Glyxambi 25 mg - 5 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé jaune pâle, triangulaire à coins arrondis, aux faces aplaties et bords biseautés. Le
symbole de la société Boehringer Ingelheim est gravé d'un côté ; l'autre côté porte la mention « 10/5 »
gravée (taille du comprimé : 8 mm de chaque côté).
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé rose pâle, triangulaire à coins arrondis, aux faces aplaties et bords biseautés. Le
symbole de la société Boehringer Ingelheim est gravé d'un côté ; l'autre côté porte la mention « 25/5 »
gravée (taille du comprimé : 8 mm de chaque côté).
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Glyxambi, association fixe d'empagliflozine et de linagliptine, est indiqué chez les adultes atteints
d'un diabète de type 2 et âgés de 18 ans et plus :
pour améliorer le contrôle glycémique quand la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant
(SH) et l'un des composants de Glyxambi ne procurent pas un contrôle glycémique adéquat.
quand le patient est déjà traité par l'association libre d'empagliflozine et de linagliptine.
(Voir les rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les associations étudiées)
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale recommandée est d'un comprimé pelliculé de Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg
d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine) une fois par jour.
Lorsque Glyxambi est associé à la metformine, la posologie de la metformine doit être maintenue.
Lorsque Glyxambi est associé à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la
posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
Les patients passant de l'empagliflozine (10 mg/jour ou 25 mg/jour) et de la linagliptine (5 mg/jour) à
Glyxambi doivent recevoir les mêmes doses quotidiennes d'empagliflozine et de linagliptine avec
l'association fixe que celles qu'ils reçoivent sous forme de comprimés distincts.
Doses oubliées
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament et qu'il reste un délai d'au moins 12 heures
avant la prise suivante, il doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit. La dose suivante doit être prise à
l'heure habituelle. Si la dose suivante est prévue dans les 12 prochaines heures, la dose oubliée ne doit
pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle. Le patient ne doit pas prendre une
double dose pour compenser l'oubli d'une dose.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'efficacité glycémique de l'empagliflozine dépend de la fonction rénale. En cas d'utilisation pour la
réduction du risque cardiovasculaire, la dose de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour, en
association au traitement standard, devra être utilisée chez les patients présentant un DFGe inférieur à
60 mL/min/1,73 m2 (voir Tableau 1). Sachant que l'efficacité de l'empagliflozine sur la réduction
glycémique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, voire
probablement absente en cas d'insuffisance rénale sévère, l'association à d'autres traitements anti-
hyperglycémiants devrait être envisagée en cas d'optimisation du contrôle glycémique.
Les recommandations pour l'ajustement des doses en fonction du DFGe ou de la ClCr sont détaillées
dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations pour l'ajustement des dosesa
DFGe
Empagliflozine
Linagliptine
[mL/min/1,73 m²] ou
ClCr [mL/min]
60
Commencer par 10 mg.
5 mg
Chez les patients qui tolèrent 10 mg et
Aucun ajustement
nécessitent un meilleur contrôle glycémique, la
de la dose de
dose peut être augmentée à 25 mg.
linagliptine n'est
45 à < 60
Commencer par 10 mg.b
nécessaire
Continuer avec 10 mg chez les patients déjà
sous empagliflozine.
30 à < 45
Commencer par 10 mg.b
Continuer avec 10 mg chez les patients déjà
sous empagliflozine.b
< 30
L'empagliflozine n'est pas recommandée.
a Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.
b Patients présentant un diabète de type 2 et une pathologie cardiovasculaire avérée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique faible à modérée.
L'exposition à l'empagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et l'expérience thérapeutique chez ces patients est limitée (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, l'utilisation de Glyxambi n'est pas recommandée pour cette population de patients.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. Cependant, chez les patients
âgés, la fonction rénale et le risque d'hypovolémie doivent être pris en compte (voir les rubriques 4.4
et 4.8). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, l'instauration d'un traitement par Glyxambi n'est pas
recommandée en raison d'une expérience très limitée dans ce groupe de patients (voir les rubriques 4.4
et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Glyxambi chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés de Glyxambi sont à prendre par voie orale ; ils peuvent être pris au cours ou en dehors
des repas, à n'importe quel moment de la journée, mais à intervalles réguliers. Les comprimés doivent
être avalés entiers avec de l'eau
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre inhibiteur du co-transporteur de
sodium-glucose de type 2 (SGLT-2 ), à tout autre inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) ou à
l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et
des cas d'issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2, y compris
l'empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique, avec des
glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une
acidocétose diabétique est plus probable de survenir avec des doses plus élevées d'empagliflozine.
Le risque d'ACD doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées,
vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue
inhabituelle ou somnolence. L'acidocétose doit être immédiatement recherchée chez les patients en cas
de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie.
Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par
empagliflozine doit être immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par empagliflozine ne peut être repris
Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à
l'acidocétose doivent être pris en considération.
Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients
avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de
type 2 avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun latent de l'adulte [LADA] ou
des antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise
alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline ont été réduites et
ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention
chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT-2
doivent être utilisés avec prudence.
La reprise d'un traitement par un inhibiteur du SGLT-2 chez des patients pour lesquels un antécédent
d'acidocétose diabétique est survenu en cours de traitement par un inhibiteur du SGLT-2 n'est pas
recommandée à moins qu'un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.
Glyxambi ne doit pas être utilisé pour le traitement des patients atteints d'un diabète de type 1. Les
données issues d'un programme d'essais cliniques mené chez des patients atteints d'un diabète de
type 1 ont montré que l'acidocétose diabétique survient plus souvent chez les patients traités par
empagliflozine 10 mg et 25 mg en complément d'un traitement par insuline par rapport au placebo.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr < 60 ml/min, la dose
journalière d'empagliflozine/linagliptine est limitée à 10 mg/5 mg (voir rubrique 4.2). L'association
empagliflozine/linagliptine n'est pas recommandée lorsque le DFGe est inférieur à 30 ml/min/1,73 m2
ou la ClCr est inférieure à 30 ml/min. L'association empagliflozine/linagliptine ne doit pas être utilisée
chez les patients présentant une IRT ou chez les patients sous dialyse. Les données sont insuffisantes
pour soutenir une utilisation chez ces patients (voir les rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).
Surveillance de la fonction rénale
Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit :
avant l'instauration du traitement par empagliflozine/linagliptine et à intervalles réguliers
pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir les rubriques 4.2, 5.1 et 5.2),
avant l'instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact
négatif sur la fonction rénale.
Atteinte hépatique
Des cas d'atteinte hépatique ont été rapportés avec l'empagliflozine au cours des essais cliniques. Il
n'a pas été établi de lien de causalité entre l'empagliflozine et l'atteinte hépatique.
Augmentation de l'hématocrite
Une augmentation de l'hématocrite a été observée au cours du traitement avec l'empagliflozine (voir
rubrique 4.8).
Maladie rénale chronique
Il existe des données concernant l'utilisation de l'empagliflozine pour le traitement du diabète chez
des patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe 30 mL/min/1,73 m2) associée ou non à
une albuminurie. Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du
traitement par empagliflozine.
Du fait du mécanisme d'action des inhibiteurs du SGLT-2, la diurèse osmotique qui accompagne la
glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir
rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels
une baisse de la pression artérielle induite par l'empagliflozine peut représenter un risque, tels que les
patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur
(par ex., thiazidiques et diurétiques de l'anse ; voir également rubrique 4.5) avec des antécédents
d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus.
Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales),
une surveillance attentive de l'état volémique (par ex. examen physique, mesures de la pression
artérielle, analyses biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les
patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par Glyxambi doit être
envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.
Patients âgés
Un plus grand risque d'effets indésirables de type hypovolémie a été décrit chez des patients âgés
de 75 ans et plus qui étaient traités par empagliflozine, notamment à la dose de 25 mg/jour (voir la
rubrique 4.8). Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports hydriques
dans le cas d'une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une
hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC). On ne dispose que d'une expérience thérapeutique
limitée avec Glyxambi chez les patients âgés de plus de 75 ans et d'aucune expérience thérapeutique
chez les patients âgés de 85 ans et plus. L'instauration d'un traitement par Glyxambi dans cette
population n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Infections des voies urinaires
Dans les essais cliniques menés avec Glyxambi, l'incidence des infections des voies urinaires a été
globalement similaire chez les patients traités par Glyxambi et chez les patients traités par
empagliflozine ou linagliptine. Leurs fréquences ont été comparables à l'incidence des infections
urinaires dans les essais cliniques menés avec l'empagliflozine (voir rubrique 4.8).
Dans un ensemble d'études en double insu, contrôlées contre placebo, d'une durée de 18 à
24 semaines, la fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme événement
indésirable était similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et chez les patients sous
placebo, et était plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (voir rubrique 4.8).
Depuis la mise sur le marché, des cas d'infection des voies urinaires avec des complications incluant
des pyélonéphrites et des urosepticémies, ont été signalés chez les patients traités par empagliflozine.
Aucun cas de pyélonéphrite ou d'urosepticémie n'a été signalée chez les patients traités par Glyxambi
au cours des essais cliniques. Cependant, une interruption temporaire de Glyxambi doit être envisagée
chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec des complications.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Glyxambi doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Une augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs (principalement d'un orteil)
a été observée au cours d'essais cliniques à long terme menés avec un autre inhibiteur du SGLT2. On
ignore s'il s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de
sensibiliser les patients sur l'importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Insuffisance cardiaque
L'expérience de l'empagliflozine est limitée chez les patients de classe NYHA I-II (classification de la
New York Heart Association) et il n'y a pas d'expérience au cours des essais cliniques menés avec
l'empagliflozine pour la classe NYHA III-IV. Au cours de l'essai EMPA-REG OUTCOME, 10,1 %
des patients présentaient à l'inclusion une insuffisance cardiaque. La réduction des décès de causes
cardiovasculaires chez ces patients était cohérente avec la population globale de l'essai.
Bilan urinaire
En raison du mécanisme d'action de l'empagliflozine, les patients recevant Glyxambi auront un test de
dépistage du glucose urinaire positif.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Il n'est pas recommandé d'utiliser le dosage du 1,5-AG pour la surveillance du contrôle glycémique,
car il ne constitue pas une mesure fiable pour l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui
prennent des inhibiteurs du SGLT-2. Il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes pour surveiller le
contrôle glycémique.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) a été associée à un risque de
développer une pancréatite aiguë. Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients
recevant de la linagliptine. Dans un essai de sécurité cardiovasculaire et rénale (CARMELINA) dont
la période d'observation médiane a été de 2,2 ans, des cas de pancréatite aiguë, confirmés par un
comité d'arbitrage, ont été rapportés chez 0,3 % des patients ayant reçu la linagliptine et chez 0,1 %
des patients ayant reçu le placebo. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques
d'une pancréatite aiguë.
En cas de suspicion de pancréatite, Glyxambi doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée,
Glyxambi ne doit pas être repris. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de
pancréatite.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans
l'essai CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients ayant reçu la
linagliptine et chez aucun des patients ayant reçu le placebo. Si une pemphigoïde bulleuse est
suspectée, le traitement par Glyxambi doit être arrêté.
Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer des hypoglycémies
L'empagliflozine et la linagliptine administrées sous forme d'agents uniques ont montré une incidence
des hypoglycémies comparable au placebo quand elles ont été utilisées seules ou en association avec
d'autres antidiabétiques non connus pour entraîner des hypoglycémies (par ex., la metformine ou les
thiazolidinediones). L'incidence des hypoglycémies lors de leur association a été augmentée quand
elles ont été administrées avec des antidiabétiques connus pour provoquer des hypoglycémies (par ex.,
les sulfamides hypoglycémiants et/ou l'insuline (voir la rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Glyxambi et d'autres médicaments ;
de telles études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives.
D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucun ajustement de la dose de Glyxambi n'est
recommandé lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments
couramment prescrits, à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Interactions pharmacodynamiques
Insuline et sulfamides hypoglycémiants
L'insuline et les sulfamides hypoglycémiants peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par
conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou des sulfamides hypoglycémiants peut être
nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec
Glyxambi (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Diurétiques
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse, et peut
augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Interactions pharmacocinétiques
Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine
L'empagliflozine est principalement excrétée sous forme inchangée. Une petite fraction est
métabolisée par les uridine 5' diphosphoglucuronosyl-transférases (UGT) ; cependant, un effet
cliniquement pertinent des inhibiteurs des UGT sur l'empagliflozine n'est pas attendu (voir
rubrique 5.2). L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine (par ex., l'induction par la
rifampicine ou la phénytoïne) n'a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus
des enzymes UGT n'est pas recommandé en raison d'un risque potentiel de diminution de l'efficacité
de l'empagliflozine. Si l'administration concomitante d'un inducteur de ces enzymes UGT est jugée
nécessaire, il convient d'effectuer un suivi du contrôle glycémique afin d'évaluer que la réponse à
Glyxambi est adéquate.
L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et
de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique
d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 53 % de l'aire sous la courbe des concentrations en
fonction du temps (ASC). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et
OATP1B1/1B3, a montré que la Cmax de l'empagliflozine augmente de 15 % et l'ASC augmente
de 59 % suite à une administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme
cliniquement significatives.
L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'administration concomitante de rifampicine a
entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax et une augmentation de 35 % de l'ASC de
l'empagliflozine. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée
par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de
Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments
L'empagliflozine peut augmenter l'excrétion rénale du lithium et donc entraîner une diminution des
concentrations sanguines de lithium. Il convient d'augmenter la fréquence des dosages sériques du
lithium après l'instauration de l'empagliflozine et en cas de modification posologique. Le patient doit
être orienté vers le médecin à l'origine de la prescription de lithium pour la surveillance des
concentrations sériques de lithium.
Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas
d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la
pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la
digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux.
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
L'administration concomitante de rifampicine a réduit l'exposition à la linagliptine de 40 %, suggérant
que l'efficacité de la linagliptine pouvait être abaissée quand elle est administrée en association avec
un inducteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp), ou de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450
(CYP), notamment s'ils sont administrés à long terme (voir rubrique 5.2). L'administration
concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la
carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
L'administration concomitante d'une dose orale unique de 5 mg de linagliptine et de doses orales
multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a
augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la
fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été
augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des
concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que
l'augmentation de l'exposition ne sera pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la
pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Par
conséquent, des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs
de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de la
linagliptine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine et de glibenclamide.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur irréversible faible à modéré de
l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur
des isoenzymes CYP. La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P, et inhibe le transport de la
digoxine médiée via la glycoprotéine P avec une puissance faible.
La linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine,
du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine, de
l'empagliflozine ou des contraceptifs oraux, démontrant in vivo la faible tendance à provoquer des
interactions médicamenteuses avec des substrats des CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la
glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'empagliflozine et de la linagliptine chez la femme
enceinte.
Les études chez l'animal ont montré que l'empagliflozine et la linagliptine traversent le placenta en fin
de gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement
précoce de l'embryon liés à l'empagliflozine ou à la linagliptine (voir rubrique 5.3). Les études avec
l'empagliflozine chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Glyxambi au cours de
la grossesse.
Allaitement
Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine et de la linagliptine dans le lait
maternel humain. Les données précliniques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de
l'empagliflozine et de la linagliptine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne
peut pas être exclu. Glyxambi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucun essai n'a été mené sur les effets de Glyxambi ou de ses substances actives prises
individuellement sur la fertilité humaine. Les études non cliniques avec l'empagliflozine et la
linagliptine administrées seules n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Glyxambi a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients doivent être prévenus qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une
hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, particulièrement quand
Glyxambi est utilisé en association avec un autre médicament antidiabétique connu pour provoquer
des hypoglycémies (par ex., insuline et analogues insuliniques, sulfamides hypoglycémiants).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquent a été une infection des voies urinaires (7,5 % avec Glyxambi
empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg et 8,5 % avec Glyxambi empagliflozine 25 mg/linagliptine
5 mg) (voir Description de certains effets indésirables). Les effets indésirables les plus graves étaient
l'acidocétose (< 0,1 %), la pancréatite (0,2 %), l'hypersensibilité (0,6 %) et l'hypoglycémie (2,4 %)
(voir la rubrique 4.4).
Globalement, le profil de sécurité de Glyxambi était cohérent avec les profils de sécurité de chacune
de ses substances actives prises individuellement (empagliflozine et linagliptine). Aucun effet
indésirable supplémentaire n'a été identifié avec Glyxambi.
Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous (voir Tableau 2) sont présentés par classe
de système d'organe et sont basés sur les profils de sécurité de l'empagliflozine et de la linagliptine
administrées en monothérapie. Les catégories de fréquences sont définies de la façon suivante : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Tableau 2
Tableau des effets indésirables (MedDRA) rapportés lors des essais contrôlés par placebo
et de l'expérience post-commercialisation
Classe de système d'organe
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Fréquent
Infection des voies urinaires1,* (incluant
des pyélonéphrites et des
urosepticémies)4
Fréquent
Candidose vaginale, vulvovaginite,
balanite et autres infections génitales1,*
Fréquent
Rhinopharyngite2
Rare
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène
de Fournier)#
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité2
immunitaire
Peu fréquent
Angio-oedème3,4, urticaire3,4
Troubles du métabolisme et de
Fréquent
Hypoglycémie (lors de l'association à un
la nutrition
sulfamide hypoglycémiant ou à
l'insuline)*
Fréquent
Soif
Rare
Acidocétose diabétique4,#
Affections respiratoires,
Fréquent
Toux 2
thoraciques et médiastinales
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypovolémie1,*, b
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Constipation
Peu fréquent
Pancréatite2
Rare
Ulcération buccale3
Affections de la peau et du tissu Fréquent
Prurit1
sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée3,4
Fréquence
Pemphigoïde bulleuse2,a
indéterminée
Affections du rein et des voies
Fréquent
Augmentation des mictions1,*
urinaires
Peu fréquent
Dysurie1
Très rare
Néphrite tubulo-interstitielle4
Investigations
Fréquent
Augmentation de l'amylase sérique2
Fréquent
Augmentation de la lipase2
Peu fréquent
Augmentation de l'hématocrite,1,5
Peu fréquent
Augmentation des lipides sériques1,6
Peu fréquent
Augmentation de la créatinine
sanguine/baisse du débit de filtration
glomérulaire1,*
1
issu de l'expérience acquise avec l'empagliflozine
2
issu de l'expérience acquise avec la linagliptine
3
issu de l'expérience acquise avec la linagliptine après commercialisation
4
issu de l'expérience acquise avec l'empagliflozine après commercialisation
5
Les variations moyennes de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale ont été, respectivement, de 3,3 % et 4,2 %
pour Glyxambi 10 mg/5 mg et Glyxambi 25 mg/5 mg, comparées à 0,2 % pour le placebo. Dans une étude clinique
avec l'empagliflozine, les valeurs de l'hématocrite sont revenues aux valeurs initiales après une période de suivi
de 30 jours après l'arrêt du traitement.
Les augmentations moyennes en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour, respectivement, Glyxambi
10 mg/5 mg et 25 mg/5 mg contre placebo ont été les suivantes : cholestérol total 3,2 % et 4,6 % contre 0,5 % ;
cholestérol HDL 8,5 % et 6,2 % contre 0,4 %; cholestérol LDL 5,8 % et 11,0 % contre 3,3 % ; triglycérides -0,5 % et
3,3 % contre 6,4 %.
a
Dans l'essai CARMELINA (voir rubrique 5.1), une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients
ayant reçu la linagliptine et chez aucun des patients ayant reçu le placebo.
b
Les données regroupées issues des essais menés avec l'empagliflozine chez des patients présentant une insuffisance
cardiaque (dont la moitié présentait également un diabète de type 2) indiquent une fréquence plus élevée
d'hypovolémie (« très fréquent » : 11,4 % pour l'empagliflozine, contre 9,7 % pour le placebo).
#
Voir rubrique 4.4
*
Voir la sous-rubrique ci-dessous pour plus d'informations.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
La fréquence des événements hypoglycémiques déclarés était de 2,4 % au cours des essais cliniques
avec Glyxambi chez les patients diabétiques de type 2, ayant un contrôle glycémique insuffisant avec
metformine en traitement de fond. L'incidence des événements hypoglycémiques confirmés était faible
(< 1,5 %). Il n'y a pas eu de différence notable en termes d'incidence chez les patients traités avec
différents dosages de Glyxambi par rapport au traitement avec empagliflozine ou linagliptine.
Un patient qui a reçu Glyxambi a présenté un événement hypoglycémique majeur confirmé (selon
l'investigateur et défini comme étant un événement nécessitant une assistance), dans les essais
contrôlés substance active versus placebo (fréquence globale : 0,1 %).
Compte tenu de l'expérience acquise avec l'empagliflozine et la linagliptine, une augmentation du
risque d'hypoglycémie est attendue avec un traitement concomitant par insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant (voir rubrique 4.4 et l'information ci-dessous)
Hypoglycémie avec l'empagliflozine
La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond selon les essais et a été similaire
pour l'empagliflozine et le placebo en monothérapie, en association avec la metformine, ou en
association avec la pioglitazone avec ou sans metformine. La fréquence des patients ayant des
hypoglycémies a été augmentée chez les patients traités avec l'empagliflozine par rapport au placebo
quand l'empagliflozine a été associée à un traitement par metformine et sulfamide hypoglycémiant
(empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 %, placebo : 8,4 %), associée à un
traitement d'appoint par insuline basale avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide
hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être
ajustée : empagliflozine 10 mg : 19,5 %, empagliflozine 25 mg : 28,4 %, placebo : 20,6 % ; tout au
long des 78 semaines de l'essai : empagliflozine 10 mg et 25 mg : 36,1 %, placebo 35,3 %) et associée
à l'insuline en multiples injections journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les
18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine
10 mg : 39,8 %, empagliflozine 25 mg : 41,3 %, placebo : 37,2 % ; tout au long des 52 semaines de
l'étude : empagliflozine 10 mg : 51,1 %, empagliflozine 25 mg : 57,7 %, placebo 58 %).
Hypoglycémie majeure avec l'empagliflozine (événements nécessitant une assistance)
La fréquence des patients ayant des évènements hypoglycémiques majeurs a été faible (< 1 %) et
similaire pour l'empagliflozine et le placebo en monothérapie, en association avec la metformine avec
ou sans sulfamide hypoglycémiant, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine.
La fréquence des patients ayant des hypoglycémies majeures a été augmentée chez les patients traités
avec l'empagliflozine par rapport au placebo quand l'empagliflozine a été associée à de l'insuline
basale avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières
semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0 %,
empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 % ; tout au long des 78 semaines de l'essai : empagliflozine
10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo 0 %), associée à l'insuline en multiples injections
journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand
l'insuline ne pouvait pas être ajustée et tout au long des 52 semaines de l'étude : empagliflozine
Hypoglycémie avec la linagliptine
L'événement indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des essais cliniques avec la
linagliptine a été l'hypoglycémie observée avec la trithérapie linagliptine plus metformine plus
sulfamide hypoglycémiant (22,9 % versus 14,8 % pour le placebo).
Les hypoglycémies dans les essais contrôlés par placebo (10,9 % ; N = 471) étaient d'intensité légère
(80 % ; N = 384), modérée (16,6 % ; N = 78) ou sévère (1,9 % ; N = 9).
Infection des voies urinaires
Il n'y a pas eu de différence notable dans les essais cliniques avec Glyxambi quant à la fréquence des
infections urinaires chez les patients traités par Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg : 8,5 % ;
Glyxambi 10 mg/5 mg : 7,5 %) par rapport aux patients traités par empagliflozine et linagliptine. Les
fréquences ont été comparables à celles rapportées dans les essais cliniques avec l'empagliflozine (voir
également la rubrique 4.4).
La fréquence globale des infections des voies urinaires au cours des études avec l'empagliflozine a été
similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et les patients sous placebo (7,0 % et
7,2 %), et plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (8,8 %). Comme avec le
placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités
par empagliflozine, avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes.
L'intensité des infections des voies urinaires était similaire au placebo en ce qui concerne les infections
rapportées comme étant d'intensité légère, modérée et sévère. Des infections des voies urinaires ont été
rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par empagliflozine comparativement au
placebo ; mais pas chez les hommes.
Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales
Dans les essais cliniques menés avec Glyxambi, des infections génitales chez les patients traités avec
Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg : 3,0 % ; Glyxambi 10 mg/5 mg : 2,5 %) ont été signalées plus
fréquemment qu'avec la linagliptine, mais moins fréquemment qu'avec l'empagliflozine. Globalement,
les fréquences avec Glyxambi ont été comparables à celles rapportées dans les essais cliniques avec
l'empagliflozine.
Au cours des essais avec l'empagliflozine, des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres
infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine
(empagliflozine 10 mg : 4,0 %, empagliflozine 25 mg : 3,9 %) comparativement au placebo (1,0 %).
Ces infections ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par l'empagliflozine
comparativement au placebo, et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes.
Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée ; aucune n'a été d'intensité
sévère.
Augmentation des mictions
Au cours des essais cliniques avec Glyxambi, une augmentation des mictions a été rapportée plus
fréquemment chez les patients traités par Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg : 2,6 % ; Glyxambi
10 mg/5 mg : 1,4 %) que chez les patients traités par linagliptine et avec une fréquence similaire que
chez les patients traités par empagliflozine. Globalement, les fréquences avec Glyxambi ont été
comparables à celles rapportées dans les essais cliniques avec l'empagliflozine.
Dans les essais cliniques avec l'empagliflozine, une augmentation des mictions (comprenant les termes
prédéfinis de pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée avec une fréquence plus élevée chez les
patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 3,5 %, empagliflozine 25 mg : 3,3 %)
comparativement au placebo (1,4 %). L'augmentation des mictions était principalement d'intensité
légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et
Hypovolémie
Dans les essais cliniques menés avec Glyxambi il n'y a pas eu de différence notable quant à la
fréquence de l'hypovolémie chez les patients traités par Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg : 0,4 % ;
Glyxambi 10 mg/5 mg : 0,8 %) par rapport aux patients traités par empagliflozine et linagliptine. Les
fréquences ont été comparables à celles rapportées dans les essais cliniques avec l'empagliflozine.
Au cours des essais cliniques avec l'empagliflozine, la fréquence globale des hypovolémies
(comprenant les termes prédéfinis de diminution de la pression artérielle (ambulatoire), diminution de
la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique
et syncope) a été similaire chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 0,6 %,
empagliflozine 25 mg : 0,4 %) et les patients sous placebo (0,3 %). La fréquence des événements
hypovolémiques était plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par empagliflozine
10 mg (2,3 %) ou empagliflozine 25 mg (4,3 %) comparativement au placebo (2,1 %).
Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire
Dans les essais cliniques menés avec Glyxambi, la fréquence de l'augmentation de la créatinine
plasmatique (Glyxambi 25 mg/5 mg : 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg : 0 %) et la baisse du débit de
filtration glomérulaire (Glyxambi 25 mg/5 mg : 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg : 0,6 %) chez les
patients a été comparable aux valeurs observées dans les essais cliniques avec l'empagliflozine.
Dans les essais cliniques menés avec l'empagliflozine, la fréquence globale des patients présentant une
augmentation de la créatinine plasmatique et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été
comparable dans les groupes recevant l'empagliflozine ou le placebo (augmentation de la créatinine
sanguine : empagliflozine 10 mg, 0,6 %, empagliflozine 25 mg, 0,1 %, placebo 0,5 % ; baisse du débit
de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg, 0,1 %, empagliflozine 25 mg, 0 %, placebo, 0,3 %).
Patients âgés
Dans les essais cliniques, dix-neuf patients âgés de 75 ans et plus ont été traités avec Glyxambi. Aucun
patient n'avait plus de 85 ans. Le profil de sécurité de Glyxambi n'a pas été différent chez les patients
âgés. Compte tenu de l'expérience acquise avec l'empagliflozine, les patients âgés peuvent présenter un
plus grand risque d'hypovolémie (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Dans les essais cliniques contrôlés, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg d'empagliflozine
(équivalant à 32 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des volontaires sains et des
doses quotidiennes réitérées allant jusqu'à 100 mg d'empagliflozine (équivalant à 4 fois la dose
quotidienne maximale recommandée) chez des patients présentant un diabète de type 2 n'ont montré
aucune toxicité. L'empagliflozine a augmenté l'excrétion du glucose dans les urines, entraînant ainsi
une augmentation du volume d'urine. L'augmentation du volume d'urine observée n'était pas
dépendante de la dose. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg chez
l'homme.
Au cours des essais cliniques contrôlés menés chez les sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
Traitement
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de prise en charge habituelles, par
exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et
instauration de mesures symptomatiques si nécessaire.
L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée. La linagliptine ne devrait pas
être éliminée significativement sur le plan thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, combinaisons de
médicaments hypoglycémiants par voie orale, Code ATC : A10BD19
Mécanisme d'action
Glyxambi associe deux médicaments antihyperglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires
afin d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints d'un diabète de type 2 :
l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose (SGLT-2) et la linagliptine, un
inhibiteur de la DPP-4.
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol), compétitif et sélectif
du SGLT-2. L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le
transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000 fois plus sélective pour SGLT-2
que pour SGLT-1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose.
SGLT-2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est
inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption
du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de
type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en
réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce
mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT-2 chez les
patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'excrétion du glucose excédentaire
dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de
sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté
immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24h séparant
deux prises. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin
de la période de 4 semaines de traitement. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction
immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post prandiale. Le mécanisme d'action de
l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'action de l'insuline, ce
qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la
fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), a été
observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et
Linagliptine
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4, une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones
incrétines GLP-1 et GIP (glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces
hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont
impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées
à un faible niveau basal tout au long de la journée, et leurs taux augmentent immédiatement après la
prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les
cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le
GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une
réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie très efficacement à la DPP-4 de
façon réversible, entraînant ainsi une augmentation soutenue et prolongée des concentrations
d'incrétines actives. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon
de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie glucidique. La
linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la
DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle pour la DPP-8 ou la DPP-9.
Efficacité et sécurité cliniques
Un total de 2 173 patients avec un diabète de type 2 et un contrôle glycémique insuffisant ont été
traités dans des essais cliniques afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de Glyxambi ; 1 005 patients
ont été traités par Glyxambi empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg ou empagliflozine
25 mg/linagliptine 5 mg
. Au cours des essais cliniques, les patients ont été traités pendant une durée
pouvant atteindre 24 ou 52 semaines.
Glyxambi ajouté à la metformine
Dans un essai au plan factoriel, des patients mal contrôlés sous metformine ont été traités pendant
24 semaines par Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozine 10 mg, empagliflozine
25 mg ou linagliptine 5 mg. Le traitement avec Glyxambi a entraîné des améliorations statistiquement
significatives de l'HbA1c (voir Tableau 3) et de la glycémie à jeun (FPG), comparativement à la
linagliptine 5 mg et aussi à l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg. Glyxambi a également procuré des
améliorations statistiquement significatives sur le poids corporel comparativement à la linagliptine
5 mg.
Paramètres d'efficacité dans l'essai clinique comparant Glyxambi à chacune des
substances actives, sous forme de traitement d'appoint chez des patients insuffisamment
contrôlés par la metformine
Glyxambi
Glyxambi
Empagliflozi Empaglifloz Linaglipti
25 mg/5 m
10 mg/5 m
ne 25 mg
ine 10 mg
ne 5 mg
g
g
Critère d'évaluation principal : HbA1c (%) ­ 24 semaines
Nombre de patients
134
135
140
137
128
analysés
Valeur initiale moyenne
8,02
7,90 (0,07)
7,95 (0,07)
8,02 (0,07)
8,00 (0,08)
(ÉT)
(0,08)
Modification à la
semaine 241 par rapport à
la valeur initiale :
-0,70
-1,19 (0,06) -1,08 (0,06)
-0,62 (0,06)
-0,66 (0,06)
- moyenne ajustée2
(0,06)
(ÉT)
Comparaison avec
contre
contre
--
--
--
l'empagliflozine1 :
25 mg
10 mg
- moyenne ajustée2
-0,58 (0,09) -0,42 (0,09)
(ÉT)
-0,75, -0,41
-0,59, -0,25
- IC à 95,0 %
< 0,0001
< 0,0001
- Valeur p
Comparaison contre
--
--
--
linagliptine 5 mg1 :
-0,50 (0,09) -0,39 (0,09)
- moyenne ajustée2
-0,67, -0,32
-0,56, -0,21
(ÉT)
< 0,0001
< 0,0001
- IC à 95,0 %
- Valeur p
1
Dernière observation avant le recours à un traitement de secours glycémique en utilisant la méthode Last
Observation Carried Forward (LOCF)
2
Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à
8,5 %, la réduction de l'HbA1c à 24 semaines par rapport à sa valeur initiale avec Glyxambi
25 mg/5 mg a été de -1,8 % (p < 0,0001 contre linagliptine 5 mg, p < 0,001 contre empagliflozine
25 mg) et avec Glyxambi 10 mg/5 mg, -1,6 % (p < 0,01 contre linagliptine 5 mg, n.s. contre
empagliflozine 10 mg).
Globalement, les effets observés sur la réduction de l'HbA1c à 24 semaines ont été maintenus à la
semaine 52.
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine
De la linagliptine 5 mg a été ajoutée en ouvert pendant 16 semaines au traitement des patients
insuffisamment contrôlés avec les doses maximales tolérées de metformine. Chez les patients
insuffisamment contrôlés après cette période de 16 semaines, les patients ont reçu un traitement en
double insu pendant 24 semaines avec soit : empagliflozine 10 mg, empagliflozine 25 mg ou placebo.
Au terme de cette période de traitement en double insu, les traitements avec empagliflozine 10 mg et
avec empagliflozine 25 mg avaient entraîné des améliorations statistiquement significatives de
l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel comparativement au placebo ; tous les patients ont
continué le traitement avec metformine et linagliptine 5 mg pendant l'essai. Un nombre plus important
et statistiquement significatif de patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c 7,0 % et traités avec les
deux doses d'empagliflozine ont atteint une HbA1c cible < 7 % comparativement au placebo (voir
Tableau 4). Après un traitement de 24 semaines par empagliflozine, la pression artérielle systolique et
la pression artérielle diastolique ont été abaissées, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. contre placebo pour la PAS et
Après 24 semaines, un traitement de secours a été utilisé chez 4 (3,6 %) patients traités par
empagliflozine 25 mg et chez 2 (1,8 %) patients traités par empagliflozine 10 mg, comparativement à
13 (12,0 %) patients recevant le placebo (tous les patients recevaient un traitement de fond associant
metformine et linagliptine 5 mg).
Tableau 4
Paramètres d'efficacité dans l'essai clinique comparant l'empagliflozine au placebo
comme traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés par metformine et
linagliptine 5 mg
Metformine + linagliptine 5 mg
Empagliflozine
Empagliflozine
10 mg1
25 mg1
Placebo2
HbA1c (%) ­ 24 semaines 3
N
109
110
106
Valeur initiale (moyenne)
7,97
7,97
7,96
Variation par rapport à la
valeur initiale
-0,65
-0,56
0,14
(moyenne ajustée)
Comparaison avec le placebo
-0,79
-0,70
(moyenne ajustée)
(-1,02, -0,55)
(-0,93, -0,46)
(IC à 95 %)2
p < 0,0001
p < 0,0001
Poids
corporel
­
24 semaines 3
N
109
110
106
Valeur initiale (moyenne) en
88,4
84,4
82,3
kg
Variation par rapport à la
-3,1
-2,5
-0,3
valeur initiale (moyenne
ajustée)
Comparaison contre placebo
-2,8
-2,2
(moyenne ajustée) (IC à
(-3,5, -2,1)
(-2,9, -1,5)
95 %)
1
p < 0,0001
p < 0,0001
Patients (%) atteignant une
valeur d'HbA1c < 7 %, avec
une valeur initiale d'HbA1c
7 % ­ 24 semaines 4
N
100
107
100
Patients (%) atteignant une
37,0
32,7
17,0
valeur d'HbA1C < 7 %
Comparaison contre placebo
4,0
2,9
(rapport de cotes) (IC à
(1,9, 8,7)
(1,4, 6,1)
95 %)5
1
Les patients randomisés dans les groupes empagliflozine 10 mg ou 25 mg ont reçu Glyxambi 10 mg/5 mg ou
25 mg/5 mg avec un traitement de fond par metformine
2
Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo plus de la linagliptine 5 mg avec un traitement de
fond par metformine.
3
les modèles d'effets mixtes pour mesures répétées (MMRM) sur FAS (OC) incluent la valeur initiale d'HbA1c, le
DFGe initial (MDRD), la région géographique, le traitement par visite et le traitement par interaction des visites. Pour
la glycémie à jeun (FPG), la FPG initiale est également incluse. Pour le poids, le poids initial est également inclus.
4
Non évalué pour la signification statistique, ne fait pas partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères
d'évaluation secondaires.
5
La régression logistique sur la FAS (NCF) inclut la valeur initiale d'HbA1c, le DFGe initial (MDRD), la région
géographique et le traitement ; basé sur des patients ayant une HbA1c initiale de 7 % et plus.
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à
Linagliptine 5 mg chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et l'empagliflozine
10 mg ou l'empagliflozine 25 mg
De l'empagliflozine 10 mg ou de l'empagliflozine 25 mg a été ajoutée en ouvert pendant 16 semaines
au traitement de patients insuffisamment contrôlés avec les doses maximales tolérées de metformine.
Chez les patients insuffisamment contrôlés après cette période de 16 semaines, les patients ont reçu un
traitement en double aveugle pendant 24 semaines : linagliptine 5 mg ou placebo. Au terme de cette
période de traitement en double aveugle des deux groupes (metformine plus empagliflozine 10 mg et
metformine plus empagliflozine 25 mg), la linagliptine 5 mg avait procuré des améliorations
statistiquement significatives de l'HbA1c comparativement au placebo ; tous les patients ont continué le
traitement avec metformine et empagliflozine pendant l'essai. Un nombre plus important et
statistiquement significatif de patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c 7,0 % et traités avec
linagliptine ont atteint une HbA1c cible < 7 % comparativement au placebo (voir Tableau 5).
Tableau 5
Paramètres d'efficacité dans les essais cliniques comparant Glyxambi 10 mg/5 mg à
l'empagliflozine 10 mg ainsi que Glyxambi 25 mg/5 mg à l'empagliflozine 25 mg en
traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés avec empagliflozine
10 mg/25 mg et metformine
Metformine +
Metformine +
Empagliflozine 10 mg
Empagliflozine 25 mg
Linagliptine
Placebo
Linagliptine
Placebo
5 mg
5 mg
HbA1c (%) ­ 24 semaines 1
N
122
125
109
108
Valeur initiale (moyenne)
8,04
8,03
7,82
7,88
Variation par rapport à la valeur
initiale
-0,53
-0,21
-0,58
-0,10
(moyenne ajustée)
Comparaison contre placebo
-0,32 (-0,52, -
-0,47 (-0,66, -
(moyenne ajustée) (IC à 95 %)
0,13)
0,28)
p = 0,0013
p < 0,0001
Patients (%) atteignant une
valeur d'HbA1c < 7 %, avec une
valeur initiale d'HbA1c 7 % ­
24 semaines 2
N
116
119
100
107
Patients (%) atteignant une valeur
25,9
10,9
36,0
15,0
d'HbA1C < 7 %
Comparaison contre placebo
3,965 (1,771,
4,429 (2,097,
(rapport de cotes) (IC à 95 %)3
8,876)
9,353)
p = 0,0008
p < 0,0001
Les patients randomisés dans le groupe linagliptine 5 mg ont reçu des comprimés d'une association à doses fixes de
Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformine ou des comprimés d'une association à doses fixes de Glyxambi 25 mg/5 mg plus
metformine ; les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un placebo plus empagliflozine 10 mg plus metformine
ou un placebo plus empagliflozine 25 mg plus metformine
1
Les modèles d'effets mixtes pour mesures répétées (MMRM) sur FAS (OC) incluent la valeur initiale d'HbA1c, le
DFGe initial (MDRD), la région géographique, le traitement par visite et le traitement par interaction des visites. Pour
la glycémie à jeun (FPG), la FPG initiale est également incluse.
2
Non évalué pour la signification statistique, ne fait pas partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères
d'évaluation secondaires.
3
La régression logistique sur la FAS (NCF) inclut la valeur initiale d'HbA1c, le DFGe initial (MDRD), la région
géographique et le traitement ; basé sur des patients ayant une HbA1c initiale de 7 % et plus.
Essai sur les résultats cardiovasculaires de l'empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME)
L'essai en double insu, contrôlé contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses
combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de
référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un
total de 7 020 patients a été traité (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342,
placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen
était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À
l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et
43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez
environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et
entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.
À la 12e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur
initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02)
dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle
glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était
atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le
groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation
composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals
ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse
significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et
accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable
pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg et confirmée par une amélioration globale de la survie (voir
Tableau 6). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les
décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires
cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale
(DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de
30 mL/min/1,73 m2 dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.
Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la
mortalitéa
Placebo
Empagliflozineb
N
2 333
4 687
Délai de survenue du premier événement de décès de
282 (12,1)
490 (10,5)
cause CV, IM non fatal ou AVC non fatal, n (%)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)*
0,86 (0,74, 0,99)
Valeur de p pour la supériorité
0,0382
Décès de cause CV, n (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)
0,62 (0,49, 0,77)
Valeur de p
<0,0001
IM non fatal, n (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)
0,87 (0,70, 1,09)
Valeur de p
0,2189
AVC non fatal, n (%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)
1,24 (0,92, 1,67)
Valeur de p
0,1638
Mortalité toutes causes, n (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)
0,68 (0,57, 0,82)
Valeur de p
<0,0001
Mortalité non CV, n (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)
0,84 (0,60, 1,16)
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'essai.
b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % est
appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.
L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive
chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez
les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'essai EMPA-REG
OUTCOME.
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'essai EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque
nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ;
HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l'essai EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement
de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par
rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40,
2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ
une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Essai de sécurité cardiovasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L'essai CARMELINA en double aveugle, contrôlé contre placebo, a évalué la sécurité
cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport au placebo en traitement d'appoint du
traitement de référence chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque CV élevé
mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée. Au total,
6 979 patients ont été traités (3 494 ont reçu la linagliptine 5 mg et 3 485 ont reçu le placebo) et suivis
sur une période d'une durée médiane de 2,2 ans. La population de l'essai incluait 1 211 patients
(17,4 %) âgés de 75 ans ou plus, le taux moyen d'HbA1C était de 8,0 % et 63 % des patients étaient des
hommes. Le DFGe était compris entre 45 et 60 mL/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre
La linagliptine n'a pas augmenté le risque de survenue du critère d'évaluation combiné à savoir le
décès de cause CV, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal
(MACE-3) (HR = 1,02 ; [IC à 95 % : 0,89, 1,17] ; p = 0,0002 pour la non-infériorité), ni le risque de
survenue du critère d'évaluation rénale combiné de décès de cause rénale, d'IRT ou de diminution
soutenue de 40 % ou plus du DFGe (HR = 1,04 ; [IC à 95 % : 0,89, 1,22]). Lors des analyses sur
l'évolution de l'albuminurie (évolution d'une normoalbuminurie en micro ou macroalbuminurie, ou
d'une microalbuminurie en macroalbuminurie), le hazard ratio estimé était de 0,86 (IC à 95 % : 0,78,
0,95) pour la linagliptine par rapport au placebo. Par ailleurs, la linagliptine n'a pas augmenté le risque
d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR = 0,90 ; [IC à 95 % : 0,74, 1,08]). Aucune
augmentation du risque CV ou de la mortalité toutes causes confondues n'a été observée.
Les données de sécurité issues de cet essai étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la
linagliptine précédemment établi.
Essai de sécurité cardiovasculaire mené avec la linagliptine (CAROLINA)
L'essai CAROLINA en double aveugle, en groupes parallèles, a évalué la sécurité cardiovasculaire de
la linagliptine par rapport au glimépiride en traitement d'appoint du traitement de référence chez des
patients atteints de diabète de type 2 récent et présentant un risque CV élevé. Au total, 6 033 patients
ont été traités (3 023 ont reçu la linagliptine 5 mg et 3 010 ont reçu le glimépiride à une dose comprise
entre 1 et 4 mg) et suivis sur une période d'une durée médiane de 6,25 ans. L'âge moyen était de
64 ans, le taux moyen d'HbA1C était de 7,15 % et 60 % des patients étaient des hommes. Environ 19 %
des patients présentaient un DFGe < 60 mL/min/1,73 m².
L'essai était conçu pour démontrer la non-infériorité au regard du critère cardiovasculaire principal, un
critère composite regroupant la première survenue d'un décès cardiovasculaire, d'un infarctus du
myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal (3P-MACE). La
linagliptine n'a pas augmenté le risque de survenue du critère d'évaluation combiné à savoir le décès
de cause CV, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal (MACE-3)
(HR = 0,98 ; [IC à 95 % : 0,84, 1,14] ; p < 0,0001 pour la non-infériorité) lorsqu'elle était associée à
un traitement de référence chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un
risque CV élevé, par rapport au glimépiride (voir tableau 7).
Tableau 7
Événements cardiovasculaires majeurs (MACE) et mortalité par groupe de traitement
dans l'essai CAROLINA
Linagliptine 5 mg
Glimépiride (1-4 mg)
Hazard ratio
Nombre de
Taux
Nombre de
Taux
(IC à 95 %)
patients (%)
d'incidence
patients (%)
d'incidence
pour
pour
1 000 PA*
1 000 PA*
Nombre de patients
3 023
3 010
Critère principal
356 (11,8)
20,7
362 (12,0)
21,2
0,98 (0,84,
composite CV
1,14)**
(décès CV, IM non
fatal, AVC non
fatal)
Mortalité toutes
308 (10,2)
16,8
336 (11,2)
18,4
0,91 (0,78,
causes confondues
1,06)
Décès CV
169 (5,6)
9,2
168 (5,6)
9,2
1,00 (0,81,
1,24)
Hospitalisation pour
112 (3,7)
6,4
92 (3,1)
5,3
1,21 (0,92,
insuffisance
1,59)
cardiaque
* PA : patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'essais réalisés avec Glyxambi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le taux et le degré d'absorption de l'empagliflozine et de la linagliptine dans Glyxambi sont
équivalents à la biodisponibilité de l'empagliflozine et de la linagliptine quand ils sont administrés
sous formes de comprimés distincts. La pharmacocinétique de l'empagliflozine et de la linagliptine
administrés sous forme d'agents uniques a été largement établie chez les sujets sains et chez les
patients atteints de diabète de type 2. Les données pharmacocinétiques ont été généralement similaires
chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'effet de la prise de nourriture sur Glyxambi a été similaire à celui sur les substances actives prises
individuellement. Les comprimés de Glyxambi peuvent donc être pris avec ou sans aliments.
Empagliflozine
Absorption
Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des
concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heure après l'administration.
Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de
distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L'ASC plasmatique moyenne à l'état
d'équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h et 259 nmol/l pour l'empagliflozine 10 mg et
de 4 740 nmol.h et 687 nmol/l pour l'empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L'exposition
systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres
pharmacocinétiques de l'empagliflozine en dose unique et à l'état d'équilibre étaient similaires, ce qui
suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps.
L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en
calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l'ASC a diminué d'environ 16 % et la Cmax
d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique
de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée
avec ou sans aliments.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état
d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Suite à l'administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à
des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 % et la liaison aux
protéines plasmatiques de 86 %.
Biotransformation
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites
les plus abondants étaient trois conjugués glucuronides (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). L'exposition
systémique à chaque métabolite était inférieure à 10 % de la totalité de la substance issue du
médicament. Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l'empagliflozine
chez l'homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7,
UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de
l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les
variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient,
respectivement, de 39,1 % et 35,8 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations
plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence
avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC
plasmatique.
Suite à l'administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ
96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l'urine (54 %). La
majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous
forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était
le médicament sous forme inchangée.
Linagliptine
Absorption
Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a
été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (tmax médian) survenant
1,5 heure après l'administration.
Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à
l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a
augmenté approximativement de 33 % à l'état d'équilibre après l'administration de doses de 5 mg par
rapport à la première dose. Les coefficients de variations intra-individuels et inter-individuels de
l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement, 12,6 % et 28,5 %). Compte tenu de la liaison
concentration-dépendante de la linagliptine à la DPP-4, la pharmacocinétique de la linagliptine basée
sur l'exposition totale n'est pas linéaire ; en effet, l'ASC plasmatique totale de la linagliptine a
augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose, tandis que l'ASC pour la
fraction libre a augmenté globalement de manière proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche
en graisses avec la linagliptine a allongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de deux heures, et a
diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée. Aucun effet
cliniquement significatif sur la Cmax et le tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L'ASC,ss plasmatique et la Cmax,ss à l'état d'équilibre de la linagliptine étaient respectivement
de 153 nmol.h/l et 12,9 nmol/l pour la linagliptine 5 mg, une fois par jour pendant 7 jours.
Distribution
Compte tenu de sa liaison tissulaire, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre
après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été
d'approximativement 1 110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus.
La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant
d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration 30 nmol/l, ce
qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A
des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine s'est
liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 30 à 20 %.
Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité
a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la
linagliptine. Un métabolite principal présentant une exposition relative de 13,3 % de linagliptine à
l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas
à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Élimination
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière triphasique avec une longue
demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est
principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4, et ne contribue pas à
l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine,
déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est
d'approximativement 12 heures.
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la
radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les quatre jours
suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Insuffisance rénale
Empagliflozine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe < 30 à
< 90 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), l'ASC de
l'empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 %, respectivement, par rapport aux
sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine
étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale
terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations
plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets présentant
une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale.
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de
l'empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de
l'exposition au médicament (voir la rubrique 4.2).
Linagliptine
Un essai en ouvert à doses multiples a été mené pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine
(5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des
sujets ayant une fonction rénale normale. L'essai a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale,
définie sur la base de la clairance de la créatinine : légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à
< 50 ml/min) et sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale
(IRT) hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale
sévère (< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale
normale.
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une
augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins.
L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois
par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Il est attendu pour l'ASC de
la linagliptine à l'état d'équilibre, chez les patients atteints d'IRT, une exposition comparable à celle
des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas
être éliminée significativement sur le plan thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir
rubrique 4.2).
Empagliflozine
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la
classification de Child-Pugh, l'ASC et la Cmax moyennes de l'empagliflozine ont augmenté (l'ASC
de 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax de 4 %, 23 % et 48 %, respectivement) par rapport aux sujets avec
une fonction hépatique normale (voir la rubrique 4.2).
Linagliptine
Chez les patients non diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère
(selon la classification de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires
à celles de sujets sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine.
Indice de masse corporelle
Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire en fonction de l'indice de masse
corporelle. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a eu
aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la
linagliptine.
Sexe
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'empagliflozine et de la
linagliptine n'a été constatée dans l'analyse pharmacocinétique de population et dans les essais de
phase I qui y ont été consacrés.
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient
des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
Empagliflozine
Un essai pédiatrique de phase 1 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
l'empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à <18 ans et
présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées
étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes.
Linagliptine
Un essai pédiatrique de phase 2 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
la linagliptine 1 mg et 5 mg chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à <18 ans et présentant un
diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient
cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes. L'activité d'inhibition de la DPP-4
mesurée lors de la concentration minimale du médicament, a été supérieure avec la linagliptine 5 mg
par rapport à la linagliptine 1 mg (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numérique plus
importante en ce qui concerne la variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de
Interactions médicamenteuses
Aucun essai d'interaction médicamenteuse n'a été mené avec Glyxambi et d'autres médicaments ; de
tels essais ont toutefois été menés avec chacune des substances actives.
Évaluation in vitro de l'empagliflozine
D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du
CYP450. L'empagliflozine n'inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Par
conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et
d'UGT, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées
comme peu probables.
Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l'empagliflozine chez
l'homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9, et UGT2B7.
L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas
OAT1 (Transporteur d'anion organique 1) et OCT2 (Transporteur de cation organique 2).
L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer
du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP).
L'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est
considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments
substrats de la P-gp. La coadministration de digoxine, un substrat de la P-gp, avec l'empagliflozine a
entraîné une augmentation de 6 % de l'ASC et une augmentation de 14 % de la Cmax de la digoxine.
Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3
in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les
interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu
probables.
Évaluation in vitro de la linagliptine
La linagliptine est un substrat d'OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- et OCTN2, suggérant une possible
capture hépatique médiée par OATP8, une capture rénale médiée par OCT2, ainsi qu'une sécrétion et
réabsorption rénales de linagliptine in vivo médiées par OAT4, OCTN1 et OCTN2. L'activité
d'OATP2, d'OATP8, d'OCTN1, d'OCT1 et d'OATP2 ont été légèrement à faiblement inhibées par la
linagliptine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité générale d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées chez des rats
avec l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
Des zones localisées de nécrose hépatocellulaire ont été trouvées dans les groupes recevant l'association
à des doses respectivement 15 et 30 mg/kg de linagliptine et empagliflozine (3,8 fois l'exposition
clinique pour la linagliptine et 7,8 fois l'exposition clinique pour l'empagliflozine) ainsi que dans le
groupe traité par empagliflozine seule, mais pas dans le groupe témoin. La pertinence clinique de cette
constatation n'est pas établie.
A des expositions suffisamment supérieures à l'exposition chez l'homme après administration de
doses thérapeutiques, la combinaison de l'empagliflozine et de la linagliptine n'a pas eu d'effets
Empagliflozine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de
génotoxicité, de fertilité et de développement embryonnaire précoce, n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été
observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose clinique d'empagliflozine. La
majorité de la toxicité était cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de
glucose et aux déséquilibres électrolytiques, notamment la perte de poids et de graisse corporelle,
l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose
sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme
des protéines et une gluconéogenèse, des modifications urinaires telles que la polyurie et la glycosurie,
et des modifications microscopiques dont une minéralisation des reins et de certains tissus mous et
vasculaires. Les éléments microscopiques des effets d'une pharmacologie exagérée sur les reins,
observés chez certaines espèces, incluaient la dilatation tubulaire et la minéralisation tubulaire et
pelvienne à environ 4 fois l'exposition clinique associée à une dose de 25 mg d'empagliflozine sur la
base de l'ASC.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, l'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs
chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, qui correspond à environ 72 fois
l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine sur la base de l'ASC. Chez les rats mâles, des
lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique,
liées au traitement, ont été observées à la dose maximale, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui
correspond à environ 26 fois l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Des tumeurs à cellules
interstitielles ont été observées dans les testicules avec une incidence plus élevée chez les rats à la dose
de 300 mg/kg/jour et plus, mais pas à la dose de 100 mg/kg/jour, qui correspond à environ 18 fois
l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Ces deux tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne
sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose
maximale de 1 000 mg/kg/jour, qui correspond à environ 62 fois l'exposition clinique maximale à
l'empagliflozine. L'empagliflozine a induit des tumeurs rénales chez des souris mâles jusqu'à la dose
de 1 000 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 11 fois
l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Le mécanisme d'action de ces tumeurs est
dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et à une voie
métabolique non superposable à l'homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées non
pertinentes pour l'homme.
A des expositions suffisamment supérieures à l'exposition chez l'homme après administration de
doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou le
développement embryonnaire précoce. L'empagliflozine administrée pendant la période
d'organogenèse n'a pas été tératogène. A des doses toxiques pour la mère uniquement,
l'empagliflozine a également causé une incurvation des os des membres chez le rat et une
augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.
Dans les études de toxicité pré- et post natales de l'empagliflozine chez le rat, une diminution du gain
de poids de la progéniture a été observée avec des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à
l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Aucun effet de ce type n'a été observé à une
exposition systémique égale à l'exposition clinique maximale à l'empagliflozine. La pertinence de ce
résultat chez l'homme est incertaine.
Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21ème au 90ème jours postnatals dans une étude de toxicité
Linagliptine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de
génotoxicité, de fertilité et de développement embryonnaire précoce, n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les singes Cynomolgus, des signes de
toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 300 fois la dose clinique de
linagliptine.
Le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal sont les principaux organes cibles de la toxicité chez la
souris et le rat. Pour des expositions supérieures à 1 500 fois l'exposition clinique, des effets
indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs, la thyroïde et les organes lymphoïdes chez
le rat. Des réactions pseudoallergiques marquées ont été observées chez le chien à des doses
moyennes, entraînant dans un second temps des altérations cardiovasculaires, qui ont été considérées
comme spécifiques de l'espèce. Le foie, les reins, l'estomac, les organes reproducteurs, le thymus, la
rate et les ganglions lymphatiques ont été les organes cibles de la toxicité chez les singes Cynomolgus
à plus de 450 fois l'exposition clinique. A plus de 100 fois l'exposition clinique, une irritation de
l'estomac a été l'observation principale chez les singes.
Les études de carcinogénèse sur deux ans par voie orale menées chez le rat et la souris n'ont pas mis
en évidence d'effet carcinogène chez les rats et les souris mâles. Une augmentation significative de
l'incidence des lymphomes malins, observée uniquement chez les souris femelles à la plus haute dose
(plus de 200 fois l'exposition humaine) n'est pas considérée comme pertinente pour l'homme. Sur la
base de ces études, aucun problème de carcinogénicité n'est attendu chez l'homme.
La linagliptine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire
précoce à des expositions supérieures à 900 fois l'exposition clinique. La linagliptine administrée
pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène. A des doses toxiques pour la mère
uniquement, la linagliptine a entraîné un léger retard d'ossification chez le rat et une augmentation des
pertes embryo-foetales chez le lapin.
Dans les études de toxicité pré- et post natales de la linagliptine chez le rat, une réduction du gain de
poids de la progéniture a été observée avec des expositions maternelles environ 1 500 fois supérieures
à l'exposition clinique maximale à la linagliptine. Aucun effet de ce type n'a été observé à une
exposition systémique égale à 49 fois l'exposition clinique maximale à la linagliptine.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Amidon prégélatinisé (maïs)
Amidon de maïs
Copovidone (valeur K nominale de 28)
Crospovidone (Type B)
Talc
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose 2910
Mannitol (E421)
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 6000
Oxyde de fer jaune (E172)
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Amidon prégélatinisé (maïs)
Amidon de maïs
Copovidone (valeur K nominale de 28)
Crospovidone (Type B)
Talc
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose 2910
Mannitol (E421)
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 6000
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l'unité.
Présentations de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
EU/1/16/1146/001 (7 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/002 (10 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/003 (14 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/004 (28 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/005 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/006 (60 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/007 (70 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/008 (90 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/009 (100 x 1 comprimés pelliculés)
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
EU/1/16/1146/010 (7 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/011 (10 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/012 (14 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/013 (28 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/014 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/015 (60 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/016 (70 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/017 (90 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/16/1146/018 (100 x 1 comprimés pelliculés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2016
Date du dernier renouvellement : 16 juillet 2021
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
empagliflozine/linagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimé pelliculé
7 x 1 comprimés pelliculés
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
70 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1146/001 7 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/002 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/003 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/004 28 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/005 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/006 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/007 70 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/008 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/009 100 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Glyxambi 10 mg/5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES THERMOFORMEES (perforées)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
empagliflozine/linagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
empagliflozine/linagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimé pelliculé
7 x 1 comprimés pelliculés
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
70 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1146/010 7 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/011 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/012 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/013 28 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/014 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/015 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/016 70 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/017 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/16/1146/018 100 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Glyxambi 25 mg/5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES THERMOFORMEES (perforées)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
empagliflozine/linagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
Glyxambi 25 mg/5 mg comprimé pelliculé
empagliflozine/linagliptine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce que Glyxambi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glyxambi
3.
Comment prendre Glyxambi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Glyxambi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Glyxambi et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Glyxambi ?
Glyxambi contient deux substances actives appelées empagliflozine et linagliptine. Chacune de ces
substances appartient à un groupe de médicaments appelé « antidiabétiques oraux ». Il s'agit de
médicaments pris par voie orale pour traiter le diabète de type 2.
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une affection qui est liée à la fois à vos gènes et à votre style de vie. Si vous
avez un diabète de type 2, il est probable que votre pancréas ne fabrique pas assez d'insuline pour
contrôler le taux de glucose dans votre sang et votre organisme n'est pas en mesure d'utiliser sa propre
insuline de manière efficace. Ceci engendre des taux élevés de glucose dans votre sang qui peuvent
entraîner des problèmes médicaux tels que des maladies cardiaques, des maladies rénales, la cécité
(être aveugle) et une mauvaise circulation dans les membres.
Comment Glyxambi agit-il ?
L'empagliflozine appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs du co-transporteur de
sodium-glucose de type 2 (SGLT-2). Elle agit en bloquant la protéine SGLT-2 au niveau des reins, ce
qui entraîne l'élimination du glucose (sucre dans le sang) dans les urines. La linagliptine agit
différemment : elle permet notamment au pancréas de produire plus d'insuline pour abaisser les taux
de glucose dans le sang. Elle le fait en bloquant une protéine appelée DPP-4. Ces actions permettent à
Glyxambi de réduire la quantité de sucre présente dans le sang.
À quoi sert Glyxambi ?
Glyxambi est ajouté à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant (SH) pour le
traitement du diabète de type 2 chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus dont le diabète ne
peut pas être contrôlé lorsqu'ils sont traités par de la metformine et/ou un sulfamide
hypoglycémiant en association avec l'empagliflozine ou lorsqu'ils sont traités par de la
metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant en association avec la linagliptine.
Glyxambi peut être également utilisé pour remplacer les prises d'empagliflozine et de
linagliptine par des comprimés uniques. Pour éviter un surdosage, cessez de prendre les
comprimés d'empagliflozine et de linagliptine séparément si vous prenez Glyxambi.
Il est important pour vous de continuer votre régime alimentaire et l'exercice physique comme vous
l'a recommandé votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glyxambi
Ne prenez jamais Glyxambi
-
si vous êtes allergique à l'empagliflozine, à la linagliptine, à tout autre inhibiteur du SGLT-2
(par exemple, dapagliflozine et canagliflozine), à tout autre inhibiteur de la DPP-4 (par exemple,
sitagliptine et vildagliptine), ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament et au cours du traitement :
si vous avez un « diabète de type 1 » (votre corps ne produit pas d'insuline). Glyxambi ne doit
pas être utilisé pour le traitement du diabète de type 1.
si vous avez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des douleurs
abdominales, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine à l'odeur sucrée, un goût sucré ou
métallique dans la bouche ou une odeur inhabituelle de votre urine ou transpiration. Contactez
immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche car ces symptômes pourraient être des
signes d'une « acidocétose diabétique », un problème rare, mais grave, mettant parfois en jeu le
pronostic vital, qui peut apparaître au cours du diabète en raison d'une augmentation des taux de
« corps cétoniques » dans l'urine et le sang, et mis en évidence par des tests. Le risque de
survenue d'une acidocétose diabétique peut être augmenté dans les cas suivants : jeûne
prolongé, consommation excessive d'alcool, déshydratation, réduction soudaine de la dose
d'insuline, ou besoin accru en insuline en raison d'une chirurgie majeure ou d'une maladie
grave.
si vous prenez d'autres médicaments antidiabétiques connus sous le nom de sulfamides
hypoglycémiants (par ex., glimépiride, glipizide) et/ou utilisez de l'insuline. Votre médecin
pourra vouloir réduire la posologie de ces médicaments lorsque vous les prendrez avec
Glyxambi afin d'éviter que le taux de sucre dans votre sang ne devienne trop faible
(hypoglycémie).
si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas.
si vous avez des problèmes rénaux graves. Votre médecin peut limiter votre dose quotidienne ou
vous demander de prendre un médicament différent (voir rubrique 3, « Comment prendre
Glyxambi »).
si vous présentez de graves problèmes au foie. Votre médecin peut vous demander de prendre
un médicament différent.
en cas de risque de déshydratation, par exemple :
o si vous avez la nausée, si vous avez la diarrhée ou de la fièvre, ou si vous n'êtes pas en
mesure de boire ou de manger
o si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques) ou
abaissent la tension artérielle
o si vous avez 75 ans ou plus
Les signes possibles d'une déshydratation sont décrits à la rubrique 4, au paragraphe
« Déshydratation ». Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Glyxambi jusqu'à
ce que vous soyez rétabli(e) afin d'éviter de perdre trop de liquides corporels. Demandez-lui
comment prévenir le risque de déshydratation.
si vous avez 75 ans ou plus, vous ne devez pas commencer à prendre Glyxambi.
si des analyses de sang ont mis en évidence une augmentation de la proportion de globules
rouges (hématocrite) dans votre sang (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels ? »).
Consultez votre médecin si vous éprouvez l'un des événements suivants pendant le traitement avec
Glyxambi :
si vous ressentez des symptômes de pancréatite aigue, comme une douleur abdominale sévère et
persistante. Les signes possibles sont énumérés dans la rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels ». Votre médecin pourrait devoir changer votre traitement.
si vous avez une infection grave des reins ou des voies urinaires avec de la fièvre. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Glyxambi jusqu'à ce que vous soyez
rétabli(e).
si votre peau présente des cloques, cela peut être le signe d'une affection appelée pemphigoïde
bulleuse. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Glyxambi.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu'une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s'étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d'une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d'une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou
« gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l'objet
d'un traitement immédiat.
Soins des pieds
Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds
et de suivre tout autre conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de santé.
Fonction rénale
Avant de commencer le traitement avec Glyxambi, puis régulièrement au cours du traitement, votre
médecin vérifiera le fonctionnement de vos reins.
Glucose urinaire/Glycosurie
En raison du mécanisme d'action de ce médicament, la recherche de sucre dans vos urines donnera un
résultat positif tant que vous prenez ce médicament.
Enfants et adolescents
Glyxambi n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'a
pas été étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Glyxambi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament. En particulier, vous devez informer votre médecin si vous utilisez l'un des
médicaments suivants :
d'autres médicaments antidiabétiques, tels que l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant.
Votre médecin peut vouloir baisser la dose de ces autres médicaments pour éviter que le taux de
sucre dans votre sang ne descende trop bas (hypoglycémie).
des médicaments utilisés pour éliminer de l'eau de votre corps (diurétiques). Votre médecin
peut vous demander d'arrêter de prendre Glyxambi.
des médicaments qui pourraient avoir un effet sur la dégradation de l'empagliflozine ou de la
linagliptine dans votre corps tels que la rifampicine (un antibiotique utilisé pour traiter la
tuberculose) ou certains médicaments utilisés pour traiter les crises convulsives (comme la
carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoine). L'effet de Glyxambi peut être réduit.
du lithium, car Glyxambi peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang.
On ne sait pas si Glyxambi est nocif pour l'enfant à naître. Par mesure de précaution, il est préférable
d'éviter l'utilisation de ce médicament au cours de la grossesse.
On ne sait pas si les substances actives de Glyxambi sont excrétées dans le lait maternel. N'utilisez pas
ce médicament si vous allaitez.
On ne sait pas si Glyxambi a un effet sur la fertilité humaine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Glyxambi a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La prise de ce médicament en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou avec l'insuline
peut entraîner une diminution trop importante du taux de sucre dans votre sang (hypoglycémie), ce qui
peut causer des symptômes tels que tremblements, transpiration et troubles de la vision, et peut
affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas et
n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous avez l'un de ces symptômes quand vous prenez
Glyxambi.
3.
Comment prendre Glyxambi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle dose prendre
La posologie initiale habituelle est d'un comprimé pelliculé de Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg
d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine), une fois par jour.
Votre médecin décidera si vous devez augmenter votre dose à un comprimé pelliculé de Glyxambi
25 mg/5 mg (25 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine) une fois par jour. Si vous prenez déjà
25 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine en comprimés séparés et que vous changez pour
Glyxambi, vous pouvez commencer directement avec Glyxambi 25 mg/5 mg.
Insuffisance rénale
Si vous avez un problème de reins, parlez-en à votre médecin, Votre médecin pourrait limiter votre
dose ou décider d'utiliser un autre médicament.
Insuffisance hépatique
Parlez avec votre médecin si vous avez une insuffisance hépatique sévère. Glyxambi n'est pas
recommandé dans ce cas et votre médecin pourrait décider d'utiliser un autre médicament.
Patients âgés
On ne dispose que de très peu d'expérience chez des patients âgés de 75 ans et plus. Un traitement
avec Glyxambi ne doit pas être instauré chez des patients âgés de plus de 75 ans.
Prise du médicament
Avalez le comprimé entier avec de l'eau.
Vous pouvez prendre Glyxambi avec ou sans nourriture.
Vous pouvez prendre le comprimé à n'importe quel moment de la journée. Cependant, essayez
de le prendre à la même heure tous les jours. Ceci vous aidera à vous souvenir de le prendre.
Votre médecin peut prescrire Glyxambi en association avec un autre médicament antidiabétique.
Souvenez-vous de prendre tous les médicaments selon les instructions de votre médecin afin d'obtenir
les meilleurs résultats pour votre santé.
Si vous avez pris plus de Glyxambi que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû, informez-en votre médecin
immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital. Emmenez la boîte de médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Glyxambi
Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre un comprimé dépend de l'intervalle de temps avant
la prise de la dose suivante.
Si l'intervalle est de 12 heures ou plus avant la dose suivante, prenez Glyxambi dès que vous
vous en souvenez. Puis prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
Si l'intervalle est de moins de 12 heures avant la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.
Puis prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double de Glyxambi pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Glyxambi
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans avoir tout d'abord consulté votre médecin. Le taux de
sucre dans votre sang pourrait augmenter si vous arrêtez de prendre Glyxambi.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche si vous ressentez l'un des effets
indésirables suivants :
Acidocétose diabétique, rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Les signes de l'acidocétose diabétique sont (voir également rubrique 2, « Avertissements et
précautions ») :
­
taux augmentés de « corps cétoniques » dans l'urine ou le sang
­
perte de poids rapide
­
nausées ou vomissements
­
douleurs abdominales
­
soif excessive
­
respiration rapide et profonde
­
confusion
­
somnolence ou fatigue inhabituelle
­
une haleine à l'odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche ou une odeur
inhabituelle de votre urine ou transpiration.
Ces symptômes peuvent apparaître indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin
peut décider d'interrompre momentanément ou définitivement votre traitement par ce médicament.
Réactions allergiques, peu fréquentes (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Ce médicament peut provoquer des réactions allergiques qui peuvent être graves, notamment une
urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des
difficultés pour respirer ou pour avaler (oedème de Quincke).
Inflammation du pancréas (pancréatite) peu fréquente
Ce médicament peut provoquer une pancréatite qui se présente habituellement comme une douleur
abdominale (estomac) sévère et persistante pouvant irradier jusque dans votre dos, souvent
accompagnée de nausées ou vomissements. Votre médecin devra changer votre traitement.
Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Si vous prenez Glyxambi avec un autre médicament qui peut provoquer une baisse de votre glycémie,
tel qu'un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, vous avez un risque accru d'avoir un taux de
sucre dans le sang trop bas (hypoglycémie). Les signes d'hypoglycémie peuvent inclure :
tremblements, transpiration, sensation d'anxiété ou de confusion importante, accélération des
battements du coeur
faim excessive, mal de tête
Votre médecin vous indiquera comment traiter une hypoglycémie et ce qu'il faut faire si vous
présentez les signes ci-dessus. Si vous avez des symptômes d'hypoglycémie, mangez des comprimés
de glucose, un en-cas à haute teneur en sucre ou buvez un jus de fruit. Mesurez votre glycémie si
possible et reposez-vous.
Infection des voies urinaires, fréquentes
Les signes d'infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure quand vous urinez
l'urine a un aspect trouble
douleurs dans la région pelvienne ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés)
Une envie pressante d'uriner ou un besoin plus fréquent d'uriner peuvent être dus au mécanisme
d'action de ce médicament, mais ils peuvent également être des signes d'infection urinaire, si vous
remarquez une augmentation de ces symptômes, vous devez aussi contacter votre médecin.
Perte de liquides corporels (déshydratation), peu fréquente
Les signes de déshydratation ne sont pas spécifiques mais peuvent inclure :
soif inhabituelle
étourdissement ou sensation vertigineuse en se levant
évanouissement ou perte de conscience
Autres effets indésirables au cours du traitement par Glyxambi :
Fréquent
mycose ou infection génitale comme le muguet
inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite)
toux
uriner plus que d'habitude ou avoir besoin d'uriner plus souvent
démangeaisons
éruption cutanée
augmentation du taux d'amylase dans le sang
augmentation du taux de lipase (enzyme pancréatique) dans le sang
soif
constipation
effort ou douleur en urinant
les analyses sanguines en laboratoire peuvent montrer des changements des taux de graisses
(lipides) dans le sang, une augmentation du nombre de globules rouges (augmentation de
l'hématocrite) et des changements en rapport avec la fonction rénale (diminution du débit de
filtration et augmentation de la créatinine plasmatique)
Rares
ulcérations dans la bouche
fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des
parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties génitales à l'anus
Très rare
inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
formation de bulles sur la peau (pemphigoide bulleuse)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Glyxambi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou semble avoir été
manipulé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Glyxambi
Glyxambi 10 mg/5 mg comprimé pelliculé
- Les substances actives sont l'empagliflozine et la linagliptine. Chaque comprimé pelliculé
contient 10 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé (maïs), amidon de maïs,
copovidone, crospovidone, talc et stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, mannitol (E421), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000,
oxyde de fer jaune (E172).
- Les substances actives sont l'empagliflozine et la linagliptine. Chaque comprimé pelliculé
contient 25 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé (maïs), amidon de maïs,
copovidone, crospovidone, talc et stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, mannitol (E421), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000,
oxyde de fer rouge (E172).
Comment se présente Glyxambi et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Glyxambi 10 mg/5 mg sont jaune pâle, triangulaires à coins arrondis, à
bords plats et bords biseautés. Ils portent la mention gravée « 10/5 » sur une face et le logo de
Boehringer Ingelheim sur l'autre face.Chaque face du comprimé mesure 8 mm de long.
Les comprimés pelliculés de Glyxambi 25 mg/5 mg sont rose pâle, triangulaires à coins arrondis, aux
faces aplaties et bords biseautés. Ils portent la mention gravée « 25/5 » sur une face et le logo de
Boehringer Ingelheim sur l'autre face. Chaque face du comprimé mesure 8 mm de long.
Les comprimés de Glyxambi sont disponibles en plaquettes thermoformées perforées en
PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l'unité.
Les conditionnements contiennent 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 et
100 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Allemagne
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tél: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Belgique/Belgien
: +359 2 958 79 98
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tél: +36 1 299 89 00
Danmark
Malte
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tél: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tél: +49 (0) 800 77 90 900
Tél: +31 (0) 800 22 55 889
Lilly Deutschland GmbH
Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tél: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tél: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tél: +34 93 404 51 00
Tél: +48 22 699 0 699
Lilly S.A.
Tél: +34 91 663 50 00
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.,
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tél: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: +33 1 55 49 34 34
Tél: +351 21 412 66 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tél: +40 21 302 28 00
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tél: +386 1 586 40 00
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tél: +353 1 661 4377
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tél: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tél: +39 02 5355 1
Puh/Tél: +358 10 3102 800
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tél: +39 05 5425 71

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tél: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tél: +371 67 240 011
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 1 661 4377
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {
MM/AAAA}
.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.