Herzuma 150 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l'objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et
d’élimination virales spécifiques.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et
d’élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée de Herzuma contient 21 mg/mL de trastuzumab.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Herzuma est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique
HER2 positif :
-
en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
2
-
maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
-
en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
-
Cancer du sein précoce
Herzuma est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2
positif :
-
après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée)
(voir rubrique 5.1).
après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association
avec le paclitaxel ou le docétaxel.
en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec
Herzuma, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou
des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
-
-
-
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique
dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2
déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique
Herzuma est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la
jonction œsogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au
cisplatine, chez les patients adultes n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie
métastatique.
Herzuma doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique dont
les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+
ou SISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le traitement par Herzuma doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans
l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré
uniquement
par un professionnel de santé.
Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s’assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
3
Posologie
Cancer du sein métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l’administration de la dose de charge.
Administration hebdomadaire
La dose de charge initiale recommandée de Herzuma est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose
d’entretien hebdomadaire recommandée de Herzuma est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant
une semaine après l’administration de la dose de charge.
Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain
de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la
dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.
Administration en association à un inhibiteur de l’aromatase
Dans l’étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il
n’y avait pas de restriction quant à l’ordre d’administration du trastuzumab et de l’anastrozole (pour la
dose, voir le RCP de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase).
Cancer du sein précoce
Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de Herzuma
est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de Herzuma est de 6 mg/kg de
poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration
de la dose de charge.
Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec
la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Herzuma est de
4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de Herzuma est de 2 mg/kg de poids
corporel administrée toutes les semaines.
Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l’administration de la dose de charge.
Cancer du sein et cancer gastrique
Durée du traitement
4
Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un cancer gastrique métastatique doivent
être traités par Herzuma jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints d’un cancer du sein
précoce doivent être traités par Herzuma pendant une durée de 1 an ou jusqu’à rechute de la maladie,
si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L’extension de la durée du traitement
dans le cancer du sein précoce au-delà de l an n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Réduction de dose
Aucune réduction de la dose de Herzuma n’a été effectuée lors des études cliniques. Les patients
peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la
chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des
complications neutropéniques. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l’inhibiteur de
l’aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.
Si le pourcentage de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de
≥
10 points par
rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une
nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne
s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC)
symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Herzuma doit être sérieusement envisagé, à
moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce
type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Oubli de dose
Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de Herzuma dans un délai d’une semaine ou moins, la
dose habituelle d’entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois
semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Le patient qui n’a pas reçu la dose
programmée ne doit pas attendre le cycle suivant. Les doses d’entretien suivantes doivent être
administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d’administration
hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de Herzuma dans un délai de plus d’une semaine, une
nouvelle dose de charge de Herzuma doit être administrée dès que possible pendant environ
90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :
8 mg/kg). Les doses d’entretien suivantes de Herzuma (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ;
administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus
tard, selon les calendriers respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une
insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d’une pharmacocinétique de population n'a pas montré que
l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l’élimination du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Herzuma dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
La dose de charge de Herzuma doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le
produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion
intraveineuse de Herzuma doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en
charge des réactions anaphylactiques et un kit d’urgence doit être disponible. Les patients doivent être
surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures
après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons ou d’autres
symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’interruption ou la diminution de la vitesse
5
de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après
disparition des symptômes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse de Herzuma avant
administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
•
•
Contre-indications
Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou
oxygénodépendante.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate
des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).
À ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement des patients
déjà traités par Herzuma en situation adjuvante.
Dysfonctionnement cardiaque
Considérations générales
Les patients traités par Herzuma présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II - IV de
la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces
évènements ont été observés chez les patients recevant le trastuzumab seul ou en association avec le
paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une
anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités
présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie
coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.
Tous les patients susceptibles d’être traités par Herzuma, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale
comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un
échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance
magnétique. La surveillance peut permettre d’identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’initiation du traitement doivent être
répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce,
jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Herzuma. Une évaluation attentive du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par Herzuma.
Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement avec
Herzuma sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données
disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt de Herzuma
peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les
médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après l’arrêt de
6
Herzuma. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement
surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles
cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque
doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut
permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant
développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus
fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante
de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager
l’interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Herzuma n’a été observé.
Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herzuma
chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective.
Si le pourcentage de FEVG diminue de
≥
10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est
inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être
réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est
détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Herzuma doit être
sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux
risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Herzuma, elle doit
être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l’ICC. La plupart des patients ayant
développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques
pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine
(ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez
lesquels le traitement par le trastuzumab s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement
sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.
Cancer du sein métastatique
Herzuma ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d’un
cancer du sein en situation métastatique.
Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines
présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herzuma, bien
que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de Herzuma et des anthracyclines.
Cancer du sein précoce
Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à
l’évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les
6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Herzuma.
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance
supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu’à 5 ans après la dernière
administration de Herzuma, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.
Les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine nécessitant un
traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II - IV de la NYHA), une
FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement
médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle
mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et
un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques
pivots avec le trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par
conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.
7
Traitement adjuvant
Herzuma ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.
Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de
l’incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le
trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à
l’administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette
augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des
taxanes plutôt qu’administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la
plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans
l’une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible
(BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques
ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab
en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans
les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane,
carboplatine et trastuzumab).
Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en
situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l’état initial, avant
ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et
l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant
du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a
été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par
le trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m
2
.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant,
Herzuma doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n’ayant
pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose
c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m
2
ou d’épirubicine de
360 mg/m
2
.
Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Herzuma en association à un traitement
complet d’anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être
administrée après la chirurgie. Dans d’autres situations, la décision relative à la nécessité d’une
chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.
L’expérience de l’administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à
faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).
Dans l’étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m
2
).
L’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras
trastuzumab.
Dans l’étude clinique pivotale BO22227, trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d’épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m
2
).
Après un suivi médian dépassant 70 mois, l’incidence d’insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque
congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.
L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité
8
Des réactions graves liées à la perfusion de Herzuma incluant une dyspnée, une hypotension, des râles
sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une désaturation en
oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, un urticaire et un angio-œdème ont été rapportées
(voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de ces
évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la
première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la
vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu’à régression complète des
symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique
comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Chez la
majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu
leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements
symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares
cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de
repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter
un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être
traités par Herzuma (voir rubrique 4.3).
Une amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique et des réactions retardées avec
détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les
heures et jusqu’à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté
des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après
le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité
d’une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces
symptômes surviennent.
Événements pulmonaires
Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa
commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des
cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire
aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon
et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles
comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être
associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements
peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon
retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade
avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru d'événements
pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herzuma (voir rubrique 4.3).
La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un
traitement concomitant avec des taxanes.
Teneur en sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Aucune interaction
cliniquement significative n’a été observée entre Herzuma et les médicaments associés au cours des
études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d’autres agents anticancéreux
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d’un
cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l’exposition au paclitaxel et à la
doxorubicine (ainsi qu’à leurs principaux métabolites, le 6-α
hydroxylpaclitaxel ou POH et le
9
doxorubicinol ou DOL) n’était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg
ou 4 mg/kg en intraveineuse suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les
semaines en intraveineuse, respectivement). Cependant, le trastuzumab peut augmenter l’exposition
globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L’activité
biologique du D7D et l’impact clinique d’une élévation de ce dernier n’étaient pas connus.
Les données de l’étude JP16003, une étude à un seul bras du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg
en intraveineuse et 2 mg/kg en intraveineuse toutes les semaines) et du docétaxel (60 mg/m
2
en
intraveineuse) chez des femmes Japonaises atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif
suggéraient que l’administration concomitante de trastuzumab n’avait pas d’effet sur la
pharmacocinétique d’une dose unique de docétaxel. L’étude JP19959 était une sous-étude de l’étude
BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes Japonais atteints d’un cancer gastrique
avancé afin d’étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non au
trastuzumab. Les résultats de cette petite sous-étude suggéraient que l’exposition aux métabolites
biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n’avait pas été modifiée par
l’utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant,
lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées de capécitabine
et une demi-vie allongée ont été observées. Les données suggéraient également que la
pharmacocinétique du cisplatine n’avait pas été affectée par l’utilisation concomitante de la
capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques issues de l’étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d’un
cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab
n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet d’agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en
monothérapie de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en
intraveineuse) avec les concentrations sériques observées chez des femmes Japonaises atteintes d’un
cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de
l’administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n’a été mis en
évidence.
Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004)
et d’une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante
avec du trastuzumab et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles le trastuzumab était
administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d’un cancer du sein
métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et
moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu’il
n’y avait pas d’impact clair de l’administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique
du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l’étude
M77004, dans laquelle des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient
traitées avec le trastuzumab en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de
pharmacocinétique du trastuzumab issues d’études dans lesquelles le trastuzumab était administré en
monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel
(étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n’avaient pas d’effet sur la
pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données de pharmacocinétique issues de l’étude H4613g/GO01305 suggéraient que le carboplatine
n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du
trastuzumab.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
10
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par Herzuma et pendant 7 mois après l’arrêt du traitement
(voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le
singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien
hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l’homme. Ces
études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un
passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20
e
au 50
e
jour de la gestation)
et tardives (du 120
e
au 150
e
jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab
peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de
reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme,
l’administration de trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le
bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
Depuis la commercialisation, des cas d’altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale
avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains
de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le
traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’atteinte du fœtus. Si une femme
enceinte est traitée avec Herzuma ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herzuma
ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herzuma, une surveillance étroite par une
équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles du singe Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses
25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de
trastuzumab préconisée chez l’homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel
postpartum. L’exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des
bébés singes n’a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement
entre la naissance et l’âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel
n’est pas connu. Étant donné que, dans l’espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que
le risque potentiel pour le nourrisson n’est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le
traitement par Herzuma et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Herzuma a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir
rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Herzuma (voir
rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion
(voir rubrique 4.4), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à
disparition de ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l’utilisation du
trastuzumab sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une
11
hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des réactions indésirables
pulmonaires.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Sont présentés dans le tableau 1 les effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation du
trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études
cliniques pivots et en post-commercialisation.
Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques
pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec le trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en
association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post-
commercialisation
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Effet indésirable
Infection
Rhinopharyngite
Neutropénie avec sepsis
Cystite
Grippe
Sinusite
Infection cutanée
Rhinite
Infection des voies respiratoires hautes
Infection urinaire
Pharyngite
Progression d’une tumeur maligne
Progression d’une tumeur
Neutropénie fébrile
Anémie
Neutropénie
Diminution du nombre de globules
blancs/leucopénie
Thrombocytopénie
Hypoprothrombinémie
Thrombocytopénie immune
Réaction d’hypersensibilité
+
Réaction anaphylactique
+
Choc anaphylactique
Perte de poids
Anorexie
Syndrome de lyse tumorale
Hyperkaliémie
Insomnie
Anxiété
Dépression
12
Fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Fréquent
Rare
Rare
Très fréquent
Très fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Affections psychiatriques
Classe de systèmes
d’organes
Affections du système
nerveux
Effet indésirable
1
Fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Peu fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections oculaires
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Tremblements
Étourdissements
Céphalée
Paresthésie
Dysgueusie
Neuropathie périphérique
Hypertonie
Somnolence
Conjonctivite
Augmentation du larmoiement
Sécheresse oculaire
Œdème papillaire
Hémorragie rétinienne
Surdité
1
1
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Diminution de la tension artérielle
Augmentation de la tension artérielle
1
Rythme cardiaque irrégulier
1
Flutter cardiaque
Diminution de la fraction d’éjection*
+
Insuffisance cardiaque congestive
+1
Tachy-arythmie supra-ventriculaire
Cardiomyopathie
1
Palpitations
Épanchement péricardique
Choc cardiogénique
Bruit de galop
Bouffée de chaleur
+1
Hypotension
Vasodilatation
+
Dyspnée
Toux
Épistaxis
Rhinorrhée
+
Pneumonie
Asthme
Troubles pulmonaires
+
Épanchement pleural
+1
Râles sibilants
Pneumopathie
+
Fibrose pulmonaire
+
Détresse respiratoire
+
Insuffisance respiratoire
+
Infiltration pulmonaire
+
Œdème aigu du poumon
+
Syndrome de détresse respiratoire aiguë
+
Bronchospasme
+
Hypoxie
+
Désaturation en oxygène
Œdème laryngé
Orthopnée
Œdème pulmonaire
Pneumopathie interstitielle
13
Classe de systèmes
d’organes
Affections gastro-
intestinales
Effet indésirable
Diarrhée
Vomissements
Nausées
1
Oedème labial
Douleur abdominale
Dyspepsie
Constipation
Stomatite
Hémorroïdes
Sécheresse buccale
Atteinte hépatocellulaire
Hépatite
Sensibilité du foie à la palpation
Ictère
Érythème
Rash
1
Oedème facial
Alopécie
Trouble unguéal
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Acné
Sécheresse cutanée
Ecchymose
Hyperhidrose
Rash maculopapuleux
Prurit
Onychoclasie
Dermatite
Urticaire
Angiœdème
Arthralgie
1
Contraction musculaire
Myalgie
Arthrite
Dorsalgie
Douleur osseuse
Spasmes musculaires
Cervicalgie
Douleur des extrémités
Trouble rénal
Glomérulonéphrite membraneuse
Néphropathie glomérulaire
Insuffisance rénale
Oligohydramnios
Hypoplasie rénale
Hypoplasie pulmonaire
Inflammation du sein/Mastite
Asthénie
Douleur thoracique
Frissons
Fatigue
Syndrome pseudo-grippal
14
Fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Rare
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des
voies urinaires
Affections gravidiques,
puerpérales et périnatales
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Classe de systèmes
d’organes
Effet indésirable
Réaction liée à la perfusion
Douleur
Fièvre
Inflammation des muqueuses
Œdème périphérique
Malaise
Œdème
Contusion
Fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
+
1
Indique les effets indésirables qui ont été rapportés en association à une issue fatale.
Indique les effets indésirables qui ont été largement rapportés en association à des réactions liées à la
perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.
* Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.
Description d’effets indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L’insuffisance cardiaque congestive (Classe II - IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente
associée à l’utilisation de Herzuma. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Les signes et les symptômes d’un dysfonctionnement cardiaque tels qu’une dyspnée, une orthopnée,
une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la fraction
d’éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par le trastuzumab (voir rubrique 4.4).
Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une
chimiothérapie, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance
cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie
seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu de trastuzumab) et chez les patients ayant reçu du trastuzumab
séquentiellement après un taxane (0,3 - 0,4 %). L’incidence a été plus élevée chez les patients ayant
reçu le trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de
l’administration de trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose
est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance
cardiaque de Classe III - IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an
après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence
d’ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par le trastuzumab
était de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique était de 4,6 %.
La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives
de FEVG
≥
50 % après l’événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par le trastuzumab.
La réversibilité d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un
dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.
Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux,
l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était
associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de
6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients
recevant le trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été
significativement plus élevé qu’avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %).
Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque,
l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du
15
docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %)
ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une
amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.
Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par le trastuzumab présenteront une forme de
réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité
légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-
à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des
perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une
hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une
détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées
(voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en
fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était
administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.
Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent
généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab
(voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie
surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas
déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est
administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.
Événements pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation de trastuzumab et
ont été associés à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un
syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural,
une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire
(voir rubrique 4.4).
Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont
présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.
Immunogénicité
Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après
un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec trastuzumab intraveineux
ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été
décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras trastuzumab
intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a
pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique
complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de
réactions liées à l’administration de trastuzumab intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. Néanmoins, la pharmacocinétique,
l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR]) et la sécurité déterminée par
l’occurrence de réactions liées à l’administration de trastuzumab intraveineux n’ont pas semblé être
affectées par ces anticorps.
16
Il n’y a pas de données d’immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’homme. Dans les essais
cliniques, aucune dose unique de Herzuma seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d’entretien de
10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai
clinique chez des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a
été bien toléré.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FD01
Herzuma est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2
s’observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2
dans le cancer gastrique ont utilisé l’immunohistochimie (IHC) et une hybridation
in situ
en
fluorescence (FISH) ou une hybridation
in situ
chromogénique (CISH) et ont montré qu’il existe une
large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour
la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d’un
cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne
présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer
dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d’action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-
membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe
l’activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d’un ligand. Cette liaison empêche le
clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d’activation de HER2. En
conséquence, des études
in vitro
et chez l’animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération
des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
In vitro,
il a été établi que
l’ADCC du trastuzumab s’exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,
comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient
le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée
par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4). L’amplification
du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par CISH
17
(Chromogenic In Situ Hybridisation) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront
bénéficier du traitement par Herzuma s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un
score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un
laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d’analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer du sein
Score
0
Coloration
Aucune coloration n’est observée ou la coloration de
la membrane est observée dans moins de 10 % des
cellules tumorales
Une coloration faible ou à peine perceptible de la
membrane est observée dans plus de 10 % des cellules
tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une
partie de leur membrane.
Une coloration faible à modérée de toute la membrane
est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
Une coloration forte de toute la membrane est
observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
Évaluation de la
surexpression de HER2
Négative
1+
2+
3+
Négative
Équivoque
Positive
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule
tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s’il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n’est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s’il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de
50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des tests, merci de vous référer à la
notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent
également s’appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine
HER2 ou l’amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des
laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles
méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être
capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d’une surexpression HER2
élevée (équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène de HER2 dans le cancer
gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2
ou de l’amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée
à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d’amplification du gène de HER2 est
également nécessaire, une technologie d’hybridation
in situ
SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou
FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant
recommandée afin de permettre l’évaluation en parallèle de l’histologie et de la morphologie de la
tumeur. Afin d’assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et
reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant
d’un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des
18
tests, merci de vous référer à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l’étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif,
étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l’étude. En se basant sur les résultats de
l’étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2
avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat
FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a
été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l’amplification du gène de HER2
chez les patients atteints d’un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d’une méthode immunohistochimique (IHC)
sur des fragments tumoraux fixés. L’amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation
in situ,
en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer gastrique
Score
Coloration de l’échantillon
chirurgical
Aucune coloration ou une
coloration membranaire
dans < 10 % des cellules
tumorales
Coloration membranaire
faible/à peine perceptible
dans
≥
10 % des cellules
tumorales ; les cellules ne
sont colorées que dans une
partie de leur membrane
Coloration membranaire
complète, basolatérale ou
latérale faible à modérée
dans
≥
10 % des cellules
tumorales
Coloration de la biopsie
Aucune coloration ou une
coloration membranaire
dans les cellules tumorales
Amas de cellules tumorales
avec une coloration
membranaire faible / ou à
peine perceptible
indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
Amas de cellules tumorales
avec une coloration
membranaire faible à
modérée, basolatérale ou
latérale complète,
indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
Amas de cellules tumorales
avec une coloration
membranaire forte,
basolatérale ou latérale
complète, indépendamment
du pourcentage de cellules
tumorales colorées
Évaluation de la
surexpression de HER2
Négative
0
1+
Négative
2+
Équivoque
3+
Forte coloration
membranaire complète,
basolatérale ou latérale dans
≥
10 % des cellules
tumorales
Positive
En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de
copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou
égal à 2.
19
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d’un
cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs
protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les
patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant
précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines ont été traités avec le
paclitaxel (175 mg/m
2
par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot
avec le docétaxel (100 mg/m
2
en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des
patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients
ont été traités par le trastuzumab jusqu’à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des
anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a été
efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par
anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les
essais cliniques pivots du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était
l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps
monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.
Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle
de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de
70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les
bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression
de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du
docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ
Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus
avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était
IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont
résumées dans le tableau 4 :
20
Tableau 4 : Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie et en association
Paramètre
Monothérapie
Trastuzumab
1
Association
Paclitaxel
2
Trastuzumab
plus
docétaxel
3
N = 77
N = 92
17 %
(9 - 27)
4,6
(3,7 - 7,4)
3,0
(2,0 - 4,4)
17,9
(11,2 - 23,8)
61 %
(50 - 71)
11,7
(9,3 - 15,0)
11,7
(9,2 - 13,5)
31,2
(27,3 - 40,8)
N = 172
Taux de réponse
(IC 95 %)
Durée médiane de
la réponse (mois)
(IC 95 %)
TTP médian (mois)
(IC 95 %)
Durée médiane de
survie (mois)
(IC 95 %)
18 %
(13 - 25)
9,1
(5,6 - 10,3)
3,2
(2,6 - 3,5)
16,4
(12,3 - ne)
Trastuzumab
plus
paclitaxel
2
N = 68
49 %
(36 - 61)
8,3
(7,3 - 8,8)
7,1
(6,2 - 12,0)
24,8
(18,6 - 33,7)
Docétaxel
3
N = 94
34 %
(25 - 45)
5,7
(4,6 - 7,6)
6,1
(5,4 - 7,2)
22,74
(19,1 - 30,8)
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas
encore été atteint.
1.
Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2.
Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3.
Étude M77001 : analyse de toute
la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant le trastuzumab et l’anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association à l’anastrozole en première ligne de traitement du cancer du
sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs
hormonaux positifs (ex. récepteurs à l’œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans
progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l’anastrozole seul
(4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l’association trastuzumab plus anastrozole a
amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps
jusqu’à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune
différence n’a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été
prolongée jusqu’à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence
n’était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe
anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et
en association sont résumées dans le tableau 5 :
21
Tableau 5 : Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en
association
Paramètre
Monothérapie
Trastuzumab
1
Trastuzumab
2
Association
Trastuzumab
Trastuzumab
3
plus paclitaxel
plus
docétaxel
4
N = 32
N = 110
59 %
73 %
(41 - 76)
(63 - 81)
10,5
(1,8 - 21)
12,2
(6,2 - ne)
ne
13,4
(2,1 - 55,1)
13,6
(11 - 16)
47,3
(32 - ne)
Taux de réponse (IC
95 %)
Durée médiane de la
réponse (mois) (IC
95 %)
TTP médian (mois) (IC
95 %)
Durée médiane de survie
(mois) (IC 95 %)
N = 105
24 %
(15 - 35)
10.1
(2,8 - 35,6)
3,4
(2,8 - 4,1)
ne
N = 72
27 %
(14 - 43)
7.9
(2,1 - 18,8)
7,7
(4,2 - 8,3)
ne
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas
encore été atteint.
1. Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients
recevant l’association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ;
p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système
nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ;
p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques
multicentriques, randomisées :
-
L’étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et
2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une
comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients
traités par le trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg
toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l’objet d’une analyse groupée, ont
évalué l’intérêt clinique de l’association d’un traitement par le trastuzumab avec le paclitaxel
après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l’étude
NCCTG N9831 a également évalué l’ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une
chimiothérapie
AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie.
L’étude BCIRG 006 a évalué l’ajout d’un traitement par le trastuzumab au docétaxel, soit après
une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients
atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
22
-
-
Dans l’étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du
sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur
mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces
étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du
sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte
ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille
de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l’étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec
atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire
négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux
œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2 - 3 ou
âge < 35 ans).
23
Les résultats d’efficacité de l’étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont
résumés dans le tableau 6 :
Tableau 6 : Résultats d’efficacité de l’étude BO16348
Suivi médian de 12 mois*
Trastuzumab
Observation
1 an
N = 1693
N = 1693
Suivi médian de 8 ans**
Trastuzumab
Observation
1 an
N = 1697***
N = 1702***
Paramètre
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
- Nombre de patients avec
événement
- Nombre de patients sans
événement
Valeur de p versus observation
Hazard ratio versus observation
Survie sans récidive
(Recurrence- free survival -
RFS)
- Nombre de patients avec
événement
- Nombre de patients sans
événement
Valeur de p versus observation
Hazard ratio versus observation
Survie sans maladie à distance
(Distant disease-free survival –
DDFS)
- Nombre de patients avec
événement
- Nombre de patients sans
événement
Valeur de p versus observation
Hazard ratio versus observation
Survie globale (décès)
- Nombre de patients avec
événement
- Nombre de patients sans
événement
Valeur de p versus observation
Hazard ratio versus observation
219 (12,9 %)
1474 (87,1 %)
127 (7,5 %)
1566 (92,5 %)
570 (33,6 %)
1127 (66,4 %)
471 (27,7 %)
1231 (72,3 %)
< 0,0001
0,54
< 0,0001
0,76
208 (12,3 %)
1485 (87,7 %)
113 (6,7 %)
1580 (93,3 %)
506 (29,8 %)
1191 (70,2 %)
399 (23,4 %)
1303 (76,6 %)
< 0,0001
0,51
< 0,0001
0,73
184 (10,9 %)
1508 (89,1 %)
99 (5,8 %)
1594 (94,6 %)
488 (28,8 %)
1209 (71,2 %)
399 (23,4 %)
1303 (76,6 %)
< 0,0001
0,50
40 (2,4 %)
1653 (97,6 %)
31 (1,8 %)
1662 (98,2 %)
< 0,0001
0,76
350 (20,6 %)
1347 (79,4 %)
278 (16,3 %)
1424 (83,7 %)
0,24
0,75
0,0005
0,76
*Le co-critère principal d’évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l’échantillon en raison d’un petit nombre de patients ayant
été randomisés après la date de clôture pour l’analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d’efficacité issus de l’analyse d’efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique
prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par le trastuzumab versus
observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS)
était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 – 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en
termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur
du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu’un traitement par le
trastuzumab de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l’observation uniquement
(HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 – 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes
24
de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par le
trastuzumab.
Dans l’analyse finale, l’extension de la durée de traitement par le trastuzumab à 2 ans n’a pas montré
de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en
intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 – 1,13]), valeur de p = 0,90 et
HR de l’OS = 0,98 [0,83 – 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque
asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de
1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3
ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec
le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
-
doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m
2
, administré toutes les 3 semaines pendant
4 cycles,
cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m
2
sur 30 minutes, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles.
-
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, a été administré de la façon suivante :
-
ou
-
paclitaxel intraveineux - 175 mg/m
2
par perfusion intraveineuse continue, administré toutes
les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
paclitaxel intraveineux - 80 mg/m
2
par perfusion intraveineuse continue, administré chaque
semaine pendant 12 semaines,
Les résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment
de l’analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans
pour les patients du bras AC
→ P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 7 : Résumé des résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 au moment de l’analyse finale de DFS*
AC→P
(N = 1679)
AC→PH
(N = 1672)
Hazard ratio vs
AC→P
(IC 95 %)
Valeur de p
Paramètre
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
N patients avec événement (%)
Récidive à distance
N patients avec événement
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 - 0,59)
p < 0,0001
0,47 (0,37 - 0,60)
p < 0,0001
0,67 (0,48 - 0,92)
p = 0,014**
193 (11,5)
96 (5,7)
92 (5,5)
62 (3,7)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
*A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras AC→P
et de
2 ans pour les patients du bras
AC →PH
**La valeur de p pour la survie globale n’a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de
AC →PH versus AC→P
25
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie
avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le
hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé
à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH
(trastuzumab).
Lors d’une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie
sans maladie (DFS) reconfirme l’ampleur du bénéfice montré dans l’analyse finale de la survie sans
maladie (DFS). Malgré le cross-over avec le trastuzumab dans le bras contrôle, l’ajout de trastuzumab
à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de
récidive de la maladie. L’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également
permis d’obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L’analyse finale planifiée de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe
AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la
survie globale comparé à AC→P (HR stratifié
= 0,64 ; IC à 95 % [0,55 – 0,74] ; valeur de p < 0,0001).
A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 %
dans le bras AC→PH et à 79,4
%
dans le bras AC→P,
soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % – 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Analyse finale de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831
AC→P
(N = 2032)
418 (20,6 %)
AC→PH
(N = 2031)
289 (14,2 %)
Valeur de p
versus AC→P
< 0,0001
Hazard ratio
versus
AC→P
(IC à 95 %)
0,64
(0,55 - 0,74)
Paramètre
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L’analyse de la DFS a également été réalisée lors de l’analyse finale de la survie globale dans l’analyse
groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l’analyse de la DFS
(HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 – 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à
l’analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du
bras AC→P ayant
fait l’objet d’un
cross-over pour recevoir le trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 %
(IC à 95 % : 75,4 –
79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8
% comparé au bras
AC→P.
Dans l’étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après
une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
-
docétaxel intraveineux - 100 mg/m
2
par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1
de chaque cycle suivant),
docétaxel intraveineux - 75 mg/m
2
par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle
suivant),
ou
-
suivi par :
-
carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min administré par perfusion
intraveineuse sur 30 - 60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.
26
Le trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d’efficacité de l’étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée
médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D
et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et
DCarbH.
Tableau 9 : Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006
AC→D versus AC→DH
AC→D
(N = 1 073)
AC→DH
(N = 1 074)
Hazard ratio vs
AC→D
(IC 95 %)
Valeur de p
0,61 (0,49 - 0,77)
p < 0,0001
0,59 (0,46 - 0,77)
p < 0,0001
0,58 (0,40 - 0,83)
p = 0,0024
Paramètre
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
N patients avec événement
Récidive à distance
N patients avec événement
Décès (Survie globale)
N patients avec événement
195
144
80
134
95
49
AC→D = doxorubicine
et cyclophosphamide, suivi par docétaxel
; AC→DH = doxorubicine et
cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 10 : Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006
AC→D versus DCarbH
AC→D
(N = 1 073)
DCarbH
(N = 1 074)
Hazard ratio vs
AC→D
(IC 95 %)
Valeur de p
0,67 (0,54 - 0,83)
p = 0,0003
0,65 (0,50 - 0,84)
p = 0,0008
0,66 (0,47 - 0,93)
p = 0,0182
Paramètre
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
N patients avec événement
Récidive à distance
N patients avec événement
Décès (Survie globale)
N patients avec événement
195
144
80
145
103
56
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel
; DCarbH = docétaxel, carboplatine et
trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l’étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit
par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 %
versus 80,9 %)
en faveur du bras AC→DH (trastuzumab)
et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en
faveur du bras DCarbH (trastuzumab)
comparé au bras AC→D.
Dans l’étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le
bras AC→DH (AC→TH) et 217/1073 patients dans le bras AC→D (AC→T)
ont présenté un statut de
performance de Karnofsky
≤
90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie
(DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le
bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio = 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour
le bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l’analyse groupée
des études NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l’étude BCIRG006 en combinant les évènements de la
survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés
dans le tableau 11 :
27
Tableau 11 : Résultats de l’analyse exploratoire post-hoc de l’analyse groupée des études NSABP
B-31/NCCTG N9831* et de l’étude BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie
(DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
AC→PH
(vs AC→P)
(NSABP B-31 et
NCCTG N9831)*
0,48
(0,39 - 0,59)
p < 0,0001
0,61
(0,54 - 0,69)
p < 0,0001
AC→DH
(vs AC→D)
(BCIRG 006)
0,61
(0,49 - 0,77)
p < 0,0001
0,72
(0,61 - 0,85)
p < 0,0001
DCarbH
(vs
AC→D)
(BCIRG 006)
0,67
(0,54 - 0,83)
p = 0,0003
0,77
(0,65 - 0,90)
p = 0,0011
Paramètre
Analyse primaire d’efficacité
Hazard ratios de la survie sans
maladie (DFS)
(IC 95 %)
Valeur de p
Analyse d’efficacité avec un
suivi à long terme**
Hazard ratios de la DFS
(IC 95 %)
Valeur de p
Analyse exploratoire post-hoc
avec la survie sans maladie
(DFS) et les évènements
cardiaques symptomatiques
Hazard ratios du suivi à long
terme**
(IC 95 %)
0,67
(0,60 - 0,75)
0,77
(0,66 - 0,90)
0,77
(0,66 - 0,90)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
*Au moment de l’analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras
AC→P et de
2
ans dans le bras AC→PH
**La durée médiane de suivi à long terme pour l’analyse groupée des études cliniques était de 8.3 ans
(intervalle : 0,1 -
12,1) pour le bras AC →PH et de 7,9
ans (intervalle : 0,0 -
12,2) pour le bras AC→P
; la
durée médiane de suivi à long terme pour l’étude BCIRG 006 était de 10,3 ans dans à la fois le bras AC
→D
(intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 ans (intervalle : 0,0 - 12,7)
dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l’efficacité du trastuzumab administré en association à une
chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n’est
disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l’étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l’efficacité
clinique d’une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante
incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec le trastuzumab,
jusqu’à une durée totale de traitement d’un an. L’étude a inclus des patients atteints d’un cancer du
sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients
avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie
néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec le trastuzumab, soit une
chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l’étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d’entretien de
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie
néoadjuvante
de la façon suivante :
•
Doxorubicine 60 mg/m
2
et paclitaxel 150 mg/m
2
, administré toutes les 3 semaines pendant
3 cycles,
28
suivi par
•
suivi par
•
CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
Paclitaxel 175 mg/m
2
administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi après la chirurgie par
•
des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d’efficacité de l’étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de
suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12 : Résultats d’efficacité de l’étude MO16432
Chimiothérapie +
trastuzumab
(n = 115)
Chimiothérapie
seule
(n = 116)
Hazard ratio
(IC 95 %)
Valeur de p
Paramètre
Survie sans événement
N patients avec événement
Total des réponses pathologiques
complètes*
(IC 95 %)
Survie globale
N patients avec événement
46
40 %
(31,0 - 49,6)
59
20,7 %
0,65 (0,44 - 0,96)
p = 0,0275
p = 0,0014
(13,7 - 29,2)
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
p = 0,0555
* définie comme l’absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes
de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L’essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué le trastuzumab en association
à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :
-
ou
-
5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m
2
/jour par perfusion intraveineuse continue
pendant cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
capécitabine - 1000 mg/m
2
par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
Chacun de ces deux traitements a été administré avec :
-
cisplatine - 80 mg/m
2
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d’efficacité de l’étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
29
Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude BO18255
Paramètre
Survie globale, médiane en mois
Survie sans progression, médiane
en mois
Délai avant progression de la
maladie, médiane en mois
Taux de réponse globale, en %
Durée de la réponse, médiane en
mois
FP
N = 290
11,1
5,5
5,6
34,5 %
4,8
FP + H
N = 294
13,8
6,7
7,1
47,3 %
6,9
HR (IC 95 %)
0,74 (0,60 - 0,91)
0,71 (0,59 - 0,85)
0,70 (0,58 - 0,85)
1,70
a
(1,22 - 2,38)
0,54 (0,40 - 0,73)
Valeur de p
0,0046
0,0002
0,0003
0,0017
< 0,0001
FP + H: Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab
FP : Fluoropyrimidine et cisplatine
a
odds Ratio
Les patients recrutés pour l’essai étaient atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction
œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non
traité, inopérable et ne relevant pas d’un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale
définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu’en soit la
cause. Au moment de l’analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras
chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des
événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement
étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou
IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement
de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras
FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard
ratio 0,64 (IC 95 % 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard
ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % 0,41 - 0,81)
dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l’étude ToGA (BO18255), il n’y avait pas de
bénéfice apparent de l’ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à
l’inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de
1,78 (IC 95 % 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 %
0,29 - 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les cancers du sein et de l’estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d’une analyse selon un modèle
pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant le
trastuzumab en intraveineuse, incluant des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un
cancer du sein précoce, d’un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d’autres types de tumeurs et
des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments
avec une élimination parallèle linéaire et non-linéaire à partir du compartiment central a décrit la
courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l’élimination non-linéaire,
la clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n’a pas été
possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Au sein d’un intervalle de doses,
30
la t
1/2
diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16). Les patients atteints d’un cancer
du sein métastatique et ceux atteints d’un cancer du sein précoce avaient des paramètres
pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance [CL], volume du compartiment central [V
c
]) et
des expositions à l’état d’équilibre prédites par pharmacocinétique de population (C
min
, C
max
et ASC)
similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour les patients atteints d’un cancer du sein
métastatique, de 0,112 L/jour pour les patients atteints d’un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour
pour les patients atteints d’un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d’élimination non-
linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d’élimination maximale (V
max
) et de 8,92 µg/mL pour
la constante de Michaelis-Menten (K
m
) pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique,
d’un cancer du sein précoce et d’un cancer gastrique avancé. Le volume du compartiment central était
de 2,62 L pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un cancer du sein précoce et
de 3,63 L pour les patients atteints d’un cancer gastrique avancé. Dans le modèle pharmacocinétique
de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse corporelle, l’aspartate
aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des covariables
statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'importance de l'effet
de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables ne sont pas susceptibles
d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de trastuzumab.
Les valeurs d’exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5
ème
- 95
ème
percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement
significatives (C
max
et C
min
) pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du
sein précoce et d’un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés
d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau
14 (Cycle 1), le tableau 15 (état d’équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).
Tableau 14 : Valeurs d’exposition au Cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane
et 5
ème
- 95
ème
percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les
patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein précoce et d’un cancer gastrique
avancé
Type de tumeur
primitive
Cancer du sein
8 mg/kg +
métastatique
6 mg/kg
Cancer du sein
toutes les
précoce
trois
Cancer gastrique
semaines
avancé
Cancer du sein
4 mg/kg +
métastatique
2 mg/kg
Cancer du sein
hebdomadaire
précoce
Schéma
posologique
N
805
390
274
805
390
C
min
(µg/mL)
28,7
(2,9 - 46,3)
30,9
(18,7 - 45,5)
23,1
(6,1 - 50,3)
37,4
(8,7 - 58,9)
38,9
(25,3 - 58,8)
C
max
(µg/mL)
182
(134 - 280)
176
(127 - 227)
132
(84,2 - 225)
76,5
(49,4 - 114)
76,0
(54,7 - 104)
ASC
0-21 jours
(µg.jour/mL)
1376
(728 - 1998)
1390
(1039 - 1895)
1109
(588 - 1938)
1073
(597 - 1584)
1074
(783 - 1502)
31
Tableau 15 : Valeurs d’exposition à l’état d’équilibre prédites par pharmacocinétique de population
(médiane et 5
ème
- 95
ème
percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez
les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein précoce et d’un cancer
gastrique avancé
Type de
tumeur
primitive
Temps pour
atteindre
l’équilibre***
(semaines)
12
15
9
Schéma
posologique
N
C
min,équ*
(μg/mL)
44,2
(1,8 - 85,4)
53,8
(28,7 - 85,8)
32,9
(6,1 - 88,9)
63,1
(11,7 - 107)
72,6
(46 - 109)
C
max,équ**
(μg/mL)
179
(123 - 266)
184
(134 - 247)
131
(72,5 - 251)
107
(54,2 - 164)
115
(82,6 - 160)
ASC
équ, 0-21 j
(μg.jour/mL)
1736
(618 - 2756)
1927
(1332 - 2771)
1338
(557 - 2875)
1710
(581 - 2715)
1893
(1309 - 2734)
Cancer du
sein
8 mg/kg +
métastatique
6 mg/kg
Cancer du
toutes les
sein précoce
trois
Cancer
semaines
gastrique
avancé
Cancer du
sein
4 mg/kg +
métastatique
2 mg/kg
hebdomadaire Cancer du
sein précoce
805
390
274
805
390
12
14
* C
min,équ
= C
min
à l’état d’équilibre
** C
max,équ
= C
max
à l’état d’équilibre
*** temps pour atteindre 90 % de l’état d’équilibre
Tableau 16 : Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre prédites par
pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques du trastuzumab par voie
intraveineuse chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein précoce et
d’un cancer gastrique avancé
Schéma
posologique
Type de tumeur
primitive
Intervalle de Cl totale de
C
max,équ
à C
min,équ
(L/jour)
0,183 - 0,302
0,158 - 0,253
0,189 - 0,337
0,213 - 0,259
0,184 - 0,221
Intervalle de t
1/2
de C
max,éq
à C
min,équ
(jour)
15,1 - 23,3
17,5 - 26,6
12,6 - 20,6
17,2 - 20,4
19,7 - 23,2
N
805
390
274
805
390
Cancer du sein
métastatique
8 mg/kg +
6 mg/kg
Cancer du sein
toutes les
précoce
trois
Cancer
semaines
gastrique
avancé
Cancer du sein
4 mg/kg +
métastatique
2 mg/kg
Cancer du sein
hebdomadaire
précoce
Élimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d’élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une
administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle
pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu’au moins 95 % des
patients atteindront des concentrations < 1 µg/mL (environ 3 % de la C
min,équ
prédite par
pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.
Taux de HER2-ECD circulant
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de
32
patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire
du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non-linéaire plus rapide (K
m
plus basse)
(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l’antigène circulant et celles de
l’aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l’impact de l’antigène circulant sur la
clairance peut être expliquée par les concentrations d’ASAT/SGOT.
Les concentrations à l’état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d’un
cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d’un cancer du sein
métastatique et d’un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab
n’a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Il n’a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d’études ayant duré
jusqu’à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la
fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Herzuma n’est pas
génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du
produit, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène
de Herzuma ou d’évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Chlorhydrate de L-histidine
L-histidine
α, α-tréhalose
dihydraté
Polysorbate 20
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’autres médicaments à l’exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ce médicament ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose, car elles entraînent l’agrégation de
la protéine.
6.3
Durée de conservation
150 mg Avant ouverture du flacon
6 ans.
420 mg Avant ouverture du flacon
6 ans.
Reconstitution et dilution aseptiques
Après reconstitution aseptique avec de l’eau stérile pour préparations injectables, la stabilité physico-
chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à une température comprise entre
2°C et 8°C.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
33
polypropylène contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité physico-chimique de
Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, et pendant 24 heures à une température
ne dépassant pas 30°C.
Toutefois, sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de
Herzuma doivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient
pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et
de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler la solution reconstituée.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 20 mL en verre transparent de type I, muni d’un bouchon élastomère butyl recouvert de
FluroTec, contenant 150 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 50 mL en verre transparent de type I, muni d’un bouchon élastomère butyl, contenant
420 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
•
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
•
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
•
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d’assurer le maintien des conditions aseptiques.
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
34
unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH
d’environ 6,0. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de
150 mg figurant sur l’étiquette.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 20 mL d’eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d’environ 6,0.
Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur
l’étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des
difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1)
Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus)
d’eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Herzuma lyophilisé, en dirigeant le
jet directement sur le lyophilisat.
Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
2)
La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Calcul du volume de solution nécessaire :
• pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg)
× dose
(4 mg/kg pour une dose de charge ou
2
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
•
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg)
× dose
(8 mg/kg pour une dose de charge ou
6
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium
à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir rubrique 6.2). La poche doit être
retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.
Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence
toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.
Herzuma est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Il n’a été noté aucune incompatibilité entre Herzuma et les poches à perfusion en chlorure de
polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.
35
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/001
EU/1/17/1257/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation: 9 février 2018
Date du dernier renouvellement:
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
36
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
37
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
CELLTRION INC.
20 Academy–ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
RÉPUBLIQUE DE CORÉE
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
IRLANDE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports Périodiques Actualisés de Sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
38
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
39
A. ÉTIQUETAGE
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, polysorbate 20,
α,α-tréhalose
dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
41
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Herzuma 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 420 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine,
polysorbate 20, α,α-tréhalose
dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
44
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Herzuma 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
46
B. NOTICE
47
Notice : Information de l’utilisateur
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l’objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
•
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
Comment Herzuma vous est administré
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Herzuma
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Herzuma est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque Herzuma se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne
leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Herzuma pour le traitement d’un cancer du sein ou d’un cancer
gastrique dans les cas suivants :
•
•
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d’une protéine appelée
HER2.
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s’est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d’autres traitements n’ont pas montré
d’efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l’aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d’hormones
sexuelles féminines).
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma
est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le
5-fluoro-uracile et le cisplatine.
•
48
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
N’utilisez jamais Herzuma si :
•
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.
Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Herzuma.
Surveillance cardiaque
Le traitement par Herzuma seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre cœur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et
peuvent entraîner le décès. C’est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous
les trois mois) et après (jusqu’à deux à cinq ans) le traitement avec Herzuma. Si vous développez le
moindre signe d’insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), votre fonction
cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir
un traitement pour l’insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
Herzuma.
Dites à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant que Herzuma ne vous soit administré si :
•
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
vous avez déjà reçu ou vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec le trastuzumab.
vous souffrez d’essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Le
trastuzumab peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première
administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients
ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d’un traitement
par le trastuzumab.
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
•
•
•
Si vous recevez Herzuma en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que
le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l’aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Herzuma n'est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Herzuma
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. De ce fait,
49
vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité
par Herzuma, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de
votre traitement par Herzuma.
Grossesse
•
•
•
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Herzuma et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l’administration de Herzuma
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui
assure le développement du bébé dans l’utérus a été observée chez les femmes enceintes
recevant Herzuma. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à
un développement incomplet des poumons entraînant la mort du fœtus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Herzuma et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion de Herzuma car Herzuma pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Herzuma peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n’ont pas disparu.
Sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment Herzuma vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Herzuma. Herzuma doit uniquement
être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à
votre
cas. La dose de Herzuma dépend de votre poids corporel.
Herzuma est administré par perfusion intraveineuse (“goutte-à-goutte”) directement dans vos veines.
La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé par un
professionnel de santé pendant l’administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la
dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir
rubrique 2 : “Avertissements et précautions”). Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de
votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.
Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s’assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Herzuma est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
Herzuma peut également être administré une fois par semaine.
50
Si vous arrêtez d’utiliser Herzuma
N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament avant d’en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Toutes les
doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre
schéma d’administration). Cela permettra à votre traitement d’être le plus efficace.
Cela peut prendre jusqu’à 7 mois pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que
votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de Herzuma, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués par la perfusion sont : mal au cœur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles
du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du cœur), œdèmes du visage et des
lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et
certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : “Avertissements et précautions”).
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (“goutte-à-goutte”
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s’améliorer puis
s’aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D’autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Herzuma.
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants,
parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :
•
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l’arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le cœur et des
troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés
respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d’eau (œdème) dans les bras ou les
jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2.
Surveillance cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre cœur pendant et après votre traitement mais vous devez
l’avertir immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessus.
51
•
Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des
problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques
(palpitations, battements du cœur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des
vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Herzuma est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l’informer que vous avez été précédemment traité avec
Herzuma.
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
infections
diarrhées
constipation
aigreurs d’estomac (dyspepsie)
fatigue
éruptions cutanées
douleur thoracique
douleur abdominale
douleur articulaire
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l’infection) avec
parfois de la fièvre
douleur musculaire
conjonctivite
yeux qui pleurent
saignement de nez
nez qui coule
perte de cheveux
tremblements
bouffée de chaleur
vertiges
problèmes au niveau des ongles
perte de poids
perte d’appétit
difficultés d’endormissement (insomnie)
altération du goût
diminution du nombre de plaquettes
bleus
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peut parfois s’étendre au reste du
membre
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
essoufflement
mal de tête
toux
vomissement
nausée
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
•
•
réactions allergiques
infections de la gorge
infections urinaires et cutanées
52
•
•
•
sécheresse buccale et cutanée
yeux secs
sueurs
•
•
•
•
•
•
•
•
•
inflammation du sein
inflammation du foie
trouble rénal
augmentation du tonus musculaire ou
tension (hypertonie)
douleur dans les bras et/ou les jambes
éruption cutanée avec démangeaisons
envie de dormir (somnolence)
hémorroïdes
démangeaisons
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
sensation de faiblesse et de malaise
anxiété
dépression
asthme
infection des poumons
troubles pulmonaires
douleur du dos
douleur du cou
douleur osseuse
acné
crampes des membres inférieurs
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
•
•
•
surdité
éruption cutanée avec bosses
respiration sifflante
inflammation ou fibrose des poumons
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
•
jaunisse
réactions allergiques
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l’utilisation de Herzuma
(la fréquence ne
peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
coagulation sanguine anormale ou diminuée
concentrations élevées en potassium
œdème ou saignement à l’arrière des yeux
choc
rythme cardiaque anormal
détresse respiratoire
insuffisance respiratoire
accumulation rapide de liquide dans les poumons
rétrécissement rapide des voies aériennes
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
difficulté à respirer en position allongée
trouble au niveau du foie
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
insuffisance au niveau des reins
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l’utérus
développement anormal des poumons du bébé dans l’utérus
développement anormal des reins du bébé dans l’utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous
recevez Herzuma associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés
par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
53
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Herzuma
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et l’étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N’utilisez pas
Herzuma si vous remarquez avant l’administration toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Herzuma
•
La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient 150 mg de trastuzumab qui doit
être dissous dans 7,2 mL d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient
environ 21 mg/mL de trastuzumab.
Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine,
α,α-tréhalose
dihydraté,
polysorbate 20.
•
Comment se présente Herzuma et contenu de l’emballage extérieur
Herzuma est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon
de verre contenant 150 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est blanche à
jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
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Millmount Healthcare Ltd.
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City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
54
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Teл.:
+36 1 231 0493
Česká republika
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Deutschland
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España
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Tel: +34 93 700 2525
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
- 120
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Österreich
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Sociedade Unipessoal, Lda.
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România
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Slovenija
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Tel.: +386 1 519 29 22
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
Ireland
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Tel: +353 1 223 4026
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Ísland
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Sími: +354 535 7000
Italia
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55
Slovenská republika
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+357 22741741
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
56
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de
s’assurer que le médicament préparé est Herzuma (trastuzumab) et non un autre médicament contenant
du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Un flacon de Herzuma reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie) est stable au plan physico-chimique 7 jours entre 2°C et 8°C après reconstitution et ne
doit pas être congelé.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Herzuma doivent
être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de
conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de dilution
réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
•
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
•
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
•
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d’assurer le maintien des conditions aseptiques.
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l’étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Herzuma peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables
57
dans le flacon de Herzuma lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Détermination du volume de solution requis :
•
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg) ×
dose
(4 mg/kg pour une dose de charge ou
2
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
•
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg) ×
dose
(8 mg/kg pour une dose de charge ou
6
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de
mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées
visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant
administration.
58
Notice : Information de l’utilisateur
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l’objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
•
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
Comment Herzuma vous est administré
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Herzuma
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Herzuma est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque Herzuma se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne
leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Herzuma pour le traitement d’un cancer du sein ou d’un cancer
gastrique dans les cas suivants :
•
•
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d’une protéine appelée
HER2.
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s’est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d’autres traitements n’ont pas montré
d’efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l’aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d’hormones
sexuelles féminines).
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma
est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le
5-fluoro-uracile et le cisplatine.
•
59
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
N’utilisez jamais Herzuma si :
•
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.
Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Herzuma.
Surveillance cardiaque
Le traitement par Herzuma seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre cœur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et
peuvent entraîner le décès. C’est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous
les trois mois) et après (jusqu’à deux à cinq ans) le traitement avec Herzuma. Si vous développez le
moindre signe d’insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), votre fonction
cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir
un traitement pour l’insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
Herzuma.
Dites à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant que Herzuma ne vous soit administré si :
•
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
vous avez déjà reçu ou vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec le trastuzumab.
vous souffrez d’essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Le
trastuzumab peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première
administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients
ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d’un traitement
par le trastuzumab.
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
•
•
•
Si vous recevez Herzuma en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que
le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l’aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Herzuma n'est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Herzuma
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. De ce fait,
60
vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité
par Herzuma, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de
votre traitement par Herzuma.
Grossesse
•
•
•
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Herzuma et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l’administration de Herzuma
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui
assure le développement du bébé dans l’utérus a été observée chez les femmes enceintes
recevant Herzuma. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à
un développement incomplet des poumons entraînant la mort du fœtus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Herzuma et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion de Herzuma car Herzuma pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Herzuma peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n’ont pas disparu.
Sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment Herzuma vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Herzuma. Herzuma doit uniquement
être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à
votre
cas. La dose de Herzuma dépend de votre poids corporel.
Herzuma est administré par perfusion intraveineuse (“goutte-à-goutte”) directement dans vos veines.
La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé par un
professionnel de santé pendant l’administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la
dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir
rubrique 2 : “Avertissements et précautions”). Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de
votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.
Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s’assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Herzuma est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
Herzuma peut également être administré une fois par semaine.
61
Si vous arrêtez d’utiliser Herzuma
N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament avant d’en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Toutes les
doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre
schéma d’administration). Cela permettra à votre traitement d’être le plus efficace.
Cela peut prendre jusqu’à 7 mois pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que
votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de Herzuma, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués par la perfusion sont : mal au cœur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles
du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du cœur), œdèmes du visage et des
lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et
certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : “Avertissements et précautions”).
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (“goutte-à-goutte”
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s’améliorer puis
s’aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D’autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Herzuma.
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants,
parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :
•
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l’arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le cœur et des
troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés
respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d’eau (œdème) dans les bras ou les
jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2.
Surveillance cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre cœur pendant et après votre traitement mais vous devez
l’avertir immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessus.
62
•
Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des
problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques
(palpitations, battements du cœur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des
vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Herzuma est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l’informer que vous avez été précédemment traité avec
Herzuma.
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
•
•
•
•
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•
•
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•
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•
•
•
•
•
infections
diarrhées
constipation
aigreurs d’estomac (dyspepsie)
fatigue
éruptions cutanées
douleur thoracique
douleur abdominale
douleur articulaire
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l’infection) avec
parfois de la fièvre
douleur musculaire
conjonctivite
yeux qui pleurent
saignement de nez
nez qui coule
perte de cheveux
tremblements
bouffée de chaleur
vertiges
problèmes au niveau des ongles
perte de poids
perte d’appétit
difficultés d’endormissement (insomnie)
altération du goût
diminution du nombre de plaquettes
bleus
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peut parfois s’étendre au reste du
membre
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
essoufflement
mal de tête
toux
vomissement
nausée
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
•
•
réactions allergiques
infections de la gorge
infections urinaires et cutanées
63
•
•
•
sécheresse buccale et cutanée
yeux secs
sueurs
•
•
•
•
•
•
•
•
•
inflammation du sein
inflammation du foie
trouble rénal
augmentation du tonus musculaire ou
tension (hypertonie)
douleur dans les bras et/ou les jambes
éruption cutanée avec démangeaisons
envie de dormir (somnolence)
hémorroïdes
démangeaisons
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
sensation de faiblesse et de malaise
anxiété
dépression
asthme
infection des poumons
troubles pulmonaires
douleur du dos
douleur du cou
douleur osseuse
acné
crampes des membres inférieurs
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
•
•
•
surdité
éruption cutanée avec bosses
respiration sifflante
inflammation ou fibrose des poumons
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
•
jaunisse
réactions allergiques
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l’utilisation de Herzuma
(la fréquence ne
peut être estimée sur la base des données disponibles) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
coagulation sanguine anormale ou diminuée
concentrations élevées en potassium
œdème ou saignement à l’arrière des yeux
choc
rythme cardiaque anormal
détresse respiratoire
insuffisance respiratoire
accumulation rapide de liquide dans les poumons
rétrécissement rapide des voies aériennes
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
difficulté à respirer en position allongée
trouble au niveau du foie
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
insuffisance au niveau des reins
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l’utérus
développement anormal des poumons du bébé dans l’utérus
développement anormal des reins du bébé dans l’utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous
recevez Herzuma associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés
par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
64
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Herzuma
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et l’étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N’utilisez pas
Herzuma si vous remarquez avant l’administration toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Herzuma
•
La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient 420 mg de trastuzumab qui doit
être dissous dans 20 mL d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient
environ 21 mg/mL de trastuzumab.
Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine,
α,α-tréhalose
dihydraté,
polysorbate 20.
•
Comment se présente Herzuma et contenu de l’emballage extérieur
Herzuma est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon
de verre contenant 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est blanche à
jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
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1062 Budapest
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Block 7
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65
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Deutschland
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Ελλάδα
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Τηλ: +30 210 8009111
- 120
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Portugal
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
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Tel: +353 1 223 4026
enquiry_ie@celltrionhc.com
Ísland
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Sími: +354 535 7000
Italia
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66
Slovenská republika
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Tel: +36 1 231 0493
Suomi/Finland
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enquiry_ie@celltrionhc.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
67
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de
s’assurer que le médicament préparé est Herzuma (trastuzumab) et non un autre médicament contenant
du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Un flacon de Herzuma reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie) est stable au plan physico-chimique 7 jours entre 2°C et 8°C après reconstitution et ne
doit pas être congelé.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Herzuma doivent
être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de
conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de dilution
réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
•
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
•
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
•
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d’assurer le maintien des conditions aseptiques.
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 20 mL d’eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l’étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Herzuma peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 20 mL d’eau stérile pour préparations injectables
68
dans le flacon de Herzuma lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Détermination du volume de solution requis :
•
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg) ×
dose
(4 mg/kg pour une dose de charge ou
2
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
•
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume
(mL) =
Poids corporel
(kg) ×
dose
(8 mg/kg pour une dose de charge ou
6
mg/kg pour une dose d’entretien)
21
(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de
mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées
visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant
administration.
69
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée de Herzuma contient 21 mg/mL de trastuzumab.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Herzuma est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique
HER2 positif :
-
en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
-
en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
-
en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
-
en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancer du sein précoce
Herzuma est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2
positif :
-
après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée)
(voir rubrique 5.1).
-
après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association
avec le paclitaxel ou le docétaxel.
-
en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
-
en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec
Herzuma, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou
des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique
dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2
déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique
Herzuma est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la
jonction oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au
cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie
métastatique.
Herzuma doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont
les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+
ou SISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le traitement par Herzuma doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans
l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement
par un professionnel de santé.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Cancer du sein métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Administration hebdomadaire
La dose de charge initiale recommandée de Herzuma est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose
d'entretien hebdomadaire recommandée de Herzuma est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant
une semaine après l'administration de la dose de charge.
Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain
de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la
dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.
Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase
Dans l'étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il
n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration du trastuzumab et de l'anastrozole (pour la
dose, voir le RCP de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).
Cancer du sein précoce
Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de Herzuma
est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Herzuma est de 6 mg/kg de
poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration
de la dose de charge.
Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec
la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Herzuma est de
4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Herzuma est de 2 mg/kg de poids
corporel administrée toutes les semaines.
Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Cancer du sein et cancer gastrique
Durée du traitement
être traités par Herzuma jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein
précoce doivent être traités par Herzuma pendant une durée de 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie,
si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L'extension de la durée du traitement
dans le cancer du sein précoce au-delà de l an n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Réduction de dose
Aucune réduction de la dose de Herzuma n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients
peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la
chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des
complications neutropéniques. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de
l'aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de 10 points par
rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une
nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne
s'est pas améliorée ou qu'elle s'est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC)
symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herzuma doit être sérieusement envisagé, à
moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce
type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Oubli de dose
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de Herzuma dans un délai d'une semaine ou moins, la
dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois
semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Le patient qui n'a pas reçu la dose
programmée ne doit pas attendre le cycle suivant. Les doses d'entretien suivantes doivent être
administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d'administration
hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de Herzuma dans un délai de plus d'une semaine, une
nouvelle dose de charge de Herzuma doit être administrée dès que possible pendant environ
90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :
8 mg/kg). Les doses d'entretien suivantes de Herzuma (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ;
administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus
tard, selon les calendriers respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une
insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d'une pharmacocinétique de population n'a pas montré que
l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l'élimination du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Herzuma dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
La dose de charge de Herzuma doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le
produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion
intraveineuse de Herzuma doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en
charge des réactions anaphylactiques et un kit d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être
surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures
après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons ou d'autres
symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'interruption ou la diminution de la vitesse
disparition des symptômes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse de Herzuma avant
administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
· Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
· Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou
oxygénodépendante.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate
des procédures d'analyses (voir rubrique 5.1).
À ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients
déjà traités par Herzuma en situation adjuvante.
Dysfonctionnement cardiaque
Considérations générales
Les patients traités par Herzuma présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II - IV de
la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces
évènements ont été observés chez les patients recevant le trastuzumab seul ou en association avec le
paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une
anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités
présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie
coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.
Tous les patients susceptibles d'être traités par Herzuma, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale
comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un
échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance
magnétique. La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'initiation du traitement doivent être
répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce,
jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Herzuma. Une évaluation attentive du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d'un traitement par Herzuma.
Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement avec
Herzuma sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données
disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt de Herzuma
peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les
médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après l'arrêt de
surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles
cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque
doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut
permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant
développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus
fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante
de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager
l'interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Herzuma n'a été observé.
Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herzuma
chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudié de manière prospective.
Si le pourcentage de FEVG diminue de 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est
inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être
réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée, ou qu'elle s'est
détériorée ou qu'une ICC symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herzuma doit être
sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux
risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Herzuma, elle doit
être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant
développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques
pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l'ICC comprenant un inhibiteur de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine
(ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez
lesquels le traitement par le trastuzumab s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement
sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.
Cancer du sein métastatique
Herzuma ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d'un
cancer du sein en situation métastatique.
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines
présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herzuma, bien
que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de Herzuma et des anthracyclines.
Cancer du sein précoce
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à
l'évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les
6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Herzuma.
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance
supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu'à 5 ans après la dernière
administration de Herzuma, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.
Les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine nécessitant un
traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II - IV de la NYHA), une
FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement
médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle
mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et
un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques
pivots avec le trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par
conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.
Herzuma ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de
l'incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le
trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à
l'administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette
augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des
taxanes plutôt qu'administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la
plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans
l'une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible
(BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques
ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu'à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab
en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans
les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane,
carboplatine et trastuzumab).
Les facteurs de risque d'événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en
situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l'état initial, avant
ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et
l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant
du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a
été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par
le trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant,
Herzuma doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n'ayant
pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose
c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m2 ou d'épirubicine de
360 mg/m2.
Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Herzuma en association à un traitement
complet d'anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être
administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision relative à la nécessité d'une
chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.
L'expérience de l'administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à
faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).
Dans l'étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2).
L'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras
trastuzumab.
Dans l'étude clinique pivotale BO22227, trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2).
Après un suivi médian dépassant 70 mois, l'incidence d'insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque
congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.
L'expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité
sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une désaturation en
oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, un urticaire et un angio-oedème ont été rapportées
(voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de ces
évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la
première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la
vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression complète des
symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique
comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Chez la
majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu
leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements
symptomatiques, tels que l'oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares
cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de
repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter
un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être
traités par Herzuma (voir rubrique 4.3).
Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec
détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les
heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté
des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après
le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité
d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces
symptômes surviennent.
Événements pulmonaires
Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa
commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des
cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire
aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, oedème aigu du poumon
et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles
comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être
associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements
peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon
retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade
avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru d'événements
pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herzuma (voir rubrique 4.3).
La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un
traitement concomitant avec des taxanes.
Teneur en sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction
cliniquement significative n'a été observée entre Herzuma et les médicaments associés au cours des
études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l'exposition au paclitaxel et à la
doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6- hydroxylpaclitaxel ou POH et le
ou 4 mg/kg en intraveineuse suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les
semaines en intraveineuse, respectivement). Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition
globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L'activité
biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce dernier n'étaient pas connus.
Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg
en intraveineuse et 2 mg/kg en intraveineuse toutes les semaines) et du docétaxel (60 mg/m2 en
intraveineuse) chez des femmes Japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif
suggéraient que l'administration concomitante de trastuzumab n'avait pas d'effet sur la
pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 était une sous-étude de l'étude
BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes Japonais atteints d'un cancer gastrique
avancé afin d'étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non au
trastuzumab. Les résultats de cette petite sous-étude suggéraient que l'exposition aux métabolites
biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n'avait pas été modifiée par
l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant,
lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées de capécitabine
et une demi-vie allongée ont été observées. Les données suggéraient également que la
pharmacocinétique du cisplatine n'avait pas été affectée par l'utilisation concomitante de la
capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques issues de l'étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d'un
cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab
n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet d'agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en
monothérapie de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en
intraveineuse) avec les concentrations sériques observées chez des femmes Japonaises atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de
l'administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été mis en
évidence.
Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004)
et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante
avec du trastuzumab et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles le trastuzumab était
administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d'un cancer du sein
métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et
moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu'il
n'y avait pas d'impact clair de l'administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique
du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l'étude
M77004, dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient
traitées avec le trastuzumab en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de
pharmacocinétique du trastuzumab issues d'études dans lesquelles le trastuzumab était administré en
monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel
(étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient pas d'effet sur la
pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données de pharmacocinétique issues de l'étude H4613g/GO01305 suggéraient que le carboplatine
n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du
trastuzumab.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par Herzuma et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement
(voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le
singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien
hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'homme. Ces
études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de foetotoxicité. Il a été observé un
passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation)
et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement foetal. On ignore si le trastuzumab
peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de
reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme,
l'administration de trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le
bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le foetus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale foetale
avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains
de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du foetus. En cas de grossesse durant le
traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du foetus. Si une femme
enceinte est traitée avec Herzuma ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herzuma
ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herzuma, une surveillance étroite par une
équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles du singe Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses
25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de
trastuzumab préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel
postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des
bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement
entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel
n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que
le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le
traitement par Herzuma et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Herzuma a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir
rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Herzuma (voir
rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion
(voir rubrique 4.4), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à
disparition de ces symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l'utilisation du
trastuzumab sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une
pulmonaires.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Sont présentés dans le tableau 1 les effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation du
trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études
cliniques pivots et en post-commercialisation.
Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques
pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec le trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en
association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post-
commercialisation
Classe de systèmes
Effet indésirable
Fréquence
d'organes
Infections et infestations
Infection
Très fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent
Neutropénie avec sepsis
Fréquent
Cystite
Fréquent
Grippe
Fréquent
Sinusite
Fréquent
Infection cutanée
Fréquent
Rhinite
Fréquent
Infection des voies respiratoires hautes
Fréquent
Infection urinaire
Fréquent
Pharyngite
Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes Progression d'une tumeur maligne
Indéterminée
et non précisées (incluant
Progression d'une tumeur
Indéterminée
kystes et polypes)
Affections hématologiques
Neutropénie fébrile
Très fréquent
et du système lymphatique
Anémie
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Diminution du nombre de globules
Très fréquent
blancs/leucopénie
Thrombocytopénie
Très fréquent
Hypoprothrombinémie
Indéterminée
Thrombocytopénie immune
Indéterminée
Affections du système
Réaction d'hypersensibilité
Fréquent
immunitaire
+Réaction anaphylactique
Rare
+Choc anaphylactique
Rare
Troubles du métabolisme et Perte de poids
Très fréquent
de la nutrition
Anorexie
Très fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hyperkaliémie
Indéterminée
Affections psychiatriques
Insomnie
Très fréquent
Anxiété
Fréquent
Dépression
Fréquent
Effet indésirable
Fréquence
d'organes
Affections du système
1Tremblements
Très fréquent
nerveux
Étourdissements
Très fréquent
Céphalée
Très fréquent
Paresthésie
Très fréquent
Dysgueusie
Très fréquent
Neuropathie périphérique
Fréquent
Hypertonie
Fréquent
Somnolence
Fréquent
Affections oculaires
Conjonctivite
Très fréquent
Augmentation du larmoiement
Très fréquent
Sécheresse oculaire
Fréquent
OEdème papillaire
Indéterminée
Hémorragie rétinienne
Indéterminée
Affections de l'oreille et du Surdité
Peu fréquent
labyrinthe
Affections cardiaques
1Diminution de la tension artérielle
Très fréquent
1Augmentation de la tension artérielle
Très fréquent
1Rythme cardiaque irrégulier
Très fréquent
1Flutter cardiaque
Très fréquent
Diminution de la fraction d'éjection*
Très fréquent
+Insuffisance cardiaque congestive
Fréquent
+1Tachy-arythmie supra-ventriculaire
Fréquent
Cardiomyopathie
Fréquent
1Palpitations
Fréquent
Épanchement péricardique
Peu fréquent
Choc cardiogénique
Indéterminée
Bruit de galop
Indéterminée
Affections vasculaires
Bouffée de chaleur
Très fréquent
+1Hypotension
Fréquent
Vasodilatation
Fréquent
Affections respiratoires,
+Dyspnée
Très fréquent
thoraciques et médiastinales Toux
Très fréquent
Épistaxis
Très fréquent
Rhinorrhée
Très fréquent
+Pneumonie
Fréquent
Asthme
Fréquent
Troubles pulmonaires
Fréquent
+Épanchement pleural
Fréquent
+1Râles sibilants
Peu fréquent
Pneumopathie
Peu fréquent
+Fibrose pulmonaire
Indéterminée
+Détresse respiratoire
Indéterminée
+Insuffisance respiratoire
Indéterminée
+Infiltration pulmonaire
Indéterminée
+OEdème aigu du poumon
Indéterminée
+Syndrome de détresse respiratoire aiguë
Indéterminée
+Bronchospasme
Indéterminée
+Hypoxie
Indéterminée
+Désaturation en oxygène
Indéterminée
OEdème laryngé
Indéterminée
Orthopnée
Indéterminée
OEdème pulmonaire
Indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Indéterminée
Effet indésirable
Fréquence
d'organes
Affections gastro-
Diarrhée
Très fréquent
intestinales
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
1Oedème labial
Très fréquent
Douleur abdominale
Très fréquent
Dyspepsie
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Stomatite
Très fréquent
Hémorroïdes
Fréquent
Sécheresse buccale
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatocellulaire
Fréquent
Hépatite
Fréquent
Sensibilité du foie à la palpation
Fréquent
Ictère
Rare
Affections de la peau et du
Érythème
Très fréquent
tissu sous-cutané
Rash
Très fréquent
1Oedème facial
Très fréquent
Alopécie
Très fréquent
Trouble unguéal
Très fréquent
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Très fréquent
Acné
Fréquent
Sécheresse cutanée
Fréquent
Ecchymose
Fréquent
Hyperhidrose
Fréquent
Rash maculopapuleux
Fréquent
Prurit
Fréquent
Onychoclasie
Fréquent
Dermatite
Fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Angioedème
Indéterminée
Affections musculo-
Arthralgie
Très fréquent
squelettiques et systémiques 1Contraction musculaire
Très fréquent
Myalgie
Très fréquent
Arthrite
Fréquent
Dorsalgie
Fréquent
Douleur osseuse
Fréquent
Spasmes musculaires
Fréquent
Cervicalgie
Fréquent
Douleur des extrémités
Fréquent
Affections du rein et des
Trouble rénal
Fréquent
voies urinaires
Glomérulonéphrite membraneuse
Indéterminée
Néphropathie glomérulaire
Indéterminée
Insuffisance rénale
Indéterminée
Affections gravidiques,
Oligohydramnios
Indéterminée
puerpérales et périnatales
Hypoplasie rénale
Indéterminée
Hypoplasie pulmonaire
Indéterminée
Affections des organes de
Inflammation du sein/Mastite
Fréquent
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Asthénie
Très fréquent
anomalies au site
Douleur thoracique
Très fréquent
d'administration
Frissons
Très fréquent
Fatigue
Très fréquent
Syndrome pseudo-grippal
Très fréquent
Effet indésirable
Fréquence
d'organes
Réaction liée à la perfusion
Très fréquent
Douleur
Très fréquent
Fièvre
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
OEdème périphérique
Très fréquent
Malaise
Fréquent
OEdème
Fréquent
Lésions, intoxications et
Contusion
Fréquent
complications liées aux
procédures
+ Indique les effets indésirables qui ont été rapportés en association à une issue fatale.
1 Indique les effets indésirables qui ont été largement rapportés en association à des réactions liées à la
perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.
* Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.
Description d'effets indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (Classe II - IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente
associée à l'utilisation de Herzuma. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Les signes et les symptômes d'un dysfonctionnement cardiaque tels qu'une dyspnée, une orthopnée,
une augmentation de la toux, un oedème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la fraction
d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par le trastuzumab (voir rubrique 4.4).
Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une
chimiothérapie, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance
cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie
seule (c.-à-d. n'ayant pas reçu de trastuzumab) et chez les patients ayant reçu du trastuzumab
séquentiellement après un taxane (0,3 - 0,4 %). L'incidence a été plus élevée chez les patients ayant
reçu le trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l'expérience de
l'administration de trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose
est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d'une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance
cardiaque de Classe III - IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an
après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l'incidence
d'ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par le trastuzumab
était de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique était de 4,6 %.
La réversibilité d'une ICC sévère (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives
de FEVG 50 % après l'événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par le trastuzumab.
La réversibilité d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un
dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.
Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux,
l'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était
associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de
6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients
recevant le trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été
significativement plus élevé qu'avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %).
Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque,
l'incidence d'ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du
ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une
amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l'ICC.
Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Il est estimé qu'environ 40 % des patients qui sont traités par le trastuzumab présenteront une forme de
réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d'intensité
légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-
à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des
perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une
hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une
détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées
(voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en
fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était
administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.
Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent
généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab
(voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie
surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d'une hypoprothrombinémie n'est pas
déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est
administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.
Événements pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation de trastuzumab et
ont été associés à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un
syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural,
une détresse respiratoire, un oedème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire
(voir rubrique 4.4).
Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont
présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Immunogénicité
Dans l'étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après
un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec trastuzumab intraveineux
ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été
décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras trastuzumab
intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n'est pas connue. La présence d'anticorps anti-trastuzumab n'a
pas eu d'impact sur la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée par une réponse pathologique
complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l'occurrence de
réactions liées à l'administration de trastuzumab intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n'est pas connue. Néanmoins, la pharmacocinétique,
l'efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR]) et la sécurité déterminée par
l'occurrence de réactions liées à l'administration de trastuzumab intraveineux n'ont pas semblé être
affectées par ces anticorps.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'homme. Dans les essais
cliniques, aucune dose unique de Herzuma seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d'entretien de
10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai
clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a
été bien toléré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FD01
Herzuma est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2
s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2
dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en
fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une
large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour
la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un
cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne
présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer
dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-
membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe
l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le
clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En
conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération
des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que
l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,
comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient
le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée
par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4). L'amplification
du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par CISH
bénéficier du traitement par Herzuma s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un
score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un
laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer du sein
Score
Coloration
Évaluation de la
surexpression de HER2
Aucune coloration n'est observée ou la coloration de
0
la membrane est observée dans moins de 10 % des
Négative
cellules tumorales
Une coloration faible ou à peine perceptible de la
1+
membrane est observée dans plus de 10 % des cellules
tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une
Négative
partie de leur membrane.
2+
Une coloration faible à modérée de toute la membrane
Équivoque
est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
3+
Une coloration forte de toute la membrane est
Positive
observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule
tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de
50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la
notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent
également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine
HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des
laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles
méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être
capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2
élevée (équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer
gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2
ou de l'amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée
à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est
également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou
FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant
recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la
tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et
reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant
d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif,
étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de
l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2
avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat
FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a
été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2
chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (IHC)
sur des fragments tumoraux fixés. L'amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation
in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer gastrique
Score
Coloration de l'échantil on
chirurgical
Coloration de la biopsie
Évaluation de la
surexpression de HER2
Aucune coloration ou une
Aucune coloration ou une
0
coloration membranaire
coloration membranaire
dans < 10 % des cellules
dans les cellules tumorales
Négative
tumorales
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales
faible/à peine perceptible
avec une coloration
dans 10 % des cellules
membranaire faible / ou à
1+
tumorales ; les cellules ne
peine perceptible
Négative
sont colorées que dans une
indépendamment du
partie de leur membrane
pourcentage de cellules
tumorales colorées
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales
complète, basolatérale ou
avec une coloration
latérale faible à modérée
membranaire faible à
2+
dans 10 % des cellules
modérée, basolatérale ou
tumorales
latérale complète,
Équivoque
indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
Forte coloration
Amas de cellules tumorales
membranaire complète,
avec une coloration
basolatérale ou latérale dans membranaire forte,
3+
10 % des cellules
basolatérale ou latérale
Positive
tumorales
complète, indépendamment
du pourcentage de cellules
tumorales colorées
En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de
copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou
égal à 2.
Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un
cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs
protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les
patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant
précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le
paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot
avec le docétaxel (100 mg/m2 en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des
patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients
ont été traités par le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des
anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a été
efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par
anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les
essais cliniques pivots du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était
l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps
monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.
Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle
de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de
70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les
bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression
de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du
docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ
Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus
avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était
IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont
résumées dans le tableau 4 :
Paramètre
Monothérapie
Association
Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab Docétaxel3
plus
plus
paclitaxel2
docétaxel3
N = 172
N = 68
N = 77
N = 92
N = 94
Taux de réponse
18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
(IC 95 %)
(13 - 25)
(36 - 61)
(9 - 27)
(50 - 71)
(25 - 45)
Durée médiane de
la réponse (mois)
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
(IC 95 %)
(5,6 - 10,3)
(7,3 - 8,8)
(3,7 - 7,4)
(9,3 - 15,0)
(4,6 - 7,6)
TTP médian (mois)
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(IC 95 %)
(2,6 - 3,5)
(6,2 - 12,0)
(2,0 - 4,4)
(9,2 - 13,5)
(5,4 - 7,2)
Durée médiane de
survie (mois)
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
(IC 95 %)
(12,3 - ne)
(18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)
TTP = Time To Progression (délai avant progression); ' ne ' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1.
Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2.
Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3.
Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du
sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs
hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans
progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul
(4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab plus anastrozole a
amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps
jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune
différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été
prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence
n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe
anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et
en association sont résumées dans le tableau 5 :
association
Paramètre
Monothérapie
Association
Trastuzumab1 Trastuzumab2 Trastuzumab Trastuzumab
plus paclitaxel3
plus
docétaxel4
N = 105
N = 72
N = 32
N = 110
Taux de réponse (IC
24 %
27 %
59 %
73 %
95 %)
(15 - 35)
(14 - 43)
(41 - 76)
(63 - 81)
Durée médiane de la
réponse (mois) (IC
10.1
7.9
10,5
13,4
95 %)
(2,8 - 35,6)
(2,1 - 18,8)
(1,8 - 21)
(2,1 - 55,1)
TTP médian (mois) (IC
3,4
7,7
12,2
13,6
95 %)
(2,8 - 4,1)
(4,2 - 8,3)
(6,2 - ne)
(11 - 16)
Durée médiane de survie
(mois) (IC 95 %)
ne
ne
ne
47,3
(32 - ne)
TTP = Time To Progression (délai avant progression); ' ne ' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1. Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients
recevant l'association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ;
p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système
nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ;
p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques
multicentriques, randomisées :
- L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et
2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une
comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients
traités par le trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg
toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont
évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par le trastuzumab avec le paclitaxel
après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude
NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une
chimiothérapie AC P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par le trastuzumab au docétaxel, soit après
une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients
atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur
mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces
étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du
sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte
ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille
de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec
atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire
négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux
oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2 - 3 ou
âge < 35 ans).
résumés dans le tableau 6 :
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
Suivi médian de 12 mois*
Suivi médian de 8 ans**
Trastuzumab
Trastuzumab
Paramètre
Observation
Observation
N = 1693
1 an
1 an
N = 1693
N = 1697***
N = 1702***
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
- Nombre de patients avec
219 (12,9 %)
127 (7,5 %)
570 (33,6 %)
471 (27,7 %)
événement
- Nombre de patients sans
1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %)
événement
Valeur de p versus observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observation
0,54
0,76
Survie sans récidive
(Recurrence- free survival -
RFS)
- Nombre de patients avec
208 (12,3 %)
113 (6,7 %)
506 (29,8 %)
399 (23,4 %)
événement
- Nombre de patients sans
1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observation
0,51
0,73
Survie sans maladie à distance
(Distant disease-free survival
DDFS)
- Nombre de patients avec
184 (10,9 %)
99 (5,8 %)
488 (28,8 %)
399 (23,4 %)
événement
- Nombre de patients sans
1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus observation
0,50
0,76
Survie globale (décès)
- Nombre de patients avec
40 (2,4 %)
31 (1,8 %)
350 (20,6 %)
278 (16,3 %)
événement
- Nombre de patients sans
1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %)
événement
Valeur de p versus observation
0,24
0,0005
Hazard ratio versus observation
0,75
0,76
*Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantil on en raison d'un petit nombre de patients ayant
été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique
prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par le trastuzumab versus
observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS)
était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en
termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur
du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par le
trastuzumab de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement
(HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes
trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par le trastuzumab à 2 ans n'a pas montré
de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en
intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 1,13]), valeur de p = 0,90 et
HR de l'OS = 0,98 [0,83 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque
asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de
1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3
ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec
le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant
4 cycles,
- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, a été administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque
semaine pendant 12 semaines,
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes
les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment
de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans
pour les patients du bras AC P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC PH.
Tableau 7 : Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 au moment de l'analyse finale de DFS*
Hazard ratio vs
Paramètre
ACP
ACPH
ACP
(N = 1679)
(N = 1672)
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
N patients avec événement (%)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 - 0,59)
p < 0,0001
Récidive à distance
N patients avec événement
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37 - 0,60)
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48 - 0,92)
p = 0,014**
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
*A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras ACP et de 2 ans pour les patients du bras
AC PH
**La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de
AC PH versus ACP
avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le
hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé
à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras ACPH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie
sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans
maladie (DFS). Malgré le cross-over avec le trastuzumab dans le bras contrôle, l'ajout de trastuzumab
à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de
récidive de la maladie. L'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également
permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe
ACPH). Le traitement avec ACPH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la
survie globale comparé à ACP (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 0,74] ; valeur de p < 0,0001).
A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras ACPH et à 79,4 % dans le bras ACP,
soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831
Hazard ratio
Paramètre
ACP
ACPH
Valeur de p
(N = 2032)
(N = 2031)
versus ACP versus ACP
(IC à 95 %)
Décès (Survie globale)
N patients avec événement (%)
418 (20,6 %)
289 (14,2 %)
< 0,0001
0,64
(0,55 - 0,74)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse
groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS
(HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à
l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras ACP ayant fait l'objet d'un
cross-over pour recevoir le trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 %
(IC à 95 % : 75,4 79,1) dans le bras ACPH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras
ACP.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après
une chimiothérapie AC (ACDH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1
de chaque cycle suivant),
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle
suivant),
suivi par :
- carboplatine pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min administré par perfusion
intraveineuse sur 30 - 60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée
médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras ACD et de 3,0 ans dans chacun des bras ACDH et
DCarbH.
Tableau 9 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus ACDH
Hazard ratio vs
Paramètre
ACD
ACDH
ACD
(N = 1 073)
(N = 1 074)
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
195
134
0,61 (0,49 - 0,77)
N patients avec événement
p < 0,0001
Récidive à distance
N patients avec événement
144
95
0,59 (0,46 - 0,77)
p < 0,0001
Décès (Survie globale)
N patients avec événement
80
49
0,58 (0,40 - 0,83)
p = 0,0024
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; ACDH = doxorubicine et
cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 10 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus DCarbH
Hazard ratio vs
Paramètre
ACD
DCarbH
ACD
(N = 1 073)
(N = 1 074)
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
free survival - DFS)
195
145
0,67 (0,54 - 0,83)
N patients avec événement
p = 0,0003
Récidive à distance
N patients avec événement
144
103
0,65 (0,50 - 0,84)
p = 0,0008
Décès (Survie globale)
N patients avec événement
80
56
0,66 (0,47 - 0,93)
p = 0,0182
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et
trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit
par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 %
versus 80,9 %) en faveur du bras ACDH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en
faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras ACD.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le
bras ACDH (ACTH) et 217/1073 patients dans le bras ACD (ACT) ont présenté un statut de
performance de Karnofsky 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie
(DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le
bras DCarbH (TCH) versus le bras ACD (ACT) ; hazard ratio = 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour
le bras ACDH (ACTH) versus le bras ACD).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée
des études NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude BCIRG006 en combinant les évènements de la
survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés
dans le tableau 11 :
B-31/NCCTG N9831* et de l'étude BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie
(DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
ACPH
ACDH
DCarbH
Paramètre
(vs ACP)
(NSABP B-31 et
(vs ACD)
(vs ACD)
NCCTG N9831)*
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
Analyse primaire d'efficacité
Hazard ratios de la survie sans
0,48
0,61
0,67
maladie (DFS)
(IC 95 %)
(0,39 - 0,59)
(0,49 - 0,77)
(0,54 - 0,83)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Analyse d'efficacité avec un
suivi à long terme**
0,61
0,72
0,77
Hazard ratios de la DFS
(0,54 - 0,69)
(0,61 - 0,85)
(0,65 - 0,90)
(IC 95 %)
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
Valeur de p
Analyse exploratoire post-hoc
avec la survie sans maladie
(DFS) et les évènements
cardiaques symptomatiques
0,67
0,77
0,77
Hazard ratios du suivi à long
(0,60 - 0,75)
(0,66 - 0,90)
(0,66 - 0,90)
terme**
(IC 95 %)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
*Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras ACP et de
2 ans dans le bras ACPH
**La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8.3 ans
(intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC PH et de 7,9 ans (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras ACP ; la
durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 ans dans à la fois le bras AC D
(intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 ans (intervalle : 0,0 - 12,7)
dans le bras ACDH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association à une
chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est
disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité
clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante
incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec le trastuzumab,
jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du
sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients
avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie
néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec le trastuzumab, soit une
chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie
néoadjuvante
de la façon suivante :
· Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant
3 cycles,
· Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi par
· CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
· des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de
suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
Chimiothérapie +
Chimiothérapie
Hazard ratio
Paramètre
trastuzumab
seule
(IC 95 %)
(n = 115)
(n = 116)
Valeur de p
Survie sans événement
N patients avec événement
46
59
0,65 (0,44 - 0,96)
p = 0,0275
Total des réponses pathologiques
40 %
20,7 %
complètes*
p = 0,0014
(IC 95 %)
(31,0 - 49,6)
(13,7 - 29,2)
Survie globale
N patients avec événement
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
p = 0,0555
* définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes
de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué le trastuzumab en association
à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :
- capécitabine - 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
ou - 5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m2/jour par perfusion intraveineuse continue
pendant cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces deux traitements a été administré avec :
-
cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
Paramètre
FP
FP + H
N = 290
N = 294
HR (IC 95 %)
Valeur de p
Survie globale, médiane en mois
11,1
13,8
0,74 (0,60 - 0,91)
0,0046
Survie sans progression, médiane
5,5
6,7
0,71 (0,59 - 0,85)
0,0002
en mois
Délai avant progression de la
5,6
7,1
0,70 (0,58 - 0,85)
0,0003
maladie, médiane en mois
Taux de réponse globale, en %
34,5 %
47,3 %
1,70a (1,22 - 2,38)
0,0017
Durée de la réponse, médiane en
4,8
6,9
0,54 (0,40 - 0,73)
< 0,0001
mois
FP + H: Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab
FP : Fluoropyrimidine et cisplatine
a odds Ratio
Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction
oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non
traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale
définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la
cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras
chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des
événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement
étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou
IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement
de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras
FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard
ratio 0,64 (IC 95 % 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard
ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % 0,41 - 0,81)
dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de
bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à
l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de
1,78 (IC 95 % 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 %
0,29 - 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les cancers du sein et de l'estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle
pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant le
trastuzumab en intraveineuse, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un
cancer du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d'autres types de tumeurs et
des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments
avec une élimination parallèle linéaire et non-linéaire à partir du compartiment central a décrit la
courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non-linéaire,
la clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n'a pas été
possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Au sein d'un intervalle de doses,
du sein métastatique et ceux atteints d'un cancer du sein précoce avaient des paramètres
pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance [CL], volume du compartiment central [Vc]) et
des expositions à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (Cmin, Cmax et ASC)
similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour les patients atteints d'un cancer du sein
métastatique, de 0,112 L/jour pour les patients atteints d'un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour
pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d'élimination non-
linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d'élimination maximale (Vmax) et de 8,92 µg/mL pour
la constante de Michaelis-Menten (Km) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique,
d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé. Le volume du compartiment central était
de 2,62 L pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer du sein précoce et
de 3,63 L pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Dans le modèle pharmacocinétique
de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse corporelle, l'aspartate
aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des covariables
statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'importance de l'effet
de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables ne sont pas susceptibles
d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de trastuzumab.
Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5ème - 95ème
percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement
significatives (Cmax et Cmin) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du
sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés
d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau
14 (Cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).
Tableau 14 : Valeurs d'exposition au Cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane
et 5ème - 95ème percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les
patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique
avancé
Schéma Type de tumeur
Cmax
ASC0-21 jours
posologique
primitive
N
Cmin
(µg/mL)
(µg/mL)
(µg.jour/mL)
8 mg/kg +
Cancer du sein
182
1376
6 mg/kg
métastatique
805
28,7
(2,9 - 46,3)
(134 - 280)
(728 - 1998)
toutes les
Cancer du sein
176
1390
trois
précoce
390
30,9
(18,7 - 45,5)
(127 - 227)
(1039 - 1895)
semaines
Cancer gastrique
132
1109
avancé
274
23,1
(6,1 - 50,3)
(84,2 - 225)
(588 - 1938)
4 mg/kg +
Cancer du sein
76,5
1073
2 mg/kg
métastatique
805
37,4
(8,7 - 58,9)
(49,4 - 114)
(597 - 1584)
hebdomadaire Cancer du sein
76,0
1074
précoce
390
38,9
(25,3 - 58,8)
(54,7 - 104)
(783 - 1502)
(médiane et 5ème - 95ème percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez
les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer
gastrique avancé
Temps pour
Schéma
Type de
Cmax,équ**
ASCéqu, 0-21 j
atteindre
posologique
tumeur
N
Cmin,équ*
primitive
(g/mL)
(g/mL)
(g.jour/mL) l'équilibre***
(semaines)
Cancer du
179
1736
8 mg/kg +
sein
805
44,2
(1,8 - 85,4)
(123 - 266)
(618 - 2756)
12
6 mg/kg
métastatique
toutes les
Cancer du
184
1927
trois
sein précoce
390
53,8
(28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 - 2771)
15
semaines
Cancer
gastrique
274
32,9
131
1338
avancé
(6,1 - 88,9)
(72,5 - 251) (557 - 2875)
9
Cancer du
4 mg/kg +
sein
805
63,1
107
1710
2 mg/kg
métastatique
(11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715)
12
hebdomadaire Cancer du
115
1893
sein précoce
390
72,6
(46 - 109)
(82,6 - 160) (1309 - 2734)
14
* Cmin,équ = Cmin à l'état d'équilibre
** Cmax,équ = Cmax à l'état d'équilibre
*** temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre
Tableau 16 : Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre prédites par
pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques du trastuzumab par voie
intraveineuse chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et
d'un cancer gastrique avancé
Schéma
Type de tumeur
Intervalle de Cl totale de Intervalle de t1/2 de Cmax,éq
posologique
primitive
N
Cmax,équ à Cmin,équ
à Cmin,équ
(L/jour)
(jour)
Cancer du sein
8 mg/kg +
métastatique
805
0,183 - 0,302
15,1 - 23,3
6 mg/kg
Cancer du sein
toutes les
précoce
390
0,158 - 0,253
17,5 - 26,6
trois
Cancer
semaines
gastrique
274
0,189 - 0,337
12,6 - 20,6
avancé
4 mg/kg +
Cancer du sein
2 mg/kg
métastatique
805
0,213 - 0,259
17,2 - 20,4
hebdomadaire Cancer du sein
précoce
390
0,184 - 0,221
19,7 - 23,2
Élimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une
administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle
pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des
patients atteindront des concentrations < 1 µg/mL (environ 3 % de la Cmin,équ prédite par
pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.
Taux de HER2-ECD circulant
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de
du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non-linéaire plus rapide (Km plus basse)
(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l'antigène circulant et celles de
l'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la
clairance peut être expliquée par les concentrations d'ASAT/SGOT.
Les concentrations à l'état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d'un
cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d'un cancer du sein
métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab
n'a été observé.
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré
jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la
fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Herzuma n'est pas
génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du
produit, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène
de Herzuma ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorhydrate de L-histidine
L-histidine
, -tréhalose dihydraté
Polysorbate 20
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ce médicament ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose, car elles entraînent l'agrégation de
la protéine.
6.3 Durée de conservation
150 mg Avant ouverture du flacon
6 ans.
420 mg Avant ouverture du flacon
6 ans.
Reconstitution et dilution aseptiques
Après reconstitution aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables, la stabilité physico-
chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à une température comprise entre
2°C et 8°C.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, et pendant 24 heures à une température
ne dépassant pas 30°C.
Toutefois, sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de
Herzuma doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient
pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et
de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler la solution reconstituée.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 20 mL en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyl recouvert de
FluroTec, contenant 150 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 50 mL en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyl, contenant
420 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s'assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d'agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
·
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
·
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
·
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de
150 mg figurant sur l'étiquette.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 20 mL d'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,0.
Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur
l'étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des
difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1)
Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus)
d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Herzuma lyophilisé, en dirigeant le
jet directement sur le lyophilisat.
2)
Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Calcul du volume de solution nécessaire :
· pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg)
× dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
· pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg)
× dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium
à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir rubrique 6.2). La poche doit être
retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.
Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence
toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.
Herzuma est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Herzuma et les poches à perfusion en chlorure de
polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/001
EU/1/17/1257/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation: 9 février 2018
Date du dernier renouvellement:
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
CELLTRION INC.
20 Academyro 51 beon-gil
Yeonsu-gu
22014 Incheon
RÉPUBLIQUE DE CORÉE
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
IRLANDE
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports Périodiques Actualisés de Sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, polysorbate 20, ,-tréhalose dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Herzuma 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 420 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient
21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, polysorbate 20, ,-tréhalose dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1257/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Herzuma 420 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
B. NOTICE
Herzuma 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
3. Comment Herzuma vous est administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Herzuma
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Herzuma est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque Herzuma se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne
leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Herzuma pour le traitement d'un cancer du sein ou d'un cancer
gastrique dans les cas suivants :
·
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d'une protéine appelée
HER2.
·
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s'est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d'autres traitements n'ont pas montré
d'efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l'aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d'hormones
sexuelles féminines).
·
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma
est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le
5-fluoro-uracile et le cisplatine.
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
N'utilisez jamais Herzuma si :
·
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.
Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Herzuma.
Surveillance cardiaque
Le traitement par Herzuma seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre coeur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et
peuvent entraîner le décès. C'est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous
les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) le traitement avec Herzuma. Si vous développez le
moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le coeur), votre fonction
cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir
un traitement pour l'insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
Herzuma.
Dites à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant que Herzuma ne vous soit administré si :
·
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
·
vous avez déjà reçu ou vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec le trastuzumab.
·
vous souffrez d'essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Le
trastuzumab peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première
administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients
ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d'un traitement
par le trastuzumab.
·
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
Si vous recevez Herzuma en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que
le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Herzuma n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Herzuma
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. De ce fait,
par Herzuma, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de
votre traitement par Herzuma.
Grossesse
·
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
·
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Herzuma et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
·
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l'administration de Herzuma
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui
assure le développement du bébé dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes
recevant Herzuma. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à
un développement incomplet des poumons entraînant la mort du foetus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Herzuma et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion de Herzuma car Herzuma pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Herzuma peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n'ont pas disparu.
Sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment Herzuma vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Herzuma. Herzuma doit uniquement
être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à
votre cas. La dose de Herzuma dépend de votre poids corporel.
Herzuma est administré par perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte') directement dans vos veines.
La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé par un
professionnel de santé pendant l'administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la
dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir
rubrique 2 : 'Avertissements et précautions'). Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de
votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Herzuma est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
Herzuma peut également être administré une fois par semaine.
N'arrêtez pas d'utiliser ce médicament avant d'en avoir d'abord parlé avec votre médecin. Toutes les
doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre
schéma d'administration). Cela permettra à votre traitement d'être le plus efficace.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que
votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de Herzuma, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d'être provoqués par la perfusion sont : mal au coeur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles
du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du coeur), oedèmes du visage et des
lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et
certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : 'Avertissements et précautions').
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte'
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s'améliorer puis
s'aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D'autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Herzuma.
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants,
parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :
· Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l'arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le coeur et des
troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés
respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d'eau (oedème) dans les bras ou les
jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2.
Surveillance cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre coeur pendant et après votre traitement mais vous devez
l'avertir immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des
problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques
(palpitations, battements du coeur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des
vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Herzuma est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l'informer que vous avez été précédemment traité avec
Herzuma.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
·
infections
·
diarrhées
·
constipation
·
aigreurs d'estomac (dyspepsie)
·
fatigue
·
éruptions cutanées
·
douleur thoracique
·
douleur abdominale
·
douleur articulaire
·
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l'infection) avec
parfois de la fièvre
·
douleur musculaire
·
conjonctivite
·
yeux qui pleurent
·
saignement de nez
·
nez qui coule
·
perte de cheveux
·
tremblements
·
bouffée de chaleur
·
vertiges
·
problèmes au niveau des ongles
·
perte de poids
·
perte d'appétit
·
difficultés d'endormissement (insomnie)
·
altération du goût
·
diminution du nombre de plaquettes
·
bleus
·
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peut parfois s'étendre au reste du
membre
·
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
·
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
·
essoufflement
·
mal de tête
·
toux
·
vomissement
·
nausée
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
· réactions allergiques
·
sécheresse buccale et cutanée
·
infections de la gorge
·
yeux secs
·
infections urinaires et cutanées
·
sueurs
inflammation du sein
·
sensation de faiblesse et de malaise
·
inflammation du foie
·
anxiété
·
trouble rénal
·
dépression
·
augmentation du tonus musculaire ou
·
asthme
tension (hypertonie)
·
infection des poumons
·
douleur dans les bras et/ou les jambes
·
troubles pulmonaires
·
éruption cutanée avec démangeaisons
·
douleur du dos
·
envie de dormir (somnolence)
·
douleur du cou
·
hémorroïdes
·
douleur osseuse
·
démangeaisons
·
acné
·
crampes des membres inférieurs
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
surdité
·
éruption cutanée avec bosses
·
respiration sifflante
·
inflammation ou fibrose des poumons
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
jaunisse
·
réactions allergiques
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation de Herzuma (la fréquence ne
peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
coagulation sanguine anormale ou diminuée
·
concentrations élevées en potassium
·
oedème ou saignement à l'arrière des yeux
·
choc
·
rythme cardiaque anormal
·
détresse respiratoire
·
insuffisance respiratoire
·
accumulation rapide de liquide dans les poumons
·
rétrécissement rapide des voies aériennes
·
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
·
difficulté à respirer en position allongée
·
trouble au niveau du foie
·
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
·
insuffisance au niveau des reins
·
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des poumons du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des reins du bébé dans l'utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous
recevez Herzuma associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés
par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Herzuma
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N'utilisez pas
Herzuma si vous remarquez avant l'administration toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Herzuma
·
La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient 150 mg de trastuzumab qui doit
être dissous dans 7,2 mL d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient
environ 21 mg/mL de trastuzumab.
·
Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, ,-tréhalose dihydraté,
polysorbate 20.
Comment se présente Herzuma et contenu de l'emballage extérieur
Herzuma est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon
de verre contenant 150 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est blanche à
jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
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Fabricant
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Tel.: +36 1 231 0493
BEinfo@celltrionhc.com
Luxembourg/Luxemburg
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Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: +36 1 231 0493
Tél/Tel: + 32 1528 7418
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Tel: +36 1 231 0493
T
el.: +36 1 231 0493
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Malta
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Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2093 9800
Deutschland
Nederland
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Tel: +36 1 231 0493
Tel: + 31 20 888 7300
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Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
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Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
España
Österreich
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Astro-Pharma GmbH
Tel: +34 93 700 2525
Tel: +43 1 97 99 860
Polska
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Tel.: +36 1 231 0493
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PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00
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Tel: +385 1 6595 777
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Slovenská republika
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Tlr.: +36 1 231 0493
Tel: +353 1 223 4026
enquiry_ie@celltrionhc.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de
s'assurer que le médicament préparé est Herzuma (trastuzumab) et non un autre médicament contenant
du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s'assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d'agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Un flacon de Herzuma reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie) est stable au plan physico-chimique 7 jours entre 2°C et 8°C après reconstitution et ne
doit pas être congelé.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Herzuma doivent
être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de
conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de dilution
réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
·
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
·
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
·
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Herzuma peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 7,2 mL d'eau stérile pour préparations injectables
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Détermination du volume de solution requis :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg) ×
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg) ×
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de
mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées
visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant
administration.
Herzuma 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
3. Comment Herzuma vous est administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Herzuma
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Herzuma et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Herzuma est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque Herzuma se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne
leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Herzuma pour le traitement d'un cancer du sein ou d'un cancer
gastrique dans les cas suivants :
·
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d'une protéine appelée
HER2.
·
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s'est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d'autres traitements n'ont pas montré
d'efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l'aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d'hormones
sexuelles féminines).
·
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Herzuma
est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le
5-fluoro-uracile et le cisplatine.
Quelles sont les informations à connaître avant que Herzuma ne vous soit administré
N'utilisez jamais Herzuma si :
·
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.
Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Herzuma.
Surveillance cardiaque
Le traitement par Herzuma seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre coeur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et
peuvent entraîner le décès. C'est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous
les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) le traitement avec Herzuma. Si vous développez le
moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le coeur), votre fonction
cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir
un traitement pour l'insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
Herzuma.
Dites à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant que Herzuma ne vous soit administré si :
·
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
·
vous avez déjà reçu ou vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec le trastuzumab.
·
vous souffrez d'essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Le
trastuzumab peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première
administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients
ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d'un traitement
par le trastuzumab.
·
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
Si vous recevez Herzuma en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que
le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Herzuma n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Herzuma
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. De ce fait,
par Herzuma, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de
votre traitement par Herzuma.
Grossesse
·
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
·
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Herzuma et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
·
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l'administration de Herzuma
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui
assure le développement du bébé dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes
recevant Herzuma. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à
un développement incomplet des poumons entraînant la mort du foetus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Herzuma et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion de Herzuma car Herzuma pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Herzuma peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n'ont pas disparu.
Sodium
Herzuma contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment Herzuma vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Herzuma. Herzuma doit uniquement
être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à
votre cas. La dose de Herzuma dépend de votre poids corporel.
Herzuma est administré par perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte') directement dans vos veines.
La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé par un
professionnel de santé pendant l'administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la
dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir
rubrique 2 : 'Avertissements et précautions'). Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de
votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Herzuma (trastuzumab) et non un autre
médicament contenant du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Herzuma est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
Herzuma peut également être administré une fois par semaine.
N'arrêtez pas d'utiliser ce médicament avant d'en avoir d'abord parlé avec votre médecin. Toutes les
doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre
schéma d'administration). Cela permettra à votre traitement d'être le plus efficace.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour que Herzuma soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que
votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de Herzuma, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d'être provoqués par la perfusion sont : mal au coeur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles
du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du coeur), oedèmes du visage et des
lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et
certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : 'Avertissements et précautions').
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte'
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s'améliorer puis
s'aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D'autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Herzuma.
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants,
parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :
· Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l'arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le coeur et des
troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés
respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d'eau (oedème) dans les bras ou les
jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2.
Surveillance cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre coeur pendant et après votre traitement mais vous devez
l'avertir immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des
problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques
(palpitations, battements du coeur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des
vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Herzuma est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l'informer que vous avez été précédemment traité avec
Herzuma.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
·
infections
·
diarrhées
·
constipation
·
aigreurs d'estomac (dyspepsie)
·
fatigue
·
éruptions cutanées
·
douleur thoracique
·
douleur abdominale
·
douleur articulaire
·
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l'infection) avec
parfois de la fièvre
·
douleur musculaire
·
conjonctivite
·
yeux qui pleurent
·
saignement de nez
·
nez qui coule
·
perte de cheveux
·
tremblements
·
bouffée de chaleur
·
vertiges
·
problèmes au niveau des ongles
·
perte de poids
·
perte d'appétit
·
difficultés d'endormissement (insomnie)
·
altération du goût
·
diminution du nombre de plaquettes
·
bleus
·
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peut parfois s'étendre au reste du
membre
·
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
·
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
·
essoufflement
·
mal de tête
·
toux
·
vomissement
·
nausée
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
· réactions allergiques
·
sécheresse buccale et cutanée
·
infections de la gorge
·
yeux secs
·
infections urinaires et cutanées
·
sueurs
inflammation du sein
·
sensation de faiblesse et de malaise
·
inflammation du foie
·
anxiété
·
trouble rénal
·
dépression
·
augmentation du tonus musculaire ou
·
asthme
tension (hypertonie)
·
infection des poumons
·
douleur dans les bras et/ou les jambes
·
troubles pulmonaires
·
éruption cutanée avec démangeaisons
·
douleur du dos
·
envie de dormir (somnolence)
·
douleur du cou
·
hémorroïdes
·
douleur osseuse
·
démangeaisons
·
acné
·
crampes des membres inférieurs
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
surdité
·
éruption cutanée avec bosses
·
respiration sifflante
·
inflammation ou fibrose des poumons
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
jaunisse
·
réactions allergiques
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation de Herzuma (la fréquence ne
peut être estimée sur la base des données disponibles) :
·
coagulation sanguine anormale ou diminuée
·
concentrations élevées en potassium
·
oedème ou saignement à l'arrière des yeux
·
choc
·
rythme cardiaque anormal
·
détresse respiratoire
·
insuffisance respiratoire
·
accumulation rapide de liquide dans les poumons
·
rétrécissement rapide des voies aériennes
·
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
·
difficulté à respirer en position allongée
·
trouble au niveau du foie
·
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
·
insuffisance au niveau des reins
·
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des poumons du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des reins du bébé dans l'utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous
recevez Herzuma associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés
par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Herzuma
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N'utilisez pas
Herzuma si vous remarquez avant l'administration toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Herzuma
·
La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient 420 mg de trastuzumab qui doit
être dissous dans 20 mL d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue contient
environ 21 mg/mL de trastuzumab.
·
Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, ,-tréhalose dihydraté,
polysorbate 20.
Comment se présente Herzuma et contenu de l'emballage extérieur
Herzuma est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon
de verre contenant 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est blanche à
jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
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België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Tel.: +36 1 231 0493
BEinfo@celltrionhc.com
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Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: +36 1 231 0493
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Tel: +36 1 231 0493
T
el.: +36 1 231 0493
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Malta
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Tel: +356 2093 9800
Deutschland
Nederland
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Tel: +36 1 231 0493
Tel: + 31 20 888 7300
HUinfo@celltrionhc.com
NLinfo@celltrionhc.com
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
España
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Astro-Pharma GmbH
Tel: +34 93 700 2525
Tel: +43 1 97 99 860
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: +30 210 8009111 - 120
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Portugal
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos,
Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: +385 1 6595 777
Tel: +36 1 231 0493
Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel.: +386 1 519 29 22
enquiry_ie@celltrionhc.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími: +354 535 7000
Tel: +36 1 231 0493
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.R.L.
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10 4261
celltrionhealthcare_italy@legalmail.it
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom(Northern Ireland)
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Tlr.: +36 1 231 0493
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de
s'assurer que le médicament préparé est Herzuma (trastuzumab) et non un autre médicament contenant
du trastuzumab (par trastuzumab emtansine ou trastuzumab déruxtécan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s'assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d'agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Un flacon de Herzuma reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie) est stable au plan physico-chimique 7 jours entre 2°C et 8°C après reconstitution et ne
doit pas être congelé.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de Herzuma a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Herzuma doivent
être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de
conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de dilution
réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être:
·
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
·
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
·
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
Chaque flacon de Herzuma doit être reconstitué avec 20 mL d'eau stérile pour préparations injectables
(non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage
unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l'étiquette.
Herzuma doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Herzuma peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Herzuma du flacon.
Instructions pour la reconstitution aseptique
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 20 mL d'eau stérile pour préparations injectables
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Herzuma reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Détermination du volume de solution requis :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg) ×
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (mL) =
Poids corporel (kg) ×
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de
mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées
visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant
administration.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS