Glubrava 15 mg - 850 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glubrava 15 mg/850 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés sont blancs à blanc cassé, ovales, pelliculés, marqués `15 / 850' sur une face et
`4833M' sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Glubrava est indiqué chez l'adulte en seconde intention dans le traitement du patient diabétique de
type 2, en particulier en surcharge pondérale, qui est insuffisamment équilibré par la metformine seule
à dose maximale tolérée.
Les patients doivent être réexaminés 3 à 6 mois après l'initiation du traitement avec la pioglitazone,
afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (réduction de l'HbA1c). Pour les patients qui ne
montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des
risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de
routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG 90 ml/min)
La dose recommandée de Glubrava est de 30 mg/jour de pioglitazone plus 1 700 mg/jour de
chlorhydrate de metformine (soit un comprimé de Glubrava 15 mg/850 mg, administré deux fois par
jour).
Une adaptation de la dose de pioglitazone (en association à la dose optimale de metformine) devra être
envisagée avant de passer à Glubrava
La substitution directe de la metformine en monothérapie par Glubrava pourra être envisagée en
fonction de la situation clinique.
Populations particulières
Sujet âgé
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de
la fonction rénale chez le sujet âgé, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez le
sujet âgé traité par Glubrava (voir rubriques 4.3 et 4.4).
progressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline (voir
rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4)
doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients
avec un DFG < 60 ml/min.
Si aucun dosage adéquat de Glubrava n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés
à la place de l'association fixe.
DFG ml/min Metformine
Pioglitazone
60-89
La dose journalière maximale est de
3 000 mg
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
45-59
La dose journalière maximale est de
Pas d'adaptation posologique.
2 000 mg
La dose journalière maximale est de 45 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
1 000 mg
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
< 30
La metformine est contre-indiquée
Insuffisance hépatique
Glubrava ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Glubrava chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés avec un gastro-intestinaux associés verre d'eau. La prise de
Glubrava au cours ou en fin de repas peut diminuer les symptômes à la prise de metformine.

4.3 Contre-indications
L'administration de Glubrava est contre-indiquée chez les patients ayant :
-
une hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV)
-
un cancer de la vessie ou des antécédents de cancer de la vessie
-
une hématurie macroscopique non explorée
-
une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :
insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc
une insuffisance hépatique
-
une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme
-
tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique)
-
un pré-coma diabétique
-
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min)
-
une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que :
- déshydratation
- infection grave
- choc
-
administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4)
-
en cas d'allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il n'existe pas d'expérience clinique de l'administration de la pioglitazone en triple association avec
d'autres antidiabétiques oraux.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), Glubrava doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel
de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) doivent être instaurés avec prudence
chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique
sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une
cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation
concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de Glubrava et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une
diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l)
ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
La metformine est contre-indiqué chez les patients avec un DFG < 30 ml/min et doit être
temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des
précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer,
comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au
début d'un traitement par un AINS.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer
l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque
coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus
faible dose disponible et l'augmenter graduellement. Il conviendra de rechercher les signes et
symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'oedème en particulier chez les patients
ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après
commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone, ou chez des patients ayant des
antécédents d'insuffisance cardiaque. L'insuline et la pioglitazone étant toutes deux associées à une
rétention hydrique, l'administration concomitante d'insuline et de Glubavra peut augmenter le risque
d'oedème. Des cas d'oedème périphérique et d'insuffisance cardiaque ont également été observés,
après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des
médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. Glubrava
doit être arrêté en cas de dégradation de l'état cardiaque.
Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients
diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macro vasculaire majeure préexistante. La
pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires
préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas
d'insuffisance cardiaque rapportés ; cependant, aucune augmentation de la mortalité n'a été observée.
Sujet âgé
L'association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du
risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le
rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez
les sujets âgés.
Cancer de la vessie
Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés
plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15 %) que dans les groupes
témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07 %) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95 %, 1,11 ­ 6,31,
p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été
inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06 %) pour le groupe
pioglitazone et 2 cas (0,02 %) pour le groupe témoin. Les études épidémiologiques ont également
suggéré un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la
pioglitazone, même si les études n'ont pas toutes identifié une augmentation statistiquement
significative du risque.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la
pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition à certains
agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie
antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de
débuter le traitement avec la pioglitazone.
Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique
ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le
traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépato-cellulaire ont été
rapportés après commercialisation de la pioglitazone (voir rubrique 4.8). Bien que dans de très rares
cas une évolution fatale ait été rapportée, aucune relation de causalité n'a été établie.
Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée chez les patients traités
par Glubrava. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant
patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou
présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.
Après l'instauration du traitement par Glubrava, il est recommandé de contrôler les enzymes
hépatiques périodiquement en fonction de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous
traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le
plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le
traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique
(nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines
foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de
maintenir le patient sous Glubrava reposera sur l'interprétation clinique. En cas d'ictère, le
médicament doit être arrêté.

Prise de poids
Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante.
Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention
hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque.
De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement.
Hématologie
Une diminution de 4,0 % du taux d'hémoglobine moyen et de 4,1 % de l'hématocrite est associée au
traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d'essais cliniques
contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la
metformine (diminution de l'hémoglobine 3 ­ 4 % et de l'hématocrite 3,6 - 4,1 %).
Hypoglycémie

Les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie orale avec un sulfamide
hypoglycémiant, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la
dose du sulfamide hypoglycémiant pourrait alors s'avérer nécessaire
Troubles oculaires
Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedèmes maculaires, avec diminution de l'acuité visuelle, ont
été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation.
Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation
directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie, cependant les
prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients
rapportant des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.
Intervention chirurgicale
Glubrava contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompue au moment de
l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut
être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à
condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Administration d'un produit de contraste iodé
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d'acidose lactique. Glubrava doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie et
ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez
les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse.
Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou
si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6).
Autres
Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes a été observée lors d'une
analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle
(voir rubrique 4.8).
L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes
traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette
analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture
pour 100 patient-années d'utilisation.
Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez
les hommes et les femmes. Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en
charge au long cours des patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8).


La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex.
gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit
être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique
recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées (voir
paragraphe 4.5).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Glubrava. Les informations mentionnées ci-après
concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (pioglitazone et metformine).
Pioglitazone
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du
cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (ASC) de la
pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements
indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en
cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique
doit être envisagée (voir paragraphe 4.4). A l'inverse, au cours de l'administration concomitante de la
pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54 % de
l'ASC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer
nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle
glycémique doit être envisagée (voir paragraphe 4.4).
Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta-2 et
les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de
contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la
posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par glucocorticoïdes, et après son
arrêt.
glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par un
IEC, et après son arrêt.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone
et de la metformine. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales
isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré
aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances
métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de
la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.
Metformine
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
Glubrava doit être arrêté avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après
un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,
voir rubriques 4.2 et 4.4.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les IEC, les
antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse.
Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec Glubrava, une
surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p.ex. cimétidine)
peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition avec les systèmes courants de transport
tubulaire rénal. Une étude conduite chez sept sujets sains a montré que la cimétidine, administrée à
raison de 400 mg deux fois par jour, a augmenté l'exposition systémique à la metformine (ASC) de
50 % et la Cmax de 81 %. Une surveillance étroite du contrôle glycémique, l'adaptation des doses au
sein de l'intervalle posologique recommandé et des modifications du traitement antidiabétique doivent
donc être envisagées en cas de co-administration de médicaments cationiques éliminés par sécrétion
tubulaire rénale.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Glubrava n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si une patiente envisage une grossesse, le traitement par Glubrava devra être arrêté.
Grossesse

Pioglitazone
Il n'existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la
pioglitazone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec la pioglitazone ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque clinique potentiel est
inconnu.
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène ou n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Glubrava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de survenue d'une grossesse, le
traitement par Glubrava devra être arrêté.
Allaitement
On ne sait pas si la pioglitazone et la metformine sont excrétées dans le lait maternel. Les données
toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pioglitazone et de
metformine dans le lait de l'animal (rate) (voir rubrique 5.3). Un risque pour les
nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Glubrava est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Dans les études de fécondité faites chez l'animal avec la pioglitazone, il n'a pas été mis en évidence
d'effets sur la reproduction, la fécondation ou l'indice de fécondité.
La fécondité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée lors de l'utilisation de metformine à des
doses élevées de 600 mg/kg/jour, soit approximativement 3 fois la dose maximale journalière
recommandée chez l'homme d'après les comparaisons de surface corporelle.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Glubrava n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines. Cependant, les patients souffrant de troubles visuels doivent être prudents
lors de la conduite de véhicules ou lors de l'utilisation des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Des essais cliniques ont été menés à la fois avec Glubrava comprimés et la pioglitazone associée à la
metformine (voir rubrique 5.1). Au début du traitement, des douleurs abdominales, diarrhées, perte
d'appétit, nausées et vomissements peuvent survenir, ces réactions sont très fréquentes mais
disparaissent habituellement spontanément dans la plupart des cas. L'acidose lactique est un effet
indésirable grave qui peut survenir très rarement (< 1/10 000) (voir rubrique 4.4) et les autres réactions
telles que fractures osseuses, prise de poids et oedèmes peuvent survenir fréquemment ( 1/100,
< 1/10) (voir rubrique 4.4).
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables reportés dans le cadre d'études en double aveugle et lors de la surveillance après
commercialisation sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d'organe et de
fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant
d'incidence suivi par un ordre décroissant de gravité.

Fréquence des effets indésirables

Pioglitazone
Metformine
Glubrava
Infections et


infestations
infection respiratoire
fréquent
fréquent
haute
sinusite
peu fréquent
peu fréquent
Tumeurs bénignes,


malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
cancer de la vessie
peu fréquent
peu fréquent
Affections


hématologiques et du
système lymphatique
anémie

fréquent
Affections du


système immunitaire
hypersensibilité et
fréquence
fréquence
réactions allergiques1
indéterminée
indéterminée
Troubles du


métabolisme et de la
nutrition
diminution de

très rare
très rare
l'absorption de la
vitamine B122
acidose lactique

très rare
très rare
Affections du


système nerveux
hypo-esthésie
fréquent

fréquent
insomnie
peu fréquent
peu fréquent
céphalée

fréquent
anomalie du goût
fréquent
fréquent
Affections oculaires

troubles visuels3
fréquent
fréquent
oedème maculaire
fréquence
fréquence indéterminée
indéterminée
Affections gastro-


intestinales4
douleur abdominale

très fréquent
très fréquent
diarrhée
très fréquent
très fréquent
flatulence

peu fréquent
perte d'appétit
très fréquent
très fréquent
nausée
très fréquent
très fréquent
vomissement
très fréquent
très fréquent
Affections


hépatobiliaires
hépatite5
fréquence indéterminée
fréquence indéterminée
Affections de la peau

et du tissus sous-
cutané
érythème

très rare
très rare
prurit

très rare
très rare
urticaire
très rare
très rare
Fréquence des effets indésirables

Pioglitazone
Metformine
Glubrava
Affections musculo-


squelettiques et
systémiques
fracture osseuse6
fréquent
fréquent
arthralgie


fréquent
Affections du rein et

des voies urinaires
hématurie


fréquent
Affections des


organes de
reproduction et du
sein
dysfonction érectile


fréquent
Troubles généraux et

anomalies au site
d'administration
oedème7


fréquent
Investigations

prise de poids8
fréquent
fréquent
augmentation de
fréquence
fréquence indéterminée
l'alanine
indéterminée
aminotransferase9
anomalie du bilan
fréquence indéterminée
fréquence indéterminée
hépatique5
Description d'effets indésirables sélectionnés
1 Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients
traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d'anaphylaxie, d'oedème de Quincke et
d'urticaire.
2 Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques a été
observée lors de l'utilisation de metformine à long terme. Cette étiologie devra être envisagée chez un
patient qui présente une anémie mégaloblastique.
3 Des troubles visuels ont été reportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au
changement de la glycémie qui est responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de
l'indice de réfraction du cristallin.
4 Les troubles gastro-intestinaux surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et
régressent spontanément dans la plupart des cas.
5 Cas isolés : anomalies du bilan hépatique ou hépatite régressant à l'arrêt de la metformine.
6 Des données issues des rapports d'événements indésirables de fractures osseuses des essais cliniques
randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et
portant sur plus de 8 100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7 400 patients traités par des
comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé
chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6 %) par rapport à celles traitées par un comparateur
(1,7 %). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la
pioglitazone (1,3 %) versus un comparateur (1,5 %). Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité
cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1 % ; 1,0 fracture pour 100 patients-années) des
patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5 % ; 0,5 fracture pour
100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Le risque supplémentaire de fractures
100 patients-années d'utilisation. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les
hommes traités par la pioglitazone (1,7 %) versus comparateur (2,1 %). Post-commercialisation, des
fractures osseuses ont été rapportées aussi bien chez des hommes que chez des femmes (voir
rubrique 4.4).
7 Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs, des oedèmes ont été rapportés chez 6,3 % des patients
ayant reçu la metformine et la pioglitazone, tandis que l'addition d'un sulfamide hypoglycémiant au
traitement par la metformine a entraîné des oedèmes chez 2,2 % des patients. Les oedèmes étaient en
habituellement légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l'arrêt du traitement.
8 Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la
prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a
été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg.
9 Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l'incidence d'une augmentation des ALAT supérieure
à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle
observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau
moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone.
Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la
pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants,
mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. Dans une
étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie
macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère, quand la
pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline, était de 1,6 % supérieure à celle du
groupe placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l'étude. Dans
cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de
patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de > 65 ans par rapport
à ceux de moins de 65 ans (9,7 % contre 4,0 %). Chez les patients prenant de l'insuline sans
pioglitazone, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2 % chez les > 65 ans contre 4,0 % chez
les patients de moins de 65 ans. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la
commercialisation de la pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en
association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à
la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone
a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant
sept jours, sans qu'aucun symptôme ne soit observé.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique)
peut conduire à une acidose lactique qui est une situation d'urgence médicale et doit être traitée en
milieu hospitalier.
Le traitement le plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments antidiabétiques, associations d'hypoglycémiants oraux,
Code ATC : A10BD05.
Glubrava associe 2 substances actives aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le
contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des
thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les
thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides
essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
Pioglitazone en association avec la metformine
Les effets de l'association à dose fixe de 15 mg de pioglitazone / 850 mg de metformine administrée
deux fois par jour (N = 201), versus la pioglitazone 15 mg administrée deux fois par jour (N = 189), et
la metformine 850 mg administrée deux fois par jour (N = 210) ont été évalués chez des patients
diabétiques de type 2 ayant une HbA1c initiale moyenne de 9,5 % dans une étude randomisée en
double aveugle, avec des groupes parallèles. Tout médicament antidiabétique préexistant a été
interrompu pendant 12 semaines avant mesure des valeurs initiales. Après 24 semaines de traitement,
la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, principal critère d'évaluation de
l'étude, a été de -1,83 % dans le groupe association versus -0,96 % dans le groupe pioglitazone
(p <0,0001) et -0,99 % dans le groupe metformine (p <0,0001).
Le profil de tolérance observé dans cette étude est similaire à celui des effets indésirables attendus
avec les composants pris séparément et ne suggère aucun nouveau problème de tolérance.
Pioglitazone
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La
pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR- (peroxisomal proliferator
activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma)
induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du
muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de
l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance ont également été observées.
Le contrôle de la glycémie à jeun et post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète
de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et
post-prandiales. Une étude clinique évaluant la pioglitazone versus le gliclazide en monothérapie a été
prolongée à deux ans afin d'évaluer le délai de survenue de l'échec au traitement (défini comme
l'apparition d'une HbA1c 8,0 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de
Kaplan-Meier a montré un délai plus court de survenue de l'échec au traitement chez les patients
traités par le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans, le contrôle glycémique (défini par une
HbA1c < 8,0 %) était maintenu chez 69 % des patients traités par la pioglitazone, comparé à 50 % des
patients traités par le gliclazide. Dans une étude d'une durée de 2 ans, en association à la metformine,
comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de
l'HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le
taux de détérioration de l'HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par
rapport au gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré
une période d'optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes
pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction
moyenne d'HbA1c de 0,45 % comparativement au groupe qui recevait uniquement l'insuline, et une
réduction des doses d'insuline dans le groupe pioglitazone a été notée
augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet
effet.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction
statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de
18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée
sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même
temps qu'une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la distribution
de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d'une amélioration de
l'insulinosensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants
ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en
comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du
LDL-cholestérol. Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a
réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques
totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol. La pioglitazone n'a pas
entraîné d'augmentation statistiquement significative du niveau de LDL-cholestérol comparée au
placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude sur
20 semaines, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie post-prandiale, ainsi que les triglycérides à
jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient
indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement
significative comparativement au glibenclamide.
Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5 238 patients diabétiques de type 2
avec atteinte macro vasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone
ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour
une durée allant jusqu'à 3,5 ans. L'âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l'ancienneté
moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association
avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour être inclus dans l'étude, les patients
devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants : infarctus du myocarde, accident
vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome
coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50 % des patients
avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 20 % d'accident vasculaire cérébral. Environ 50 %
de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme
critères d'inclusion. Presque tous les patients (95 %) recevaient des médicaments à visée
cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés
nitrés, diurétiques, acide acétylsalicylique, statines, fibrates).
Bien que l'étude n'ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les
causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome
coronarien aigu, amputation majeure du membre inférieur, revascularisation coronarienne et
revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de risque cardiovasculaire lié à
l'utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l'incidence des oedèmes, de la prise de poids et
de l'insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n'a pas été observé une augmentation de la mortalité
par insuffisance cardiaque
Metformine
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
-
en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la
glycogénolyse
au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et
l'utilisation périphérique du glucose
-
enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables
sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à
moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDLc, ainsi que celui des
triglycérides.
L'étude prospective randomisée (UKPDS) Glubrava a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un
contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats chez des patients en
surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré :
-
une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 patients-années), par rapport au régime seul
(43,3 événements pour 1000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés
de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour
1000 patients-années), p = 0,0034
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine
7,5 événements pour 1000 patients-années, régime seul 12,7 événements pour
1000 patients-années (p = 0,017)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements
pour 1000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 patients-
années (p = 0,011) et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides
hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 patients-années (p = 0,021)
-
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine
11 événements pour 1000 patients-années, régime seul 18 événements pour
1000 patients-années (p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Glubrava dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Glubrava
Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré que Glubrava est bioéquivalent à
l'administration de pioglitazone et de metformine sous forme de comprimés pris séparément.
L'administration de Glubrava avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de
l'aire sous la courbe et de la Cmax de la pioglitazone. Toutefois, dans le cas de la metformine, lors d'une
administration avec des aliments, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax étaient diminuées
(respectivement de 13 % et de 28 %). Le Tmax était retardé par les aliments d'environ 1,9 h pour la
pioglitazone et 0,8 h pour la metformine.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Glubrava.

Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée ; le pic de concentration
plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations
plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint
4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses
métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est
supérieure à 80 %.
Distribution
Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Biotransformation
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène
aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, même si d'autres isoformes peuvent être
impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et
M-IV). En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines
plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M III contribuent de façon équivalente à l'efficacité.
Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l'efficacité est environ trois fois plus
importante que celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité relative de M-II est minime.


Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450
par la pioglitazone. Chez l'homme, il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du
cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'avait pas d'effet significatif sur la
pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et
de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un
inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a
été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de
la pioglitazone (voir paragraphe 4.5).


Élimination
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a
été retrouvée essentiellement dans les fèces (55 %) et à un moindre degré dans les urines (45 %). Chez
l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les
fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est
de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
Linéarité/non-linéarité
Les études à dose unique démontrent un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des doses
thérapeutiques.
Sujet âgé
A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez
les sujets jeunes.
Insuffisant rénal
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont
plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance
orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est
inchangée.
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est
supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de
pioglitazone.
Metformine
Absorption
Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h. La biodisponibilité
absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une
administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble
que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques usuels de
metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48 h, et restent
généralement inférieures à 1 g/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations
plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 g/ml, même aux posologies
maximales.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration
d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %,
une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic
des concentrations plasmatiques. La signification clinique de ces modifications n'a pas été établie.
Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 l.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'Homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 h. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale
est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un
allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations
plasmatiques de metformine.
Linéarité/non-linéarité
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble
que l'absorption de la metformine soit non-linéaire.

5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude animale n'a été réalisée avec Glubrava. Les données présentées ci-après proviennent
d'études réalisées soit avec la pioglitazone seule soit avec la metformine seule.
Pioglitazone
Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une
augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque
excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces
résultats ont été notés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à
animales avec la pioglitazone. Cette diminution est at ribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue
l'hyperinsulinémie maternelle et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la
grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance foetale.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une
incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium
de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu'à 2 ans par la pioglitazone.
La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une
hyperplasie ont été définies comme le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le
rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de
pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la
vessie. Une acidification des aliments a diminué significativement l'incidence des tumeurs sans
toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle
n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez
l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.
Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la
vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres
thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est
inconnue.
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction,
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Comprimé
Cellulose microcristalline
Povidone (K30)
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol 8000
Talc
Dioxyde de titane (E171).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).
Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/421/001
EU/1/07/421/002
EU/1/07/421/003
EU/1/07/421/004
EU/1/07/421/005
EU/1/07/421/006
EU/1/07/421/007
EU/1/07/421/008
EU/1/07/421/009
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 décembre 2007
Date du dernier renouvellement : 10 novembre 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Delpharm Novara S.r.l
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italie
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Irlande
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30
28108 Alcobendas
Madrid
Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE

BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glubrava 15 mg/850 mg comprimés pelliculés
pioglitazone/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé.
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
50 comprimés
56 comprimés
60 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
180 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/421/001 14 comprimés
EU/1/07/421/002 28 comprimés
EU/1/07/421/003 30 comprimés
EU/1/07/421/004 50 comprimés
EU/1/07/421/005 56 comprimés
EU/1/07/421/006 60 comprimés
EU/1/07/421/007 90 comprimés
EU/1/07/421/008 98 comprimés
EU/1/07/421/009 180 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Glubrava 15 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Glubrava 15 mg/850 mg comprimés
pioglitazone/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
POUR LES CONDITIONNEMENTS CALENDAIRES
Lun 1
Lun 2
Mar 1
Mar 2
Mer 1
Mer 2
Jeu 1
Jeu 2
Ven 1
Ven 2
Sam 1
Sam 2
Dim 1
Dim 2
B. NOTICE

Glubrava
15 mg/850 mg comprimés pélliculés
pioglitazone/chlorhydrate de metformine

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Glubrava et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glubrava
3.
Comment prendre Glubrava
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Glubrava
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Glubrava et dans quel cas est-il utilisé
Glubrava contient de la pioglitazone et de la metformine, qui sont des antidiabétiques utilisés pour
contrôler le taux de sucre dans le sang.
Il est utilisé chez l'adulte dans le traitement du diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant)
lorsque la prise de la metformine seule n'est pas suffisante. Ce diabète de type 2 survient
habituellement à l'âge adulte, particulièrement chez les personnes en surpoids et lorsque l'organisme
ne produit pas assez d'insuline (une hormone qui contrôle le taux de sucre dans le sang) ou lorsqu'il ne
peut pas utiliser pas correctement l'insuline qu'il produit.
Glubrava aide à contrôler votre taux de sucre sanguin lorsque vous avez un diabète de type 2, en
permettant à votre corps de mieux utiliser l'insuline qu'il produit. Si le contrôle de votre sucre n'est pas
amélioré dans les 3 à 6 mois après le début de traitement par Glubrava, ce médicament devra être
interrompu.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Glubrava

Ne prenez jamais
Glubrava
-
si vous êtes allergique à la pioglitazone, à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez une insuffisance cardiaque ou avez eu une insuffisance cardiaque dans le passé
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque, si vous avez des problèmes circulatoires graves,
y compris un choc, ou des difficultés à respirer
-
si vous avez une maladie du foie
-
si vous buvez de l'alcool en quantité excessive (soit tous les jours, soit de temps en temps)
-
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir rubrique « Risque d'acidose lactique ») ou une acidocétose. En
cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce qui
peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à l'estomac,
fruitée inhabituelle
-
si vous avez ou avez eu un cancer de la vessie
-
si vous avez du sang dans vos urines que votre médecin n'a pas vérifié
-
si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir un examen radiologique avec injection d'un produit de contraste, discutez-en
avec votre médecin car vous devez arrêter de prendre Glubrava un certain temps avant et après
l'examen
-
si vous allaitez

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Glubrava (voir également rubrique 4)
-
si vous avez des problèmes avec votre coeur. Certains patients avec un diabète de type 2 ancien
et une maladie cardiaque ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral, qui étaient traités avec
la pioglitazone et l'insuline en même temps ont développé une insuffisance cardiaque. Informez
votre médecin le plus rapidement possible si vous avez des signes d'insuffisance cardiaque tels
qu'un essoufflement inhabituel ou une augmentation rapide de poids ou un gonflement localisé
(oedème).
-
si vous faites de la rétention d'eau ou avez des problèmes d'insuffisance cardiaque, en
particulier si vous avez plus de 75 ans. Si vous prenez des médicaments anti-inflammatoires
pouvant également provoquer une rétention d'eau et un gonflement, vous devez aussi en parler à
votre médecin.
-
si vous avez une maladie spéciale des yeux liée au diabète nommée oedème maculaire
(gonflement à l'arrière de l'oeil), consultez votre médecin si vous constatez une altération de
votre vision.
-
si vous avez des kystes sur les ovaires (syndrome des ovaires polykystiques). Vous avez une
plus grande possibilité d'être enceinte étant donné que vous pouvez ovuler à nouveau en prenant
Glubrava. Si vous êtes concernée, utilisez un moyen de contraception approprié afin d'éviter la
possibilité d'une grossesse non prévue.
-
si vous avez des problèmes avec votre foie. Avant de commencer à prendre Glubrava, un
échantillon de sang vous sera prélevé afin de vérifier votre fonction hépatique. Ce contrôle
devra être répété à intervalles réguliers. Consultez votre médecin le plus rapidement possible si
des symptômes indiquant un problème avec votre foie surviennent (comme des nausées
d'origine inexpliquée, vomissements, douleur à l'estomac, fatigue, perte d'appétit et/ou urines
foncées) car votre fonction hépatique devra être contrôlée.
Il se peut également que le nombre des cellules dans le sang soit diminué (anémie).
Votre médecin effectuera éventuellement des analyses sanguines pour contrôler vos taux de cellules
sanguines et la fonction du foie.

Risque d'acidose lactique
Glubrava peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d'infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l'une de ces situations s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre Glubrava pendant une courte période si vous souffrez d'une affection
susceptible d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.

proche si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
-
vomissements
-
maux d'estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital.
Pendant votre traitement par Glubrava, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s'est détériorée.
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Glubrava au moment de
l'opération et pendant un certain temps après l'intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Glubrava.

Hypoglycémie
Si vous prenez Glubrava en association avec d'autres médicaments pour le diabète, il y a plus de
risques que votre glycémie chute en dessous de la valeur normale (hypoglycémie). Si vous présentez
certains symptômes d'hypoglycémie comme une faiblesse, des étourdissements, une transpiration
accrue, une accélération de votre rythme cardiaque, des troubles de la vision ou encore des difficultés
de concentration, vous devrez ingérer un peu de sucre pour faire remonter votre taux de sucre dans le
sang. Demandez des informations complémentaires à votre médecin ou pharmacien si vous n'êtes pas
sûr de pouvoir reconnaître ces symptômes. Il est recommandé d'emporter avec vous des morceaux de
sucre, des bonbons, des gâteaux ou des jus de fruits sucrés. Le niveau de sucre dans votre sang ou dans
votre urine doit être vérifié régulièrement.

Fractures osseuses
Un taux plus élevé de fractures osseuses a été observé chez les patients, en particulier les femmes, qui
prenaient de la pioglitazone. Votre médecin tiendra compte de ce risque lors de la prise en charge de
votre diabète.

Enfants et adolescents
L'utilisation de ce médicament chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est pas
recommandée.

Autres médicaments et Glubrava
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Glubrava avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Glubrava.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Vous devrez peut être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la
fonction rénale ou votre médecin devra peut être ajuster la posologie de Glubrava. Ceci est dû au fait
que certains médicaments peuvent diminuer ou augmenter l'effet de Glubrava sur le taux de sucre dans
votre sang.
Les médicaments suivants sont susceptibles d'augmenter l'effet de Glubrava sur la baisse du taux de
sucre sanguin. Cela peut conduire à un risque d'hypoglycémie (taux de sucre sanguin bas) :
-
le gemfibrozil (pour abaisser les taux élevés de cholestérol)
-
les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagonistes des récepteurs
de l'angiotensine II (pour traiter l'hypertension)
la cimétidine (pour diminuer l'acidité de l'estomac)
Les médicaments suivants sont susceptibles de diminuer l'effet de Glubrava sur la baisse du taux de
sucre sanguin. Cela peut conduire à un risque d'hyperglycémie (taux de sucre sanguin élevé) :
-
la rifampicine (pour traiter la tuberculose et d'autres infections)
-
les glucocorticoïdes (pour traiter les allergies et l'inflammation)
-
les bêta-2 agonistes (pour traiter l'asthme)
-
les médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques)
Autres :
Des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou inhibiteurs de la COX 2,
tels que l'ibuprofène et le célécoxib)

Glubrava avec de l'alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Glubrava, car cela peut augmenter le
risque d'acidose lactique (voir rubrique « Risque d'acidose lactique »).

Grossesse et allaitement
-
vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou
planifiez une grossesse. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte. Si vous
souhaitez être enceinte, votre médecin vous recommandera d'interrompre ce traitement.
-
vous ne devez pas prendre ce médicament si vous allaitez ou si vous souhaitez allaiter votre
enfant (voir rubrique « Ne prenez jamais Glubrava ».

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'affecte pas votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines mais
soyez prudents si vous avez des troubles visuels.

Glubrava contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Glubrava
Veuillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 1 comprimé à prendre deux fois par jour. Votre médecin peut vous
recommander un autre dosage si nécessaire. Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra
vous prescrire une dose plus faible qui pourra vous être donnée sous forme de comprimés séparés de
pioglitazone et de metformine.
Vous devez avaler votre comprimé avec un verre d'eau. Vous pouvez prendre vos comprimés au cours
ou en fin de repas afin de diminuer les risques de maux d'estomac.
Si vous suivez un régime alimentaire particulier pour diabétiques, vous devez le poursuivre alors que
vous prenez Glubrava.
Votre poids doit être surveillé à intervalles réguliers ; en cas de prise de poids, informez votre
médecin.
Votre médecin vous demandera de réaliser des dosages sanguins périodiquement pendant la durée du
traitement par Glubrava, afin de vérifier que votre foie fonctionne normalement. Au moins une fois
par an (plus souvent si vous êtes âgé ou si vous avez des problèmes rénaux) votre médecin vérifiera
que vos reins fonctionnent normalement
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés ou si une autre personne ou un enfant a pris
votre médicament, informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Votre taux de
sucre sanguin peut chuter en dessous de la valeur normale et peut être augmenté en prenant du sucre. Il
est recommandé d'emporter avec vous des morceaux de sucre, des bonbons, des gâteaux, ou des jus de
fruits sucrés.

Si vous oubliez de prendre
Glubrava
Prenez Glubrava tous les jours selon la prescription. Cependant, si vous oubliez une dose, ignorez la
dose oubliée et passez simplement à la dose suivante comme si de rien n'était. Ne prenez pas de dose
double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Glubrava
Glubrava doit être pris tous les jours pour agir correctement. Si vous arrêtez de prendre Glubrava,
votre taux de sucre sanguin peut augmenter. Parlez en à votre médecin avant d'interrompre le
traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En particulier, les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des patients :
Glubrava peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),
mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela
arrive,
arrêtez de prendre Glubrava et contactez immédiatement un médecin ou rendez vous à
l'hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Un cancer de la vessie a été peu fréquemment observé (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
chez les patients prenant Glubrava. Les signes et les symptômes comprennent du sang dans vos urines,
une douleur en urinant ou un besoin urgent d'uriner. Si vous rencontrez un de ces symptômes,
consultez votre médecin dès que possible.
Un gonflement localisé (oedème) a également été observé fréquemment (pouvant affecter jusqu'à
1 personne sur 10) chez des patients prenant Glubrava en association avec de l'insuline. Si vous
rencontrez un de ces symptômes, consultez votre médecin dès que possible.
Des fractures osseuses ont été rapportées fréquemment (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
chez des femmes prenant Glubrava et ont également été rapportées chez des hommes prenant
Glubrava (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Si vous rencontrez
un de ces symptômes, consultez votre médecin dès que possible.
Une vision trouble due à un gonflement (accumulation de fluide) à l'arrière de l'oeil (oedème
maculaire) a également été rapportée chez des patients prenant Glubrava (la fréquence ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Si vous présentez ce symptôme pour la première fois,
consultez votre médecin immédiatement. D'autre part, si vous avez déjà une vision trouble et que le
symptôme s'aggrave, consultez votre médecin immédiatement.
Des réactions allergiques ont été rapportées mais leur fréquence n'est pas connue (elle ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) chez les patients prenant Glubrava. Si vous présentez une
réaction allergique grave, incluant de l'urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou
consultez votre médecin immédiatement.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez certains patients prenant Glubrava
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
douleur à l'estomac
-
envie de vomir (nausée)
-
vomissement
-
diarrhée
-
perte d'appétit
Fréquents
-
prise de poids
-
maux de tête
-
infection respiratoire
-
vision anormale
-
douleurs articulaires
-
impuissance
-
sang dans les urines
-
diminution du nombre des cellules dans le sang (anémie)
-
engourdissement
-
altération du gout
Peu fréquents
-
inflammation des sinus (sinusite)
-
gaz intestinaux
-
difficulté à dormir (insomnie)
Très rare
-
diminution de la quantité de vitamine B12 dans le sang
-
rougeur de la peau
-
démangeaison de la peau
-
éruption et démangeaison de la peau (urticaire)
Fréquence indéterminée
-
inflammation du foie (hépatite)
-
foie ne fonctionnant pas comme il devrait (changement des enzymes du foie)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Glubrava
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Glubrava
-
Les substances actives sont la pioglitazone et le chlorhydrate de metformine. Chaque comprimé
contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de chlorhydrate de
metformine.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la povidone (K30), la croscarmellose
sodique, le stéarate de magnésium, l'hypromellose, le macrogol 8000, le talc et le dioxyde de
titane (E171).

Comment se présente Glubrava et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) sont blancs à blanc cassé, ovales, convexes, marqués '15 / 850'
sur une face et `4833M' sur l'autre. Ils sont présentés dans des plaquettes thermoformées
(aluminium/aluminium) par boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ou 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Pharma A/S,
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark.

Fabricant :
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ireland
Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italie
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
Takeda UAB
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com


Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com

Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +361 2707030

Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Takeda Italia S.p.A.
Tlf: +45 46 77 11 11
Tel: +39 06 502601

Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland bv
Tel: +49 (0) 0800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 6676 3030
info@takeda.ee
infonorge@takeda.com


Österreich
TAKEDA .
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
: +30 210 6387800
Tel: +43(0)800 20 80 50
gr.info@takeda.com

España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A.
Takeda Pharma sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
Tel.: +48 22 608 13 00
spain@takeda.com


France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tél: +33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91


Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda GmbH, Podruznica Slovenija
Tel: +353 (0) 1 6420021
Tel: + 386 (0) 59 082 480


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is


Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: +358 20 746 5000



Sverige
Takeda Pharma A/S
Takeda Pharma AB
: +45 46 77 11 11
Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Latvija
United Kingdom
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0)1628 537 900


Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.