues chez 2,4% des patients traités par
l'adalimumab et 2,4% des patients du groupe contrôle.
Dans l'essai clinique contrôlé de phase III de l'adalimumab mené chez des enfants et des adolescents
atteints de rectocolite hémorragique (N = 93) qui a évalué l'efficacité et le profil de sécurité d'une dose
d'entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée une semaine sur deux (N = 31) et
d'une dose d'entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée chaque semaine (N = 32),
à la suite d'une dose d'induction ajustée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (dose maximale
de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
(N = 63), ou d'une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, d'un
placebo à la semaine 1, et d'une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 30),
des élévations de l'ALAT 3 x LSN sont survenues chez 1,1 % (1/93) des patients.
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient
asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la
poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances
hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance
hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes, ont été rapportés chez des
patients recevant de l'adalimumab.
Administration concomitante d'azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d'études dans la maladie de Crohn chez l'adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et
d'infections graves a été observée avec l'association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine
comparativement à l'adalimumab utilisé seul.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée
était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose
recommandée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha
(TNF-). Code ATC : L04AB04
Hulio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son
interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les
variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1,
VCAM-1 et ICAM-1 avec un IC50 de 0,1 0,2 nM).
Effets pharmacodynamiques
Après traitement par l'adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé
une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C
[CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs
initialement observées. L'administration de l'adalimumab est également associée à une diminution des
taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage
tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par l'adalimumab présentent
généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et
d'hidrosadénite suppurée après traitement par l'adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de
Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le colon
y compris une réduction significative de l'expression du TNF a été observée. Des études
endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez
les patients traités par l'adalimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques
dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité et le profil de sécurité de l'adalimumab ont été évalués
120 mois.
L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un traitement de fond
(DMARD) avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en
cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de
méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg
d'adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'adalimumab par voie
sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant
26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre
médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à
sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux
doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par
semaine. L'étude comportait trois groupes. Le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo
pendant 52 semaines. Le deuxième a reçu 20 mg d'adalimumab toutes les semaines pendant
52 semaines Le troisième a été traité par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en alternance
avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans
une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg
toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans.
L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais
reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique
préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le
méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients
après randomisation ont reçu soit 40 mg d'adalimumab, soit un placebo toutes les deux semaines
pendant 24 semaines.
L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite
rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à
9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association de l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes
les deux semaines/méthotrexate, de l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et
une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des
dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la
première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au
cours de laquelle l'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à
10 ans.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR, et le critère de jugement secondaire de
l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la
semaine 24 ou 26. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de
patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient
un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la
maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de
jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été
cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 8 résume les résultats obtenus à la posologie de
40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 8 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients)
Réponse
Étude Ia** sur la PR
Étude IIa** sur la
Étude IIIa** sur la PR
PR
Placebo/MT Adalimumabb/M Place Adalimum Placebo/MT Adalimumab/M
Xc
TXc
bo
abb
Xc
TXc
n=60
n=63
n=110
n=113
n=200
n=207
ACR 20
6 moi
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
24,0%
58,9%
ois
ACR 50
6 moi
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
9,5%
41,5%
ois
ACR 70
6 moi
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
s
12 m
NA
NA
NA
NA
4,5%
23,2%
ois
a Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et
52 semaines
b 40 mg d'adalimumab administré toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
** p < 0,01, adalimumab versus placebo
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR
(nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la
maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dL]) ont été améliorées à
24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont
maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été
randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi
l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients,
86 (75,4%) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 (63,2%) ont eu une réponse ACR 50 et 41 (36%) ont eu
une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 ont poursuivi l'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les
deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 (79,0%) ont eu une réponse ACR 20 ;
56 (69,1%) ont eu une réponse ACR 50 et 43 (53,1%) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par l'adalimumab en plus des soins
habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins
habituels (p < 0,001).
été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de
traitement.
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de
méthotrexate, un traitement associant adalimumab et méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus
rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et l'adalimumab seul, à la
semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients)
Réponse
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur de Valeur de Valeur de
n=257
n=274
n=268
pa
pb
pc
ACR 20
Semaine 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Semaine 104 56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Semaine 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
Semaine 104 42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
ACR 70
Semaine 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
Semaine 104 28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été
maintenus chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients qui avaient été randomisés dans le
bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 170 patients ont poursuivi l'adalimumab à la dose de
40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 (90,6%) ont eu une
réponse ACR 20 ; 127 (74,7%) ont eu une réponse ACR 50 et 102 (60,0%) ont eu une
réponse ACR 70.
À la semaine 52, 42,9% des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient en
rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6% des patients ayant reçu le
méthotrexate seul et 23,4% des patients ayant reçu l'adalimumab seul. Le traitement par l'association
adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001)
et à l'adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la
maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment
diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur
342 patients initialement randomisés pour recevoir l'adalimumab seul ou l'association
adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert, 171 patients ont
terminé 10 ans de traitement par l'adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7%) étaient en
rémission à 10 ans.
Réponse radiographique
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par l'adalimumab avaient une polyarthrite
rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été
évalués par radiographie et exprimés comme modification du score total de Sharp (STS) et de ses
composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par
l'adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les
patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 10).
structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités
dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi
ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une
modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans,
79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux ont été évalués
par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages
structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à
la valeur de base.
Tableau 10 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans
l'étude III sur la PR
Placebo/MTXa Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
Valeur p
40 mg toutes les
adalimumab/MTX
deux semaines
(intervalle de
confiance à 95%b)
Score total de Sharp
2,7
0,1
2,6 (1,4 ; 3,8)
< 0,001c
Score d'érosion
1,6
0,0
1,6 (0,9 ; 2,2)
< 0,001
Score de pincement
1,0
0,1
0,9 (0,3 ; 1,4)
0,002
articulaire (JSN)d
a Méthotrexate
b Intervalles de confiance à 95% des différences de variations des scores entre méthotrexate et
adalimumab.
c D'après les analyses de rang
d JSN, Joint Space Narrowing
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et
exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 11).
Tableau 11 :
Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans
l'étude V sur la PR
MTX
Adalimumab Adalimumab/MTX Valeur Valeur Valeur
n=257
n=274
n=268
de pa
de pb
de pc
(Intervalle (Intervalle de
(Intervalle de
de confiance confiance à confiance à 95%)
à 95%)
95%)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
d'érosion
Score de
2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
pincement
articulaire
(JSN)
a La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
c La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par
méthotrexate seul par le test U de Mann-Whitney.
du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base 0,5) était significativement supérieur
avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8% et 61,2%)
comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4% et 33,5%, p < 0,001) et
l'adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7%, p < 0,002 et 44,5%, p < 0,001).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de
Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés
initialement pour recevoir l'association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de
patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3%, 23,7% et
36,7%.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice
d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire,
HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère
principal de jugement pré-spécifié à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Comparativement au
placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une
amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre
l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans
l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey
(SF-36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration
d'adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi
que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les
deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la
PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores
d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités
fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520
(120 mois) du traitement en ouvert. L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la
semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du
SF-36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association
adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie
d'adalimumab à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant
terminé l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue au
cours des 10 ans de traitement.
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
L'adalimumab à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été évalué dans deux études randomisées, en
double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients atteints de
spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui
n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Soixante-dix-neuf (20,1%)
patients étaient traités de manière concomitante par des DMARD et 37 (9,4%) patients par des
glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période en ouvert pendant laquelle les
patients recevaient 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines
supplémentaires. Les sujets (n = 215, 54,7%) qui n'étaient pas répondeurs à l'ASAS 20 aux
semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les
analyses statistiques de la phase double aveugle.
Dans l'étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec
l'adalimumab comparé au placebo. La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et
s'est maintenue pendant 24 semaines (tableau 12).
Tableau 12 :
Réponses d'efficacité de l'étude sur la SA contrôlée contre placebo Étude I
Réduction des signes et symptômes
Réponse
Placebo
Adalimumab
N = 107
N = 208
ASASa 20
Semaine 2
16%
42%***
Semaine 12
21%
58%***
Semaine 24
19%
51%***
ASAS 50
Semaine 2
3%
16%***
Semaine 12
10%
38%***
Semaine 24
11%
35%***
ASAS 70
Semaine 2
0%
7%**
Semaine 12
5%
23%***
Semaine 24
8%
24%***
BASDAIb 50
Semaine 2
4%
20%***
Semaine 12
16%
45%***
Semaine 24
15%
42%***
***,** Statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab
et le placebo aux semaines 2, 12 et 24
a Assessments in Ankylosing Spondylitis (évaluations dans le cadre de la spondylarthrite
ankylosante)
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (questionnaire permettant de calculer l'index
d'activité de la spondylarthrite ankylosante)
Les patients traités par l'adalimumab avaient une amélioration significativement plus importante à la
semaine 12 qui se maintenait jusqu'à la semaine 24 à la fois pour le SF-36 et pour le
questionnaire Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans
une étude sur la SA moins importante, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (II) de
82 patients adultes atteints d'une spondylarthrite ankylosante active.
Spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de SA
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double
aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients atteints de spondylarthrite axiale non
radiographique (nr-axSpA). L'étude nr-axSpA I a évalué des patients atteints de nr-axSpA active.
L'étude nr-axSpA II était une étude d'arrêt du traitement chez des patients atteints de nr-axSpA active
ayant obtenu une rémission au cours d'un traitement en ouvert par l'adalimumab.
Dans l'étude nr-axSpA I, l'adalimumab administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été
évalué dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de
12 semaines menée chez 185 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d'activité de
la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,4 chez les
patients traités par l'adalimumab et de 6,5 chez les patients du groupe placebo) qui avaient présenté
une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins 1 AINS ou une contre-indication aux AINS.
À l'inclusion dans l'étude, 33 patients (18%) étaient traités de façon concomitante par des DMARD et
146 patients (79%) par des AINS. La période en double aveugle a été suivie d'une période en ouvert
au cours de laquelle les patients ont reçu de l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, par voie
sous-cutanée, pendant 144 semaines supplémentaires. Les résultats à la semaine 12 ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active chez les
patients traités par l'adalimumab par rapport au placebo (tableau 13).
Tableau 13 :
Réponse d'efficacité dans l'étude nr-axSpA I contrôlée contre placebo
Double aveugle
Placebo
Adalimumab
Réponse à la semaine 12
N = 94
N = 91
ASASa 40
15%
36%***
ASAS 20
31%
52%**
ASAS 5/6
6%
31%***
ASAS Rémission partielle
5%
16%*
BASDAIb 50
15%
35%**
ASDASc, d, e
-0,3
-1,0***
ASDAS Maladie inactive
4%
24%***
hs-CRPd, f, g
-0,3
-4,7***
SPARCCh IRM des articulations
-0,6
-3,2**
sacro-iliaquesd, i
SPARCC IRM du rachisd, j
-0,2
-1,8**
a Assessment of Spondyloarthritis International Society
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (questionnaire permettant de calculer l'index
d'activité de la spondylarthrite ankylosante)
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Variation moyenne par rapport à la valeur initiale
e n = 91 placebo et n = 87 adalimumab
f Protéine C-réactive ultrasensible (mg/L)
g n = 73 placebo et n = 70 adalimumab
h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i n = 84 placebo et adalimumab
j n = 82 placebo et n = 85 adalimumab
***, **, *Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 et < 0,05 respectivement pour toutes les
comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
Dans l'étude d'extension en ouvert, l'amélioration des signes et symptômes s'est maintenue avec le
traitement par l'adalimumab jusqu'à la semaine 156.
Inhibition de l'inflammation
Une amélioration significative des signes d'inflammation telle que mesurée par les taux de hs-CRP et
l'IRM des articulations sacro-iliaques et du rachis s'est maintenue chez les patients traités par
l'adalimumab jusqu'à la semaine 156 et la semaine 104, respectivement.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l'aide des questionnaires
HAQ-S et SF-36. Les patients traités par l'adalimumab ont présenté une amélioration
significativement supérieure du score HAQ-S total et du score de la composante physique (PCS) du
questionnaire SF-36 de l'inclusion à la semaine 12 par rapport au placebo. Une amélioration de la
qualité de vie liée à la santé et la fonction physique s'est maintenue au cours de l'étude d'extension en
ouvert jusqu'à la semaine 156.
Étude nr-axSpA II
673 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d'activité de la maladie [BASDAI]
était de 7,0) qui avaient présenté une réponse insuffisante à 2 AINS ou une intolérance ou une
contre-indication aux AINS ont été inclus dans la période en ouvert de l'étude nr-axSpA II au cours de
laquelle ils ont reçu l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant 28 semaines. Ces patients
présentaient également des signes objectifs d'inflammation à l'IRM des articulations sacro-iliaques ou
du rachis ou un taux élevé de hs-CRP. Les patients ayant présenté une rémission prolongée pendant au
moins 12 semaines (N = 305) (ASDAS < 1,3 aux semaines 16, 20, 24 et 28) au cours de la période en
ouvert ont ensuite été randomisés soit pour poursuivre le traitement par l'adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines (N = 152), soit pour recevoir un placebo (N = 153) pendant 40 semaines
supplémentaires dans le cadre d'une période en double aveugle, contrôlée contre placebo (durée totale
de l'étude : 68 semaines). Les patients présentant une poussée de la maladie au cours de la période en
double aveugle étaient autorisés à recevoir un traitement de secours par l'adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines pendant au moins 12 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients sans poussée à la
semaine 68 de l'étude. Une poussée était définie comme un score ASDAS 2,1 lors de deux visites
consécutives séparées de quatre semaines. Une proportion plus importante de patients sous
adalimumab n'a pas présenté de poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle par
rapport au placebo (70,4% versus 47,1%, p < 0,001) (figure 1).
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai jusqu'à une poussée de la maladie dans
l'étude nr-axSpA II
S
S
É
E
U
E
P
O
E
D
C
B
S
E
N
A
'
B
I
L
I
T
É
D
B
A
O
P
R
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
··· Placebo
-- Adalimumab
Censuré
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque [Nombre de poussées]) ; A = Adalimumab
(Nombre de patients à risque [Nombre de poussées]).
12 semaines de traitement de secours par adalimumab, parmi lesquels 37 (56,9%) ont de nouveau
obtenu une rémission (ASDAS < 1,3) 12 semaines après avoir repris le traitement en ouvert.
À la semaine 68, les patients recevant un traitement continu par l'adalimumab ont montré une
amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active par rapport
aux patients qui ont arrêté le traitement pendant la période en double aveugle de l'étude (tableau 14).
Tableau 14 :
Réponse d'efficacité dans la période contrôlée contre placebo de l'étude nr-
axSpA II
Double aveugle
Placebo
Adalimumab
Réponse à la semaine 68
N = 153
N = 152
ASASb 20
47,1%
70,4%***
ASASb 40
45,8%
65,8%***
ASASa Rémission partielle
26,8%
42,1%**
ASDASc Maladie inactive
33,3%
57,2%***
Poussée partielle
64,1%
40,8%***
a Assessment of SpondyloArthritis international Society
b L'inclusion est définie comme l'inclusion dans la période en ouvert lorsque les patients sont dans
une phase active de la maladie.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Une poussée partielle est définie comme un score ASDAS 1,3 mais < 2,1 lors de 2 visites
consécutives.
***, ** Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 respectivement pour toutes les
comparaisons entre l'adalimumab et le placebo.
Rhumatisme psoriasique
L'adalimumab, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme
psoriasique (RPs) modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les
études I et II sur le RPs. Dans l'étude I sur le RPs d'une durée de 24 semaines, 313 patients adultes qui
présentaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien ont été
traités, et parmi lesquels environ 50% prenaient du méthotrexate. Dans l'étude II sur le RPs d'une
durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond
(DMARD) ont été traités. À la fin des deux études, 383 patients ont été recrutés dans une étude
d'extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux.
En raison du petit nombre de patients étudiés les preuves de l'efficacité de l'adalimumab, chez les
patients souffrant de rhumatisme psoriasique de type spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.
Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo, dans le rhumatisme
psoriasique (pourcentage de patients)
Étude I sur le RPs
Étude II sur le RPs
Réponse
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
N = 49
N = 51
ACR 20
Semaine 12
14%
58%***
16%
39%*
Semaine 24
15%
57%***
N/A
N/A
ACR 50
Semaine 12
4%
36%***
2%
25%***
Semaine 24
6%
39%***
N/A
N/A
ACR 70
Semaine 12
1%
20%***
0%
14%*
Semaine 24
1%
23%***
N/A
N/A
*** p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo
*** p < 0,05 pour toutes les comparaisons entre l'adalimumab et le placebo
N/A : sans objet.
Les réponses ACR dans l'étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par
le méthotrexate.
Les réponses ACR se sont maintenues jusqu'à 136 semaines au cours de l'étude d'extension en ouvert.
Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique. Des
images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l'étude puis
au cours de la semaine 24 de la phase en double aveugle, au cours de laquelle les patients étaient sous
adalimumab ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient l'adalimumab en
ouvert. Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations
inter-phalangiennes distales (c'est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les
études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l'adalimumab a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires
périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe
placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9 ; (p < 0,001) dans le groupe de l'adalimumab (à la
semaine 48).
Chez 84% des 102 patients traités par l'adalimumab et ne présentant pas de progression
radiographique entre le début de l'étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique
s'est poursuivie jusqu'au terme des 144 semaines de traitement.
Comparativement au placebo, les patients sous adalimumab ont montré une amélioration
statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health
Survey (SF-36) au bout de 24 semaines. Cette amélioration des capacités fonctionnelles s'est
maintenue jusqu'à la semaine 136 de l'étude d'extension en ouvert.
Psoriasis
L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab ont été évaluées lors d'études randomisées menées en
double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant 10%
de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 12 ou
10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73% des
patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou
une photothérapie. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab ont également été étudiées chez des
patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte
concomitante des mains et/ou des pieds qui étaient candidats à un traitement systémique dans une
étude randomisée en double aveugle (étude III sur le psoriasis).
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg,
suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de
16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration
d'au moins 75% du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et
recevaient 40 mg d'adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait
PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif
pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg
d'adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous
les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician's
Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53% des
sujets inclus) et « sévère » (41%), voire « très sévère » (6%).
L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance d'adalimumab à celles
du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale
de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien
une dose initiale de 80 mg d'adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une
semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune donnée concernant la
comparaison entre l'adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients
sous MTX ayant atteint une réponse PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas
augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et
le score PGA initial allait de « léger » (< 1%) à « modéré » (48%), « sévère » (46%) et « très sévère »
(6%).
Les patients ayant participé aux études de phase II et III dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer
dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle l'adalimumab était administré pendant au moins
108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de
patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 16 et 17).
Tableau 16 :
Étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats d'efficacité à 16 semaines
Placebo
Adalimumab 40 mg toutes les
N = 398
deux semaines
n (%)
N = 814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA : clair/minimal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Le pourcentage de patients obtenant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en
fonction du centre d'étude.
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) Résultats d'efficacité à 16 semaines
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg toutes
N = 53
N = 110
les deux semaines
n (%)
n (%)
N = 108
n (%)
PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6)a, b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7)c, d
PGA : clair/minimal
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1)a, b
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
b p < 0,001, adalimumab versus méthotrexate
c p < 0,01, adalimumab versus placebo
d p < 0,05, adalimumab versus méthotrexate
Dans l'étude I sur le psoriasis, 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à
nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33, et 5% de ceux poursuivant le traitement par
l'adalimumab (p < 0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre
la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à
l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la nouvelle randomisation
dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension en ouvert, 38% (25/66) et 55%
(36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement
en continu par l'adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par
l'adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients
sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité, ou pour lesquels la dose a été
augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou
minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7%, après 108 semaines
supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement
et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement,
les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute
(régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de
rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans
la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de
retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement
(69,1% [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8% [95/107]
pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption). Un profil de tolérance
similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
L'index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence
des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo
(études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des
composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au
placebo.
Dans une étude d'extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une
semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50%, 26,4%
(92/349) et 37,8% (132/349) des patients ont atteint une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la
semaine 24, respectivement.
au placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une
atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg
d'adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose
initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement
significative plus importante de patients ayant reçu l'adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou
« pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6%
versus 4,3%, respectivement [p = 0,014]).
L'étude IV dans le psoriasis a comparé l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab par rapport au
placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu
une dose initiale de 80 mg d'adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant
une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d'un traitement par
l'adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L'évaluation du psoriasis unguéal a été
faite sur la base de l'indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail
Psoriasis Severity Index), de l'évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles
des mains (PGA-F, Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l'indice de sévérité
du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir Tableau 18). L'adalimumab a
démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents
degrés d'atteinte cutanée (SCA 10% [60% des patients] et SCA < 10% et 5% [40% des patients]).
Tableau 18 :
Étude IV sur le psoriasis Résultats d'efficacité à 16, 26 et 52 semaines
Critère de jugement
Semaine 16
Semaine 26
Semaine 52
Phase contrôlée versus
Phase contrôlée versus
Phase en
placebo
placebo
ouvert
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 40 mg toutes N = 108 40 mg toutes 40 mg toutes
les deux
les deux
les deux
semaines
semaines
semaines
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F clair/minimal et
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
2 grades d'amélioration (%)
Changement, en
-7,8
-44,2a
-11,5
-56,2a
-72,2
pourcentage, de l'indice
total de sévérité du psoriasis
unguéal (NAPSI) (%)
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
Les patients traités par l'adalimumab ont montré des améliorations statistiquement significatives du
DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo.
Hidrosadénite suppurée
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double
aveugle, contrôlées par rapport au placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients
adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une
contre-indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois
minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la
classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.
L'étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
L'utilisation concomitante d'antibiotiques n'était pas autorisée au cours de l'étude. Après 12 semaines
randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les
semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35).
Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe de
l'adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B.
L'étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la
période A, les patients recevaient le placebo ou l'adalimumab à une dose initiale de 160 mg à la
semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11.
Au cours de l'étude, 19,3% des patients ont poursuivi le traitement antibiotique oral qu'ils prenaient à
l'inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par l'adalimumab au cours de la
période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement
(adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de
la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la
période A ont été affectés au groupe placebo de la période B.
Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l'inclusion dans une étude d'extension en
ouvert au cours de laquelle l'adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L'exposition
moyenne dans toute la population traitée par l'adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3
études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions.
Réponse clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules
drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée
(HiSCR : réduction d'au-moins 50% du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans
augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à
l'inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l'HS a été évaluée à l'aide d'une échelle
numérique chez les patients de l'étude qui présentaient à l'inclusion un score initial supérieur ou égal à
3 sur une échelle de 11 points.
À la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe de
l'adalimumab comparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l'étude HS-II, un pourcentage
significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur
liée à l'HS (voir tableau 19). Les patients traités par l'adalimumab présentaient une réduction
significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.
Tableau 19 :
Résultats d'efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II
Étude HS-I
Étude HS-II
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg par
40 mg par
semaine
semaine
Réponse clinique dans
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
l'hidrosadénite suppurée
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
(HiSCR)a
Réduction 30% de la
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
douleur cutanéeb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
* p< 0,05, ***p< 0,001, adalimumab versus placebo
a Chez tous les patients randomisés.
b Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée liée à l'HS à l'inclusion 3, sur la base
d'une échelle numérique de 0 à 10, avec 0 = aucune douleur cutanée, 10 = pire douleur cutanée
imaginable.
Le traitement par l'adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque
d'aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et
(23,0% contre 11,4%, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% contre 13,9%,
respectivement), comparativement aux groupes de l'adalimumab.
Par rapport au placebo, des améliorations plus importantes entre l'inclusion et la semaine 12 ont été
observées en matière de qualité de vie liée à la santé propre à la peau mesurée par l'indice de qualité
de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à
son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement
médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante
physique du score SF-36 (étude HS-I).
Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par l'adalimumab
40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus
élevé chez les patients recevant l'adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez
lesquels la fréquence d'administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le
traitement était interrompu (voir tableau 20).
Tableau 20 :
Pourcentage de patientsa répondeurs HiSCRb aux semaines 24 et 36 après re-
randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe de
l'adalimumab toutes les semaines
Placebo (arrêt du
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
traitement)
toutes les deux
par semaine
N = 73
semaines
N = 70
N = 70
Semaine 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Semaine 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a Patients ayant présenté au moins une réponse partielle au traitement par l'adalimumab 40 mg par
semaine après 12 semaines.
b Les patients répondant aux critères spécifiés dans le protocole en matière de perte de réponse ou
d'absence d'amélioration devaient sortir des études et étaient comptabilisés comme non-
répondeurs.
Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par
l'adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3% et de
65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par l'adalimumab 40 mg une fois par semaine
pendant 96 semaines n'a identifié aucun nouveau signal de sécurité.
Parmi les patients dont le traitement par l'adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études
HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d'adalimumab 40 mg
toutes les semaines était revenu à des valeurs semblables à celles observées avant l'interruption du
traitement (56,0%).
Maladie de Crohn
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une
maladie de Crohn active modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI [Crohn's
Disease Activity Index]) 220 et 450) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées
par rapport au placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou
d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de
ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux
études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC,
299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés dans l'un des quatre
groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la semaine 0
20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à
l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la
semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études
et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans
l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À
la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg toutes les deux semaines ou
40 mg toutes les semaines, soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients
présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et
analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution
progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont
présentés dans le tableau 21.
Tableau 21 :
Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique (pourcentage de
patients)
Étude I sur la MC : patients naïfs
Étude II sur la MC :
d'infliximab
patients précédemment
traités par l'infliximab
Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Semaine 4
Rémission clinique
12%
24%
36%*
7%
21%*
Réponse clinique
24%
37%
49%**
25%
38%**
(CR-100)
Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour
l'adalimumab par rapport au placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg
à la semaine 8, et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l'étude III sur la MC, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la
semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse
clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les
taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 22.
Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition
antérieure éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière
statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique (pourcentage de
patients)
Placebo
40 mg
40 mg
d'adalimumab
d'adalimumab
toutes les deux
toutes les
semaines
semaines
Semaine 26
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
17%
40%*
47%*
Réponse clinique (CR-100)
27%
52%*
52%*
Patients en rémission sans
3% (2/66)
19% (11/58)**
15% (11/74)**
corticoïdes depuis 90 joursa
Semaine 56
N = 170
N = 172
N = 157
Rémission clinique
12%
36%*
41%*
Réponse clinique (CR-100)
17%
41%*
48%*
Patients en rémission sans
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
corticoïdes depuis 90 joursa
* p < 0,001 pour l'adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
* p < 0,02 pour adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages
a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d'entretien
par l'adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en
traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4
bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement
au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis
pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement,
sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et
233 patients, respectivement.
Qualité de vie
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été
obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par l'adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg par rapport
au placebo, et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les
groupes traités par l'adalimumab par rapport au placebo.
Rectocolite hémorragique
La tolérance et l'efficacité de doses multiples de l'adalimumab ont été évaluées chez des patients
adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un
sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées par
rapport au placebo.
Dans l'étude I sur la RCH, 390 patients naïfs d'anti-TNF ont été randomisés pour recevoir soit un
placebo aux semaines 0 et 2, soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg à la semaine 2,
soit 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg à la semaine 2. Après la semaine 2, les
patients des deux groupes de l'adalimumab ont reçu 40 mg toutes les 2 semaines. La rémission
clinique (définie par un score Mayo 2 sans aucun sous-score > 1) a été évaluée à la semaine 8.
Dans l'étude II sur la RCH, 248 patients ont reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, 80 mg à la
semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines et 246 patients ont reçu un placebo. Les résultats cliniques
semaine 52.
Les taux de rémission clinique par rapport au placebo à la semaine 8 ont été significativement plus
importants chez les patients ayant reçu un traitement d'induction par 160/80 mg d'adalimumab dans
l'étude I sur la RCH (respectivement 18% versus 9%, p =0,031) et dans l'étude II sur la RCH
(respectivement 17% versus 9%, p = 0,019). Dans l'étude II sur la RCH, parmi les patients traités par
l'adalimumab qui étaient en rémission à la semaine 8, 21/41 (51%) étaient en rémission à la
semaine 52.
Les résultats de l'ensemble de la population de l'étude II sur la RCH sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23 :
Réponse, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RCH
(pourcentage de patients)
Placebo
Adalimumab 40 mg toutes les
deux semaines
Semaine 52
N = 246
N = 248
Réponse clinique
18%
30%*
Rémission clinique
9%
17%*
Cicatrisation de la muqueuse
15%
25%*
Rémission sans corticoïdes depuis
6%
13%*
90 joursa
(N=140)
(N=150)
Semaines 8 et 52
Réponse maintenue
12%
24%**
Rémission maintenue
4%
8%*
Cicatrisation de la muqueuse maintenue
11%
19%*
Une rémission clinique est définie par un score Mayo 2 sans aucun sous-score > 1.
La réponse clinique est une diminution du score Mayo 3 points et 30% par rapport à la valeur de
base associée à une diminution du sous-score de saignement rectal [SSR] 1 ou une valeur absolue du
SSR de 0 ou 1.
* p < 0,05 pour l'adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
** p < 0,001 pour l'adalimumab par rapport au placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes
Parmi les patients ayant une réponse clinique à la semaine 8, 47% étaient en réponse clinique, 29%
étaient en rémission clinique, 41% présentaient une cicatrisation de la muqueuse et 20% étaient en
rémission sans corticoïdes depuis plus de 90 jours à la semaine 52.
Environ 40% des patients de l'étude II sur la RCH étaient en échec à un traitement anti-TNF antérieur
par l'infliximab. L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre par rapport à celle chez
les patients naïfs d'anti-TNF. Parmi les patients en échec à un traitement anti-TNF antérieur, une
rémission a été obtenue à la semaine 52 chez 3% des patients sous placebo et 10% des patients sous
adalimumab.
Les patients des études I et II sur la RCH avaient la possibilité d'être inclus dans l'étude d'extension à
long terme en ouvert (étude III sur la RCH). Après 3 ans de traitement par l'adalimumab, 75%
(301/402) continuaient à être en rémission clinique selon le score Mayo partiel.
Taux d'hospitalisation
Pendant les 52 semaines des études I et II dans la RCH, des taux plus faibles d'hospitalisation toutes
causes confondues et d'hospitalisation liée à la RCH ont été observés dans le bras traité par
l'adalimumab comparé au bras placebo. Le nombre d'hospitalisations toutes causes confondues dans le
groupe traité par l'adalimumab était de 0,18 par patient-année contre 0,26 par patient-année dans le
année versus 0,22 par patient-année.
Qualité de vie
Dans l'étude II sur la RCH, le traitement par l'adalimumab entraînait des améliorations du score du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ).
Uvéite
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d'uvéite
non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l'exclusion des patients présentant une
uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo
(UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou l'adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de
40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l'administration de la première
dose. L'administration concomitante d'un immunosuppresseur non biologique à dose stable était
autorisée.
L'étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes
(prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l'inclusion dans l'étude, tous
les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement
réduite selon un schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L'étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie
chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l'inclusion dans
l'étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un
schéma standardisé jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la
rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires
rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure,
l'inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée.
Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligibles pour participer à une étude
d'extension à long terme non contrôlée d'une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients
ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l'étude au-delà de la semaine 78 jusqu'à ce
qu'ils aient accès à l'adalimumab.
Réponse clinique
Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque
de rechute chez les patients traités par l'adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo
(voir tableau 24). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous
adalimumab comparativement au placebo (voir figure 2).
Tableau 24 :
Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II
Analyse
N
Rechute Délai médian
HRa
IC à 95%
Valeur
Traitement
N (%)
de survenue
pour le HRa
de pb
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 dans l'étude UV I
Analyse principale (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50
0,36 ; 0,70
< 0,001
Analyse
N
Rechute Délai médian
HRa
IC à 95%
Valeur
Traitement
N (%)
de survenue
pour le HRa
de pb
de la rechute
(mois)
Délai de survenue de la rechute à la semaine 2 ou à partir de la semaine 2 dans l'étude UV II
Analyse principale (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57
0,39 ; 0,84
0,004
Remarque : la rechute à la semaine 6 ou à partir de la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou à
partir de la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d'étude pour
d'autres raisons qu'une rechute étaient censurées au moment de la sortie d'étude.
a HR pour l'adalimumab par rapport au placebo par une analyse de régression à risque proportionnel
ajusté sur le traitement.
b Valeur de p bilatérale selon le test de log rank.
c NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à la semaine 6
ou après la semaine 6 (étude UV I), ou à la semaine 2 ou après la semaine 2 (étude
UV II)
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV I
Traitement
-- Placebo
--- Adalimumab
T
E
(
%)
U
H
E
C
E
R
D
X
U
T
A
TEMPS (MOIS)
Étude UV II
Traitement
-- Placebo
--- Adalimumab
Remarque : P# = Placebo (Nombre d'événements/Nombre de patients à risque) ; A# = adalimumab
(Nombre d'événements/Nombre de patients à risque).
Dans l'étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l'adalimumab par
rapport au placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l'étude
autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l'adalimumab.
Sur les 424 patients inclus dans l'extension à long-terme non contrôlée des études UV I et UV II,
60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de
complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une
vitrectomie) et ont été exclus de l'analyse des critères primaires d'efficacité. Sur les 364 patients
restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par
l'adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence
(absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire 0,5+, inflammation du vitrée 0,5+)
avec corticothérapie associée à une dose 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en phase de
quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit maintenue
(détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au-delà de la
semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a diminué
après cette période. Dans l'ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté l'étude en
raison d'événements indésirables et 8 % en raison d'une réponse insuffisante au traitement par
l'adalimumab.
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients en matière de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait
l'objet d'une évaluation dans les deux études cliniques, à l'aide du questionnaire de qualité de vie
NEI VF-Q25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur de l'adalimumab, avec des
différences moyennes statistiquement significatives en matière de vision générale, douleur oculaire,
vision de près, santé mentale, et de score total dans l'étude UV I, et en matière de vision générale et
santé mentale dans l'étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n'étaient
pas numériquement en faveur de l'adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l'étude
UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l'étude
UV II.
Immunogénicité
Pendant le traitement par l'adalimumab, des anticorps peuvent se développer contre ce principe actif.
La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une
diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence
d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des
enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution
polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite
avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJIp I
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée
en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI
polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été répartis en deux
groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate
« sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant
l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous doses stables d'AINS et/ou de
prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert,
semaines pendant 16 semaines. Le tableau 25 présente la distribution des patients par âge et doses
minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
Tableau 25 :
Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la
phase de pré-inclusion en ouvert
Groupe d'âge
Nombre de patients au
Dose minimale, médiane et
début de l'étude n (%)
maximale
4 à 7 ans
31 (18,1)
10, 20 et 25 mg
8 à 12 ans
71 (41,5)
20, 25 et 40 mg
13 à 17 ans
69 (40,4)
25, 40 et 40 mg
Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être
randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu l'adalimumab à raison de 24 mg/m²
jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou
jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30%
d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations
actives et une amélioration supérieure à 30% d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou
au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase
d'extension en ouvert.
Tableau 26 :
Réponses ACR 30 Pédiatrique dans le cadre de l'étude sur l'AJI
Strate
MTX
Sans MTX
Phase
Pré-inclusion en ouvert
de 16 semaines
Réponse ACR 30
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
Pédiatrique (n/N)
Critères d'efficacité
Phase en double aveugle Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab
Placebo
de 32 semaines
(N=38)
(N=37)
(N=30)
(N=28)
Poussées de la
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
maladie à la fin des
32 semainesa
(n/N)
Délai médian jusqu'à
> 32 semaines
20 semaines
> 32 semaines
14 semaines
une poussée de la
maladie
a Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients
sous placebo.
b p = 0,015
c p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique
30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en
ouvert chez les patients qui avaient reçu l'adalimumab pendant toute l'étude. Dix-neuf patients dont 11
du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des
anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec l'adalimumab en
monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le
MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir
rubrique 4.2).
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique
chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, d'un poids < 15 kg) présentant une AJI
polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de
24 mg/m² de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-
cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l'étude, la plupart des patients
avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
À la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR 30 Pédiatrique était de 93,5% et de 90,0%,
respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR 50/70/90
Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3%/61,3%/38,7% et 83,3%/73,3%/36,7%,
respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur les
30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase
d'extension en ouvert chez les patients qui ont reçu l'adalimumab durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Arthrite liée à l'enthésite
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une
arthrite liée à l'enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux
semaines pendant 12 semaines, soit une dose d'adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu'à
une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une phase en
ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d'adalimumab de 24 mg/m² de surface
corporelle jusqu'à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée
pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était la variation en
pourcentage du nombre d'articulations actives touchées par l'arthrite (gonflement non lié à une
malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l'inclusion et
la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6% (variation médiane : -88,9%) a été observée chez
les patients traités par l'adalimumab par rapport à -11,6% (variation médiane : -50,0%) chez les
patients recevant le placebo. L'amélioration relative au nombre d'articulations actives touchées par
l'arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu'à la semaine 156 pour les 26 patients sur
les 31 (84%) du groupe traités par l'adalimumab qui sont restés dans l'étude. Une amélioration
clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les
critères secondaires tels que le nombre de sites d'enthésite, le nombre d'articulations douloureuses, le
nombre d'articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité de l'adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle
chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique
sévère (défini par un score PGA (Physician's Global Assessment) 4 ou une atteinte de la surface
corporelle > 20% ou > 10% avec des lésions très épaisses ou un score PASI (Psoriasis Area and
Severity Index) 20 ou 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux
ou des mains et/ou pieds) qui n'était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et
l'héliothérapie ou la photothérapie.
Les patients ont reçu l'adalimumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 40 mg),
ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu'à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg
une fois par semaine (jusqu'à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75)
chez les patients randomisés dans le groupe de l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par
rapport aux patients randomisés dans le groupe de l'adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines
ou le MTX.
Psoriasis en plaques pédiatrique Résultats d'efficacité à 16 semaines
MTXa
Adalimumab 0,8 mg/kg toutes
N=37
les deux semaines
N = 38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA : clair/minimalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = méthotrexate
b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a
été arrêté pendant une durée allant jusqu'à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de
contrôle de la maladie (c'est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients
ont ensuite été retraités par l'adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines
supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux
rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9% des patients
(15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6% (10 sur 19).
Dans la phase en ouvert de l'étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été
maintenues pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de
sécurité.
Hidrosadénite suppurée chez l'adolescent
Il n'existe pas d'essai clinique conduit avec l'adalimumab chez des adolescents atteints
d'hidrosadénite suppurée. L'efficacité de l'adalimumab pour le traitement des adolescents atteints
d'HS est prédite sur la base de l'efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des
patients adultes atteints d'HS ainsi que de la probabilité que l'évolution de la maladie, sa
physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les
adultes aux mêmes niveaux d'exposition. La tolérance de la dose recommandée d'adalimumab chez
les adolescents atteints d'HS est basée sur le profil de tolérance de l'adalimumab dans ses indications
croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes
(voir rubrique 5.2).
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance
de l'adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en
fonction du poids (< 40 kg ou 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus),
présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie
de Crohn chez l'enfant (PCDAI [Paediatric Crohn's Disease Activity Index]) > 30). Les patients
devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou
un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à
l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de
leur poids initial : 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients dont le poids est
40 kg, et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients dont le poids est < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette
date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le
montre le tableau 28.
Schéma posologique d'entretien
Poids du patient
Dose faible
Dose standard
< 40 kg
10 mg toutes les deux
20 mg toutes les deux
semaines
semaines
40 kg
20 mg toutes les deux
40 mg toutes les deux
semaines
semaines
Résultats d'efficacité
Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un
score PCDAI 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au
moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 29. Les taux d'arrêt des
corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 30.
Tableau 29 :
Étude sur la MC pédiatrique Rémission et réponse clinique (PCDAI)
Dose standard
Dose faible
Valeur de p*
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
N = 93
N = 95
Semaine 26
Rémission clinique
38,7%
28,4%
0,075
Réponse clinique
59,1%
48,4%
0,073
Semaine 52
Rémission clinique
33,3%
23,2%
0,100
Réponse clinique
41,9%
28,4%
0,038
* Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
Tableau 30 :
Étude sur la MC pédiatrique Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs
et fermeture des fistules
Dose standard
Dose faible
Valeur de p1
40/20 mg toutes les 20/10 mg toutes
deux semaines
les deux semaines
Arrêt des corticoïdes
N = 33
N = 38
Semaine 26
84,8%
65,8%
0,066
Semaine 52
69,7%
60,5%
0,420
Arrêt des immunomodulateurs2
N = 60
N = 57
Semaine 52
30,0%
29,8%
0,983
Fermeture des fistules3
N = 15
N = 21
Semaine 26
46,7%
38,1%
0,608
Semaine 52
40,0%
23,8%
0,303
1 Valeur de p pour la comparaison dose standard par rapport à une dose faible.
2 Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre
appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique
3 Définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes, au moins 2 visites consécutives après
la visite initiale.
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite
initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont
également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y
compris IMPACT III).
Cent patients (n = 100) issus de l'étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude
d'extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l'adalimumab, 74,0% (37/50) des
50 patients restant dans l'étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0% (46/50) des patients
continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique,
randomisée, en double aveugle, menée chez 93 patients âgés de 5 à 17 ans et atteints de rectocolite
hémorragique modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à
3 points, confirmé par une endoscopie évaluée par une relecture centralisée) qui présentaient une
réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel. Environ 16 % des patients de
l'étude étaient en échec d'un précédent traitement par antiTNF. Les patients recevant des corticoïdes
au moment de l'inclusion ont été autorisés à diminuer progressivement leur traitement par corticoïdes
après la semaine 4.
Au cours de la période d'induction de l'étude, 77 patients ont été randomisés (3:2) pour recevoir un
traitement en double aveugle par adalimumab à une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de
160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 ;
ou une dose d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, un placebo à la
semaine 1 et une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2. Les deux groupes ont
reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Suite à un
amendementde l'étude, 16 patients ont reçu un traitement en ouvert par adalimumab à la dose
d'induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2.
À la semaine 8, 62 patients ayant présenté une réponse clinique selon le score Mayo partiel (SMP ;
définie comme une diminution du SMP 2 points et 30 % par rapport à la valeur initiale) ont été
randomisés pour recevoir un traitement d'entretien en double aveugle par adalimumab à une dose de
0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, ou une dose d'entretien de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) toutes les deux semaines. Après l'amendement, 12 patients ayant présenté une
réponse clinique d'après le SMP ont été randomisés pour recevoir un placebo, mais ces derniers n'ont
pas été inclus dans l'analyse principale d'efficacité.
Une poussée de la maladie était définie comme une augmentation du SMP d'au moins 3 points (pour
les patients présentant un SMP de 0 à 2 à la semaine 8), d'au moins 2 points (pour les patients
présentant un SMP de 3 à 4 à la semaine 8), ou d'au moins 1 point (pour les patients présentant un
SMP de 5 à 6 à la semaine 8).
Les patients dont l'état répondait aux critères de poussée de la maladie à la semaine 12 ou après ont été
randomisés pour recevoir une dose de réinduction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) ou une
dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) et ont conservé leur dose d'entretien respective par la
suite.
Résultats d'efficacité
Les cocritères principaux d'évaluation de l'étude étaient la rémission clinique selon le SMP (définie
par un SMP 2 sans aucun sousscore individuel > 1) à la semaine 8, et la rémission clinique selon le
la semaine 52 chez les patients ayant obtenu une réponse clinique d'après le SMP à la semaine 8.
À la semaine 8, les taux de rémission clinique selon le SMP pour les patients de chaque groupe ayant
reçu le traitement d'induction par adalimumab en double aveugle sont présentés dans le tableau 31.
Tableau 31 :
Rémission clinique selon le SMP à 8 semaines
Adalimumaba
Dose maximale de 160 mg à Adalimumabb, c
la semaine 0 / placebo à la
Dose maximale de 160 mg à la
semaine 1
semaine 0 et à la semaine 1
N = 30
N = 47
Rémission clinique
13/30 (43,3 %)
28/47 (59,6 %)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg
(dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c En excluant la dose d'induction en ouvert d'adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à
la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d'induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, le critère
d'évaluation est considéré comme n'étant pas atteint.
À la semaine 52, la rémission clinique selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse
clinique à la semaine 8, la réponse clinique selon le SMT (définie comme une diminution du score
Mayo 3 points et 30 %) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la cicatrisation
de la muqueuse selon le SMT (définie comme un score endoscopique Mayo 1) chez les patients
ayant présenté une réponse à la semaine 8, la rémission clinique selon le SMT chez les patients en
rémission à la semaine 8, et la proportion de patients en rémission sans corticoïdes selon le SMT chez
les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8 ont été évaluées pour les patients ayant reçu
l'adalimumab en double aveugle à la dose d'entretien maximale de 40 mg 1 semaine sur 2 (0,6 mg/kg)
et à la dose d'entretien maximale de 40 mg (0,6 mg/kg) chaque semaine (tableau 32).
Tableau 32 :
Résultats d'efficacité à 52 semaines
Adalimumaba
Adalimumabb
Dose maximale de 40 mg Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
9/31 (29,0 %)
14/31 (45,2 %)
Réponse clinique chez les répondeurs à la
semaine 8 selon le SMP
19/31 (61,3 %)
21/31 (67,7 %)
Cicatrisation de la muqueuse chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMP
12/31 (38,7 %)
16/31 (51,6 %)
Rémission clinique chez les patients en
rémission à la semaine 8 selon le SMP
9/21 (42,9 %)
10/22 (45,5 %)
Rémission sans corticoïdes chez les
répondeurs à la semaine 8 selon le SMPc 4/13 (30,8 %)
5/16 (31,3 %)
a Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
b Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
c Pour les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes à l'inclusion.
pour recevoir un traitement de réinduction ou d'entretien ont été considérés comme non répondeurs
d'après les critères d'évaluation de la semaine 52.
Les autres critères d'évaluation exploratoires de l'efficacité comprenaient la réponse clinique selon
l'indice d'activité de la rectocolite hémorragique pédiatrique (Paediatric Ulcerative Colitis Activity
Index, PUCAI) (définie comme une diminution de l'indice PUCAI 20 points par rapport à la valeur
initiale) et la rémission clinique selon l'indice PUCAI (définie comme un indice PUCAI < 10) à la
semaine 8 et à la semaine 52 (tableau 33).
Tableau 33 :
Résultats des critères d'évaluation exploratoires selon l'indice PUCAI
Semaine 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
Dose maximale de 160 mg à Dose maximale de 160 mg à la
la semaine 0 / placebo à la
semaine 0 et à la semaine 1
semaine 1
N = 47
N = 30
Rémission clinique selon
10/30 (33,3 %)
22/47 (46,8 %)
l'indice PUCAI
Réponse clinique selon
15/30 (50,0 %)
32/47 (68,1 %)
l'indice PUCAI
Semaine 52
Adalimumabd
Adalimumabe
Dose maximale de 40 mg
Dose maximale de 40 mg
1 semaine sur 2
chaque semaine
N = 31
N = 31
Rémission clinique chez les
14/31 (45,2 %)
18/31 (58,1 %)
répondeurs à la semaine 8
selon l'indice PUCAI
Réponse clinique chez les
18/31 (58,1 %)
16/31 (51,6 %)
répondeurs à la semaine 8
selon l'indice PUCAI
a Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et
1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
c En excluant la dose d'induction en ouvert d'adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg)
à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines
e Adalimumab 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine
Remarque 1 : les deux groupes du traitement d'induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6.
Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, les critères
d'évaluation sont considérés comme n'étant pas atteints.
Remarque 3 : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été
randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d'entretien ont été considérés comme non
répondeurs d'après les critères d'évaluation de la semaine 52.
Parmi les patients traités par adalimumab qui ont reçu un traitement de réinduction pendant la période
d'entretien, 2/6 (33 %) ont présenté une réponse clinique selon le SMT à la semaine 52.
Qualité de vie
Par rapport aux données d'inclusion, des améliorations cliniquement significatives ont été observées
au niveau des paramètres IMPACT III et des scores du questionnaire à remplir par le soignant sur la
WPAI) dans les groupes traités par adalimumab.
Par rapport aux données d'inclusion, des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de
la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les groupes traités par adalimumab, et des
augmentations cliniquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle ont été
observées chez les sujets recevant la dose d'entretien élevée de 40 mg (0,6 mg/kg) maximum chaque
semaine.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
La tolérance et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en
double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d'uvéite active
antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d'au moins
12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d'adalimumab (s'ils
pesaient < 30 kg) ou 40 mg d'adalimumab (s'ils pesaient 30 kg) toutes les deux semaines en
association avec leur dose initiale de méthotrexate.
Le critère principal d'évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la
rechute étaient une aggravation ou l'absence prolongée d'amélioration de l'inflammation oculaire, une
amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l'aggravation
des comorbidités oculaires, l'utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension
du traitement sur une durée de temps prolongée.
Réponse clinique
L'adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute par rapport au
placebo (voir figure 3, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de
24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la
rechute n'a pas pu être estimé pour les patients traités par l'adalimumab car moins de la moitié de ces
patients a présenté une rechute. L'adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute
de 75% par rapport au placebo, comme le montre le « hazard ratio » (HR = 0,25 [IC à 95% : 0,12 ;
0,49]).
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l'étude
sur l'uvéite pédiatrique
T
E
U
H
E
C
E
R
B
I
L
I
T
É
D
B
A
O
P
R
TEMPS (SEMAINES)
Traitement
Placebo
Adalimumab
Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; H = adalimumab (Nombre de patients à
risque).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de
l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après
l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois
études, a été de 64% après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses
intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la
dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), les clairances étaient de 11 à
15 mL/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres, la demi-vie terminale
moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de
plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96% des concentrations
sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de
l'ordre d'environ 5 µg/mL (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/mL (avec méthotrexate). Les
concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près
dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux
semaines et toutes les semaines.
semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à
17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des
semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/mL (CV 102%) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/mL (CV 47,7%) en cas
d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d'un poids
< 15 kg ayant reçu l'adalimumab à la dose de 24 mg/m², la concentration sérique résiduelle moyenne
de l'adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/mL (CV 101%) lorsque l'adalimumab était administré sans
traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV 71,2%) en cas d'administration
concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée d'une dose de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les
deux semaines chez des patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration
sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a
été de 8,8 ± 6,6 µg/mL lorsque l'adalimumab était administré sans traitement concomitant par le
méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/mL en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients
adultes atteints de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques, la concentration résiduelle
moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne ± ET) à la semaine 68 était de 8,0
± 4,6 µg/mL.
Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre
était de 5 µg/mL pendant le traitement par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux en
monothérapie.
Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux
semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration
résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de l'adalimumab (moyenne ± ET) était d'environ 7,4
± 5,8 µg/mL (CV 79%).
Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie d'une dose de 80 mg à la semaine 2, ont permis d'obtenir des concentrations sériques
résiduelles d'adalimumab d'environ 7 à 8 µg/mL à la semaine 2 et à la semaine 4. Au cours du
traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à
l'état d'équilibre, de la semaine 12 jusqu'à la semaine 36, ont été d'environ 8 à 10 µg/mL.
L'exposition à l'adalimumab chez les adolescents atteints d'HS a été prédite en utilisant une
modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique
observée dans des indications croisées chez d'autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique,
arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Le schéma
posologique recommandé d'Hulio chez les adolescents atteints d'hidrosadénite suppurée est 40 mg
toutes les deux semaines. Comme l'exposition à l'adalimumab peut être modifiée par la masse
corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient
bénéficier de la dose recommandée chez l'adulte de 40 mg par semaine.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la
semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques
minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/mL pendant la période d'induction. Une dose de charge de
160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir
des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/mL pendant la période
d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 7 µg/mL ont été
obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en
fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un
rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux
semaines), soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les
concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été
de 15,7 ± 6,6 µg/mL chez les patients d'un poids 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 µg/mL chez les
patients d'un poids < 40 kg (80/40 mg).
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la
semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 µg/mL dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 µg/mL
dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez
les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant
52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé d'une dose toutes les deux
semaines à une toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la
semaine 52 ont été de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 µg/mL
(20/10 mg, toutes les semaines).
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, la dose d'induction de 160 mg d'adalimumab à
la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations
sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/mL pendant la période d'induction. Des
concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 8 µg/mL ont été observées chez des
patients atteints de rectocolite hémorragique ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab
toutes les deux semaines.
Après administration souscutanée de la dose déterminée par le poids de 0,6 mg/kg (dose maximale de
40 mg) toutes les deux semaines chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite
hémorragique, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab à l'état d'équilibre était
de 5,01 ± 3,28 µg/mL à la semaine 52. Chez les patients qui recevaient une dose de 0,6 mg/kg (dose
maximale de 40 mg) chaque semaine, la concentration sérique résiduelle moyenne (± ET) de
l'adalimumab à l'état d'équilibre était de 15,7 ± 5,60 g/mL à la semaine 52.
Chez les patients adultes atteints d'uvéite, la dose d'induction de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0
suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d'obtenir des
concentrations sériques moyennes d'adalimumab à l'état d'équilibre d'environ 8 à 10 µg/mL.
L'exposition à l'adalimumab chez les patients atteints d'uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant
une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique
observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique,
maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l'enthésite). Aucune donnée d'exposition clinique n'est
disponible sur l'utilisation d'une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les
expositions prévisibles indiquent qu'en l'absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner
une augmentation initiale de l'exposition systémique.
Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par
80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients
adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d'HS, et les patients pédiatriques
40 kg atteints de MC et RCH).
Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique
Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d'AJI (AJI polyarticulaire et
arthrite liée à l'enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations
plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d'adalimumab apparente
produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/mL (IC
à 95% : 1 6 µg/mL).
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA
« clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont
augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d'adalimumab, avec une CE50 apparente
similaire d'environ 4,5 µg/mL (IC à 95% respectifs de 0,4 47,6 et 1,9 10,5) dans les deux cas.
Élimination
Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de
1 300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de
l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences
pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été
observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA)
étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables.
Insuffisance hépatique ou rénale
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-foetal et le développement périnatal a été
réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9 à 17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de
signe de foeto-toxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation
standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du
manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF
de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Glutamate monosodique
Sorbitol (E420)
Méthionine
Polysorbate 80
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie
ou le stylo prérempli dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière.
jusqu'à 25 °C pendant 14 jours au maximum. Il doit être conservé à l'abri de la lumière. Après cette
période, le médicament doit être jeté.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec protège-aiguille
automatique. La seringue est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon (caoutchouc
chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Tailles de conditionnement :
·
1 seringue préremplie (avec 2 tampons d'alcool)
·
2 seringues préremplies (avec 2 tampons d'alcool)
·
4 seringues préremplies (avec 4 tampons d'alcool)
·
6 seringues préremplies (avec 6 tampons d'alcool)
·
1 seringue préremplie
·
2 seringues préremplies
·
4 seringues préremplies
·
6 seringues préremplies
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
Hulio 40 mg solution injectable en stylo prérempli unidose, contenant une seringue préremplie. La
seringue présente dans le stylo est fabriquée en polymère de cyclo-oléfine avec un bouchon
(caoutchouc chlorobutyle) et une aiguille (acier inoxydable) avec capuchon (polymère butyle/diène et
polypropylène).
Tailles de conditionnement :
·
1 stylo prérempli (avec 2 tampons d'alcool)
·
2 stylos préremplis (avec 2 tampons d'alcool)
·
4 stylos préremplis (avec 4 tampons d'alcool)
·
6 stylos préremplis (avec 6 tampons d'alcool)
·
1 stylo prérempli
·
2 stylos préremplis
·
4 stylos préremplis
·
6 stylos préremplis
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
EU/1/18/1319/001 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/002 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/003 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/011
EU/1/18/1319/012
EU/1/18/1319/013
EU/1/18/1319/014 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/015
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
EU/1/18/1319/004 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/005 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/006 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/016
EU/1/18/1319/017
EU/1/18/1319/018
EU/1/18/1319/019 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/020
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse de (des) fabricants de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
Gunma
370-0013
Japon
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement d'Hulio dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché (AMM) doit convenir du contenu et du format du programme éducationnel, notamment des
supports de communication, des modalités de distribution et tout autre aspect du programme, avec
l'autorité compétente nationale. Le programme éducationnel consiste en une carte de surveillance
du patient.
Les cartes de surveillance du patient (adultes et enfants) contiennent les éléments clés suivants :
· infections graves
· tuberculose
· cancer
· troubles du système nerveux
· vaccinations
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie de 0,4 ml contient 20 mg d'adalimumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie
2 seringues préremplies
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
Pour usage pédiatrique
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver les seringues dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/009 Boîte de 1
EU/1/18/1319/010 Boîte de 2
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
CONTRE-ÉTIQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique.
Pour usage pédiatrique
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Hulio 20 mg, solution injectable
adalimumab
SC
2. MODE D'ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,4 mL
6. AUTRE
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE DE 1 FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d'alcool
[Texte indiqué sur le plateau de rangement à l'intérieur de la boîte]
Hulio
Flacon
Seringue pour injection
Aiguille
Adaptateur pour flacon
Notice
Tampons d'alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
Chaque boîte est destinée à un usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/008
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTÉRIEUR MULTIPACK DE FLACONS (AVEC BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 2 boîtes de 1 flacon chacune.
Chaque boîte contient :
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d'alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
Chaque boîte est destinée à un usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007 2 flacons (2 boîtes de 1)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE INTÉRIEUR FLACON EN MULTIPACK (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
1 seringue stérile pour injection
1 aiguille stérile
1 adaptateur stérile pour flacon
2 tampons d'alcool
Composant d'un conditionnment multiple, ne peut être vendu séparément.
[Texte indiqué sur le plateau de rangement à l'intérieur de la boîte]
Hulio
Flacon
Seringue pour injection
Aiguille
Adaptateur pour flacon
Notice
Tampons d'alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 mL
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
40 mg/0,8 mL
6.
AUTRES
Viatris
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
EMBALLAGE EXTÉRIEUR SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie, 2 tampons d'alcool
2 seringues préremplies, 2 tampons d'alcool
4 seringues préremplies, 4 tampons d'alcool
6 seringues préremplies, 6 tampons d'alcool
1 seringue préremplie
2 seringues préremplies
4 seringues préremplies
6 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver la seringue dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/001 Boîte de 1 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/002 Boîte de 2 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/003 Boîte de 6 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/011 Boîte de 1
EU/1/18/1319/012 Boîte de 2
EU/1/18/1319/013 Boîte de 4
EU/1/18/1319/014 Boîte de 4 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/015 Boîte de 6
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
Hulio 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
TEXTE FIGURANT SUR LE BLISTER CONTENANT LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Hulio 40 mg, solution injectable
adalimumab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,8 mL
6.
AUTRES
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
EMBALLAGE EXTÉRIEUR STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli de 0,8 mL contient 40 mg d'adalimumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glutamate monosodique, sorbitol (E420), méthionine, polysorbate 80, acide
chlorhydrique et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 stylo prérempli, 2 tampons d'alcool
2 stylos préremplis, 2 tampons d'alcool
4 stylos préremplis, 4 tampons d'alcool
6 stylos préremplis, 6 tampons d'alcool
1 stylo prérempli
2 stylos préremplis
4 stylos préremplis
6 stylos préremplis
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie sous-cutanée
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le stylo dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1319/004 Boîte de 1 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/005 Boîte de 2 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/006 Boîte de 6 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/016 Boîte de 1
EU/1/18/1319/017 Boîte de 2
EU/1/18/1319/018 Boîte de 4
EU/1/18/1319/019 Boîte de 4 (avec tampons d'alcool)
EU/1/18/1319/020 Boîte de 6
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
Hulio 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
TEXTE FIGURANT SUR LE BLISTER CONTENANT LE STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Pour les conditions de conservation, voir la notice.
À usage unique
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Hulio 40 mg, solution injectable
adalimumab
Voie sous-cutanée
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,8 mL
6.
AUTRES
Viatris
Hulio
Apposez sur votre calendrier les aide-mémoires fournis pour vous rappeler la date de votre prochaine
dose.
B. NOTICE
Notice : Information du patient
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie
adalimumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'administrer ce médicament à votre enfant car el e
contient des informations importantes.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte d'importantes
informations sur la tolérance que vous devez connaître avant que l'on administre Hulio à votre
enfant et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous
ou votre enfant et pendant 4 mois après sa dernière injection d'Hulio.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
3.
Comment utiliser Hulio
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hulio
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Mode d'emploi
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l'adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l'organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
- Arthrite liée à l'enthésite
- Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
- Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
- Uvéite chez l'enfant et l'adolescent.
Le principe actif dans Hulio, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux
sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l'organisme.
La cible de l'adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNF, Hulio diminue le processus
inflammatoire dans ces maladies.
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie inflammatoire des articulations qui
apparait habituellement d'abord dans l'enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients à partir de
l'âge de 2 ans. Votre enfant peut d'abord recevoir d'autres traitements de fond tels que du
méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour
traiter son arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Votre médecin déterminera si Hulio doit être utilisé seul ou avec du méthotrexate.
Arthrite liée à l'enthésite
L'arthrite liée à l'enthésite est une maladie inflammatoire des articulations et des points d'attache entre
les tendons et les os.
Hulio est utilisé pour traiter l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 6 ans. Votre
enfant peut d'abord recevoir d'autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements
ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour traiter son arthrite liée à
l'enthésite.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l'ongle,
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l'organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants et adolescents
âgés de 4 à 17 ans pour lesquels un traitement topique et les photothérapies n'ont pas été assez
efficaces ou ne sont pas adaptés.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn modérée à sévère chez les enfants et adolescents âgés
de 6 à 17 ans.
Votre enfant peut d'abord recevoir d'autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez
bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
Uvéite chez l'enfant et l'adolescent
L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire touchant certaines parties de l'oeil.
Hulio est utilisé pour traiter l'uvéite chronique non infectieuse chez les enfants à partir de l'âge de
2 ans lorsque l'inflammation affecte la partie avant de l'oeil.
Cette inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans
l'oeil (points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Votre enfant peut d'abord recevoir d'autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez
bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
- les enfants et les adolescents de 2 à 17 ans atteints d'uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l'oeil.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
N'administrez jamais Hulio :
- Si votre enfant est allergique à l'adalimumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- Si votre enfant a une infection sévère, y compris une tuberculose (voir
« Avertissements et précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si votre enfant
présente des symptômes d'infections, par exemple de la fièvre, des plaies, une sensation de
fatigue, des problèmes dentaires.
- Si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer
votre médecin si votre enfant a ou a eu des problèmes cardiaques graves (voir
« Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Hulio.
Réactions allergiques
· Si votre enfant présente des réactions allergiques symptomatiques telles qu'une oppression
thoracique, des sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption
cutanée, arrêtez les injections d'Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de
rares cas, ces réactions peuvent menacer le pronostic vital.
Infections
· Si votre enfant a une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur
une partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de
commencer Hulio. En cas de doute, veuillez contacter le médecin de votre enfant.
· Votre enfant peut développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio.
Ce risque peut augmenter si votre enfant a des problèmes au niveau des poumons. Ces
infections peuvent être graves et elles incluent : la tuberculose, des infections causées par des
virus, des champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et
septicémie (empoisonnement du sang).
· Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer la vie de votre enfant. Il est important de
prévenir votre médecin si votre enfant a des symptômes tels que de la fièvre, s'il a des plaies,
s'il se sent fatigué ou s'il a des problèmes dentaires. Le médecin de votre enfant peut
recommander l'arrêt temporaire du traitement par Hulio.
· Informez votre médecin si votre enfant vit ou voyage dans des régions où les infections
fongiques (par exemple, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose) sont très
fréquentes.
· Informez votre médecin si votre enfant a eu des infections qui reviennent à plusieurs reprises
ou d'autres problèmes de santé qui augmentent le risque d'infection.
· Votre enfant et son médecin doivent apporter une attention particulière aux signes d'infection
lorsque votre enfant est traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si votre
enfant a des signes d'infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
· Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab, le
médecin de votre enfant recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose chez votre enfant
avant de débuter le traitement par Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale
approfondie incluant les antécédents médicaux de votre enfant et les examens de dépistage
appropriés (par exemple radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les
résultats de ces tests devront être enregistrés sur la carte de surveillance de votre enfant.
· Il est très important de dire à votre médecin si votre enfant a déjà contracté la tuberculose ou
s'il a été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si votre enfant a une
tuberculose active, ne pas utiliser Hulio.
· Une tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si votre enfant a reçu un
traitement pour la prévention de la tuberculose.
· Si des symptômes de tuberculose (par exemple, toux qui ne part pas, perte de poids, manque
d'énergie, légère fièvre) ou si d'autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
Virus de l'hépatite B
· Informez votre médecin si votre enfant est porteur du virus de l'hépatite B (VHB), s'il a une
hépatite B active ou si vous pensez qu'il peut avoir un risque d'attraper le VHB. Le médecin
de votre enfant devra effectuer un dépistage du VHB chez votre enfant. Chez les patients qui
sont porteurs du VHB, l'adalimumab peut entraîner une nouvelle activation du virus. Dans de
rares cas, particulièrement si votre enfant prend d'autres médicaments qui diminuent le
système immunitaire, une réactivation du virus de l'hépatite B peut être extrêmement grave.
Chirurgie ou intervention dentaire
· Si votre enfant doit avoir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer le
médecin de votre enfant qu'il est traité par Hulio. Votre médecin peut recommander d'arrêter
momentanément le traitement par Hulio.
Maladies démyélinisantes
· Si votre enfant a ou développe une maladie démyélinisante (une maladie qui affecte la gaine
entourant les nerfs), telle que la sclérose en plaques, le médecin de votre enfant évaluera s'il
doit recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement le médecin de votre
enfant si votre enfant présente des symptômes tels que des modifications de la vision, une
faiblesse dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une
partie du corps.
Vaccinations
· Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l'origine d'infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement
par Hulio.
· Vérifiez avec le médecin de votre enfant avant toute vaccination de votre enfant.
· Chez les enfants, il est recommandé, si possible, qu'ils aient reçu toutes les vaccinations
prévues pour leur âge avant le début du traitement par Hulio.
· Si votre fille a reçu Hulio alors qu'elle était enceinte, son bébé peut présenter un risque plus
élevé d'avoir une infection pendant environ cinq mois après la dernière dose d'Hulio reçue
pendant la grossesse. Il est important de dire aux médecins de son bébé et aux autres
professionnels de santé que votre fille a reçu Hulio pendant sa grossesse ; ils pourront ainsi
décider quand son bébé devra recevoir ses vaccins.
· Il est important d'informer votre médecin si votre enfant a ou a eu des problèmes cardiaques
graves. Si votre enfant a une insuffisance cardiaque légère et est traité par Hulio, ses troubles
cardiaques doivent être surveillés par le médecin. S'il développe de nouveaux symptômes ou
si ceux de l'insuffisance cardiaque s'aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des
pieds), vous devez contacter immédiatement le médecin de votre enfant.
Fièvre, hématome, saignement, aspect pâle
· Chez certains patients, l'organisme n'arrive plus à produire suffisamment de cellules
sanguines qui aident à lutter contre les infections ou à arrêter les saignements. Si votre enfant
présente une fièvre qui ne part pas, s'il présente de légers hématomes ou s'il saigne très
facilement ou s'il est très pâle, contactez tout de suite le médecin de votre enfant. Il pourrait
décider d'arrêter le traitement.
Cancer
· Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
adalimumab ou par d'autres anti-TNF. Les sujets avec une polyarthrite rhumatoïde plus grave
et qui ont développé la maladie depuis longtemps peuvent avoir un risque plus élevé que la
moyenne de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une
leucémie (cancer qui touche le sang et la moelle osseuse). Si votre enfant est traité par Hulio,
le risque d'avoir un lymphome, une leucémie ou d'autres cancers peut augmenter. Dans de
rares cas, une forme peu fréquente et sévère de lymphome a été observée chez des patients
prenant de l'adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l'azathioprine
ou la mercaptopurine. Indiquez au médecin de votre enfant si votre enfant prend de
l'azathioprine ou de la mercaptopurine avec Hulio.
· Des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant de
l'adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou
si des lésions pré-existantes changent d'aspect, signalez-le au médecin de votre enfant.
· Des cas de cancers autres que des lymphomes ont été signalés chez des patients souffrant d'une
maladie pulmonaire spécifique appelée broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
et traités par un autre anti-TNF. Si votre enfant souffre de BPCO ou est un gros fumeur, vous
devriez discuter avec son médecin si un traitement par un anti-TNF est adapté pour votre
enfant.
Maladie auto-immune
· Dans de rares cas, le traitement par adalimumab peut entraîner un syndrome de type lupus.
Contactez votre médecin si des symptômes tels que rash persistant inexpliqué, fièvre, douleur
articulaire ou fatigue surviennent.
Autres médicaments et Hulio
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a pris récemment ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Votre enfant ne doit pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L'association d'Hulio et des substances anakinra ou abatacept n'est pas
recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections
graves, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous avez des questions, adressez-
vous au médecin de votre enfant
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
stéroïdiens (AINS).
Grossesse et allaitement
· Votre fille doit envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pour éviter
toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après l'arrêt du
traitement par Hulio.
· Si votre fille est enceinte, si elle pense être enceinte ou planifie une grossesse, demandez
conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
· Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
· D'après une étude sur la grossesse, il n'existait pas de risque plus élevé d'anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l'adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n'ayant pas reçu d'adalimumab pendant la grossesse.
· Hulio peut être utilisé pendant l'allaitement.
· Si votre fille a reçu Hulio pendant sa grossesse, son bébé peut présenter un risque plus élevé
d'avoir une infection.
· Il est important de prévenir les médecins de son bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que votre fille a eu Hulio pendant sa grossesse et ceci, avant que son bébé ne reçoive ses
vaccins. Pour plus d'informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l'aptitude de votre enfant à conduire, à faire du vélo ou à
utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision peuvent survenir après
l'injection d'Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque seringue préremplie d'Hulio contient 19,1 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de
fructose. Si le médecin de votre enfant vous a informé que votre enfant présente une intolérance à
certains sucres ou si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche
l'organisme de décomposer le fructose) lui a été diagnostiquée, parlez-en au médecin avant
d'administrer ce médicament à votre enfant.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d.
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute ou si vous avez des questions. Votre médecin pourra prescrire un autre dosage d'Hulio si
votre enfant a besoin d'une dose différente.
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg (administrée sous forme de deux injections de 20 mg sur
un jour), suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de
quatre injections de 20 mg sur un jour), suivie d'une dose de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant pourra l'augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de quatre injections de 20 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 160 mg (en huit injections de 20 mg le
même jour ou en quatre injections de 20 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d'une
dose de 80 mg (en quatre injections de 20 mg le même jour) deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant peut l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints d'uvéite
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d'Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg (administrés sous
forme de deux injections de 20 mg sur un jour) qui pourra être administrée une semaine avant le début
de la dose habituelle recommandée. Il est recommandé d'utiliser Hulio en association avec le
méthotrexate.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d'Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose usuelle de 40 mg toutes les deux semaines. Il est
recommandé d'utiliser Hulio en association avec le méthotrexate.
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s'injecter Hulio sont fournies dans le Mode d'emploi.
Si vous avez utilisé plus
d'Hulio que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio à votre enfant plus fréquemment que vous n'auriez dû,
contactez son médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que votre enfant a reçu une dose trop
importante. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'utiliser Hulio
Si vous oubliez d'administrer une dose d'Hulio à votre enfant, vous devez lui administrer la dose
suivante dès que vous vous en rendez compte. Ensuite, administrez à votre enfant la dose suivante à la
date qui avait été initialement prévue si vous n'aviez pas oublié une dose.
Si votre enfant arrête d'utiliser Hulio
La décision d'arrêter d'utiliser Hulio doit être discutée avec le médecin de votre enfant. Les
symptômes de votre enfant peuvent revenir à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu'à 4 mois, voire plus, après la dernière injection d'Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin si votre enfant présente l'un des signes suivants de réaction
allergique ou d'insuffisance cardiaque :
· éruption cutanée sévère, urticaire ;
· gonflement de la face, des mains, des pieds ;
· gêne respiratoire, gêne en avalant;
· essoufflement au cours de l'activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds.
Informez votre médecin dès que possible si vous constatez l'un des effets suivants :
· signes et symptômes d'infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
· symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
· signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
· signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l'adalimumab.
Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10) :
· infections de l'appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, infection de la
gorge, pneumonie) ;
· maux de tête ;
· douleurs abdominales (ventre) ;
· nausées et vomissements ;
· éruption cutanée;
· douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
·
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
·
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
·
infections de l'oreille ;
·
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
·
infections des organes de reproduction ;
·
infections urinaires ;
·
infections fongiques ;
·
infections articulaires ;
·
tumeurs bénignes ;
·
cancer de la peau ;
·
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
·
déshydratation
·
troubles de l'humeur (y compris dépression) ;
·
anxiété ;
·
sommeil difficile ;
·
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
·
migraine ;
·
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
·
troubles de la vision ;
·
inflammation ou gonflement de l'oeil/de la paupière ;
·
vertige (sensations vertigineuses) ;
·
sensation de battements de coeur rapides ;
·
hypertension ;
·
rougeur de la peau ;
·
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
·
toux ;
·
asthme ;
·
souffle court ;
·
saignements gastro-intestinaux ;
·
indigestion, ballonnements, brûlures d'estomac ;
·
acidité/reflux acide ;
·
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sècheresse oculaire et de la bouche) ;
·
ecchymoses ;
·
démangeaisons ;
·
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
·
cassure des ongles des mains et des pieds ;
·
transpiration excessive ;
·
chute des cheveux ;
·
apparition ou aggravation d'un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
·
spasmes musculaires ;
·
présence de sang dans les urines ;
·
problèmes rénaux ;
douleur thoracique ;
·
oedème (gonflement) ;
·
fièvre ;
·
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d'hématomes ;
·
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d'autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
·
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
·
infections oculaires ;
·
infections bactériennes ;
·
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
·
cancer ;
·
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
·
mélanome ;
·
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d'affection nommée sarcoïdose) ;
·
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
·
tremblements (frissons) ;
·
neuropathie (lésion nerveuse) ;
·
accident vasculaire cérébral ;
·
perte d'audition, bourdonnements d'oreilles ;
·
battements de coeur irréguliers ;
·
troubles cardiaques qui peuvent provoquer un essoufflement ou un oedème des chevilles ;
·
crise cardiaque ;
·
poche dans la paroi d'une grosse artère, inflammation et caillot dans une veine, obstruction d'un
vaisseau sanguin ;
·
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
·
embolie pulmonaire (obstruction d'une artère du poumon) ;
·
excès de liquide autour du poumon ;
·
inflammation du pancréas ;
·
difficulté à avaler ;
·
gonflement du visage (oedème du visage) ;
·
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
·
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
·
sueurs nocturnes ;
·
cicatrice ;
·
faiblesse musculaire anormale ;
·
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du coeur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d'organes) ;
·
sommeil interrompu ;
·
impuissance ;
·
inflammations.
Rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
·
réactions allergiques sévères avec choc ;
·
sclérose en plaques ;
·
troubles neurologiques (tels qu'inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
·
arrêt de la fonction de pompage du coeur ;
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
·
perforation intestinale (trou dans l'intestin) ;
·
hépatite (inflammation du foie) ;
·
réactivation du virus de l'hépatite B ;
·
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
·
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
·
syndrome de Stevens-Johnson (les symptômes précoces incluent malaise, fièvre, maux de tête et
rash) ;
·
oedème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
·
rash cutané inflammatoire ;
·
syndrome type lupus ;
·
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
·
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
· lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
· carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
· sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le sarcome
de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
· insuffisance hépatique ;
· aggravation d'une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
· prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), une seringue préremplie d'Hulio peut être conservée à
température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en la protégeant de la
lumière. Après avoir été retirée du réfrigérateur pour être conservée à température ambiante, la
seringue
doit être utilisée dans les 14 jours
ou jetée, même si elle est remise au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle la seringue a été retirée la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle elle doit être jetée.
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
- La substance active est l'adalimumab.
- Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 20 mg, solution injectable en seringue préremplie est présenté sous forme de solution stérile de
20 mg d'adalimumab dissous dans 0,4 ml de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle.
La seringue préremplie d'Hulio est composée d'une seringue en plastique munie d'un bouchon et
d'une aiguille avec capuchon. Chaque boîte contient 1 ou 2 seringues préremplies. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées
Hulio est également disponible en flacon pour usage pédiatrique ou en stylo prérempli.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d'informations
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d'emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Le médecin de votre enfant,
votre infirmier ou un autre professionnel de santé vous montrera comment injecter le contenu de la
seringue préremplie d'Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n'hésitez pas à poser des
questions au médecin de votre enfant ou à votre infirmier.
Ne laissez votre enfant procéder à l'injection lui-même que si vous êtes certain(e) qu'il/elle a compris
comment préparer et administrer l'injection. Après un entraînement approprié, il est possible de
procéder à l'injection soi-même ou de la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou
soignant.
Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique et contient une dose de 20 mg
d'adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu'il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) procéder aux injections d'Hulio, vous pouvez le noter sur
un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour procéder à l'injection.
Matériel nécessaire :
·
1 seringue préremplie
·
1 tampon d'alcool (non fourni dans le conditionnement d'Hulio)
·
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d'Hulio)
·
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d'Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien
Préparation de la seringue préremplie
Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
·
Sortez une seringue préremplie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l'utiliser afin que
le contenu revienne à température ambiante.
N'utilisez PAS d'autres sources de chaleur telles qu'un four à micro-ondes ou de l'eau
chaude pour réchauffer la seringue.
Une fois que la seringue a atteint la température ambiante, NE la replacez PAS au
réfrigérateur.
·
Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue.
N'utilisez PAS la seringue si la date de péremption est dépassée.
·
Vérifiez la seringue pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près du repère
(marqueur) de remplissage (vous devez secouer délicatement la seringue pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
N'utilisez PAS la seringue si le volume du médicament n'est pas proche du repère de
remplissage.
N'utilisez PAS la seringue si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des
particules.
Marqueur de
Capuchon de l'aiguille
remplissage
Piston
Médicament
Dispositif de sécurité de
l'aiguille
Étapes d'injection
Chaque fois que vous injectez le contenu de la seringue préremplie d'Hulio, suivez les étapes ci-
dessous :
Étape 1 Choix et préparation du point d'injection
La seringue préremplie d'Hulio est destinée à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l'abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d'injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l'abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
Abdomen ou cuisses
·
N'injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
·
N'injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
·
Si votre enfant souffre de psoriasis, n'injectez PAS le
produit à un endroit où la peau présente des lésions ou des
plaques en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
·
N'injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d'injection.
Étape 2 Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Étape 3 Préparation du point d'injection
Nettoyez la peau au niveau du point d'injection avec un tampon d'alcool.
·
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
·
Ne touchez PLUS cet endroit avant l'injection.
Étape 4 Retrait du protège-aiguille
Retirez le protège-aiguille de la seringue. Quelques gouttes de
liquide peuvent s'écouler de l'aiguille, ceci est normal. Il est
également normal que des bulles d'air se forment.
·
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n'êtes pas
prêt à procéder à l'injection.
·
Ne faites PAS tourner ni ne pliez le protège-aiguille en le
retirant ; cela pourrait endommager l'aiguille.
·
Ne touchez PAS ni ne tirez le piston en arrière.
·
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l'aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l'aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
·
N'évacuez PAS les bulles d'air.
·
N'utilisez PAS la seringue préremplie si elle est tombée
après ouverture.
Étape 5 Pincement et maintien du point d'injection
Pincez doucement le point d'injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 6 Insertion de l'aiguille dans le point d'injection
À un angle de 45° par rapport au point d'injection, d'un
mouvement rapide, insérez l'aiguille dans le point d'injection.
Veillez à insérer l'aiguille de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas dessous lors du maintien du point d'injection.
Étape 7 Injection d'Hulio
Une fois l'aiguille complètement insérée, relâchez la peau.
Poussez lentement et complètement le piston jusqu'à ce que
tout
le médicament soit injecté et la seringue, vide.
·
Si le piston n'est pas enfoncé complètement, le dispositif
de sécurité ne s'activera pas par la suite pour protéger
l'aiguille.
·
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS tourner la
seringue pendant l'injection.
Étape 8 Fin de l'injection, retrait de la seringue
Retirez la seringue du point d'injection au même angle que
pour l'insertion et retirez votre pouce du piston.
Chaque seringue préremplie est dotée d'un dispositif de
sécurité, qui se rétracte et protège l'aiguille une fois le piston
libéré. Si l'aiguille ne s'est pas rétractée, placez soigneusement
la seringue usagée dans un conteneur pour objets tranchants
afin d'éviter toute blessure.
Après l'injection, si un léger saignement se produit au point
d'injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. Ne frottez
PAS le point d'injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d'injection d'un pansement.
Étape 9 Élimination de la seringue et du capuchon
Éliminez la seringue et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l'élimination correcte d'un conteneur pour objets tranchants.
·
Ne réutilisez PAS la seringue.
·
NE remettez PAS le protège-aiguille en place.
·
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
·
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
·
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
Hulio 40 mg/0,8 mL, solution injectable
adalimumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'administrer ce médicament à votre enfant car el e
contient des informations importantes.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera également une carte de surveillance, qui comporte des
informations importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant qu'Hulio ne soit
administré à votre enfant et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en
permanence avec vous ou votre enfant et pendant 4 mois après sa dernière injection d'Hulio.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
3.
Comment utiliser Hulio
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hulio
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Mode d'emploi
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l'adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l'organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les enfants âgés de 2 à 17 ans ;
arthrite liée à l'enthésite chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
maladie de Crohn chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
psoriasis en plaques chez les enfants âgés de 4 à 17 ans ;
hidrosadénite suppurée chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans ;
rectocolite hémorragique chez les enfants âgés de 6 à 17 ans ;
uvéite chronique non infectieuse de la partie avant de l'oeil chez les enfants âgés de 2 à 17 ans.
Le principe actif dans Hulio, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l'organisme.
La cible de l'adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNF, Hulio diminue le processus
inflammatoire de ces maladies.
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l'arthrite liée à l'enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l'enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l'enfant et l'adolescent
de 2 à 17 ans, et l'arthrite liée à l'enthésite chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 17 ans. Votre enfant
peut d'abord recevoir d'autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, votre enfant peut recevoir Hulio pour traiter son arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou son arthrite liée à l'enthésite.
Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l'enfant de 6 à 17 ans. Votre enfant peut d'abord
recevoir d'autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre enfant peut
recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie de Crohn.
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l'ongle,
ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système
immunitaire de l'organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à
17 ans pour lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette
n'ont pas été assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l'adolescent
L'hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l'intérieur des cuisses,
l'aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l'hidrosadénite suppurée chez l'adolescent à partir de 12 ans. Hulio peut
réduire le nombre de nodules et d'abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la maladie.
Les patients peuvent d'abord recevoir d'autres traitements. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio leur sera administré.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adolescent
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. Hulio est utilisé pour
traiter la rectocolite hémorragique modérée à sévère chez les enfants âgés de 6 à 17 ans. Votre enfant
peut d'abord recevoir d'autres traitements. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, votre
enfant peut recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de sa maladie.
Uvéite chronique non infectieuse de la partie avant de l'oeil
L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l'oeil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l'oeil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
infectieuse présentant une inflammation de la partie avant de l'oeil.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Hulio
N'administrez jamais Hulio :
Si votre enfant est allergique à l'adalimumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si votre enfant a une infection sévère, y compris une tuberculose (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si votre enfant présente des signes
d'infections, par exemple de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes
dentaires.
Si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer
votre médecin si votre enfant a eu par le passé ou a actuellement des problèmes cardiaques
graves (voir « Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si votre enfant présente des réactions allergiques symptomatiques telles qu'une oppression thoracique,
des sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les
injections d'Hulio et contactez le médecin de votre enfant immédiatement car, dans de rares cas, ces
réactions peuvent menacer le pronostic vital.
Infections
·
Si votre enfant a une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de la jambe), consultez le médecin de votre enfant avant de
commencer Hulio. En cas de doute, veuillez contacter le médecin de votre enfant.
·
Votre enfant peut développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre enfant a des problèmes au niveau des poumons. Ces infections
peuvent être graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des
champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie
(empoisonnement du sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer la vie de votre
enfant. Il est important de prévenir le médecin de votre enfant s'il présente des symptômes tels
que de la fièvre, s'il a des plaies, s'il se sent fatigué ou s'il a des problèmes dentaires. Le
médecin de votre enfant peut recommander l'arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
·
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab,
votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose chez votre enfant avant de
débuter le traitement par Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant
les antécédents médicaux de votre enfant et des examens de dépistage (par exemple,
radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests
devront être enregistrés sur la carte de surveillance de votre enfant. Il est très important
d'informer le médecin de votre enfant s'il a déjà contracté la tuberculose ou s'il a été en contact
étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le
traitement, même si votre enfant a reçu un traitement préventif de la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, état amorphe, légère fièvre) ou si
enfant immédiatement.
Voyages/infection récidivante
·
Avertissez le médecin de votre enfant si vous habitez ou voyagez dans des régions où les
infections fongiques comme l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont
courantes.
·
Avertissez le médecin de votre enfant s'il a des antécédents d'infections récurrentes ou d'autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d'infection.
Virus de l'hépatite B
·
Avertissez le médecin de votre enfant s'il est porteur du virus de l'hépatite B (VHB), s'il a une
infection VHB active ou si vous pensez qu'il peut avoir un risque de contracter le VHB. Le
médecin de votre enfant effectuera un dépistage du VHB chez votre enfant. L'adalimumab peut
entraîner une réactivation du VHB chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas,
particulièrement si votre enfant prend d'autres médicaments qui diminuent le système
immunitaire, une réactivation de l'infection VHB peut être extrêmement grave.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
·
Si votre enfant doit subir une intervention chirurgicale ou des soins dentaires, indiquez à son
médecin qu'il prend le médicament Hulio. Le médecin peut recommander l'arrêt temporaire du
traitement par Hulio.
Maladie démyélinisante
·
Si votre enfant a ou développe une maladie démyélinisante (c'est-à-dire une maladie qui touche
la couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, le médecin de votre enfant
évaluera s'il doit recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement le médecin
de votre enfant s'il présente des symptômes tels que des changements de la vision, une faiblesse
dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie du
corps.
Vaccinations
·
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l'origine d'infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
·
Avant de procéder à une vaccination, quelle qu'elle soit, consultez le médecin de votre enfant.
·
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l'ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
·
Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d'avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la grossesse.
Il est important de dire aux médecins du bébé et aux autres professionnels de santé que vous
avez reçu Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider quand votre bébé devra
recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
·
Il est important d'informer le médecin de votre enfant s'il a eu ou a actuellement des problèmes
cardiaques graves. Si votre enfant a une insuffisance cardiaque légère et qu'il est traité par
Hulio, l'état de son insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par le médecin. Si votre
enfant développe de nouveaux symptômes ou si ceux de son insuffisance cardiaque s'aggravent
(par exemple essoufflement ou gonflement des pieds), vous devez contacter immédiatement son
médecin.
·
Chez certains patients, l'organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou aident votre enfant à arrêter les saignements. Si votre enfant a
une fièvre qui ne disparaît pas, des contusions ou s'il saigne très facilement ou semble très pâle,
contactez tout de suite son médecin. Le médecin de votre enfant pourrait décider d'arrêter le
traitement.
Cancer
·
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l'adalimumab ou par d'autres anti-TNF. Les sujets atteints d'une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si votre enfant est traité par
Hulio, le risque d'avoir un lymphome, une leucémie ou d'autres cancers peut augmenter. Dans
de rares cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients
prenant de l'adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l'azathioprine ou
la mercaptopurine. Indiquez au médecin de votre enfant s'il prend de l'azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
·
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l'adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d'aspect, parlez-en au médecin de votre
enfant.
·
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d'une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNF. Si votre enfant est atteint de BPCO ou est un gros fumeur, vous
devez discuter avec son médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNF lui
convient.
Autres médicaments et Hulio
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend ou a pris récemment ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Votre enfant ne doit pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L'association d'Hulio et des substances anakinra ou abatacept n'est pas
recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections
graves, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous avez des questions, adressez-
vous au médecin de votre enfant.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d'or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
· Votre enfant doit envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pour éviter
toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après sa dernière injection
d'Hulio.
· Si votre enfant est enceinte, si elle pense être enceinte ou planifie une grossesse, demandez
conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
· Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
· D'après une étude sur la grossesse, il n'existe pas de risque plus élevé d'anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l'adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n'ayant pas reçu d'adalimumab pendant la grossesse.
· Hulio peut être utilisé pendant l'allaitement.
· Si votre enfant a reçu Hulio pendant sa grossesse, son bébé peut présenter un risque plus élevé
d'avoir une infection.
· Il est important de prévenir les médecins de son bébé ainsi que les autres professionnels de santé
que votre enfant a eu de l'Hulio pendant sa grossesse et ceci, avant que son bébé ne reçoive ses
vaccins. Pour plus d'informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur l'aptitude de votre enfant à conduire, à faire du vélo ou à
utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent
survenir après l'injection d'Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque flacon d'Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de fructose. Si le
médecin de votre enfant vous a informé que votre enfant présente une intolérance à certains sucres ou
si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche l'organisme de
métaboliser le fructose) lui a été diagnostiquée, parlez-en au médecin avant d'administrer ce
médicament à votre enfant.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute ou si vous avez des questions. Votre médecin pourra prescrire un autre dosage d'Hulio si
votre enfant a besoin d'une dose différente.
Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, le médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 80 mg
(administrée sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie d'une dose de 40 mg deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant pourra l'augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, le
médecin de votre enfant pourra lui prescrire une dose initiale de 160 mg (en quatre injections de 40 mg
le même jour ou en deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d'une
dose de 80 mg (en deux injections de 40 mg le même jour) deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, le médecin de votre enfant peut l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Hidrosadénite suppurée de l'adolescent (de 12 à 17 ans, pesant au moins 30 kg)
La posologie recommandée d'Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n'est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local pendant
le traitement par Hulio.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents atteints d'uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d'Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d'Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose usuelle.
Pour les patients auxquels une dose complète de 40 mg d'Hulio est prescrite, un stylo prérempli ou une
seringue préremplie de 40 mg est également disponible en pharmacie.
Mode et voie d'administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s'injecter Hulio sont fournies dans le Mode d'emploi.
Si vous avez utilisé plus d'Hulio que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio à votre enfant plus fréquemment que vous n'auriez dû,
contactez son médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que votre enfant a reçu une dose trop
importante. Gardez toujours avec vous la boîte ou le médicament, même si la boîte ou le flacon est
vide.
Si vous oubliez d'utiliser Hulio
Si vous oubliez d'administrer une dose d'Hulio à votre enfant, vous devez lui administrer la dose
suivante dès que vous vous en rendez compte. Ensuite, administrez à votre enfant la dose suivante à la
date qui avait été initialement prévue si vous n'aviez pas oublié une dose.
Si votre enfant arrête d'utiliser Hulio
La décision d'arrêter d'utiliser Hulio doit être discutée avec le médecin de votre enfant. Les
symptômes de votre enfant peuvent revenir à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu'à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d'Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin si votre enfant présente l'un des signes suivants de réaction
allergique ou d'insuffisance cardiaque :
·
éruption cutanée sévère, urticaire ;
·
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
·
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
·
essoufflement au cours de l'activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
·
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible si vous constatez l'un des effets suivants :
·
signes et symptômes d'infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
·
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
·
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
·
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l'adalimumab :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
·
réactions au point d'injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
·
infections de l'appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
·
résultats sanguins anormaux ;
·
maux de tête ;
·
douleurs abdominales (ventre) ;
·
nausées et vomissements ;
·
éruption cutanée ;
·
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
·
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
·
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
·
infections de l'oreille ;
·
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
·
infections des organes de reproduction ;
·
infections urinaires ;
·
infections fongiques ;
·
infections articulaires ;
·
tumeurs bénignes ;
·
cancer de la peau ;
·
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
·
déshydratation ;
·
troubles de l'humeur (y compris dépression) ;
·
anxiété ;
sommeil difficile ;
·
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
·
migraine ;
·
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
·
troubles de la vision ;
·
inflammation ou gonflement de l'oeil/de la paupière ;
·
vertige (sensations vertigineuses) ;
·
sensation de battements de coeur rapides ;
·
hypertension ;
·
rougeur de la peau ;
·
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
·
toux ;
·
asthme ;
·
souffle court ;
·
saignements gastro-intestinaux ;
·
indigestion, ballonnements, brûlures d'estomac ;
·
acidité/reflux acide ;
·
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
·
ecchymoses ;
·
démangeaisons ;
·
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
·
cassure des ongles des mains et des pieds ;
·
transpiration excessive ;
·
chute des cheveux ;
·
apparition ou aggravation d'un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
·
spasmes musculaires ;
·
présence de sang dans les urines ;
·
problèmes rénaux ;
·
douleur thoracique ;
·
oedème (gonflement) ;
·
fièvre ;
·
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d'hématomes ;
·
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d'autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
·
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
·
infections oculaires ;
·
infections bactériennes ;
·
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
·
mélanome ;
·
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
·
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d'affection nommée sarcoïdose) ;
·
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
·
tremblements (frissons) ;
·
neuropathie (lésion nerveuse) ;
·
accident vasculaire cérébral ;
·
perte d'audition, bourdonnements d'oreilles ;
·
battements de coeur irréguliers ;
·
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
·
embolie pulmonaire (obstruction d'une artère du poumon) ;
·
excès de liquide autour du poumon ;
·
inflammation du pancréas ;
difficulté à avaler ;
·
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
·
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
·
sueurs nocturnes ;
·
cicatrice ;
·
faiblesse musculaire anormale ;
·
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du coeur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d'organes) ;
·
sommeil interrompu ;
·
impuissance ;
·
inflammations.
Rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
·
réactions allergiques sévères avec choc ;
·
sclérose en plaques ;
·
troubles neurologiques (tels qu'inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
·
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du coeur) ;
·
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
·
perforation intestinale (perforation/déchirure de l'intestin) ;
·
hépatite (inflammation du foie) ;
·
réactivation du virus de l'hépatite B ;
·
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
·
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
·
syndrome de Stevens-Johnson ;
·
oedème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
·
rash cutané inflammatoire ;
·
syndrome de type lupus ;
·
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
·
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
·
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
·
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
·
insuffisance hépatique ;
·
aggravation d'une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
·
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans
cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
La substance active est l'adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en flacons est présenté sous forme de solution stérile de 40 mg
d'adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune-
brunâtre pâle.
Le flacon d'Hulio est un flacon en verre muni d'un bouchon en caoutchouc. Hulio est disponible en
conditionnement de 1 ou de 2 boîtes. Chaque boîte contient 1 flacon, 1 seringue stérile, 1 aiguille
stérile, 1 adaptateur pour flacon stérile et 2 tampons d'alcool.
Hulio est également disponible en seringue préremplie ou en stylo prérempli.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
Fabricant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Mode d'emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Le médecin de votre enfant,
votre infirmier ou un autre professionnel de santé vous montrera comment préparer l'injection et
l'administrer à votre enfant. Il vous indiquera également la dose prescrite (volume).
Ne faites pas l'injection à votre enfant si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris comment faire. Après un
entraînement approprié, vous pourrez faire l'injection vous-même ou la faire faire par une autre
personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque flacon contient une dose de 40 mg d'adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament dans la même seringue ou le même
flacon.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) procéder aux injections d'Hulio, vous pouvez le noter sur
un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Vous devez connaître avec certitude la dose prescrite. Si vous ne la connaissez pas, CESSEZ
IMMÉDIATEMENT la procédure et adressez-vous au médecin de votre enfant.
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour procéder à l'injection.
Matériel nécessaire :
·
1 boîte comportant un flacon d'Hulio pour usage pédiatrique
·
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d'Hulio)
·
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d'Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
Préparation de l'injection d'Hulio
Chaque boîte unitaire de flacon d'Hulio comporte :
·
1 seringue (1)
·
1 adaptateur pour flacon (2)
·
1 flacon de solution Hulio (3)
·
2 tampons d'alcool (4)
·
1 aiguille (5)
Les boîtes d'Hulio doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à leur utilisation.
·
Sortez une boîte contenant un seul flacon du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de
l'utiliser afin que le contenu revienne à température ambiante. Si le conditionnement d'Hulio
contient une autre boîte pour une future injection, remettez-la immédiatement au réfrigérateur.
N'utilisez PAS d'autres sources de chaleur telles qu'un four à micro-ondes ou de l'eau
chaude pour réchauffer le flacon.
Une fois que le flacon a atteint la température ambiante, NE le replacez PAS au
réfrigérateur.
·
Vérifiez la date de péremption figurant sur le flacon.
N'utilisez PAS le flacon si la date de péremption est dépassée.
·
Vérifiez que la solution à l'intérieur du flacon est claire, incolore et sans particules.
N'utilisez PAS le flacon si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des particules.
Étapes d'injection
Chaque fois que vous injectez le produit Hulio, suivez les étapes ci-dessous :
Étape 1 Choix et préparation du point d'injection
Hulio est destiné à une injection sous-cutanée. Son contenu doit
être injecté dans la cuisse ou dans l'abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d'injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l'abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
Abdomen ou cuisses
·
N'injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
·
N'injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
·
Si votre enfant souffre de psoriasis, n'injectez PAS le
produit à un endroit où la peau présente des lésions ou des
plaques en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
·
N'injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d'injection.
Étape 2 Lavage des mains
Lavez-vous soigneusement les mains avec du savon et de l'eau.
Préparation de la dose d'Hulio pour l'injection
Étape 3 Ouverture partielle de l'emballage de la seringue et de l'aiguille
Ouvrez partiellement l'emballage de la seringue à partir de
l'extrémité la plus proche du piston blanc. Enlevez le plastique
transparent sur une longueur suffisante pour découvrir le piston
blanc, mais NE sortez PAS la seringue de son emballage.
Ouvrez partiellement l'emballage de l'aiguille à partir de
l'extrémité la plus proche du raccord jaune de la seringue.
Enlevez le plastique transparent sur une longueur suffisante pour
découvrir le raccord jaune, mais NE sortez PAS la seringue de
son emballage.
Étape 4 Ouverture du flacon et nettoyage du bouchon
Retirez le capuchon en plastique blanc du flacon pour voir le
bouchon du flacon.
Utilisez l'un des tampons d'alcool pour nettoyer le bouchon, puis
placez le flacon sur une surface plane.
·
NE TOUCHEZ PAS le bouchon du flacon après l'avoir
nettoyé avec le tampon d'alcool.
Étape 5 Fixation de l'adaptateur sur le flacon
Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon mais NE sortez
PAS l'adaptateur de l'emballage.
L'adaptateur étant toujours dans son emballage transparent,
fixez-le sur le bouchon du flacon en appuyant jusqu'à ce qu'il
soit enclenché et en place.
Lorsque vous êtes certain(e) que l'adaptateur est fixé
correctement sur le flacon, retirez l'emballage.
Posez doucement le flacon muni de l'adaptateur sur une surface
de travail plane. Veillez à ce qu'il ne tombe pas.
Étape 6 Tirez le piston jusqu'à la dose souhaitée + 0,1 mL
Tenez l'emballage de la seringue et tirez LENTEMENT le piston
blanc jusqu'à 0,1 mL au-delà de la dose prescrite (par exemple, si
la dose prescrite est 0,5 mL, tirez le piston jusqu'à 0,6 mL).
NE PAS TIRER le piston blanc complètement hors de la
seringue.
·
Si le piston blanc est sorti de la seringue, éliminez la
seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son
remplacement. N'ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston
blanc.
Étape 7 Fixation de la seringue sur l'adaptateur pour flacon et injection
Tenez la seringue au niveau de la zone graduée et sortez-la de
son emballage.
·
Ne tenez PAS la seringue par le piston blanc.
Insérez l'embout de la seringue dans l'adaptateur pour flacon et
faites-la tourner dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à
ce qu'elle soit bien fixée.
·
NE SERREZ PAS excessivement.
Poussez à fond sur le piston. Cette étape est importante pour
obtenir la dose correcte.
Étape 8 Aspiration de la dose + 0,1 mL en tirant sur le piston
Maintenez la pression sur le piston, et retournez la seringue et le
flacon.
Tirez LENTEMENT sur le piston pour aspirer la solution Hulio
dans la seringue. Tirez le piston jusqu'à 0,1 mL au-delà de la
dose prescrite (par exemple, si la dose prescrite est 0,5 mL, tirez
le piston blanc jusqu'à 0,6 mL).
Vous réglerez le volume à la dose prescrite lors d'une étape
ultérieure.
Si la seringue comporte des bulles d'air, poussez à fond sur le
piston pour renvoyer la solution dans le flacon.
Répétez cette étape pour aspirer à nouveau la solution dans la
seringue, en tirant LENTEMENT sur le piston.
Si vous observez à nouveau la présence de bulles d'air dans la
solution, vous pouvez répéter cette manoeuvre jusqu'à trois fois.
·
Ne tenez PAS la seringue par le piston.
·
N'AGITEZ PAS la seringue.
·
Si le piston blanc est sorti de la seringue, éliminez la
seringue et contactez votre pharmacien pour obtenir son
remplacement. N'ESSAYEZ PAS de réinsérer le piston
blanc.
Étape 9 Retrait de la seringue de l'adaptateur pour flacon et fixation de l'aiguil e
Retirez l'adaptateur pour flacon en le dévissant de la seringue.
·
Ne touchez PAS la partie supérieure de la seringue.
·
Ne tenez PAS la seringue par le piston blanc.
Fixez l'aiguille à la seringue en insérant son embout dans le
raccord jaune sur l'aiguille. Faites tourner la seringue jusqu'à ce
que l'aiguille soit solidement fixée.
·
Une fois la seringue solidement fixée sur l'aiguille, retirez
l'emballage transparent de l'aiguille.
Préparation de la dose
Étape 10 Fermeture du protège-aiguille rose et retrait du capuchon de l'aiguille
Tenez la seringue avec l'aiguille vers le haut.
Fermez le protège-aiguille rose et retirez le capuchon de
l'aiguille en tirant dessus. Ne faites PAS tourner le capuchon de
l'aiguille.
·
NE TOUCHEZ PAS l'aiguille.
·
Ne replacez PAS le capuchon sur l'aiguille une fois qu'il a
été retiré.
Étape 11 Vérification et définition de la dose prescrite
Tenez la seringue à hauteur des yeux avec l'aiguille vers le haut pour voir nettement la quantité
de solution.
Vérifiez à nouveau que la prescription du médecin comporte la dose prescrite adéquate.
Poussez doucement le piston jusqu'à ce que la seringue contienne le volume prescrit de solution.
La solution en excès peut sortir de l'aiguille lorsque vous poussez sur le piston. Veillez à ne pas
faire gicler la solution dans vos yeux.
Posez délicatement la seringue sur une surface propre et plane.
·
N'essuyez PAS l'aiguille ni la seringue.
Injection d'Hulio
Étape 12 Préparation du point d'injection
Nettoyez la peau au niveau du point d'injection choisi avec un tampon d'alcool.
·
Laissez sécher à l'air libre, n'utilisez pas de sèche-cheveux.
·
Ne touchez PLUS cet endroit avant l'injection.
Étape 13 Pincement du point d'injection
Pincez doucement la peau désinfectée et maintenez fermement le
pli formé.
À un angle de 45° par rapport au point d'injection, d'un
mouvement rapide, insérez l'intégralité de l'aiguille sous la peau.
Étape 14 Pression du piston pour injecter la solution
Relâchez la peau.
Poussez le piston blanc pour injecter la solution d'Hulio jusqu'à
ce que la seringue soit vide.
Étape 15 Fin de l'injection, retrait de la seringue, mise en place du protège-aiguil e
Une fois la seringue vide, retirez la seringue et l'aiguille de la
peau.
Après l'injection, si un léger saignement se produit au point
d'injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes.
·
NE FROTTEZ PAS le site d'injection.
Faites glisser doucement le protège-aiguille rose sur l'aiguille
jusqu'à ce qu'il soit enclenché et en place. Posez la seringue avec
l'aiguille sur le plan de travail.
·
NE REMETTEZ PAS le capuchon transparent sur
l'aiguille.
Élimination du matériel
Étape 16 Élimination de la seringue et de l'aiguille
Chaque flacon, chaque seringue, chaque adaptateur pour flacon et chaque aiguille sont destinés à un
usage unique. Ils ne doivent JAMAIS être réutilisés.
Après utilisation, mettez la seringue, l'aiguille, le flacon et l'adaptateur pour flacon dans un conteneur
pour objets tranchants.
·
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures
ménagères.
·
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
·
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la
portée des enfants.
·
Tous les autres éléments utilisés et l'emballage vide peuvent être jetés avec
les ordures ménagères.
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie.
adalimumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte des informations
importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant que l'on vous administre
Hulio et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous et
pendant 4 mois après votre dernière injection d'Hulio.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Contenu de cette notice
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
3.
Comment utiliser Hulio
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hulio
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Mode d'emploi
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l'adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l'organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde ;
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ;
arthrite liée à une enthésite ;
spondylarthrite ankylosante ;
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante ;
rhumatisme psoriasique ;
psoriasis ;
hidrosadénite suppurée ;
maladie de Crohn ;
rectocolite hémorragique ;
uvéite non infectieuse chez l'adulte et l'enfant.
Le principe actif dans Hulio, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l'organisme.
La cible de l'adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
inflammatoire de ces maladies.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations.
Hulio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte. Si vous avez une polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d'abord vous prescrire des médicaments de fond tels
que du méthotrexate. Si vous répondez insuffisamment à ces traitements, Hulio vous sera prescrit pour
traiter votre polyarthrite rhumatoïde.
Hulio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive non
traitée préalablement par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Hulio ralentit les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la
maladie et améliore les capacités fonctionnelles.
Habituellement, Hulio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin juge que le méthotrexate est
inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l'arthrite liée à l'enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l'enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l'enfant et l'adolescent
de 2 à 17 ans, et l'arthrite liée à l'enthésite chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 17 ans. On pourra
d'abord prescrire d'autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, on vous prescrira Hulio pour traiter votre arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou votre arthrite liée à l'enthésite.
Spondylarthrite ankylosante et spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite
ankylosante
La spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de
spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale.
Hulio est utilisé pour traiter la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de spondylarthrite ankylosante chez l'adulte. Si vous avez une spondylarthrite
ankylosante ou une spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,
on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien,
vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de la maladie.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis.
Hulio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l'adulte. Il a été montré qu'Hulio ralentit
les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Psoriasis en plaques chez l'adulte et l'enfant
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l'ongle,
immunitaire de l'organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte. Hulio est également
utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour
lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette n'ont pas été
assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l'adolescent
L'hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l'intérieur des cuisses,
l'aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l'hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans.
Hulio peut réduire le nombre de nodules et d'abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la
maladie. On pourra d'abord vous prescrire d'autres médicaments. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio vous sera administré.
Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes
atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez
pas assez bien à ces traitements, Hulio vous sera prescrit afin d'atténuer les signes et symptômes de la
maladie de Crohn.
Rectocolite hémorragique chez l'adulte et l'enfant
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire de l'intestin.
Hulio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique chez les adultes et les enfants âgés de 6 à
17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments.
Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes
et symptômes de la maladie.
Uvéite non infectieuse chez l'adulte et l'enfant
L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l'oeil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l'oeil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Hulio est utilisé pour traiter :
les adultes atteints d'uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de
l'oeil ;
les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d'uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l'oeil.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Ne prenez jamais Hulio
Si vous êtes allergique à l'adalimumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose active (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d'infections,
par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires.
Si vous souffrez d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer votre
médecin si vous avez eu par le passé ou avez actuellement des problèmes cardiaques graves
(voir « Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si vous présentez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu'une oppression thoracique, des
sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les injections
d'Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de rares cas, ces réactions peuvent
menacer le pronostic vital.
Infections
·
Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer
Hulio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
·
Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est altérée. Ces infections peuvent être
graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des
parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie (empoisonnement du
sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer votre vie. Il est important de prévenir
votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous
vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut recommander
l'arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
·
Comme des cas de tuberculose ont été signalés chez des patients traités par adalimumab, votre
médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement par
Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents
médicaux et des examens de dépistage (par exemple, radiographie pulmonaire et test
tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte
de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Une
tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez reçu un traitement
préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids,
apathie, légère fièvre) ou si d'autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
Voyages/infection récidivante
·
Avertissez votre médecin si vous habitez ou voyagez dans des régions où les infections
fongiques comme l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont courantes.
Avertissez votre médecin si vous avez des antécédents d'infections récurrentes ou d'autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d'infection.
Virus de l'hépatite B
·
Avertissez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l'hépatite B (VHB), si vous avez une
infection VHB active ou si vous pensez que vous risquez de contracter le VHB. Votre médecin
devra effectuer un dépistage du VHB. L'adalimumab peut entraîner une réactivation du VHB
chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d'autres
médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l'infection VHB peut
être extrêmement grave.
Âge supérieur à 65 ans
·
Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensible aux infections pendant le traitement
par Hulio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes
d'infection lorsque vous êtes traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si
vous avez des signes d'infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
·
Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer votre médecin
que vous êtes traité par Hulio. Votre médecin peut recommander l'arrêt temporaire du traitement
par Hulio.
Maladie démyélinisante
·
Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (c'est-à-dire une maladie qui touche la
couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si
vous devez recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement votre médecin si
vous présentez des symptômes tels que des changements de votre vision, une faiblesse dans les
bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre
corps.
Vaccinations
·
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l'origine d'infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
·
Consultez votre médecin avant toute vaccination.
·
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l'ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
·
Si vous avez reçu Hulio alors que vous étiez enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus
élevé d'avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la
grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre bébé et aux autres professionnels de
santé que vous avez été traitée par Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider
quand votre bébé devra recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
·
Il est important d'informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes
cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par
Hulio, l'état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si
vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque
s'aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter
immédiatement votre médecin.
·
Chez certains patients, l'organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou les aident à arrêter les saignements. Si vous avez une fièvre
qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez
une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d'arrêter le
traitement.
Cancer
·
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l'adalimumab ou par d'autres anti-TNF. Les sujets atteints d'une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Hulio, le
risque d'avoir un lymphome, une leucémie ou d'autres cancers peut augmenter. Dans de rares
cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients prenant
de l'adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l'azathioprine ou la
mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l'azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
·
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l'adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d'aspect, parlez-en à votre médecin.
·
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d'une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNF. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez
discuter avec votre médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNF est adapté pour
vous.
Enfants et adolescents
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou
d'uvéite chronique non infectieuse avant l'âge de 2 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'une arthrite liée à l'enthésite et de la maladie de
Crohn âgés de moins de 6 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints de psoriasis en plaques avant l'âge de 4 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'hidrosadénite suppurée avant l'âge de 12 ans.
·
N'utilisez pas la seringue préremplie de 40 mg si d'autres doses que la dose de 40 mg sont
recommandées.
Autres médicaments et Hulio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous ne devez pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L'association d'Hulio et des substances anakinra ou abatacept n'est pas
recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections
graves, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions,
consultez votre médecin.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d'or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
· Vous devez envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pour éviter toute
grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après la dernière injection
d'Hulio.
· Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin avant de prendre ce médicament.
· Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
· D'après une étude sur la grossesse, il n'existe pas de risque plus élevé d'anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l'adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n'ayant pas reçu d'adalimumab pendant la grossesse.
· Hulio peut être utilisé pendant l'allaitement.
· Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d'avoir une infection.
· Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que vous avez eu de l'Hulio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne
reçoive ses vaccins. Pour plus d'informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des
machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent survenir après
l'injection d'Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque seringue préremplie d'Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de
fructose. Si votre médecin vous a informé que vous (ou votre enfant) présentez une intolérance à
certains sucres ou si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche
l'organisme de métaboliser le fructose) vous a été diagnostiquée, parlez-en à votre médecin avant de
prendre ou de recevoir (ou d'administrer à votre enfant) ce médicament.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c'est-
à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin pourra
prescrire un autre dosage d'Hulio si vous avez besoin d'une dose différente.
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante
ou de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante
La posologie habituelle chez l'adulte atteint de l'une de ces maladies est une dose unique de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par méthotrexate est poursuivi avec celui par Hulio. Si
votre médecin juge que le méthotrexate est inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde et ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par
Hulio, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d'adalimumab toutes les semaines ou
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Adultes atteints de psoriasis
La posologie habituelle chez l'adulte atteint de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg administrés une semaine sur
deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le traitement par Hulio
pendant aussi longtemps que vous l'a indiqué votre médecin. Si cette posologie n'est pas assez
efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux
semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Adultes atteints d'hidrosadénite suppurée
La posologie habituelle dans l'hidrosadénite suppurée est une dose initiale de 160 mg (administrée
sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant
deux jours consécutifs), suivie d'une dose de 80 mg deux semaines après (administrée sous forme de
deux injections de 40 mg sur un jour). Après deux semaines supplémentaires, le traitement doit être
poursuivi à raison d'une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines,
suivant la prescription de votre médecin.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local.
Adolescents atteints d'hidrosadénite suppurée âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée d'Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n'est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé que votre enfant lave quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique
local.
Le schéma posologique habituel pour la maladie de Crohn est initialement de 80 mg (administrés sous
forme de deux injections de 40 mg sur un jour) suivis deux semaines plus tard de 40 mg une semaine
sur deux. S'il est nécessaire d'obtenir un effet plus rapide, votre médecin pourra vous prescrire une
dose initiale de 160 mg (sous forme de quatre injections de 40 mg le même jour ou de deux injections
de 40 mg par jour pendant deux jours de suite), suivie deux semaines plus tard de 80 mg (administrés
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), puis 40 mg une semaine sur deux. Si cette
posologie n'est pas assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, votre médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, votre
médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 160 mg (administrée sous forme de quatre
injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours
consécutifs), suivie de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les
deux semaines.
Les patients nécessitant une dose inférieure à 40 mg doivent utiliser le flacon de 40 mg d'Hulio.
Adultes atteints de rectocolite hémorragique
La posologie habituelle d'Hulio chez l'adulte atteint de rectocolite hémorragique est de 160 mg
(administrés sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par
jour pendant deux jours consécutifs) suivis de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de
40 mg sur un jour) deux semaines plus tard, puis 40 mg une semaine sur deux. Si cette posologie n'est
pas assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes
les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant 40 kg et plus
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Adultes atteints d'uvéite non infectieuse de la partie arrière de l'oeil
La posologie habituelle d'Hulio chez l'adulte atteint d'uvéite non infectieuse est une dose initiale de
80 mg (administrée sous forme de deux injections sur un jour), suivie de 40 mg administrés une
semaine sur deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le
traitement par Hulio pendant aussi longtemps que vous l'a indiqué votre médecin.
Dans l'uvéite non infectieuse, l'administration de corticoïdes ou d'autres immunomodulateurs peut
être poursuivie au cours du traitement par Hulio. Hulio peut aussi être administré seul.
Enfants et adolescents atteints d'uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d'Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d'Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Pour les patients auxquels une dose inférieure à 40 mg est prescrite, il convient d'utiliser la solution
injectable en flacon Hulio 40 mg/0,8 mL (disponible en pharmacie).
Mode et voie d'administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s'injecter Hulio sont fournies dans le Mode d'emploi.
Si vous avez utilisé plus d'Hulio que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio plus fréquemment que vous n'auriez dû, contactez votre
médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que vous avez reçu une dose trop importante. Gardez
toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'utiliser Hulio
Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Hulio dès que vous vous en
rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n'aviez
pas oublié une dose.
Si vous arrêtez d'utiliser Hulio
La décision d'arrêter d'utiliser Hulio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent
revenir à l'arrêt du traitement.
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, celui-ci peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu'à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d'Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin si vous présentez l'un des signes suivants de réaction
allergique ou d'insuffisance cardiaque :
·
éruption cutanée sévère, urticaire ;
·
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
·
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
·
essoufflement au cours de l'activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
·
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible si vous constatez l'un des effets suivants :
·
signes et symptômes d'infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
·
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
·
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
·
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l'adalimumab :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
·
réactions au point d'injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
·
infections de l'appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
·
résultats sanguins anormaux ;
·
maux de tête ;
·
douleurs abdominales (ventre) ;
·
nausées et vomissements ;
·
éruption cutanée ;
·
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
·
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
·
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
·
infections de l'oreille ;
·
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
·
infections des organes de reproduction ;
·
infections urinaires ;
·
infections fongiques ;
·
infections articulaires ;
·
tumeurs bénignes ;
·
cancer de la peau ;
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
·
déshydratation ;
·
troubles de l'humeur (y compris dépression) ;
·
anxiété ;
·
sommeil difficile ;
·
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
·
migraine ;
·
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
·
troubles de la vision ;
·
inflammation ou gonflement de l'oeil/de la paupière ;
·
vertige (sensations vertigineuses) ;
·
sensation de battements de coeur rapides ;
·
hypertension ;
·
rougeur de la peau ;
·
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins)
·
toux ;
·
asthme ;
·
souffle court ;
·
saignements gastro-intestinaux ;
·
indigestion, ballonnements, brûlures d'estomac ;
·
acidité/reflux acide ;
·
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
·
ecchymoses ;
·
démangeaisons ;
·
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
·
cassure des ongles des mains et des pieds ;
·
transpiration excessive ;
·
chute des cheveux ;
·
apparition ou aggravation d'un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
·
spasmes musculaires ;
·
présence de sang dans les urines ;
·
problèmes rénaux ;
·
douleur thoracique ;
·
oedème (gonflement) ;
·
fièvre ;
·
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d'hématomes ;
·
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d'autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
·
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
·
infections oculaires ;
·
infections bactériennes ;
·
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
·
mélanome ;
·
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
·
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d'affection nommée sarcoïdose) ;
·
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
·
tremblements (frissons) ;
·
neuropathie (lésion nerveuse) ;
·
accident vasculaire cérébral ;
·
perte d'audition, bourdonnements d'oreilles ;
·
battements de coeur irréguliers ;
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
·
embolie pulmonaire (obstruction d'une artère du poumon) ;
·
excès de liquide autour du poumon ;
·
inflammation du pancréas ;
·
difficulté à avaler ;
·
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
·
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
·
sueurs nocturnes ;
·
cicatrice ;
·
faiblesse musculaire anormale ;
·
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du coeur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d'organes) ;
·
sommeil interrompu ;
·
impuissance ;
·
inflammations.
Rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
·
réactions allergiques sévères avec choc ;
·
sclérose en plaques ;
·
troubles neurologiques (tels qu'inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
·
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du coeur) ;
·
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
·
perforation intestinale (perforation/déchirure de l'intestin) ;
·
hépatite (inflammation du foie) ;
·
réactivation du virus de l'hépatite B ;
·
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps) ;
·
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
·
syndrome de Stevens-Johnson ;
·
oedème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
·
rash cutané inflammatoire ;
·
syndrome de type lupus ;
·
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
·
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
·
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
·
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
·
insuffisance hépatique ;
·
aggravation d'une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
·
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), une seringue préremplie d'Hulio peut être conservée à
température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en la protégeant de la
lumière.
Après avoir été retirée du réfrigérateur pour être conservée à température ambiante, la seringue
doit
être utilisée dans les 14 jours ou jetée, même si elle est remise au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle la seringue a été retirée la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle elle doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
La substance active est l'adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Hulio et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie est présenté sous forme de solution stérile de
40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle (voir rubrique 2 - Hulio contient du sodium et du sorbitol).
La seringue préremplie d'Hulio est en plastique. Elle est munie d'un bouchon et d'une aiguille avec
protège-aiguille. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 seringues préremplies avec respectivement 2, 2, 4
ou 6 tampons d'alcool. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 seringues préremplies. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Hulio est également disponible sous forme de flacon pour usage pédiatrique ou de stylo prérempli.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Mode d'emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin, votre infirmier
ou un autre professionnel de santé vous montrera d'abord comment injecter le contenu de la seringue
préremplie d'Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n'hésitez pas à poser des questions à
votre médecin ou à votre infirmier.
Ne faites pas l'auto-injection si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris la méthode de préparation et
d'administration d'Hulio. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l'injection vous-même
ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique et contient une dose de 40 mg
d'adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu'il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) de la semaine procéder aux injections d'Hulio, vous
pouvez le noter sur un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour effectuer ou recevoir l'injection.
Matériel nécessaire :
·
1 seringue préremplie
·
1 tampon d'alcool (non fourni dans le conditionnement d'Hulio)
·
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d'Hulio)
·
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d'Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
Préparation de la seringue préremplie
Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
·
Sortez une seringue préremplie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l'utiliser afin que
le contenu revienne à température ambiante.
N'utilisez PAS d'autres sources de chaleur telles qu'un four à micro-ondes ou de l'eau
chaude pour réchauffer la seringue.
Une fois que la seringue a atteint la température ambiante, NE la replacez PAS au
réfrigérateur.
·
Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue.
N'utilisez PAS la seringue si la date de péremption est dépassée.
·
Vérifiez la seringue pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près du repère
(marqueur) de remplissage (vous devez secouer délicatement la seringue pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
N'utilisez PAS la seringue si le volume du médicament n'est pas proche du repère de
remplissage.
N'utilisez PAS la seringue si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des
particules.
Marqueur de
Capuchon de l'aiguille
remplissage
Piston
Médicament
Dispositif de sécurité de
l'aiguille
Étapes d'injection
Chaque fois que vous injectez le contenu de la seringue préremplie d'Hulio, suivez les étapes ci-
dessous :
Étape 1 Choix et préparation du point d'injection
La seringue préremplie d'Hulio est destinée à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l'abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d'injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l'abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
Abdomen ou cuisses
·
N'injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
·
N'injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
·
Si vous souffrez de psoriasis, n'injectez PAS le produit à
un endroit où la peau présente des lésions ou des plaques
en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
·
N'injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d'injection.
Étape 2 Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Étape 3 Préparation du point d'injection
Nettoyez la peau au niveau du point d'injection avec un tampon d'alcool.
·
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
·
Ne touchez PLUS cet endroit avant l'injection.
Étape 4 Retrait du protège-aiguille
Retirez le protège-aiguille de la seringue. Quelques gouttes de
liquide peuvent s'écouler de l'aiguille, ceci est normal. Il est
également normal que des bulles d'air se forment.
·
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n'êtes pas
prêt à procéder à l'injection.
·
Ne faites PAS tourner ni ne pliez le protège-aiguille en le
retirant ; cela pourrait endommager l'aiguille.
·
Ne touchez PAS ni ne tirez le piston en arrière.
·
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l'aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l'aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
·
N'évacuez PAS les bulles d'air.
·
N'utilisez PAS la seringue préremplie si elle est tombée
après ouverture.
Étape 5 Pincement et maintien du point d'injection
Pincez doucement le point d'injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 6 Insertion de l'aiguille dans le point d'injection
À un angle de 45° par rapport au point d'injection, d'un
mouvement rapide, insérez l'aiguille dans le point d'injection.
Veillez à insérer l'aiguille de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas dessous lors du maintien du point d'injection.
Étape 7 Injection d'Hulio
Une fois l'aiguille complètement insérée, relâchez la peau.
Poussez lentement et complètement le piston jusqu'à ce que
tout
le médicament soit injecté et la seringue, vide.
·
Si le piston n'est pas enfoncé complètement, le dispositif
de sécurité ne s'activera pas par la suite pour protéger
l'aiguille.
·
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS tourner la
seringue pendant l'injection.
Étape 8 Fin de l'injection, retrait de la seringue
Retirez la seringue du point d'injection au même angle que
pour l'insertion et retirez votre pouce du piston.
Chaque seringue préremplie est dotée d'un dispositif de
sécurité, qui se rétracte et protège l'aiguille une fois le piston
libéré. Si l'aiguille ne s'est pas rétractée, placez soigneusement
la seringue usagée dans un conteneur pour objets tranchants
afin d'éviter toute blessure.
Après l'injection, si un léger saignement se produit au point
d'injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. Ne frottez
PAS le point d'injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d'injection d'un pansement.
Étape 9 Élimination de la seringue et du capuchon
Éliminez la seringue et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l'élimination correcte d'un conteneur pour objets tranchants.
·
Ne réutilisez PAS la seringue.
·
NE remettez PAS le protège-aiguille en place.
·
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
·
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
·
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli
adalimumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte des informations
importantes relatives à la sécurité que vous devez connaître avant que l'on vous administre
Hulio et pendant le traitement. Conservez cette carte de surveillance en permanence avec vous et
pendant 4 mois après votre dernière injection d'Hulio.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Contenu de cette notice
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
3.
Comment utiliser Hulio
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hulio
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Mode d'emploi
1.
Qu'est-ce qu'Hulio et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Hulio est l'adalimumab, un médicament qui agit sur le système
immunitaire (défense) de l'organisme.
Hulio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde ;
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ;
arthrite liée à une enthésite ;
spondylarthrite ankylosante ;
spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante ;
rhumatisme psoriasique ;
psoriasis ;
hidrosadénite suppurée ;
maladie de Crohn ;
rectocolite hémorragique ;
uvéite non infectieuse chez l'adulte et l'enfant.
Le principe actif dans Hulio, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans l'organisme.
La cible de l'adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est
impliquée dans le système immunitaire (défense) et est présente à des taux augmentés dans les
inflammatoire de ces maladies.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations.
Hulio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte. Si vous avez une polyarthrite
rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d'abord vous prescrire des médicaments de fond tels
que du méthotrexate. Si vous répondez insuffisamment à ces traitements, Hulio vous sera prescrit pour
traiter votre polyarthrite rhumatoïde.
Hulio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive non
traitée préalablement par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Hulio ralentit les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la
maladie et améliore les capacités fonctionnelles.
Habituellement, Hulio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin juge que le méthotrexate est
inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l'enthésite
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l'arthrite liée à l'enthésite sont des maladies
inflammatoires des articulations qui se développent généralement pendant l'enfance.
Hulio est utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l'enfant et l'adolescent
de 2 à 17 ans, et l'arthrite liée à l'enthésite chez l'enfant et l'adolescent de 6 à 17 ans. On pourra
d'abord vous prescrire d'autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne
fonctionnent pas suffisamment bien, on vous prescrira Hulio pour traiter votre arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire ou votre arthrite liée à l'enthésite.
Spondylarthrite ankylosante et spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite
ankylosante
La spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de
spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale.
Hulio est utilisé pour traiter la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale sans signes
radiographiques de spondylarthrite ankylosante chez l'adulte. Si vous avez une spondylarthrite
ankylosante ou une spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,
on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien,
vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes et symptômes de la maladie.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis.
Hulio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l'adulte. Il a été montré qu'Hulio ralentit
les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Psoriasis en plaques chez l'adulte et l'enfant
Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques
squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi
toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l'ongle,
immunitaire de l'organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.
Hulio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte. Hulio est également
utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour
lesquels les traitements appliqués sur la peau et le traitement par lumière ultraviolette n'ont pas été
assez efficaces ou ne sont pas adaptés.
Hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l'adolescent
L'hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire
chronique de la peau souvent douloureuse. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles
(bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent
des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l'intérieur des cuisses,
l'aine et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées.
Hulio est utilisé pour traiter l'hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans.
Hulio peut réduire le nombre de nodules et d'abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la
maladie. On pourra d'abord vous prescrire d'autres médicaments. Si ces traitements ne sont pas assez
efficaces, le médicament Hulio vous sera administré.
Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif.
Hulio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes
atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez
pas assez bien à ces traitements, Hulio vous sera prescrit afin d'atténuer les signes et symptômes de la
maladie de Crohn.
Rectocolite hémorragique chez l'adulte et l'enfant
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire de l'intestin.
Hulio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique chez les adultes et les enfants âgés de 6 à
17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments.
Si ces traitements ne fonctionnent pas assez bien, vous pourrez recevoir Hulio pour réduire les signes
et symptômes de la maladie.
Uvéite non infectieuse chez l'adulte et l'enfant
L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire qui touche certaines parties de l'oeil. Cette
inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l'oeil
(points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Hulio agit en réduisant cette
inflammation.
Hulio est utilisé pour traiter :
les adultes atteints d'uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de
l'oeil ;
les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d'uvéite chronique non infectieuse
présentant une inflammation de la partie avant de l'oeil.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hulio
Ne prenez jamais Hulio
Si vous êtes allergique à l'adalimumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose active (voir « Avertissements et
précautions »). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d'infections,
par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires.
Si vous souffrez d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer votre
médecin si vous avez eu par le passé ou avez actuellement des problèmes cardiaques graves
(voir « Avertissements et précautions »).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Hulio.
Réaction allergique
Si vous présentez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu'une oppression thoracique, des
sibilances, des sensations vertigineuses, un gonflement ou une éruption cutanée, arrêtez les injections
d'Hulio et contactez votre médecin immédiatement car, dans de rares cas, ces réactions peuvent
menacer le pronostic vital.
Infections
·
Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou une infection sur une
partie du corps (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer
Hulio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
·
Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Hulio. Ce
risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est altérée. Ces infections peuvent être
graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des
parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles et septicémie (empoisonnement du
sang). Dans de rares cas, ces infections peuvent menacer votre vie. Il est important de prévenir
votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous
vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut recommander
l'arrêt temporaire du traitement par Hulio.
Tuberculose (TB)
·
Comme des cas de tuberculose ont été signalés chez des patients traités par adalimumab, votre
médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement par
Hulio. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents
médicaux et des examens de dépistage (par exemple, radiographie pulmonaire et test
tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte
de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Une
tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez reçu un traitement
préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids,
apathie, légère fièvre) ou si d'autres infections apparaissent durant ou après le traitement,
prévenez votre médecin immédiatement.
Voyages/infection récidivante
·
Avertissez votre médecin si vous habitez ou voyagez dans des régions où les infections
fongiques comme l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont courantes.
Avertissez votre médecin si vous avez des antécédents d'infections récurrentes ou d'autres
problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d'infection.
Virus de l'hépatite B
·
Avertissez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l'hépatite B (VHB), si vous avez une
infection VHB active ou si vous pensez que vous risquez de contracter le VHB. Votre médecin
devra effectuer un dépistage du VHB. L'adalimumab peut entraîner une réactivation du VHB
chez les patients porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d'autres
médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l'infection VHB peut
être extrêmement grave.
Âge supérieur à 65 ans
·
Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensible aux infections pendant le traitement
par Hulio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes
d'infection lorsque vous êtes traité par Hulio. Il est important de signaler à votre médecin si
vous avez des signes d'infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des
problèmes dentaires.
Intervention chirurgicale ou soins dentaires
·
Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, veuillez informer votre médecin
que vous êtes traité par Hulio. Votre médecin peut recommander l'arrêt temporaire du traitement
par Hulio.
Maladie démyélinisante
·
Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (c'est-à-dire une maladie qui touche la
couche isolante autour des nerfs), telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si
vous devez recevoir ou continuer de recevoir Hulio. Informez immédiatement votre médecin si
vous présentez des symptômes tels que des changements de votre vision, une faiblesse dans les
bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre
corps.
Vaccin
·
Certains vaccins contiennent des formes vivantes, mais affaiblies de bactéries ou de virus
pouvant être à l'origine d'infections. Ils ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
Hulio.
·
Consultez votre médecin avant toute vaccination.
·
Il est recommandé, dans la mesure du possible, que tous les enfants bénéficient de l'ensemble
des vaccins prévus à leur âge avant de commencer à prendre le traitement par Hulio.
·
Si vous avez reçu Hulio alors que vous étiez enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus
élevé d'avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la
grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre bébé et aux autres professionnels de
santé que vous avez été traitée par Hulio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider
quand votre bébé devra recevoir ses vaccins.
Insuffisance cardiaque
·
Il est important d'informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes
cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par
Hulio, l'état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si
vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque
s'aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter
immédiatement votre médecin.
·
Chez certains patients, l'organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines
qui luttent contre les infections ou les aident à arrêter les saignements. Si vous avez une fièvre
qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez
une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d'arrêter le
traitement.
Cancer
·
Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par
l'adalimumab ou par d'autres anti-TNF. Les sujets atteints d'une polyarthrite rhumatoïde plus
grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne
de développer un lymphome (un cancer qui touche le système lymphatique) et une leucémie
(cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Hulio, le
risque d'avoir un lymphome, une leucémie ou d'autres cancers peut augmenter. Dans de rares
cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez certains patients prenant
de l'adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par l'azathioprine ou la
mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l'azathioprine ou de la
mercaptopurine avec Hulio.
·
De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant
de l'adalimumab. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement,
ou si des taches ou des lésions existantes changent d'aspect, parlez-en à votre médecin.
·
Des cas de cancers, autres que des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints d'une
maladie pulmonaire spécifique appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et
traités par un autre anti-TNF. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez
discuter avec votre médecin pour déterminer si un traitement par un anti-TNF est adapté pour
vous.
Enfants et adolescents
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou
d'uvéite chronique non infectieuse avant l'âge de 2 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'une arthrite liée à l'enthésite et de la maladie de
Crohn âgés de moins de 6 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints de psoriasis en plaques avant l'âge de 4 ans.
·
Ne donnez pas Hulio aux enfants atteints d'hidrosadénite suppurée avant l'âge de 12 ans.
·
N'utilisez pas le stylo prérempli de 40 mg si d'autres doses que la dose de 40 mg sont
recommandées.
Autres médicaments et Hulio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous ne devez pas prendre Hulio en association avec des médicaments contenant les substances
actives anakinra ou abatacept. L'association d'Hulio et des substances anakinra ou abatacept n'est pas
recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, y compris d'infections
graves, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions,
consultez votre médecin.
Hulio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond anti-
rhumatismaux (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de
sels d'or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur, y compris anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS).
· Vous devez envisager l'utilisation d'une méthode de contraception efficace pour éviter toute
grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 5 mois après la dernière injection
d'Hulio.
· Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin avant de prendre ce médicament.
· Hulio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.
· D'après une étude sur la grossesse, il n'existe pas de risque plus élevé d'anomalies
congénitales lorsque la mère avait reçu de l'adalimumab pendant la grossesse par rapport aux
mères ayant la même maladie et n'ayant pas reçu d'adalimumab pendant la grossesse.
· Hulio peut être utilisé pendant l'allaitement.
· Si vous avez reçu Hulio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé
d'avoir une infection.
· Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de
santé que vous avez eu de l'Hulio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne
reçoive ses vaccins. Pour plus d'informations concernant les vaccins, voir « Avertissements et
précautions ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Hulio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des
machines. Des sensations vertigineuses (vertige) et des troubles de la vision peuvent survenir après
l'injection d'Hulio.
Hulio contient du sodium et du sorbitol
Chaque stylo prérempli d'Hulio contient 38,2 mg de sorbitol. Le sorbitol est une source de fructose. Si
votre médecin vous a informé que vous (ou votre enfant) présentez une intolérance à certains sucres ou
si une intolérance héréditaire au fructose (un trouble génétique rare qui empêche l'organisme de
métaboliser le fructose) vous a été diagnostiquée, parlez-en à votre médecin avant de prendre ou de
recevoir (ou d'administrer à votre enfant) ce médicament.
En outre, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c'est-à-
dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Hulio
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin pourra
prescrire un autre dosage d'Hulio si vous avez besoin d'une dose différente.
Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante
ou de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante
La posologie habituelle chez l'adulte atteint de l'une de ces maladies est une dose unique de 40 mg
d'adalimumab toutes les deux semaines.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par méthotrexate est poursuivi avec celui par Hulio. Si
votre médecin juge que le méthotrexate est inapproprié, Hulio peut être donné seul.
Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde et ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par
Hulio, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d'adalimumab toutes les semaines ou
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant entre 10 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents atteints d'arthrite liée à l'enthésite
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est de 20 mg une semaine sur deux.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est de 40 mg une semaine sur deux.
Adultes atteints de psoriasis
La posologie habituelle chez l'adulte atteint de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg administrés une semaine sur
deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le traitement par Hulio
pendant aussi longtemps que vous l'a indiqué votre médecin. Si cette posologie n'est pas assez
efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux
semaines.
Enfants ou adolescents atteints de psoriasis en plaques
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant entre 15 kg et 30 kg :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 20 mg, suivis de 20 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La posologie recommandée d'Hulio est la suivante : 40 mg, suivis de 40 mg une semaine plus tard. Par
la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines.
Adultes atteints d'hidrosadénite suppurée
La posologie habituelle dans l'hidrosadénite suppurée est une dose initiale de 160 mg (administrée
sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant
deux jours consécutifs), suivie d'une dose de 80 mg deux semaines après (administrée sous forme de
deux injections de 40 mg sur un jour). Après deux semaines supplémentaires, le traitement doit être
poursuivi à raison d'une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines,
suivant la prescription de votre médecin.
Il est recommandé de laver quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique local.
Adolescents atteints d'hidrosadénite suppurée à partir de 12 ans et pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée d'Hulio est une dose initiale de 80 mg (administrée sous forme de deux
injections de 40 mg sur un jour), suivie d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la
semaine suivante. Si cette posologie n'est pas assez efficace, le médecin de votre enfant pourra
l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.
Il est recommandé que votre enfant lave quotidiennement les zones concernées avec un antiseptique
local.
Le schéma posologique habituel pour la maladie de Crohn est initialement de 80 mg (administrés sous
forme de deux injections de 40 mg sur un jour) suivis deux semaines plus tard de 40 mg une semaine
sur deux. S'il est nécessaire d'obtenir un effet plus rapide, votre médecin pourra vous prescrire une
dose initiale de 160 mg (sous forme de quatre injections de 40 mg le même jour ou de deux injections
de 40 mg par jour pendant deux jours de suite), suivie deux semaines plus tard de 80 mg (administrés
sous forme de deux injections de 40 mg le même jour), puis de 40 mg une semaine sur deux. Si cette
posologie n'est pas assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à
80 mg toutes les deux semaines.
Enfants ou adolescents atteints de la maladie de Crohn
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant moins de 40 kg :
La posologie initiale habituelle est de 40 mg, suivis de 20 mg deux semaines plus tard. Si une réponse
plus rapide est nécessaire, votre médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 80 mg (administrée
sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour), suivie de 40 mg deux semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 20 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 20 mg toutes les semaines.
Enfants ou adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant 40 kg et plus :
La posologie initiale habituelle est de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur
un jour), suivis de 40 mg deux semaines plus tard. Si une réponse plus rapide est nécessaire, votre
médecin pourra vous prescrire une dose initiale de 160 mg (administrée sous forme de quatre
injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours
consécutifs), suivie de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de 40 mg sur un jour) deux
semaines plus tard.
Par la suite, la posologie habituelle est de 40 mg toutes les deux semaines. Si cette posologie n'est pas
assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les
deux semaines.
Les patients nécessitant une dose inférieure à 40 mg doivent utiliser le flacon de 40 mg d'Hulio.
Adultes atteints de rectocolite hémorragique
La posologie initiale habituelle d'Hulio chez l'adulte atteint de rectocolite hémorragique est de 160 mg
(administrés sous forme de quatre injections de 40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par
jour pendant deux jours consécutifs) suivis de 80 mg (administrés sous forme de deux injections de
40 mg le même jour) deux semaines plus tard, puis de 40 mg une semaine sur deux. Si cette posologie
n'est pas assez efficace, votre médecin pourra l'augmenter à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg
toutes les deux semaines.
Enfants et adolescents atteints de rectocolite hémorragique
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant moins de 40 kg
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 80 mg (administrée sous forme de deux injections de 40 mg
sur un jour), suivie de 40 mg (administrés en une seule injection de 40 mg) deux semaines plus tard.
Ensuite, la dose habituelle est de 40 mg une semaine sur deux.
Les patients atteignant l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 40 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Enfants et adolescents à partir de 6 ans pesant 40 kg et plus
La dose initiale habituelle d'Hulio est de 160 mg (administrée sous forme de quatre injections de
40 mg sur un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de
Ensuite, la dose habituelle est de 80 mg une semaine sur deux.
Les patients qui atteignent l'âge de 18 ans alors qu'ils reçoivent une dose de 80 mg toutes les deux
semaines doivent poursuivre leur traitement à la dose prescrite.
Adultes atteints d'uvéite non infectieuse de la partie arrière de l'oeil
La posologie habituelle d'Hulio chez l'adulte atteint d'uvéite non infectieuse est une dose initiale de
80 mg (administrée sous forme de deux injections sur un jour), suivie de 40 mg administrés une
semaine sur deux en commençant une semaine après la dose initiale. Vous devez continuer le
traitement par Hulio pendant aussi longtemps que vous l'a indiqué votre médecin.
Dans l'uvéite non infectieuse, l'administration de corticoïdes ou d'autres immunomodulateurs peut
être poursuivie au cours du traitement par Hulio. Hulio peut aussi être administré seul.
Enfants et adolescents atteints d'uvéite chronique non infectieuse
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant moins de 30 kg :
La dose habituelle d'Hulio est de 20 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 40 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et pesant 30 kg et plus :
La dose habituelle d'Hulio est de 40 mg toutes les deux semaines, en association au méthotrexate.
Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire une dose initiale de 80 mg qui pourra être
administrée une semaine avant le début de la dose habituelle recommandée.
Pour les patients auxquels une dose inférieure à 40 mg est prescrite, il convient d'utiliser la solution
injectable en flacon Hulio 40 mg/0,8 mL (disponible en pharmacie).
Mode et voie d'administration
Hulio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée).
Des instructions détaillées sur comment s'injecter Hulio sont fournies dans le Mode d'emploi.
Si vous avez utilisé plus d'Hulio que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement injecté Hulio plus fréquemment que vous n'auriez dû, contactez votre
médecin ou votre pharmacien et expliquez-lui que vous avez reçu une dose trop importante. Gardez
toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'utiliser Hulio
Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Hulio dès que vous vous en
rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n'aviez
pas oublié une dose.
Si vous arrêtez d'utiliser Hulio
La décision d'arrêter d'utiliser Hulio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent
revenir à l'arrêt du traitement.
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, celui-ci peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart sont légers ou peu importants. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter un
traitement médical urgent.
Les effets indésirables peuvent survenir jusqu'à quatre mois, voire plus, après la dernière injection
d'Hulio.
Consultez de toute urgence un médecin si vous présentez l'un des signes suivants de réaction
allergique ou d'insuffisance cardiaque :
·
éruption cutanée sévère, urticaire ;
·
gonflement du visage, des mains, des pieds ;
·
gêne respiratoire, gêne en avalant ;
·
essoufflement au cours de l'activité physique ou en position allongée ou gonflement des pieds ;
·
pâleur, sensation vertigineuse, fièvre persistante, ecchymoses ou saignements faciles.
Informez votre médecin dès que possible si vous constatez l'un des effets suivants :
·
signes et symptômes d'infection tels que fièvre, malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en
urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;
·
symptômes de problèmes nerveux tels que fourmillements, engourdissement, vision double ou
faiblesse des bras ou des jambes ;
·
signes de cancer de la peau tels que « bouton » ou plaie ouverte qui ne cicatrise pas ;
·
signes et symptômes évocateurs de troubles sanguins tels que fièvre persistante, contusions,
saignements, pâleur.
Les signes et symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires listés ci-
dessous qui ont été observés avec l'adalimumab :
Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
·
réactions au point d'injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;
·
infections de l'appareil respiratoire (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;
·
résultats sanguins anormaux ;
·
maux de tête ;
·
douleurs abdominales (ventre) ;
·
nausées et vomissements ;
·
éruption cutanée ;
·
douleurs osseuses et musculaires.
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;
·
infections intestinales (y compris gastroentérite) ;
·
infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;
·
infections de l'oreille ;
·
infections buccales (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;
·
infections des organes de reproduction ;
·
infections urinaires ;
·
infections fongiques ;
·
infections articulaires ;
·
tumeurs bénignes ;
·
cancer de la peau ;
réactions allergiques légères (y compris allergie saisonnière) ;
·
déshydratation ;
·
troubles de l'humeur (y compris dépression) ;
·
anxiété ;
·
sommeil difficile ;
·
troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;
·
migraine ;
·
compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs dans les
jambes) ;
·
troubles de la vision ;
·
inflammation ou gonflement de l'oeil/de la paupière ;
·
vertige (sensations vertigineuses) ;
·
sensation de battements de coeur rapides ;
·
hypertension ;
·
rougeur de la peau ;
·
hématome (accumulation de sang en dehors des vaisseaux sanguins) ;
·
toux ;
·
asthme ;
·
souffle court ;
·
saignements gastro-intestinaux ;
·
indigestion, ballonnements, brûlures d'estomac ;
·
acidité/reflux acide ;
·
syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sécheresse oculaire et buccale) ;
·
ecchymoses ;
·
démangeaisons ;
·
démangeaisons, inflammation cutanée (y compris eczéma) ;
·
cassure des ongles des mains et des pieds ;
·
transpiration excessive ;
·
chute des cheveux ;
·
apparition ou aggravation d'un psoriasis (peau rouge, croûteuse) ;
·
spasmes musculaires ;
·
présence de sang dans les urines ;
·
problèmes rénaux ;
·
douleur thoracique ;
·
oedème (gonflement) ;
·
fièvre ;
·
diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou
d'hématomes ;
·
cicatrisation lente des plaies.
Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
infections opportunistes (incluant la tuberculose et d'autres infections qui surviennent lorsque la
résistance aux maladies est diminuée) ;
·
infections neurologiques (y compris méningite virale) ;
·
infections oculaires ;
·
infections bactériennes ;
·
diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;
·
mélanome ;
·
lymphome (cancer affectant le système lymphatique) ;
·
troubles immunitaires qui peuvent toucher les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(se présentant le plus souvent sous forme d'affection nommée sarcoïdose) ;
·
vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;
·
tremblements (frissons) ;
·
neuropathie (lésion nerveuse) ;
·
accident vasculaire cérébral ;
·
perte d'audition, bourdonnements d'oreilles ;
·
battements de coeur irréguliers ;
maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;
·
embolie pulmonaire (obstruction d'une artère du poumon) ;
·
excès de liquide autour du poumon ;
·
inflammation du pancréas ;
·
difficulté à avaler ;
·
inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;
·
stéatose hépatique (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;
·
sueurs nocturnes ;
·
cicatrice ;
·
faiblesse musculaire anormale ;
·
lupus érythémateux disséminé (y compris inflammation de la peau, du coeur, du poumon, des
articulations et des autres systèmes d'organes) ;
·
sommeil interrompu ;
·
impuissance ;
·
inflammations.
Rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;
·
réactions allergiques sévères avec choc ;
·
sclérose en plaques ;
·
troubles neurologiques (tels qu'inflammation du nerf optique et syndrome de Guillain-Barré
pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans
les bras et le haut du corps) ;
·
crise cardiaque (arrêt de la fonction de pompage du coeur) ;
·
fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;
·
perforation intestinale (perforation/déchirure de l'intestin) ;
·
hépatite (inflammation du foie) ;
·
réactivation du virus de l'hépatite B ;
·
hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du
corps)
·
vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;
·
syndrome de Stevens-Johnson ;
·
oedème du visage (gonflement du visage) avec réactions allergiques ;
·
rash cutané inflammatoire ;
·
syndrome de type lupus ;
·
angioedème (gonflement localisé de la peau) ;
·
réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
lymphome à cellules T hépatosplénique (cancer hématologique rare) ;
·
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;
·
sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau ;
·
insuffisance hépatique ;
·
aggravation d'une éruption cutanée avec faiblesse musculaire ;
·
prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable éventuel qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Hulio
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette/le blister/la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Autres conditions de conservation :
Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), un stylo prérempli d'Hulio peut être conservé à
température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une durée maximale de 14 jours, en le protégeant de la
lumière.
Après avoir été retiré du réfrigérateur pour être conservé à température ambiante, le stylo
doit être
utilisé dans les 14 jours ou jeté, même s'il est remis au réfrigérateur.
Vous devez noter la date à laquelle le stylo a été retiré la première fois du réfrigérateur et la date à
laquelle il doit être jeté.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Hulio
La substance active est l'adalimumab.
Les autres composants sont : glutamate monosodique, sorbitol, méthionine, polysorbate 80,
acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 - Hulio contient du
sodium et du sorbitol).
Comment se présente Hulio et contenu de l'emballage extérieur
Hulio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli est présenté sous forme de solution stérile de
40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 mL de solution claire ou légèrement opalescente, incolore à
jaune-brunâtre pâle.
Le stylo prérempli d'Hulio est en plastique. Il est muni d'un bouchon et d'une aiguille avec protège-
aiguille. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 stylos préremplis avec respectivement 2, 2, 4 ou 6 tampons
d'alcool. Chaque boîte contient 1, 2, 4 ou 6 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Hulio est également disponible sous forme de flacon pour usage pédiatrique ou de seringue préremplie.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Mode d'emploi
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin, votre infirmier
ou un autre professionnel de santé vous montrera d'abord comment injecter le contenu du stylo
prérempli d'Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n'hésitez pas à poser des questions à
votre médecin ou à votre infirmier.
Ne faites pas l'auto-injection si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris la méthode de préparation et
d'administration d'Hulio. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l'injection vous-même
ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou soignant.
Chaque stylo prérempli est destiné à un usage unique et contient une dose de 40 mg d'adalimumab.
Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu'il soit.
Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) de la semaine procéder aux injections d'Hulio, vous
pouvez le noter sur un calendrier ou sur un agenda.
Avant de commencer
Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et
rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour effectuer ou recevoir l'injection.
Matériel nécessaire :
·
1 stylo prérempli
·
1 tampon d'alcool (non fourni dans le pack Hulio)
1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le pack Hulio)
·
1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le pack Hulio)
Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.
Préparation du stylo prérempli
Les stylos préremplis doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
·
Sortez un stylo du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l'utiliser afin que le contenu
revienne à température ambiante.
N'utilisez PAS d'autres sources de chaleur telles qu'un four à micro-ondes ou de l'eau
chaude pour réchauffer le stylo.
Une fois que le stylo a atteint la température ambiante, NE le replacez PAS au
réfrigérateur.
·
Vérifiez la date de péremption figurant sur le stylo.
N'utilisez PAS le stylo si la date de péremption est dépassée.
·
Vérifiez la fenêtre de lecture pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près
du repère de remplissage (vous devez secouer délicatement le stylo pour vérifier), et que le
liquide est clair, incolore et sans particules.
N'utilisez PAS le stylo si le volume du médicament n'est pas proche du repère de
remplissage.
N'utilisez PAS le stylo si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des particules.
Activateur orange
(aiguille à
Indicateur
l'intérieur)
Médicament
orange
Capuchon de
Fenêtre de Marqueur de remplissage
l'aiguille
lecture
Étapes d'injection
Chaque fois que vous injectez le contenu du stylo prérempli d'Hulio, suivez les étapes ci-dessous :
Étape 1 Choix et préparation du point d'injection
Le stylo prérempli d'Hulio est destiné à une injection sous-
cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans
l'abdomen.
Vous devez effectuer une rotation des points d'injection et en
changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point
précédent.
Si vous choisissez l'abdomen, vous devez vous placer à au moins
5 cm du nombril.
Abdomen ou cuisses
·
N'injectez PAS le produit à un endroit où la peau est
rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
·
N'injectez PAS le produit dans une zone présentant des
cicatrices ou des vergetures.
·
Si vous souffrez de psoriasis, n'injectez PAS le produit à
un endroit où la peau présente des lésions ou des plaques
en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
·
N'injectez PAS le produit à travers les vêtements.
Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point
d'injection.
Étape 2 Lavage des mains
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Étape 3 Préparation du point d'injection
Nettoyez la peau au niveau du point d'injection avec un tampon d'alcool.
·
Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
·
Ne touchez PLUS cet endroit avant l'injection.
Étape 4 Ouverture du stylo
Retirez le protège-aiguille du stylo. Quelques gouttes de liquide
peuvent s'écouler de l'aiguille, ceci est normal. Il est également
normal que des bulles d'air se forment.
·
Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n'êtes pas
prêt à procéder à l'injection.
·
Retirez directement le protège-aiguille du stylo, ne le faites
PAS tourner.
·
Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l'aiguille
avec vos doigts, et ne laissez PAS l'aiguille entrer en
contact avec quoi que ce soit.
·
Ne touchez PAS l'activateur orange avec vos doigts (au
point de sortie de l'aiguille).
·
N'utilisez PAS le stylo s'il est tombé sur une surface dure.
Les composants à l'intérieur du stylo peuvent être cassés.
·
N'utilisez PAS le stylo si le protège-aiguille est manquant
ou s'il n'est pas correctement fixé.
Étape 5 Pincement et maintien du point d'injection
Pincez doucement le point d'injection pour surélever la zone,
et maintenez-la fermement.
Étape 6 Mise en place du stylo
Placez l'extrémité de l'activateur orange du stylo sur le point
d'injection.
Maintenez le stylo à un angle de 90° par rapport au point
d'injection, en veillant à ce que la fenêtre de lecture reste bien
visible.
Veillez à placer le stylo de façon à ce que vos doigts ne se
trouvent pas sous l'aiguille lors du maintien du point d'injection.
Étape 7 Début de l'injection
Étape 8 Maintien pendant le 2e « CLIC » et pendant 10 secondes
Étape 7
Étape 8
Appuyez fermement le stylo contre le point
Continuez à maintenir le stylo contre le point
d'injection pour enclencher l'activateur orange et d'injection jusqu'à ce que l'un ou l'ensemble des
commencer l'injection.
événements suivants se produisent :
Continuez à le maintenir dans la même position
·
Un 2e « CLIC » se produit ;
après le 1er « CLIC ». Ce 1er « CLIC » marque le ·
10 secondes se sont écoulées ;
début de l'injection.
·
l'indicateur orange s'est arrêté et a
complètement bloqué la fenêtre de lecture.
Dans la fenêtre de lecture, l'indicateur orange
avance et indique la progression de l'injection.
·
Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS
tourner le stylo pendant l'injection.
Étape 9 Fin de l'injection, retrait du stylo
Retirez le stylo du point d'injection.
Après l'injection, si un léger saignement se produit au point
d'injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une
compresse de gaze pendant quelques secondes. Ne frottez
PAS le point d'injection. Si nécessaire, recouvrez le point
d'injection d'un pansement.
Étape 10 Élimination du stylo et du capuchon
Éliminez le stylo et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.
Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à
l'élimination correcte d'un conteneur pour objets tranchants.
·
Ne réutilisez PAS le stylo.
·
Ne remettez PAS le protège-aiguille en place.
·
Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
·
Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
·
Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée
des enfants.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS