Ghryvelin 60 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous forme d’acétate). 1 ml de la suspension
reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
Excipient(s) à effet notoire:
Le médicament reconstitué contient 1 691,8 mg de lactose monohydraté par sachet.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable en sachet.
Granulés blancs à blanchâtres.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
GHRYVELIN est indiqué dans le diagnostic d’un déficit en hormone de croissance (GHD) chez les
adultes (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
L’utilisation de GHRYVELIN doit être suivie par un médecin ou un professionnel de la santé
expérimenté dans le diagnostic du déficit en hormone de croissance.
Posologie
Population adulte
La dose est calculée en fonction du poids corporel du patient. La dose unique de suspension
reconstituée recommandée est de 500 µg de macimoréline par kg de poids corporel.
La libération de l’hormone de croissance doit être évaluée grâce au prélèvement de trois échantillons
de sang 45, 60 et 90 minutes après l’administration du médicament.
Interruption du traitement par l’hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectant
directement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine
Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par
hormone de croissance (GH, somatotropine) ou qui prenent des médicaments affectant directement la
sécrétion hypophysaire de somatotropine (par ex. substances analogues à la somatostatine, clonidine,
lévopoda et agonistes de la dopamine) d’interrompre leur traitement 1 mois au moins avant le test avec
macimoréline. En effet, ces substances pourraient donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi
rubriques 4.4 et 4.5).
2
Insuffisances rénale et/ou hépatique
La sécurité et l’efficacité de la macimoréline chez les patients atteints d’une insuffisance rénale et/ou
hépatique n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Si la macimoréline est administrée à
des patients souffrant d’une insuffisance rénale et/ou hépatique, une augmentation potentielle de la
concentration plasmatique de macimoréline ne peut être exclue. L’effet potentiel sur l’intervalle QTc
est inconnu. Par conséquent, des contrôles ECG peuvent être recommandés avant l’administration de
la macimoréline ainsi que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration (voir aussi
rubrique 4.4). D’après les connaissances actuelles, il est peu probable que cet effet potentiel diminue la
spécificité du test.
Patients âgés
La sécrétion de l’hormone de croissance diminue normalement avec l’âge. L’efficacité de la
macimoréline chez les patients âgés de plus de 65 ans n’a pas été établie. Chez les patients jusqu’à
60 ans, les performances diagnostiques des tests MAC (test de stimulation avec la macimoreline) et ITT
(test de tolérance à l’insuline) se sont révélées comparables. Dans la tranche d’âge des 60 à 65 ans, les
données disponibles limitées n’indiquent pas la nécessité d’établir un seuil limite différent.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la macimoréline chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
n’ont pas encore été établies (voir aussi rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale
Les granulés de GHRYVELIN doivent être reconstitués avec de l’eau et être utilisés dans les
30 minutes suivant leur préparation. La suspension reconstituée doit être administrée par voie orale à
des patients à jeun depuis au moins 8 heures et n’ayant pas fait d’exercices physiques intenses dans les
24 heures précédant le test, ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux d’hormone de
croissance.
Le nombre de sachets de test requis dépend du poids corporel. Un sachet sera nécessaire pour un
patient ≤ 120 kg; deux sachets seront requis si le patient pèse plus de 120 kg. L’intégralité du contenu
d’un sachet est dissoute dans 120 ml, et celui de deux sachets dans 240 ml, le cas échéant.
Le volume (en ml) de la suspension requise pour la dose recommandée de 0,5 mg/kg de macimoréline
équivaut au poids corporel du patient en kg. Par exemple, un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de
suspension de macimoréline.
Évaluation du jeûne et de l’absence d’activité physique intense antérieure
Avant d’utiliser GHRYVELIN, il est important de s’assurer que le patient est à jeun depuis 8 heures
au moins et qu’il n’a pas pratiqué d’exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test,
ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux de l’hormone de croissance. Si l’une de ces
conditions n’est pas réunie, le test de stimulation de l’hormone de croissance doit être reprogrammé
ultérieurement.
Au cours du test, le patient doit rester à jeun jusqu’à la fin du prélèvement sanguin. Un apport
liquidien allant jusqu’à 100 ml d’eau non gazeuse est autorisé dans l’heure précédant l’administration
de la dose, ainsi que dans l’heure suivant l’administration de la dose (voir rubrique 4.4).
Utilisation à long terme
La macimoréline est indiquée en tant que test diagnostique en dose unique. Aucune information n’est
disponible sur la sécurité et les effets de la macimoréline en cas d’utilisation à long terme.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
3
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Interprétation des résultats du test de la macimoréline
Des études cliniques ont établi qu’un taux sérique d’hormone de croissance stimulée au maximum qui
est inférieur à 2,8 ng/ml (à 45, 60 et 90 minutes) après l’administration de macimoréline, confirme le
diagnostic d’un déficit en hormone de croissance chez l’adulte. Comme avec tous les tests de stimulation
de l’hormone de croissance, les résultats du test avec la macimoréline doivent toujours être interprétés
sur la base des conclusions de tous les examens du bilan diagnostic du patient.
La sécurité et les performances diagnostiques de la macimoréline n’ont pas été établies pour les patients
présentant un IMC > 40 kg/m
2
. La stimulation de l’hormone de croissance induite par la macimoréline
était plus faible chez les patients présentant un IMC plus élevé. Chez les patients ayant un IMC élevé
allant jusqu’à 40 kg/m
2
, les performances diagnostiques des tests MAC et ITT étaient comparables.
Le seuil limite pour le test avec la macimoréline n’a pas été établi au cours de la période de transition
entre la fin de la puberté et la fin de la phase de maturation chez l’adulte. Pour les patients entre 18 et
25 ans, les performances diagnostiques des tests MAC et ITT étaient comparables.
Allongement de l’intervalle QTc
Pendant le développement clinique, deux anomalies transitoires de l’ECG ont été observées chez un
patient testé avec la macimoréline et ont été signalées comme étant des effets indésirables
potentiellement graves. Ces anomalies de l’ECG se traduisaient par des anomalies de l’onde T et un
allongement de l’intervalle QT.
La macimoréline provoque un allongement de près de 11 ms de l’intervalle QT corrigé (QTc)
s’expliquant par un mécanisme inconnu (voir aussi rubrique 5.1). L’allongement de l’intervalle QT
peut donner lieu au développement d’une tachycardie ventriculaire de type torsade de pointes, avec
une augmentation du risque en fonction de l’allongement de l’intervalle QT. L’utilisation
concomitante avec des médicaments qui sont connus pour induire des torsades de pointes doit être
évitée (voir aussi rubrique 4.5). La macimoréline doit être utilisée avec prudence chez les patients
présentant un risque proarythmique (par ex. antécédents d’infarctus du myocarde, de défaillance
cardiaque ou d’allongement de l’intervalle QTc sur l’ECG, défini comme un QTc > 500 ms). Chez ces
patients, des contrôles ECG peuvent être recommandés avant l’administration de la macimoréline ainsi
que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration. Chez les patients présentant un
syndrome du QT long congénital ou acquis ainsi que chez les patients ayant des antécédents de
torsades de pointes, l’utilisation de la macimoréline ne peut être envisagée qu’au sein d’une unité
clinique cardiovasculaire.
Interruption du traitement par l’hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectant
directement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine
Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par
hormone de croissance (GH, somatotropine) ou par des médicaments qui affectent directement la
sécrétion pituitaire de somatotropine (par ex. analogues de la somatostatine, clonidine, lévopoda et
agonistes de la dopamine) d’interrompre leur traitement 1 mois au moins avant de recevoir une dose
d’essai de macimoréline. L’hormone de croissance exogène ou les médicaments affectant directement
la glande hypophysaire pourraient influer sur la fonction somatotropique de la glande hypophysaire et
donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi rubriques 4.2 et 4.5).
Patients atteints d’un déficit affectant d’autres hormones que l’hormone de croissance (GH )
4
Les patients atteints d’un déficit affectant d’autres hormones que l’hormone de croissance (par ex.
insuffisance surrénale, thyroïdienne et/ou gonadique, diabète insipide) doivent faire l’objet d’un
traitement de substitution adéquat par les autres hormones déficientes avant que tout test du déficit de
la stimulation de l’hormone de croissance ne soit réalisé, de façon à exclure toute insuffisance de la
stimulation s’expliquant par un déficit secondaire en hormone de croissance.
Patients atteints de la maladie de Cushing ou sous traitement glucocorticoïdes à dose supra-
physiologique
L’hypercortisolisme a une incidence significative sur l’axe hypothalamique-pituitaire-surrénal. Par
conséquent, les performances diagnostiques du test peuvent être affectées chez les patients atteints de
la maladie de Cushing ou sous traitement glucocorticoïdes à dose supra-physiologique [par ex.
administration systémique de doses d’hydrocortisone (ou équivalent) à raison de plus de
15 mg/m²/jour] et donner lieu à des résultats faux-positifs à l’issue du test.
Augmentation potentielle de la biodisponibilité orale et de la concentration plasmatique de
macimoréline avec l’utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la glycoprotéine P (P-gp)
Aucune étude sur l’interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp n’a été
réalisée.
Une augmentation potentielle de la biodisponibilité orale et de la concentration plasmatique de
macimoréline avec l’utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la glycoprotéine P (P-gp) ne
peut être exclue. L’effet de ces interactions potentielles sur l’intervalle QTc est inconnu (voir plus
haut). En l’état des connaissances actuelles, il est peu probable que ces interactions potentielles
réduisent la spécificité du test.
Résultats faux-positifs potentiels à l’issue du test avec l’utilisation de puissants inducteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et du GHRYVELIN peut entraîner une
diminution significative des taux plasmatiques de macimoréline et, par conséquent, donner lieu à un
résultat faux-positif (voir aussi rubrique 4.5). Un arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4 et une
période de sevrage équivalant à cinq demi-vies d’élimination devront être envisagées avant
d’administrer le test.
Résultats faux-négatifs potentiels lors de l’apparition récente d’une maladie hypothalamique
Le déficit en hormone de croissance (GH) chez l’adulte, lorsqu’il causé par une lésion
hypothalamique, peut ne pas être détecté à un stade précoce du processus pathologique. La
macimoréline agit en aval de l’hypothalamus. La stimulation par la macimoréline de la libération des
réserves d’hormone de croissance stockées dans l’anté-hypophyse pourrait entraîner un résultat faux-
positif précoce lorsque la lésion est située au niveau de l’hypothalamus. Il peut être nécessaire de
renouveler le test dans cette situation.
Informations sur le lactose et le sodium
Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance
au galactose, de carence totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent prendre
ce médicament que si le bénéfice attendu du test est nettement supérieur au risque potentiel associé à
la prise au maximum de 1 691,8 mg de lactose par sachet.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement exempt de sodium.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La macimoréline est principalement métabolisée par le CYP3A4 in vitro.
5
L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 est susceptible d’augmenter la
concentration plasmatique de macimoréline, ce qui, à son tour, peut générer des taux plasmatiques
d’hormone de croissance plus élevés. En l’état des connaissances actuelles, il est peu probable que
cela réduise la spécificité du test.
L’administration d’un inducteur du CYP3A4 [comme la carbamazépine, le dabrafenib, l’éfavirenz,
l’enzalutamide, l’eslicarbazépine, le fosphénytoïne, le lumacaftor, le modafinil, la névirapine,
l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la pioglitazone, le pitolisant, la primidone, la
rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum
perforatum)]
peut réduire les concentrations
plasmatiques de macimoréline et altérer les performances diagnostiques du test; elle doit donc être
évitée. Une période de sevrage suffisante de cinq demi-vies d’élimination de l’inducteur du CYP3A4
est recommandée avant l’administration du test (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée chez l’homme.
Médicaments affectant la libération de l’hormone de croissance
Les médicaments suivants peuvent avoir un impact sur la précision du test diagnostique. Toute
utilisation concomitante doit être évitée avec (voir aussi rubriques 4.2 et 4.4) :
• les médicaments qui affectent directement la sécrétion hypophysaire de l’hormone de croissance
(comme la somatostatine, l’insuline, les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la cyclooxygénase
tels que l’acide acétylsalicylique ou l’indométacine);
• les médicaments susceptibles d’augmenter provisoirement les concentrations en hormone de
croissance (comme la clonidine, la lévodopa et l’insuline);
• les médicaments susceptibles d’atténuer la réponse de l’hormone de croissance à la
macimoréline (comme les antagonistes muscariniques: atropine, les médicaments anti-
thyroïdiens: propylthiouracile et les médicaments à base d’hormone de croissance).
Les médicaments à base d’hormone de croissance devront être arrêtés au moins 1 mois avant
l’administration de la macimoréline.
Une période de sevrage suffisante (cinq demi-vies d’élimination) des médicaments est recommandée
avant l’administration de la macimoréline.
Médicaments pouvant induire des torsades de pointes
L’administration concomitante de macimoréline et de médicaments pouvant induire des torsades de
pointes [médicaments antipsychotiques (par ex. chlorpromazine, halopéridol), antibiotiques (par ex.
moxifloxacine, érythromycine et clarithromycine), antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine) et
de classe III (par ex. amiodarone, procaïnamide, sotalol) ou tous autres médicaments pouvant
provoquer des torsades de pointes] doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates au moment de
l’administration de la macimoréline.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la macimoréline chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. La macimoréline n’est
pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
6
Le risque d’excrétion de la macimoréline ou ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Ce
risque ne peut être exclu chez les enfants allaités. Il est recommandé, soit d’interrompre l’allaitement,
soit de s’abstenir de macimoréline en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le
bénéfice du test pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité animale (voir rubrique 5.3) ou la fertilité chez
l’homme ou la femme.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
GHRYVELIN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Des vertiges ont été rapportés chez certains patients traités par macimoréline. En cas de vertiges
rapportés comme effets indésirables, il conviendra d’aviser le patient de ne pas conduire de véhicules
ni d’utiliser de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents associés à GHRYVELIN rapportés lors de l’étude 052 (voir
rubrique 5.1) par 154 patients étaient les suivants: dysgueusie (5 %), céphalée, fatigue, nausée (3 %
chacun), sensations vertigineuses (2 %), ainsi que douleur abdominale, diarrhée, sensation de chaleur,
sensation de froid, faim, palpitations, bradycardie sinusale, somnolence, soif, tremblements et
vertiges (1 % chacun). Dans l’ensemble, les effets indésirables rapportés étaient principalement
d’intensité légère et de courte durée, et ne nécessitaient pas de traitement spécifique.
7
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l’étude 052 sont listés ci-dessous par classe de
système d’organes MedDRA et par fréquence. Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Classification MedDRA
par classes de systèmes
d’organes
Affections du système
nerveux
Fréquence
indéterminé
e
Fréquent
Dysgueusie (goût
amer/métallique)
Sensation vertigineuse
Céphalée
Peu fréquent
Somnolence
Tremblements
Vertige
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Palpitations
Bradycardie
sinusale
Douleurs
abdominales
Sensation de froid
Faim
Soif
Allongement
de
l’intervalle Q
T à l’ECG
Anomalies
de l’onde T à
l’ECG
Affections gastro-intestinales Nausées
Diarrhée
Troubles généraux et
anomalies
Fatigue
du point d’administration
Sensation de chaleur
Description de certains effets indésirables
Électrophysiologie cardiaque
Pendant le développement clinique, deux anomalies transitoires ont été observées sur l’ECG d’un sujet
du test et ont été signalées comme étant des réactions indésirables potentiellement graves. Ces anomalies
à l’ECG se traduisaient par des anomalies de l’onde T et un allongement de l’intervalle QT (voir aussi
rubrique 4.4).
Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été examinés dans le cadre d’une étude
approfondie dédiée à l’intervalle QT en présence d’une dose suprathérapeutique de macimoréline
(2 mg/kg) et d’une étude avec dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose de
macimoréline (0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg). La macimoréline provoque un allongement de près de
11 ms de l’intervalle QT corrigé (QTc) (voir rubrique 5.1). Le mécanisme expliquant l’allongement
QTcF observé reste inconnu.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
8
Aucune recommandation particulière n’a été émise après un surdosage. En cas de surdosage, des
mesures symptomatiques et de soutien doivent être mises en place. Les autres effets indésirables
éventuels en cas de surdosage peuvent inclure des céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.
Chez les patients présentant un QTc > 500 ms, un suivi par ECG doit être réalisé (voir rubriques 4.4 et
5.1).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents diagnostiques, Tests de la fonction hypophysaire, Code
ATC: V04CD06
Mécanisme d’action
La macimoréline est un peptidomimétique disponible sous forme orale qui présente une activité
sécrétagogue de l’hormone de croissance (GH) similaire à la ghréline. La macimoréline stimule la
libération de l’hormone de croissance en activant des récepteurs sécrétagogues de l’hormone de
croissance présents dans l’hypophyse et l’hypothalamus.
Effets pharmacodynamiques
Stimulation de l’hormone de croissance
Dans des études de détermination de la dose menées sur des sujets sains, la stimulation maximale de la
sécrétion de l’hormone de croissance a été obtenue après administration d’une dose unique de
0,5 mg/kg de macimoréline. Les taux d’hormone de croissance les plus élevés ont été observés environ
45 à 60 minutes après l’administration de la macimoréline.
Lors d’une étude diagnostique comparant la macimoréline au test de tolérance à l’insuline (ITT), les
concentrations de l’hormone de croissance stimulée après l’administration de la macimoréline étaient
en moyenne 1,4 fois plus élevées qu’avec le test ITT.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été analysés dans le cadre d’une étude
dédiée à l’étude de l’intervalle QT cherchant à déterminer, au moyen de 60 sujets sains divisés en trois
groupes distincts, les effets d’une dose suprathérapeutique de macimoréline (2 mg/kg, c.-à-d., 4 fois la
dose recommandée) en comparaison avec un placebo et de la moxifloxacine. Cette étude a montré un
changement moyen ajusté de l’intervalle QTcF en fonction du placebo et de la valeur de départ
(intervalle de confiance unilatéral supérieur de 95 %) de 9,6 ms (11,4 ms) 4 h après l’administration de
la dose (voir aussi rubrique 4.4), Un allongement similaire de l’intervalle QTcF a également été
observé dans le cadre d’une étude de dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose
[0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg (2 fois et 4 fois la dose recommandée, respectivement)]. Les trois
niveaux de dose étudiés ont montré une augmentation de l’allongement de l’intervalle QTcF similaire
dans l’étude dédiée consacrée à l’intervalle QT, ce qui suggère une absence de modification liée à la
dose. Le mécanisme expliquant l’allongement QTcF observé reste inconnu.
9
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité diagnostique de GHRYVELIN a été établie à l’occasion d’une étude croisée, randomisée,
en ouvert et à dose unique (AEZS-130-052) ayant pour but de comparer le pourcentage de
concordance entre les résultats du test macimoréline (MAC) et ceux du test de tolérance à l’insuline
(ITT). Quatre groupes de patients ont été évalués: trois groupes de patients adultes présentant une
probabilité de déficit en hormone de croissance différente avant le test (groupe A, (probabilité élevée);
groupe B, (probabilité intermédiaire); groupe C, (faible probabilité) et un groupe composé de sujets
témoins sains (groupe D).
Pour le test MAC comme pour le test ITT, les concentrations sériques enhormone de croissance ont
été mesurées 30, 45, 60 et 90 minutes après l’administration. Le test a été considéré positif [le déficit
en hormone de croissance (GHD) a bien été diagnostiqué] si le taux sérique maximum d’hormone de
croissance observé après la stimulation était inférieur au seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test
MAC ou 5,1 ng/ml pour le test ITT.
Les taux d’hormone de croissance ont été déterminés de manière centralisée grâce au dosage
IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Royaume-Uni).
Les pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les résultats du test ITT et ceux du test
MAC ont été utilisés pour évaluer les performances du test MAC. Un pourcentage de concordance
négatif traduit la proportion des patients dont le test ITT est négatif (c.-à-d., ceux ne présentant pas de
GHD selon l’ITT) et dont le test MAC est également négatif. En présence d’un pourcentage de
concordance négatif élevé, le test MAC ne diagnostiquera pas à tort un patient sans GHD alors que le
test ITT indique qu’il présente un GHD. Un pourcentage de concordance positif traduit la proportion
des patients dont le test ITT est positif (c.-à-d., ceux présentant un GHD selon l’ITT) et dont le test
macimoréline est également positif. En présence d’un pourcentage de concordance élevé, le test MAC
ne diagnostiquera pas à tort un patient avec GHD alors que le test ITT indique qu’il ne présente pas un
GHD.
La sensibilité et la spécificité des deux tests de stimulation de l’hormone de croissance ont été
estimées, en partant du principe que tous les sujets du groupe A présentant une probabilité élevée de
GHD étaient de « vrais » sujets adultes atteints d’un déficit en hormone croissance (AGHD) et que
tous les sujets sains du groupe D étaient de « vrais » sujets négatifs AGHD.
Résultats
Cent-cinquante-sept (157) sujets ont été soumis à l’un des deux tests au moins au cours de cette étude,
dont 59 % étaient des hommes, 41 % des femmes et 86 % étaient de race blanche. L’âge moyen était
de 41 ans (intervalle: 18 - 66 ans) et l’indice de masse corporelle de 27,5 kg/m
2
(intervalle:
16 – 40 kg/m
2
). Les données concernant les deux tests étaient disponibles pour 140 sujets; 38 (27 %)
du groupe A, 37 (26 %) du groupe B, 40 (29 %) du groupe C et 25 (18 %) du groupe D. Un des
154 tests MAC (0,6 %) réalisés a échoué en raison d’une erreur technique et 27 des 157 tests
ITT (17,2 %) réalisés ont échoué, car l’induction d’une hypoglycémie sévère (c.-à-d., le stimulus) n’a
pu être obtenue.
Les estimations relatives aux pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les tests MAC et
ITT pour l’ensemble de la population étudiée étaient de 94 % et 74 % avec des bornes inférieures de
l’intervalle de confiance à 95 % fixées à 85 % et 63 %, respectivement. Les pourcentages de
concordance négatifs et positifs entre le test MAC et le test ITT chez les sujets présentant un risque
intermédiaire ou faible (groupes B et C) étaient de 93 % et 61 %, avec des bornes inférieures de
l’intervalle de confiance à 95 % fixées à 80 % et 43 %, respectivement. Ces résultats s’appuient sur les
valeurs maximales de l’hormone de croissance (concentrations maximales de l’hormone de croissance
à tous les points de mesures).
Les estimations ponctuelles de la sensibilité variaient entre 0,87 et 0,90 pour le test MAC et entre 0,97
et 1,0 pour le test ITT, selon que les données des sujets du groupe A non appariés étaient incluses ou
excluses, respectivement. Les deux tests de stimulation de l’hormone de croissance ont montré une
10
spécificité de 0,96, indépendamment de l’inclusion ou de l’exclusion des données des sujets non
appariés du groupe A.
La reproductibilité a été testée sur un sous-ensemble de 34 sujets ayant été soumis à deux tests MAC.
La concordance entre le résultat du premier test et celui du deuxième test a été observée dans 31 cas
(91,2 %).
Analyse post-hoc avec un seuil limite de 3,0 ng/ml pour le test ITT
Une analyse exploratoire des performances du test MAC a été menée sur la base d’un seuil limite du
test ITT de 3,0 ng/ml. Les estimations relatives aux concordances négatives et positives étaient de
95 % et 86 % avec des bornes inférieures de l’intervalle de confiance à 95 % fixées à 87 % et 75 %,
respectivement. La reproductibilité était de 97 %. Les estimations ponctuelles de la sensibilité et de la
spécificité étaient de 87 % et 96 % pour les sujets du groupe A non appariés, respectivement.
Les deux critères d’évaluation primaires pré-définis dans l’étude 052 (limite inférieure de l’IC à 95 %
pour un pourcentage de concordance négatif ≥ 75 %, limite inférieure de l’IC à 95 % pour un
pourcentage de concordance positif ≥ 70 %) sont atteints lors de l’utilisation d’un seuil limite ITT de
3,0 ng/ml et du seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test MAC.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments (EMA) a différé l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec GHRYVELIN dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique
concernant le diagnostic d’un déficit en hormone de croissance (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
Patients âgés
La pharmacodynamique de la macimoréline n’a pas été suffisamment évaluée chez les patients âgés de
plus de 65 ans.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La macimoréline a étéabsorbée rapidement et les concentrations plasmatiques de macimoréline les
plus élevées (C
max
) ont été observées environ 30 minutes à 1 heure et 10 minutes suivant
l’administration orale de 0,5 mg/kg de macimoréline après un jeûne d’au moins 8 heures. Un repas
liquide a permis de réduire la
Cmax
de macimoréline et l’AUC de 0,42 et 0,5 fois, respectivement.
La biodisponibilité orale peut être limitée par un métabolisme de premier passage via le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Distribution
La macimoréline est modérément liée aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines
plasmatiques diminue à mesure que les concentrations augmentent, passant de 78 % à 0,1 µM à 62 % à
10 µM. À la concentration cliniquement pertinente de 0,1 µM (C
max
clinique = 11,2 ng/ml
= environ 0,02 µM), la fraction libre de macimoréline dans le plasma humain est de 22 %.
Biotransformation
Le CYP3A4 est l’enzyme principal responsable du métabolisme de la macimoréline. Les études visant
à déterminer les métabolites de la macimoréline n’ont pas permis de les identifier.
Élimination
11
Une étude
in vitro
des microsomes hépatiques humains a montré que le CYP3A4 est l’enzyme
principale responsable du métabolisme de la macimoréline.
La macimoréline a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T
1/2
) de 4,1 heures.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La macimoréline administrée par voie orale a montré une libération de l’hormone de croissance en
fonction de la dose. Il a été démontré qu’une dose de 0,5 mg/kg de macimoréline induisait une
libération maximale de l’hormone de croissance. Une libération maximale de l’hormone de croissance
a été observée à une concentration plasmatique de la macimoréline ≥ 7 ng/ml.
Populations spécifiques
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la macimoréline chez les patients
pédiatriques ou chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique. Des données
pharmacocinétiques limitées concernant les patients âgés sont disponibles.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues desétudes de la sécurité pharmacologique, de la toxicité à doses
répétées et de la génotoxicité ne révèlent aucun danger spécifique pour les humains. Aucune étude
destinée à évaluer la carcinogénicité ni les effets sur la reproduction et le développement n’a été
réalisée.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Lactose monohydraté
Silice anhydre colloïdale
Crospovidone (type A)
Citrate de sodium dihydraté
Stéarylfumarate de sodium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Sachet non ouvert
La durée de conservation d’un sachet est de 4 ans.
Suspension reconstituée
La suspension doit être administrée dans les 30 minutes suivant sa préparation.
Toute suspension résiduelle doit être éliminée selon la réglementation locale.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
12
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Un sachet en PEBD/aluminium/PEBD/papier contenant 1,817 mg de granulés et placé dans une boîte
en carton.
Chaque boîte en carton contient 1 sachet.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
La suspension doit être préparée et administrée par un professionnel des soins de santé.
Articles nécessaires: sachet de GHRYVELIN, eau du robinet dans un décanteur, verre ou contenant en
plastique transparent gradué, dispositif d’agitation, seringue graduée de 50 ml sans aiguille, verre à
boire
Étape 1
Peser le patient.
Étape 2
Déterminer le nombre de sachets de test requis en fonction du poids corporel: un sachet pour un
patient pesant jusqu’à 120 kg; deux sachets pour un patient pesant plus de 120 kg.
Étape 3
Ajouter le volume d’eau requis dans un verre ou un contenant en plastique transparent gradué.
Dissoudre l’intégralité du contenu du sachet dans l’eau: un sachet dans 120 ml, et deux sachets dans
240 ml, selon le cas.
Remuer délicatement la suspension pendant 2 minutes (une petite quantité de particules non dissoutes
subsistera et créera une suspension légèrement trouble). La suspension doit être remuée jusqu’à
devenir légèrement trouble sans particules au fond du récipient. La suspension doit à nouveau être
remuée lorsque quelques particules se posent au fond du récipient, par exemple après que la
suspension ait été laissée au repos pendant un certain temps.
13
Étape 4
Déterminer le volume de la suspension requis pour la dose de macimoréline recommandée de
0,5 mg/kg. Le volume de la suspension en ml est égal au poids corporel du patient en kg. Par exemple,
un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de suspension de macimoréline.
Mesurer le volume requis à l’aide d’une seringue graduée de 50 ml sans aiguille.
Transférer la quantité mesurée dans un verre à boire.
Étape 5
Demander au patient de boire l’intégralité du contenu du verre dans les 30 secondes.
La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation. Toute suspension restante
ne devra pas être conservée mais éliminée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Étape 6
Prélever des échantillons de sang veineux pour déterminer la concentration en hormone de croissance
45, 60 et 90 minutes après l’administration.
Étape 7
Préparer des échantillons plasmatiques ou sériques et les envoyer au laboratoire pour détermination de
l’hormone de croissance.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/18/1337/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première immatriculation: 11 janvier 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
14
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
15
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Aeterna Zentaris GmbH
Weismuellerstrasse 50
60314 Francfort-sur-le-Main
Allemagne
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte
(voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et toutes ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier rapport périodique actualisé de sécurité pour ce médicament dans un
délai de 6 mois suivant l’autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le plan de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
16
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
17
A. ÉTIQUETAGE
18
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
macimoréline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous forme d’acétate).
1 ml de la suspension reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations complémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable en sachet
1 sachet (1,817 mg de granulés)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Destiné à un usage par voie orale après reconstitution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Suspension reconstituée:
19
La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/18/1337/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
20
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
21
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable
macimoréline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Contient 60 mg de macimoréline (sous forme d’acétate).
Après reconstitution: 500 microgrammes de macimoréline/ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations complémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable en sachet
1,817 mg de granulés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Destiné à un usage par voie orale après reconstitution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Suspension reconstituée:
La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation.
22
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Consilient Health Limited
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/18/1337/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
23
B. NOTICE
24
Notice: Information du patient/de l’utilisateur
GHRYVELIN
®
60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
macimoréline
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que GHRYVELIN et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GHRYVELIN
Comment prendre GHRYVELIN
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comment conserver GHRYVELIN
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que GHRYVELIN et dans quel cas est-il utilisé
1.
Ce médicament contient une substance active appelée macimoréline. Celle-ci agit comme une
hormone naturelle et stimule la glande hypophysaire à libérer une hormone de croissance dans la
circulation sanguine.
GHRYVELIN est utilisé chez l’adulte pour tester la capacité de l’organisme à produire l’hormone de
croissance. Il est utilisé lorsque votre médecin estime que vous pourriez ne pas avoir une quantité
suffisante d’hormone de croissance (déficit en hormone de croissance de l’adulte). Il ne s’agit pas du
traitement proposé aux patients présentant un tel déficit, mais d’un test qui aidera votre médecin à
diagnostiquer ce problème.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GHRYVELIN
Ne prenez jamais GHRYVELIN:
•
si vous êtes allergique à la macimoréline ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6).
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre GHRYVELIN.
Avertissements et précautions
Pour garantir la fiabilité des résultats, vous devez respecter les règles qui suivent:
•
Jeun: vous ne devez pas manger pendant au moins 8 heures avant le test ni pendant le test.
•
Exercice physique: évitez de pratiquer une activité physique intense 24 heures avant le test.
•
Boisson: jusqu’à 100 ml d’eau plate sont autorisés 1 heure avant et 1 heure après la prise de la
macimoréline.
25
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si:
•
vous avez récemment reçu un traitement à base d’hormone de croissance (somatotropine) ou de
médicaments affectant la sécrétion de l’hormone de croissance par la glande hypophysaire. Vous
devez interrompre ce type de traitement 1 mois au moins avant le test;
•
vous avez récemment reçu un traitement pour la maladie de Cushing (trouble qui entraîne des taux
élevés de l’hormone cortisol) ou vous avez récemment reçu une forte dose d’hydrocortisone, le
test pouvant donner lieu à des résultats faussement positifs;
•
votre organisme présente un déficit en une autre hormone [cortisol, hormone thyroïdienne ou
sexuelle, vasopressine (dans le cadre du diabète insipide)], cette dernière devra être adéquatement
remplacée avant de procéder au test du déficit en hormone de croissance. Les déficits en autres
hormones qui ne sont pas traités peuvent générer des résultats inexacts lors du test de stimulation
de l’hormone de croissance;
•
vous avez une maladie cardiaque ou des problèmes de rythme cardiaque (notamment un syndrome
du QT long congénital ou acquis ou des antécédents de tachycardies avec torsades de pointes).
GHRYVELIN peut entraîner des modifications de l’ECG (électrocardiogramme), notamment un
allongement de l’intervalle QT, qui sont associées à un risque accru d’arythmies. Si elles
surviennent, ces modifications sont généralement limitées dans le temps et ne durent pas
longtemps.
Si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus, ou en cas de doute, adressez-vous à votre
médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
GHRYVELIN est indiqué en tant que test diagnostique en dose unique. Aucune information n’est
disponible sur la sécurité et les effets de la macimoréline en cas d’utilisation à long terme.
Nécessité éventuelle de renouveler le test à un stade précoce de la pathologie
Si le déficit en hormone de croissance de l’adulte a débuté récemment et s’il est dû à une lésion dans
une partie du cerveau appelée l’hypothalamus, alors le résultat du test peut être négatif alors que vous
présentez effectivement cette maladie. Dans ce cas, il sera nécessaire de renouveler le test.
Enfants et adolescents
GHRYVELIN ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car la
sécurité et l’efficacité de ce médicament pour ces groupes d’âge n’ont pas été établies.
Autres médicaments et GHRYVELIN
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments susceptibles d’altérer votre rythme cardiaque,
tels que:
•
des médicaments pour le traitement de la psychose (chlorpromazine ou halopéridol par exemple);
•
des médicaments destinés à traiter les infections (antibiotiques comme l’érythromycine, la
clarithromycine ou la moxifloxacine);
•
des médicaments destinés à corriger le rythme cardiaque (antiarythmiques tels que l’amiodarone,
le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol);
•
tous autres médicaments pouvant allonger l’intervalle QT ou induire des torsades de pointes.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments susceptibles d’accroître la décomposition de
la macimoréline, notamment des médicaments spécifiques destinés à traiter:
•
les crises/l’épilepsie (carbamazépine, esclicarbazépine, fosphénytoïne, oxcarbazépine,
phénobarbital, phénytoine, primidone);
•
les troubles du sommeil (modafinil, pitolisant);
•
les épisodes de dépression légère à modérée [millepertuis (Hypericum perforatum)];
•
la mucoviscidose (lumacaftor);
26
•
•
•
•
les infections (antibiotiques comme la rifabutine ou la rifampicine);
le VIH (éfavirenz, névirapine);
le diabète de type II (pioglitazone);
le cancer (dabrafenib, enzalutamide).
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments qui peuvent avoir un impact sur la précision
du test diagnostique. Évitez toute utilisation concomitante avec des médicaments qui:
•
pourraient avoir une influence directe sur la sécrétion de l’hormone de croissance par la glande
hypophysaire, notamment la somatostatine, l’insuline, les glucocorticoïdes, l’acide
acétylsalicylique et l’indométacine;
•
pourraient augmenter les taux d’hormone de croissance, comme la clonidine, la lévodopa ou
l’insuline;
•
pourraient réduire la réponse de l’hormone de croissance à la macimoréline, notamment l’atropine,
le propylthiouracile ou des médicaments à base d’hormone de croissance.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament. GHRYVELIN
n’est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez
utiliser des méthodes de contraception efficaces pour veiller à ne pas être enceinte au moment du test.
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter, un risque de passage du produit dans le lait maternel ne peut
être exclu chez l’enfant allaité. Veuillez demander à votre médecin si vous devez interrompre
l’allaitement ou éviter le test avec la macimoréline.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
GHRYVELIN peut provoquer des vertiges. Si tel est le cas, ne conduisez pas de véhicules ou
n’utilisez pas de machines.
GHRYVELIN contient du lactose
Si vous avez été informé(e) par votre médecin que vous présentez une intolérance à certains sucres,
contactez-le avant de prendre ce médicament.
GHRYVELIN contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement exempt de sodium.
3.
Comment prendre GHRYVELIN
Un professionnel de santé doit superviser la préparation et l’utilisation de GHRYVELIN. Des
instructions sont fournies à la fin de cette notice concernant la préparation du test.
La description contenue dans cette notice a pour but de vous fournir des informations sur la procédure
de test.
Vous devez être à jeun depuis au moins 8 heures avant de prendre GHRYVELIN. Vous ne pouvez pas
pratiquer d’activité physique intense 24 heures avant le test. Vous pouvez boire jusqu’à 100 ml d’eau
plate dans l’heure qui précède ou dans l’heure qui suit la prise de GHRYVELIN.
Dose
La dose recommandée est de 0,5 mg de GHRYVELIN par kilogramme de poids corporel.
Cela correspond à un volume de 1 ml de suspension préparée par kg de poids corporel.
Vous devez boire toute la dose de test dans les 30 secondes.
3 prélèvements sanguins seront effectués pour mesurer l’hormone de croissance, 45, 60 et 90 minutes
après avoir pris la dose de test.
27
Si vous avez pris plus de GHRYVELIN que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de GHRYVELIN que vous n’auriez dû, informez-en votre médecin ou votre
infirmier/ère. Les effets indésirables éventuels en cas de surdosage peuvent inclure des céphalées,
nausées, vomissements et diarrhées. Si vous présentez des troubles du rythme cardiaque, un suivi ECG
devra être réalisé.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10):
•
goût amer ou métallique (dysgueusie);
•
fatigue;
•
maux de tête;
•
envie de vomir (nausée);
•
sensations vertigineuses;
•
diarrhée;
•
sensation de chaud.
Ces effets indésirables sont principalement d’intensité légère, ne durent pas longtemps et disparaissent
généralement rapidement sans traitement.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100):
•
douleurs abdominales;
•
sensation de froid;
•
faim;
•
palpitations;
•
fréquence cardiaque plus faible que la normale (bradycardie sinusale);
•
somnolence;
•
soif;
•
tremblements;
•
vertiges.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
•
modifications de l’électrocardiogramme (ECG)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver GHRYVELIN
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et le
sachet après la mention «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
28
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Sachet non ouvert
La durée de conservation d’un sachet est de 4 ans.
Suspension reconstituée
La suspension doit être prise dans les 30 minutes suivant sa préparation.
Toute suspension restante devra être éliminée par votre médecin ou infirmier/ère conformément à la
réglementation locale.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures
contribueront à protéger l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient GHRYVELIN
•
La substance active est la macimoréline. Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous
forme d’acétate). 1 ml de la suspension reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
•
Les autres composants sont: lactose monohydraté (voir rubrique 2 sous «GHRYVELIN contient du
lactose»), silice anhydre colloïdale, crospovidone de type A, citrate de sodium dihydraté et
stéarylfumarate de sodium (voir rubrique 2 sous «GHRYVELIN contient du sodium»).
Comment se présente GHRYVELIN et contenu de l’emballage extérieur
GHRYVELIN se présente sous la forme de granulés blancs à blanchâtres pour suspension buvable.
Chaque sachet contient 1,817 mg de granulés. Chaque boîte en carton contient 1 sachet.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
Fabricant
Aeterna Zentaris GmbH
Weismüllerstrasse 50
D-60314 Francfort-sur-le-Main
Allemagne
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
CONSIGNES DE PRÉPARATION ET D’UTILISATION
29
La suspension doit être préparée et administrée par un professionnel des soins de santé.
Articles nécessaires: sachet de GHRYVELIN, eau du robinet dans un décanteur, verre ou contenant en
plastique transparent gradué, dispositif d’agitation, seringue graduée de 50 ml sans aiguille, verre à
boire
Étape 1
Peser le patient.
Étape 2
Déterminer le nombre de sachets de GHRYVELIN requis en fonction du poids corporel: un sachet
pour un patient pesant jusqu’à 120 kg; deux sachets pour un patient pesant plus de 120 kg.
Étape 3
Ajouter le volume d’eau requis dans un verre ou un récipient en plastique transparent gradué.
Dissoudre l’intégralité du contenu du sachet dans l’eau: un sachet dans 120 ml, et deux sachets dans
240 ml, selon le cas.
Remuer délicatement la suspension pendant 2 minutes (une petite quantité de particules non dissoutes
subsistera et créera une suspension légèrement trouble). La suspension doit être remuée jusqu’à
devenir légèrement trouble sans particules au fond du récipient. La suspension doit à nouveau être
remuée lorsque quelques particules se posent au fond du récipient, par exemple après que la
suspension a été laissée au repos pendant un certain temps.
Étape 4
Déterminer le volume de la suspension requis pour la dose de macimoréline recommandée de
0,5 mg/kg. Le volume de la suspension en ml est égal au poids corporel du patient en kg. Par exemple,
un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de suspension de macimoréline.
Mesurer le volume requis à l’aide d’une seringue graduée de 50 ml sans aiguille.
Transférer la quantité mesurée dans un verre à boire.
Étape 5
Demander au patient de boire l’intégralité du contenu du verre dans les 30 secondes.
La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation. Toute suspension restante
ne devra pas être conservée mais doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Étape 6
Prélever des échantillons de sang veineux pour déterminer la concentration en hormone de croissance
45, 60 et 90 minutes après l’administration.
Étape 7
Préparer des échantillons plasmatiques ou sériques et les envoyer au laboratoire pour détermination de
l’hormone de croissance.
30
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous forme d'acétate). 1 ml de la suspension
reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
Excipient(s) à effet notoire:
Le médicament reconstitué contient 1 691,8 mg de lactose monohydraté par sachet.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable en sachet.
Granulés blancs à blanchâtres.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
GHRYVELIN est indiqué dans le diagnostic d'un déficit en hormone de croissance (GHD) chez les
adultes (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation de GHRYVELIN doit être suivie par un médecin ou un professionnel de la santé
expérimenté dans le diagnostic du déficit en hormone de croissance.
Posologie
Population adulte
La dose est calculée en fonction du poids corporel du patient. La dose unique de suspension
reconstituée recommandée est de 500 µg de macimoréline par kg de poids corporel.
La libération de l'hormone de croissance doit être évaluée grâce au prélèvement de trois échantillons
de sang 45, 60 et 90 minutes après l'administration du médicament.
Interruption du traitement par l'hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectant
directement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine
Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par
hormone de croissance (GH, somatotropine) ou qui prenent des médicaments affectant directement la
sécrétion hypophysaire de somatotropine (par ex. substances analogues à la somatostatine, clonidine,
lévopoda et agonistes de la dopamine) d'interrompre leur traitement 1 mois au moins avant le test avec
macimoréline. En effet, ces substances pourraient donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi
rubriques 4.4 et 4.5).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La macimoréline est principalement métabolisée par le CYP3A4 in vitro.
· les médicaments qui affectent directement la sécrétion hypophysaire de l'hormone de croissance
(comme la somatostatine, l'insuline, les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la cyclooxygénase
tels que l'acide acétylsalicylique ou l'indométacine);
· les médicaments susceptibles d'augmenter provisoirement les concentrations en hormone de
croissance (comme la clonidine, la lévodopa et l'insuline);
· les médicaments susceptibles d'atténuer la réponse de l'hormone de croissance à la
macimoréline (comme les antagonistes muscariniques: atropine, les médicaments anti-
thyroïdiens: propylthiouracile et les médicaments à base d'hormone de croissance).
Les médicaments à base d'hormone de croissance devront être arrêtés au moins 1 mois avant
l'administration de la macimoréline.
Une période de sevrage suffisante (cinq demi-vies d'élimination) des médicaments est recommandée
avant l'administration de la macimoréline.
Médicaments pouvant induire des torsades de pointes
L'administration concomitante de macimoréline et de médicaments pouvant induire des torsades de
pointes [médicaments antipsychotiques (par ex. chlorpromazine, halopéridol), antibiotiques (par ex.
moxifloxacine, érythromycine et clarithromycine), antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine) et
de classe III (par ex. amiodarone, procaïnamide, sotalol) ou tous autres médicaments pouvant
provoquer des torsades de pointes] doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates au moment de
l'administration de la macimoréline.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la macimoréline chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. La macimoréline n'est
pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
Classification MedDRA
Fréquence
par classes de systèmes
Fréquent
Peu fréquent
indéterminé
d'organes
e
Dysgueusie (goût
Affections du système
amer/métallique)
Somnolence
nerveux
Sensation vertigineuse
Tremblements
Céphalée
Vertige
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Allongement
de
l'intervalle Q
Affections cardiaques
Palpitations
T à l'ECG
Anomalies
Bradycardie
de l'onde T à
sinusale
l'ECG
Douleurs
Affections gastro-intestinales Nausées
abdominales
Diarrhée
Troubles généraux et
Sensation de froid
anomalies
Fatigue
Faim
du point d'administration
Sensation de chaleur
Soif
Description de certains effets indésirables
Électrophysiologie cardiaque
Pendant le développement clinique, deux anomalies transitoires ont été observées sur l'ECG d'un sujet
du test et ont été signalées comme étant des réactions indésirables potentiellement graves. Ces anomalies
à l'ECG se traduisaient par des anomalies de l'onde T et un allongement de l'intervalle QT (voir aussi
rubrique 4.4).
Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été examinés dans le cadre d'une étude
approfondie dédiée à l'intervalle QT en présence d'une dose suprathérapeutique de macimoréline
(2 mg/kg) et d'une étude avec dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose de
macimoréline (0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg). La macimoréline provoque un allongement de près de
11 ms de l'intervalle QT corrigé (QTc) (voir rubrique 5.1). Le mécanisme expliquant l'allongement
QTcF observé reste inconnu.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents diagnostiques, Tests de la fonction hypophysaire, Code
ATC: V04CD06
Mécanisme d'action
La macimoréline est un peptidomimétique disponible sous forme orale qui présente une activité
sécrétagogue de l'hormone de croissance (GH) similaire à la ghréline. La macimoréline stimule la
libération de l'hormone de croissance en activant des récepteurs sécrétagogues de l'hormone de
croissance présents dans l'hypophyse et l'hypothalamus.
Effets pharmacodynamiques
Stimulation de l'hormone de croissance
Dans des études de détermination de la dose menées sur des sujets sains, la stimulation maximale de la
sécrétion de l'hormone de croissance a été obtenue après administration d'une dose unique de
0,5 mg/kg de macimoréline. Les taux d'hormone de croissance les plus élevés ont été observés environ
45 à 60 minutes après l'administration de la macimoréline.
Lors d'une étude diagnostique comparant la macimoréline au test de tolérance à l'insuline (ITT), les
concentrations de l'hormone de croissance stimulée après l'administration de la macimoréline étaient
en moyenne 1,4 fois plus élevées qu'avec le test ITT.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été analysés dans le cadre d'une étude
dédiée à l'étude de l'intervalle QT cherchant à déterminer, au moyen de 60 sujets sains divisés en trois
groupes distincts, les effets d'une dose suprathérapeutique de macimoréline (2 mg/kg, c.-à-d., 4 fois la
dose recommandée) en comparaison avec un placebo et de la moxifloxacine. Cette étude a montré un
changement moyen ajusté de l'intervalle QTcF en fonction du placebo et de la valeur de départ
(intervalle de confiance unilatéral supérieur de 95 %) de 9,6 ms (11,4 ms) 4 h après l'administration de
la dose (voir aussi rubrique 4.4), Un allongement similaire de l'intervalle QTcF a également été
observé dans le cadre d'une étude de dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose
[0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg (2 fois et 4 fois la dose recommandée, respectivement)]. Les trois
niveaux de dose étudiés ont montré une augmentation de l'allongement de l'intervalle QTcF similaire
dans l'étude dédiée consacrée à l'intervalle QT, ce qui suggère une absence de modification liée à la
dose. Le mécanisme expliquant l'allongement QTcF observé reste inconnu.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Lactose monohydraté
Silice anhydre colloïdale
Crospovidone (type A)
Citrate de sodium dihydraté
Stéarylfumarate de sodium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Sachet non ouvert
La durée de conservation d'un sachet est de 4 ans.
Suspension reconstituée
La suspension doit être administrée dans les 30 minutes suivant sa préparation.
Toute suspension résiduelle doit être éliminée selon la réglementation locale.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1337/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première immatriculation: 11 janvier 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Aeterna Zentaris GmbH
Weismuellerstrasse 50
60314 Francfort-sur-le-Main
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte
(voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et toutes ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier rapport périodique actualisé de sécurité pour ce médicament dans un
délai de 6 mois suivant l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le plan de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
macimoréline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous forme d'acétate).
1 ml de la suspension reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations complémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable en sachet
1 sachet (1,817 mg de granulés)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Destiné à un usage par voie orale après reconstitution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Suspension reconstituée:
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1337/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable
macimoréline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Contient 60 mg de macimoréline (sous forme d'acétate).
Après reconstitution: 500 microgrammes de macimoréline/ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour des informations complémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés pour suspension buvable en sachet
1,817 mg de granulés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Destiné à un usage par voie orale après reconstitution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Suspension reconstituée:
La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Consilient Health Limited
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1337/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
B. NOTICE
GHRYVELIN® 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
macimoréline
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que GHRYVELIN et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GHRYVELIN
3. Comment prendre GHRYVELIN
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver GHRYVELIN
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que GHRYVELIN et dans quel cas est-il utilisé
Ce médicament contient une substance active appelée macimoréline. Celle-ci agit comme une
hormone naturelle et stimule la glande hypophysaire à libérer une hormone de croissance dans la
circulation sanguine.
GHRYVELIN est utilisé chez l'adulte pour tester la capacité de l'organisme à produire l'hormone de
croissance. Il est utilisé lorsque votre médecin estime que vous pourriez ne pas avoir une quantité
suffisante d'hormone de croissance (déficit en hormone de croissance de l'adulte). Il ne s'agit pas du
traitement proposé aux patients présentant un tel déficit, mais d'un test qui aidera votre médecin à
diagnostiquer ce problème.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GHRYVELIN
Ne prenez jamais GHRYVELIN:
· si vous êtes allergique à la macimoréline ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6).
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre GHRYVELIN.
Avertissements et précautions
Pour garantir la fiabilité des résultats, vous devez respecter les règles qui suivent:
· Jeun: vous ne devez pas manger pendant au moins 8 heures avant le test ni pendant le test.
· Exercice physique: évitez de pratiquer une activité physique intense 24 heures avant le test.
· Boisson: jusqu'à 100 ml d'eau plate sont autorisés 1 heure avant et 1 heure après la prise de la
macimoréline.
· vous avez récemment reçu un traitement à base d'hormone de croissance (somatotropine) ou de
médicaments affectant la sécrétion de l'hormone de croissance par la glande hypophysaire. Vous
devez interrompre ce type de traitement 1 mois au moins avant le test;
· vous avez récemment reçu un traitement pour la maladie de Cushing (trouble qui entraîne des taux
élevés de l'hormone cortisol) ou vous avez récemment reçu une forte dose d'hydrocortisone, le
test pouvant donner lieu à des résultats faussement positifs;
· votre organisme présente un déficit en une autre hormone [cortisol, hormone thyroïdienne ou
sexuelle, vasopressine (dans le cadre du diabète insipide)], cette dernière devra être adéquatement
remplacée avant de procéder au test du déficit en hormone de croissance. Les déficits en autres
hormones qui ne sont pas traités peuvent générer des résultats inexacts lors du test de stimulation
de l'hormone de croissance;
· vous avez une maladie cardiaque ou des problèmes de rythme cardiaque (notamment un syndrome
du QT long congénital ou acquis ou des antécédents de tachycardies avec torsades de pointes).
GHRYVELIN peut entraîner des modifications de l'ECG (électrocardiogramme), notamment un
allongement de l'intervalle QT, qui sont associées à un risque accru d'arythmies. Si elles
surviennent, ces modifications sont généralement limitées dans le temps et ne durent pas
longtemps.
Si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus, ou en cas de doute, adressez-vous à votre
médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
GHRYVELIN est indiqué en tant que test diagnostique en dose unique. Aucune information n'est
disponible sur la sécurité et les effets de la macimoréline en cas d'utilisation à long terme.
Nécessité éventuelle de renouveler le test à un stade précoce de la pathologie
Si le déficit en hormone de croissance de l'adulte a débuté récemment et s'il est dû à une lésion dans
une partie du cerveau appelée l'hypothalamus, alors le résultat du test peut être négatif alors que vous
présentez effectivement cette maladie. Dans ce cas, il sera nécessaire de renouveler le test.
Enfants et adolescents
GHRYVELIN ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car la
sécurité et l'efficacité de ce médicament pour ces groupes d'âge n'ont pas été établies.
Autres médicaments et GHRYVELIN
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments susceptibles d'altérer votre rythme cardiaque,
tels que:
· des médicaments pour le traitement de la psychose (chlorpromazine ou halopéridol par exemple);
· des médicaments destinés à traiter les infections (antibiotiques comme l'érythromycine, la
clarithromycine ou la moxifloxacine);
· des médicaments destinés à corriger le rythme cardiaque (antiarythmiques tels que l'amiodarone,
le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol);
· tous autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments susceptibles d'accroître la décomposition de
la macimoréline, notamment des médicaments spécifiques destinés à traiter:
· les crises/l'épilepsie (carbamazépine, esclicarbazépine, fosphénytoïne, oxcarbazépine,
phénobarbital, phénytoine, primidone);
· les troubles du sommeil (modafinil, pitolisant);
· les épisodes de dépression légère à modérée [millepertuis (Hypericum perforatum)];
· la mucoviscidose (lumacaftor);
· le VIH (éfavirenz, névirapine);
· le diabète de type II (pioglitazone);
· le cancer (dabrafenib, enzalutamide).
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments qui peuvent avoir un impact sur la précision
du test diagnostique. Évitez toute utilisation concomitante avec des médicaments qui:
· pourraient avoir une influence directe sur la sécrétion de l'hormone de croissance par la glande
hypophysaire, notamment la somatostatine, l'insuline, les glucocorticoïdes, l'acide
acétylsalicylique et l'indométacine;
· pourraient augmenter les taux d'hormone de croissance, comme la clonidine, la lévodopa ou
l'insuline;
· pourraient réduire la réponse de l'hormone de croissance à la macimoréline, notamment l'atropine,
le propylthiouracile ou des médicaments à base d'hormone de croissance.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament. GHRYVELIN
n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez
utiliser des méthodes de contraception efficaces pour veiller à ne pas être enceinte au moment du test.
Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, un risque de passage du produit dans le lait maternel ne peut
être exclu chez l'enfant allaité. Veuillez demander à votre médecin si vous devez interrompre
l'allaitement ou éviter le test avec la macimoréline.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
GHRYVELIN peut provoquer des vertiges. Si tel est le cas, ne conduisez pas de véhicules ou
n'utilisez pas de machines.
GHRYVELIN contient du lactose
Si vous avez été informé(e) par votre médecin que vous présentez une intolérance à certains sucres,
contactez-le avant de prendre ce médicament.
GHRYVELIN contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement exempt de sodium.
3.
Comment prendre GHRYVELIN
Un professionnel de santé doit superviser la préparation et l'utilisation de GHRYVELIN. Des
instructions sont fournies à la fin de cette notice concernant la préparation du test.
La description contenue dans cette notice a pour but de vous fournir des informations sur la procédure
de test.
Vous devez être à jeun depuis au moins 8 heures avant de prendre GHRYVELIN. Vous ne pouvez pas
pratiquer d'activité physique intense 24 heures avant le test. Vous pouvez boire jusqu'à 100 ml d'eau
plate dans l'heure qui précède ou dans l'heure qui suit la prise de GHRYVELIN.
Dose
La dose recommandée est de 0,5 mg de GHRYVELIN par kilogramme de poids corporel.
Cela correspond à un volume de 1 ml de suspension préparée par kg de poids corporel.
Vous devez boire toute la dose de test dans les 30 secondes.
3 prélèvements sanguins seront effectués pour mesurer l'hormone de croissance, 45, 60 et 90 minutes
après avoir pris la dose de test.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
· goût amer ou métallique (dysgueusie);
· fatigue;
· maux de tête;
· envie de vomir (nausée);
· sensations vertigineuses;
· diarrhée;
· sensation de chaud.
Ces effets indésirables sont principalement d'intensité légère, ne durent pas longtemps et disparaissent
généralement rapidement sans traitement.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
· douleurs abdominales;
· sensation de froid;
· faim;
· palpitations;
· fréquence cardiaque plus faible que la normale (bradycardie sinusale);
· somnolence;
· soif;
· tremblements;
· vertiges.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
· modifications de l'électrocardiogramme (ECG)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver GHRYVELIN
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et le
sachet après la mention «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient GHRYVELIN
· La substance active est la macimoréline. Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous
forme d'acétate). 1 ml de la suspension reconstituée contient 500 µg de macimoréline.
· Les autres composants sont: lactose monohydraté (voir rubrique 2 sous «GHRYVELIN contient du
lactose»), silice anhydre colloïdale, crospovidone de type A, citrate de sodium dihydraté et
stéarylfumarate de sodium (voir rubrique 2 sous «GHRYVELIN contient du sodium»).
Comment se présente GHRYVELIN et contenu de l'emballage extérieur
GHRYVELIN se présente sous la forme de granulés blancs à blanchâtres pour suspension buvable.
Chaque sachet contient 1,817 mg de granulés. Chaque boîte en carton contient 1 sachet.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Consilient Health Limited
5th Floor, Beaux Lane House
Mercer Street Lower
Dublin 2
Irlande
Fabricant
Aeterna Zentaris GmbH
Weismüllerstrasse 50
D-60314 Francfort-sur-le-Main
Allemagne
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
CONSIGNES DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS