Eylea 40 mg/mlpre-filled syr.
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d’aflibercept*.
Une seringue préremplie contient un volume extractible d’au moins 0,09 mL, équivalant à au moins
3,6 mg d’aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de
0,05 mL contenant 2 mg d’aflibercept.
*Protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
•
la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration
d’injections intravitréennes.
2
Posologie
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L’intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de
2 ou 4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L’intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l’intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.
Œdème maculaire diabétique
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d’une injection tous les 2 mois. Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les
injections.
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Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, et en fonction du jugement du médecin sur les
résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être prolongé, par exemple
avec un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent
généralement par ajustement de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
Les données sont limitées pour les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi doit donc être déterminé par le médecin administrant le traitement, et les visites
de suivi peuvent être plus fréquentes que les injections programmées.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Des intervalles en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d’Eylea est d’une injection intravitréenne unique de 2 mg d’aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale n’a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n’est nécessaire. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n’existe
pas d’utilisation justifiée d’Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de
la DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique.
Mode d’administration
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris
par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
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L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai
tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie,
vision trouble).
Chaque seringue préremplie doit uniquement être utilisée pour le traitement d’un seul œil. L’extraction
de doses multiples à partir d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et
d’infection consécutive.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL de solution injectable). Le volume extractible de la seringue est la quantité qui peut être
expulsée de la seringue et ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible de la seringue
préremplie Eylea est d’au moins 0,09 mL.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant
l’injection de la dose recommandée
(voir rubrique 6.6).
L’injection de la totalité du volume de la seringue préremplie pourrait entraîner un surdosage. Pour
éliminer les bulles d’air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston pour
aligner la
base de l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la ligne de dosage noire sur
la seringue
(équivalant à 0,05 mL, c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d’Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce
en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie
ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être expulsé avant l’administration (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des
injections intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions
particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter
Eylea tant que la pression intraoculaire est
≥
30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire
ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de
manière appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s’impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
•
La tolérance et l’efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n’ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en œuvre d’un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
•
Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
6
•
•
•
•
•
•
•
•
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent un
décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l’instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC)
≥
30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l’acuité visuelle ;
hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l’hémorragie est
≥
50 % de la surface totale de la lésion.
Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir
rubrique 4.6).
L’expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d’OVCR
ou d’OBVR est limitée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation d’Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
L’utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d’Eylea n’a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n’est pas établi.
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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).
Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l’aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut
être exclu.
Eylea n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise en faveur soit de
l’interruption de l’allaitement, soit de l’abstention thérapeutique en prenant en compte le bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par Eylea pour la mère.
Fertilité
Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à
l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance
d’Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d’injection ont été observés dans l’œil
étudié dans moins d’une injection intravitréenne d’Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l’endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l’hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l’augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
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Liste tabulée des effets indésirables
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100,
<1/10), peu fréquent
(≥1/1
000, <1/100), rare (≥1/10 000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
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Tableau 1 :
Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à
l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
d’organes
Affections du
système
immunitaire
Affections
oculaires
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité***
Rare
Baisse de l’acuité
visuelle,
Hémorragie
rétinienne,
Hémorragie
conjonctivale,
Douleur oculaire
Déchirure de
l’épithélium
pigmentaire rétinien*,
Décollement de
l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Dégénérescence de la
rétine,
Hémorragie du vitré,
Cataracte,
Cataracte corticale,
Cataracte nucléaire,
Cataracte sous-
capsulaire,
Érosion de la cornée,
Abrasion de la cornée,
Augmentation de la
pression intraoculaire,
Vision trouble,
Corps flottants
vitréens,
Décollement du vitré,
Douleur au site
d’injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
Œdème palpébral,
Hémorragie au site
d’injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
Endophtalmie**,
Décollement de la
rétine,
Déchirure de la
rétine,
Inflammation de
l’iris,
Uvéite,
Iridocyclite,
Opacifications du
cristallin,
Défaut de
l’épithélium cornéen,
Irritation au site
d’injection,
Sensation
intraoculaire
anormale,
Irritation palpébrale,
Inflammation de la
chambre antérieure,
Œdème cornéen
Cécité,
Cataracte
traumatique,
Inflammation
vitréenne,
Hypopyon
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
10
Description de certains effets indésirables
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l’incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident
vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du
VEGF.
L’incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d’OMD, d’OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n’a été observée entre les
groupes traités par l’aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec Eylea.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1
humaine.
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l’ADN recombinant.
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de
ces récepteurs apparentés.
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Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une
injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d’Eylea suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l’étude ALTAIR.
L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité d’Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
12
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l’OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l’OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude,
c’est-à-dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
Œdème maculaire diabétique
L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine
52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVID
DME
et VISTA
DME
, -195,8 et -191,1
microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée de l’amélioration
≥
2 paliers sur l’échelle DRSS a été réalisée dans les
études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVID
DME
et
chez 98,3 % des patients de VISTA
DME
. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration
≥ 2
paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les
groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
pro re nata
(2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
13
Chez les patients traités par Eylea au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début
de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur
d’Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d’Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol
qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
14
Tableau 2 :
Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données
combinées des études VIEW1 et VIEW2
B)
Résultats d’efficacité
Eylea 2Q8
E)
(2 mg d’Eylea toutes les
8 semaines après 3 doses
mensuelles initiales)
(N = 607)
Semaine 52
Semaine 96
7,6
11,2
4,2
Ranibizumab 0,5Q4
(0,5 mg de ranibizumab toutes
les 4 semaines)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96
12,3
16,5
4,7
Nombre moyen d’injections
depuis l’inclusion
Nombre moyen d’injections
(entre la Semaine 52 et la
semaine 96)
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l’inclusion (PPP
A)
)
Différence
C)
(IC à 95 %)
D)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRS
A)
)
par rapport à l’inclusion
Différence entre les
variations des moyennes de
MC
A)
(lettres ETDRS)
C)
(IC à 95 %)
D)
Proportion de patients avec
un gain
≥
15 lettres par
rapport à l’inclusion
Différence
C)
(IC à 95%)
D)
A)
95,33 %
B)
0,9 %
(-1,7 ; 3,5)
F)
8,40
92,42 %
0,8 %
(-2,3 ; 3,8)
F)
7,62
94,42 %
B)
91,60 %
8,74
7,89
-0,32
(-1,87 ; 1,23)
-0,25
(-1,98 ; 1,49)
30,97%
-1,5%
(-6,8 ; 3,8)
33,44%
1,8%
(-3,5 ; 7,1)
32,44%
31,60%
B)
C)
D)
E)
F)
MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS :
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA
PPP : population Per Protocol
Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d’Eylea.
Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d’Eylea par
rapport au ranibizumab
15
Figure 1.
Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle (lettres)
Semaines
EYLEA*
2 mg Q8
Ranibizumab*
0,5 mg Q4
Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d’évaluation
secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l’efficacité et la sécurité d’Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’Eylea pendant 3 mois suivie d’une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patients avec une perte < 15 lettres et
la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.
16
À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné
≥ 15 lettres à la
semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance d’Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de 6,1
semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement plus
fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d’efficacité (217 sous Eylea). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
17
avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d’Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l’inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence
statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
18
Tableau 3 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
C)
) dans les études
COPERNICUS et GALILEO
COPERNICUS
GALILEO
Résultats
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
d’efficacité
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Proportion de
patients avec
un gain
≥
15 lettres par
rapport à
l’inclusion
Différence
pondérée
A,B,E)
(IC à 95 %)
Valeur de
p
Évolution
moyenne de
la MAVC
C)
mesurée avec
l’échelle
ETDRS
C)
par
rapport à
l’inclusion
(ET)
Différence
entre les
MMC
A,C,D,E)
(IC à 95 %)
Valeur de
p
Contrôle
(N = 73)
Eylea
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E)
(N = 73)
Eylea
F)
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E,F)
(N = 73)
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
2 mg
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
G)
2 mg
(N = 103)
Contrôle
G)
(N = 68)
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3%
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
44,8 %
(33,0 ; 56,6)
p
< 0,0001
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
p
= 0,0006
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
p
= 0,0003
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
p
< 0,0001
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
p
= 0,0004
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
p
= 0,0004
17,3
(12,8)
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
21,7
(17,4 ; 26,0)
p
< 0,0001
12,7
(7,7 ; 17,7)
p
< 0,0001
11,8
(6,7 ; 17,0)
p
< 0,0001
14,7
(10,8 ; 18,7)
p
< 0,0001
13,2
(8,2 ; 18,2)
p
< 0,0001
7,6
(2,1 ; 13,1)
p
= 0,0070
19
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤
20/200)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS :
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤
20/200)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea
pro re nata
(à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg
pro re nata
(à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg
pro re nata
(à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
20
Figure 2
: Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse
Intégral)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle
fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement
Pro Re Nata
(PRN) par EYLEA
2 mg
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
21
Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe Eylea et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L’effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité
visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité.
L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Œdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d’efficacité (91 traités par Eylea). L’âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine12, les patients dans le
groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d’Eylea. L’amélioration de
l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité
visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
22
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur
la DOR) dans l’étude VIBRANT
Résultats d’efficacité
24 semaines
VIBRANT
52 semaines
Eylea 2mg Q4
(N = 91)
Comparateur actif
(laser)
(N = 90)
Eylea 2mg Q8
(N = 91)
D)
Comparateur
actif (laser)
/Eylea 2mg
E)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain
≥
15 lettres
par rapport à l’inclusion
(%)
Différence pondérée
A,B
(%)
(IC à 95 %)
Valeur de p
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS par
rapport à l’inclusion (ET)
Différence entre les
MMC
A,C
(IC à 95 %)
Valeur de p
A)
B)
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
26,6 %
(13,0 ; 40,1)
P = 0 ,0003
16,2 %
(2,0 ; 30,5)
P = 0,0296
17,0
(11,9)
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
10,5
(7,1 ; 14,0)
P < 0,0001
5,2
(1,7 ; 8,7)
P = 0,0035
F)
La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude
(> 20/200
et ≤
20/200)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤
20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion.
A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48.
A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d’Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines.
Valeur nominale de p
c
)
D)
E)
F)
23
Figure 3
: Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 52 de l’étude VIBRANT
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Comparateur actif (laser)
A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
Œdème maculaire diabétique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire
diabétique (VIVID
DME
and VISTA
DME
). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d’efficacité (576 dans les groupes Eylea). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.
24
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-
dessous.
25
Tableau 5 :
Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Résultats
d’efficacité
52 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l’échelle ETDRS
E
par rapport à
l’inclusion
Différence entre les
MMC
B,C,E
(IC à 97,5 %)
Proportion de
patients avec un gain
≥
15 lettres par
rapport à l’inclusion
Différence
ajustée
D,C,E
(IC à 97,5 %)
A)
B)
VIVID
DME
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
52 semaines
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
VISTA
DME
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
9,1
(6,3; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)
10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4; 15,0)
10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)
33 %
32 %
9%
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8%
33,1 %
38,3 %
13,0 %
24 %
(13,5;
34,9)
23 %
(12,6;
33,9)
19,0 %
(8,0; 29,9)
26,1 %
(14,8; 37,5)
23 %
(13,5;
33,1)
34 %
(24,1;
44,4)
20,1 %
(9,6; 30,6)
25,8 %
(15,1; 36,6)
Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID
DME
, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou
d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTA
DME
26
C)
D)
E)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVID
DME
et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTA
DME
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
27
Figure 4 :
Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 100 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Comparateur actif (laser)
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique,
l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque
étude et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population
globale.
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu
un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les
effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient
similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil
non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTA
DME
, 217 (70 ,7 %) patients traités
par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVID
DME
,
97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.
28
Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration
basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans le
groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVID
DME
et VISTA
DME
. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l’inclusion. Les profils de tolérance oculaire et systémique (incluant les ETA) étaient similaires à ceux
observés dans VIVID
DME
et VISTA
DME
.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents
d'Eylea 2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le
traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection
tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-
infériorité d'Eylea 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles
d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des
résultats cliniques et anatomiques) et Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été
observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et
anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100
étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et
1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen
d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC
myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(90 traités par Eylea). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans.
Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg
d’Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires
mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24,
correspondant à l’évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d’Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive
de la maladie.
29
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
pour le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation
secondaire majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la
semaine 24 par rapport à l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont
maintenues jusqu’à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5
ci-dessous.
Tableau 6 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
A)
)
MYRROR
24 semaines
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
(ET)
B)
Différence entre les MMC
C,D,E)
(IC à 95 %)
Proportion de patients avec un gain
≥
15 lettres par rapport à l’inclusion
Différence pondérée
D,F)
(IC à 95%)
A)
B)
Résultats d’efficacité
48 semaines
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées/
Eylea 2 mg
(N = 31)
13,5
(8,8)
9,5
(5,4 ; 13,7)
3,9
(14,3)
12,1
(8,3)
14,1
(10,8 ; 17,4)
-2,0
(9,7)
38,9 %
29,2 %
(14,4 ; 44,0)
9,7%
50,0 %
21,0 %
(1,9 ; 40,1)
29,0 %
C)
D)
E)
F)
DOR : Dernière Observation Reportée
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable.
La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en
fonction du pays (désignations du pays).
30
Figure 5
:
Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le
groupe de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Groupe contrôle
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d’obtenir une action locale dans l’œil.
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration
intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe
inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF
endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (C
max
systémique), obtenues
lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne
(concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l’injection intravitréenne de 2 mg. Ces
concentrations étaient indétectables deux semaines après l’administration chez presque tous les
patients. L’aflibercept ne s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie
intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l’aflibercept libre est environ 50 à 500 fois
inférieure à la concentration d’aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité biologique du
VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine
ont été observées après que les taux d’aflibercept libre circulant ont atteint environ
10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées
à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux
patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre est de
31
plus de 100 fois inférieure à la concentration d’aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier
au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des
volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations
de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d’aflibercept libre dans le plasma ont
été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n’ont pas
excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont ensuite
diminué jusqu’à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de
quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4
semaines et avant l’administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d’autres grosses
protéines, l’aflibercept libre et l’aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée avec Eylea.
L’analyse pharmacocinétique des patients de l’étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d’insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n’a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’OVCR dans l’étude GALILEO,
chez les patients atteints d’OMD dans l’étude VIVID
DME
et chez les patients atteints de NVC
myopique dans l’étude MYRROR.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l’animal, des effets n’ont été observés qu’à des
niveaux d’exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l’exposition maximale
observée chez l’homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets
ont de ce fait peu de pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes
traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique basée sur la
C
max
et l’AUC pour l’aflibercept libre était respectivement environ 200 et 700 fois supérieure par
rapport aux valeurs correspondantes observées chez l’homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition
systémique, basée sur la C
max
et l’AUC, était respectivement 42 et 56 fois supérieure.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de
3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de
0,1 mg/kg, l’exposition systémique basée sur la C
max
et l’AUC cumulée pour l’aflibercept libre était
respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées
chez l’homme après une injection intravitréenne de 2 mg.
32
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude 6 mois chez le
singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont
été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la C
max
et l’AUC pour l’aflibercept libre
observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement
environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l’exposition observée chez l’homme après une
dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l’ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant 24
heures maximum. Après l’ouverture du blister, respecter des conditions d’asepsie.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution en seringue préremplie (en verre de type I) marquée par une ligne de dosage noire, munie
d’un bouchon-piston (élastomère) et d’un adaptateur Luer Lock avec un capuchon à son extrémité
(élastomère). Chaque seringue préremplie contient un volume extractible d’au moins 0,09 mL. Boîte
de 1 seringue préremplie.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil.
Ne pas ouvrir le blister stérile contenant la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration
prévue à cet effet.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
33
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou
l’autre de ces cas, jeter le médicament.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi de la seringue préremplie :
1.
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le blister
stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu’au moment de l’assemblage.
Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d’une main tout en utilisant l’autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l’index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
2.
3.
4.
5.
Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l’arrière.
Fixer fermement, de manière aseptique, l’aiguille
d’injection sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
6.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le
doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
34
7.
Eliminer toutes les bulles
et expulser l’excédent de médicament, en appuyant lentement sur le
piston pour aligner la base de l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la
ligne de dosage noire sur la seringue
(équivalant à 0,05 mL, c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept).
Remarque :
ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect du
piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8.
Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue.
N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
9.
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir
d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
35
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d’aflibercept*.
Un flacon contient un volume extractible d’au moins 0,1 mL, équivalant à au moins 4 mg
d’aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,05 mL
contenant 2 mg d’aflibercept.
*Protéine
de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
•
la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
•
la baisse d’acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration
d’injections intravitréennes.
36
Posologie
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L’intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de 2 ou
4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L’intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l’intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.
Œdème maculaire diabétique
La dose recommandée d’Eylea est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l’instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d’une injection tous les 2 mois. Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les
injections.
37
Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, et en fonction du jugement du médecin sur les
résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être prolongé, par exemple
avec un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent
généralement par ajustement de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
Les données sont limitées pour les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi doit donc être déterminé par le médecin administrant le traitement, et les visites
de suivi peuvent être plus fréquentes que les injections programmées.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Des intervalles en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d’Eylea est d’une injection intravitréenne unique de 2 mg d’aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale n’a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n’est nécessaire. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n’existe
pas d’utilisation justifiée d’Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de
la DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique.
38
Mode d’administration
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris
par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai
tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie,
vision trouble).
Chaque flacon doit uniquement être utilisé pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses
multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL de
solution injectable). Le volume extractible du flacon est la quantité qui peut être extraite du flacon et
ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible du flacon Eylea est d’au moins 0,1 mL.
Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection de la dose recommandée
(voir
rubrique 6.6).
L’injection de la totalité du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage. Pour éliminer les bulles
d’air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston afin que le bord plat du piston
s'aligne avec la ligne qui marque 0,05 mL sur la seringue (équivalant à 0,05 mL, c’est-à-dire 2 mg
d’aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
39
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d’Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce
en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie
ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration (voir rubriques 4.2 et 6.6). Des
augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections
intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières
sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que
la pression intraoculaire est ≥
30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la
perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière
appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s’impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
•
La tolérance et l’efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n’ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en œuvre d’un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
•
Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
40
•
•
•
•
•
•
•
•
Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent
un décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l’instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥
30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l’acuité visuelle ;
hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l’hémorragie est
≥
50 % de la surface totale de la lésion.
Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir
rubrique 4.6).
L’expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d’OVCR
ou d’OBVR est limitée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation d’Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
L’utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d’Eylea n’a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n’est pas établi.
41
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).
Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l’aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut
être exclu.
Eylea n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise en faveur soit de
l’interruption de l’allaitement, soit de l’abstention thérapeutique en prenant en compte le bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par Eylea pour la mère.
Fertilité
Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à
l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance
d’Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d’injection ont été observés dans l’œil
étudié dans moins d’une injection intravitréenne d’Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l’endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l’hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l’augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
42
Liste tabulée des effets indésirables
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10),
peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10
000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
43
Tableau 1 :
Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à
l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
d’organes
Affections du
système
immunitaire
Affections
oculaires
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité***
Rare
Baisse de l’acuité
visuelle,
Hémorragie
rétinienne,
Hémorragie
conjonctivale,
Douleur oculaire
Déchirure de
l’épithélium
pigmentaire rétinien*,
Décollement de
l’épithélium
pigmentaire rétinien,
Dégénérescence de la
rétine,
Hémorragie du vitré,
Cataracte,
Cataracte corticale,
Cataracte nucléaire,
Cataracte sous-
capsulaire,
Érosion de la cornée,
Abrasion de la cornée,
Augmentation de la
pression intraoculaire,
Vision trouble,
Corps flottants
vitréens,
Décollement du vitré,
Douleur au site
d’injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
Œdème palpébral,
Hémorragie au site
d’injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
Endophtalmie**,
Décollement de la
rétine,
Déchirure de la
rétine,
Inflammation de
l’iris,
Uvéite,
Iridocyclite,
Opacifications du
cristallin,
Défaut de
l’épithélium cornéen,
Irritation au site
d’injection,
Sensation
intraoculaire
anormale,
Irritation palpébrale,
Inflammation de la
chambre antérieure,
Œdème cornéen
Cécité,
Cataracte
traumatique,
Inflammation
vitréenne,
Hypopyon
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
44
Description de certains effets indésirables
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l’incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident
vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du
VEGF.
L’incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d’OMD, d’OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n’a été observée entre les
groupes traités par l’aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec Eylea.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05.
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1
humaine.
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l’ADN recombinant.
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de
ces récepteurs apparentés.
45
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une
injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l’étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d’Eylea suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l’étude ALTAIR.
L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité d’Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
46
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l’OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l’OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude,
c’est-à-dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
Œdème maculaire diabétique
L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l’acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine
52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVID
DME
et VISTA
DME
, -195,8 et -
191,1 microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée
de l’amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS a été
réalisée dans les
études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVID
DME
et
chez 98,3 % des patients de VISTA
DME
. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration
≥
2 paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans
les groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
pro re nata
(2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
47
Chez les patients traités par Eylea au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début
de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur
d’Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d’Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol
qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
48
Tableau 2 :
Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données
combinées des études VIEW1 et VIEW2
B)
Résultats d’efficacité
Eylea 2Q8
E)
(2 mg d’Eylea toutes les
8 semaines après 3 doses
mensuelles initiales)
(N = 607)
Semaine 52
Semaine 96
7,6
11,2
4,2
Ranibizumab 0,5Q4
(0,5 mg de ranibizumab toutes
les 4 semaines)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96
12,3
16,5
4,7
Nombre moyen d’injections
depuis l’inclusion
Nombre moyen d’injections
(entre la Semaine 52 et la
semaine 96)
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l’inclusion (PPP
A)
)
Différence
C)
(IC à 95 %)
D)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRS
A)
)
par rapport à l’inclusion
Différence entre les
variations des moyennes de
MC
A)
(lettres ETDRS)
C)
(IC à 95 %)
D)
Proportion de patients avec
un gain ≥ 15
lettres par
rapport à l’inclusion
Différence
C)
(IC à 95%)
D)
A)
95,33 %
B)
0,9 %
(-1,7 ; 3,5)
F)
8,40
92,42 %
0,8 %
(-2,3 ; 3,8)
F)
7,62
94,42 %
B)
91,60 %
8,74
7,89
-0,32
(-1,87 ; 1,23)
-0,25
(-1,98 ; 1,49)
30,97%
-1,5%
(-6,8 ; 3,8)
33,44%
1,8%
(-3,5 ; 7,1)
32,44%
31,60%
B)
C)
D)
E)
F)
MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS :
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA
PPP : population Per Protocol
Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d’Eylea.
Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d’Eylea par
rapport au ranibizumab
49
Figure 1.
Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle (lettres)
Semaines
EYLEA*
2 mg Q8
Ranibizumab*
0,5 mg Q4
Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d’évaluation
secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l’efficacité et la sécurité d’Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’Eylea pendant 3 mois suivie d’une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patient avec une perte < 15 lettres et la
proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.
50
À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné
≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5
% dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance d’Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de
6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement
plus fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d’efficacité (217 sous Eylea). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
51
avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d’Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l’inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence
statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
52
Tableau 3 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
C)
) dans les études
COPERNICUS et GALILEO
COPERNICUS
GALILEO
Résultats
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
d’efficacité
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Proportion de
patients avec
un gain ≥
15 lettres par
rapport à
l’inclusion
Différence
pondérée
A,B,E)
(IC à 95 %)
Valeur de
p
Évolution
moyenne de
la MAVC
C)
mesurée avec
l’échelle
ETDRS
C)
par
rapport à
l’inclusion
(ET)
Différence
entre les
MMC
A,C,D,E)
(IC à 95 %)
Valeur de
p
Contrôle
(N = 73)
Eylea
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E)
(N = 73)
Eylea
F)
2 mg
(N = 114)
Contrôle
E,F)
(N = 73)
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
2 mg
(N = 103)
Contrôle
(N = 68)
Eylea
G)
2 mg
(N = 103)
Contrôle
G)
(N = 68)
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3 %
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
44,8 %
(33,0 ; 56,6)
p
< 0,0001
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
p
= 0,0006
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
p
= 0,0003
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
p
< 0,0001
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
p
= 0,0004
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
p
= 0,0004
17,3
(12,8)
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
21,7
(17,4 ; 26,0)
p
< 0,0001
12,7
(7,7 ; 17,7)
p
< 0,0001
11,8
(6,7 ; 17,0)
p
< 0,0001
14,7
(10,8 ; 18,7)
p
< 0,0001
13,2
(8,2 ; 18,2)
p
< 0,0001
7,6
(2,1 ; 13,1)
p
= 0,0070
53
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (>
20/200 et ≤
20/200)
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS :
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (>
20/200 et ≤
20/200)
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea
pro re nata
(à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg
pro re nata
(à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg
pro re nata
(à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
54
Figure 2
: Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse
Intégral)
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Injection
mensuelle fixe
PRN avec suivi
mensuel
PRN avec suivi
espacé
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement
Pro Re Nata
(PRN) par
EYLEA 2 mg
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
55
Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe Eylea et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L’effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité
visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité.
L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Œdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d’efficacité (91 traités par Eylea). L’âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine 12, les patients dans
le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d’Eylea. L’amélioration de
l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité
visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
56
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur
la DOR) dans l’étude VIBRANT
Résultats d’efficacité
24 semaines
VIBRANT
52 semaines
Eylea 2mg Q4
(N = 91)
Comparateur actif
(laser)
(N = 90)
Eylea 2mg Q8
(N = 91)
D)
Comparateur
actif (laser)
/Eylea 2mg
E)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain
≥
15 lettres
par rapport à l’inclusion
(%)
Différence pondérée
A,B
(%)
(IC à 95%)
Valeur de p
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
l’échelle ETDRS par
rapport à l’inclusion (ET)
Différence entre les
MMC
A,C
(IC à 95%)
Valeur de p
A)
B)
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
26,6 %
(13,0 ; 40,1)
P = 0 ,0003
16,2 %
(2,0 ; 30,5)
P = 0,0296
17,0
(11,9)
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
10,5
(7,1 ; 14,0)
P < 0,0001
5,2
(1,7 ; 8,7)
P = 0,0035
F)
La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude
(> 20/200
et ≤
20/200)
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et
≤
20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion.
A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48.
A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d’Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines.
Valeur nominale de p
c)
D)
E)
F)
57
Figure 3
: Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 52 de l’étude VIBRANT
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Comparateur actif (laser)
A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
Œdème maculaire diabétique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire
diabétique (VIVID
DME
and VISTA
DME
). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d’efficacité (576 dans les groupes Eylea). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d’Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.
Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-
dessous.
58
Tableau 5
: Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Résultats
d’efficacité
52 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l’échelle ETDRS
E
par rapport à
l’inclusion
Différence entre les
MMC
B,C,E
(IC à 97,5%)
Proportion de
patients avec un gain
≥ 15 lettres
par
rapport à l’inclusion
Différence
ajustée
D,C,E
(IC à 97,5 %)
A)
B)
VIVID
DME
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
52 semaines
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
VISTA
DME
100 semaines
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Contrôle actif
(laser)
(N = 132)
Contrôle actif
(laser)
(N = 154)
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
9,1
(6,3; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)
10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4; 15,0)
10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)
33 %
32 %
9%
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8%
33,1 %
38,3 %
13,0 %
24 %
(13,5;
34,9)
23 %
(12,6;
33,9)
19,0 %
(8,0; 29,9)
26,1 %
(14,8; 37,5)
23 %
(13,5;
33,1)
34 %
(24,1;
44,4)
20,1 %
(9,6; 30,6)
25,8 %
(15,1; 36,6)
Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID
DME
, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou
d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTA
DME
59
C)
D)
E)
La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVID
DME
et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTA
DME
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
60
Figure 4 :
Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la
semaine 100 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
Variation moyenne de l’ acuité
visuelle
(lettres)
Semaines
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Comparateur actif (laser)
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique,
l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque
étude et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population
globale.
Dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu
un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les
effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient
similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil
non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTA
DME
, 217 (70 ,7 %) patients traités
par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVID
DME
,
97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.
61
Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration
basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans le
groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVID
DME
et VISTA
DME
. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVID
DME
et VISTA
DME
. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l’inclusion. Les profils de tolérance oculaire et systémique (incluant les ETA) étaient similaires à ceux
observés dans VIVID
DME
et VISTA
DME
.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents
d'Eylea 2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le
traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection
tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-
infériorité d'Eylea 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles
d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des
résultats cliniques et anatomiques) et Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été
observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et
anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100
étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et
1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen
d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l’efficacité d’Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC
myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité
(90 traités par Eylea). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans.
Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg
d’Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires
mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24,
correspondant à l’évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d’Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive
de la maladie.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’Eylea
pour le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation
62
secondaire majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la
semaine 24 par rapport à l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont
maintenues jusqu’à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5
ci-dessous.
Tableau 6 :
Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR
A)
)
Résultats d’efficacité
MYRROR
24 semaines
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion
(ET)
B)
Différence entre les MMC
C,D,E)
(IC à 95 %)
Proportion de patients avec un gain
≥
15 lettres par rapport à l’inclusion
Différence pondérée
D,F)
(IC à 95%)
A)
B)
48 semaines
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées/
Eylea 2 mg
(N = 31)
13,5
(8,8)
9,5
(5,4 ; 13,7)
3,9
(14,3)
12,1
(8,3)
14,1
(10,8 ; 17,4)
-2,0
(9,7)
38,9 %
29,2 %
(14,4 ; 44,0)
9,7%
50,0 %
21,0 %
(1,9 ; 40,1)
29,0 %
C)
D)
E)
F)
DOR : Dernière Observation Reportée
MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable.
La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en
fonction du pays (désignations du pays).
63
Figure 5
:
Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le
groupe de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)
Variation moyenne de l’ acuité visuelle
(lettres)
Semaines
Groupe contrôle
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de population pédiatrique dans la
forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d’obtenir une action locale dans l’œil.
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration
intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe
inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF
endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (C
max
systémique), obtenues
lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne
(concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l’injection intravitréenne de 2 mg. Ces
concentrations étaient indétectables deux semaines après l’administration chez presque tous les
patients. L’aflibercept ne s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie
intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l’aflibercept libre est environ 50 à 500 fois
inférieure à la concentration d’aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité biologique du
VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine
ont été observées après que les taux d’aflibercept libre circulant ont atteint environ
10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées
à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux
patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre est de
plus de 100 fois inférieure à la concentration d’aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier
64
au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des
volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations
de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d’aflibercept libre dans le plasma ont
été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n’ont pas
excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont ensuite
diminué jusqu’à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de
quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4
semaines et avant l’administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d’autres grosses
protéines, l’aflibercept libre et l’aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée avec Eylea.
L’analyse pharmacocinétique des patients de l’étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d’insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n’a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’OVCR dans l’étude GALILEO,
chez les patients atteints d’OMD dans l’étude VIVID
DME
et chez les patients atteints de NVC
myopique dans l’étude MYRROR.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l’animal, des effets n’ont été observés qu’à des
niveaux d’exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l’exposition maximale
observée chez l’homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets
ont de ce fait peu de pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes
traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique basée sur la
C
max
et l’AUC pour l’aflibercept libre était respectivement environ 200 et 700 fois supérieure par
rapport aux valeurs correspondantes observées chez l’homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition
systémique, basée sur la C
max
et l’AUC, était respectivement 42 et 56 fois supérieure.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de
3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de
0,1 mg/kg, l’exposition systémique basée sur la C
max
et l’AUC cumulée pour l’aflibercept libre était
respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées
chez l’homme après une injection intravitréenne de 2 mg.
65
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude 6 mois chez le
singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont
été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la C
max
et l’AUC pour l’aflibercept libre
observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement
environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l’exposition observée chez l’homme après une
dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l’ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant
24 heures maximum. Après l’ouverture du flacon, respecter des conditions d’asepsie.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution en flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon (élastomère) et une aiguille de 18 G à filtre.
Chaque flacon contient un volume extractible d’au moins 0.1 mL. Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à
filtre.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL).
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou
l’autre de ces cas, jeter le médicament.
L’aiguille à filtre :
66
L'aiguille à filtre BD Blunt (Fill), non destinée à l’injection cutanée.
Ne pas autoclaver l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill).
L’aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.
Jeter l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets
tranchants.
Attention : La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre
maladie/blessure.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
2.
Fixer l’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie dans
l’emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de 1 mL.
3.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce que
l’aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son extrémité
touche le fond ou les bords du fond du flacon.
67
4.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la
seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon à
la verticale et légèrement incliné pour faciliter une
complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air,
vérifier que le biseau de l’aiguille à filtre est immergé
dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre
immergé dans le liquide.
Biseau de l’aiguille
dirigé vers le bas
5.
6.
7.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu
du flacon de manière à totalement vider l’aiguille à filtre.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
Fixer fermement de manière aseptique l’aiguille pour
injection de 30 G x 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la
seringue par un mouvement de rotation.
8.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
68
9.
Éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament en appuyant lentement sur le
piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,05 mL sur
la seringue.
Repère de dosage
pour 0,05 mL
Solution après expulsion
des bulles d’air et de
l’excédent de médicament
Bord plat
du piston
10. Le flacon est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon peut
augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
69
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
70
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
États-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2)
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de
pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le
Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
71
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
Système de pharmacovigilance
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que le système de pharmacovigilance, présenté dans le
Module 1.8.1 de l’autorisation de mise sur le marché, est mis en place et est opérationnel avant
et pendant la commercialisation du médicament.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) a accepté de fournir un matériel
éducationnel pour Eylea en Europe. Avant la commercialisation et au cours du cycle de vie du produit,
dans chaque Etat Membre, le titulaire de l’AMM fera valider le matériel éducationnel auprès de
l’autorité nationale compétente.
Le titulaire de l’AMM s’assure que, suite aux discussions et à la validation par l’autorité nationale
compétente dans chaque Etat Membre où Eylea est commercialisé, les cliniques ophtalmologiques où
il est attendu qu’Eylea soit utilisé ont reçu un guide d’information du médecin à jour contenant les
éléments suivants :
•
•
•
•
Guide d’information médecin
Vidéo de la procédure d’injection intravitréenne
Pictogramme de la procédure d’injection intravitréenne
Guides d’information patient
Le guide d’information médecin du matériel éducationnel contient les éléments clés suivants :
•
Les patients éligibles au traitement par Eylea
•
Les techniques stériles, incluant la désinfection oculaire et périoculaire pour minimiser le risque
d’infection
•
L’utilisation de povidone iodée ou d’un équivalent
•
Les techniques d’injection intravitréenne
•
La confirmation que la seringue préremplie et le flacon sont à usage unique exclusivement
•
La nécessité d’éliminer le volume excédentaire de la seringue avant d’injecter Eylea pour éviter
un surdosage
•
Le suivi du patient après l’injection intravitréenne incluant la surveillance de l’acuité visuelle et
de l’augmentation de la pression intraoculaire post-injection
•
Les signes et symptômes clés des effets indésirables liés à l’injection intravitréenne incluant
l’endophtalmie, l’inflammation intraoculaire, l’augmentation de la pression intraoculaire, la
déchirure de l’épithélium pigmentaire et la cataracte
•
La prise en charge des effets indésirables liés à la procédure d’injection intravitréenne
•
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea
Le guide d’information patient du matériel éducationnel inclut un guide d’information patient et sa
version audio. Le guide d’information patient contient les éléments clés suivants :
•
Notice d’information patient
•
Personnes éligibles au traitement par Eylea
•
Comment se préparer au traitement par Eylea
•
Quelles sont les étapes suivant un traitement par Eylea
•
Les signes et symptômes clés des effets indésirables incluant l’endophtalmie, l’inflammation
intraoculaire, l’augmentation de la pression intraoculaire, la déchirure de l’épithélium
pigmentaire et la cataracte
•
Quand il faut contacter un professionnel de santé en urgence
•
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea.
72
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
73
A. ÉTIQUETAGE
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté ;
chlorure de sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d’aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d’administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
75
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
76
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES EMBALLAGES
THERMOFORMÉS
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d’administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
77
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,09 mL
6. AUTRES
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 flacon contient 4 mg d'aflibercept dans 0,1 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté ; phosphate disodique heptahydraté ;
chlorure de sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon contient 4 mg d’aflibercept dans 0.1 mL de solution (40 mg/mL).
Aiguille à filtre 18G
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
Exclusivement à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
80
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,1 mL
6. AUTRES
82
B. NOTICE
83
Notice : Information du patient
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l’œil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une
myopie.
L’aflibercept, la substance active d’Eylea, bloque l’activité d’un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire
(PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents
en excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l’œil et
éventuellement endommager les tissus de l’œil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d’une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une
fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine
responsable de la vision fine) appelé œdème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide,
la vision centrale devient floue.
Chez les patients atteints d’une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un œdème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients
diabétiques et qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la
84
partie de la rétine responsable de la vision fine. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision
centrale devient floue.
Il a été démontré qu’Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil
d’où fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à
améliorer la perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à
la NVC myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l’œil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l’œil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu’Eylea vous soit administré :
-
-
-
-
si vous souffrez d’un glaucome.
si vous avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre œil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
si vous présentez une forme sévère d’OVCR ou d’OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n’est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que :
-
la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d’effets indésirables.
les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin
mesurera votre pression intraoculaire après chaque injection.
si vous développez une infection ou une inflammation dans l’œil (endophtalmie) ou d’autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l’œil ou une gêne accrue, une rougeur de
l’œil s’aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de
déchirure ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil (déchirure ou
décollement de la rétine, et déchirure ou décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine).
Dans ce cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
-
-
-
-
-
L’utilisation systémique d’anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il
existe un risque théorique de survenue de ces événements suite à l’injection d’Eylea dans l’œil. Les
données sont limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR,
une OBVR, un OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
85
de petit accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire) ou une crise cardiaque dans les 6
derniers mois. Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L’expérience est limitée concernant le traitement :
- des patients atteints d’OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d’une maladie de l’œil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n’y pas d’expérience concernant le traitement :
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d’autres maladies de l’œil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l’un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce
manque d’information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été étudiée car la
forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique surviennent
principalement chez les adultes. C’est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n’est
pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
-
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
-
Il n’existe pas d’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel
pour l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être, parlez-en avec votre médecin
avant votre traitement par Eylea.
L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant l’allaitement car on ne sait pas si Eylea est
excrété dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin avant de commencer le
traitement par Eylea.
-
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l’injection d’Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
86
Un médecin ayant l’expérience des injections dans l’œil injectera Eylea dans votre œil dans des
conditions aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d’aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d’une injection dans l’œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil
minutieusement afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un
anesthésique local pour réduire ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l’injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant
les trois premiers mois, suivie d’une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l’intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les
deux mois ou si l’intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si
votre maladie est stable.
Si votre maladie s’aggrave, l’intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d’injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d’injections mensuelles.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par
Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu’à ce que votre état se stabilise. Trois
injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état,
poursuivre le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s’aggrave avec des
injections espacées, votre médecin réduira l’intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse
au traitement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d’OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois,
puis une injection tous les deux mois.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, l’intervalle entre deux injections peut être
prolongé, en fonction des résultats de vos examens et de l’avis de votre médecin. Votre médecin
décidera du rythme des examens de suivi.
87
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par
Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des
injections supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre
état ne s’est pas amélioré.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Si une dose d’Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des
réactions allergiques
(hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir.
Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L’administration d’Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d’injection.
Certains de ces effets peuvent être
graves
et il peut s’agir d’une
cécité,
d’une
infection ou
inflammation grave dans l’œil
(endophtalmie), d’un
décollement, d’une déchirure ou d’un
saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil
(décollement ou déchirure
de la rétine), d’une
opacification du cristallin
(cataracte), d’un
saignement dans l’œil
(hémorragie
vitréenne), d’un
décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine
(décollement du vitré) et d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil,
voir rubrique 2.
Ces effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d’une injection sur 1900
dans les études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre œil devient plus douloureux ou
plus rouge,
contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d’être liés
à la procédure d’injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être
aucun de ces effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
88
Effets indésirables très fréquents
(pouvant concerner plus de 1 patient sur 10) :
- baisse de la vision
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l’œil
- œil douloureux
Effets indésirables fréquents
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
- dégénérescence de la rétine (entrainant une vision perturbée)
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l’œil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 100)
:
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- inflammation de l’iris ou d’autres parties de l’œil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l’œil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
Effets indésirables rares
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
- pus dans l’œil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l’incidence de saignement des petits vaisseaux
sanguins dans la couche externe de l’œil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients
atteints de la forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de
l’incidence était comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L’utilisation systémique d’inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans
Eylea, est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les
vaisseaux sanguins (événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque
ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type
d’événement suite à l’injection d’Eylea dans l’œil.
89
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réaction immunitaire (formation
d’anticorps) lors de l’utilisation d’Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5. Comment conserver Eylea
•
•
•
•
•
•
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C
pendant 24 heures maximum.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. Une seringue préremplie contient un volume extractible d’au
moins 0,09 mL, équivalant à au moins 3,6 mg d’aflibercept. Une seringue préremplie permet
d’administrer une dose de 2 mg d’aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l’ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en seringue préremplie. La solution est incolore à jaune
pâle.
Boîte de 1 seringue préremplie.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
90
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
91
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La seringue préremplie doit être uniquement
utilisée pour le traitement d’un seul œil.
Ne pas ouvrir le blister stérile de la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration prévue à
cet effet.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou
l’autre de ces cas, jeter le médicament.
Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant
24 heures maximum. Une fois le blister ouvert, respecter des conditions d’asepsie.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi de la seringue préremplie :
1.
Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le
blister stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu’au moment de l’assemblage.
Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d’une main tout en utilisant l’autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l’index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
2.
3.
4.
5.
Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l’arrière.
Fixer fermement, de manière aseptique, l’aiguille
d’injection sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
92
6.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
7.
Eliminer toutes les bulles et
expulser l’excédent de médicament, en appuyant lentement sur le
piston pour aligner la base de l’extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la
ligne de dosage noire sur la seringue
(équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept).
Remarque :
ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect
du piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8.
Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue.
N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir
d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
9.
93
Notice : Information du patient
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l’œil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un œdème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une
myopie.
L’aflibercept, la substance active d’Eylea, bloque l’activité d’un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire
(PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents
en excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l’œil et
éventuellement endommager les tissus de l’œil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d’une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une
fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine
responsable de la vision fine) appelé œdème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide,
la vision centrale devient floue.
Chez les patients atteints d’une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un œdème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients
diabétiques et qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la
94
partie de la rétine responsable de la vision fine. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide, la vision
centrale devient floue.
Il a été démontré qu’Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l’œil
d’où fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à
améliorer la perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à
la NVC myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l’œil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l’œil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu’Eylea vous soit administré :
-
-
-
-
si vous souffrez d’un glaucome.
si vous avez des antécédents de visions d’éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre œil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
si vous présentez une forme sévère d’OVCR ou d’OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n’est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que :
-
la sécurité et l’efficacité d’Eylea administré dans les deux yeux en même temps n’ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d’effets indésirables.
les injections d’Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l’œil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l’injection. Votre médecin
mesurera votre pression intraoculaire après chaque injection.
si vous développez une infection ou une inflammation dans l’œil (endophtalmie) ou d’autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l’œil ou une gêne accrue, une rougeur de
l’œil s’aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
votre médecin vérifiera si vous présentez d’autres facteurs qui augmenteraient le risque de
déchirure ou de décollement de l’une des couches situées au fond de votre œil (déchirure ou
décollement de la rétine, et déchirure ou décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine).
Dans ce cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur
le risque potentiel pour l’enfant à naître.
les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
-
-
-
-
-
L’utilisation systémique d’anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il
existe un risque théorique de survenue de ces événements suite à l’injection d’Eylea dans l’œil. Les
données sont limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR,
une OBVR, un OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou
95
de petit accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire) ou une crise cardiaque dans les 6
derniers mois. Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L’expérience est limitée concernant le traitement :
- des patients atteints d’OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d’une maladie de l’œil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n’y pas d’expérience concernant le traitement :
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d’autres maladies de l’œil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l’un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce
manque d’information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été étudiée car la
forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique surviennent
principalement chez les adultes. C’est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n’est
pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
-
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et au moins pendant trois mois après la dernière injection d’Eylea.
-
Il n’existe pas d’expérience d’utilisation d’Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel
pour l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être, parlez-en avec votre médecin
avant votre traitement par Eylea.
L’utilisation d’Eylea n’est pas recommandée pendant l’allaitement car on ne sait pas si Eylea est
excrété dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin avant de commencer le
traitement par Eylea.
-
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l’injection d’Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n’utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
96
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
Un médecin ayant l’expérience des injections dans l’œil injectera Eylea dans votre œil dans des
conditions aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d’aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d’une injection dans l’œil (injection intravitréenne).
Avant l’injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre œil
minutieusement afin d’éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un
anesthésique local pour réduire ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l’injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant
les trois premiers mois, suivie d’une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l’intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les
deux mois ou si l’intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si
votre maladie est stable.
Si votre maladie s’aggrave, l’intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d’injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d’injections mensuelles.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par
Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu’à ce que votre état se stabilise. Trois
injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état,
poursuivre le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s’aggrave avec des
injections espacées, votre médecin réduira l’intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse
au traitement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d’OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois,
puis une injection tous les deux mois.
En l’absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n’est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d’injection.
97
Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, l’intervalle entre deux injections peut être
prolongé, en fonction des résultats de vos examens et de l’avis de votre médecin. Votre médecin
décidera du rythme des examens de suivi.
Si votre état ne s’améliore pas, il est possible que votre médecin décide d’arrêter le traitement par
Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des
injections supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre
état ne s’est pas amélioré.
L’intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Si une dose d’Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des
réactions allergiques
(hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir.
Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L’administration d’Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d’injection.
Certains de ces effets peuvent être
graves
et il peut s’agir d’une
cécité,
d’une
infection ou
inflammation grave dans l’œil
(endophtalmie), d’un
décollement, d’une déchirure ou d’un
saignement de la couche sensible à la lumière située à l’arrière de l’œil
(décollement ou déchirure
de la rétine), d’une
opacification du cristallin
(cataracte), d’un
saignement dans l’œil
(hémorragie
vitréenne), d’un
décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine
(décollement du vitré) et d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil,
voir rubrique 2.
Ces effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d’une injection sur 1900
dans les études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre œil devient plus douloureux ou
plus rouge,
contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d’être liés
à la procédure d’injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être
aucun de ces effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
98
Effets indésirables très fréquents
(pouvant concerner plus de 1 patient sur 10) :
- baisse de la vision
- saignement à l’arrière de l’œil (hémorragie rétinienne)
- œil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l’œil
- œil douloureux
Effets indésirables fréquents
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l’une des couches situées à l’arrière de l’œil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu’à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
- dégénérescence de la rétine (entrainant une vision perturbée)
- saignement dans l’œil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d’opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l’œil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d’avoir quelque chose dans l’œil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d’injection
- rougeur de l’œil
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 100)
:
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
- inflammation ou infection grave à l’intérieur de l’œil (endophtalmie)
- inflammation de l’iris ou d’autres parties de l’œil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l’œil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l’avant du globe oculaire (la cornée)
**
Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
Effets indésirables rares
(pouvant concerner jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l’intérieur de l’œil
- pus dans l’œil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l’incidence de saignement des petits vaisseaux
sanguins dans la couche externe de l’œil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients
atteints de la forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de
l’incidence était comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L’utilisation systémique d’inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans
Eylea, est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les
vaisseaux sanguins (événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque
ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type
d’événement suite à l’injection d’Eylea dans l’œil.
99
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réaction immunitaire (formation
d’anticorps) lors de l’utilisation d’Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5. Comment conserver Eylea
•
•
•
•
•
•
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C
pendant 24 heures maximum.
Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l’aflibercept. Un flacon contient un volume extractible d’au moins 0,1 mL,
équivalant à au moins 4 mg d’aflibercept. Un flacon permet d’administrer une dose de 2 mg
d’aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l’ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l’ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l’emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en flacon. La solution est incolore à jaune pâle.
Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à filtre.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
100
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal Lda
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
101
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Le flacon doit être uniquement utilisé
pour le traitement d’un seul œil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d’être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l’un ou
l’autre de ces cas, jeter le médicament.
Avant utilisation, le flacon d’Eylea non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en
dessous de 25°C pendant 24 heures maximum. Une fois le flacon ouvert, respecter des conditions
d’asepsie.
Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d’emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
2.
Fixer l’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie
dans l’emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de
1 mL.
3.
Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce
que l’aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son
extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
102
4.
Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la
seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon
à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une
complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air,
vérifier que le biseau de l’aiguille à filtre est immergé
dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre
immergé dans le liquide.
Biseau de l’aiguille
dirigé vers le bas
5.
6.
7.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du
contenu du flacon de manière à totalement vider l’aiguille à filtre.
Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
Fixer fermement de manière aseptique l’aiguille pour
injection de 30 G x 13 mm sur l’extrémité Luer Lock
de la seringue par un mouvement de rotation.
8.
En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le
haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue.
Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la
seringue avec le doigt pour que les bulles remontent
jusqu’en haut.
103
9.
Éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament en appuyant lentement sur le piston
de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,05 mL sur la
seringue.
Repère de dosage
pour 0,05 mL
Solution après expulsion
des bulles d’air et de
l’excédent de médicament
Bord plat
du piston
10. Le flacon est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon
peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
104
105
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d'aflibercept*.
Une seringue préremplie contient un volume extractible d'au moins 0,09 mL, équivalant à au moins
3,6 mg d'aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de
0,05 mL contenant 2 mg d'aflibercept.
*Protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l'IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :
· la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l'administration
d'injections intravitréennes.
2
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L'intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de
2 ou 4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n'ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
OEdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L'intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu'à l'absence de signe d'activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l'intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l'activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d'imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l'angiographie à la fluorescéine.
OEdème maculaire diabétique
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d'une injection tous les 2 mois. Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les
injections.
3
résultats visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections peut être prolongé, par exemple
avec un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent
généralement par ajustement de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
Les données sont limitées pour les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi doit donc être déterminé par le médecin administrant le traitement, et les visites
de suivi peuvent être plus fréquentes que les injections programmées.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Des intervalles en dessous de 4 semaines entre les injections n'ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d'Eylea est d'une injection intravitréenne unique de 2 mg d'aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L'intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale n'a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d'adaptation posologique d'Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n'est nécessaire. L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n'existe
pas d'utilisation justifiée d'Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de
la DMLA, de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique.
Mode d'administration
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d'injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d'assurer une anesthésie et des conditions d'asepsie adéquates, y compris
par l'application d'un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
4
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l'injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai
tout symptôme évocateur d'endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l'oeil, photophobie,
vision trouble).
Chaque seringue préremplie doit uniquement être utilisée pour le traitement d'un seul oeil. L'extraction
de doses multiples à partir d'une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et
d'infection consécutive.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à
0,05 mL de solution injectable). Le volume extractible de la seringue est la quantité qui peut être
expulsée de la seringue et ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible de la seringue
préremplie Eylea est d'au moins 0,09 mL.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant
l'injection de la dose recommandée (voir rubrique 6.6).
L'injection de la totalité du volume de la seringue préremplie pourrait entraîner un surdosage. Pour
éliminer les bulles d'air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston pour
aligner la
base de l'extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la ligne de dosage noire sur
la seringue (équivalant à 0,05 mL, c'est-à-dire 2 mg d'aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
5
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d'Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d'Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce
en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie
ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être expulsé avant l'administration (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des
injections intravitréennes, y compris après injection d'Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions
particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter
Eylea tant que la pression intraoculaire est 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire
ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de
manière appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d'inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou
d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s'impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
· La tolérance et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n'ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en oeuvre d'un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
· Utilisation en association avec d'autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
6
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
· Les facteurs de risque associés au développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent un
décollement étendu et/ou profond de l'épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l'instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.
· Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
· Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
· Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) 30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l'acuité visuelle ;
hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l'hémorragie est 50 % de la surface totale de la lésion.
· Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
· Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 4.6).
· Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir
rubrique 4.6).
· L'expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d'OVCR
ou d'OBVR est limitée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d'HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n'a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n'existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation d'Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d'Eylea n'a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n'est pas établi.
7
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique 5.3).
Même si l'exposition systémique après administration dans l'oeil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque
potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu.
Eylea n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Une décision doit être prise en faveur soit de
l'interruption de l'allaitement, soit de l'abstention thérapeutique en prenant en compte le bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par Eylea pour la mère.
Fertilité
Les résultats des études menées chez l'animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l'aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l'injection soit à
l'examen de l'oeil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l'évaluation du profil de tolérance
d'Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d'injection ont été observés dans l'oeil
étudié dans moins d'une injection intravitréenne d'Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l'endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l'hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l'augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l'hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l'acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l'augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
8
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d'injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d'organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
9
Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à
l'OBVR, à l'OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
d'organes
Affections du
Hypersensibilité***
système
immunitaire
Affections
Baisse de l'acuité Déchirure de
Endophtalmie**,
Cécité,
oculaires
visuelle,
l'épithélium
Décollement de la
Cataracte
Hémorragie
pigmentaire rétinien*, rétine,
traumatique,
rétinienne,
Décollement de
Déchirure de la
Inflammation
Hémorragie
l'épithélium
rétine,
vitréenne,
conjonctivale,
pigmentaire rétinien,
Inflammation de
Hypopyon
Douleur oculaire
Dégénérescence de la
l'iris,
rétine,
Uvéite,
Hémorragie du vitré,
Iridocyclite,
Cataracte,
Opacifications du
Cataracte corticale,
cristallin,
Cataracte nucléaire,
Défaut de
Cataracte sous-
l'épithélium cornéen,
capsulaire,
Irritation au site
Érosion de la cornée,
d'injection,
Abrasion de la cornée, Sensation
Augmentation de la
intraoculaire
pression intraoculaire, anormale,
Vision trouble,
Irritation palpébrale,
Corps flottants
Inflammation de la
vitréens,
chambre antérieure,
Décollement du vitré,
OEdème cornéen
Douleur au site
d'injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
OEdème palpébral,
Hémorragie au site
d'injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
10
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l'incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'ETA, y compris d'accident
vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du
VEGF.
L'incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d'OMD, d'OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n'a été observée entre les
groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Eylea.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d'un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l'injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1
humaine.
L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l'ADN recombinant.
L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de
ces récepteurs apparentés.
11
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l'épaisseur rétinienne ou un oedème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une
injection tous les 2 mois), l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l'instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ECR ont été observées à l'OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l'ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L'étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d'Eylea suivies d'une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu'à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l'OCT dans les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l'OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l'ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l'étude ALTAIR.
L'étude ARIES a eu pour objectif d'étudier la non-infériorité d'Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l'administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d'une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l'étude, l'ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l'ECR entre l'inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
12
Dans l'OVCR et l'OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un oedème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d'Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l'ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l'ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l'OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l'OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l'OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude,
c'est-à-dire jusqu'à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
OEdème maculaire diabétique
L'oedème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVIDDME et VISTADME, les diminutions moyennes de l'ECR observées à la semaine
52 par rapport à l'inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVIDDME et VISTADME, -195,8 et -191,1
microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée de l'amélioration 2 paliers sur l'échelle DRSS a été réalisée dans les
études VIVIDDME et VISTADME. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVIDDME et
chez 98,3 % des patients de VISTADME. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration 2
paliers sur l'échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les
groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d'une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l'ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
13
de traitement, avec possibilité d'injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l'ECR a eu lieu peu après l'instauration du traitement et était en faveur
d'Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu'à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l'un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d'Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d'administration modifié basé sur l'évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude.
Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s'est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
14
combinées des études VIEW1 et VIEW2B)
Résultats d'efficacité
Eylea 2Q8 E)
Ranibizumab 0,5Q4
(2 mg d'Eylea toutes les
(0,5 mg de ranibizumab toutes
8 semaines après 3 doses
les 4 semaines)
mensuelles initiales)
(N = 607)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96 Semaine 52
Semaine 96
Nombre moyen d'injections
depuis l'inclusion
7,6
11,2
12,3
16,5
Nombre moyen d'injections
(entre la Semaine 52 et la
4,2
4,7
semaine 96)
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l'inclusion (PPP
95,33 %B)
92,42 %
94,42 % B)
91,60 %
A))
DifférenceC)
0,9 %
0,8 %
(IC à 95 %)D)
(-1,7 ; 3,5)F)
(-2,3 ; 3,8)F)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRSA))
8,40
7,62
8,74
7,89
par rapport à l'inclusion
Différence entre les
variations des moyennes de
-0,32
-0,25
MCA) (lettres ETDRS) C)
(-1,87 ; 1,23)
(-1,98 ; 1,49)
(IC à 95 %) D)
Proportion de patients avec
un gain 15 lettres par
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
rapport à l'inclusion
DifférenceC)
-1,5%
1,8%
(IC à 95%)D)
(-6,8 ; 3,8)
(-3,5 ; 7,1)
A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d'ANCOVA
PPP : population Per Protocol
B) Population de l'Ensemble d'Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l'analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
C) La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d'Eylea.
D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
E) Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
F) Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d'Eylea par
rapport au ranibizumab
15
Figure 1. Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l'inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
té
ui
ac
'
)
es
l
ettr
enne de l
l
e (
oy
on m
v
i
s
uel
i
ati
V
ar
Semaines
EYLEA*
Ranibizumab*
2 mg Q8
0,5 mg Q4
Dans l'analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d'évaluation
secondaire d'efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d'un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d'efficacité, dans chaque étude et dans l'analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion dans l'étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d'une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l'efficacité et la sécurité d'Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d'Eylea pendant 3 mois suivie d'une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L'extension ou le raccourcissement de l'intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d'efficacité étaient la proportion de patients avec une perte < 15 lettres et
la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 52.
16
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu'à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l'étude, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l'inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d'une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d'évaluer la non-infériorité en termes d'efficacité et de tolérance d'Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d'une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L'étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l'investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l'étude. Ces patients sont restés dans l'étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d'après l'investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L'intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de 6,1
semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement plus
fréquent au moins une fois au cours de l'étude par rapport aux patients n'en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la fin de l'étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d'acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d'acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
OEdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'oedème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d'efficacité (217 sous Eylea). L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
17
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu'à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s'ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
Un des critères secondaires d'évaluation était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l'inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea
dans les deux études. L'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d'une stabilisation de l'acuité visuelle et de l'ECR jusqu'au mois 6. La différence
statistiquement significative s'est maintenue jusqu'à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
18
COPERNICUS et GALILEO
Résultats
COPERNICUS
GALILEO
d'efficacité
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Eylea
Eylea
Eylea F)
2 mg Q4 Contrôle
2 mg
ContrôleE)
2 mg
ContrôleE,F)
Eylea
Contrôle
Eylea
Contrôle
Eylea G) ContrôleG)
(N = 114)
2 mg Q4
2 mg
2 mg
(N = 73) (N = 114)
(N = 73) (N = 114)
(N = 73)
(N = 68)
(N = 68)
(N = 68)
(N = 103)
(N = 103)
(N = 103)
Proportion de
patients avec
un gain
15 lettres par
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3%
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
rapport à
l'inclusion
Différence
pondéréeA,B,E)
44,8 %
(IC à 95 %)
(33,0 ; 56,6)
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
Valeur de p
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Évolution
moyenne de
la MAVCC)
mesurée avec
l'échelle
17,3
-4,0
16,2
3,8
13,0
1,5
18,0
3,3
16,9
3,8
13,7
6,2
ETDRSC) par
(12,8)
(18,0)
(17,4)
(17,1)
(17,7)
(17,7)
(12,2)
(14,1)
(14,8)
(18,1)
(17,8)
(17,7)
rapport à
l'inclusion
(ET)
Différence
entre les
21,7
MMCA,C,D,E)
(17,4 ; 26,0)
12,7
(7,7 ; 17,7)
11,8
(6,7 ; 17,0)
14,7
(10,8 ; 18,7)
13,2
(8,2 ; 18,2)
7,6
(2,1 ; 13,1)
(IC à 95 %)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
19
B) La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l'étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et 20/200)
C) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
D) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l'étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et 20/200)
E) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
F) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
G) Dans l'étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
20
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d'Analyse
Intégral)
té
ui
ac
'
l
e ) es
enne de l
Injection
PRN avec suivi
PRN avec suivi
oy visuel (lettr
mensuelle fixe
mensuel
espacé
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
té
ui
ac
'
PRN avec suivi
PRN avec suivi
de l le )
Injection
mensuelle
mensuel
espacé
es
fixe
enne
oy visuel (lettr
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par EYLEA
2 mg
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
21
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L'effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l'inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'acuité
visuelle à l'inclusion, la durée de l'OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l'analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l'inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d'efficacité.
L'amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
OEdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d'un oedème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d'efficacité (91 traités par Eylea). L'âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l'étude menée dans l'OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l'inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine12, les patients dans le
groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d'évaluation était la variation d'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l'inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d'Eylea. L'amélioration de
l'acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l'effet a été maintenu jusqu'à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l'acuité
visuelle d'environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
22
la DOR) dans l'étude VIBRANT
Résultats d'efficacité
VIBRANT
24 semaines
52 semaines
Eylea 2mg Q4
Comparateur actif
Eylea 2mg Q8
Comparateur
(N = 91)
(laser)
(N = 91) D)
actif (laser)
(N = 90)
/Eylea 2mgE)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain 15 lettres
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
par rapport à l'inclusion
(%)
Différence pondérée A,B
26,6 %
16,2 %
(%)
(2,0 ; 30,5)
(IC à 95 %)
(13,0 ; 40,1)
P = 0,0296
Valeur de p
P = 0 ,0003
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
17,0
6,9
17,1
12,2
l'échelle ETDRS par
(11,9)
(12,9)
(13,1)
(11,9)
rapport à l'inclusion (ET)
Différence entre les
10,5
5,2
MMC A,C
(7,1 ; 14,0)
(1,7 ; 8,7)
(IC à 95 %)
P < 0,0001
P = 0,0035F)
Valeur de p
A) La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
B) La différence et l'intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l'aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude
(> 20/200 et 20/200)
c) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et
20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l'inclusion.
D) A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l'intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48.
E) A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s'ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d'Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d'une injection toutes les 8 semaines.
F) Valeur nominale de p
23
semaine 52 de l'étude VIBRANT
té
ui
ac
l
'
l
e ) es
enne de
oy visuel (lettr
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Comparateur actif (laser)
A l'inclusion dans l'étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
OEdème maculaire diabétique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'oedème maculaire
diabétique (VIVIDDME and VISTADME). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d'efficacité (576 dans les groupes Eylea). L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l'OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l'un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l'inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu'à la semaine 100.
24
dessous.
25
Résultats
VIVIDDME
VISTADME
d'efficacité
52 semaines
100 semaines
52 semaines
100 semaines
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
(N = 135) (N = 136)
(N = 132)
(N = 135)
(N = 136)
(N = 132)
(N = 151) (N = 154)
(N = 154)
(N = 151)
(N = 154)
(N = 154)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l'échelle ETDRSE
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
par rapport à
l'inclusion
Différence entre les
9,1
9,3
8,2
10,7
10,45
12,19
10,1
10,6
MMCB,C,E
(6,3; 11,8) (6,5; 12,0)
(7,7; 13,2) (9,4; 15,0)
(IC à 97,5 %)
(5,2; 11,3)
(7,6; 13,8)
(7,0; 13,3)
(7,1; 14,2)
Proportion de
patients avec un gain
33 %
32 %
9 %
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8 %
33,1 %
38,3 %
13,0 %
15 lettres par
rapport à l'inclusion
Différence
24 %
23 %
19,0 %
26,1 %
23 %
34 %
20,1 %
25,8 %
ajustéeD,C,E
(13,5;
(12,6;
(13,5;
(24,1;
(IC à 97,5 %)
34,9)
33,9)
(8,0; 29,9) (14,8; 37,5)
33,1)
44,4)
(9,6; 30,6)
(15,1; 36,6)
A) Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
B) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l'inclusion dans l'étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVIDDME, et les antécédents d'infarctus du myocarde et/ou
d'accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTADME
26
C) La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
D) La différence et l'intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVIDDME et en fonction des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'accident vasculaire cérébral pour VISTADME
E) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
27
semaine 100 dans les études VIVIDDME et VISTADME
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i
té
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l
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oy visuel (lettr
m
on
i
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V
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Semaines
l
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(
l
ettr
enne de l
oy
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Comparateur actif (laser)
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l'âge, le sexe, l'origine ethnique,
l'HbA1c à l'inclusion, l'acuité visuelle à l'inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque
étude et dans l'analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population
globale.
Dans les études VIVIDDME et VISTADME respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu
un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les
effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient
similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'oeil
non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l'étude VISTADME, 217 (70 ,7 %) patients traités
par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu'à la semaine 100. Dans l'étude VIVIDDME,
97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l'oeil non étudié.
28
basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l'OCT. A la semaine 52, dans le
groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d'administration, ce qui est similaire au nombre d'injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVIDDME
et VISTADME. L'efficacité dans le groupe traité par l'aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVIDDME et VISTADME. Dans Protocole T, le gain moyen d'acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l'inclusion. Les profils de tolérance oculaire et systémique (incluant les ETA) étaient similaires à ceux
observés dans VIVIDDME et VISTADME.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d'OMD, a comparé trois schémas posologiques différents
d'Eylea 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le
traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d'une injection
tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-
infériorité d'Eylea 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles
d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des
résultats cliniques et anatomiques) et Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été
observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et
anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 100
étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et
1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen
d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC
myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité
(90 traités par Eylea). L'âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans.
Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d'étude, soit 2 mg
d'Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires
mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24,
correspondant à l'évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d'Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive
de la maladie.
29
pour le critère d'évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d'évaluation
secondaire majeur d'efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la
semaine 24 par rapport à l'inclusion. Pour ces deux critères d'évaluation, les différences se sont
maintenues jusqu'à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5
ci-dessous.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l'étude MYRROR (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DORA))
Résultats d'efficacité
MYRROR
24 semaines
48 semaines
Eylea 2 mg
Injections
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées
(N = 90)
simulées/
(N = 31)
Eylea 2 mg
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
12,1
-2,0
13,5
3,9
l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusion
(8,3)
(9,7)
(8,8)
(14,3)
(ET) B)
Différence entre les MMC C,D,E)
14,1
9,5
(IC à 95 %)
(10,8 ; 17,4)
(5,4 ; 13,7)
Proportion de patients avec un gain
38,9 %
9,7%
50,0 %
29,0 %
15 lettres par rapport à l'inclusion
Différence pondérée D,F)
29,2 %
21,0 %
(IC à 95%)
(14,4 ; 44,0)
(1,9 ; 40,1)
A) DOR : Dernière Observation Reportée
B) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
C) MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
D) IC : Intervalle de Confiance
E) La différence entre les MMC et l'IC à 95 % s'appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l'inclusion comme covariable.
F) La différence et l'IC à 95 % sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en
fonction du pays (désignations du pays).
30
Figure 5 :
Variation moyenne de l'acuité visuelle entre l'inclusion et la semaine 48 selon le
groupe de traitement dans l'étude MYRROR (Ensemble d'Analyse Intégral, DOR)
u
i
té
ac
'
l
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enne de l
oy visuel (lettr
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Groupe contrôle
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d'obtenir une action locale dans l'oeil.
Absorption / Distribution
L'aflibercept diffuse lentement de l'oeil vers la circulation systémique après administration
intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe
inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l'« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF
endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre (Cmax systémique), obtenues
lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne
(concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l'injection intravitréenne de 2 mg. Ces
concentrations étaient indétectables deux semaines après l'administration chez presque tous les
patients. L'aflibercept ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie
intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l'aflibercept libre est environ 50 à 500 fois
inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité biologique du
VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine
ont été observées après que les taux d'aflibercept libre circulant ont atteint environ
10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées
à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux
patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est de
31
au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des
volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations
de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d'aflibercept libre dans le plasma ont
été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n'ont pas
excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont ensuite
diminué jusqu'à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de
quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4
semaines et avant l'administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n'a été menée.
L'aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d'autres grosses
protéines, l'aflibercept libre et l'aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a été menée avec Eylea.
L'analyse pharmacocinétique des patients de l'étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d'insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n'a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d'OVCR dans l'étude GALILEO,
chez les patients atteints d'OMD dans l'étude VIVIDDME et chez les patients atteints de NVC
myopique dans l'étude MYRROR.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l'animal, des effets n'ont été observés qu'à des
niveaux d'exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l'exposition maximale
observée chez l'homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets
ont de ce fait peu de pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes
traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques
supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme. L'exposition systémique basée sur la
Cmax et l'AUC pour l'aflibercept libre était respectivement environ 200 et 700 fois supérieure par
rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/oeil chez le singe, l'exposition
systémique, basée sur la Cmax et l'AUC, était respectivement 42 et 56 fois supérieure.
Aucune étude n'a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l'aflibercept.
Un effet de l'aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-foetal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de
3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n'a pas été déterminée. À la dose de
0,1 mg/kg, l'exposition systémique basée sur la Cmax et l'AUC cumulée pour l'aflibercept libre était
respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées
chez l'homme après une injection intravitréenne de 2 mg.
32
singe recevant une administration intraveineuse d'aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d'hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont
été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la Cmax et l'AUC pour l'aflibercept libre
observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement
environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l'exposition observée chez l'homme après une
dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l'ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
Le blister non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant 24
heures maximum. Après l'ouverture du blister, respecter des conditions d'asepsie.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution en seringue préremplie (en verre de type I) marquée par une ligne de dosage noire, munie
d'un bouchon-piston (élastomère) et d'un adaptateur Luer Lock avec un capuchon à son extrémité
(élastomère). Chaque seringue préremplie contient un volume extractible d'au moins 0,09 mL. Boîte
de 1 seringue préremplie.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
La seringue préremplie est à usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul oeil.
Ne pas ouvrir le blister stérile contenant la seringue préremplie en dehors de la salle d'administration
prévue à cet effet.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'administration.
33
La solution doit être inspectée visuellement avant d'être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l'un ou
l'autre de ces cas, jeter le médicament.
Pour l'injection intravitréenne, une aiguille d'injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d'emploi de la seringue préremplie :
1. Dès que tout est prêt pour l'administration d'Eylea, ouvrir l'emballage extérieur et en retirer le blister
stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu'au moment de l'assemblage.
2. Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
3. Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d'une main tout en utilisant l'autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l'index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
4. Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l'arrière.
5. Fixer fermement, de manière aseptique, l'aiguille
d'injection sur l'extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
6. En tenant la seringue avec l'aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le
doigt pour que les bulles remontent jusqu'en haut.
34
7. Eliminer toutes les bulles
et expulser l'excédent de médicament, en appuyant lentement sur le
piston pour
aligner la base de l'extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la
ligne de dosage noire sur la seringue (équivalant à 0,05 mL, c'est-à-dire 2 mg d'aflibercept).
Remarque : ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect du
piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8. Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue.
N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
9. La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L'extraction de doses multiples à partir
d'une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d'infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
35
Eylea 40 mg/mL, solution injectable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 40 mg d'aflibercept*.
Un flacon contient un volume extractible d'au moins 0,1 mL, équivalant à au moins 4 mg
d'aflibercept. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,05 mL
contenant 2 mg d'aflibercept.
*Protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et
2 du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de
l'IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique
de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
La solution est limpide, incolore à jaune pâle et iso-osmotique.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :
· la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) (voir
rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche
veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
· la baisse d'acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l'administration
d'injections intravitréennes.
36
Forme humide de la DMLA
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs.
L'intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.
En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux
injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and
Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de 2 ou
4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du
médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.
Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n'ont pas été
étudiés (voir rubrique 5.1).
OEdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L'intervalle entre deux
injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Le traitement mensuel est poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou
jusqu'à l'absence de signe d'activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être
nécessaires.
Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une
augmentation progressive de l'intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle
et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de
ces intervalles.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en
fonction de la réponse du patient.
Le suivi de l'activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des
techniques d'imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l'angiographie à la fluorescéine.
OEdème maculaire diabétique
La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 0,05 mL.
A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi
d'une injection tous les 2 mois. Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les
injections.
37
résultats visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections peut être prolongé, par exemple
avec un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent
généralement par ajustement de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.
Les données sont limitées pour les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois.
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections
doit être réduit en conséquence.
Le calendrier de suivi doit donc être déterminé par le médecin administrant le traitement, et les visites
de suivi peuvent être plus fréquentes que les injections programmées.
Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'apporte pas de
bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.
Des intervalles en dessous de 4 semaines entre les injections n'ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).
Néovascularisation choroïdienne myopique
La dose recommandée d'Eylea est d'une injection intravitréenne unique de 2 mg d'aflibercept,
correspondant à 0,05 mL.
Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques
indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles
manifestations de la maladie.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.
L'intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Populations particulières
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale n'a été menée
avec Eylea.
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d'adaptation posologique d'Eylea
chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune précaution particulière n'est nécessaire. L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans
présentant un OMD est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n'existe
pas d'utilisation justifiée d'Eylea dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de
la DMLA, de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique.
38
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce
type d'injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon
générale, il est nécessaire d'assurer une anesthésie et des conditions d'asepsie adéquates, y compris
par l'application d'un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone
périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants
stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont
recommandés.
L'aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en
évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut
alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une
éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par
exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire,
un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l'injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai
tout symptôme évocateur d'endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l'oeil, photophobie,
vision trouble).
Chaque flacon doit uniquement être utilisé pour le traitement d'un seul oeil. L'extraction de doses
multiples à partir d'un flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection consécutive.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à 0,05 mL de
solution injectable). Le volume extractible du flacon est la quantité qui peut être extraite du flacon et
ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible du flacon Eylea est d'au moins 0,1 mL.
Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l'injection de la dose recommandée (voir
rubrique 6.6).
L'injection de la totalité du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage. Pour éliminer les bulles
d'air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston afin que le bord plat du piston
s'aligne avec la ligne qui marque 0,05 mL sur la seringue (équivalant à 0,05 mL, c'est-à-dire 2 mg
d'aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).
Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
Inflammation intraoculaire sévère active.
39
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d'Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des
inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine
et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques
appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d'Eylea. De plus, les patients
doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce
en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie
ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l'administration (voir rubriques 4.2 et 6.6). Des
augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections
intravitréennes, y compris après injection d'Eylea (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières
sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que
la pression intraoculaire est 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la
perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière
appropriée.
Immunogénicité
Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d'inflammation intraoculaire doit être
signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes
cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des
événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs
du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les
données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou
d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence
s'impose lors du traitement de ces patients.
Autre
Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA,
de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les
éléments suivants :
· La tolérance et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux
n'ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en oeuvre d'un
traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue,
susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.
· Utilisation en association avec d'autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation d'Eylea en association avec d'autres
médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
40
· Les facteurs de risque associés au développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire
rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent
un décollement étendu et/ou profond de l'épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est
nécessaire lors de l'instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs
de risque de déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.
· Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine
rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.
· Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant
la cicatrisation adéquate de la déchirure.
· Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue
dans les cas suivants :
diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) 30 lettres par rapport à
la dernière évaluation de l'acuité visuelle ;
hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de
l'hémorragie est 50 % de la surface totale de la lésion.
· Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie
intraoculaire prévue ou réalisée.
· Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère
ne l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 4.6).
· Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir
rubrique 4.6).
· L'expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d'OVCR
ou d'OBVR est limitée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant des
signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I,
ou de patients diabétiques dont le taux d'HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une
rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n'a pas été étudié chez les patients présentant
une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la
rétine ou un trou maculaire. Il n'existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea
chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit
être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Dans le cadre de la NVC myopique, il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation d'Eylea chez
les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients
présentant des lésions extra-fovéolaires.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d'Eylea n'a pas
été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n'est pas établi.
41
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique 5.3).
Même si l'exposition systémique après administration dans l'oeil est très faible, Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque
potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu.
Eylea n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Une décision doit être prise en faveur soit de
l'interruption de l'allaitement, soit de l'abstention thérapeutique en prenant en compte le bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par Eylea pour la mère.
Fertilité
Les résultats des études menées chez l'animal avec une exposition systémique élevée indiquent que
l'aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont
pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l'injection soit à
l'examen de l'oeil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas
récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l'évaluation du profil de tolérance
d'Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose
recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d'injection ont été observés dans l'oeil
étudié dans moins d'une injection intravitréenne d'Eylea sur 1 900. Ils incluaient la cécité,
l'endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l'hémorragie
vitréenne, le décollement du vitré, et l'augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par
Eylea) étaient l'hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l'acuité
visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l'augmentation de la pression
intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).
42
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de
phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à la NVC
myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d'injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d'organe et par fréquence selon les
règles suivantes :
Très fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
43
Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III
(données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à
l'OBVR, à l'OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système ou
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
d'organes
Affections du
Hypersensibilité***
système
immunitaire
Affections
Baisse de l'acuité Déchirure de
Endophtalmie**,
Cécité,
oculaires
visuelle,
l'épithélium
Décollement de la
Cataracte
Hémorragie
pigmentaire rétinien*, rétine,
traumatique,
rétinienne,
Décollement de
Déchirure de la
Inflammation
Hémorragie
l'épithélium
rétine,
vitréenne,
conjonctivale,
pigmentaire rétinien,
Inflammation de
Hypopyon
Douleur oculaire
Dégénérescence de la
l'iris,
rétine,
Uvéite,
Hémorragie du vitré,
Iridocyclite,
Cataracte,
Opacifications du
Cataracte corticale,
cristallin,
Cataracte nucléaire,
Défaut de
Cataracte sous-
l'épithélium cornéen,
capsulaire,
Irritation au site
Érosion de la cornée,
d'injection,
Abrasion de la cornée, Sensation
Augmentation de la
intraoculaire
pression intraoculaire, anormale,
Vision trouble,
Irritation palpébrale,
Corps flottants
Inflammation de la
vitréens,
chambre antérieure,
Décollement du vitré,
OEdème cornéen
Douleur au site
d'injection,
Sensation de corps
étrangers dans les
yeux,
Augmentation de la
sécrétion lacrymale,
OEdème palpébral,
Hémorragie au site
d'injection,
Kératite ponctuée,
Hyperhémie
conjonctivale,
Hyperhémie oculaire
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des
études dans la forme humide de la DMLA.
** Endophtalmie à culture positive et culture négative
*** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant des éruptions
cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont
été rapportés
44
Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l'incidence des
hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments anti-
thrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et
par Eylea.
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à
l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'ETA, y compris d'accident
vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du
VEGF.
L'incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de
DMLA, d'OMD, d'OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n'a été observée entre les
groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Eylea.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et
des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.
Un surdosage par injection d'un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression
intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si
cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l'injection, un traitement adéquat doit être
instauré (voir rubrique 6.6).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation,
Code ATC: S01LA05.
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines
extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1
humaine.
L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie
de l'ADN recombinant.
L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une
affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de
ces récepteurs apparentés.
45
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance
placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent
comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des
cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le
VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie
uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de
ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité
vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi
connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC)
pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de
l'épaisseur rétinienne ou un oedème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant
une baisse de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une
injection tous les 2 mois), l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après
l'instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces
résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ECR ont été observées en tomographie par
cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras
de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la
semaine 52, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ECR ont été observées à l'OCT
(réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois
et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la
réduction de l'ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
L'étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs
de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales
mensuelles de 2 mg d'Eylea suivies d'une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un
protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou
4 semaines) jusqu'à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A
la semaine 52, des réductions moyennes de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et -
126,1 microns ont été observées à l'OCT dans les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines
respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l'OCT à la semaine 52
était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines. La
réduction de l'ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la
deuxième année de l'étude ALTAIR.
L'étude ARIES a eu pour objectif d'étudier la non-infériorité d'Eylea 2 mg administré selon un
protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l'administration de 3 injections
mensuelles initiales suivies d'une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un
traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l'étude, l'ECR est
restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l'ECR entre l'inclusion et la semaine 104 était
de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus
longs.
46
Dans l'OVCR et l'OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui
à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales.
L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une
augmentation de la perméabilité vasculaire, à un oedème rétinien, et à des complications liées à une
néovascularisation.
Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d'Eylea, une réponse
anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l'ECR
moyenne). A la semaine 24, la diminution de l'ECR était statistiquement supérieure par rapport au
groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l'OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO
dans l'OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l'OBVR : -280 vs -128 microns).
Cette diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude,
c'est-à-dire jusqu'à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine
52 dans VIBRANT.
OEdème maculaire diabétique
L'oedème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par
une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui
entraine une baisse de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II,
une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).
Dans les études VIVIDDME et VISTADME, les diminutions moyennes de l'ECR observées à la semaine
52 par rapport à l'inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par Eylea que
chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les
groupes Eylea 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les
diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVIDDME et VISTADME, -195,8 et -
191,1 microns pour les groupes Eylea 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.
Une analyse pré-spécifiée de l'amélioration 2 paliers sur l'échelle DRSS a été réalisée dans les
études VIVIDDME et VISTADME. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVIDDME et
chez 98,3 % des patients de VISTADME. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes
Eylea 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration
2 paliers sur l'échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans
les groupes Eylea 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.
L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'Eylea 2 mg pour le traitement de
l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une
injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d'une injection tous les 2 mois. À la
semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les
variations moyennes de l'ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le
pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9
et -15,5 microns à la semaine 100.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez
les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de
cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus
menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
47
de traitement, avec possibilité d'injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la
maladie), la diminution de l'ECR a eu lieu peu après l'instauration du traitement et était en faveur
d'Eylea à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par
Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu'à la semaine 48. De
plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.
Efficacité et sécurité cliniques
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la
DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité
(1 817 sous traitement par Eylea). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de
76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les
groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans
ou plus.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l'un des 4 schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d'Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement
randomisée mais selon un schéma d'administration modifié basé sur l'évaluation des résultats visuels
et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients dans la population
Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de
15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude.
Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe Eylea 2Q8 ont présenté une
stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans
les deux études, le traitement par Eylea s'est montré non inférieur et cliniquement équivalent au
groupe ranibizumab 0,5Q4.
Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la
figure 1 ci-dessous.
48
combinées des études VIEW1 et VIEW2B)
Résultats d'efficacité
Eylea 2Q8 E)
Ranibizumab 0,5Q4
(2 mg d'Eylea toutes les
(0,5 mg de ranibizumab toutes
8 semaines après 3 doses
les 4 semaines)
mensuelles initiales)
(N = 607)
(N = 595)
Semaine 52
Semaine 96
Semaine 52
Semaine 96
Nombre moyen d'injections
depuis l'inclusion
7,6
11,2
12,3
16,5
Nombre moyen d'injections
(entre la Semaine 52 et la
4,2
4,7
semaine 96)
Proportion de patients avec
une perte < 15 lettres par
rapport à l'inclusion (PPP
95,33 %B)
92,42 %
94,42 % B)
91,60 %
A))
DifférenceC)
0,9 %
0,8 %
(IC à 95 %)D)
(-1,7 ; 3,5)F)
(-2,3 ; 3,8)F)
Variation moyenne de la
MAVC (score ETDRSA))
8,40
7,62
8,74
7,89
par rapport à l'inclusion
Différence entre les
variations des moyennes de
-0,32
-0,25
MCA) (lettres ETDRS)C)
(-1,87 ; 1,23)
(-1,98 ; 1,49)
(IC à 95 %)D)
Proportion de patients avec
un gain 15 lettres par
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
rapport à l'inclusion
DifférenceC)
-1,5%
1,8%
(IC à 95%)D)
(-6,8 ; 3,8)
(-3,5 ; 7,1)
A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d'ANCOVA
PPP : population Per Protocol
B) Population de l'Ensemble d'Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les
analyses sauf pour l'analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52,
déterminée pour la PPP
C) La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive
indique un résultat en faveur d'Eylea.
D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
E) Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
F) Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d'Eylea par
rapport au ranibizumab
49
Figure 1. Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l'inclusion à la
semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2
té
ui
ac
'
e
s)
l
ettr
enne de l
l
e (
oy
s
uel
on m
vi
i
ati
V
ar
Semaines
EYLEA*
Ranibizumab*
2 mg Q8
0,5 mg Q4
Dans l'analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement
significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d'évaluation
secondaire d'efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye
Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces
variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de
15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Dans la deuxième année des études, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière
évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 %
des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d'un mois ont été
nécessaires au moins une fois.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement
des deux études.
Les résultats d'efficacité, dans chaque étude et dans l'analyse combinée, de tous les sous-groupes
évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion dans l'étude, type de
lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d'une durée de 96 semaines, conduite
chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour
évaluer l'efficacité et la sécurité d'Eylea administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux
durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).
Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d'Eylea pendant 3 mois suivie d'une injection
après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1
dans deux groupes de traitement : 1) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des
ajustements de 2 semaines et 2) Eylea selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements
de 4 semaines. L'extension ou le raccourcissement de l'intervalle entre deux injections était décidé
selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux
injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.
Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine
52. Les critères secondaires d'efficacité étaient la proportion de patient avec une perte < 15 lettres et la
proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 52.
50
gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe
ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0),
ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de
traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La
proportion de patients ayant gagné 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe
ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de
patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 %
dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus,
dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux
injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu'à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des
patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection
programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.
Pendant la deuxième année de l'étude, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière
évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l'inclusion dans
le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La
proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était
de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4
semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes
ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un
intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des
groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur
la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots
VIEW1 et VIEW2.
ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d'une
durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement,
ayant pour objectif d'évaluer la non-infériorité en termes d'efficacité et de tolérance d'Eylea
administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles
consécutives suivies d'une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un
protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.
L'étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus
fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l'investigateur. Sur les 269 patients,
62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une
fois au cours de l'étude. Ces patients sont restés dans l'étude et ont reçu un traitement avec des
intervalles selon la meilleure décision clinique d'après l'investigateur, mais non inférieurs à 4
semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L'intervalle de
traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de
6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement
plus fréquent au moins une fois au cours de l'étude par rapport aux patients n'en ayant pas reçu, et la
variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la fin de l'étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi
les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie
comme la perte de moins de 15 lettres d'acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d'acuité
visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était
comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.
OEdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'oedème maculaire
secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et
évaluables en terme d'efficacité (217 sous Eylea). L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans,
51
randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217)
étaient âgés de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg
d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe
contrôle, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils
remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de
l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu'à la
semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s'ils remplissaient les
critères prédéfinis.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
Un des critères secondaires d'évaluation était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par
rapport à l'inclusion.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea
dans les deux études. L'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été
suivie d'une stabilisation de l'acuité visuelle et de l'ECR jusqu'au mois 6. La différence
statistiquement significative s'est maintenue jusqu'à la semaine 52.
Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-
dessous.
52
COPERNICUS et GALILEO
Résultats
COPERNICUS
GALILEO
d'efficacité
24 semaines
52 semaines
100 semaines
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Eylea
Eylea
Eylea F)
2 mg Q4 Contrôle
2 mg
ContrôleE)
2 mg
ContrôleE,F)
Eylea
Contrôle
Eylea
Contrôle
Eylea G) ContrôleG)
(N = 114)
2 mg Q4
2 mg
2 mg
(N = 73) (N = 114) (N = 73)
(N = 114)
(N = 73)
(N = 68)
(N = 68)
(N = 68)
(N = 103)
(N = 103)
(N = 103)
Proportion de
patients avec
un gain
15 lettres par
56 %
12 %
55 %
30 %
49,1 %
23,3 %
60 %
22 %
60 %
32 %
57,3 %
29,4 %
rapport à
l'inclusion
Différence
pondéréeA,B,E)
44,8 %
(IC à 95 %)
(33,0 ; 56,6)
25,9 %
(11,8 ; 40,1)
26,7 %
(13,1 ; 40,3)
38,3 %
(24,4 ; 52,1)
27,9 %
(13,0 ; 42,7)
28,0 %
(13,3 ; 42,6)
Valeur de p
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Évolution
moyenne de
la MAVCC)
mesurée avec
l'échelle
17,3
-4,0
16,2
3,8
13,0
1,5
18,0
3,3
16,9
3,8
13,7
6,2
ETDRSC) par
(12,8)
(18,0)
(17,4)
(17,1)
(17,7)
(17,7)
(12,2)
(14,1)
(14,8)
(18,1)
(17,8)
(17,7)
rapport à
l'inclusion
(ET)
Différence
entre les
21,7
MMCA,C,D,E)
(17,4 ; 26,0)
12,7
(7,7 ; 17,7)
11,8
(6,7 ; 17,0)
14,7
(10,8 ; 18,7)
13,2
(8,2 ; 18,2)
7,6
(2,1 ; 13,1)
(IC à 95 %)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
53
A) La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
B) La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde
dans l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l'étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et 20/200)
C) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
ET : Ecart Type
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
D) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste
du monde pour l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l'étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et 20/200)
E) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eylea pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la
semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.
F) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines
entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.
G) Dans l'étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et
la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.
54
selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d'Analyse
Intégral)
té
ui
ac
'
l
e ) es
enne de l
Injection
PRN avec suivi
PRN avec suivi
oy visuel (lettr
mensuelle fixe
mensuel
espacé
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
té
ui
ac
'
l
e )
es
Injection
PRN avec suivi
enne de l
mensuelle fixe
PRN avec suivi
oy visuel (lettr
mensuel
espacé
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Groupe contrôle
indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par
EYLEA 2 mg
Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe Eylea et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections
simulées présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de
91,8 % (N = 89) dans le groupe Eylea et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées.
Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe Eylea et 84,0 %
(N = 42) dans le groupe des injections simulées.
injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. A la semaine 24, les proportions
étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe Eylea et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections
simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe Eylea
et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections
simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24.
L'effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes
de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l'inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres
sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'acuité
visuelle à l'inclusion, la durée de l'OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats
obtenus dans les populations globales.
Dans l'analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement
significatif sur les variations par rapport à l'inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du
National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d'efficacité.
L'amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain
de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
OEdème maculaire secondaire à une OBVR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d'un oedème maculaire
secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total,
181 patients ont été traités puis évalués en terme d'efficacité (91 traités par Eylea). L'âge des patients
était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l'étude menée dans l'OBVR,
environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré
mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation
au laser à l'inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine 12, les patients dans
le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser
(appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum.
A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser
pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi
de toutes les 8 semaines.
Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au
moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, et le groupe Eylea a été supérieur
au groupe contrôle laser.
Un des critères secondaires d'évaluation était la variation d'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport
à l'inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d'Eylea. L'amélioration de
l'acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l'effet a été maintenu jusqu'à 12 mois.
Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la
semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l'acuité
visuelle d'environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.
Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3
ci-dessous.
la DOR) dans l'étude VIBRANT
Résultats d'efficacité
VIBRANT
24 semaines
52 semaines
Eylea 2mg Q4
Comparateur actif
Eylea 2mg Q8
Comparateur
(N = 91)
(laser)
(N = 91) D)
actif (laser)
(N = 90)
/Eylea 2mgE)
(N = 90)
Proportion de patients
avec un gain 15 lettres
52,7 %
26,7 %
57,1 %
41,1 %
par rapport à l'inclusion
(%)
Différence pondérée A,B
26,6 %
16,2 %
(%)
(2,0 ; 30,5)
(IC à 95%)
(13,0 ; 40,1)
P = 0,0296
Valeur de p
P = 0 ,0003
Variation moyenne de la
MAVC mesurée sur
17,0
6,9
17,1
12,2
l'échelle ETDRS par
(11,9)
(12,9)
(13,1)
(11,9)
rapport à l'inclusion (ET)
Différence entre les
10,5
5,2
MMC A,C
(7,1 ; 14,0)
(1,7 ; 8,7)
(IC à 95%)
P < 0,0001
P = 0,0035F)
Valeur de p
A) La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.
B) La différence et l'intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l'aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en
fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude
(> 20/200 et 20/200)
c) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant
comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et
20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l'inclusion.
D) A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l'intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4
semaines à toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48.
E) A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par
Eylea, s'ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce
groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d'Eylea toutes les 4
semaines pendant 3 mois, suivi d'une injection toutes les 8 semaines.
F) Valeur nominale de p
semaine 52 de l'étude VIBRANT
té
ui
ac
'
l
e ) es
enne de l
oy visuel (lettr
m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Comparateur actif (laser)
A l'inclusion dans l'étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne
dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la
semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe Eylea, la
perfusion rétinienne a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel
les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la
proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la
semaine 52.
OEdème maculaire diabétique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en
double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'oedème maculaire
diabétique (VIVIDDME and VISTADME). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme
d'efficacité (576 dans les groupes Eylea). L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une
moyenne de 63 ans. Dans les études dans l'OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés
dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés
de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l'un des trois schémas
posologiques suivants :
1) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea
2Q8) ;
2) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; ou
3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).
A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient
éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un
traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir Eylea.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par
rapport à l'inclusion de la MAVC. Les groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement
supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu'à la semaine 100.
Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-
dessous.
Résultats
VIVIDDME
VISTADME
d'efficacité
52 semaines
100 semaines
52 semaines
100 semaines
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
Eylea
Eylea
Contrôle actif
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
2 mg Q8 A
2 mg Q4
(laser)
(N = 135) (N = 136)
(N = 132)
(N = 135)
(N = 136)
(N = 132)
(N = 151) (N = 154)
(N = 154)
(N = 151)
(N = 154)
(N = 154)
Variation moyenne
de la MAVC sur
l'échelle ETDRSE
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
par rapport à
l'inclusion
Différence entre les
9,1
9,3
8,2
10,7
10,45
12,19
10,1
10,6
MMCB,C,E
(6,3; 11,8) (6,5; 12,0)
(7,7; 13,2) (9,4; 15,0)
(IC à 97,5%)
(5,2; 11,3)
(7,6; 13,8)
(7,0; 13,3)
(7,1; 14,2)
Proportion de
patients avec un gain
33 %
32 %
9 %
31,1 %
38,2 %
12,1 %
31 %
42 %
8 %
33,1 %
38,3 %
13,0 %
15 lettres par
rapport à l'inclusion
Différence
24 %
23 %
19,0 %
26,1 %
23 %
34 %
20,1 %
25,8 %
ajustéeD,C,E
(13,5;
(12,6;
(13,5;
(24,1;
(IC à 97,5 %)
34,9)
33,9)
(8,0; 29,9) (14,8; 37,5)
33,1)
44,4)
(9,6; 30,6)
(15,1; 36,6)
A) Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
B) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l'inclusion dans l'étude et comme
facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVIDDME, et les antécédents d'infarctus du myocarde et/ou
d'accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTADME
C) La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)
D) La différence et l'intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région
(Europe/Australie vs. Japon) pour VIVIDDME et en fonction des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'accident vasculaire cérébral pour VISTADME
E) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
DOR : Dernière Observation Reportée
MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
IC : Intervalle de Confiance
semaine 100 dans les études VIVIDDME et VISTADME
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Semaines
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V
ar
Semaines
Comparateur actif (laser)
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l'âge, le sexe, l'origine ethnique,
l'HbA1c à l'inclusion, l'acuité visuelle à l'inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque
étude et dans l'analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population
globale.
Dans les études VIVIDDME et VISTADME respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu
un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les
effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient
similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.
Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'oeil
non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l'étude VISTADME, 217 (70 ,7 %) patients traités
par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea jusqu'à la semaine 100. Dans l'étude VIVIDDME,
97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l'oeil non étudié.
basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l'OCT. A la semaine 52, dans le
groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma
d'administration, ce qui est similaire au nombre d'injections dans les groupes Eylea 2Q8 de VIVIDDME
et VISTADME. L'efficacité dans le groupe traité par l'aflibercept dans Protocole T a été comparable au
groupe Eylea 2Q8 dans les études VIVIDDME et VISTADME. Dans Protocole T, le gain moyen d'acuité
visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à
l'inclusion. Les profils de tolérance oculaire et systémique (incluant les ETA) étaient similaires à ceux
observés dans VIVIDDME et VISTADME.
VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de
100 semaines chez des patients atteints d'OMD, a comparé trois schémas posologiques différents
d'Eylea 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le
traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d'une injection
tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-
infériorité d'Eylea 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles
d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des
résultats cliniques et anatomiques) et Eylea 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été
observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et
anatomiques), par rapport à Eylea 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).
Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52) était de
0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à
0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux
comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 100
étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et
1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen
d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.
Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux
observés dans les études pivots VIVID et VISTA.
Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la
discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.
Néovascularisation choroïdienne myopique
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en
double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC
myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité
(90 traités par Eylea). L'âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans.
Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou
plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d'étude, soit 2 mg
d'Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires
mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24,
correspondant à l'évaluation du critère principal.
A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la
possibilité de recevoir la première dose d'Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient
toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive
de la maladie.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea
pour le critère d'évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d'évaluation
semaine 24 par rapport à l'inclusion. Pour ces deux critères d'évaluation, les différences se sont
maintenues jusqu'à la semaine 48.
Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5
ci-dessous.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans
l'étude MYRROR (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DORA))
Résultats d'efficacité
MYRROR
24 semaines
48 semaines
Eylea 2 mg
Injections
Eylea 2 mg
Injections
(N = 90)
simulées
(N = 90)
simulées/
(N = 31)
Eylea 2 mg
(N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur
12,1
-2,0
13,5
3,9
l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusion
(8,3)
(9,7)
(8,8)
(14,3)
(ET) B)
Différence entre les MMC C,D,E)
14,1
9,5
(IC à 95 %)
(10,8 ; 17,4)
(5,4 ; 13,7)
Proportion de patients avec un gain
38,9 %
9,7%
50,0 %
29,0 %
15 lettres par rapport à l'inclusion
Différence pondérée D,F)
29,2 %
21,0 %
(IC à 95%)
(14,4 ; 44,0)
(1,9 ; 40,1)
A) DOR : Dernière Observation Reportée
B) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie
diabétique)
ET : Écart Type
C) MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
D) IC : Intervalle de Confiance
E) La différence entre les MMC et l'IC à 95 % s'appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de
traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l'inclusion comme covariable.
F) La différence et l'IC à 95 % sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en
fonction du pays (désignations du pays).
Figure 5 :
Variation moyenne de l'acuité visuelle entre l'inclusion et la semaine 48 selon le
groupe de traitement dans l'étude MYRROR (Ensemble d'Analyse Intégral, DOR)
l
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(
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m
on
i
ati
V
ar
Semaines
Groupe contrôle
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Eylea pour tous les sous-groupes de population pédiatrique dans la
forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Eylea est administré directement dans le vitré afin d'obtenir une action locale dans l'oeil.
Absorption / Distribution
L'aflibercept diffuse lentement de l'oeil vers la circulation systémique après administration
intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe
inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l'« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF
endogène.
Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la
DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre (Cmax systémique), obtenues
lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne
(concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l'injection intravitréenne de 2 mg. Ces
concentrations étaient indétectables deux semaines après l'administration chez presque tous les
patients. L'aflibercept ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie
intravitréenne toutes les 4 semaines.
La concentration plasmatique maximale moyenne de l'aflibercept libre est environ 50 à 500 fois
inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité biologique du
VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine
ont été observées après que les taux d'aflibercept libre circulant ont atteint environ
10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées
à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux
patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est de
plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier
volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations
de pression sanguine sont peu probables.
Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une
OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d'aflibercept libre dans le plasma ont
été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n'ont pas
excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont ensuite
diminué jusqu'à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de
quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4
semaines et avant l'administration suivante.
Élimination
Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n'a été menée.
L'aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d'autres grosses
protéines, l'aflibercept libre et l'aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a été menée avec Eylea.
L'analyse pharmacocinétique des patients de l'étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints
d'insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n'a révélé aucune différence des
concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou
8 semaines.
Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d'OVCR dans l'étude GALILEO,
chez les patients atteints d'OMD dans l'étude VIVIDDME et chez les patients atteints de NVC
myopique dans l'étude MYRROR.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées chez l'animal, des effets n'ont été observés qu'à des
niveaux d'exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l'exposition maximale
observée chez l'homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets
ont de ce fait peu de pertinence clinique.
Des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes
traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques
supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme. L'exposition systémique basée sur la
Cmax et l'AUC pour l'aflibercept libre était respectivement environ 200 et 700 fois supérieure par
rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg.
À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/oeil chez le singe, l'exposition
systémique, basée sur la Cmax et l'AUC, était respectivement 42 et 56 fois supérieure.
Aucune étude n'a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l'aflibercept.
Un effet de l'aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le
développement embryo-foetal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse
(3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de
3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n'a pas été déterminée. À la dose de
0,1 mg/kg, l'exposition systémique basée sur la Cmax et l'AUC cumulée pour l'aflibercept libre était
respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées
chez l'homme après une injection intravitréenne de 2 mg.
singe recevant une administration intraveineuse d'aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une
absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d'hormones
reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont
été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la Cmax et l'AUC pour l'aflibercept libre
observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement
environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l'exposition observée chez l'homme après une
dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 20 (E 432)
Phosphate monosodique monohydraté (pour l'ajustement du pH)
Phosphate disodique heptahydraté (pour l'ajustement du pH)
Chlorure de sodium
Saccharose
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant
24 heures maximum. Après l'ouverture du flacon, respecter des conditions d'asepsie.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution en flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (élastomère) et une aiguille de 18 G à filtre.
Chaque flacon contient un volume extractible d'au moins 0.1 mL. Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à
filtre.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul oeil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à 0,05 mL).
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d'être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l'un ou
l'autre de ces cas, jeter le médicament.
L'aiguille à filtre :
Ne pas autoclaver l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill).
L'aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.
Jeter l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets
tranchants.
Attention : La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre
maladie/blessure.
Pour l'injection intravitréenne, une aiguille d'injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d'emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
2.
Fixer l'aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie dans
l'emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de 1 mL.
3.
Enfoncer l'aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu'à ce que
l'aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son extrémité
touche le fond ou les bords du fond du flacon.
4.
Prélever tout le contenu du flacon d'Eylea dans la
seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon à
la verticale et légèrement incliné pour faciliter une
complète aspiration. Pour éviter la pénétration d'air,
vérifier que le biseau de l'aiguille à filtre est immergé
dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l'aspiration en gardant le biseau de l'aiguille à filtre
immergé dans le liquide.
Biseau de l'aiguille
dirigé vers le bas
5.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu
du flacon de manière à totalement vider l'aiguille à filtre.
6. Retirer l'aiguille à filtre et l'éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l'aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.
7. Fixer fermement de manière aseptique l'aiguille pour
injection de 30 G x 13 mm sur l'extrémité Luer Lock de la
seringue par un mouvement de rotation.
8. En tenant la seringue avec l'aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu'en haut.
9. Éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent de médicament en appuyant lentement sur le
piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,05 mL sur
la seringue.
Solution après expulsion
Repère de dosage
des bulles d'air et de
pour 0,05 mL
l'excédent de médicament
Bord plat
du piston
10. Le flacon est à usage unique exclusivement. L'extraction de doses multiples à partir d'un flacon peut
augmenter le risque de contamination et d'infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012
Date de dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
États-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2)
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de
pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le
Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
documents peuvent être soumis en même temps.
Système de pharmacovigilance
Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que le système de pharmacovigilance, présenté dans le
Module 1.8.1 de l'autorisation de mise sur le marché, est mis en place et est opérationnel avant
et pendant la commercialisation du médicament.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) a accepté de fournir un matériel
éducationnel pour Eylea en Europe. Avant la commercialisation et au cours du cycle de vie du produit,
dans chaque Etat Membre, le titulaire de l'AMM fera valider le matériel éducationnel auprès de
l'autorité nationale compétente.
Le titulaire de l'AMM s'assure que, suite aux discussions et à la validation par l'autorité nationale
compétente dans chaque Etat Membre où Eylea est commercialisé, les cliniques ophtalmologiques où
il est attendu qu'Eylea soit utilisé ont reçu un guide d'information du médecin à jour contenant les
éléments suivants :
·
Guide d'information médecin
·
Vidéo de la procédure d'injection intravitréenne
·
Pictogramme de la procédure d'injection intravitréenne
·
Guides d'information patient
Le guide d'information médecin du matériel éducationnel contient les éléments clés suivants :
·
Les patients éligibles au traitement par Eylea
·
Les techniques stériles, incluant la désinfection oculaire et périoculaire pour minimiser le risque
d'infection
·
L'utilisation de povidone iodée ou d'un équivalent
·
Les techniques d'injection intravitréenne
·
La confirmation que la seringue préremplie et le flacon sont à usage unique exclusivement
·
La nécessité d'éliminer le volume excédentaire de la seringue avant d'injecter Eylea pour éviter
un surdosage
·
Le suivi du patient après l'injection intravitréenne incluant la surveillance de l'acuité visuelle et
de l'augmentation de la pression intraoculaire post-injection
·
Les signes et symptômes clés des effets indésirables liés à l'injection intravitréenne incluant
l'endophtalmie, l'inflammation intraoculaire, l'augmentation de la pression intraoculaire, la
déchirure de l'épithélium pigmentaire et la cataracte
·
La prise en charge des effets indésirables liés à la procédure d'injection intravitréenne
·
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea
Le guide d'information patient du matériel éducationnel inclut un guide d'information patient et sa
version audio. Le guide d'information patient contient les éléments clés suivants :
·
Notice d'information patient
·
Personnes éligibles au traitement par Eylea
·
Comment se préparer au traitement par Eylea
·
Quelles sont les étapes suivant un traitement par Eylea
·
Les signes et symptômes clés des effets indésirables incluant l'endophtalmie, l'inflammation
intraoculaire, l'augmentation de la pression intraoculaire, la déchirure de l'épithélium
pigmentaire et la cataracte
·
Quand il faut contacter un professionnel de santé en urgence
·
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et les femmes
enceintes ne doivent pas être traitées par Eylea.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
EMBALLAGE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté ;
chlorure de sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intravitréenne
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d'administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉS
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 seringue préremplie contient 3,6 mg d'aflibercept dans 0,09 mL de solution (40 mg/mL).
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
Ouvrir le blister stérile uniquement dans la salle d'administration prévue à cet effet.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Seringue préremplie
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D'ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,09 mL
6. AUTRES
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
1 flacon contient 4 mg d'aflibercept dans 0,1 mL de solution (40 mg/mL).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : E 432 ; phosphate monosodique monohydraté ; phosphate disodique heptahydraté ;
chlorure de sodium ; saccharose ; eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon contient 4 mg d'aflibercept dans 0.1 mL de solution (40 mg/mL).
Aiguille à filtre 18G
Délivre 1 dose unique de 2 mg/0,05 mL.
5. MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intravitréenne.
Exclusivement à usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'injection.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ETIQUETTE
Flacon
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Eylea 40 mg/mL injectable
aflibercept
Voie intravitréenne
2. MODE D'ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Volume extractible 0,1 mL
6. AUTRES
B. NOTICE
Notice : Information du patient
Eylea 40 mg/mL solution injectable en seringue préremplie
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce qu'Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu'Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l'oeil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l'âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un oedème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une
myopie.
L'aflibercept, la substance active d'Eylea, bloque l'activité d'un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire
(PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents
en excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l'oeil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l'oeil et
éventuellement endommager les tissus de l'oeil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d'une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une
fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine
responsable de la vision fine) appelé oedème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide,
la vision centrale devient floue.
Chez les patients atteints d'une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un oedème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients
diabétiques et qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la
centrale devient floue.
Il a été démontré qu'Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l'oeil
d'où fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à
améliorer la perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à
la NVC myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu'Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l'aflibercept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l'oeil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l'oeil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu'Eylea vous soit administré :
- si vous souffrez d'un glaucome.
- si vous avez des antécédents de visions d'éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
- si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre oeil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
- si vous présentez une forme sévère d'OVCR ou d'OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n'est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que :
- la sécurité et l'efficacité d'Eylea administré dans les deux yeux en même temps n'ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d'effets indésirables.
- les injections d'Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l'oeil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l'injection. Votre médecin
mesurera votre pression intraoculaire après chaque injection.
- si vous développez une infection ou une inflammation dans l'oeil (endophtalmie) ou d'autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l'oeil ou une gêne accrue, une rougeur de
l'oeil s'aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d'autres facteurs qui augmenteraient le risque de
déchirure ou de décollement de l'une des couches situées au fond de votre oeil (déchirure ou
décollement de la rétine, et déchirure ou décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine).
Dans ce cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
- Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur
le risque potentiel pour l'enfant à naître.
- les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d'Eylea.
L'utilisation systémique d'anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il
existe un risque théorique de survenue de ces événements suite à l'injection d'Eylea dans l'oeil. Les
données sont limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR,
une OBVR, un OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou
derniers mois. Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L'expérience est limitée concernant le traitement :
- des patients atteints d'OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d'une maladie de l'oeil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n'y pas d'expérience concernant le traitement :
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d'autres maladies de l'oeil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l'un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce
manque d'information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été étudiée car la
forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVC myopique surviennent
principalement chez les adultes. C'est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n'est
pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
-
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et au moins pendant trois mois après la dernière injection d'Eylea.
-
Il n'existe pas d'expérience d'utilisation d'Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel
pour l'enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l'être, parlez-en avec votre médecin
avant votre traitement par Eylea.
-
L'utilisation d'Eylea n'est pas recommandée pendant l'allaitement car on ne sait pas si Eylea est
excrété dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin avant de commencer le
traitement par Eylea.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l'injection d'Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
conditions aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d'aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d'une injection dans l'oeil (injection intravitréenne).
Avant l'injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre oeil
minutieusement afin d'éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un
anesthésique local pour réduire ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l'injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant
les trois premiers mois, suivie d'une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l'intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les
deux mois ou si l'intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si
votre maladie est stable.
Si votre maladie s'aggrave, l'intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l'absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n'est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d'injection.
OEdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d'injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d'injections mensuelles.
L'intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s'améliore pas, il est possible que votre médecin décide d'arrêter le traitement par
Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu'à ce que votre état se stabilise. Trois
injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état,
poursuivre le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s'aggrave avec des
injections espacées, votre médecin réduira l'intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse
au traitement.
OEdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d'OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois,
puis une injection tous les deux mois.
En l'absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n'est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d'injection.
Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, l'intervalle entre deux injections peut être
prolongé, en fonction des résultats de vos examens et de l'avis de votre médecin. Votre médecin
décidera du rythme des examens de suivi.
Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des
injections supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre
état ne s'est pas amélioré.
L'intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Si une dose d'Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d'arrêter le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des
réactions allergiques (hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir.
Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L'administration d'Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d'injection.
Certains de ces effets peuvent être
graves et il peut s'agir d'une
cécité, d'une
infection ou
inflammation grave dans l'oeil (endophtalmie), d'un
décollement, d'une déchirure ou d'un
saignement de la couche sensible à la lumière située à l'arrière de l'oeil (décollement ou déchirure
de la rétine), d'une
opacification du cristallin (cataracte), d'un
saignement dans l'oeil (hémorragie
vitréenne), d'un
décollement entre la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil et la rétine
(décollement du vitré) et d'une
augmentation de la pression à l'intérieur de l'oeil, voir rubrique 2.
Ces effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d'une injection sur 1900
dans les études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre oeil devient plus douloureux ou
plus rouge,
contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d'être liés
à la procédure d'injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être
aucun de ces effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
- baisse de la vision
- saignement à l'arrière de l'oeil (hémorragie rétinienne)
- oeil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l'oeil
- oeil douloureux
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l'une des couches situées à l'arrière de l'oeil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu'à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
- dégénérescence de la rétine (entrainant une vision perturbée)
- saignement dans l'oeil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d'opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l'avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l'oeil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d'avoir quelque chose dans l'oeil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d'injection
- rougeur de l'oeil
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 100) :
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
- inflammation ou infection grave à l'intérieur de l'oeil (endophtalmie)
- inflammation de l'iris ou d'autres parties de l'oeil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l'oeil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l'avant du globe oculaire (la cornée)
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil
- pus dans l'oeil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l'incidence de saignement des petits vaisseaux
sanguins dans la couche externe de l'oeil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients
atteints de la forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de
l'incidence était comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L'utilisation systémique d'inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans
Eylea, est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les
vaisseaux sanguins (événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque
ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type
d'événement suite à l'injection d'Eylea dans l'oeil.
d'anticorps) lors de l'utilisation d'Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5. Comment conserver Eylea
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
·
Le blister non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C
pendant 24 heures maximum.
·
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l'aflibercept. Une seringue préremplie contient un volume extractible d'au
moins 0,09 mL, équivalant à au moins 3,6 mg d'aflibercept. Une seringue préremplie permet
d'administrer une dose de 2 mg d'aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l'ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l'ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l'emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en seringue préremplie. La solution est incolore à jaune
pâle.
Boîte de 1 seringue préremplie.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
Fabricant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Allemagne
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. m. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal Lda
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353-(0)1-216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. s r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
La seringue préremplie doit être uniquement
utilisée pour le traitement d'un seul oeil.
Ne pas ouvrir le blister stérile de la seringue préremplie en dehors de la salle d'administration prévue à
cet effet.
La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à
0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d'être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l'un ou
l'autre de ces cas, jeter le médicament.
Le blister non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C pendant
24 heures maximum. Une fois le blister ouvert, respecter des conditions d'asepsie.
Pour l'injection intravitréenne, une aiguille d'injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d'emploi de la seringue préremplie :
1. Dès que tout est prêt pour l'administration d'Eylea, ouvrir l'emballage extérieur et en retirer le
blister stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la
seringue sur un plateau stérile jusqu'au moment de l'assemblage.
2. Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.
3. Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
seringue d'une main tout en utilisant l'autre main pour
saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l'index.
Remarque : vous devez dévisser (et non tirer) le capuchon
de la seringue.
4. Pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l'arrière.
5. Fixer fermement, de manière aseptique, l'aiguille
d'injection sur l'extrémité Luer Lock de la seringue par un
mouvement de rotation.
6. En tenant la seringue avec l'aiguille dirigée vers le haut,
vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si des
bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec
le doigt pour que les bulles remontent jusqu'en haut.
7. Eliminer toutes les bulles et
expulser l'excédent de médicament, en appuyant lentement sur le
piston pour aligner la base de l'extrémité en dôme du piston (pas la pointe du dôme) avec la
ligne de dosage noire sur la seringue (équivalant à 0,05 mL c'est-à-dire 2 mg d'aflibercept).
Remarque : ce positionnement précis du piston est très important, car un positionnement incorrect
du piston peut amener à administrer une dose plus ou moins importante que la dose recommandée.
8. Injecter en appuyant sur le piston avec précaution et en exerçant une pression constante. N'appliquez
pas de pression supplémentaire une fois que le piston a atteint la butée de la seringue.
N'administrez
aucune solution résiduelle observée dans la seringue.
9. La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L'extraction de doses multiples à partir
d'une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d'infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Notice : Information du patient
Eylea 40 mg/mL solution injectable en flacon
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce qu'Eylea et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu'Eylea vous soit administré
3. Comment Eylea vous sera-t-il administré
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Eylea
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Eylea et dans quels cas est-il utilisé
Eylea est une solution qui est injectée dans l'oeil pour traiter chez les adultes des maladies oculaires
appelées
- dégénérescence maculaire liée à l'âge de forme néovasculaire (forme humide de la DMLA),
- diminution de la vision due à un oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse
rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR),
- diminution de la vision due à un oedème maculaire diabétique (OMD),
- diminution de la vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une
myopie.
L'aflibercept, la substance active d'Eylea, bloque l'activité d'un groupe de facteurs, appelés facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et facteur de croissance placentaire
(PlGF).
Chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA et de NVC myopique, ces facteurs, présents
en excès, sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l'oeil. Ces
nouveaux vaisseaux sanguins peuvent entraîner la fuite de composants sanguins dans l'oeil et
éventuellement endommager les tissus de l'oeil responsables de la vision.
Chez les patients atteints d'une OVCR, un blocage se produit dans le vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui entraine une
fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula (la partie de la rétine
responsable de la vision fine) appelé oedème maculaire. Lorsque la macula est gonflée par ce liquide,
la vision centrale devient floue.
Chez les patients atteints d'une OBVR, une ou plusieurs branches du vaisseau sanguin principal qui
conduit le sang en dehors de la rétine sont bloquées. En réponse, les taux de VEGF augmentent ce qui
entraine une fuite de liquide dans la rétine et, par conséquent, un gonflement de la macula.
Un oedème maculaire diabétique est un gonflement de la rétine qui apparait chez les patients
diabétiques et qui est dû à une fuite de liquide des vaisseaux sanguins dans la macula. La macula est la
centrale devient floue.
Il a été démontré qu'Eylea stoppe la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l'oeil
d'où fuit souvent du liquide ou du sang. Eylea peut aider à stabiliser, et dans de nombreux cas, à
améliorer la perte de vision liée à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à
la NVC myopique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant qu'Eylea vous soit administré
Eylea ne vous sera pas administré
- si vous êtes allergique à l'aflibercept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous présentez une infection active ou suspectée dans ou autour de l'oeil (infection oculaire ou
périoculaire).
- si vous présentez une inflammation sévère de l'oeil (signalée par une douleur ou une rougeur).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant qu'Eylea vous soit administré :
- si vous souffrez d'un glaucome.
- si vous avez des antécédents de visions d'éclairs lumineux ou de corps flottants, et si vous voyez
soudainement des corps flottants en plus grand nombre ou de plus grosse taille.
- si une opération chirurgicale a été ou doit être pratiquée sur votre oeil dans les quatre semaines
précédentes ou à venir.
- si vous présentez une forme sévère d'OVCR ou d'OBVR (OVCR ou OBVR ischémique), un
traitement par Eylea n'est pas recommandé.
De plus, il est important de savoir que :
- la sécurité et l'efficacité d'Eylea administré dans les deux yeux en même temps n'ont pas été
étudiées. Si Eylea est utilisé de cette façon, cela pourrait entrainer une augmentation du risque
d'effets indésirables.
- les injections d'Eylea peuvent déclencher une augmentation de la pression de l'oeil (pression
intraoculaire) chez certains patients dans les 60 minutes suivant l'injection. Votre médecin
mesurera votre pression intraoculaire après chaque injection.
- si vous développez une infection ou une inflammation dans l'oeil (endophtalmie) ou d'autres
complications, vous pourrez ressentir une douleur dans l'oeil ou une gêne accrue, une rougeur de
l'oeil s'aggravant, une vision diminuée ou floue, et une sensibilité accrue à la lumière. Il est
important que tout symptôme soit diagnostiqué et traité aussi vite que possible.
- votre médecin vérifiera si vous présentez d'autres facteurs qui augmenteraient le risque de
déchirure ou de décollement de l'une des couches situées au fond de votre oeil (déchirure ou
décollement de la rétine, et déchirure ou décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine).
Dans ce cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
- Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur
le risque potentiel pour l'enfant à naître.
- les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
au moins pendant trois mois après la dernière injection d'Eylea.
L'utilisation systémique d'anti-VEGF (substances similaires à celles contenues dans Eylea) est
potentiellement associée à un risque de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (événements
thromboemboliques artériels), pouvant entrainer un infarctus ou un accident vasculaire cérébral. Il
existe un risque théorique de survenue de ces événements suite à l'injection d'Eylea dans l'oeil. Les
données sont limitées en ce qui concerne la sécurité du traitement des patients présentant une OVCR,
une OBVR, un OMD ou une NVC myopique ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou
derniers mois. Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, Eylea vous sera administré avec prudence.
L'expérience est limitée concernant le traitement :
- des patients atteints d'OMD lié à un diabète de type I.
- des patients diabétiques avec des taux de sucre dans le sang très élevé (HbA1c de plus de 12 %).
- des patients diabétiques atteints d'une maladie de l'oeil appelée « rétinopathie diabétique
proliférante » causée par le diabète.
Il n'y pas d'expérience concernant le traitement :
- des patients présentant une infection aiguë.
- des patients présentant d'autres maladies de l'oeil comme un décollement de la rétine ou un trou
dans la macula.
- des patients diabétiques avec une hypertension non contrôlée.
- des patients non asiatiques présentant une NVC myopique.
- des patients traités précédemment pour une NVC myopique.
- des patients atteints de NVC myopique présentant des lésions en dehors de la région centrale de la
macula (lésions extra-fovéolaires).
Si vous vous trouvez dans l'un des cas cités ci-dessus, votre médecin prendra en considération ce
manque d'information quand il vous traitera avec Eylea.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Eylea chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été étudiée car la
forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVC myopique surviennent
principalement chez les adultes. C'est pourquoi son utilisation chez les enfants et les adolescents n'est
pas pertinente.
Autres médicaments et Eylea
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
-
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et au moins pendant trois mois après la dernière injection d'Eylea.
-
Il n'existe pas d'expérience d'utilisation d'Eylea chez la femme enceinte. Eylea ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel
pour l'enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou envisagez de l'être, parlez-en avec votre médecin
avant votre traitement par Eylea.
-
L'utilisation d'Eylea n'est pas recommandée pendant l'allaitement car on ne sait pas si Eylea est
excrété dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin avant de commencer le
traitement par Eylea.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après l'injection d'Eylea, il est possible que vous ressentiez des troubles temporaires de la vision. Ne
conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas de machines tant que ces effets persistent.
Eylea contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Un médecin ayant l'expérience des injections dans l'oeil injectera Eylea dans votre oeil dans des
conditions aseptiques (propres et stériles).
La dose recommandée est de 2 mg d'aflibercept (soit 0,05 mL).
Eylea est administré sous la forme d'une injection dans l'oeil (injection intravitréenne).
Avant l'injection, votre médecin utilisera un collyre désinfectant pour nettoyer votre oeil
minutieusement afin d'éviter une infection. Votre médecin vous administrera également un
anesthésique local pour réduire ou pour éviter une éventuelle douleur liée à l'injection.
Forme humide de la DMLA
Les patients atteints de la forme humide de la DMLA sont traités par une injection par mois pendant
les trois premiers mois, suivie d'une autre injection après 2 mois.
Votre médecin décidera par la suite si l'intervalle entre deux injections peut être maintenu tous les
deux mois ou si l'intervalle peut être graduellement étendu par ajustements de 2 ou 4 semaines, si
votre maladie est stable.
Si votre maladie s'aggrave, l'intervalle entre les injections pourra être raccourci.
En l'absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n'est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d'injection.
OEdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR
Votre médecin déterminera le rythme d'injection vous convenant le mieux. Vous débuterez votre
traitement par une série d'injections mensuelles.
L'intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre état ne s'améliore pas, il est possible que votre médecin décide d'arrêter le traitement par
Eylea.
Le traitement par injections mensuelles continuera jusqu'à ce que votre état se stabilise. Trois
injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.
Votre médecin fera un suivi de votre réponse au traitement et pourra, pour stabiliser votre état,
poursuivre le traitement en espaçant progressivement les injections. Si votre état s'aggrave avec des
injections espacées, votre médecin réduira l'intervalle entre les injections en conséquence.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi et des injections en fonction de votre réponse
au traitement.
OEdème maculaire diabétique (OMD)
Les patients atteints d'OMD sont traités par une injection par mois pendant les cinq premiers mois,
puis une injection tous les deux mois.
En l'absence de problème et sauf avis contraire de votre médecin, il n'est pas nécessaire de voir votre
médecin entre les visites d'injection.
prolongé, en fonction des résultats de vos examens et de l'avis de votre médecin. Votre médecin
décidera du rythme des examens de suivi.
Si votre état ne s'améliore pas, il est possible que votre médecin décide d'arrêter le traitement par
Eylea.
NVC myopique
Les patients atteints de NVC myopique sont traités par une injection unique. Vous recevrez des
injections supplémentaires uniquement si les examens réalisés par votre médecin révèlent que votre
état ne s'est pas amélioré.
L'intervalle entre les injections ne doit pas être inférieur à un mois.
Si votre maladie disparaît puis réapparaît, votre médecin pourra renouveler le traitement.
Votre médecin décidera du rythme des examens de suivi.
Si une dose d'Eylea a été oubliée
Prenez rendez-vous pour un examen et une injection.
Si vous souhaitez arrêter le traitement par Eylea
Consultez votre médecin avant d'arrêter le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des
réactions allergiques (hypersensibilité) peuvent potentiellement survenir.
Celles-ci peuvent être
graves et nécessitent que vous contactiez immédiatement votre médecin.
L'administration d'Eylea peut entraîner certains effets indésirables affectant les yeux qui sont dus à la
procédure d'injection.
Certains de ces effets peuvent être
graves et il peut s'agir d'une
cécité, d'une
infection ou
inflammation grave dans l'oeil (endophtalmie), d'un
décollement, d'une déchirure ou d'un
saignement de la couche sensible à la lumière située à l'arrière de l'oeil (décollement ou déchirure
de la rétine), d'une
opacification du cristallin (cataracte), d'un
saignement dans l'oeil (hémorragie
vitréenne), d'un
décollement entre la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil et la rétine
(décollement du vitré) et d'une
augmentation de la pression à l'intérieur de l'oeil, voir rubrique 2.
Ces effets indésirables graves qui affectent les yeux sont survenus dans moins d'une injection sur 1900
dans les études cliniques.
Si votre vision diminue soudainement après votre injection, ou si votre oeil devient plus douloureux ou
plus rouge,
contactez immédiatement votre médecin.
Liste des effets indésirables signalés
La liste suivante présente les effets indésirables qui ont été observés et qui sont susceptibles d'être liés
à la procédure d'injection ou au médicament. Ne vous alarmez pas, vous ne présenterez peut-être
aucun de ces effets. Parlez toujours avec votre médecin si vous suspectez le moindre effet indésirable.
- baisse de la vision
- saignement à l'arrière de l'oeil (hémorragie rétinienne)
- oeil injecté de sang causé par des saignements de petits vaisseaux dans les couches extérieures de
l'oeil
- oeil douloureux
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 10) :
- décollement ou déchirure de l'une des couches situées à l'arrière de l'oeil, entrainant des éclairs
lumineux avec des corps flottants, pouvant parfois aller jusqu'à une perte de la vision
(déchirure* /décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, déchirure/décollement de la rétine)
- dégénérescence de la rétine (entrainant une vision perturbée)
- saignement dans l'oeil (hémorragie vitréenne)
- certaines formes d'opacification du cristallin (cataracte)
- lésions de la membrane située à l'avant du globe oculaire (la cornée)
- augmentation de la pression dans l'oeil
- taches mobiles dans le champ visuel (corps flottants)
- décollement entre la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil et la rétine (décollement du vitré
entrainant des éclairs lumineux avec des corps flottants)
- sensation d'avoir quelque chose dans l'oeil
- augmentation de la production de larmes
- gonflement de la paupière
- saignement au site d'injection
- rougeur de l'oeil
* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA ; observées uniquement
chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 100) :
- réactions allergiques (hypersensibilité)**
- inflammation ou infection grave à l'intérieur de l'oeil (endophtalmie)
- inflammation de l'iris ou d'autres parties de l'oeil (iritis, uvéite, iridocyclite, inflammation de la
chambre antérieure)
- sensation anormale dans l'oeil
- irritation de la paupière
- gonflement de la membrane située à l'avant du globe oculaire (la cornée)
** Des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons cutanées (prurit),
des plaques cutanées rouges en relief (urticaire), et quelques cas de réactions allergiques sévères
(anaphylactiques/anaphylactoïdes) ont été rapportées.
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
- perte de la vision
- opacification du cristallin due à un traumatisme (cataracte traumatique)
- inflammation de la substance gélatineuse à l'intérieur de l'oeil
- pus dans l'oeil
Dans les essais cliniques, une augmentation de l'incidence de saignement des petits vaisseaux
sanguins dans la couche externe de l'oeil (hémorragie conjonctivale) a été observée chez les patients
atteints de la forme humide de la DMLA traités par des fluidifiants du sang. Cette augmentation de
l'incidence était comparable entre les patients traités par le ranibizumab et ceux traités par Eylea.
L'utilisation systémique d'inhibiteurs du VEGF, des substances similaires à celles contenues dans
Eylea, est potentiellement associée à un risque de formation de caillots sanguins bouchant les
vaisseaux sanguins (événements thromboemboliques artériels), pouvant entraîner une crise cardiaque
ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Il existe un risque théorique de survenue de ce type
d'événement suite à l'injection d'Eylea dans l'oeil.
d'anticorps) lors de l'utilisation d'Eylea.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5. Comment conserver Eylea
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
·
Le flacon non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en dessous de 25°C
pendant 24 heures maximum.
·
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Eylea
- La substance active est l'aflibercept. Un flacon contient un volume extractible d'au moins 0,1 mL,
équivalant à au moins 4 mg d'aflibercept. Un flacon permet d'administrer une dose de 2 mg
d'aflibercept contenue dans 0,05 mL.
- Les autres composants sont : polysorbate 20 (E 432), phosphate monosodique monohydraté (pour
l'ajustement du pH), phosphate disodique heptahydraté (pour l'ajustement du pH), chlorure de
sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Eylea et contenu de l'emballage extérieur
Eylea est une solution injectable (injection) en flacon. La solution est incolore à jaune pâle.
Boîte de 1 flacon + 1 aiguille à filtre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
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Fabricant
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Müllerstraße 178
13353 Berlin
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België / Belgique / Belgien
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Tel: +370-5-233 68 68
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Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
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Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
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Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
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Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
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Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
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Bayer Austria Ges. m. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
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Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
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Bayer Portugal Lda
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Le flacon doit être uniquement utilisé
pour le traitement d'un seul oeil.
Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le
volume excédentaire doit être éliminé avant l'administration.
La solution doit être inspectée visuellement avant d'être administrée afin de détecter la présence de
particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l'un ou
l'autre de ces cas, jeter le médicament.
Avant utilisation, le flacon d'Eylea non ouvert peut être conservé à l'extérieur du réfrigérateur en
dessous de 25°C pendant 24 heures maximum. Une fois le flacon ouvert, respecter des conditions
d'asepsie.
Pour l'injection intravitréenne, une aiguille d'injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.
Mode d'emploi du flacon :
1.
Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie
extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
2.
Fixer l'aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie
dans l'emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de
1 mL.
3.
Enfoncer l'aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu'à ce
que l'aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son
extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
4.
Prélever tout le contenu du flacon d'Eylea dans la
seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon
à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une
complète aspiration. Pour éviter la pénétration d'air,
vérifier que le biseau de l'aiguille à filtre est immergé
dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant
l'aspiration en gardant le biseau de l'aiguille à filtre
immergé dans le liquide.
Biseau de l'aiguille
dirigé vers le bas
5.
Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du
contenu du flacon de manière à totalement vider l'aiguille à filtre.
6. Retirer l'aiguille à filtre et l'éliminer selon la procédure appropriée.
Remarque : l'aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.
7. Fixer fermement de manière aseptique l'aiguille pour
injection de 30 G x 13 mm sur l'extrémité Luer Lock
de la seringue par un mouvement de rotation.
8. En tenant la seringue avec l'aiguille dirigée vers le
haut, vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue.
Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la
seringue avec le doigt pour que les bulles remontent
jusqu'en haut.
9. Éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent de médicament en appuyant lentement sur le piston
de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,05 mL sur la
seringue.
Solution après expulsion
Repère de dosage
des bulles d'air et de
pour 0,05 mL
l'excédent de médicament
Bord plat
du piston
10. Le flacon est à usage unique exclusivement. L'extraction de doses multiples à partir d'un flacon
peut augmenter le risque de contamination et d'infection consécutive.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS