Grepid 75 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Grepid 75 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de bésilate).
Excipients à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 2,47 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés de couleur rose, ronds, biconvexes.
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
4.
4.1
Prévention secondaire des événements athérothrombotiques
Le clopidogrel est indiqué :
•
•
Chez les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de
35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de
6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
Chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronaire aigu :
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose
de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).
Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les
patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
Chez les patients présentant un accident ischémique transitoire (AIT) de risque modéré à élevé ou un
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique mineur
Le clopidogrel, en association à l’AAS, est indiqué chez :
- Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD2
1
≥ 4) ou
un AVC ischémique mineur (NIHSS
2
≤ 3), dans les 24 heures suivant l’AIT ou l’AVC
ischémique.
Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Âge, pression artérielle, caractéristiques cliniques et durée de l’AIT, diagnostic du diabète (en anglais : «
Age,
Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis
»)
2
Échelle d’évaluation de l’accident vasculaire cérébral de l’institut de santé américain (en anglais : «
National
Institute of Health Stroke Score
»)
1
2
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque
d’événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un
faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l’AAS, dans la prévention des
événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l’AVC.
Pour plus d’information voir rubrique 5.1.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
•
Chez l'adulte et chez le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne
Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge
unique de 300 mg ou 600 mg. Une dose de charge de 600 mg peut être envisagée chez les patients
âgés de moins de 75 ans lorsqu'une intervention coronarienne percutanée est prévue (voir rubrique
4.4). Le traitement par le clopidogrel doit ensuite être poursuivi à la dose de 75 mg une fois par
jour (en association à l’acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg).
Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est
recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement
n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent son utilisation jusqu’à
12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit
être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et
poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les
patients traités médicalement de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans
dose de charge. L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début
des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association
clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).
Patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé ou un AVC ischémique mineur :
Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC
ischémique mineur (NIHSS ≤ 3) doivent recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg,
suivie de 75 mg de clopidogrel une fois par jour en association à l’AAS (à la dose quotidienne de
75 mg à 100 mg). Le traitement par clopidogrel et AAS doit être initié dans les 24 heures suivant
l’événement, être poursuivi pendant 21 jours puis être suivi d’une antiagrégation plaquettaire seule.
Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise
quotidienne de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le
clopidogrel, dès l’initiation du traitement (voir rubrique 5.1).
En cas d’oubli d’une prise :
-
si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : le patient doit
prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
-
si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose
suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
•
Population pédiatrique
3
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir
rubrique 5.1).
•
Chez l’insuffisant rénal
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4).
Chez l’insuffisant hépatique
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
•
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.
4.3
•
•
•
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la
rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère.
Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes
cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les
autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients
présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention
chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa Anti-
Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par inhibiteur sélectif de la
recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, ou par un autre
médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique 4.5). Une recherche
soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment
pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie.
L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces
associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est
temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant
l'intervention. Les malades doivent informer leur médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel
avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel
allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions
susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec
l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de
saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
4
L'utilisation du clopidogrel 600 mg en dose de charge n'est pas recommandée chez les patients présentant
un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST et les patients âgés de ≥75 ans en raison d'un
risque hémorragique accru dans cette population.
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de
clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des
troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d’évolution potentiellement fatale,
qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation
de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie
acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé
doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.
Accident vasculaire cérébral ischémique récent
•
Initiation du traitement
o
A la phase aigue d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risque modéré à élevé, une
double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et AAS) doit être débutée au plus tard 24
heures suivant l’évènement
o
Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risque d’une double antiagrégation
plaquettaire courte chez les patients aux antécédents d’hémorragie intracrânienne (non
traumatique) présentant un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé.
o
dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogrel doit être débutée
seulement après les 7 premiers jours suivant l’évènement
•
Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4)
En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.1).
•
AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour les patients avec une chirurgie
indiquée ou programmée
Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’une double antiagrégation plaquettaire
chez les patients pour lesquels un traitement par endartériectomie carotidienne ou thrombectomie
intravasculaire est indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est programmée ou
éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée
dans ces situations.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19 le clopidogrel administré
aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel, et a un effet
antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des
patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments
inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite
actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution,
l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5
pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).
L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une
augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement.
5
Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir
rubrique 4.5).
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un
médicament substrat du CYP2C8.
Réactions croisées entre thiénopyridines
Des réactions allergiques croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de
rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel,
ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions
allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées
telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction
allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même
ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une
insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance
hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé
avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Excipients
Grepid contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase
ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas
prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments associés à un risque de saignement :
Il existe un risque accru de saignement en raison de
l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement
doit être réalisée avec prudence.
Anticoagulants oraux:
l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas
recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien
que l’administration de 75 mg/jr de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la
warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de
leurs effets indépendants sur l’hémostase.
Anti GPIIb-IIIa:
le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa
(voir rubrique 4.4).
Acide acétylsalicylique (AAS):
l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur
l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur
l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg
d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du
temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le
6
clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par
conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir
rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées
allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).
Héparine:
dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la
posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L'administration
simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une
interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible, conduisant à une
augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits
devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytiques:
la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques
spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant au décours d'un
infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été
similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS
(voir rubrique 4.8).
AINS:
une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de
clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en
raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si
le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent,
l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir
rubrique 4.4).
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS): les ISRS ayant une action sur l’activation
plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le
clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
Interactions avec d'autres médicaments:
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments induisant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux
du métabolite actif du clopidogrel
La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de métabolite
actif du clopidogrel et une inhibition de l’activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser
le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit
être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments
inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite
actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution,
l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19
:
oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole,
ticlopidine, , carbamazépine, et efavirenz..
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :
7
L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel soit
à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40%
(à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de
charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) /
pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été
rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association
d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole
ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14%
(à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition
moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats
indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel
Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les
antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée
: Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies
antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.
Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le
VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats
soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une désobstruction ou des
événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés
chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition
plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante de clopidogrel et de
ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales
boostées n’est pas recommandée.
Autres médicaments:
plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les
éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres
médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan
clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou
de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté
de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du
clopidogrel.
Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont
métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
Substrats du CYP2C8 : Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des
volontaires sains. Des études
in vitro
ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due
à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque
d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de
médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le
paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
8
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude
d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une
maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du
clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC,
inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont
l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse
cliniquement significative.
Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes
opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un
ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation
d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome coronaire
aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.
Rosuvastatine : il a été démontré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine chez les
patients à savoir une multiplication par 2 de l’aire sous la courbe (ASC) et par 1,3 de la concentration
maximale (C
max
) après l’administration d’une dose de 300 mg de clopidogrel, et une multiplication par
1,4 de l’ASC sans effet sur la C
max
, après une administration répétée d’une dose de 75 mg de
clopidogrel.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse,
par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Grepid.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité avec le clopidogrel.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
9
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques
dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance
du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour,
indépendamment de l'âge, du sexe et de l’ethnie. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont
été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés
ci-après. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été
spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques
que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements
a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l’AAS.
Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur
traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de
ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe
placebo +AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel +
AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2
groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales
des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par
rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement
d’origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le
groupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il y a eu plus de
saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS
(respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n’y a eu aucune différence statistiquement significative entre les
2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans
le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont
présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante:
fréquent (>1/100 à <1/10); peu fréquent (>1/1 000 à <1/100); rare (>1/10 000 à <1/1 000); très rare
(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour
chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
10
Système classe-organe
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombocytopénie, Neutropénie,
leucopénie,
y compris
éosinophilie
neutropénie
sévère
Affections cardiaques
Affections du système
immunitaire
Affections
psychiatriques
Affections du système
nerveux
Très rare, fréquence
indéterminée*
Purpura thrombopénique
thrombotique (PTT) (voir
rubrique 4.4), aplasie
médullaire, pancytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie sévère,
hémophilie A acquise,
granulocytopénie, anémie
Syndrome de Kounis
(Angine vasospastique
d’origine allergique /
Infarctus du myocarde
d’origine allergique) dans
le contexte d’une réaction
d’hypersensibilité due au
clopidogrel*
Maladie sérique, réactions
anaphylactoïdes , réactions
allergiques croisées entre
thiénopyridines (telles que
ticlopidine, prasugrel) (voir
rubrique 4.4)*, syndrome
hypoglycémique auto-
immun, pouvant conduire à
des hypoglycémies sévères,
particulièrement chez les
patients avec un sous-type
HLA DRA4 (plus fréquent
chez la population
japonaise)*
Hallucinations, confusion
Troubles du goût,
agueusie
Affections oculaires
Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l’issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Saignement
oculaire
(conjonctival,
intra-oculaire,
rétinien)
Vertige
Hématome
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections vasculaires
Hémorragie grave,
hémorragie d’une plaie
opératoire, vascularite,
hypotension
11
Système classe-organe
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Epistaxis
Peu fréquent
Rare
Affections gastro-
intestinales
Hémorragie
gastro-
intestinale,
diarrhée,
douleur
abdominale,
dyspepsie
Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence
Hémorragie
rétro-
péritonéale
Très rare, fréquence
indéterminée*
Saignement des voies
respiratoires (hémoptysie,
hémorragie pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie interstitielle,
pneumopathie à
éosinophiles
Hémorragie gastro-
intestinale et rétro-
péritonéale à issue fatale,
pancréatite, colite (dont
colite ulcéreuse et colite
lymphocytaire), stomatite
Insuffisance hépatique
aiguë, hépatite, anomalie
des tests de la fonction
hépatique
Éruption bulleuse
(syndrome de Lyell,
Syndrome de
Stevens-Johnson, érythème
polymorphe), pustulose
exanthématique aiguë
généralisée (PEAG),
angioedème, syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse, syndrome
de DRESS (rash cutané
avec éosinophilie et
symptômes systémiques),
rash érythémateux,
exfoliation cutanée,
urticaire, eczéma, lichen
plan
Affections hépato-
biliaires
Affections de la peau et Contusion
du tissu sous-cutané
Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura)
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Affections musculo-
squelettiques,
systémiques et
osseuses
Affections du rein et
des voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies liées à
l’administration
Saignement
au point
d’injection
Gynécomastie
Saignement musculo-
articulaire (hémarthrose),
arthrite, arthralgie, myalgie
Hématurie
Glomérulonéphrite,
élévation de la
créatininémie
Fièvre
12
Système classe-organe
Investigations
(examens biologiques)
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare, fréquence
indéterminée*
Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes
* Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voirAnnexe
V.
4.9
Surdosage
Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un
temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du
clopidogrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code
ATC: B01AC-04.
Mécanisme d’action
Le clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.
Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son
métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon
sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y
12
, et donc
l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est
inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de
leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à
la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes
de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par
l’ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes
ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
13
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation
plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1
er
jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement
pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3
ème
et le 7
ème
jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de
75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et
le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les
5 jours après l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité clinique
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 7 études menées en double-aveugle
chez plus de 100 000 patients: l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les études CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les
2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.
Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des
membres inférieurs établie
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée
par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre
7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades
ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour
ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades
inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la
phase aiguë d’infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques
(critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le
décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements
ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS
(réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l’AAS,
d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un
nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune
différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus
important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un
antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement
différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3%; IC: -5,7 à 18,7
[p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du
myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement
différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC: -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous-
groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur
à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer
l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la
réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronaire aigu
14
L’étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure
de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie
par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de
l’AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une
durée allant jusqu’à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des
anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque
relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencé par le
traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal
décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral a été de 582 (9,3%)
dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant
à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe
traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils
bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient
d’un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités
avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7),
6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois,
1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé
dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir
rubrique 4.4).
L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-
28,3%).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le
clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du
risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce
bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du
myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il
n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que
angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d’une
revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l’analyse principale. En
particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de
l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction
significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de
jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du
risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire
cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de
patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec
les résultats de l’ensemble de l’étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire
administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants,
15
bêtabloquants et IEC). L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’aspirine
(75 à 325 mg par jour).
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du
clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo :
CLARITY et COMMIT.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-
décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont
reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en
association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un
agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère
principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère
responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la
récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le
critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8
ème
jour ou avant la sortie de
l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des
patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la
fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants,
54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.
Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un
évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction
des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due à une
diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les
sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de
fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une
suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG
(sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont
reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS
(162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation
étaient les décès de toutes causes et la 1
ère
survenue d’un évènement du critère combiné associant récidive
d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude 27,8% des patients inclus
étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des
patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le
risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de
9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce
bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et
ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y12 dans le Syndrome Coronaire Aigu (SCA)
Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissant inhibiteur des récepteurs P2Y
12
vers le
clopidogrel en association à l’aspirine, après la phase aigüe d’un SCA a été évalué dans deux études
randomisées - TOPIC et TROPICAL-ACS. Il s’agit de deux études indépendantes réalisées par un tiers et
portant sur des évènements cliniques.
Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y
12
, ticagrelor et prasugrel, dans leurs
études pivotales est lié à une réduction significative des récidives d’évènements ischémiques (incluant la
16
Thrombose de Stent (TS) aigüe et sub-aigüe, l’Infarctus du Myocarde (IDM) et la revascularisation en
urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant au cours de la première année, une réduction
plus importante de la récidive ischémique post SCA a été observée dans les premiers jours suivants
l’initiation du traitement. En revanche, des analyses
post-hoc
ont démontré une augmentation
statistiquement significative du risque de saignement avec les plus puissants inhibiteurs des P2Y
12
,
survenant principalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après un SCA. TOPIC et
TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter les évènements hémorragiques tout en
maintenant l’efficacité.
TOPIC
(Timing
Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitant une Intervention Coronarienne
Percutanée (ICP).
Les patients sous traitement par aspirine associée à un plus puissant inhibiteur des P2Y
12
et ne présentant
pas d’effets indésirables à un mois, changeaient de traitement pour une association fixe de clopidogrel
plus aspirine (désescalade de la double antiagrégation-plaquettaire (DAPT)) ou continuaient le même
traitement (DAPT inchangée).
Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI),
ou sans sus décalage du segment ST (NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT Désescalade
(n=322) ; DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT désescalade et 318
patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendant un an. La durée médiane de suivi
pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte étudiée étaient similaires dans
les deux groupes.
Le critère composite principal, comportant les décès cardiovasculaires, accidents vasculaires cérébraux,
revascularisation en urgence, saignements avec un score hémorragique BARC (Bleeding Academic
Research Consortium) ≥2, a été mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est survenu chez 43
patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients (26,3%) dans le groupe DAPT
inchangée (p<0,01). Cette différence statistiquement significative était principalement soutenue par des
évènements hémorragiques moins fréquents, sans différence constatée dans les événements ischémiques
(p=0,36), alors que les saignements avec un score BARC ≥2 sont apparus moins fréquemment dans le
groupe DAPT désescalade (4,0%) contre (14,9%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Les
événements hémorragiques définis comme tous types de saignements BARC sont survenus chez 30
patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT
inchangée (p<0.01).
TROPICAL-ACS
(Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for
Acute Coronary Syndromes)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec des biomarqueurs de SCA positifs après une
ICP réussie. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-14)
(n=1306), soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-7) puis une désescalade vers le clopidogrel 75mg/j (Jours 8-
14) (n=1304) en association avec l’aspirine (<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction plaquettaire ét ait
effectué. Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitement pendant 11,5 mois.
Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute Réactivité Plaquettaire (HRP). Si ce test
montrait un HRP≥46 unités, les patients étaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5 mois ; si
ce test montrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sous clopidogrel 75mg/j
pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescalade guidée par le test de fonction plaquettaire
comportait des patients sous prasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients poursuivaient
leur traitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.
Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux et saignements avec un score BARC≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant une non-
17
infériorité – Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de la désescalade guidée et 118 patients
(9%) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La désescalade
guidée n’a pas conduit à une augmentation du risque combiné d’évènements ischémiques (2,5% dans le
groupe désescalade vs 3,2% dans le groupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni sur le principal critère
secondaire comportant les saignements avec un score BARC≥2 ((5%) dans le groupe désescalade contre
6% dans le groupe contrôle (p=0,23)). L’incidence cumulée de tous les évènements hémorragique (score
BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans le groupe de désescalade guidée versus 11% (137
évènements) dans le groupe contrôle (p=0,14).
Double antiagrégation plaquettaire (DAPT) dans l’AVC ischémique mineur aigu ou l’AIT de risque
modéré à élevé
La DAPT associant le clopidogrel à l’AAS comme traitement de prévention des accidents vasculaires
cérébraux après un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé a été évaluée
dans deux études randomisées sponsorisées par l’investigateur (investigator-sponsored studies, ISS) –
CHANCE et POINT – avec des résultats cliniques d’efficacité et de sécurité.
CHANCE
(Clopidogrel
in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus
5 170 patients chinois présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur aigu (NIHSS
≤ 3). Les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert le Jour 1 (à une dose allant de 75 à
300 mg, à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe clopidogrel +
AAS ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de
clopidogrel par jour les Jours 2 à 90, et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 21. Les
patients randomisés dans le groupe AAS ont reçu une version placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90 et
de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 90.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survenue de tout nouvel événement d’AVC
(ischémique et hémorragique) au cours des 90 premiers jours après l’AVC ischémique mineur aigu ou
l’AIT à haut risque. Un nouvel événement est survenu chez 212 patients (8,2 %) du groupe clopidogrel
+ AAS comparé à 303 patients (11,7 %) du groupe AAS (risque relatif [RR], 0,68 ; intervalle de
confiance [IC] à 95 %, 0,57 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC ischémique est survenu chez 204 patients
(7,9 %) du groupe clopidogrel + AAS par rapport à 295 patients (11,4 %) du groupe AAS (RR, 0, 67 ;
IC à 95 %, 0,56 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC hémorragique est survenu chez 8 patients dans chacun des
deux groupes de l’étude (0,3 % de chaque groupe). Une hémorragie modérée ou sévère est survenue
chez 7 patients (0,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et chez 8 patients (0,3 %) du groupe AAS
(P = 0,73). Le taux d’événements hémorragiques toutes causes confondues était de 2,3 % dans le groupe
clopidogrel + AAS par rapport à 1,6 % dans le groupe AAS (RR, 1,41 ; IC à 95 %, 0,95 à 2,10 ;
P = 0,09).
POINT
(Platelet-Oriented
Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus
4 881 patients internationaux présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur (NIHSS
≤ 3). Tous les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert les Jours 1 à 90 (à une dose allant
de 50 à 325 mg, à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe
clopidogrel ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg
de clopidogrel par jour les Jours 2 à 90. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un
placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90.
18
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était un critère composite regroupant les événements
ischémiques majeurs (AVC ischémique, IDM ou décès dû à un événement vasculaire ischémique) au
Jour 90. Ces événements sont survenus chez 121 patients (5,0 %) recevant du clopidogrel associé à
l’AAS, par rapport à 160 patients (6,5 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,75 ; IC à 95 %,
0,59 à 0,95 ; P = 0,02). Le critère d’évaluation secondaire d’AVC ischémique est survenu chez
112 patients (4,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS, par rapport à 155 patients (6,3 %)
recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,92 ; P = 0,01). Le critère d’évaluation
principal de tolérance concernant les hémorragies majeures est survenu chez 23 des 2 432 patients
(0,9 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez 10 des 2 449 patients (0,4 %) recevant l’AAS
en monothérapie (RR, 2,32 ; IC à 95 % : 1,10 à 4,87 ; P = 0,02). Une hémorragie mineure est survenue
chez 40 patients (1,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez 13 patients (0, 5 %) recevant
l’AAS en monothérapie (RR, 3,12 ; IC à 95 % : 1,67 à 5,83 ; P < 0,001).
Analyse
de
l’évolution
dans
le
temps
des
études
CHANCE
et
POINT
Aucun bénéfice en matière d’efficacité n’a été associé à la poursuite de la DAPT au-delà de 21 jours.
Une répartition au cours du temps des événements ischémiques majeurs et des hémorragies majeures
selon le traitement affecté a été réalisée pour analyser l’impact du traitement par DAPT à court terme.
Tableau 1 – Répartition dans le temps des événements ischémiques majeurs et des
hémorragies majeures selon le traitement dans les études CHANCE et POINT
Nbre
d’événements
Résultats dans les
études
CHANCE et POINT
Événements
ischémiques
majeurs
Traitement affecté
AAS (n = 5 035)
CLP+AAS
(n = 5 016)
Différence
AAS (n = 5 035)
CLP+AAS
(n = 5 016)
Différence
Total
458
328
130
18
30
-12
1
ère
semaine 2
e
semaine 3
e
semaine
330
217
113
4
10
-6
36
30
6
2
4
-2
21
14
7
1
2
-1
Hémorragie majeure
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE,
ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de
risque d’événements vasculaires. Selon les critères d’inclusion, les médecins ont inclus des patients dans
l’étude ACTIVE-W s’ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tels que la
warfarine. Les patients étaient inclus dans l’étude ACTIVE-A s’ils n’étaient pas candidats à un traitement
par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à un traitement par
AVK.
L’étude ACTIVE-W a démontré qu’un traitement par AVK est plus efficace que l’association clopidogrel
+AAS.
L’étude ACTIVE-A (n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo qui a comparé l’association de clopidogrel 75 mg/jour et d’AAS (n=3772) à l’association
19
placebo et AAS (n=3782). La posologie recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients
étaient traités pour une durée allant jusqu’à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c’est-à-dire soit
une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au
moins un des facteurs de risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un
diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent d’IDM documenté, soit à
une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d’AVC, d’accident
ischémique transitoire (AIT) ou d’embolie systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire
gauche avec une FEVG < 45% ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS
2
moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).
Les principaux critères d’exclusion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois ;
antécédent d’hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 10
9
/l) ;
nécessité d’un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à l’une des deux
substances.
73% des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient être traités par AVK selon l’évaluation du
médecin, en raison d’une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l’INR
(international normalised ratio), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d’un
risque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la
réticence du patient à suivre un traitement par AVK.
41,8% des patients étaient des femmes. L’âge moyen était 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans ou
plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants, 54,6% par
des IEC et 25,4% par des statines.
832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d’efficacité (AVC, IDM,
embolie systémique en dehors du SNC ou décès d’origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS
versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 11,1% ;
IC95% : 2,4-19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution importante du
nombre d’AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus
408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ;
IC95% : 16,8%-38,3% ; p=0,00001).
Population pédiatrique
Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou
nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de
0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés
uniquement.
La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation
plaquettaire induite par l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par
75 mg par jour de Grepid.
Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez
906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose
artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le
placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu’à la deuxième étape
chirurgicale.
La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du
médicament à l’étude était de 20 jours.
20
Environ 88 % des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à
23 mg/kg/jour).
Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée sur le critère d’évaluation
composite associant décès, thrombose de l’anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque
avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %]
dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2).
Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et
placebo).
Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’a été observée entre les deux groupes.
Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours en
place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois.
Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à long terme de cette
étude.
Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel.
Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte, a montré que la solution reconstituée de clopidogrel
présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du
principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour. Les
concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après
administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après
l’administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux
d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro,
le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines
n'est pas saturable
in vitro
sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro
et
in vivo,
le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le
biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85%
des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord
transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce
métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le
métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres
enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé
in
vitro,
se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation
plaquettaire.
La C
max
du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel
versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C
max
est observée environ
30 à 60 minutes après la prise.
Elimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au
14
C chez l'homme, 50% environ
de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent
l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la
21
demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal
métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après
administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-
oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées
ex-vivo,
les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du
CYP2C19.
L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2
et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité
des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres
allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont
notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non
fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à
une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les
chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients.
Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du
CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et
les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg,
suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à
l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibition
moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides
et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par
rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses
antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5µM d’ADP) de
24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de
58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez
les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était
supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à
24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie
300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la
posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais
cliniques.
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de
72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 µM d’ADP) a diminué de 5,9% et de 21,4%
respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents
avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.
L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs
analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du
génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38
(n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.
22
Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a été
observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du
taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur
les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.
Chez l’insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP
a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de
saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel
par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l’insuffisant hépatique
Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite pa r
l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen
a également été similaire dans les 2 groupes.
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d’évaluer
les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont
limitées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont
été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au
moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et
ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes
du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant
78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au
moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité
in vitro
et
in vivo
et n’a pas montré d’activité
génotoxique.
23
Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a
été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère
ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect
(goût peu agréable) ne peut être exclu.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose, microcristalline
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Crospovidone (type A)
Acide citrique, monohydrate
Macrogol 6000
Acide stéarique
Talc
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Oxyde ferrique rouge (E172)
Lactose monohydraté
Triacétine (E1518)
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC/Aluminium, à conserver à une température ne
dépassant pas 25°C.
Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium, pas de précautions particulières de
conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC-feuille d'aluminium ou en PA/ALL/PVC-feuille
d'aluminium de couleur blanche.
Emballages de 10,14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination
24
Pas d'exigences particulières.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grèce
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14
28
30
50
84
90
100
14
28
30
50
84
90
100
10
28
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (alu/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/alu),
semainier
EU/1/09/535/001
EU/1/09/535/002
EU/1/09/535/003
EU/1/09/535/004
EU/1/09/535/005
EU/1/09/535/006
EU/1/09/535/007
EU/1/09/535/008
EU/1/09/535/009
EU/1/09/535/010
EU/1/09/535/011
EU/1/09/535/012
EU/1/09/535/013
EU/1/09/535/014
EU/1/09/535/015
EU/1/09/535/016
9.
DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation: 28 juillet 2009
Date du dernier renouvellement: 11 avril 2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<JJ mois AAAA>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament:
http://www.ema.europa.eu/
25
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
C.
D.
26
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricants responsables de la libération des lots
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grèce
Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Grèce
Orifarm Generics A/S
Energivej 15
5260 Odense S,
Danemark
Sur la notice imprimée du produit pharmaceutique il faut être énoncé le nom et l’adresse du fabricant
responsable pour la libération du lot concerné.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée
sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
27
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
28
A. ÉTIQUETAGE
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour plaquettes thermoforées de 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Grepid 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE (S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de bésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
6.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
7.
30
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C (pour les plaquettes thermoformées en
PVC/PE/PVDC/Aluminium)
Ou Pas de précautions particulières de conservation (pour les plaquettes thermoformées en
Aluminium/Aluminium)
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grèce
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/535/001-12
13.
Lot
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
14.
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Grepid 75 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
31
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquettes thermoforées de 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 84 comprimés pelliculés
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
1.
Grepid 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Pharmathen S.A.
DATE DE PÉREMPTION
3.
EXP
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
Semainier
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
33
B. NOTICE
34
Notice: information de l’utilisateur
Grepid 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. II
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice (voir
rubrique 4).
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Grepid et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Grepid
3.
Comment prendre Grepid
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Grepid
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Grepid et dans quel cas est-il utilisé
Grepid contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants
plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui s’agrègent lors de la
coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de
formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).
Grepid est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux
sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la
survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou
le décès).
On vous a prescrit Grepid pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue
de tels événements graves car :
-
Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose) et
-
Vous avez déjà eu une crise cardiaque ,un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie
des membres inférieurs ou
-
Vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom "d’angor instable" ou "d’infarctus du
myocarde" (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de stent dans l’artère
bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre médecin peut également
vous prescrire de l’acide acétylsalicylique (substance présente dans de nombreux médicaments
utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la formation de
caillots sanguins).
- Vous avez présenté des symptômes d’accident vasculaire cérébral (AVC) ayant disparu après une
courte période (également appelé « accident ischémique transitoire ou AIT») ou d’accident vasculaire
cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère. Votre médecin peut également vous prescrire de l’acide
acétylsalicylique dès les 24 premières heures suivant l’évènement.
-
Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous ne
pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamines K) qui
35
empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de caillots sanguins déjà
présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l’acide acétylsalicylique ou que l’association de
Grepid et d’acide acétylsalicylique pour cette maladie. Votre médecin vous a prescrit Grepid et de
l’acide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas être traité par des anticoagulants oraux et si vous ne
présentez pas de risque majeur de saignement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Grepid?
Ne prenez jamais Grepid
•
si vous êtes allergique au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6;
•
si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu’un ulcère de l’estomac ou
un saignement dans le cerveau;
•
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
Si vous pensez être dans l’un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre
Grepid
Avertissements et précautions
Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin
avant de prendre Grepid :
•
Si vous avez un risque hémorragique tel que:
- une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac).
- des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d’un tissu,
d’un organe ou d’une articulation).
- une blessure grave récente.
- une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire).
- une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.
•
Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours.
•
Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.
•
Si vous avez des antécédents d’allergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour
traiter votre maladie.
•
si vous avez des antécédents médicaux d’hémorragie cérébrale d’origine non traumatique.
Pendant la prise de Grepid :
•
Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris
dentaire).
•
Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 " Effets
indésirables éventuels").
•
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps
que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de
caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du
rasage), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous
préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 " Effets
indésirables éventuels").
•
Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
36
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l’absence d’efficacité.
Autres médicaments et Grepid
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Grepid ou vice-versa.
Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :
•
des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que :
•
des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang);
•
un anti-inflammatoire non stéroïdiens, médicament utilisé habituellement pour traiter la
douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations;
•
de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du
sang,
•
de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,
•
un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou
la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
•
la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves)
•
de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac,
•
du fluconazole, ou du voriconazole, , qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d’infections fongiques,
•
de l’efavirenz, ou d’autres traitements antirétroviraux (utilisés pour traiter les infections au VIH),
•
de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d’épilepsies,
•
du moclobémide, pour le traitement de la dépression,
•
du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,
•
du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer,
•
des opioïdes, si vous êtes traités par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un opioïde ne
vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense),
•
rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol).
Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), un accident ischémique
transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère, Grepid peut
vous être prescrit en association avec de l’acide acétylsalicylique, substance présente dans de nombreux
médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre.
Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures)
ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres
circonstances doit être discutée avec votre médecin.
Grepid avec des aliments et boissons
Grepid peut être pris avec ou sans aliment.
Grossesse et allaitement
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Grepid. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par
Grepid, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de Grepid
lorsque vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
37
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Grepid ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Grepid contient du lactose.
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres (par
ex. : lactose), contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Grepid
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée, y compris chez les patients atteints d’une maladie appelée fibrillation auriculaire
(fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de Grepid 75 mg par jour, à prendre par voie orale
pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.
Si vous avez été victime d’une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre
médecin pourra vous prescrire 300 mg ou 600 mg de Grepid (4 ou 8 comprimés de 75 mg en une seule
fois) pour débuter le traitement.
La dose recommandée est d'un comprimé de Grepid 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez présenté des symptômes d’AVC ayant disparu après une courte période de temps (également
appelé « AIT ») ou d’un AVC ischémique d’intensité légère, votre médecin peut vous administrer 300 mg
de Grepid (4 comprimés de 75 mg) une fois au début du traitement. Puis, la dose recommandée est d’un
comprimé de Grepid 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus, en association avec de l’acide
acétylsalicylique pendant 3 semaines. Ensuite, le médecin vous prescrira du Grepid seul ou de l’acide
acétylsalicylique seul.
Vous devez prendre Grepid aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Grepid que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous oubliez de prendre Grepid
Si vous oubliez de prendre un comprimé de Grepid, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures
suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle.
Si vous vous en apercevez au delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à
l’heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié de
prendre..
Si vous arrêtez de prendre Grepid
N'interrompez pas le traitement sans l’accord de votre médecin.
Contactez votre médecin ou votre
pharmacien avant d'arrêter votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
38
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de:
- fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines.
- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé
ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous la forme de petites têtes d’épingles
rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions");.
- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison cutanée
décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Grepid sont les saignements:
Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose,
hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines
Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou ou articulaires ont également été
rapportés.
En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Grepid
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne
devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez
en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 «Avertissements et précautions»).
Les autres effets indésirables comprennent:
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10):
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d’estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100):
Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou
l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d’engourdissement.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000):
Vertige, augmentation du volume des seins chez l’homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000):
Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos, fièvre, difficultés respiratoires,
parfois accompagnées de toux, réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement)
gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs
musculaires ; changements dans le goût ou perte du goût des aliments.
Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
Réactions d’hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants
d’hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang).
39
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit enAnnexe
V.
En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Grepid
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée, après la mention Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Référez-vous aux précautions particulières de conservation figurant sur la boîte.
Si cette boîte de Grepid contient des plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium, conserve
z ce
médicament à une température ne dépassant pas 25°C.
Si cette boîte de Grepid contient des plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium, il n’y a pas de
precautions particulières de conservation.
N’ utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Grepid
La substance active est le clopidogrel. Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous
forme de bésilate).
Les autres composants sont (voir rubrique 2 " Grepid contient du lactose"):
Noyau du comprimé :
cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), mannitol (E421),
crospovidone (type A), acide citriquemonohydraté, macrogol 6000, acide stéarique, talc
Enrobage du comprimé :
hypromellose (E464), oxyde ferrique rouge (E172), lactose monohydraté,
Triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171)
Présentation de Grepid et contenu de l’emballage
Les comprimés de Grepid 75 mg sont roses, ronds et biconvexes
Ils sont présentés en plaquettes thermoforées en PVC/PE/PVDC-feuille d'aluminium ou en PA/ALL/PVC-
feuille d'aluminium contenant 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
40
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grèce
Fabricant
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grèce
Ou
Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Grèce
Ou
Orifarm Generics A/S
Energivej 15
5260 Odense S,
Danemark
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Pharmathen S.A.
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
България
Pharmathen S.A.
Teл.: +30 210 66 04 300
Česká republika
Pharmathen S.A.
Puh/Tel: +30 210 66 04 300
Danmark
Orifarm Generics A/S
Tlf: +45 63 95 27 00
Deutschland
Glenmark Arzneimittel GmbH
Tel: +49 8142 44392 0
Eesti (Estonia)
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Ελλάδα
Lietuva
SIA ELVIM
Tel: +371 67808450
Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Magyarország
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Malta
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Nederland
Glenmark Pharmaceuticals B.V.
Tel: +31 (0)8003355533
Norge
Orifarm Generics AS
Tlf: + 47 21 69 69 10
Österreich
41
INNOVIS PHARMA ΑΕΒΕ
Τηλ: +30 210 6664805-806
España
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
France
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Hrvatska
Pharmathen S.A.
Tel: + 30 210 66 04 300
Ireland
Pinewood Healthcare
Tel: + 353 52 6186000
Ísland
Alvogen ehf.
Sími: +354 522 2900
Italia
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Τηλ: +357 25371056
Latvija
SIA ELVIM
Tel: +371 67808450
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Polska
Symphar Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 822 93 06
Portugal
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
România
Neola Pharma SRL
Tel: +40-(0)21-233 17 81
Slovenija
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Slovenská republika
Valeant Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 2 6920 3921
Suomi/Finland
Ailon Pharma Oy
Puh/Tel: +358 40 702 4992
Sverige
Orifarm Generics AB
Tel: +46 40 680 02 60
United Kingdom (Northern Ireland)
Athlone Pharmaceuticals
Tel: +44 (0) 845 4375565
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <mois AAAA>.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/
42
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS