Exviera 250 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé beige, de forme ovale, de 14,0 mm x 8,0 mm de dimensions, et portant la mention
« AV2 » gravée sur une face.
4.
4.1.
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Exviera est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par le dasabuvir doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise
en charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose recommandée est de 250 mg de dasabuvir (un comprimé) deux fois par jour (matin et soir).
Le dasabuvir ne doit pas être administré en monothérapie. Le dasabuvir doit être utilisé en association
avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VHC (voir rubrique 5.1). Se référer
aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments utilisés en association avec le
dasabuvir.
Les médicament(s) co-administré(s) recommandés et la durée de traitement pour le dasabuviren
association sont indiqués dans le Tableau 1.
2
Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour le
dasabuvir en fonction de la population de patients
Population de patients
Traitement*
Durée
12 semaines
Génotype 1b,
sans cirrhose ou avec cirrhose
compensée
Un traitement de 8 semaines peut
être envisagé chez les patients naïfs
infectés par le VHC de génotype 1b
avec une fibrose légère ou
modérée** (voir l’étude GARNET
en rubrique 5.1)
12 semaines
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Génotype 1a,
sans cirrhose
Génotype 1a,
avec cirrhose compensée
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
ribavirine*
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
ribavirine*
24 semaines (voir rubrique 5.1)
* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un
sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.
** Lors de l’évaluation de la sévérité de la maladie hépatique par des méthodes non invasives, une combinaison
de biomarqueurs sanguins ou la combinaison de la mesure de la dureté du foie et d’un test sanguin améliorent la
précision et devraient être entrepris avant le traitement de 8 semaines chez tous les patients atteints de fibrose
modérée.
Oubli de doses
En cas d’oubli d'une dose de dasabuvir, la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de
6 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de dasabuvir, la dose oubliée NE DOIT
PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique
habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Populations particulières
Co-infection par le VIH-1
Les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1 doivent être suivies. Pour les
recommandations posologiques concernant les médicaments antiviraux contre le VIH, se référer aux
rubriques 4.4 et 4.5. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques 4.8 et 5.1.
Patients transplantés hépatiques
Un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine est
recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques. Une dose plus faible de
ribavirine à l’instauration du traitement peut être appropriée. Dans l’étude menée chez des patients
transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients
recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique 5.1). Pour les recommandations posologiques
concernant les inhibiteurs de la calcineurine, se référer à la rubrique 4.5.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de dasabuvir n’est recommandé chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
3
Aucun ajustement posologique de dasabuvir n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir
rubrique 5.2). Pour les patients devant être traités par la ribavirine, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant son utilisation chez les
patients atteints d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de dasabuvir n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A). Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du dasabuvir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu’ils
doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le
comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de dasabuvir doivent être pris avec de la
nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique 5.2).
4.3.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique
5.2).
Utilisation de médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux
combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques 4.4 et 4.5).
L’administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques
puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduire son effet
thérapeutique (voir rubrique 4.5). Des exemples d’inducteurs contre-indiqués sont présentés ci-
dessous.
Inducteurs enzymatiques :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
éfavirenz, névirapine, étravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotane
rifampicine
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 peuvent augmenter les concentrations
plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être co-administrés avec le dasabuvir (voir rubrique 4.5).
Des exemples d’inhibiteurs du CYP2C8 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP2C8 :
gemfibrozil
4
Le dasabuvir est administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.Pour les contre-indications avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
4.4.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
Le dasabuvir n’est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d’autres
médicaments pour le traitement de l’hépatite C (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Risque de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une
transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La plupart des
patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée
avant l’initiation du traitement. Bien qu’il soit difficile d’établir le lien de causalité en raison de la
maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut être exclu.
Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.2).
Pour les patients cirrhotiques :
Une surveillance de l’apparition de signes cliniques et de symptômes de décompensation
hépatique doit être effectuée (tels qu’ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice
œsophagienne).
Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l’initiation, au
cours des 4 premières semaines suivant l’initiation du traitement et par la suite lorsque
cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation
hépatique.
Élévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale
ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient
asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement,
sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors
de la poursuite du traitement par le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
ribavirine.
Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patients qui
utilisaient des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés
ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique 4.3). En revanche, le taux
d’élévation des ALAT chez les patients recevant d’autres types d’œstrogènes tels que ceux
généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l’estradiol oral et topique et
les œstrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n’utilisant pas de
médicament contenant des œstrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).
Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l’éthinylestradiol (la plupart des
contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre
méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non
5
hormonales) avant l’instauration du traitement par le dasabuvir avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
(voir rubriques 4.3 et 4.5).
Bien que les élévations des ALAT associées au dasabuvir et à l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir aient
été asymptomatiques, les patients doivent être informés qu’ils doivent surveiller les signes d’alerte
précoces d’atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d’appétit, nausées et vomissements,
de signes plus tardifs tels qu’ictères et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en
cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n’est pas
nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt
prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement
ultérieur ne sont pas connues.
Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique 4.6.
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine (voir
rubrique 4.6 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des
informations supplémentaires).
Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus
L’utilisation concomitante de dasabuvir et de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à
usage systémique, le sirolimus ou l’évérolimus augmente les concentrations de l’immunosuppresseur
due à l’inhibition du CYP3A par le ritonavir (voir rubrique 4.5). Des évènements graves et/ou
menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l’administration concomitante de dasabuvir et de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut
être attendu avec le sirolimus et l’évérolimus.
Eviter l’utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le
tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, il est
conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de
surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique 4.5. L’évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison
d’un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.
Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès
l’initiation et durant toute la durée d’utilisation concomitante avec le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin.
Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour
tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques
du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de
surveillances additionnelles.
Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d’idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été
rapportés lors du traitement par dasabuvir avec ou sans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association
avec la ribavirine dans la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie
psychiatrique et/ou d’abus de substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité au
traitement par dasabuvir avec ou sans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne peut être exclu. Une
attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie
psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être informés qu’ils doivent signaler au
prescripteur tout changement de comportement ou d’humeur et toute idée suicidaire.
6
Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir
rubrique 4.2. Pour l’activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique 5.1.
L’efficacité du dasabuvir n’a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes autres
que le génotype 1 ; le dasabuvir ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients infectés par des
génotypes viraux autres que le génotype 1.
Co-administration avec d’autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité de dasabuvir ont été établies en association avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La co-administration de dasabuvir avec
d'autres antiviraux n'a pas été étudiée, et ne peut donc pas être recommandée.
Retraitement
L’efficacité du dasabuvir chez les patients préalablement traités par le dasabuvir, ou par des
médicaments susceptibles de présenter un profil de résistance croisée, n’a pas été démontrée.
Utilisation avec des statines
Rosuvastatine
Il est attendu que le dasabuvir avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent plus de 3 fois
l’exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la période
de traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique 4.5,
Tableau 2).
Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions avec la pitavastatine et la fluvastatine n’ont pas été étudiées. Théoriquement, il est
attendu que le dasabuvir avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent l’exposition à la
pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/
fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si
le traitement par statine est nécessaire pendant la période de traitement, le passage à une dose réduite
de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Traitement des patients co-infectés par le VIH
Le dasabuvir est recommandé en association avec paritaprévir/ombitasvir/ritonavir,et le ritonavir peut
entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans
traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral
suppressif ne doivent pas être traités par le dasabuvir.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-
infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique 4.5, Tableau 2).
L’atazanavir peut être utilisé en association avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir s’il
est administré en même temps. A noter que l’atazanavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de
ritonavir sont apportés quotidiennement par l’association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
L’association comporte une augmentation des risques d’hyperbilirubinémie (incluant des risques
d’ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l’hépatite C.
Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l’absence de résistance étendue aux
IP (exposition au darunavir diminuée) s’il est administré en même temps que
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de
ritonavir sont apportés quotidiennement par l’association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
7
Pour l’utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH autres que l’atazanavir et le darunavir se référer
au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ombistavir/paritaprévir/ritonavir.
L’exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L’association n’a été reliée à aucun
problème de sécurité d’emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à
24 semaines.
L’exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en
association avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec par conséquent un important
risque d’allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir),
l’exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cet ajout n’est, par conséquent, pas
recommandé. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d’une surveillance répétée
de l’ECG.
Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir
rubrique 4.3).
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit
être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et
le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent, donc, être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur t médicament antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Le dasabuvir contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne devraient pas prendre ce médicament.
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Le dasabuvir doit toujours administré en association avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Lorsqu’ils sont co-administrés ils exercent des effets mutuels l’un sur l’autre (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, le profil d’interaction des médicaments doit être considéré comme une association.
Interactions pharmacodynamiques
L’administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d’effets
indésirables et d’élévation des ALAT (voir Tableau 2). L’administration concomitante avec
l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les
inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3.
Interactions pharmacocinétiques
8
Effets potentiels de dasabuvir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Des études d’interactions médicamenteuses
in vivo
ont évalué l’effet du traitement combiné, incluant
le ritonavir.La rubrique ci-dessous présente les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques
sur lesquels agit le dasabuvir lorsqu’il est administré en association avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les
interactions médicamenteuses potentielles et les recommandations posologiques pour le dasabuvir
administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Pour plus de délails, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (voir également Tableau 2).
Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour des
informations détaillées sur les substrats d’OATP1B1, d’OATP1B3 et d’OATP2B1(voir également
Tableau 2).
Médicaments transportés par la BCRP
In vivo
le dasabuvir est un inhibiteur de la protéine BCRP. L’administration concomitante du
dasabuvir et d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec des médicaments qui sont des substrats de la
BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement
posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l’imatinib et
certaines statines (voir Tableau 2). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques
pour la rosuvastatine qui a été évaluée dans une étude d’interaction médicamenteuse.
Médicaments transportés dans l’intestin par la P-gp
Bien que le dasabuvir soit un inhibiteur
in vitro
de la P-gp, aucune modification significative de
l'exposition à la digoxine n’a été observée lors de l’administration avec le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Il ne peut être être exclu que l’exposition systémique au dabigatran
étexilate soit augmentée par le dasabuvir en raison de l’inhibition de la P-gp intestinale.
Médicaments métabolisés par glucuronidation
Le dasabuvir est un inhibiteur de l'UGT1A1
in vivo.
L’administration concomitante de dasabuvir avec
des médicaments métabolisés principalement par l’UGT1A1 entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est
recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine).
Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques pour le raltégravir et la
buprénorphine qui ont été évaluées dans des études d’interaction médicamenteuse. Il a également été
constaté que le dasabuvir inhibait l’UGT1A4, 1A6 et l’UGT2B7 intestinale
in vivo
et
in vitro
à des
concentrations efficaces.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’administration concomitante du dasabuvir avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peut diminuer
l’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole,
l’ésoméprazole, la s-méphénytoïne) qui pourrait nécessiter un ajustement posologique/une surveillance
clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d’interactions médicamenteuses incluent
l’oméprazole et l’escitalopram (Tableau 2).
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Le dasabuvir administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la
warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n’est pas attendu de devoir ajuster la posologie d’autres substrats
du CYP2C9 (AINS [par exemple l’ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le
glipizide]).
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Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2
Le dasabuvir administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la
duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L’exposition à la cyclobenzaprine, substrat du
CYP1A2, a diminué. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires
pour les autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il
n’est pas attendu de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la
désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).
Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport
In vivo
le dasabuvir n’inhibe pas les transporteurs d’anions organiques (OAT1) comme montré par le
manque d’interaction avec le ténofovir (substrat d’OAT1).
In vitro
les études ont montré que le
dasabuvir n’est pas un inhibiteur des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs
d’anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin
extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.
Par conséquent, il n’est pas attendu que le dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés
essentiellement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique 5.2).
Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dasabuvir
Médicaments inhibant le CYP2C8
L’administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui inhibent le CYP2C8 (par exemple
tériflunomide, déférasirox) peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les
inhibiteurs puissants du CYP2C8 sont contre-indiqués avec le dasabuvir (voir rubrique 4.3 et
Tableau 2).
Inducteurs enzymatiques
Il est attendu que l’administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui sont des
inducteurs enzymatiques modérés ou puissants diminue les concentrations plasmatiques du dasabuvir
et réduise son effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la
rubrique 4.3 et au Tableau 2.
Le dasabuvir est un substrat de la P-gp et de la BCRP et son métabolite majeur M1 est un substrat
d’OCT1
in vitro.
L’inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devraient pas entraîner des augmentations
cliniquement pertinentes de l’exposition au dasabuvir (Tableau 2).
Le métabolite M1 du dasabuvir a été quantifié dans toutes les études d’interactions médicamenteuses.
Les modifications de l’exposition au métabolite ont généralement concordé avec celles observées avec
le dasabuvir à l'exception des études menées avec le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP2C8, dans
lesquelles l’exposition au métabolite était diminuée jusqu’à 95 %, et avec la carbamazépine, un
inducteur du CYP3A, dans lesquelles l’exposition au métabolite n’était diminuée que jusqu’à 39 %.
Patients traités par anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d’un traitement par le dasabuvir avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir, une surveillance étroite de l’INR (« International Normalised
Ratio ») est recommandée.
Études d'interaction médicamenteuse
Les recommandations pour l’administration concomitante de dasabuvir avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d’un certain nombre de médicaments sont présentés dans le
Tableau 2.
Si un patient traité par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir prend déjà un ou plusieurs
médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction
10
médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une
surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).
Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à
90 %) l’effet sur la concentration du dasabuvir et d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des
médicaments concomitants.
Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C
max
et ASC) au paritaprévir, à
l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑
= augmentation supérieure à 20 %,
↓
= diminution de plus de 20 %,
↔
= aucune variation ou variation inférieure à 20 %).
Cette liste n’est pas exhaustive. Le dasabuvir est administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Pour les interactions avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques
du Produit.
Tableau 2. Interactions entre le dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'autres
médicaments
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
EFFET
C
max
ASC
C
min
d'interaction
AVEC
possible
AMINOSALICYLATE
Sulfasalazine
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
+
Mécanisme :
ombitasvir/ ↑ sulfasalazine
inhibition de
paritaprévi
la BCRP par
r/ritonavir
le
paritaprévir,
le ritonavir et
le dasabuvir.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
dasabuvir
↔ digoxine
1,15
1,16
1,01
+
(1,04-1,27) (1,09-1,23) (0,97-1,05)
0,5 mg dose
ombitasvir/
↔ dasabuvir
0,99
0,97
0,99
unique
paritaprévi
(0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07)
r/ritonavir
Mécanisme :
↔ ombitasvir
1,03
1,00
0,99
inhibition de
(0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02)
la P-gp par le
dasabuvir, le
↔ paritaprévir
0,92
0,94
0,92
paritaprévir et
(0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02)
le ritonavir
ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)
Sulfaméth-
↑
1,21
1,17
1,15
oxazole,
dasabuvir + Sulfaméth-
(1,15-1,28)
(1,14-1,20)
(1,10-1,20)
triméthoprime ombitasvir/ oxazole,
paritaprévir ↑
1,17
1,22
1,25
800/160 mg
/ritonavir
triméthopri (1,12-1,22)
(1,18-1,26)
(1,19-1,31)
2 fois par jour
me
Mécanisme :
l’augmentatio
n de
l’exposition
↑ dasabuvir
↔
ombitasvir
1,15
(1,02-1,31)
0,88
(0,83-0,94)
11
Commentaires
cliniques
Des précautions sont à
prendre quand le
sulfasalazine est co-
administré avec le
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir.
Bien qu’aucun
ajustement posologique
ne soit nécessaire, il est
recommandé de
surveiller de manière
appropriée les taux
sériques de digoxine.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/r
itonavir
1,33
(1,23-1,44)
0,85
(0,80-0,90)
NA
NA
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
EFFET
C
max
d'interaction
AVEC
possible
au dasabuvir
↓
0,78
peut être due
paritaprévir
(0,61-1,01)
à l’inhibition
du CYP2C8
par le
triméthoprime
AGENTS ANTICANCEREUX
Apalutamide
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
+
Enzalutamide ombitasvir/ ↓ dasabuvir
paritaprévi ↓ ombitasvir
Mitotane
r/ritonavir
↓ paritaprévir
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
l’apalutamide,
l’enzalutamid
e, ou le
mitotane.
Imatinib
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu:
↑ imatinib
ASC
0,87
(0,72-1,06)
C
min
NA
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitant est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
inhibition de
la BCRP par
le
paritaprévir,
le ritonavir et
le dasabuvir.
ANTICOAGULANTS
Warfarine
dasabuvir
5 mg dose
+
unique et
ombitasvir/
autres anti-
paritaprévi
vitamine K
r/ritonavir
Une surveillance
clinique et une
diminution des doses
de l’imatinib sont
recommandées.
↔ R-
warfarine
↔ S-warfarine
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
1,05
(0,95-1,17)
0,96
(0,85-1,08)
0,97
(0,89-1,06)
0,94
(0,89-1,00)
0,98
(0,82-1,18)
0,88
(0,81-0,95)
0,88
(0,81-0,96)
0,98
(0,91-1,06)
0,96
(0,93-1,00)
1,07
(0,89-1,27)
0,94
(0,84-1,05)
0,95
(0,88-1,02)
1,03
(0,94-1,13)
0,98
(0,95-1,02)
0,96
(0,85-1,09)
Bien qu’aucun impact
pharmacocinétique de
la warfarine ne soit
attendu, une
surveillance étroite de
l'INR est recommandée
avec tous les anti-
vitamine K. Cela est dû
aux modifications de la
fonction hépatique lors
d’un traitement avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Dabigatran
étexilate
Mécanisme :
inhibition de
la P-gp
intestinale par
le paritaprévir
et le ritonavir.
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu :
↑ dabigatran étexilate
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir peut
augmenter les
concentrations
plasmatiques de
dabigatran étexilate.
Utiliser avec
précautions.
ANTICONVULSIVANTS
12
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
Carbamazépin
e
200 mg une
fois par jour
puis 200 mg
deux fois par
jour
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
la
carbamazépin
Phénobarbital
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
le
phénobarbital.
Phénytoïne
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
la phénytoïne.
S-
méphénytoïne
Mécanisme :
induction du
CYP2P19 par
le ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
EFFET
↔ carbamazé-
pine
↓ carbamazé-
pine 10, 11-
époxyde
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
C
max
1,10
(1,07-1,14)
0,84
(0,82-0,87)
0,45
(0,41-0,50)
0,69
(0,61-0,78)
0,34
(0,25-0,48)
ASC
1,17
(1,13-1,22)
0,75
(0,73-0,77)
0,30
(0,27-0,33)
0,69
(0,64-0,75)
0,30
(0,23-0,38)
C
min
1,35
(1,27-1,45)
0,57
(0,54-0,61)
NA
NA
NA
Commentaires
cliniques
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu :
↓ dasabuvir
↓ paritaprévir
↓ ombitasvir
Non étudié. Attendu :
↓ dasabuvir
↓ paritaprévir
↓ ombitasvir
Non étudié. Attendu :
↓ S-méphénytoïne
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Une surveillance
clinique et un
ajustement posologique
peut être nécessaire
pour la s-
méphénytoïne.
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram
10 mg dose
dasabuvir
unique
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↔
escitalopram
↑ S-desméthyl
citalopram
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↑ paritaprévir
1,00
(0,96-1,05)
1,15
(1,10-1,21)
1,10
(0,95-1,27)
1,09
(1,01-1,18)
1,12
(0,88-1,43)
0,79
(0,67-0,94)
0,94
(0,81-1,09)
0,87
(0,80-0,95)
1,36
(1,03-1,80)
1,01
(0,93-1,10)
1,02
(1,00-1,05)
0,98
(0,85-1,14)
0,75
(0,67-0,83)
0,92
(0,81-1,04)
NA
NA
0,89
(0,79-1,00)
0,97
(0,92-1,02)
0,71
(0,56-0,89)
NA
0,88
(0,76-1,01)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
l’escitalopram.
Duloxétine
60 mg dose
unique
dasabuvir
+
ombitasvir/
↓ duloxétine
↔ dasabuvir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
duloxétine
13
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
paritaprévi
r/ritonavir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir le
Résumé des
Caractéristiques du
Produit
d’ombitasvir/paritaprév
ir/ritonavir).
↔ ombitasvir
0,98
(0,88-1,08)
0,79
(0,53-1,16)
1,00
(0,95-1,06)
0,83
(0,62-1,10)
1,01
(0,96-1,06)
0,77
(0,65-0,91)
↓ paritaprévir
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
400 mg une
fois par jour
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↑
kétoconazole
↑ dasabuvir
↔ ombitasvir
1,15
(1,09-1,21)
1,16
(1,03-1,32)
0,98
(0,90-1,06)
1,37
(1,11-1,69)
2,17
(2,05-2,29)
1,42
(1,26-1,59)
1,17
(1,11-1,24)
1,98
(1,63-2,42)
NA
NA
NA
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 et
de la P-gp par
le
kétoconazole
et le
paritaprévir/ri
HYPOLIPÉMIANTS
Gemfibrozil
600 mg deux
fois par jour
↑ paritaprévir
NA
dasabuvir
+
paritaprévi
r/ritonavir
↑ dasabuvir
2,01
(1,71-2,38)
Mécanisme :
l’augmentatio
n de
l’exposition
au dasabuvir
est due à
l’inhibition du
CYP2C8 et
l’augmentatio
n de
l’exposition
au
paritaprévir
peut être due
à l’inhibition
d’OATP1B1
par le
gemfibrozil.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine
dasabuvir
Mécanisme :
+
induction du
ombitasvir/
CYP3A4/CY
paritaprévi
P2C8 par la
r/ritonavir
rifampicine.
11,25
(9,05-
13,99)
NA
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
↑ paritaprévir
1,21
(0,94-1,57)
1,38
(1,18-1,61)
NA
Non étudié. Attendu :
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS
14
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
Metformine
500 mg dose
unique
ADMINIS
TRÉ
AVEC
dasabuvir +
ombitasvir/pa
ritaprévir/rito
navir
EFFET
↓
metformine
↔
dasabuvir
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
C
max
0,77
(0,71-0,83)
0,83
(0,74-0,93)
0,92
(0,87-0,98)
0,63
(0,44-0,91)
ASC
0,90
(0,84-0,97)
0,86
(0,78-0,94)
1,01
(0,97-1,05)
0,80
(0,61-1,03)
C
min
NA
0,95
(0,84-1,07)
1,01
(0,98-1,04)
1,22
(1,13-1,31)
Commentaires
cliniques
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque la
metformine est co-
administrée avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir
INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
5 mg dose
unique
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir.
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprévir
/ritonavir
↑ amlodipine
1,26
(1,11-1,44)
1,05
(0,97-1,14)
1,00
(0,95-1,06)
0,77
(0,64-0,94)
2,57
(2,31-2,86)
1,01
(0,96-1,06)
1,00
(0,97-1,04)
0,78
(0,68-0,88)
NA
0,95
(0,89-1,01)
1,00
(0,97-1,04)
0,88
(0,80-0,95)
Les contraceptifs oraux
contenant de
l’éthinylestradiol sont
contre-indiqués (voir
rubrique 4.3).
Diminuer la dose
d'amlodipine de 50 %
et surveiller les effets
cliniques.
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↓ paritaprévir
CONTRACEPTIFS
Ethinylestradi
ol/
dasabuvir
norgestimate
+
ombitasvir/
0,035/0,25 mg paritaprévi
une fois par
r/ritonavir
jour
Mécanisme :
possiblement
lié à
l’inhibition de
l’UGT par le
paritaprévir,
l’ombitasvir
et le
dasabuvir
Noréthindron
e (pilule à
base de
progestine
uniquement)
0,35 mg une
fois par jour
↔
1,16
éthinylestradio (0,90-1,50)
l
Métabolites du norgestimate :
↑ norgestrel
2,26
(1,91-2,67)
↑
norelgestromi
ne
↓ dasabuvir
↔ ombitasvir
↓ paritaprévir
↔
noréthindrone
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↑ paritaprévir
2,01
(1,77-2,29)
0,51
(0,22-1,18)
1,05
(0,81-1,35)
0,70
(0,40-1,21)
0,83
(0,69-1,01)
1,01
(0,90-1,14)
1,00
(0,93-1,08)
1,24
(0,95-1,62)
1,06
(0,96-1,17)
2,54
(2,09-3,09)
2,60
(2,30-2,95)
0,48
(0,23-1,02)
0,97
(0,81-1,15)
0,66
(0,42-1,04)
0,91
(0,76-1,09)
0,96
(0,85-1,09)
0,99
(0,94-1,04)
1,23
(0,96-1,57)
1,12
(0,94-1,33)
2,93
(2,39-3,57)
3,11
(2,51-3,85)
0,53
(0,30-0,95)
1,00
(0,88-1,12)
0,87
(0,67-1,14)
0,85
(0,64-1,13)
0,95
(0,80-1,13)
0,97
(0,90-1,03)
1,43
(1,13-1,80)
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
noréthindrone ou pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
15
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
d'interaction
AVEC
possible
DIURÉTIQUES
Furosémide
dasabuvir
+
20 mg dose
ombitasvir/
unique
paritaprévi
r/ritonavir
Mécanisme :
possiblement
lié à
l’inhibition de
l’UGT1A1
par le
paritaprévir,
AGENTS ANTI-VHC
Sofosbuvir
400 mg une
fois par jour
Mécanisme :
Inhibition de
la BCRP et
de la P-gp
par le
paritaprévir,
le ritonavir et
le dasabuvir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévir
/ritonavir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
↑ furosémide
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
1,42
(1,17-1,72)
1,12
(0,96-1,31)
1,14
(1,03-1,26)
0,93
(0,63-1,36)
1,08
(1,00-1,17)
1,09
(0,96-1,23)
1,07
(1,01-1,12)
0,92
(0,70-1,21)
NA
1,06
(0,98-1,14)
1,12
(1,08-1,16)
1,26
(1,16-1,38)
Surveiller les effets
cliniques ; une
diminution de la dose
de furosémide allant
jusqu’à 50 % peut être
nécessaire.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque le
sofosbuvir est co-
administré avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir
↑ sofosbuvir
↑ GS-331007
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔
paritaprévir
1,61
(1,38-1,88)
1,02
(0,90-1,16)
1,09
(0,98-1,22)
0,93
(0,84-1,03)
0,81
(0,65-1,01)
2,12
(1,91-2,37)
1,27
(1,14-1,42)
1,02
(0,95-1,10)
0,93
(0,87-0,99)
0,85
(0,71-1,01)
NA
NA
0,85
(0,76-0,95)
0,92
(0,88-0,96)
0,82
(0,67-1,01)
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié. Attendu :
L’utilisation
(hypericum
dasabuvir
concomitante est
perforatum)
+
↓ dasabuvir
contre-indiquée (voir
ombitasvir/ ↓ ombitasvir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
paritaprévi ↓ paritaprévir
induction du
r/ritonavir
CYP3A4 par
le
millepertuis.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE
Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur les
différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la
rubrique 4.4 (traitement des patients co-infectés par le VIH) et au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
La dose recommandée
Atazanavir
↔ atazanavir
0,91
1,01
0,90
d’atazanavir est de
dasabuvir
(0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) 300 mg, sans ritonavir,
300 mg une
+
en association avec
dasabuvir +
0,83
0,82
0,79
fois par jour
ombitasvir/ ↔ dasabuvir
(0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) ombitasvir/paritaprévir/
(administré en paritaprévi
ritonavir. L’atazanavir
même temps
r/ritonavir
↓ ombitasvir
0,77
0,83
0,89
doit être administré en
(0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) même temps que
dasabuvir +
16
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
Mécanisme :
l’augmentatio
n de
l’exposition
au
paritaprévir
peut être due
atazanavir /
ritonavir
300/100 mg
une fois par
jour
(administré
le soir)
Mécanisme :
l’augmentati
on de
l’exposition
au
paritaprévir
peut être due
à l’inhibition
d’OATP1B1/
B3 et du
CYP3A par
l’atazanavir
et à
l’inhibition
du CYP3A
par la dose
supplémentai
Darunavir
800 mg une
fois
(administré en
même temps)
Mécanisme :
inconnu
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↑ paritaprévir
C
max
1,46
(1,06-1,99)
ASC
1,94
(1,34-2,81)
C
min
3,26
(2,06-5,16)
Commentaires
cliniques
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir. La dose de
ritonavir contenue dans
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir
potentialisera la
pharmacocinétique de
l’atazanavir.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
L’administration
concomitante de
l’atazanavir et le
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir augmente les
taux de bilirubine, en
particulier lorsque la
ribavirine fait partie du
traitement pour
l’hépatite C, voir
rubriques 4.4 et 4.8.
↔ atazanavir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprévir
/ritonavir
1,02
(0,92-1,13)
1,19
(1,11-1,28)
1,68
(1,44-1,95)
↔ dasabuvir
0,81
(0,73-0,91)
0,81
(0,71-0,92)
0,80
(0,65-0,98)
↔ ombitasvir
0,83
(0,72-0,96)
0,90
(0,78-1,02)
1,00
(0,89-1,13)
↑ paritaprévir
2,19
(1,61-2,98)
3,16
(2,40-4,17)
11,95
(8,94-
15,98)
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↓darunavir
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↑ paritaprévir
↔ darunavir
0,92
(0,87-0,98)
1,10
(0,88-1,37)
0,86
(0,77-0,95)
1,54
(1,14-2,09)
0,87
(0,79-0,96)
0,84
(0,67-1,05)
0,76
(0,71-0,82)
0,94
(0,78-1,14)
0,86
(0,79-0,94)
1,29
(1,04-1,61)
0,80
(0,74-0,86)
0,73
(0,62-0,86)
0,52
(0,47-0,58)
0,90
(0,76-1,06)
0,87
(0,82-0,92)
1,30
(1,09-1,54)
0,57
(0,48-0,67)
0,54
(0,49-0,61)
Darunavir/
ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/
paritaprévir
/ritonavir
↓ dasabuvir
La dose recommandée
de darunavir est de
800 mg une fois par
jour, sans ritonavir,
administré en même
temps que
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir + dasabuvir
(la dose de ritonavir
contenue dans
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir potentialisera
la pharmacocinétique
du darunavir). Ce
schéma peut être utilisé
en l’absence de
17
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
600/100 mg
deux fois par
jour
Mécanisme :
inconnu
Darunavir /
ritonavir
800/100 mg
une fois par
jour
(administré le
soir)
Mécanisme :
inconnu
Lopinavir/
ritonavir
400/100 mg
deux fois par
jour
1
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
↑ darunavir
C
max
0,76
(0,65-0,88)
0,70
(0,43-1,12)
0,79
(0,70-0,90)
0,75
(0,64-0,88)
0,87
(0,82-0,93)
0,70
(0,50-0,99)
ASC
0,73
(0,66-0,80)
0,59
(0,44-0,79)
1,34
(1,25-1,43)
0,72
(0,64-0,82)
0,87
(0,81-0,93)
0,81
(0,60-1,09)
C
min
0,73
(0,64-0,83)
0,83
(0,69-1,01)
0,54
(0,48-0,62)
0,65
(0,58-0,72)
0,87
(0,80-0,95)
1,59
(1,23-2,05)
Commentaires
cliniques
résistance élargie aux
IP (c’est-à-dire,
absence de mutations
de résistance associées
au darunavir), voir
également rubrique 4.4.
Le darunavir en
association avec
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir + dasabuvir
n’est pas recommandée
chez les patients avec
une résistance élargie
aux IP.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
L'association
lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois
par jour ou 800/200 mg
une fois par jour est
contre-indiquée avec le
dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir en raison de
l’augmentation de
l’exposition au
paritaprévir (voir le
Résumé des
Caractéristiques du
Produit de
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir).
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↓ dasabuvir
↔ ombitasvir
↓ paritaprévir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↔ lopinavir
0,87
(0,76-0,99)
0,99
(0,75-1,31)
0,94
(0,81-1,10)
0,93
(0,75-1,15)
1,15
(0,93-1,42)
0,68
(0,57-0,80)
↔ dasabuvir
Mécanisme :
l’augmentatio
1,14
1,17
1,24
↔ ombitasvir
n de
(1,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34)
l’exposition
au
paritaprévir
peut être due
à l’inhibition
du
2,04
2,17
2,36
↑ paritaprévir
CYP3A/des
(1,30-3,20) (1,63-2,89) (1,00-5,55)
transporteurs
d’efflux par le
lopinavir et à
la dose plus
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
La co-administration de
Rilpivirine
2
dasabuvir
↑ rilpivirine
2,55
3,25
3,62
dasabuvir et de
+
(2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) l’ombitasvir/paritaprévi
25 mg une
ombitasvir/
r/ritonavir avec la
rilpivirine une fois par
fois par jour
paritaprévi
↔ dasabuvir
1,18
1,17
1,10
jour doit être envisagée
administré le
r/ritonavir
(1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) uniquement chez les
matin, avec de
patients sans
allongement du QT
la nourriture
connu, et sans autre co-
18
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A par le
ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔ ombitasvir
C
max
1,11
(1,02-1,20)
ASC
1,09
(1,04-1,14)
C
min
1,05
(1,01-1,08)
Commentaires
cliniques
médications pouvant
entraîner un
allongement du QT. Si
l’association est
utilisée, une
surveillance répétée de
l’ECG doit être
réalisée, voir
rubrique 4.4.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
↑ paritaprévir
1,30
(0,94-1,81)
1,23
(0,93-1,64)
0,95
(0,84-1,07)
Efavirenz/emt
ricitabine/fum
arate de
ténofovir
disoproxil
600/300/200
mg une fois
par jour
Mécanisme :
induction
d’enzyme
possible par
l’éfavirenz.
Névirapine
Etravirine
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
La co-administration de traitements à base d'éfavirenz
(inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir +
dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par
conséquent, un arrêt prématuré de l'étude.
L’utilisation
concomitante avec
traitement contenant de
l‘éfavirenz est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu :
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Dolutégravir
dasabuvir
↑dolutégravir
Aucun ajustement
1,22
1,38
1,36
+
(1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) posologique n’est
50 mg une
ombitasvir/
nécessaire lorsque le
fois par jour
↔ dasabuvir
1,01
0,98
0,92
paritaprévi
dolutégravir est co-
(0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)
Mécanisme :
r/ritonavir
administré avec
↔ ombitasvir
0,96
0,95
0,92
possiblement
dasabuvir +
(0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) ombitasvir/paritaprévir/
lié à
↔ paritaprévir
0,89
0,84
0,66
l’inhibition de
ritonavir
(0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75)
l’UGT1A1
par le
paritaprévir,
le dasabuvir
et
l’ombitasvir
et à
l’inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir
Raltégravir
dasabuvir
↑ raltégravir
2,33
2,34
2,00
Aucun ajustement
+
ombitasvi
(1,66-3,27)
(1,70-3,24)
(1,17-3,42)
posologique n’est
nécessaire pour le
19
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
400 mg deux
fois par jour
ADMINIS
TRÉ
AVEC
r/paritapré
vir/ritona
vir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
raltégravir ou
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir.
Mécanisme :
inhibition de
l’UGT1A1 par
le
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
paritaprévir,
Abacavir /
lamivudine
600/300 mg
une fois par
jour
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↔ abacavir
↓ lamivudine
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
Emtricitabine/
ténofovir
200 mg une
fois par jour
/300 mg une
fois par jour
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↔
emtricitabine
↔ ténofovir
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↓ paritaprévir
0,87
(0,78-0,98)
0,78
(0,72-0,84)
0,94
(0,86-1,03)
0,82
(0,76-0,89)
0,84
(0,69-1,02)
1,05
(1,00-1,12)
1,07
(0,93-1,24)
0,85
(0,74-0,98)
0,89
(0,81-0,97)
0,68
(0,42-1,11)
Aucune variation cliniquement pertinente de l’exposition
au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la
comparaison des données historiques) n'a été observée
pendant la co-administration.
0,94
(0,90-0,99)
0,88
(0,82-0,93)
0,91
(0,86-0,96)
0,91
(0,87-0,95)
0,82
(0,70-0,97)
1,07
(1,00-1,14)
1,13
(1,07-1,20)
0,85
(0,75-0,96)
0,99
(0,93-1,05)
0,84
(0,59-1,17)
NA
1,29
(1,05-1,58)
0,95
(0,88-1,02)
0,92
(0,88-0,96)
0,73
(0,63-0,85)
1,09
(1,01-1,17)
1,24
(1,13-1,36)
0,85
(0,73-0,98)
0,97
(0,90-1,04)
1,06
(0,83-1,35)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque
l’abacavir ou la
lamivudine sont co-
administrés avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
l’emtricitabine/ténofov
ir ou dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir.
INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE
Rosuvastatine
5 mg une fois
par jour
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B
par le
paritaprévir et
inhibition de
la BCRP par
le dasabuvir,
le paritaprévir
et le ritonavir.
Pravastatine
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↑
rosuvastatine
↔ dasabuvir
7,13
(5,11-9,96)
1,07
(0,92-1,24)
0,92
(0,82-1,04)
1,59
(1,13-2,23)
2,59
(2,09-3,21)
1,08
(0,92-1,26)
0,89
(0,83-0,95)
1,52
(1,23-1,90)
0,59
(0,51-0,69)
1,15
(1,05-1,25)
0,88
(0,83-0,94)
1,43
(1,22-1,68)
La dose quotidienne
maximale de
rosuvastatine doit être
de 5 mg (voir
rubrique 4.4).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir .
↔ ombitasvir
↑ paritaprévir
dasabuvir
+
↑ pravastatine
1,37
(1,11-1,69)
1,82
(1,60-2,08)
NA
Diminuer la dose de
pravastatine de 50 %.
20
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
d'interaction
AVEC
possible
10 mg une fois ombitasvi
par jour
r/paritapré
vir/ritona
Mécanisme :
vir
inhibition
d’OATP1B1
par le
Fluvastatine
dasabuvir
+
Mécanisme :
ombitasvi
inhibition
r/paritapré
d’OATP1B/de vir/ritona
la BCRP par le vir
paritaprévir.
Pitavastatine
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B par
le paritaprévir.
EFFET
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
C
max
1,00
(0,87-1,14)
0,95
(0,89-1,02)
0,96
(0,69-1,32)
ASC
0,96
(0,85-1,09)
0,94
(0,89-0,99)
1,13
(0,92-1,38)
C
min
1,03
(0,91-1,15)
0,94
(0,89-0,99)
1,39
(1,21-1,59)
Commentaires
cliniques
Non étudié. Attendu :
↑ fluvastatine
↑ pitavastatine
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir
L’utilisation
concomitante avec la
fluvastatine et la
pitavastatine n’est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
Une suspension
temporaire de la
fluvastatine et de la
pitavastatine est
recommandée pendant
la durée de traitement.
Si un traitement par
statine est nécessaire
pendant la durée du
traitement, le passage à
une dose réduite de
pravastatine ou de
rosuvastatine est
possible.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
dasabuvir
↑ ciclosporine
+
30 mg une
ombitasvir/
fois par jour
paritaprévi
3
dose unique
r/ritonavir
↓ dasabuvir
Mécanisme :
l’effet sur la
ciclosporine
est dû à
l’inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir et
l’augmentatio
n de
l’exposition
au
paritaprévir
peut être due
à l’inhibition
d’OATP/BCR
1,01
(0,85-1,20)
5,82
(4,73-7,14)
15,8
(13,8-
18,09)
0,76
(0,71-0,82)
0,66
(0,58-0,75)
0,70
(0,65-0,76)
↔ ombitasvir
0,99
(0,92-1,07)
1,08
(1,05-1,11)
1,15
(1,08-1,23)
↑ paritaprévir
1,44
(1,16-1,78)
1,72
(1,49-1,99)
1,85
(1,58-2,18)
Au début de la co-
administration de
dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, donner 1/5e
de la dose totale
journalière de
ciclosporine une fois
par jour avec
l’ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir. Surveiller
les taux de ciclosporine
et ajuster la dose et/ou
la fréquence
d'administration selon
les besoins.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
21
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
d'interaction
AVEC
possible
Evérolimus
dasabuvir +
0,75 mg dose ombitasvir/
paritaprévir
unique
/ritonavir
Mécanisme :
L’effet sur
l’évérolimus
est dû à
l’inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir.
EFFET
↑
évérolimus
C
max
4,74
(4,29-5,25)
ASC
27,1
(24,5-30,1)
C
min
16,1
(14,5-17,9)
4
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante de
dasabuvir avec
l’évérolimus n’est pas
recommandée en
raison de
l’augmentation
significative des
expositions à
l’évérolimus qui ne
peut pas être ajustées
de façon appropriée en
fonction des doses
disponibles (voir
rubrique 4.4).
↔
dasabuvir
1,03
(0,90-1,18)
1,08
(0,98-1,20)
1,14
(1,05-1,23)
↔
ombitasvir
0,99
(0,95-1,03)
1,02
(0,99-1,05)
1,02
(0,99-1,06)
↔
paritaprévir
1,22
(1,03-1,43)
1,26
(1,07-1,49)
1,06
(0,97-1,16)
22
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
d'interaction
AVEC
possible
Sirolimus
dasabuvir +
ombitasvir/
0,5mg dose
paritaprévir
unique
5
/ritonavir
Mécanisme :
L’effet sur le
sirolimus est
dû à
l’inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir.
EFFET
↑ sirolimus
C
max
6,40
(5,34-7,68)
ASC
37,99
(31,5-45,8)
C
min
19,55
(16,7-22,9)
6
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante du
sirolimus avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir n’est pas
recommandée à moins
que les bénéfices ne
soient supérieurs aux
risques (voir rubrique
4.4). Si le sirolimus
est utilisé avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, administrer
0,2mg de sirolimus
deux fois par semaine
(tous les 3 ou 4 jours
en conservant les
mêmes deux jours
chaque semaine).
Les concentrations
sanguines de sirolimus
doivent être
surveillées tous les 4 à
7 jours jusqu’à ce que
3 dosages consécutifs
montrent des
concentrations de
sirolimus stables.
La dose et/ou la
fréquence de dose de
sirolimus doivent être
ajustées si besoin.
5 jours après la fin du
traitement par
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, la dose et
la fréquence de dose
du sirolimus avant de
prendre dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir doivent être
reprises, ainsi que la
surveillance
systématique des
concentrations
sanguines de
sirolimus.
23
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
d'interaction
AVEC
possible
Tacrolimus
dasabuvir +
ombitasvir/pa
2 mg dose
ritaprévir/rito
7
unique
navir
Mécanisme :
l’effet sur le
tacrolimus est
dû à
l’inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir.
EFFET
↑ tacrolimus
C
max
3,99
(3,21-4,97)
ASC
57,1
(45,5-71,7)
C
min
16,6
(13,0-21,2)
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante du
tacrolimus avec
dasabuvir et
l’ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir n’est pas
recommandée à
moins que les
bénéfices ne soient
supérieurs aux
risques (voir rubrique
4.4).
Si le tacrolimus est
utilisé en association
avec dasabuvir et
ombitasvir/paritaprév
ir/ritonavir, le
tacrolimus ne doit pas
être administré le jour
où le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir sont
initiés.
Démarrer le
lendemain de
l’initiation de
dasabuvir et de
l’ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir ; ré-
initier le tacrolimus à
une dose réduite
basée sur les
concentrations
sanguines du
tacrolimus. La dose
recommandée de
tacrolimus est de
0,5mg tous les 7
jours.
La concentration
sanguine totale du
↔ dasabuvir
0,85
(0,73-0,98)
0,90
(0,80-1,02)
1,01
(0,91-1,11)
↔ ombitasvir
0,93
(0,88-0,99)
0,94
(0,89-0,98)
0,94
(0,91-0,96)
24
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↓ paritaprévir
C
max
0,57
(0,42-0,78)
ASC
0,66
(0,54-0,81)
C
min
0,73
(0,66-0,88)
Commentaires
cliniques
tacrolimus doit être
surveillée dès
l’initiation et durant
toute la durée de
l’administration
concomitante avec
dasabuvir et
l’ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir et la dose
et/ou la fréquence de
dose doivent être
ajustées si nécessaire.
A la fin du traitement
par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, la dose et
la fréquence de dose
appropriées de
tacrolimus doivent
être guidées par
l’évaluation des
Le déférasirox peut
augmenter l’exposition
au dasabuvir et doit
être utilisé avec
précautions.
Le teriflunomide peut
augmenter l’exposition
au dasabuvir et doit
être utilisé avec
précautions.
CHELATEURS DE FER
Déférasirox
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu :
↑ dasabuvir
MEDICAMENTS UTILISES DANS LA SCLEROSE EN PLAQUE
Teriflunomide dasabuvir
Non étudié. Attendu :
+
ombitasvir/ ↑ dasabuvir
paritaprévi
r/ritonavir
OPIOÏDES
Méthadone
20-120 mg
une fois par
jour
8
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↔ R-
Méthadone
↔ S-
Méthadone
1,04
(0,98-1,11)
0,99
(0,91-1,08)
1,05
(0,98-1,11)
0,99
(0,89-1,09)
0,94
(0,87-1,01)
0,86
(0,76-0,96)
Buprénorphi
ne/ naloxone
4 à 24 mg/1
à 6 mg une
fois par jour
8
dasabuvir
+
ombitasvi
r/paritapré
vir/ritona
vir
↔ ombitasvir/paritaprévir et dasabuvir (d'après la
comparaison de l'étude croisée)
↑
2,18
2,07
3,12
buprénorphin
(1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27)
e
↑ norbupré-
2,07
1,84
2,10
norphine
(1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97)
↑ naloxone
1,18
1,28
NA
(0,81-1,73) (0,92-1,79)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
méthadone ou
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
buprénorphine/
naloxone ou dasabuvir
+
25
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
TRÉ
EFFET
C
max
ASC
C
min
d'interaction
AVEC
possible
Mécanisme :
↔ ombitasvir /paritaprévir et dasabuvir (d'après la
inhibition du
comparaison de l'étude croisée)
CYP3A4 par
le ritonavir et
inhibition de
l’UGT par le
paritaprévir,
l’ombitasvir
et le
dasabuvir.
RELAXANTS MUSCULAIRES
dasabuvir
↓
0,62
Carisoprodol
0,54
NA
+
Carisoprodol (0,47-0,63) (0,55-0,70)
250 mg dose
ombitasvir/ ↔ dasabuvir
unique
0,96
1,02
1,00
paritaprévi
(0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10)
r/ritonavir
Mécanisme :
↔
0,98
0,95
0,96
induction du
ombitasvir
(0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99)
CYP2C19 par
↔
0,88
0,96
1,14
le ritonavir.
paritaprévir
(0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27)
dasabuvir
↓
0,60
0,68
Cyclobenzapri- +
cyclobenzap
NA
(0,61-0,75) (0,53-0,68)
ne 5mg dose
ombitasvir/
rine
unique
paritaprévi ↔ dasabuvir
0,98
1,01
1,13
r/ritonavir
(0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18)
Mécanisme :
diminution
possiblement
↔
0,98
1,00
1,01
liée à
ombitasvir
(0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04)
l’induction du
↔
CYP1A2 par le
1,14
1,13
1,13
paritaprévir
ritonavir
(0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25)
ANALGESIQUES NARCOTIQUES
dasabuvir
↔
Paracétamol
+
paracétamol
(donné comme ombitasvir/
↔ dasabuvir
dose fixe
paritaprévi
hydrocodone/
r/ritonavir
↔ ombitasvir
paracétamol)
300 mg dose
unique
Hydrocodone
(donnée
comme dose
fixe
hydrocodone/
Paracétamol
5 mg dose
unique
↔ paritaprévir
1,02
(0,89-1,18)
1,13
(1,01-1,26)
1,01
(0,93-1,10)
1,01
(0,80-1,27)
1,17
(1,09-1,26)
1,12
(1,05-1,19)
0,97
(0,93-1,02)
1,03
(0,89-1,18)
NA
1,16
(1,08-1,25)
0,93
(0,90-0,97)
1,10
(0,97-1,26)
Commentaires
cliniques
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir.
Aucun ajustement
posologique du
carisoprodol n’est
nécessaire : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
Aucun ajustement
posologique de la
cyclobenzaprine n’est
nécessaire : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque le
paracétamol est co-
administré avec
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir
Une diminution de
50% de la dose
d’hydrocodone et/ou
une surveillance
clinique sont
recommandées lors de
l’administration
concomitante de
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↑
hydrocodone
1.27
(1.14-1.40)
1.90
(1.72-2.10)
NA
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
dasabuvir
↓
0,62
+
oméprazole
(0,48-0,80)
Les variations pour le dasabuvir et l’ombitasvir, le
paritaprévir sont les mêmes que celles pour le
paracétamol ci-dessus.
0,62
(0,51-0,75)
NA
Si cliniquement indiqué
de plus fortes de doses
26
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
40 mg une
fois par jour
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
Esoméprazole
Lansoprazole
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
EFFET
↔ dasabuvir
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
C
max
1,13
(1,03-1,25)
1,02
(0,95-1,09)
1,19
(1,04-1,36)
ASC
1,08
(0,98-1,20)
1,05
(0,98-1,12)
1,18
(1,03-1,37)
C
min
1,05
(0,93-1,19)
1,04
(0,98-1,11)
0,92
(0,76-1,12)
Commentaires
cliniques
d’oméprazole doivent
être utilisées.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Si cliniquement
indiqué, de plus fortes
doses
d’ésoméprazole/lansopr
azole peuvent être
nécessaires.
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
Non étudié. Attendu :
↓ ésoméprazole, lansoprazole
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Zolpidem
dasabuvir
↔ zolpidem
+
5 mg dose
ombitasvir/
↔ dasabuvir
unique
paritaprévi
r/ritonavir
↔ ombitasvir
↓ paritaprévir
Diazépam
2 mg dose
unique
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
Alprazolam
0,5 mg dose
unique
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir.
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
↓diazépam
↓ nordiazépam
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
↔ dasabuvir
↑ alprazolam
0,94
(0,76-1,16)
0,93
(0,84-1,03)
1,07
(1,00-1,15)
0,63
(0,46-0,86)
1,18
(1,07-1,30)
1,10
(1,03-1,19)
1,00
(0,93-1,08)
0,95
(0,77-1,18)
1,05
(0,98-1,13)
1,09
(1,03-1,15)
0,93
(0,83-1,04)
0,98
(0,93-1,04)
0,91
(0,64-1,31)
0,95
(0,74-1,23)
0,95
(0,84-1,08)
1,03
(1,00-1,07)
0,68
(0,55-0,85)
0,78
(0,73-0,82)
0,56
(0,45-0,70)
0,98
(0,93-1,03)
0,91
(0,78-1,07)
1,01
(0,94-1,08)
1,34
(1,15-1,55)
0,98
(0,87-1,11)
1,00
(0,96-1,04)
0,96
(0,73-1,27)
NA
0,92
(0,83-1,01)
1,04
(1,00-1,08)
1,23
(1,10-1,38)
NA
NA
0,93
(0,88-0,98)
0,92
(0,82-1,03)
1,05
(0,98-1,12)
NA
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
zolpidem.
Aucun justement
posologique pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
diazépam : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
↔ dasabuvir
1,00
(0,87-1,15)
0,98
(0,93-1,04)
1,12
(1,02-1,23)
Une surveillance
clinique des patients est
recommandée. Une
diminution de la dose
d'alprazolam peut être
envisagée en fonction
de la réponse clinique.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
↔ ombitasvir
↔ paritaprévir
HORMONES THYROIDIENNES
27
Médicament/
Mécanisme
d'interaction
possible
Lévothyroxin
e
Mécanisme :
inhibition de
l’UGT1A1
par le
paritaprévir,
l’ombitasvir
et le
dasabuvir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
dasabuvir
+
ombitasvir/
paritaprévi
r/ritonavir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Une surveillance clinique
et un ajustement de dose
peuvent être nécessaires
pour la lévothyroxine.
Non étudié. Attendu :
↑ lévothyroxine
1. Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec le
dasabuvir plus l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L’effet sur la C
max
et l’ASC des AAD et du lopinavir
a été comparable à celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était
administré avec dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
2. La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec
dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans l’étude. L’effet sur l’exposition à la rilpivirine a été
comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec
dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
3. La ciclosporine 100 mg administrée seule et 30 mg administrée avec dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés
pour l’interaction avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
4. C
12
: = concentration à 12 heures suivant la dose unique d’évérolimus.
5. Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les
rapports de doses normalisées du sirolimus sont présentés pour l’interaction avec
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir.
6. C
24
: = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus.
7. Le tacrolimus 2 mg administré seul et tacrolimus 2 mg administré avec dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour
l’interaction avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
8. Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
Remarque : les doses utilisées pour dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir étaient : ombitasvir 25 mg,
paritaprévir 150 mg, ritonavir 100 mg, une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois
par jour. L’exposition au dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire.
Population pédiatrique
Les études d’interactions médicamenteuse n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
D’extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine. Des
28
effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces
animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes
enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d’informations sur la
ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Patientes :
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d’utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le
traitement.
Patients et leurs partenaires féminines
: Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer
doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.
L’éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec le dasabuvir (voir rubrique 4.3).
Pour plus d'informations sur les méthodes contraceptives hormonales spécifiques, se reporter aux
rubriques 4.3 et 4.4.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de dasabuvir chez la femme enceinte sont très limitées. Les études
effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de
dasabuvir pendant la grossesse.
Si la ribavirine est co-administrée avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les contre-
indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le
Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).
Allaitement
On ignore si le dasabuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de dasabuvir et des
métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel du médicament à induire des effets
indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d’interrompre l’allaitement ou
d’interrompre le traitement par dasabuvir, en tenant compte de l'importance du traitement pour la
mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques
du Produit de la ribavirine.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée quant à l'effet du dasabuvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées
chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le dasabuvir n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du
traitement par le dasabuvir en association avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine (voir
rubrique 4.8).
4.8.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Chez les patients traités par le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, les
effets indésirables les plus souvent rapportées (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et
des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets
29
indésirables était de 0,2 % (5/2 044)et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de
ribavirine en raison d’effets indésirables.
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phase 2
et 3 menées chez des patients ayant reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec ou sans
ribavirine. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1
avec le dasabuvir et les schémas contenant l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec le dasabuvir en association avec
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
ribavirine*
N = 2 044
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
N = 588
Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions anaphylactiques
inconue
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent Déshydratation
Affections psychiatriques
Très fréquent Insomnie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausées, Diarrhée
Fréquent
Vomissements
Affections hépato-biliaires
Fréquence
Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
inconnue
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Prurit
Fréquent
Rare
Très fréquent
Angiœdème
Asthénie
Fatigue
Prurit
Angiœdème
Réactions anaphylactiques
Décompensation hépatique et insuffisance
hépatique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
* L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des phases 2 et 3 des essais,
y compris les patients cirrhotiques. Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.
Description de certains effets indésirables
Par rapport aux patients sans cirrhose, chez les patients ayant une cirrhose compensée, il y avait un
taux plus élevé d’hyperbilirubinémie indirecte lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.
Anomalies biologiques
30
Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées
parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu
des différents schémas d'étude.
Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques liées au traitement
SAPPHIRE I et II
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir + ribavirine
12 semaines
N = 770
n (%)
ALAT
> 5 à 20 × LSN*
(Grade 3)
> 20 × LSN (Grade 4)
Hémoglobine
< 100 à 80 g/l (grade 2)
< 80 à 65 g/l (grade 3)
< 65 g/l (grade 4)
Bilirubine totale
> 3 à 10 × LSN (Grade 3)
> 10 × LSN (Grade 4)
41/765 (5,4 %)
1/765 (0,1 %)
0
19/765 (2,5 %)
1/765 (0,1 %)
0
0
0
2/509 (0,4 %)
0
30/380 (7,9 %)
3/380 (0,8 %)
1/380 (0,3 %)
37/380 (9,7 %)
0
6/765 (0,8 %)
3/765 (0,4 %)
PEARL II, III et IV
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir
12 semaines
N
=
509
n (%)
1/509 (0,2 %)
0
TURQUOISE II
(patients cirrhotiques)
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir + ribavirine
12 ou 24 semaines
N
=
380
n (%)
4/380 (1,1 %)
2/380 (0,5 %)
Paramètres biologiques
* LSN : Limite supérieure de la normale
Élévations des taux sériques d'ALAT
Dans une analyse combinée des études cliniques de dasabuvir et de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d’ALAT supérieurs à 5 fois la
limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L’incidence de ces élévations
ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de
l’éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Aucune augmentation de l’incidence d’élévations des ALAT n’a
été observée avec les autres types d’œstrogènes systémiques couramment utilisés dans le traitement
hormonal substitutif (par exemple estradiol et œstrogènes conjugués). De manière générale, les
élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de
traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec
la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de
l’éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par le dasabuvir et
l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de
l’éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées
comme étant liées au dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les élévations des ALAT
n’étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n’était pas un
facteur de risque d’élévation des ALAT (voir rubrique 4.4).
Élévations des taux sériques de bilirubine
Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été
observées chez les patients traités par le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la
31
ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et
avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après
l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement
disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de
l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les
patients n'ayant pas reçu de ribavirine.
Patients transplantés hépatiques
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients infectés par le VHC, ayant subi une
transplantation hépatique et ayant reçu le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la
ribavirine (en addition à leurs médicaments immunosuppresseurs) était similaire à celui des patients
ayant été traités par le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine dans les études
cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients
(29,4 %) ont eu au moins une valeur d’hémoglobine inférieure à 10 g/dl après inclusion. 10 patients
sur 34 (29,4 %) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d’une diminution de
l’hémoglobine et 2,9 % (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose
de ribavirine n’a pas eu d’impact sur les taux de RVS. 5 ont eu besoin d’érythropoïétine, tous
recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l’initiation. Aucun patient n’a reçu de
transfusion sanguine.
Patients co-infectés (par le VIH et le VHC)
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était
similaire à celui observé chez les patients mono-infectés par le VHC. Des élévations transitoires de
bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0 %) ; 15 de
ces patients recevaient de l’atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n’avait
présenté d’élévations concomitantes des aminotransférases.
Patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale
sévère ou terminale
Le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine ont été évalués chez
68 patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une une insuffisance
rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.1). Le profil de tolérance global des patients atteints d’une
insuffisance rénale sévère était similaire à celui observé chez les patients sans insuffisance rénale dans
les études de phase 3, à l’exception d’une plus grande proportion de patients nécessitant une
intervention à cause d’une diminution de l’hémoglobine sérique liée à la ribavirine. Le taux moyen
d’hémoglobine à l’inclusion était de 12,1 g/dl et le taux moyen de diminution de l’hémoglobine à la
fin du traitement chez les patients prenant de la RBV était de 1,2 g/dl. Une interruption de la ribavirine
a été nécessaire chez 39 patients sur les 50 recevant de la ribavirine, et 11 d’entre eux ont également
reçu de l’érythropoiétine. Quatre patients ont eu un taux d’hémoglobine < 8g/dl. Deux patients ont
reçu une transfusion sanguine. Aucun cas d’anémie n’a été constaté chez les 18 patients infectés par
un VHC de génotype 1b ne recevant pas de ribavirine. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
dasabuvir a également été évalué sans ribavirine chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1a
ou 4 ; aucun cas d’anémie n’a été observé chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité de dasabuvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’a pas encore été
établie. Aucune donnée n’est disponible.
32
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9.
Surdosage
La plus forte dose documentée était une dose unique de 2 g de dasabuvir administrée à des volontaires
sains. Aucune réaction indésirable ou anomalie biologique cliniquement significative liée au
médicament à l'étude n’ont été observées. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une
surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer
immédiatement un traitement symptomatique approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP09
Mécanisme d'action
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC
codée par le gène NS5B, qui est indispensable à la réplication du génome viral.
La co-administration de dasabuvir avec de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir associe trois
médicaments antiviraux à action directe aux mécanismes d’action distincts et dont les profils de
résistance ne se recoupent pas pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour les informations sur
ses propriétés pharmacologiques.
Activité en culture cellulaire et études biochimiques
Lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE
50
de dasabuvir contre des souches de
génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 7,7 et 1,8 nM, respectivement. L’activité du réplicon du
dasabuvir était atténuée 12 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons
du VHC en culture cellulaire, la CE
50
moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant la NS5B
provenant d'un panel d'isolats de génotype 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,77 nM (intervalle 0,4
à 2,1 nM ; n = 11) et 0,46 nM (intervalle 0,2 à 2 nM ; n = 10), respectivement. Lors d'un test
biochimique, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes 1a et 1b avec une valeur de
CI
50
de 4,2 nM (intervalle 2,2 à 10,7 ; n = 7).
Lors de tests sur réplicons de VHC en culture cellulaire, les valeurs de CE
50
du métabolite M1 du
dasabuvir étaient de respectivement 39 nM et 8 nM contre les souches de génotype 1a-H77 et 1b-Con1
et l’activité du métabolite M1 a été atténuée de 3 à 4 fois en présence de 40 % de plasma humain.
Dans les tests biochimiques, le dasabuvir a présenté une activité réduite contre les polymérases NS5B
du VHC de génotypes 2a, 2b, 3a et 4a (valeurs de CI
50
de 900 nM à > 20 µM).
33
Résistance
En culture cellulaire
La résistance au dasabuvir conférée par des variants au niveau de la NS5B, sélectionnés par culture
cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation
phénotypique au sein des réplicons des génotypes 1a ou 1b appropriés.
Pour le génotype 1a, les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, et Y561H
dans la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité
du dasabuvir a été réduite de 21 à 32 fois par les substitutions M414T, S556G ou Y561H ; de 152 à
261 fois par les substitutions A553T, G554S ou S556R ; et de 1472 et 975 fois par les substitutions
C316Y et Y448H, respectivement. G558R et D559G/N ont été observées en tant que substitutions
émergeant pendant le traitement mais l'activité du dasabuvir contre ces variants n'a pas pu être évaluée
en raison d'une faible capacité de réplication. Pour le génotype lb, les substitutions C316N, C316Y,
M414T, Y448H, et S556G de la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. L'activité du
dasabuvir a été réduite de 5 et 11 fois par C316N et S556G, respectivement ; de 46 fois par M414T ou
Y448H ; et de 1569 fois par les substitutions C316Y au niveau du réplicon de génotype 1b. L'activité
du dasabuvir a été totalement conservée contre les réplicons portant des substitutions S282T au niveau
du site de liaison nucléosidique, M423T au niveau de la partie inférieure du "pouce", et P495A/S,
P496S ou V499A au niveau de la partie supérieure du "pouce".
Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement
Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par le
dasabuvir, l’ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phases 2b
et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes de la
NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.
Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants
associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) de NS5A et S556G
(2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de la NS3
(41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions
d’acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 de la NS3 ont rarement été
observés (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b
prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H
(7,5 %) de NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux
d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un
VHC de génotypes 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact
sur la probabilité d'atteindre une RVS.
Dans les études cliniques
Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas
comportant le dasabuvir, l’ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou
24 semaines dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un
échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le
traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le
Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants de NS3 ont été
observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez
37 patients, et des variants émergeant lors du traitement ont été observés pour les 3 classes des
médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants
émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A
pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC
de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes
des médicaments.
34
Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse
groupée de schémas de traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou
sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)
Génotype 1a
N = 67
b
% (n)
6 (4)
9 (6)
6 (4)
13,4 (9)
6 (4)
50,7 (34)
7,5 (5)
<5%
20,9 (14)
9 (6)
40,3 (27)
--
<5%
6,1 (4)
33,3 (22)
Génotype 1b
N=7
% (n)
--
42,9 (3)
d
--
--
--
42,9 (3)
d
--
--
--
--
--
28,6 (2)
--
--
--
Cible
NS3
Substitution d'acides aminés émergente
V551c
Y56H
c
I132V
c
R155K
D168A
D168V
D168Y
V36A
c
, V36M
c
, F43L
c
, D168H, E357K
c
a
NS5A
M28T
M28V
e
Q30R
e
Y93H
H58D, H58P, Y93N
NS5B
A553T
S556G
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
<5%
--
D559N, Y561H
a. Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
b. N = 66 pour la cible NS5B.
c. Des substituons ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position
R155 ou D168 de NS3.
d. Observé en association chez des patients infectés par
un VHC de
génotype 1b.
e. Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Note : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant
le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ;
variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S
pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le
génotype lb.
Persistance de substitutions associées à la résistance
La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS5B, NS5A et NS3 associées à la résistance au
dasabuvir, à l'ombitasvir et au paritaprévir respectivement, a été évaluée lors d'études cliniques de
phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant
pendant le traitement par le dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N ont été observés
pour la NS5B chez 34 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M,
R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients.
Les variants V36A/M et R155K de NS3 et les variants M414T et S556G de NS5B pouvaient toujours
être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V de NS3 et tous les autres
variants de NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant
35
pendant le traitement de NS5A restaient détectables à la semaine 48 post-traitement. En raison de taux
élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant
pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.
L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n’exclue pas que
le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à
long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la
résistance au dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sur un traitement ultérieur.
Résistance croisée
On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase
NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d’un
traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de
NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de dasabuvir associé à l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans
ribavirine a été évaluée lors de huit études cliniques de phase 3, incluant deux études portant
exclusivement sur des patients atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A), menées chez plus de 2
360 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6
en présente la synthèse.
36
Tableau 6. Études de phase 3, multicentriques internationales menées avec dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine (RBV).
Nombre de
patients traités
Génotype
du VHC
(G)
Étude
Résumé du plan de l'étude
Naïfs de traitement, sans cirrhose
SAPPHIRE I
631
G1
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : Placebo
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (8
semaines)
PEARL III
419
G1b
PEARL IV
GARNET
305
166
G1a
G1b
(en ouvert)
Pré-traités par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
SAPPHIRE II
394
G1
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : Placebo
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
PEARL II
(en ouvert)
179
G1b
Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II
(12 semaines)
380
G1
(en ouvert)
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
(24 semaines)
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
TURQUOISE III
60
G1b
(12 semaines)
(en ouvert)
Pour les huit études, la dose de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour et celle d’
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour. Pour les patients
ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins
de 75 kg ou de 1 200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau
de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou
indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement
était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas
d'algorithme guidé par la réponse). Les taux plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours
des études cliniques par le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), à utiliser avec le High Pure
System (excepté l’étude GARNET pour laquelle le test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan VHC
37
v2.0 a été utilisé). Le test High Pure System avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de
25 UI par ml et le test AmpliPrep avait une LIQ de 15 UI par ml.
Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement
SAPPHIRE-I — génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée
versus
placebo
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine en fonction
du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des
hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints
d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype
1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors
de l'étude SAPPHIRE-I
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec
RBV pendant 12 semaines
n/N
RVS12 globale
Génotype 1a du VHC
Génotype 1b du VHC
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
a
Rechute
Autre
b
a.
Résultat du traitement
%
96,4
95,7
98,0
IC
95%
94,7 à 98,1
93,4 à 97,9
95,8 à 100,0
456/473
308/322
148/151
1/473
7/463
9/473
0,2
1,5
1,9
b.
Confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après avoir été< 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation
d'une augmentation de 1 log
10
UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC ≥
25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec virologique et les
valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.
PEARL-III — génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des
hommes ; 4,8 % étaient noirs ; 9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).
38
Tableau 8. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL III
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant
12 semaines
Avec RBV
Sans RBV
n/N
RVS12 globale
209/210
%
99,5
IC
95 %
98,6 à 100,0
n/N
209/209
%
100,0
IC
95 %
98,2 à 100,0
Résultat du traitement
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le
1/210
0,5
traitement
0/210
0
Rechute
0/210
0
Autre
PEARL-IV — génotype la, naïfs de traitement, sans cirrhose
0/209
0/209
0/209
0
0
0
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des
hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4% étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL IV
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12
semaines
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC
95 %
n/N
%
IC
95 %
97/100
97,0
93,7 à 100,0 185/205
90,2
86,2 à 94,3
Résultat du traitement
RVS12 globale
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
1/100
1/98
1/100
1,0
1,0
1,0
6/205
10/194
4/205
2,9
5,2
2,0
GARNET – génotype 1b, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : en ouvert, simple bras, multicentrique internationale
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 8 semaines
L’âge médian des patients traités (N= 166) était de 53 ans (intervalle : 22 à 82) ; 56,6% étaient des
femmes, 3,0% étaient asiatiques ; 0,6% étaient noirs ; 7,2% avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC
d'au moins 6 000 000 UI par ml ; 9,0% avaient une fibrose avancée (F3) and 98,2% étaient infectés par
un VHC de génotype 1b (les 3 autres patients étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 1d, ou 6).
Tableau 10. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b, naïfs de traitement et
non cirrhotiques
39
RVS
12
95% IC
a
F0-F1
F2
F3
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour 8
semaines
n/N (%)
160/163 (98,2)
96,1 à 100.0
138/139 (99,3)
b
9/9 (100)
13/15 (86,7)
c
a. Calculé en utilisant l’approximation normale de la distribution binominale
b. 1 patient a arrêté le traitement en raison d’une non compliance au traitement
c. Rechute chez 2/15 patients (confirmée par un taux d’ARN-VHC ≥ 15 UI/ml après traitement avant
ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients avec un taux d’ARN-VHC<15 UI/ml lors de la
dernière observation avec au moins 51 jours de traitement).
Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine
SAPPHIRE-II — génotype 1, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée
versus
placebo
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine en fonction du poids
pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ;
8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du
VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec RBV pendant 12 semaines
%
96,3
96,0
95,4
100
94,0
96,7
94,9
100
97,2
0
2,4
1,3
IC
95 %
94,1 à 98,4
93,0 à 98,9
91,0 à 99,8
100,0 à 100,0
87,4 à 100,0
93,6 à 99,9
89,3 à 100,0
100,0 à 100,0
91,9 à 100,0
Résultat du traitement
n/N
RVS12 globale
286/297
Génotype 1a du VHC
166/173
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
83/87
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV 36/36
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
47/50
Génotype 1b du VHC
119/123
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
56/59
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV 28/28
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
35/36
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/297
Rechute
7/293
Autre
4/297
40
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.
PEARL-II — génotype 1b, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ;
3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12
semaines
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC
95 %
n/N
%
IC
95 %
86/88 97,7 94,6 à 100,0
91/91
100 95,9 à 100,0
30/31
24/25
32/32
0/88
0/88
2/88
96,8
96,0
100
90,6 à 100,0
88,3 à 100,0
89,3 à 100,0
0
0
2,3
32/32
26/26
33/33
0/91
0/91
0/91
100
100
100
0
0
0
89,3 à 100,0
87,1 à 100,0
89,6 à 100,0
Résultat du traitement
RVS12 globale
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée
TURQUOISE-II - patients naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec
cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine en fonction du poids
pendant 12 ou 24 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs
de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient
précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec
PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations
plaquettaires inférieures à 90 x 10
9
/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents
de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 %
étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
41
Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose
compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV
12 semaines
24 semaines
n/N
%
IC
a
n/N
%
IC
a
191/208
124/140
59/64
40/50
11/11
14/15
67/68
22/22
25/25
6/7
91,8
88,6
92,2
80,0
100
93,3
98,5
100
100
85,7
95,7 à 100
87,6 à 96,1
83,3 à 93,8
166/172
115/121
53/56
39/42
10/10
13/13
51/51
18/18
20/20
3/3
96,5
95,0
94,6
92,9
100
100
100
100
100
100
93,0 à 100
93,4 à 99,6
91,2 à 98,9
Résultat du traitement
RVS12 globale
Génotype 1a du VHC
Naïfs de traitement
Précédemment répondeurs nuls
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
PegIFN/RBV
Génotype 1b du VHC
Naïfs de traitement
Précédemment répondeurs nuls
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
14/14
100
10/10
100
PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans
RVS12
EV pendant le traitement
1/208
0,5
3/172
1,7
Rechute
12/203
5,9
1/164
0,6
Autre
4/208
1,9
2/172
1,21
a.
Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de
RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de
RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des
constantes biologiques à l’inclusion sont présentés dans le Tableau 14.
Tableau 14. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à
l’inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose
compensée
Bras dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritona
vir avec RBV 12 semaines
Bras dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/rit
onavir avec RBV 24
semaines
113
Nombre de répondeurs à la fin du
135
traitement
AFP* < 20 ng/ml, plaquettes ≥ 90 x 10
9
/l, ET albumine ≥ 35 g/l avant le traitement
Oui (à tous les paramètres cités ci-
1/87 (1 %)
0/68 (0 %)
dessus)
Non (à tous les paramètres cités ci-
10/48 (21 %)
1/45 (2 %)
dessus)
*AFP = Alfa foetoprotéine sérique
42
Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l’inclusion (AFP < 20 ng/ml,
plaquettes ≥ 90 x 10
9
/l, ET albumine ≥ 35 g/l), les taux de rechute étaient similaires qu’ils soient
traités pendant 12 ou 24 semaines.
TURQUOISE-III : patients naïfs ou précédement traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée
Méthodologie : multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine pendant 12 semaines
60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales
caractéristiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 15. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III
Caractéristiques
Age, médiane (intervalle) années
Sexe masculin, n (%)
Traitement VHC antérieurs :
naïf, n (%)
Peg-IFN + RBV, n (%)
Albumine à l’inclusion, médiane g/l
< 35, n (%)
≥ 35, n (%)
Taux plaquettaire à l’inclusion, médiane ( 10
9
/l)
< 90, n (%)
90, n (%)
Analyses groupées des études cliniques
Durabilité de la réponse
Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes
d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive
de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.
Analyse groupée de l'efficacité
Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés
par le génotype 1 du VHC ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique 4.2). Le Tableau 16 présente
les taux de RVS pour ces patients.
Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181
patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté
un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.
N = 60
60,5 (26-78)
37 (61)
27 (45)
33 (55)
40,0
10 (17)
50 (83)
132,0
13 (22)
47 (78)
43
Tableau 16. Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de
patients
Génotype 1b du VHC
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Sans cirrhose
Avec cirrhose
compensée
Génotype 1a du VHC
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec RBV
Sans cirrhose
Avec cirrhose
compensée
12 semaines
Naïfs de traitement
Précédemment traités
par PegIFN+RBV
Précédemment
rechuteur
Précédemment
répondeur partiel
Précédemment
répondeur nul
Autres échecs au
PegIFN/RBV
TOTAL
100 % (210/210)
100 % (91/91)
100 % (33/33)
100 % (26/26)
100 % (32/32)
0
100 % (301/301)
12 semaines
100 % (27/27)
100 % (33/33)
100 % (3/3)
100 % (5/5)
100 % (7/7)
100 % (18/18)
+
100 % (60/60)
12 semaines
96 % (403/420)
96 % (166/173)
94 % (47/50)
100 % (36/36)
95 % (83/87)
0
96 % (569/593)
24 semaines
95 % (53/56)
95 % (62/65)
100 % (13/13)
100 % (10/10)
93 % (39/42)
0
95 % (115/121)
+ Les autres types d’échecs à PegIFN/RBV incluent les échecs (non-réponse, rechute ou échappement)
moins bien documentés ou d’autres échecs à PegIFN.
Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS
Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de
ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été
ajustée au cours du traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant
conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.
TURQUOISE I : naïfs de traitement ou précedement traités par pegIFN+RBV avec une co-infection
par un VHC de génotype 1ou 4 et le VIH-1, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir sans ribavirine ou avec ribavirine
en fonction du poids pendant 12 ou 24 semaines
Se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par
le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant
l’atazanavir boosté par le ritonavir ou le raltégravir, le dolutégravir (Partie 2 uniquement),ou le
darunavir (Partie 1b et Partie 2 génotype 4 uniquement), administrés en association avec un traitement
de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine. La partie 1 de l’étude était une cohorte pilote
de phase 2 elle-même composée de 2 parties, la Partie 1a (63 patients) et la Partie 2b (22 patients). La
partie 2 était une cohorte de phase 3 avec 233 patients.
44
Dans la Partie 1a, tous les patients ont reçus dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la
ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans
(intervalle : 31-69) ; 24 % étaient noirs ; 19 % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de
traitement; 33 % étaient en échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une
infection par un VHC de génotype 1a.
Dans la Partie 1b, tous les patients ont reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec la
ribavirine pendant 12 semaines. L’âge médian des patients traités (N = 22) était de 54 ans (intervalle :
34 à 68) ; 41 % étaient noirs ; 14 % avaient une cirrhose compensée ; 86 % étaient naïfs de traitement
anti-VHC ; 14 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 68 % présentaient une
infection par un VHC de génotype 1a.
Dans la Partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 1 ont reçu dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. Les patients
infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec la ribavirine pendant
12 ou 24 semaines. L’âge médian des patients traités (N = 233) était de 49 ans (intervalle : 26 à 69) ;
10 % étaient noirs ; 12 % avaient une cirrhose compensée ; 66 % étaient naïfs de traitement ; 32 %
étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 2 % étaient en échec à un précédent
traitement par le sofosbuvir.
Le Tableau 17 montre l’analyse principale d’efficacité basée sur la RVS12 réalisée chez les patients
avec une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 ayant reçu le traitement recommandé
dans la Partie 2 de l’étude TURQUOISE-I.
Tableau 17. Évaluation de la RVS12 chez les patients co-infectés par un VHC de génotype 1 et
le VIH-1 inclus dans la Partie 2 de l’étude TURQUOISE-I
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec/sans
ribavirine pendant 12 ou 24 semaines
N = 200
a
194/200 (97,0) [93,6 à 98,6]
1
1
Critère d’évaluation
RVS12, n/N (%) [IC à 95 %]
Résultat chez les patients sans RVS12
Échec virologique pendant le traitement
Rechute post-traitement
Autre
b
4
a. Inclut tous les patients VHC de génotype 1 de la Partie 2 sauf les patients du Bras G qui n’ont pas
reçu le traitement recommandé.
b.Inclut les patients ayant arrêté l’étude en raison d’un événement indésirable, d’une perte de vue au
suivi ou du retrait du patient, ainsi que les patients avec une réinfection.
Les analyses d’efficacité réalisées sur d’autres parties de l’étude ont démontré des taux de RVS12
pareillement élevés. Dans la Partie 1a, la RVS12 a été atteinte par 29/31 (93,5 %) patients du bras
12 semaines (IC à 95 % : 79,3 % à 98,2 %) et par 29/32 (90,6 %) patients du bras 24 semaines (IC à
95 % : 75,8 % à 96,8 %). Il y a eu 1 rechute dans le bras 12 semaines et 1 échec virologique pendant le
traitement dans le bras 24 semaines. Dans la Partie 1b, la RVS12 a été atteinte par 22/22 (100 %)
patients (IC à 95 % : 85,1 % à 100 %). Dans la Partie 2, la RVS12 a été atteinte par 27/28 (96,4 %)
patients avec une co-infection par le VHC de génotype 4 et le VIH-1 (IC à 95 % : 82,3 % à 99,4 %) et
il n’y a eu aucun échec virologique.
Les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont donc concordé avec ceux
observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC
45
CORAL-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV, infectés par un génotype
1 ou 4, au moins 3 mois après transplantation hépatique ou 12 mois après transplantation rénale
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans
ribavirine (dose de ribavirine choisie par l’investigateur) pour une infection par le génotype 1 et 4
Des patients transplantés hépatiques, sans cirrhose et ayant une infection par le génotype 1, ont été
traités par dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans
RBV. Les transplantés hépatiques avec une cirrhose ont été traité par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec RBV (génotype 1a pendant 24 semaines [n = 4], génotype 1b
pendant 12 semaines [n = 2]). Les patients transplantés rénaux sans cirrhose ont été traités pendant 12
semaines (avec RBV pour le génotype 1a [n = 9], sans RBV pour le génotype 1b [n = 3]). Les patients
transplantés hépatiques avec une infection par le génotype 4 ont été traités par
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec RBV (non cirrhotiques pendant 12 semaines [n = 2] et
cirrhotiques pendant 24 semaines [n = 1]). La dose de ribavirine a été laissée à la discrétion de
l’investigateur, la majorité des patients recevant 600 à 800 mg par jour en dose initiale et la majorité
des patients recevant également 600 à 800 mg par jour à la fin du traitement.
Au total, 129 patients ont été traités, 84 avec une infection par le génotype 1a, 41 par le génotype 1b, 1
par un autre génotype 1, 3 par le génotype 4. Au total, 61 % avait un stade de fibrose F0-F1, 26 % F2,
9 % F3 et 4 % F4. 61 % avaient été précédemment traités pour une infection par le VHC avant la
transplantation. Concernant les médicaments immunosuppresseurs, la majorité des patients prenaient
du tacrolimus (81 %), les autres de la ciclosporine.
Parmi tous les patients infectés par le génotype 1 après transplantation hépatique, 111/114 (97,4 %)
ont atteint une RVS12 ; il y a eu 2 rechutes post-traitement et 1 échec virologique pendant le
traitement. Parmi les patients infectés par un génotype 1 après transplantation rénale, 9/12 (75 %) ont
atteint une RVS12 ; il n’y a eu en revanche aucun échec virologique. Les 3 (100 %) patients avec une
infection par le génotype 4 après une transplantation hépatique ont atteint une RVS12.
Étude clinique chez des patients recevant un traitement chronique de substitution aux opioïdes
Dans une étude de phase 2 multicentrique en ouvert en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC
de génotype 1 sans cirrhose naïfs de traitement ou prétraités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses
stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine avec ou sans naloxone (N = 19) ont reçu
dasabuvir en association avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine pendant 12 semaines.
L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26-64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 %
étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d’ARN-VHC d’au moins
800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une
fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.
Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n’a présenté d’échec
virologique pendant le traitement ou de rechute.
RUBY-I : patients naïfs de traitement ou préalablement traités par pegIFN + RBV avec ou sans
cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal
Méthodologie : multicentrique, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans RBV pendant 12 ou 24
semaines
Les termes insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale de stade terminal incluaient les maladies
rénales chroniques de stade 4 définies par un DFG < 30-15 ml/min/1,73 m² ou les maladies rénales
chronique de stade 5 définies par un DFG < 15 ml/min/1,73 m² ou nécessitant une hémodialyse. L’âge
médian des patients traités (N=68) était de 58 ans (intervalle : 32 à 77 ans) ; 83,3 % étaient des
46
hommes ; 58,8 % étaient noirs ; 73,5 % des patients étaient infectés par une VHC de génotype 1a ;
75,0 % avaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 69,1 % étaient sous hémodialyse.
Soixante-quatre des 68 (94,1 %) patients ont otebnu une RVS12. Un patient a rechuté à la semaine 4
post-traitement, 2 patients ont arrêté prématurement le traitement et les données de RVS12 sont
manquantes pour 1 patient.
Voir également la rubrique 4.8 pour les données relatives à la sécurité d’emploi dans RUBY-I.
Dans une autre étude de phase 3b menée en ouvert évaluant 12 semaines de traitement par
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et sans RBV chez des patients non-
cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a et 4 et ayany une insuffisance rénale chronique de
stade 4 ou 5 (Ruby II), le taux de RVS12 était de 94,4 % (17/18), avec aucun patient en échec
virologique ou en rechute.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec le dasabuvir et l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans un ou plusieurs sous-groupes de
la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de dasabuvir et d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le
Tableau 18 présente les C
max
et ASC moyennes de multiples doses de dasabuvir 250 mg pris deux fois
par jour avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec de la
nourriture chez des volontaires sains.
Tableau 18. Moyenne géométrique de C
max
, ASC pour de multiples doses de dasabuvir 250 mg
pris deux fois par jour et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois
par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains
C
max
(ng/ml) (CV%)
Dasabuvir
1 030 (31)
ASC (ng*hr/ml) (CV%)
6 840 (32)
Absorption
Dasabuvir a été absorbé après une administration orale avec une T
max
moyenne d'environ 4 à 5 heures.
L’exposition au dasabuvir a augmenté proportionnellement à la dose et l'accumulation est très faible.
L'état d'équilibre du dasabuvir co-administré avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est atteint après
environ 12 jours d'administration.
Effets de l'alimentation
Dasabuvir doit être administré avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur le
dasabuvir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.
La prise alimentaire a augmenté l'exposition (ASC) du dasabuvir jusqu'à 30 % par rapport à l'état à
jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur
en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal
versus
environ 1 000 kcal).
En vue de maximiser l'absorption, le dasabuvir doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de
la teneur en lipides ou en calories.
47
Distribution
Dasabuvir se lie très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est
pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des
concentrations sanguines et plasmatiques chez l'homme allaient de 0,5 à 0,7, indiquant que le
dasabuvir était préférentiellement distribué dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison
du dasabuvir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99,5 %, et celle du métabolite
majeur M1 du dasabuvir était de 94,5 % sur un intervalle de concentrations allant de 0,05 à 5 µg/ml. A
l’état d’équilibre, le rapport des expositions du M1 au dasabuvir est approximativement de 0,6. En
tenant compte de la liaison aux protéines et de l’activité
in vitro
du M1 contre le génotype 1 du VHC,
sa contribution à l’efficacité devrait être similaire de celle du dasabuvir. De plus, M1 est un substrat de
la famille des transporteurs d'influx hépatique OATP et OCT1 et ainsi, la concentration des
hépatocypes et par conséquent la contribution à l’efficacité, peut être plus grande que le dasabuvir.
Biotransformation
Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le
CYP3A. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de
14
C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir
inchangé était le composant majeur (environ 60 %) de la radioactivité due au médicament dans le
plasma. Sept métabolites ont été identifiés dans le plasma. Le métabolite plasmatique le plus abondant
était Ml, qui représentait 21 % de la radioactivité (ASC) due au médicament dans la circulation après
une dose unique ; il est formé essentiellement via un métabolisme oxydatif médié par le CYP2C8.
Élimination
Suite à l'administration du dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique
moyenne du dasabuvir était d'environ 6 heures. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de
14
C -
dasabuvir, environ 94 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée
(environ 2 %) dans l'urine. Le dasabuvir inchangé et M1 représentent respectivement 26,2 % et 31,5 %
de la dose totale dans les fèces. M1 est principalement éliminé par excretion biliaire avec une
contribution de la glucuronidation médiée par UGT et, dans une moindre mesure, par un métabolisme
oxidatif.
Le dasabuvir n’inhibe pas le transporteur d’anions organiques (OAT1)
in vivo
et ne devrait pas inhiber
les transporteurs de cations organiques (OCT2), le transporteur d’anions organiques (OAT3) ou les
transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug
and toxin extrusion proteins)
aux concentrations
cliniquement pertinentes ; par conséquent, le dasabuvir n’a pas d’effet sur les médicaments transportés
par ces protéines.
Populations particulières
Sujets âgés
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une
augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase 3)
entrainerait une variation < 10 % de l’exposition au dasabuvir. Il n’y pas de données
pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.
Sexe ou poids
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données desétudes cliniques de phase 3, les
sujets féminins auraient une exposition au dasabuvir approximativement 14 à 30 % supérieure à celle
des sujets masculins. Une variation de poids corporel de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les
études de phase 3) entrainerait une variation <10 % de l’exposition au dasabuvir.
48
Race ou ethnie
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients asiatiques avaient une exposition au dasabuvir 29 % à 39 % supérieure à celle des patients
non-asiatiques.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 150 mg, et de ritonavir
100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale
légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min), par
rapport aux patients avec une fonction rénale normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, les valeurs moyennes de
l'ASC étaient supérieures respectivement de 21 %, 37 % et 50 %. Les valeurs de l’ASC du métabolite
M1 du dasabuvir étaient inférieures respectivement de 6 %, 10 % et 13 %.
Les variations de l’exposition au dasabuvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère,
modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Des données
limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale n’inquident pas de variation
cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients. Aucun ajustement posologique
de dasabuvir n’est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère,
ou d’insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association de dasabuvir 400 mg avec ombitasvir 25 mg, paritaprévir
200 mg et ritonavir 100 mg, a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport aux patients avec une
fonction hépatique normale.
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les valeurs de l’ASC de
dasabuvir étaient respectivement 17 % supérieures, 16 % inférieures, et 325 % supérieures. Les
valeurs de l’ASC du métabolite M1 du dasabuvir étaient respectivement inchangées, 57 % inférieures
et 77 % supérieures. La liaison aux protéines plasmatiques du dasabuvir et de son métabolite M1
n’étaient pas significativement différentes chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par
rapport aux patients contrôle sains (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de dasabuvir et d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les
patients pédiatriques (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Dasabuvir n’a pas eu d’effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés
in vitro
ou
in vivo,
comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes
humains du sang périphérique et un test du micronoyau
in vivo
chez la souris.
Dasabuvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois menée chez les souris
transgéniques, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (2 g/kg/jour), aboutissant à des
expositions ASC au dasabuvir environ 19 fois supérieures à celles observéeschez l'homme à la dose
clinique recommandée de 500 mg (250 mg deux fois par jour).
De même, le dasabuvir ne s’est pas révélé carcinogène lors d’une étude de 2 ans réalisée chez le rat, et
ce jusqu’à l’administration de la posologie la plus élevée testée (800 mg/kg/jour), aboutissant à des
49
expositions au dasabuvir environ 19 fois supérieures à celle observées chez l’homme recevant une
dose de 500 mg.
Dasabuvir n'a eu aucun effet sur la viabilité embryo-fœtale ou sur la fertilité lors de son évaluation
chez les rongeurs et n'a pas eu d'effet tératogène sur deux espèces. Aucun effet nocif n’a été reporté
sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture. La plus haute dose de
dasabuvir testée a entrainé des expositions égales à 16 à 24 fois (pour la rate) ou à 6 fois (pour le
lapin) les expositions observées chez l'homme à la dose clinique maximale recommandée.
Le dasabuvir était le composant prédominant retrouvé dans le lait des rates, sans effet sur le raton. La
demie-vie d’élimination dans le lait de la rate était légérement plus courte que dans le plasma, l’ASC
était environ 2 fois supérieure à celle dans le plasma. Etant donné que le dasabuvir est un substrat de la
BCRP, la distribution dans le lait pourrait changer si ce transporteur est inhibé ou induit par la co-
administration avec d’autres médicaments. Le produit dérivé du dasabuvir n’a quasiment pas traversé
le placenta des rates gestantes.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline (E 460(i))
Lactose monohydraté
Copovidone
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre (E 551)
Stéarate de magnésium (E 470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E 1203)
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol (3350)
Talc (E 553b)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer noir (E 172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium. Boîte de 56 comprimés (conditionnement
multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).
50
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 26 septembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
51
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
52
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
Directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
53
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
54
A. ÉTIQUETAGE
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Étui extérieur multiple contenant 56 (4 boîtes de 14) comprimés pelliculés – avec cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
2.
COMPOSITION EN SUBSANTECE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 56 comprimés pelliculés(4 boîtes de 14)
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
un
comprimé le matin.
Prendre
un
comprimé le soir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUEET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
56
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
exviera
17.
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Étui intérieur de conditionnement multiple 14 comprimés pelliculés – sans cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
un
comprimé le matin.
Prendre
un
comprimé le soir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
58
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
exviera
17.
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
59
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé
dasabuvir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
60
B.NOTICE
61
Notice : Information du patient
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
˗
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
˗
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
˗
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
˗
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Exviera et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exviera
3. Comment prendre Exviera
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Exviera
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Exviera et dans quel cas est-il utilisé
Exviera contient la substance active dasabuvir. Exviera est un médicament antiviral utilisé pour traiter
les adultes atteints d'hépatite C chronique (long terme) (une maladie infectieuse qui endommage le
foie, causée par le virus de l’hépatite C).
Exviera agit en empêchant le virus de l’hépatite C de se multiplier et d’infecter de nouvelles cellules,
éliminant ainsi le virus de votre sang au bout d’un certain temps.
Les comprimés d’Exviera ne doivent pas être pris seuls. Ils sont toujours pris avec un autre
médicament antiviral contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Certains patients prendront
également un médicament antiviral appelé ribavirine. Votre médecin vous parlera des médicaments
prendre avec Exviera.
Il est très important que vous lisiez également les notices des autres médicaments antiviraux que vous
prenez avec Exviera. Si vous avez des questions à propos des médicaments que vous prenez, n’hésitez
pas à demander conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exviera
Ne prenez jamais Exviera :
Si vous êtes allergique au dasabuvir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez des problèmes de foie modérés à sévères autres que l’hépatite C.
Si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans le tableau suivant. Des effets graves ou
engageants le pronostic vital peuvent survenir si Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
sont pris avec ces médicaments. Ces médicaments peuvent modifier la façon dont Exviera et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir agissent et Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peuvent
modifier la façon dont ces autres médicaments agissent.
62
Médicaments à ne jamais prendre avec Exviera
Médicament ou substance active
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
éfavirenz, étravirine, névirapine
apalutamide, enzalutamide
médicaments contenant de l’éthinylestradiol
tels que la plupart des pilules contraceptives
et des anneaux vaginaux utilisés pour la
contraception
gemfibrozil
mitotane
rifampicine
Utilisation du médicament
traitement de l'épilepsie
traitement de l'infection par le VIH
traitement du cancer de la prostate
contraception
traitement de l’hyperlipidémie (réduction
du cholestérol et des autres graisses du
sang)
traitement de certains cancers malins des
glandes surrénales
traitement des infections bactériennes
médicament à base de plantes indiqué pour
l'anxiété et la dépression légère. Ce
médicament est disponible sans
ordonnance
millepertuis (hypericum
perforatum)
Ne prenez jamais Exviera si l'une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Exviera :
-
si vous êtes atteint d’une maladie du foie autre que l’hépatite C ;
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, car votre médecin
peut vouloir vous surveiller étroitement.
-
si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus étroitement
surveillés et/ou que vos médicaments contre le diabète soient ajustés après le début du traitement
par Exviera. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre dans le sang
(hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme Exviera.
Lorsque vous prenez Exviera avec l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, informez votre médecin si vous
présentez l’un des symptômes suivants car cela pourrait être un signe d’aggravation des problèmes de
foie :
˗
vous avez des nausées (mal au cœur), des vomissements ou une perte d’appétit.
˗
vous remarquez un jaunissement de votre peau ou du blanc de l’œil.
˗
vos urines sont plus foncées que d’habitude.
˗
vous êtes confus(e)
˗
vous remarquez un gonflement de votre abdomen
Si vous êtes concerné(e) par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Prevenez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
dépressions, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains
patients prenant ce médicament, en particulier chez les patients avec des antécédents de dépression ou
de maladie psychiatrique ou chez les patients prenant de la ribavirine en association avec ce
63
traitement. Vous ou votre soignant devez également infomer immédiatement votre médecin de tout
changement de comportement ou d’humeur et de toutes pensées suicidaires que vous pourriez avoir.
Analyses de sang
Votre médecin demandera la réalisation d'analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
Exviera. Il pourra ainsi :
Déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec Exviera, et pendant combien de
temps.
Confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
votre organisme.
Vérifier la présence éventuelle d'effets indésirables d’Exviera ou des autres médicaments
antiviraux qu'il vous a prescrit avec Exviera (tels que « ombitasvir/paritaprévir/ritonavir » et
« ribavirine »).
Enfants et adolescents
Ne donnez jamais Exviera à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. L'utilisation d’Exviera
chez les enfants et adolescents n'a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Exviera
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments
ne doivent jamais
être pris avec Exviera - voir le tableau précédent
« Médicaments à ne jamais prendre avec Exviera ».
Informez votre médecin ou votre pharmacien
avant de prendre Exviera, si vous prenez l'un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Il est possible que votre médecin ait besoin de
modifier la dose de ces médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre
Exviera si vous utilisez également un contraceptif hormonal. Voir la rubrique sur la contraception ci-
dessous.
64
Informez votre médecin de la prise des médicaments suivants avant de prendre Exviera
Médicament ou substance active
alprazolam, diazépam
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
cyclobenzaprine, carisoprodol
dabigatran
déférasirox
digoxine, amlodipine
furosémide
hydrocodone
imitanib
lévothyroxine
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirine
oméprazole, lansoprazole, esoméprazole
rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine
s-méphénytoïne
tériflunomide
sulfasalazine
warfarine et autres médicaments similaires appelés anti-
vitamine K*
Utilisation du médicament
traitement de l'anxiété, des crises d'angoisse et
des troubles du sommeil
traitement immunosuppresseur (blocage de
l'activité du système immunitaire)
traitement des spasmes musculaires
traitement pour fluidifier le sang
traitement faisant baisser la quantité de fer dans le
sang
traitement de problèmes cardiaques ou de
pression artérielle élevée
traitement de l'accumulation excessive de liquides
dans l'organisme
traitement de la douleur
traitement de certains cancers du sang
traitement des troubles thyroïdiens
traitement de l'infection par le VIH
traitement des ulcères de l’estomac et d'autres
problèmes de l’estomac
traitement de l’hyperlipidémie (réduction du
cholestérol dans le sang)
traitement de l’épilepsie
traitement de la sclérose en plaques
traitement et prise en charge des maladies
inflammatoires de l’intestin ou traitement de la
polyarthrite rhumatoïde
traitement pour fluidifier le sang
*Votre médecin peut augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le mécanisme
de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Grossesse et contraception
Les effets de Exviera pendant la grossesse ne sont pas connus. Exviera ne doit pas être utilisé pendant
la grossesse ou chez des femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
o
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement. Les contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol ne peuvent pas être utilisés en
65
association avec Exviera. Demandez à votre médecin de vous indiquer la contraception la plus
adaptée à votre situation.
Des précautions particulières sont nécessaires si Exviera est pris en association avec de la ribavirine.
La ribavirine peut causer des malformations congénitales graves. La ribavirine persiste un long
moment dans le corps après l’arrêt du traitement, et par conséquent une contraception efficace est
nécessaire pendant le traitement et pendant un certain temps après l’arrêt de celui-ci.
Il y a un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est administrée à une femme
démarrant une grossesse.
Il y a également un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est prise par un
patient dont la partenaire féminine démarre une grossesse.
Lisez très attentivement la rubrique « Contraception » de la notice de la ribavirine. Il est
important que les hommes comme les femmes lisent les informations.
Si vous ou votre partenaire démarrez une grossesse pendant le traitement par Exviera et la
ribavirine ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter votre médecin immédiatement.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Exviera. On ignore si les substances actives
d’Exviera (dasabuvir) passent dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients ont signalé qu’ils se sentaient très fatigués en prenant Exviera avec d’autres
médicaments pour traiter leur hépatite C. Si vous ressentez de la fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez
pas de machines.
Exviera contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Exviera
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Les comprimés d’Exviera ne doivent pas être pris seuls. Ils sont toujours pris avec d’autres
médicaments antiviraux tels que l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Votre médecin peut aussi vous
donner un médicament antiviral appelé ribavirine.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de un comprimé, deux fois par jour. Prendre un comprimé le matin et un
comprimé le soir.
Comment prendre Exviera
Prenez les comprimés avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
Ne pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car ils pourraient avoir un goût amer.
Combien de temps prendre Exviera
Vous allez prendre Exviera pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de
votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre Exviera sans l'autorisation de votre médecin. Il
66
est très important pour vous de prendre la totalité du traitement. C'est ainsi que les médicaments auront
le plus de chances d’éliminer l'infection par le virus de l'hépatite C.
Si vous avez pris plus de Exviera que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre
médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Conservez la boîte du médicament avec vous afin de
pouvoir facilement décrire ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Exviera
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre
prochaine dose doit être prise dans :
Plus de 6 heures
- prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
Moins de 6 heures
- ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude
avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Exviera et parlez-en à votre médecin ou demandez immédiatement une aide
médicale si l’une des situations suivantes se produit :
Effets indésirables lors de la prise de Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou
sans ribavirine :
Fréquence indéterminée :
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Réactions allergiques graves, les signes peuvent inclure :
o
Difficulté à respirer ou à avaler
o
Vertiges ou étourdissements, qui peuvent être dus à une pression artérielle basse
o
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
o
Rash et démangeaisons cutanées
Aggravation de la fonction hépatique. Les symptômes incluent :
o
Des nausées, des vomissements ou une perte d’appétit
o
Un jaunissement de la peau ou des yeux
o
Des urines plus sombres que la normale
o
Confusion
o
Gonflement dans la zone de l’estomac
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien :
Effets indésirables associés à la prise d’Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir :
Fréquent :
pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Démangeaisons.
Rare :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
Gonflement de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le visage, la langue ou
la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer (angiœdème)
Effets indésirables associés à la prise d’Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec
ribavirine :
Très fréquent :
pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
67
Sensation de grande fatigue
Sensation de mal au cœur (nausée)
Démangeaisons
Troubles du sommeil (insomnie)
Sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
Diarrhée
Fréquent :
pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Anémie (faible nombre de globules rouges dans le sang)
Vomissements
Peu fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Déshydratation
Rare :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
Gonflement de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le visage, la langue ou
la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer (angiœdème)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez aussi déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit
en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations
sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Exviera
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après ‘EXP’. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Exviera
Chaque comprimé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
Les autres composants sont :
Comprimé
nu : cellulose microcristalline (E 460(i)), lactose monohydraté, copovidone,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre (E 551) , stéarate de magnésium (E 470b).
Pelliculage du comprimé : Alcool polyvinylique (E 1203), dioxide de titane (E 171),
macrogol (3350), talc (E 553b), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde
de fer noir (E 172).
Comment se présente Exviera et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Exviera sont de couleur beige, de forme ovale, de 14,0 mm x 8,0 mm de
dimensions et portent la mention « AV2 ». Les comprimés d’Exviera sont emballés dans des
plaquettes contenant 2 comprimés. Chaque boîte contient 56 comprimés (conditionnement multiple
contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
68
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 91 384 09 10
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
69
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
70
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé beige, de forme ovale, de 14,0 mm x 8,0 mm de dimensions, et portant la mention
« AV2 » gravée sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Exviera est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par le dasabuvir doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise
en charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose recommandée est de 250 mg de dasabuvir (un comprimé) deux fois par jour (matin et soir).
Le dasabuvir ne doit pas être administré en monothérapie. Le dasabuvir doit être utilisé en association
avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir rubrique 5.1). Se référer
aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments utilisés en association avec le
dasabuvir.
Les médicament(s) co-administré(s) recommandés et la durée de traitement pour le dasabuviren
association sont indiqués dans le Tableau 1.
Population de patients
Traitement*
Durée
12 semaines
Un traitement de 8 semaines peut
Génotype 1b,
dasabuvir +
être envisagé chez les patients naïfs
sans cirrhose ou avec cirrhose
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
infectés par le VHC de génotype 1b
compensée
avec une fibrose légère ou
modérée** (voir l'étude GARNET
en rubrique 5.1)
dasabuvir +
Génotype 1a,
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
12 semaines
sans cirrhose
ribavirine*
dasabuvir +
Génotype 1a,
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
24 semaines (voir rubrique 5.1)
avec cirrhose compensée
ribavirine*
* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un
sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.
** Lors de l'évaluation de la sévérité de la maladie hépatique par des méthodes non invasives, une combinaison
de biomarqueurs sanguins ou la combinaison de la mesure de la dureté du foie et d'un test sanguin améliorent la
précision et devraient être entrepris avant le traitement de 8 semaines chez tous les patients atteints de fibrose
modérée.
Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de dasabuvir, la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de
6 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de dasabuvir, la dose oubliée NE DOIT
PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique
habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.
Populations particulières
Co-infection par le VIH-1
Les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1 doivent être suivies. Pour les
recommandations posologiques concernant les médicaments antiviraux contre le VIH, se référer aux
rubriques 4.4 et 4.5. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques 4.8 et 5.1.
Patients transplantés hépatiques
Un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine est
recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques. Une dose plus faible de
ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients
transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients
recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique 5.1). Pour les recommandations posologiques
concernant les inhibiteurs de la calcineurine, se référer à la rubrique 4.5.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de dasabuvir n'est recommandé chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de dasabuvir n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A). Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du dasabuvir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils
doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le
comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de dasabuvir doivent être pris avec de la
nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique 5.2).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique
5.2).
Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux
combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques 4.4 et 4.5).
L'administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques
puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduire son effet
thérapeutique (voir rubrique 4.5). Des exemples d'inducteurs contre-indiqués sont présentés ci-
dessous.
Inducteurs enzymatiques :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
éfavirenz, névirapine, étravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotane
rifampicine
millepertuis (Hypericum perforatum)
Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 peuvent augmenter les concentrations
plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être co-administrés avec le dasabuvir (voir rubrique 4.5).
Des exemples d'inhibiteurs du CYP2C8 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP2C8 :
gemfibrozil
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
Le dasabuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres
médicaments pour le traitement de l'hépatite C (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une
transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La plupart des
patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée
avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir le lien de causalité en raison de la
maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut être exclu.
Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.2).
Pour les patients cirrhotiques :
Une surveillance de l'apparition de signes cliniques et de symptômes de décompensation
hépatique doit être effectuée (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice
oesophagienne).
Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au
cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque
cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation
hépatique.
Élévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale
ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient
asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement,
sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors
de la poursuite du traitement par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
ribavirine.
Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patients qui
utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés
ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique 4.3). En revanche, le taux
d'élévation des ALAT chez les patients recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux
généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et
les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de
médicament contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).
Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des
contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre
méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non
Bien que les élévations des ALAT associées au dasabuvir et à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir aient
été asymptomatiques, les patients doivent être informés qu'ils doivent surveiller les signes d'alerte
précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements,
de signes plus tardifs tels qu'ictères et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en
cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas
nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt
prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement
ultérieur ne sont pas connues.
Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique 4.6.
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine (voir
rubrique 4.6 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des
informations supplémentaires).
Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à
usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur
due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (voir rubrique 4.5). Des évènements graves et/ou
menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de dasabuvir et de
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut
être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.
Eviter l'utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le
tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, il est
conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de
surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique 4.5. L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison
d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.
Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès
l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin.
Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour
tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques
du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de
surveillances additionnelles.
Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d'idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été
rapportés lors du traitement par dasabuvir avec ou sans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association
avec la ribavirine dans la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie
psychiatrique et/ou d'abus de substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité au
traitement par dasabuvir avec ou sans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne peut être exclu. Une
attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie
psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent signaler au
prescripteur tout changement de comportement ou d'humeur et toute idée suicidaire.
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir
rubrique 4.2. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique 5.1.
L'efficacité du dasabuvir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes autres
que le génotype 1 ; le dasabuvir ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients infectés par des
génotypes viraux autres que le génotype 1.
Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité de dasabuvir ont été établies en association avec
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La co-administration de dasabuvir avec
d'autres antiviraux n'a pas été étudiée, et ne peut donc pas être recommandée.
Retraitement
L'efficacité du dasabuvir chez les patients préalablement traités par le dasabuvir, ou par des
médicaments susceptibles de présenter un profil de résistance croisée, n'a pas été démontrée.
Utilisation avec des statines
Rosuvastatine
Il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent plus de 3 fois
l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la période
de traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique 4.5,
Tableau 2).
Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions avec la pitavastatine et la fluvastatine n'ont pas été étudiées. Théoriquement, il est
attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent l'exposition à la
pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/
fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si
le traitement par statine est nécessaire pendant la période de traitement, le passage à une dose réduite
de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Traitement des patients co-infectés par le VIH
Le dasabuvir est recommandé en association avec paritaprévir/ombitasvir/ritonavir,et le ritonavir peut
entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans
traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral
suppressif ne doivent pas être traités par le dasabuvir.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-
infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique 4.5, Tableau 2).
L'atazanavir peut être utilisé en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir s'il
est administré en même temps. A noter que l'atazanavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de
ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques
d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.
Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux
IP (exposition au darunavir diminuée) s'il est administré en même temps que
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de
ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun
problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à
24 semaines.
L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en
association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec par conséquent un important
risque d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir),
l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cet ajout n'est, par conséquent, pas
recommandé. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée
de l'ECG.
Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir
rubrique 4.3).
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit
être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et
le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent, donc, être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur t médicament antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Le dasabuvir contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne devraient pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Le dasabuvir doit toujours administré en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Lorsqu'ils sont co-administrés ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'effets
indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec
l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les
inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3.
Interactions pharmacocinétiques
Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant
le ritonavir.La rubrique ci-dessous présente les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques
sur lesquels agit le dasabuvir lorsqu'il est administré en association avec
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les
interactions médicamenteuses potentielles et les recommandations posologiques pour le dasabuvir
administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Pour plus de délails, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (voir également Tableau 2).
Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour des
informations détaillées sur les substrats d'OATP1B1, d'OATP1B3 et d'OATP2B1(voir également
Tableau 2).
Médicaments transportés par la BCRP
In vivo le dasabuvir est un inhibiteur de la protéine BCRP. L'administration concomitante du
dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec des médicaments qui sont des substrats de la
BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement
posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et
certaines statines (voir Tableau 2). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques
pour la rosuvastatine qui a été évaluée dans une étude d'interaction médicamenteuse.
Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp
Bien que le dasabuvir soit un inhibiteur in vitro de la P-gp, aucune modification significative de
l'exposition à la digoxine n'a été observée lors de l'administration avec le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Il ne peut être être exclu que l'exposition systémique au dabigatran
étexilate soit augmentée par le dasabuvir en raison de l'inhibition de la P-gp intestinale.
Médicaments métabolisés par glucuronidation
Le dasabuvir est un inhibiteur de l'UGT1A1 in vivo. L'administration concomitante de dasabuvir avec
des médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des
concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est
recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine).
Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques pour le raltégravir et la
buprénorphine qui ont été évaluées dans des études d'interaction médicamenteuse. Il a également été
constaté que le dasabuvir inhibait l'UGT1A4, 1A6 et l'UGT2B7 intestinale in vivo et in vitro à des
concentrations efficaces.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L'administration concomitante du dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peut diminuer
l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole,
l'ésoméprazole, la s-méphénytoïne) qui pourrait nécessiter un ajustement posologique/une surveillance
clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent
l'oméprazole et l'escitalopram (Tableau 2).
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la
warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats
du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le
glipizide]).
Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport
In vivo le dasabuvir n'inhibe pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme montré par le
manque d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que le
dasabuvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs
d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin
extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.
Par conséquent, il n'est pas attendu que le dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés
essentiellement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique 5.2).
Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dasabuvir
Médicaments inhibant le CYP2C8
L'administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui inhibent le CYP2C8 (par exemple
tériflunomide, déférasirox) peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les
inhibiteurs puissants du CYP2C8 sont contre-indiqués avec le dasabuvir (voir rubrique 4.3 et
Tableau 2).
Inducteurs enzymatiques
Il est attendu que l'administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui sont des
inducteurs enzymatiques modérés ou puissants diminue les concentrations plasmatiques du dasabuvir
et réduise son effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la
rubrique 4.3 et au Tableau 2.
Le dasabuvir est un substrat de la P-gp et de la BCRP et son métabolite majeur M1 est un substrat
d'OCT1 in vitro. L'inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devraient pas entraîner des augmentations
cliniquement pertinentes de l'exposition au dasabuvir (Tableau 2).
Le métabolite M1 du dasabuvir a été quantifié dans toutes les études d'interactions médicamenteuses.
Les modifications de l'exposition au métabolite ont généralement concordé avec celles observées avec
le dasabuvir à l'exception des études menées avec le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP2C8, dans
lesquelles l'exposition au métabolite était diminuée jusqu'à 95 %, et avec la carbamazépine, un
inducteur du CYP3A, dans lesquelles l'exposition au métabolite n'était diminuée que jusqu'à 39 %.
Patients traités par anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par le dasabuvir avec
l'ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir, une surveillance étroite de l'INR (« International Normalised
Ratio ») est recommandée.
Études d'interaction médicamenteuse
Les recommandations pour l'administration concomitante de dasabuvir avec
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'un certain nombre de médicaments sont présentés dans le
Tableau 2.
Si un patient traité par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir prend déjà un ou plusieurs
médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction
Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à
90 %) l'effet sur la concentration du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des
médicaments concomitants.
Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax et ASC) au paritaprévir, à
l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré ( = augmentation supérieure à 20 %,
= diminution de plus de 20 %, = aucune variation ou variation inférieure à 20 %).
Cette liste n'est pas exhaustive. Le dasabuvir est administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Pour les interactions avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques
du Produit.
Tableau 2. Interactions entre le dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'autres
médicaments
Médicament/ ADMINIS
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
AMINOSALICYLATE
Sulfasalazine
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
Des précautions sont à
+
prendre quand le
Mécanisme :
ombitasvir/ sulfasalazine
sulfasalazine est co-
inhibition de
paritaprévi
administré avec le
la BCRP par
r/ritonavir
dasabuvir +
le
ombitasvir/paritaprévir
paritaprévir,
/ritonavir.
le ritonavir et
le dasabuvir.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
dasabuvir
digoxine
1,15
1,16
1,01
Bien qu'aucun
+
(1,04-1,27)
(1,09-1,23)
(0,97-1,05)
ajustement posologique
0,5 mg dose
ombitasvir/
ne soit nécessaire, il est
unique
paritaprévi
dasabuvir
0,99
0,97
0,99
recommandé de
r/ritonavir
(0,92-1,07)
(0,91-1,02)
(0,92-1,07)
surveiller de manière
Mécanisme :
appropriée les taux
inhibition de
ombitasvir
1,03
1,00
0,99
sériques de digoxine.
la P-gp par le
(0,97-1,10)
(0,98-1,03)
(0,96-1,02)
dasabuvir, le
paritaprévir
0,92
0,94
0,92
paritaprévir et
(0,80-1,06)
(0,81-1,08)
(0,82-1,02)
le ritonavir
ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)
Sulfaméth-
1,21
1,17
1,15
Aucun ajustement
oxazole,
dasabuvir + Sulfaméth-
(1,15-1,28)
(1,14-1,20)
(1,10-1,20)
posologique n'est
triméthoprime ombitasvir/
oxazole,
nécessaire pour le
paritaprévir
1,17
1,22
1,25
dasabuvir +
800/160 mg
/ritonavir
triméthopri
(1,12-1,22)
(1,18-1,26)
(1,19-1,31)
ombitasvir/paritaprévir/r
2 fois par jour
me
itonavir
Mécanisme :
dasabuvir
1,15
1,33
NA
l'augmentatio
(1,02-1,31)
(1,23-1,44)
n de
l'exposition
0,88
0,85
NA
ombitasvir
(0,83-0,94)
(0,80-0,90)
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
au dasabuvir
0,78
0,87
NA
peut être due
paritaprévir
(0,61-1,01)
(0,72-1,06)
à l'inhibition
du CYP2C8
par le
triméthoprime
AGENTS ANTICANCEREUX
Apalutamide
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
+
concomitant est contre-
Enzalutamide
ombitasvir/ dasabuvir
indiquée (voir
paritaprévi
ombitasvir
rubrique 4.3).
Mitotane
r/ritonavir
paritaprévir
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
l'apalutamide,
l'enzalutamid
e, ou le
mitotane.
Imatinib
Non étudié. Attendu:
Une surveillance
dasabuvir
clinique et une
Mécanisme :
+
imatinib
diminution des doses
inhibition de
ombitasvir/
de l'imatinib sont
la BCRP par
paritaprévi
recommandées.
le
r/ritonavir
paritaprévir,
le ritonavir et
le dasabuvir.
ANTICOAGULANTS
Warfarine
dasabuvir
R-
1,05
0,88
0,94
Bien qu'aucun impact
5 mg dose
+
warfarine
(0,95-1,17)
(0,81-0,95)
(0,84-1,05)
pharmacocinétique de
unique et
ombitasvir/
la warfarine ne soit
autres anti-
paritaprévi
S-warfarine
0,96
0,88
0,95
attendu, une
vitamine K
r/ritonavir
(0,85-1,08)
(0,81-0,96)
(0,88-1,02)
surveillance étroite de
l'INR est recommandée
dasabuvir
0,97
0,98
1,03
avec tous les anti-
(0,89-1,06)
(0,91-1,06)
(0,94-1,13)
vitamine K. Cela est dû
ombitasvir
0,94
0,96
0,98
aux modifications de la
(0,89-1,00)
(0,93-1,00)
(0,95-1,02)
fonction hépatique lors
d'un traitement avec
paritaprévir
0,98
1,07
0,96
dasabuvir +
(0,82-1,18)
(0,89-1,27)
(0,85-1,09)
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Dabigatran
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
dasabuvir +
étexilate
+
ombitasvir/paritaprévir/
ombitasvir/ dabigatran étexilate
ritonavir peut
Mécanisme :
paritaprévi
augmenter les
inhibition de
r/ritonavir
concentrations
la P-gp
plasmatiques de
intestinale par
dabigatran étexilate.
le paritaprévir
Utiliser avec
et le ritonavir.
précautions.
ANTICONVULSIVANTS
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Carbamazépin
dasabuvir
carbamazé-
1,10
1,17
1,35
L'utilisation
e
+
pine
(1,07-1,14)
(1,13-1,22)
(1,27-1,45)
concomitante est
ombitasvir/
contre-indiquée (voir
200 mg une
paritaprévi
carbamazé-
0,84
0,75
0,57
rubrique 4.3).
fois par jour
r/ritonavir
pine 10, 11-
(0,82-0,87)
(0,73-0,77)
(0,54-0,61)
puis 200 mg
époxyde
deux fois par
dasabuvir
0,45
0,30
NA
jour
(0,41-0,50)
(0,27-0,33)
ombitasvir
0,69
0,69
NA
Mécanisme :
(0,61-0,78)
(0,64-0,75)
induction du
CYP3A4 par
paritaprévir
0,34
0,30
NA
la
(0,25-0,48)
(0,23-0,38)
carbamazépin
Phénobarbital
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
dasabuvir
concomitante est
Mécanisme :
+
dasabuvir
contre-indiquée (voir
induction du
ombitasvir/ paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par
paritaprévi
ombitasvir
le
r/ritonavir
phénobarbital.
Phénytoïne
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
dasabuvir
concomitante est
Mécanisme :
+
dasabuvir
contre-indiquée (voir
induction du
ombitasvir/ paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par
paritaprévi
ombitasvir
la phénytoïne.
r/ritonavir
S-
Non étudié. Attendu :
Une surveillance
méphénytoïne
dasabuvir
clinique et un
+
S-méphénytoïne
ajustement posologique
Mécanisme :
ombitasvir/
peut être nécessaire
induction du
paritaprévi
pour la s-
CYP2P19 par
r/ritonavir
méphénytoïne.
le ritonavir.
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram
1,00
0,87
Aucun ajustement
10 mg dose
dasabuvir
NA
escitalopram
(0,96-1,05)
(0,80-0,95)
posologique n'est
unique
+
nécessaire pour
ombitasvir/
S-desméthyl
1,15
1,36
l'escitalopram.
paritaprévi
NA
citalopram
(1,10-1,21)
(1,03-1,80)
r/ritonavir
1,10
1,01
0,89
dasabuvir
(0,95-1,27)
(0,93-1,10)
(0,79-1,00)
1,09
1,02
0,97
ombitasvir
(1,01-1,18)
(1,00-1,05)
(0,92-1,02)
1,12
0,98
0,71
paritaprévir
(0,88-1,43)
(0,85-1,14)
(0,56-0,89)
Duloxétine
0,79
0,75
Aucun ajustement
dasabuvir
duloxétine
NA
(0,67-0,94)
(0,67-0,83)
posologique n'est
60 mg dose
+
nécessaire pour le
unique
ombitasvir/
0,94
0,92
0,88
duloxétine
dasabuvir
(0,81-1,09)
(0,81-1,04)
(0,76-1,01)
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
paritaprévi
Aucun ajustement
0,98
1,00
1,01
r/ritonavir
ombitasvir
posologique n'est
(0,88-1,08)
(0,95-1,06)
(0,96-1,06)
nécessaire pour
dasabuvir +
0,79
0,83
0,77
paritaprévir
ombitasvir/paritaprévir/
(0,53-1,16)
(0,62-1,10)
(0,65-0,91)
ritonavir.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
L'utilisation
1,15
2,17
400 mg une
dasabuvir
kétoconazole
NA
concomitante est
(1,09-1,21)
(2,05-2,29)
fois par jour
+
contre-indiquée (voir le
ombitasvir/
dasabuvir
1,16
1,42
Résumé des
Mécanisme :
paritaprévi
NA
(1,03-1,32)
(1,26-1,59)
Caractéristiques du
inhibition du
r/ritonavir
Produit
ombitasvir
CYP3A4 et
0,98
1,17
d'ombitasvir/paritaprév
NA
de la P-gp par
(0,90-1,06)
(1,11-1,24)
ir/ritonavir).
le
paritaprévir
kétoconazole
1,37
1,98
NA
et le
(1,11-1,69)
(1,63-2,42)
paritaprévir/ri
HYPOLIPÉMIANTS
Gemfibrozil
L'utilisation
dasabuvir
concomitante est
600 mg deux
+
contre-indiquée (voir
11,25
fois par jour
paritaprévi
2,01
rubrique 4.3).
dasabuvir
(9,05-
NA
r/ritonavir
(1,71-2,38)
13,99)
Mécanisme :
l'augmentatio
n de
l'exposition
au dasabuvir
est due à
l'inhibition du
CYP2C8 et
l'augmentatio
n de
1,21
1,38
l'exposition
NA
paritaprévir
(0,94-1,57)
(1,18-1,61)
au
paritaprévir
peut être due
à l'inhibition
d'OATP1B1
par le
gemfibrozil.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
dasabuvir
concomitante est
Mécanisme :
+
dasabuvir
contre-indiquée (voir
induction du
ombitasvir/ ombitasvir
rubrique 4.3).
CYP3A4/CY
paritaprévi
paritaprévir
P2C8 par la
r/ritonavir
rifampicine.
BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Metformine
0,77
0,90
NA
Aucun ajustement
dasabuvir +
metformine
(0,71-0,83)
(0,84-0,97)
posologique n'est
500 mg dose
ombitasvir/pa
0,83
0,86
0,95
nécessaire lorsque la
unique
ritaprévir/rito
dasabuvir
(0,74-0,93)
(0,78-0,94)
(0,84-1,07)
metformine est co-
navir
0,92
1,01
1,01
administrée avec
ombitasvir
(0,87-0,98)
(0,97-1,05)
(0,98-1,04)
dasabuvir +
0,63
0,80
1,22
ombitasvir/paritaprévir
paritaprévir
(0,44-0,91)
(0,61-1,03)
(1,13-1,31)
/ritonavir
INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
amlodipine
1,26
2,57
Diminuer la dose
dasabuvir +
NA
(1,11-1,44)
(2,31-2,86)
d'amlodipine de 50 %
5 mg dose
ombitasvir/
et surveiller les effets
unique
paritaprévir
dasabuvir
cliniques.
1,05
1,01
0,95
/ritonavir
(0,97-1,14)
(0,96-1,06)
(0,89-1,01)
Mécanisme :
inhibition du
ombitasvir
1,00
1,00
1,00
CYP3A4 par
(0,95-1,06)
(0,97-1,04)
(0,97-1,04)
le ritonavir.
paritaprévir
0,77
0,78
0,88
(0,64-0,94)
(0,68-0,88)
(0,80-0,95)
CONTRACEPTIFS
Ethinylestradi
1,16
1,06
1,12
Les contraceptifs oraux
ol/
dasabuvir
éthinylestradio
(0,90-1,50)
(0,96-1,17)
(0,94-1,33)
contenant de
norgestimate
+
l
l'éthinylestradiol sont
ombitasvir/ Métabolites du norgestimate :
contre-indiqués (voir
0,035/0,25 mg paritaprévi
norgestrel
2,26
2,54
2,93
rubrique 4.3).
une fois par
r/ritonavir
(1,91-2,67)
(2,09-3,09)
(2,39-3,57)
jour
2,01
2,60
3,11
norelgestromi
(1,77-2,29)
(2,30-2,95)
(2,51-3,85)
Mécanisme :
ne
possiblement
dasabuvir
0,51
0,48
0,53
lié à
(0,22-1,18)
(0,23-1,02)
(0,30-0,95)
l'inhibition de
ombitasvir
l'UGT par le
1,05
0,97
1,00
paritaprévir,
(0,81-1,35)
(0,81-1,15)
(0,88-1,12)
l'ombitasvir
paritaprévir
0,70
0,66
0,87
et le
(0,40-1,21)
(0,42-1,04)
(0,67-1,14)
dasabuvir
Noréthindron
0,83
0,91
0,85
Aucun ajustement
e (pilule à
dasabuvir
noréthindrone
(0,69-1,01)
(0,76-1,09)
(0,64-1,13)
posologique n'est
base de
+
nécessaire pour la
dasabuvir
progestine
ombitasvir/
1,01
0,96
0,95
noréthindrone ou pour
uniquement)
paritaprévi
(0,90-1,14)
(0,85-1,09)
(0,80-1,13)
dasabuvir +
r/ritonavir
ombitasvir/paritaprévir/
ombitasvir
0,35 mg une
1,00
0,99
0,97
ritonavir.
fois par jour
(0,93-1,08)
(0,94-1,04)
(0,90-1,03)
paritaprévir
1,24
1,23
1,43
(0,95-1,62)
(0,96-1,57)
(1,13-1,80)
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
DIURÉTIQUES
Furosémide
dasabuvir
furosémide
1,42
1,08
Surveiller les effets
+
NA
(1,17-1,72)
(1,00-1,17)
cliniques ; une
20 mg dose
ombitasvir/
diminution de la dose
dasabuvir
1,12
1,09
1,06
unique
paritaprévi
de furosémide allant
(0,96-1,31)
(0,96-1,23)
(0,98-1,14)
r/ritonavir
jusqu'à 50 % peut être
Mécanisme :
ombitasvir
1,14
1,07
1,12
nécessaire.
possiblement
(1,03-1,26)
(1,01-1,12)
(1,08-1,16)
lié à
Aucun ajustement
paritaprévir
l'inhibition de
posologique n'est
0,93
0,92
1,26
l'UGT1A1
nécessaire pour
(0,63-1,36)
(0,70-1,21)
(1,16-1,38)
par le
dasabuvir +
paritaprévir,
ombitasvir/paritaprévir/
AGENTS ANTI-VHC
sofosbuvir
1,61
2,12
NA
Aucun ajustement
Sofosbuvir
dasabuvir
(1,38-1,88)
(1,91-2,37)
posologique n'est
+
nécessaire lorsque le
400 mg une
ombitasvir/
GS-331007
1,02
1,27
NA
sofosbuvir est co-
fois par jour
paritaprévir
(0,90-1,16)
(1,14-1,42)
administré avec
/ritonavir
dasabuvir +
Mécanisme :
dasabuvir
1,09
1,02
0,85
ombitasvir/paritaprévi
Inhibition de
(0,98-1,22)
(0,95-1,10)
(0,76-0,95)
r/ritonavir
la BCRP et
de la P-gp
ombitasvir
0,93
0,93
0,92
par le
(0,84-1,03)
(0,87-0,99)
(0,88-0,96)
paritaprévir,
0,81
0,85
0,82
le ritonavir et
paritaprévir
(0,65-1,01)
(0,71-1,01)
(0,67-1,01)
le dasabuvir
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
(hypericum
dasabuvir
concomitante est
perforatum)
+
dasabuvir
contre-indiquée (voir
ombitasvir/ ombitasvir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
paritaprévi
paritaprévir
induction du
r/ritonavir
CYP3A4 par
le
millepertuis.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE
Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur les
différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la
rubrique 4.4 (traitement des patients co-infectés par le VIH) et au Résumé des Caractéristiques du Produit de
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Atazanavir
atazanavir
0,91
1,01
0,90
La dose recommandée
dasabuvir
(0,84-0,99)
(0,93-1,10)
(0,81-1,01)
d'atazanavir est de
300 mg, sans ritonavir,
300 mg une
+
en association avec
fois par jour
ombitasvir/
dasabuvir
0,83
0,82
0,79
dasabuvir +
(administré en paritaprévi
ombitasvir/paritaprévir/
(0,71-0,96)
(0,71-0,94)
(0,66-0,94)
ritonavir. L'atazanavir
même temps
r/ritonavir
ombitasvir
0,77
0,83
0,89
doit être administré en
(0,70-0,85)
(0,74-0,94)
(0,78-1,02)
même temps que
dasabuvir +
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Mécanisme :
paritaprévir
1,46
1,94
3,26
ombitasvir/paritaprévir/
l'augmentatio
(1,06-1,99)
(1,34-2,81)
(2,06-5,16)
ritonavir. La dose de
ritonavir contenue dans
n de
l'ombitasvir/paritaprévi
l'exposition
r/ritonavir
au
potentialisera la
pharmacocinétique de
paritaprévir
l'atazanavir.
peut être due
atazanavir /
atazanavir
1,02
1,19
1,68
Aucun ajustement
ritonavir
dasabuvir +
(0,92-1,13)
(1,11-1,28)
(1,44-1,95)
posologique n'est
ombitasvir/
nécessaire pour
dasabuvir +
300/100 mg
paritaprévir
ombitasvir/paritaprévir/
une fois par
/ritonavir
dasabuvir
0,81
0,81
0,80
ritonavir.
jour
(0,73-0,91)
(0,71-0,92)
(0,65-0,98)
L'administration
(administré
concomitante de
le soir)
l'atazanavir et le
ombitasvir
0,83
0,90
1,00
dasabuvir +
Mécanisme :
(0,72-0,96)
(0,78-1,02)
(0,89-1,13)
ombitasvir/paritaprévir/
l'augmentati
ritonavir augmente les
on de
taux de bilirubine, en
l'exposition
particulier lorsque la
au
paritaprévir
2,19
3,16
11,95
ribavirine fait partie du
paritaprévir
(1,61-2,98)
(2,40-4,17)
(8,94-
traitement pour
peut être due
15,98)
l'hépatite C, voir
à l'inhibition
rubriques 4.4 et 4.8.
d'OATP1B1/
B3 et du
CYP3A par
l'atazanavir
et à
l'inhibition
du CYP3A
par la dose
supplémentai
Darunavir
dasabuvir
darunavir
0,92
0,76
0,52
La dose recommandée
+
(0,87-0,98)
(0,71-0,82)
(0,47-0,58)
de darunavir est de
800 mg une
ombitasvir/
800 mg une fois par
fois
paritaprévi
dasabuvir
1,10
0,94
0,90
jour, sans ritonavir,
(administré en r/ritonavir
(0,88-1,37)
(0,78-1,14)
(0,76-1,06)
administré en même
même temps)
temps que
ombitasvir
0,86
0,86
0,87
l'ombitasvir/paritaprévi
Mécanisme :
(0,77-0,95)
(0,79-0,94)
(0,82-0,92)
r/ritonavir + dasabuvir
inconnu
(la dose de ritonavir
paritaprévir
1,54
1,29
1,30
contenue dans
(1,14-2,09)
(1,04-1,61)
(1,09-1,54)
ombitasvir/paritaprévir/
Darunavir/
darunavir
0,87
0,80
0,57
ritonavir potentialisera
ritonavir
dasabuvir +
(0,79-0,96)
(0,74-0,86)
(0,48-0,67)
la pharmacocinétique
ombitasvir/
du darunavir). Ce
paritaprévir
dasabuvir
0,84
0,73
0,54
schéma peut être utilisé
/ritonavir
(0,67-1,05)
(0,62-0,86)
(0,49-0,61)
en l'absence de
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
600/100 mg
ombitasvir
0,76
0,73
0,73
résistance élargie aux
deux fois par
(0,65-0,88)
(0,66-0,80)
(0,64-0,83)
IP (c'est-à-dire,
jour
absence de mutations
paritaprévir
0,70
0,59
0,83
de résistance associées
Mécanisme :
(0,43-1,12)
(0,44-0,79)
(0,69-1,01)
au darunavir), voir
inconnu
également rubrique 4.4.
Darunavir /
darunavir
0,79
1,34
0,54
ritonavir
dasabuvir
(0,70-0,90)
(1,25-1,43)
(0,48-0,62)
Le darunavir en
+
association avec
800/100 mg
ombitasvir/
dasabuvir
0,75
0,72
0,65
ombitasvir/paritaprévir/
une fois par
paritaprévi
(0,64-0,88)
(0,64-0,82)
(0,58-0,72)
ritonavir + dasabuvir
jour
r/ritonavir
ombitasvir
0,87
0,87
0,87
n'est pas recommandée
(0,82-0,93)
(0,81-0,93)
(0,80-0,95)
chez les patients avec
(administré le
une résistance élargie
soir)
paritaprévir
0,70
0,81
1,59
aux IP.
(0,50-0,99)
(0,60-1,09)
(1,23-2,05)
Mécanisme :
Aucun ajustement
inconnu
posologique n'est
nécessaire pour
Lopinavir/
dasabuvir
L'association
ritonavir
+
0,87
0,94
1,15
lopinavir
lopinavir/ritonavir
ombitasvir/
(0,76-0,99)
(0,81-1,10)
(0,93-1,42)
400/100 mg deux fois
400/100 mg
paritaprévi
par jour ou 800/200 mg
deux fois par
r/ritonavir
0,99
0,93
0,68
une fois par jour est
jour1
dasabuvir
(0,75-1,31)
(0,75-1,15)
(0,57-0,80)
contre-indiquée avec le
dasabuvir et
Mécanisme :
l'ombitasvir/paritaprévi
l'augmentatio
r/ritonavir en raison de
1,14
1,17
1,24
n de
ombitasvir
l'augmentation de
(1,01-1,28)
(1,07-1,28)
(1,14-1,34)
l'exposition
l'exposition au
au
paritaprévir (voir le
paritaprévir
Résumé des
peut être due
Caractéristiques du
à l'inhibition
Produit de
du
l'ombitasvir/paritaprévi
2,04
2,17
2,36
CYP3A/des
paritaprévir
r/ritonavir).
(1,30-3,20)
(1,63-2,89)
(1,00-5,55)
transporteurs
d'efflux par le
lopinavir et à
la dose plus
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Rilpivirine2
dasabuvir
rilpivirine
2,55
3,25
3,62
La co-administration de
+
(2,08-3,12)
(2,80-3,77)
(3,12-4,21)
dasabuvir et de
l'ombitasvir/paritaprévi
25 mg une
ombitasvir/
r/ritonavir avec la
fois par jour
paritaprévi
rilpivirine une fois par
administré le
r/ritonavir
dasabuvir
1,18
1,17
1,10
jour doit être envisagée
uniquement chez les
matin, avec de
(1,02-1,37)
(0,99-1,38)
(0,89-1,37)
patients sans
la nourriture
allongement du QT
connu, et sans autre co-
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
ombitasvir
1,11
1,09
1,05
médications pouvant
Mécanisme :
(1,02-1,20)
(1,04-1,14)
(1,01-1,08)
entraîner un
allongement du QT. Si
inhibition du
l'association est
CYP3A par le
utilisée, une
ritonavir.
surveillance répétée de
paritaprévir
1,30
1,23
0,95
l'ECG doit être
(0,94-1,81)
(0,93-1,64)
(0,84-1,07)
réalisée, voir
rubrique 4.4.
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
Efavirenz/emt
dasabuvir
La co-administration de traitements à base d'éfavirenz
L'utilisation
ricitabine/fum
arate de
+
(inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir +
concomitante avec
ténofovir
ombitasvir/ dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par
traitement contenant de
disoproxil
paritaprévi
conséquent, un arrêt prématuré de l'étude.
l`éfavirenz est contre-
600/300/200
r/ritonavir
indiquée (voir
mg une fois
par jour
rubrique 4.3).
Mécanisme :
induction
d'enzyme
possible par
l'éfavirenz.
Névirapine
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Etravirine
+
concomitante est
ombitasvir/ dasabuvir
contre-indiquée (voir
paritaprévi
ombitasvir
rubrique 4.3).
r/ritonavir
paritaprévir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Dolutégravir
dasabuvir
dolutégravir
1,22
1,38
1,36
Aucun ajustement
50 mg une
+
(1,15-1,29)
(1,30-1,47)
(1,19-1,55)
posologique n'est
fois par jour
ombitasvir/
nécessaire lorsque le
dasabuvir
1,01
0,98
0,92
paritaprévi
dolutégravir est co-
Mécanisme :
(0,92-1,11)
(0,92-1,05)
(0,85-0,99)
r/ritonavir
administré avec
possiblement
ombitasvir
0,96
0,95
0,92
dasabuvir +
lié à
(0,89-1,03)
(0,90-1,00)
(0,87-0,98)
ombitasvir/paritaprévir/
l'inhibition de
paritaprévir
0,89
0,84
0,66
ritonavir
l'UGT1A1
(0,69-1,14)
(0,67-1,04)
(0,59-0,75)
par le
paritaprévir,
le dasabuvir
et
l'ombitasvir
et à
l'inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir
Raltégravir
dasabuvir
raltégravir
2,33
2,34
2,00
Aucun ajustement
+
(1,66-3,27)
(1,70-3,24)
(1,17-3,42)
posologique n'est
ombitasvi
nécessaire pour le
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
400 mg deux
r/paritapré
Aucune variation cliniquement pertinente de l'exposition
raltégravir ou
fois par jour
vir/ritona
au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la
dasabuvir +
vir
comparaison des données historiques) n'a été observée
ombitasvir/paritaprévi
Mécanisme :
pendant la co-administration.
r/ritonavir.
inhibition de
l'UGT1A1 par
le paritaprévir,
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
Abacavir /
dasabuvir
abacavir
0,87
0,94
NA
Aucun ajustement
lamivudine
+
(0,78-0,98)
(0,90-0,99)
posologique n'est
600/300 mg
ombitasvir/
lamivudine
0,78
0,88
1,29
nécessaire lorsque
une fois par
paritaprévi
(0,72-0,84)
(0,82-0,93)
(1,05-1,58)
l'abacavir ou la
jour
r/ritonavir
dasabuvir
0,94
0,91
0,95
lamivudine sont co-
(0,86-1,03)
(0,86-0,96)
(0,88-1,02)
administrés avec
ombitasvir
0,82
0,91
0,92
dasabuvir +
(0,76-0,89)
(0,87-0,95)
(0,88-0,96)
ombitasvir/paritaprévir
/ritonavir
paritaprévir
0,84
0,82
0,73
(0,69-1,02)
(0,70-0,97)
(0,63-0,85)
Emtricitabine/
dasabuvir
1,05
1,07
1,09
Aucun ajustement
ténofovir
+
emtricitabine
(1,00-1,12)
(1,00-1,14)
(1,01-1,17)
posologique n'est
ombitasvir/
nécessaire pour
200 mg une
paritaprévi
ténofovir
1,07
1,13
1,24
l'emtricitabine/ténofov
fois par jour
r/ritonavir
(0,93-1,24)
(1,07-1,20)
(1,13-1,36)
ir ou dasabuvir +
/300 mg une
ombitasvir/paritaprévir
dasabuvir
0,85
0,85
0,85
fois par jour
/ritonavir.
(0,74-0,98)
(0,75-0,96)
(0,73-0,98)
ombitasvir
0,89
0,99
0,97
(0,81-0,97)
(0,93-1,05)
(0,90-1,04)
paritaprévir
0,68
0,84
1,06
(0,42-1,11)
(0,59-1,17)
(0,83-1,35)
INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE
Rosuvastatine
dasabuvir
7,13
2,59
0,59
La dose quotidienne
+
rosuvastatine
(5,11-9,96)
(2,09-3,21)
(0,51-0,69)
maximale de
rosuvastatine doit être
5 mg une fois
ombitasvir/
de 5 mg (voir
par jour
paritaprévi
rubrique 4.4).
dasabuvir
1,07
1,08
1,15
r/ritonavir
(0,92-1,24)
(0,92-1,26)
(1,05-1,25)
Mécanisme :
Aucun ajustement
inhibition
posologique n'est
d'OATP1B
ombitasvir
0,92
0,89
0,88
nécessaire pour
par le
(0,82-1,04)
(0,83-0,95)
(0,83-0,94)
dasabuvir +
paritaprévir et
ombitasvir/paritaprévir/
inhibition de
ritonavir .
paritaprévir
1,59
1,52
1,43
la BCRP par
(1,13-2,23)
(1,23-1,90)
(1,22-1,68)
le dasabuvir,
le paritaprévir
et le ritonavir.
Pravastatine
dasabuvir
pravastatine
1,37
1,82
NA
Diminuer la dose de
+
(1,11-1,69)
(1,60-2,08)
pravastatine de 50 %.
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
10 mg une fois ombitasvi
dasabuvir
1,00
0,96
1,03
par jour
r/paritapré
(0,87-1,14)
(0,85-1,09)
(0,91-1,15)
Aucun ajustement
vir/ritona
posologique n'est
ombitasvir
0,95
0,94
0,94
Mécanisme :
vir
nécessaire pour
(0,89-1,02)
(0,89-0,99)
(0,89-0,99)
inhibition
dasabuvir +
d'OATP1B1
paritaprévir
0,96
1,13
1,39
ombitasvir/paritaprévi
par le
(0,69-1,32)
(0,92-1,38)
(1,21-1,59)
r/ritonavir
Fluvastatine
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
+
concomitante avec la
fluvastatine et la
Mécanisme :
ombitasvi
fluvastatine
pitavastatine n'est pas
inhibition
r/paritapré
pitavastatine
recommandée (voir
d'OATP1B/de vir/ritona
dasabuvir
rubrique 4.4).
la BCRP par le vir
ombitasvir
Une suspension
paritaprévir.
paritaprévir
temporaire de la
fluvastatine et de la
pitavastatine est
Pitavastatine
recommandée pendant
la durée de traitement.
Mécanisme :
Si un traitement par
inhibition
statine est nécessaire
pendant la durée du
d'OATP1B par
traitement, le passage à
le paritaprévir.
une dose réduite de
pravastatine ou de
rosuvastatine est
possible.
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire pour
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
dasabuvir
ciclosporine
1,01
5,82
15,8
Au début de la co-
+
(0,85-1,20)
(4,73-7,14)
(13,8-
administration de
30 mg une
ombitasvir/
18,09)
dasabuvir et
fois par jour
paritaprévi
l'ombitasvir/paritaprévi
dose unique3
r/ritonavir
dasabuvir
0,66
0,70
0,76
r/ritonavir, donner 1/5e
(0,58-0,75)
(0,65-0,76)
(0,71-0,82)
de la dose totale
Mécanisme :
journalière de
l'effet sur la
ciclosporine une fois
ciclosporine
par jour avec
ombitasvir
0,99
1,08
1,15
est dû à
l'ombitasvir/paritaprévi
(0,92-1,07)
(1,05-1,11)
(1,08-1,23)
l'inhibition du
r/ritonavir. Surveiller
CYP3A4 par
les taux de ciclosporine
le ritonavir et
et ajuster la dose et/ou
l'augmentatio
paritaprévir
1,44
1,72
1,85
la fréquence
n de
(1,16-1,78)
(1,49-1,99)
(1,58-2,18)
d'administration selon
l'exposition
les besoins.
au
paritaprévir
Aucun ajustement
peut être due
posologique n'est
à l'inhibition
nécessaire pour
d'OATP/BCR
dasabuvir +
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Evérolimus
dasabuvir +
4,74
27,1
16,1
L'utilisation
évérolimus
(4,29-5,25)
(24,5-30,1) (14,5-17,9)4
0,75 mg dose ombitasvir/
concomitante de
unique
paritaprévir
dasabuvir avec
/ritonavir
l'évérolimus n'est pas
Mécanisme :
1,03
1,08
1,14
recommandée en
L'effet sur
dasabuvir
(0,90-1,18)
(0,98-1,20)
(1,05-1,23)
raison de
l'évérolimus
l'augmentation
est dû à
significative des
l'inhibition du
0,99
1,02
1,02
expositions à
CYP3A4 par
ombitasvir
(0,95-1,03)
(0,99-1,05)
(0,99-1,06)
l'évérolimus qui ne
le ritonavir.
peut pas être ajustées
de façon appropriée en
1,22
1,26
1,06
fonction des doses
paritaprévir
(1,03-1,43)
(1,07-1,49)
(0,97-1,16)
disponibles (voir
rubrique 4.4).
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Sirolimus
dasabuvir +
sirolimus
6,40
37,99
19,55
L'utilisation
concomitante du
0,5mg dose
ombitasvir/
(5,34-7,68)
(31,5-45,8) (16,7-22,9)6
sirolimus avec
unique5
paritaprévir
dasabuvir +
/ritonavir
ombitasvir/paritaprévi
Mécanisme :
r/ritonavir n'est pas
L'effet sur le
recommandée à moins
sirolimus est
que les bénéfices ne
soient supérieurs aux
dû à
risques (voir rubrique
l'inhibition du
4.4). Si le sirolimus
CYP3A4 par
est utilisé avec
dasabuvir +
le ritonavir.
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, administrer
0,2mg de sirolimus
deux fois par semaine
(tous les 3 ou 4 jours
en conservant les
mêmes deux jours
chaque semaine).
Les concentrations
sanguines de sirolimus
doivent être
surveillées tous les 4 à
7 jours jusqu'à ce que
3 dosages consécutifs
montrent des
concentrations de
sirolimus stables.
La dose et/ou la
fréquence de dose de
sirolimus doivent être
ajustées si besoin.
5 jours après la fin du
traitement par
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, la dose et
la fréquence de dose
du sirolimus avant de
prendre dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir doivent être
reprises, ainsi que la
surveillance
systématique des
concentrations
sanguines de
sirolimus.
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Tacrolimus
dasabuvir +
tacrolimus
3,99
57,1
16,6
L'utilisation
ombitasvir/pa
(3,21-4,97)
(45,5-71,7)
(13,0-21,2) concomitante du
tacrolimus avec
2 mg dose
ritaprévir/rito
dasabuvir et
unique7
navir
l'ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir n'est pas
recommandée à
Mécanisme :
moins que les
l'effet sur le
bénéfices ne soient
tacrolimus est
supérieurs aux
risques (voir rubrique
dû à
4.4).
l'inhibition du
Si le tacrolimus est
dasabuvir
0,85
0,90
1,01
CYP3A4 par
utilisé en association
(0,73-0,98)
(0,80-1,02)
(0,91-1,11)
le ritonavir.
avec dasabuvir et
ombitasvir/paritaprév
ir/ritonavir, le
tacrolimus ne doit pas
être administré le jour
où le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir sont
initiés.
Démarrer le
lendemain de
l'initiation de
dasabuvir et de
l'ombitasvir/paritapré
ombitasvir
0,93
0,94
0,94
vir/ritonavir ; ré-
(0,88-0,99)
(0,89-0,98)
(0,91-0,96) initier le tacrolimus à
une dose réduite
basée sur les
concentrations
sanguines du
tacrolimus. La dose
recommandée de
tacrolimus est de
0,5mg tous les 7
jours.
La concentration
sanguine totale du
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
paritaprévir
0,57
0,66
0,73
tacrolimus doit être
(0,42-0,78)
(0,54-0,81)
(0,66-0,88)
surveillée dès
l'initiation et durant
toute la durée de
l'administration
concomitante avec
dasabuvir et
l'ombitasvir/paritapré
vir/ritonavir et la dose
et/ou la fréquence de
dose doivent être
ajustées si nécessaire.
A la fin du traitement
par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévi
r/ritonavir, la dose et
la fréquence de dose
appropriées de
tacrolimus doivent
être guidées par
l'évaluation des
CHELATEURS DE FER
Déférasirox
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
Le déférasirox peut
+
augmenter l'exposition
ombitasvir/ dasabuvir
au dasabuvir et doit
paritaprévi
être utilisé avec
r/ritonavir
précautions.
MEDICAMENTS UTILISES DANS LA SCLEROSE EN PLAQUE
Teriflunomide dasabuvir
Non étudié. Attendu :
Le teriflunomide peut
+
augmenter l'exposition
ombitasvir/ dasabuvir
au dasabuvir et doit
paritaprévi
être utilisé avec
r/ritonavir
précautions.
OPIOÏDES
Méthadone
dasabuvir
R-
1,04
1,05
0,94
Aucun ajustement
+
Méthadone
(0,98-1,11)
(0,98-1,11)
(0,87-1,01)
posologique n'est
20-120 mg
ombitasvir/
nécessaire pour la
S-
0,99
0,99
0,86
une fois par
paritaprévi
méthadone ou
Méthadone
(0,91-1,08)
(0,89-1,09)
(0,76-0,96)
jour8
r/ritonavir
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir et dasabuvir (d'après la
ombitasvir/paritaprévir/
comparaison de l'étude croisée)
ritonavir.
Buprénorphi
dasabuvir
2,18
2,07
3,12
Aucun ajustement
ne/ naloxone
+
buprénorphin
(1,78-2,68)
(1,78-2,40)
(2,29-4,27)
posologique n'est
ombitasvi
e
nécessaire pour la
4 à 24 mg/1
r/paritapré
norbupré-
2,07
1,84
2,10
buprénorphine/
à 6 mg une
vir/ritona
norphine
(1,42-3,01)
(1,30-2,60)
(1,49-2,97)
naloxone ou dasabuvir
fois par jour8
vir
naloxone
1,18
1,28
NA
+
(0,81-1,73)
(0,92-1,79)
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Mécanisme :
ombitasvir /paritaprévir et dasabuvir (d'après la
ombitasvir/paritaprévi
inhibition du
comparaison de l'étude croisée)
r/ritonavir.
CYP3A4 par
le ritonavir et
inhibition de
l'UGT par le
paritaprévir,
l'ombitasvir
et le
dasabuvir.
RELAXANTS MUSCULAIRES
Carisoprodol
dasabuvir
0,54
0,62
Aucun ajustement
250 mg dose
+
Carisoprodol
(0,47-0,63)
(0,55-0,70)
NA
posologique du
unique
ombitasvir/
carisoprodol n'est
dasabuvir
0,96
1,02
1,00
paritaprévi
nécessaire : si
(0,91-1,01)
(0,97-1,07)
(0,92-1,10)
Mécanisme :
r/ritonavir
cliniquement indiqué,
0,98
0,95
0,96
induction du
une augmentation de
ombitasvir
(0,92-1,04)
(0,92-0,97)
(0,92-0,99)
CYP2C19 par
dose est possible.
0,88
0,96
1,14
le ritonavir.
paritaprévir
(0,75-1,03)
(0,85-1,08)
(1,02-1,27)
dasabuvir
Aucun ajustement
Cyclobenzapri-
+
cyclobenzap
0,68
0,60
posologique de la
ne 5mg dose
ombitasvir/
rine
(0,61-0,75)
(0,53-0,68)
NA
cyclobenzaprine n'est
unique
paritaprévi
dasabuvir
0,98
1,01
1,13
nécessaire : si
r/ritonavir
(0,90-1,07)
(0,96-1,06)
(1,07-1,18)
cliniquement indiqué,
Mécanisme :
une augmentation de
diminution
dose est possible.
possiblement
0,98
1,00
1,01
liée à
ombitasvir
(0,92-1,04)
(0,97-1,03)
(0,98-1,04)
l'induction du
CYP1A2 par le
paritaprévir
1,14
1,13
1,13
ritonavir
(0,99-1,32)
(1,00-1,28)
(1,01-1,25)
ANALGESIQUES NARCOTIQUES
dasabuvir
Aucun ajustement
Paracétamol
1,02
1,17
+
paracétamol
NA
posologique n'est
(donné comme
(0,89-1,18)
(1,09-1,26)
ombitasvir/
nécessaire lorsque le
dose fixe
dasabuvir
1,13
1,12
1,16
paritaprévi
paracétamol est co-
hydrocodone/
(1,01-1,26)
(1,05-1,19)
(1,08-1,25)
r/ritonavir
administré avec
paracétamol)
ombitasvir
1,01
0,97
0,93
dasabuvir +
(0,93-1,10)
(0,93-1,02)
(0,90-0,97)
ombitasvir/paritaprévir/
300 mg dose
paritaprévir
1,01
1,03
1,10
ritonavir
unique
(0,80-1,27)
(0,89-1,18)
(0,97-1,26)
Hydrocodone
Une diminution de
(donnée
50% de la dose
comme dose
d'hydrocodone et/ou
fixe
1.27
1.90
NA
une surveillance
hydrocodone/
hydrocodone
(1.14-1.40)
(1.72-2.10)
clinique sont
Paracétamol
dasabuvir
recommandées lors de
+
l'administration
5 mg dose
ombitasvir/
concomitante de
Les variations pour le dasabuvir et l'ombitasvir, le
unique
paritaprévi
dasabuvir +
r/ritonavir
paritaprévir sont les mêmes que celles pour le
ombitasvir/paritaprévir/
paracétamol ci-dessus.
Mécanisme :
ritonavir
inhibition du
CYP3A4 par
le ritonavir
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
dasabuvir
0,62
0,62
NA
Si cliniquement indiqué
+
oméprazole
(0,48-0,80)
(0,51-0,75)
de plus fortes de doses
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
40 mg une
ombitasvir/
dasabuvir
1,13
1,08
1,05
d'oméprazole doivent
fois par jour
paritaprévi
(1,03-1,25)
(0,98-1,20)
(0,93-1,19)
être utilisées.
Aucun ajustement
r/ritonavir
1,02
1,05
1,04
posologique n'est
Mécanisme :
ombitasvir
(0,95-1,09)
(0,98-1,12)
(0,98-1,11)
nécessaire pour
induction du
dasabuvir +
CYP2C19 par
1,19
1,18
0,92
ombitasvir/paritaprévir/
le ritonavir.
paritaprévir
(1,04-1,36)
(1,03-1,37)
(0,76-1,12)
ritonavir.
Esoméprazole
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
Si cliniquement
+
indiqué, de plus fortes
Lansoprazole
ombitasvir/ ésoméprazole, lansoprazole
doses
paritaprévi
d'ésoméprazole/lansopr
Mécanisme :
r/ritonavir
azole peuvent être
induction du
nécessaires.
CYP2C19 par
le ritonavir.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Zolpidem
dasabuvir
zolpidem
0,94
0,95
NA
Aucun ajustement
+
(0,76-1,16)
(0,74-1,23)
posologique n'est
5 mg dose
ombitasvir/
nécessaire pour le
unique
paritaprévi
dasabuvir
0,93
0,95
0,92
zolpidem.
r/ritonavir
(0,84-1,03)
(0,84-1,08)
(0,83-1,01)
Aucun justement
ombitasvir
1,07
1,03
1,04
posologique pour
(1,00-1,15)
(1,00-1,07)
(1,00-1,08)
dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/
paritaprévir
0,63
0,68
1,23
ritonavir.
(0,46-0,86)
(0,55-0,85)
(1,10-1,38)
Diazépam
dasabuvir
diazépam
1,18
0,78
Aucun ajustement
NA
+
(1,07-1,30)
(0,73-0,82)
posologique n'est
2 mg dose
ombitasvir/ nordiazépam
1,10
0,56
nécessaire pour le
NA
unique
paritaprévi
(1,03-1,19)
(0,45-0,70)
diazépam : si
r/ritonavir
ombitasvir
cliniquement indiqué,
1,00
0,98
0,93
Mécanisme :
une augmentation de
(0,93-1,08)
(0,93-1,03)
(0,88-0,98)
induction du
dose est possible.
paritaprévir
0,95
0,91
0,92
CYP2C19 par
(0,77-1,18)
(0,78-1,07)
(0,82-1,03)
le ritonavir.
dasabuvir
1,05
1,01
1,05
(0,98-1,13)
(0,94-1,08)
(0,98-1,12)
Alprazolam
dasabuvir
alprazolam
1,09
1,34
NA
Une surveillance
+
(1,03-1,15)
(1,15-1,55)
clinique des patients est
0,5 mg dose
ombitasvir/
recommandée. Une
unique
paritaprévi
diminution de la dose
r/ritonavir
dasabuvir
0,93
0,98
1,00
d'alprazolam peut être
Mécanisme :
(0,83-1,04)
(0,87-1,11)
(0,87-1,15)
envisagée en fonction
inhibition du
de la réponse clinique.
CYP3A4 par
ombitasvir
0,98
1,00
0,98
le ritonavir.
(0,93-1,04)
(0,96-1,04)
(0,93-1,04)
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire pour
paritaprévir
0,91
0,96
1,12
dasabuvir +
(0,64-1,31)
(0,73-1,27)
(1,02-1,23)
ombitasvir/paritaprévir/
ritonavir.
HORMONES THYROIDIENNES
Mécanisme
Commentaires
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
d'interaction
cliniques
AVEC
possible
Lévothyroxin
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
Une surveillance clinique
e
+
et un ajustement de dose
ombitasvir/ lévothyroxine
peuvent être nécessaires
Mécanisme :
paritaprévi
pour la lévothyroxine.
inhibition de
r/ritonavir
l'UGT1A1
par le
paritaprévir,
l'ombitasvir
et le
dasabuvir.
1. Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec le
dasabuvir plus l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'effet sur la Cmax et l'ASC des AAD et du lopinavir
a été comparable à celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était
administré avec dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
2. La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec
dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans l'étude. L'effet sur l'exposition à la rilpivirine a été
comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec
dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
3. La ciclosporine 100 mg administrée seule et 30 mg administrée avec dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés
pour l'interaction avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
4. C12 : = concentration à 12 heures suivant la dose unique d'évérolimus.
5. Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les
rapports de doses normalisées du sirolimus sont présentés pour l'interaction avec
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir.
6. C24 : = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus.
7. Le tacrolimus 2 mg administré seul et tacrolimus 2 mg administré avec dasabuvir +
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour
l'interaction avec dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
8. Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
Remarque : les doses utilisées pour dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir étaient : ombitasvir 25 mg,
paritaprévir 150 mg, ritonavir 100 mg, une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois
par jour. L'exposition au dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire.
Population pédiatrique
Les études d'interactions médicamenteuse n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine. Des
Patientes : Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le
traitement.
Patients et leurs partenaires féminines : Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer
doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.
L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec le dasabuvir (voir rubrique 4.3).
Pour plus d'informations sur les méthodes contraceptives hormonales spécifiques, se reporter aux
rubriques 4.3 et 4.4.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de dasabuvir chez la femme enceinte sont très limitées. Les études
effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de
dasabuvir pendant la grossesse.
Si la ribavirine est co-administrée avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les contre-
indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le
Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).
Allaitement
On ignore si le dasabuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de dasabuvir et des
métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel du médicament à induire des effets
indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou
d'interrompre le traitement par dasabuvir, en tenant compte de l'importance du traitement pour la
mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques
du Produit de la ribavirine.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée quant à l'effet du dasabuvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées
chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le dasabuvir n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du
traitement par le dasabuvir en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine (voir
rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Chez les patients traités par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, les
effets indésirables les plus souvent rapportées (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et
des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets
Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phase 2
et 3 menées chez des patients ayant reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec ou sans
ribavirine. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1
avec le dasabuvir et les schémas contenant l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec le dasabuvir en association avec
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir +
dasabuvir et
Fréquence
ribavirine*
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
N = 2 044
N = 588
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions anaphylactiques
Réactions anaphylactiques
inconue
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Déshydratation
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, Diarrhée
Fréquent
Vomissements
Affections hépato-biliaires
Fréquence
Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
Décompensation hépatique et insuffisance
inconnue
hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Prurit
Fréquent
Prurit
Rare
Angioedème
Angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Asthénie
Fatigue
* L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des phases 2 et 3 des essais,
y compris les patients cirrhotiques. Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.
Description de certains effets indésirables
Par rapport aux patients sans cirrhose, chez les patients ayant une cirrhose compensée, il y avait un
taux plus élevé d'hyperbilirubinémie indirecte lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.
Anomalies biologiques
Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques liées au traitement
TURQUOISE II
SAPPHIRE I et II
PEARL II, III et IV
(patients cirrhotiques)
dasabuvir et
dasabuvir et
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir
ombitasvir/paritaprévir
ombitasvir/paritaprévir
Paramètres biologiques
/ritonavir + ribavirine
/ritonavir
/ritonavir + ribavirine
12 semaines
12 semaines
12 ou 24 semaines
N = 770
N =
509
N =
380
n (%)
n (%)
n (%)
ALAT
> 5 à 20 × LSN*
6/765 (0,8 %)
1/509 (0,2 %)
4/380 (1,1 %)
(Grade 3)
> 20 × LSN (Grade 4)
3/765 (0,4 %)
0
2/380 (0,5 %)
Hémoglobine
< 100 à 80 g/l (grade 2)
41/765 (5,4 %)
0
30/380 (7,9 %)
< 80 à 65 g/l (grade 3)
1/765 (0,1 %)
0
3/380 (0,8 %)
< 65 g/l (grade 4)
0
0
1/380 (0,3 %)
Bilirubine totale
> 3 à 10 × LSN (Grade 3)
19/765 (2,5 %)
2/509 (0,4 %)
37/380 (9,7 %)
> 10 × LSN (Grade 4)
1/765 (0,1 %)
0
0
* LSN : Limite supérieure de la normale
Élévations des taux sériques d'ALAT
Dans une analyse combinée des études cliniques de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la
limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations
ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de
l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a
été observée avec les autres types d'oestrogènes systémiques couramment utilisés dans le traitement
hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière générale, les
élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de
traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec
la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de
l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par le dasabuvir et
l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de
l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées
comme étant liées au dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les élévations des ALAT
n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un
facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique 4.4).
Élévations des taux sériques de bilirubine
Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été
observées chez les patients traités par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la
Patients transplantés hépatiques
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC, ayant subi une
transplantation hépatique et ayant reçu le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la
ribavirine (en addition à leurs médicaments immunosuppresseurs) était similaire à celui des patients
ayant été traités par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine dans les études
cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients
(29,4 %) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10 g/dl après inclusion. 10 patients
sur 34 (29,4 %) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de
l'hémoglobine et 2,9 % (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose
de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 ont eu besoin d'érythropoïétine, tous
recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de
transfusion sanguine.
Patients co-infectés (par le VIH et le VHC)
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était
similaire à celui observé chez les patients mono-infectés par le VHC. Des élévations transitoires de
bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0 %) ; 15 de
ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait
présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.
Patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale
sévère ou terminale
Le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine ont été évalués chez
68 patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une une insuffisance
rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.1). Le profil de tolérance global des patients atteints d'une
insuffisance rénale sévère était similaire à celui observé chez les patients sans insuffisance rénale dans
les études de phase 3, à l'exception d'une plus grande proportion de patients nécessitant une
intervention à cause d'une diminution de l'hémoglobine sérique liée à la ribavirine. Le taux moyen
d'hémoglobine à l'inclusion était de 12,1 g/dl et le taux moyen de diminution de l'hémoglobine à la
fin du traitement chez les patients prenant de la RBV était de 1,2 g/dl. Une interruption de la ribavirine
a été nécessaire chez 39 patients sur les 50 recevant de la ribavirine, et 11 d'entre eux ont également
reçu de l'érythropoiétine. Quatre patients ont eu un taux d'hémoglobine < 8g/dl. Deux patients ont
reçu une transfusion sanguine. Aucun cas d'anémie n'a été constaté chez les 18 patients infectés par
un VHC de génotype 1b ne recevant pas de ribavirine. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans
dasabuvir a également été évalué sans ribavirine chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1a
ou 4 ; aucun cas d'anémie n'a été observé chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité de dasabuvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été
établie. Aucune donnée n'est disponible.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9. Surdosage
La plus forte dose documentée était une dose unique de 2 g de dasabuvir administrée à des volontaires
sains. Aucune réaction indésirable ou anomalie biologique cliniquement significative liée au
médicament à l'étude n'ont été observées. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une
surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer
immédiatement un traitement symptomatique approprié.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP09
Mécanisme d'action
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC
codée par le gène NS5B, qui est indispensable à la réplication du génome viral.
La co-administration de dasabuvir avec de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir associe trois
médicaments antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts et dont les profils de
résistance ne se recoupent pas pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour les informations sur
ses propriétés pharmacologiques.
Activité en culture cellulaire et études biochimiques
Lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 de dasabuvir contre des souches de
génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 7,7 et 1,8 nM, respectivement. L'activité du réplicon du
dasabuvir était atténuée 12 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons
du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant la NS5B
provenant d'un panel d'isolats de génotype 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,77 nM (intervalle 0,4
à 2,1 nM ; n = 11) et 0,46 nM (intervalle 0,2 à 2 nM ; n = 10), respectivement. Lors d'un test
biochimique, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes 1a et 1b avec une valeur de
CI50 de 4,2 nM (intervalle 2,2 à 10,7 ; n = 7).
Lors de tests sur réplicons de VHC en culture cellulaire, les valeurs de CE50 du métabolite M1 du
dasabuvir étaient de respectivement 39 nM et 8 nM contre les souches de génotype 1a-H77 et 1b-Con1
et l'activité du métabolite M1 a été atténuée de 3 à 4 fois en présence de 40 % de plasma humain.
Dans les tests biochimiques, le dasabuvir a présenté une activité réduite contre les polymérases NS5B
du VHC de génotypes 2a, 2b, 3a et 4a (valeurs de CI50 de 900 nM à > 20 µM).
En culture cellulaire
La résistance au dasabuvir conférée par des variants au niveau de la NS5B, sélectionnés par culture
cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation
phénotypique au sein des réplicons des génotypes 1a ou 1b appropriés.
Pour le génotype 1a, les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, et Y561H
dans la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité
du dasabuvir a été réduite de 21 à 32 fois par les substitutions M414T, S556G ou Y561H ; de 152 à
261 fois par les substitutions A553T, G554S ou S556R ; et de 1472 et 975 fois par les substitutions
C316Y et Y448H, respectivement. G558R et D559G/N ont été observées en tant que substitutions
émergeant pendant le traitement mais l'activité du dasabuvir contre ces variants n'a pas pu être évaluée
en raison d'une faible capacité de réplication. Pour le génotype lb, les substitutions C316N, C316Y,
M414T, Y448H, et S556G de la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. L'activité du
dasabuvir a été réduite de 5 et 11 fois par C316N et S556G, respectivement ; de 46 fois par M414T ou
Y448H ; et de 1569 fois par les substitutions C316Y au niveau du réplicon de génotype 1b. L'activité
du dasabuvir a été totalement conservée contre les réplicons portant des substitutions S282T au niveau
du site de liaison nucléosidique, M423T au niveau de la partie inférieure du "pouce", et P495A/S,
P496S ou V499A au niveau de la partie supérieure du "pouce".
Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement
Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par le
dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phases 2b
et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes de la
NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.
Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants
associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) de NS5A et S556G
(2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de la NS3
(41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions
d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 de la NS3 ont rarement été
observés (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b
prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H
(7,5 %) de NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux
d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un
VHC de génotypes 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact
sur la probabilité d'atteindre une RVS.
Dans les études cliniques
Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas
comportant le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou
24 semaines dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un
échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le
traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le
Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants de NS3 ont été
observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez
37 patients, et des variants émergeant lors du traitement ont été observés pour les 3 classes des
médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants
émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A
pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC
de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes
des médicaments.
Génotype 1a
Génotype 1b
Cible
Substitution d'acides aminés émergentea
N = 67b
N = 7
% (n)
% (n)
NS3
V551c
6 (4)
--
Y56Hc
9 (6)
42,9 (3)d
I132Vc
6 (4)
--
R155K
13,4 (9)
--
D168A
6 (4)
--
D168V
50,7 (34)
42,9 (3)d
D168Y
7,5 (5)
--
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc
< 5 %
--
NS5A
M28T
20,9 (14)
--
M28Ve
9 (6)
--
Q30Re
40,3 (27)
--
Y93H
--
28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N
< 5 %
--
NS5B
A553T
6,1 (4)
--
S556G
33,3 (22)
--
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
< 5 %
--
D559N, Y561H
a. Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
b. N = 66 pour la cible NS5B.
c. Des substituons ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position
R155 ou D168 de NS3.
d. Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
e. Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Note : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant
le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ;
variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S
pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le
génotype lb.
Persistance de substitutions associées à la résistance
La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS5B, NS5A et NS3 associées à la résistance au
dasabuvir, à l'ombitasvir et au paritaprévir respectivement, a été évaluée lors d'études cliniques de
phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant
pendant le traitement par le dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N ont été observés
pour la NS5B chez 34 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M,
R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients.
Les variants V36A/M et R155K de NS3 et les variants M414T et S556G de NS5B pouvaient toujours
être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V de NS3 et tous les autres
variants de NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant
L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclue pas que
le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à
long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la
résistance au dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sur un traitement ultérieur.
Résistance croisée
On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase
NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un
traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de
NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de dasabuvir associé à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans
ribavirine a été évaluée lors de huit études cliniques de phase 3, incluant deux études portant
exclusivement sur des patients atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A), menées chez plus de 2
360 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6
en présente la synthèse.
Génotype
Nombre de
Étude
du VHC
Résumé du plan de l'étude
patients traités
(G)
Naïfs de traitement, sans cirrhose
Bras A : dasabuvir et
SAPPHIRE I
631
G1
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : Placebo
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
PEARL III
419
G1b
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
PEARL IV
305
G1a
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
GARNET 166 G1b dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (8
semaines)
(en ouvert)
Pré-traités par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
Bras A : dasabuvir et
SAPPHIRE II
394
G1
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : Placebo
Bras A : dasabuvir et
PEARL II
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
179
G1b
(en ouvert)
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
Bras A : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II
(12 semaines)
380
G1
(en ouvert)
Bras B : dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
(24 semaines)
TURQUOISE III
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
60
G1b
(en ouvert)
(12 semaines)
Pour les huit études, la dose de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour et celle d'
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour. Pour les patients
ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins
de 75 kg ou de 1 200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau
de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou
indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement
était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas
d'algorithme guidé par la réponse). Les taux plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours
des études cliniques par le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), à utiliser avec le High Pure
System (excepté l'étude GARNET pour laquelle le test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan VHC
Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement
SAPPHIRE-I -- génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine en fonction
du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des
hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints
d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype
1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors
de l'étude SAPPHIRE-I
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec
Résultat du traitement
RBV pendant 12 semaines
n/N
%
IC95%
RVS12 globale
456/473
96,4
94,7 à 98,1
Génotype 1a du VHC
308/322
95,7
93,4 à 97,9
Génotype 1b du VHC
148/151
98,0
95,8 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitementa
1/473
0,2
Rechute
7/463
1,5
Autreb
9/473
1,9
a. Confirmation d'un ARN-VHC 25 UI/ml après avoir été< 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation
d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC
25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
b. Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec virologique et les
valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.
PEARL-III -- génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des
hommes ; 4,8 % étaient noirs ; 9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant
12 semaines
Résultat du traitement
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC95 %
n/N
% IC95 %
RVS12 globale
209/210
99,5
98,6 à 100,0 209/209 100,0 98,2 à 100,0
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le
1/210 0,5
0/209
0
traitement
0/210 0
0/209
0
Rechute
0/210 0
0/209
0
Autre
PEARL-IV -- génotype la, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des
hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4% étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL IV
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12
semaines
Résultat du traitement
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC95 %
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
97/100
97,0
93,7 à 100,0 185/205
90,2
86,2 à 94,3
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le traitement
1/100
1,0
6/205
2,9
Rechute
1/98
1,0
10/194
5,2
Autre
1/100
1,0
4/205
2,0
GARNET génotype 1b, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : en ouvert, simple bras, multicentrique internationale
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 8 semaines
L'âge médian des patients traités (N= 166) était de 53 ans (intervalle : 22 à 82) ; 56,6% étaient des
femmes, 3,0% étaient asiatiques ; 0,6% étaient noirs ; 7,2% avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC
d'au moins 6 000 000 UI par ml ; 9,0% avaient une fibrose avancée (F3) and 98,2% étaient infectés par
un VHC de génotype 1b (les 3 autres patients étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 1d, ou 6).
Tableau 10. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b, naïfs de traitement et
non cirrhotiques
semaines
n/N (%)
RVS12
160/163 (98,2)
95% ICa
96,1 à 100.0
F0-F1
138/139 (99,3)b
F2
9/9 (100)
F3
13/15 (86,7)c
a. Calculé en utilisant l'approximation normale de la distribution binominale
b. 1 patient a arrêté le traitement en raison d'une non compliance au traitement
c. Rechute chez 2/15 patients (confirmée par un taux d'ARN-VHC 15 UI/ml après traitement avant
ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients avec un taux d'ARN-VHC<15 UI/ml lors de la
dernière observation avec au moins 51 jours de traitement).
Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine
SAPPHIRE-II -- génotype 1, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine en fonction du poids
pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ;
8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du
VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec RBV pendant 12 semaines
Résultat du traitement
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
286/297
96,3
94,1 à 98,4
Génotype 1a du VHC
166/173
96,0
93,0 à 98,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
83/87
95,4
91,0 à 99,8
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
36/36
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
47/50
94,0
87,4 à 100,0
Génotype 1b du VHC
119/123
96,7
93,6 à 99,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
56/59
94,9
89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
28/28
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
35/36
97,2
91,9 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/297
0
Rechute
7/293
2,4
Autre
4/297
1,3
PEARL-II -- génotype 1b, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert, contrôlée
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine ou avec ribavirine en
fonction du poids pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ;
3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12
semaines
Résultat du traitement
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC95 %
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
86/88
97,7
94,6 à 100,0
91/91
100 95,9 à 100,0
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
30/31
96,8
90,6 à 100,0
32/32
100 89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
24/25
96,0
88,3 à 100,0
26/26
100 87,1 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
32/32
100
89,3 à 100,0
33/33
100 89,6 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/88
0
0/91
0
Rechute
0/88
0
0/91
0
Autre
2/88
2,3
0/91
0
Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée
TURQUOISE-II - patients naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec
cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine en fonction du poids
pendant 12 ou 24 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs
de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient
précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec
PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations
plaquettaires inférieures à 90 x 109/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents
de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 %
étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV
Résultat du traitement
12 semaines
24 semaines
n/N
%
ICa
n/N
%
ICa
RVS12 globale
191/208
91,8
87,6 à 96,1
166/172
96,5
93,4 à 99,6
Génotype 1a du VHC
124/140
88,6
83,3 à 93,8
115/121
95,0
91,2 à 98,9
Naïfs de traitement
59/64
92,2
53/56
94,6
Précédemment répondeurs nuls
40/50
80,0
39/42
92,9
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
11/11
100
10/10
100
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
14/15
93,3
13/13
100
PegIFN/RBV
Génotype 1b du VHC
67/68
98,5
95,7 à 100
51/51
100
93,0 à 100
Naïfs de traitement
22/22
100
18/18
100
Précédemment répondeurs nuls
25/25
100
20/20
100
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
6/7
85,7
3/3
100
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
14/14
100
10/10
100
PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans
RVS12
EV pendant le traitement
1/208
0,5
3/172
1,7
Rechute
12/203
5,9
1/164
0,6
Autre
4/208
1,9
2/172
1,21
a.
Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de
RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de
RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des
constantes biologiques à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 14.
Tableau 14. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à
l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose
compensée
Bras dasabuvir et
Bras dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritona
ombitasvir/paritaprévir/rit
vir avec RBV 12 semaines
onavir avec RBV 24
semaines
Nombre de répondeurs à la fin du
135
113
traitement
AFP* < 20 ng/ml, plaquettes 90 x 109/l, ET albumine 35 g/l avant le traitement
Oui (à tous les paramètres cités ci-
1/87 (1 %)
0/68 (0 %)
dessus)
Non (à tous les paramètres cités ci-
10/48 (21 %)
1/45 (2 %)
dessus)
*AFP = Alfa foetoprotéine sérique
TURQUOISE-III : patients naïfs ou précédement traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée
Méthodologie : multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine pendant 12 semaines
60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales
caractéristiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 15. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III
Caractéristiques
N = 60
Age, médiane (intervalle) années
60,5 (26-78)
Sexe masculin, n (%)
37 (61)
Traitement VHC antérieurs :
naïf, n (%)
27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)
33 (55)
Albumine à l'inclusion, médiane g/l
40,0
< 35, n (%)
10 (17)
35, n (%)
50 (83)
Taux plaquettaire à l'inclusion, médiane ( 109/l)
132,0
< 90, n (%)
13 (22)
90, n (%)
47 (78)
Analyses groupées des études cliniques
Durabilité de la réponse
Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes
d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive
de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.
Analyse groupée de l'efficacité
Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés
par le génotype 1 du VHC ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique 4.2). Le Tableau 16 présente
les taux de RVS pour ces patients.
Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181
patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté
un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.
Génotype 1b du VHC
Génotype 1a du VHC
dasabuvir et
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
avec RBV
Sans cirrhose
Avec cirrhose
Sans cirrhose
Avec cirrhose
compensée
compensée
12 semaines
12 semaines
12 semaines
24 semaines
Naïfs de traitement
100 % (210/210)
100 % (27/27)
96 % (403/420)
95 % (53/56)
Précédemment traités 100 % (91/91)
100 % (33/33)
96 % (166/173)
95 % (62/65)
par PegIFN+RBV
Précédemment
100 % (33/33)
100 % (3/3)
94 % (47/50)
100 % (13/13)
rechuteur
Précédemment
100 % (26/26)
100 % (5/5)
100 % (36/36)
100 % (10/10)
répondeur partiel
Précédemment
100 % (32/32)
100 % (7/7)
95 % (83/87)
93 % (39/42)
répondeur nul
Autres échecs au
0
100 % (18/18) +
0
0
PegIFN/RBV
TOTAL
100 % (301/301)
100 % (60/60)
96 % (569/593)
95 % (115/121)
+ Les autres types d'échecs à PegIFN/RBV incluent les échecs (non-réponse, rechute ou échappement)
moins bien documentés ou d'autres échecs à PegIFN.
Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS
Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de
ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été
ajustée au cours du traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant
conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.
TURQUOISE I : naïfs de traitement ou précedement traités par pegIFN+RBV avec une co-infection
par un VHC de génotype 1ou 4 et le VIH-1, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir sans ribavirine ou avec ribavirine
en fonction du poids pendant 12 ou 24 semaines
Se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par
le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant
l'atazanavir boosté par le ritonavir ou le raltégravir, le dolutégravir (Partie 2 uniquement),ou le
darunavir (Partie 1b et Partie 2 génotype 4 uniquement), administrés en association avec un traitement
de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine. La partie 1 de l'étude était une cohorte pilote
de phase 2 elle-même composée de 2 parties, la Partie 1a (63 patients) et la Partie 2b (22 patients). La
partie 2 était une cohorte de phase 3 avec 233 patients.
Dans la Partie 1b, tous les patients ont reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec la
ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 22) était de 54 ans (intervalle :
34 à 68) ; 41 % étaient noirs ; 14 % avaient une cirrhose compensée ; 86 % étaient naïfs de traitement
anti-VHC ; 14 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 68 % présentaient une
infection par un VHC de génotype 1a.
Dans la Partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 1 ont reçu dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. Les patients
infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec la ribavirine pendant
12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 233) était de 49 ans (intervalle : 26 à 69) ;
10 % étaient noirs ; 12 % avaient une cirrhose compensée ; 66 % étaient naïfs de traitement ; 32 %
étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 2 % étaient en échec à un précédent
traitement par le sofosbuvir.
Le Tableau 17 montre l'analyse principale d'efficacité basée sur la RVS12 réalisée chez les patients
avec une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 ayant reçu le traitement recommandé
dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I.
Tableau 17.
Évaluation de la RVS12 chez les patients co-infectés par un VHC de génotype 1 et
le VIH-1 inclus dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I
dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec/sans
ribavirine pendant 12 ou 24 semaines
Critère d'évaluation
N = 200a
RVS12, n/N (%) [IC à 95 %]
194/200 (97,0) [93,6 à 98,6]
Résultat chez les patients sans RVS12
Échec virologique pendant le traitement
1
Rechute post-traitement
1
Autreb
4
a. Inclut tous les patients VHC de génotype 1 de la Partie 2 sauf les patients du Bras G qui n'ont pas
reçu le traitement recommandé.
b.Inclut les patients ayant arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable, d'une perte de vue au
suivi ou du retrait du patient, ainsi que les patients avec une réinfection.
Les analyses d'efficacité réalisées sur d'autres parties de l'étude ont démontré des taux de RVS12
pareillement élevés. Dans la Partie 1a, la RVS12 a été atteinte par 29/31 (93,5 %) patients du bras
12 semaines (IC à 95 % : 79,3 % à 98,2 %) et par 29/32 (90,6 %) patients du bras 24 semaines (IC à
95 % : 75,8 % à 96,8 %). Il y a eu 1 rechute dans le bras 12 semaines et 1 échec virologique pendant le
traitement dans le bras 24 semaines. Dans la Partie 1b, la RVS12 a été atteinte par 22/22 (100 %)
patients (IC à 95 % : 85,1 % à 100 %). Dans la Partie 2, la RVS12 a été atteinte par 27/28 (96,4 %)
patients avec une co-infection par le VHC de génotype 4 et le VIH-1 (IC à 95 % : 82,3 % à 99,4 %) et
il n'y a eu aucun échec virologique.
Les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont donc concordé avec ceux
observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans
ribavirine (dose de ribavirine choisie par l'investigateur) pour une infection par le génotype 1 et 4
Des patients transplantés hépatiques, sans cirrhose et ayant une infection par le génotype 1, ont été
traités par dasabuvir et ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans
RBV. Les transplantés hépatiques avec une cirrhose ont été traité par dasabuvir et
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec RBV (génotype 1a pendant 24 semaines [n = 4], génotype 1b
pendant 12 semaines [n = 2]). Les patients transplantés rénaux sans cirrhose ont été traités pendant 12
semaines (avec RBV pour le génotype 1a [n = 9], sans RBV pour le génotype 1b [n = 3]). Les patients
transplantés hépatiques avec une infection par le génotype 4 ont été traités par
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avec RBV (non cirrhotiques pendant 12 semaines [n = 2] et
cirrhotiques pendant 24 semaines [n = 1]). La dose de ribavirine a été laissée à la discrétion de
l'investigateur, la majorité des patients recevant 600 à 800 mg par jour en dose initiale et la majorité
des patients recevant également 600 à 800 mg par jour à la fin du traitement.
Au total, 129 patients ont été traités, 84 avec une infection par le génotype 1a, 41 par le génotype 1b, 1
par un autre génotype 1, 3 par le génotype 4. Au total, 61 % avait un stade de fibrose F0-F1, 26 % F2,
9 % F3 et 4 % F4. 61 % avaient été précédemment traités pour une infection par le VHC avant la
transplantation. Concernant les médicaments immunosuppresseurs, la majorité des patients prenaient
du tacrolimus (81 %), les autres de la ciclosporine.
Parmi tous les patients infectés par le génotype 1 après transplantation hépatique, 111/114 (97,4 %)
ont atteint une RVS12 ; il y a eu 2 rechutes post-traitement et 1 échec virologique pendant le
traitement. Parmi les patients infectés par un génotype 1 après transplantation rénale, 9/12 (75 %) ont
atteint une RVS12 ; il n'y a eu en revanche aucun échec virologique. Les 3 (100 %) patients avec une
infection par le génotype 4 après une transplantation hépatique ont atteint une RVS12.
Étude clinique chez des patients recevant un traitement chronique de substitution aux opioïdes
Dans une étude de phase 2 multicentrique en ouvert en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC
de génotype 1 sans cirrhose naïfs de traitement ou prétraités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses
stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine avec ou sans naloxone (N = 19) ont reçu
dasabuvir en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine pendant 12 semaines.
L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26-64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 %
étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins
800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une
fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.
Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec
virologique pendant le traitement ou de rechute.
RUBY-I : patients naïfs de traitement ou préalablement traités par pegIFN + RBV avec ou sans
cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal
Méthodologie : multicentrique, en ouvert
Traitement : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans RBV pendant 12 ou 24
semaines
Les termes insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale de stade terminal incluaient les maladies
rénales chroniques de stade 4 définies par un DFG < 30-15 ml/min/1,73 m² ou les maladies rénales
chronique de stade 5 définies par un DFG < 15 ml/min/1,73 m² ou nécessitant une hémodialyse. L'âge
médian des patients traités (N=68) était de 58 ans (intervalle : 32 à 77 ans) ; 83,3 % étaient des
Soixante-quatre des 68 (94,1 %) patients ont otebnu une RVS12. Un patient a rechuté à la semaine 4
post-traitement, 2 patients ont arrêté prématurement le traitement et les données de RVS12 sont
manquantes pour 1 patient.
Voir également la rubrique 4.8 pour les données relatives à la sécurité d'emploi dans RUBY-I.
Dans une autre étude de phase 3b menée en ouvert évaluant 12 semaines de traitement par
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et sans RBV chez des patients non-
cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a et 4 et ayany une insuffisance rénale chronique de
stade 4 ou 5 (Ruby II), le taux de RVS12 était de 94,4 % (17/18), avec aucun patient en échec
virologique ou en rechute.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans un ou plusieurs sous-groupes de
la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le
Tableau 18 présente les Cmax et ASC moyennes de multiples doses de dasabuvir 250 mg pris deux fois
par jour avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec de la
nourriture chez des volontaires sains.
Tableau 18. Moyenne géométrique de Cmax, ASC pour de multiples doses de dasabuvir 250 mg
pris deux fois par jour et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois
par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains
Cmax (ng/ml) (CV%)
ASC (ng*hr/ml) (CV%)
Dasabuvir
1 030 (31)
6 840 (32)
Absorption
Dasabuvir a été absorbé après une administration orale avec une Tmax moyenne d'environ 4 à 5 heures.
L'exposition au dasabuvir a augmenté proportionnellement à la dose et l'accumulation est très faible.
L'état d'équilibre du dasabuvir co-administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est atteint après
environ 12 jours d'administration.
Effets de l'alimentation
Dasabuvir doit être administré avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur le
dasabuvir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.
La prise alimentaire a augmenté l'exposition (ASC) du dasabuvir jusqu'à 30 % par rapport à l'état à
jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur
en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1 000 kcal).
En vue de maximiser l'absorption, le dasabuvir doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de
la teneur en lipides ou en calories.
Dasabuvir se lie très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est
pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des
concentrations sanguines et plasmatiques chez l'homme allaient de 0,5 à 0,7, indiquant que le
dasabuvir était préférentiellement distribué dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison
du dasabuvir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99,5 %, et celle du métabolite
majeur M1 du dasabuvir était de 94,5 % sur un intervalle de concentrations allant de 0,05 à 5 µg/ml. A
l'état d'équilibre, le rapport des expositions du M1 au dasabuvir est approximativement de 0,6. En
tenant compte de la liaison aux protéines et de l'activité in vitro du M1 contre le génotype 1 du VHC,
sa contribution à l'efficacité devrait être similaire de celle du dasabuvir. De plus, M1 est un substrat de
la famille des transporteurs d'influx hépatique OATP et OCT1 et ainsi, la concentration des
hépatocypes et par conséquent la contribution à l'efficacité, peut être plus grande que le dasabuvir.
Biotransformation
Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le
CYP3A. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir
inchangé était le composant majeur (environ 60 %) de la radioactivité due au médicament dans le
plasma. Sept métabolites ont été identifiés dans le plasma. Le métabolite plasmatique le plus abondant
était Ml, qui représentait 21 % de la radioactivité (ASC) due au médicament dans la circulation après
une dose unique ; il est formé essentiellement via un métabolisme oxydatif médié par le CYP2C8.
Élimination
Suite à l'administration du dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique
moyenne du dasabuvir était d'environ 6 heures. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de 14C -
dasabuvir, environ 94 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée
(environ 2 %) dans l'urine. Le dasabuvir inchangé et M1 représentent respectivement 26,2 % et 31,5 %
de la dose totale dans les fèces. M1 est principalement éliminé par excretion biliaire avec une
contribution de la glucuronidation médiée par UGT et, dans une moindre mesure, par un métabolisme
oxidatif.
Le dasabuvir n'inhibe pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devrait pas inhiber
les transporteurs de cations organiques (OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les
transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations
cliniquement pertinentes ; par conséquent, le dasabuvir n'a pas d'effet sur les médicaments transportés
par ces protéines.
Populations particulières
Sujets âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une
augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase 3)
entrainerait une variation < 10 % de l'exposition au dasabuvir. Il n'y pas de données
pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.
Sexe ou poids
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données desétudes cliniques de phase 3, les
sujets féminins auraient une exposition au dasabuvir approximativement 14 à 30 % supérieure à celle
des sujets masculins. Une variation de poids corporel de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les
études de phase 3) entrainerait une variation <10 % de l'exposition au dasabuvir.
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients asiatiques avaient une exposition au dasabuvir 29 % à 39 % supérieure à celle des patients
non-asiatiques.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 150 mg, et de ritonavir
100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale
légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min), par
rapport aux patients avec une fonction rénale normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, les valeurs moyennes de
l'ASC étaient supérieures respectivement de 21 %, 37 % et 50 %. Les valeurs de l'ASC du métabolite
M1 du dasabuvir étaient inférieures respectivement de 6 %, 10 % et 13 %.
Les variations de l'exposition au dasabuvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère,
modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Des données
limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale n'inquident pas de variation
cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients. Aucun ajustement posologique
de dasabuvir n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère,
ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association de dasabuvir 400 mg avec ombitasvir 25 mg, paritaprévir
200 mg et ritonavir 100 mg, a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport aux patients avec une
fonction hépatique normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les valeurs de l'ASC de
dasabuvir étaient respectivement 17 % supérieures, 16 % inférieures, et 325 % supérieures. Les
valeurs de l'ASC du métabolite M1 du dasabuvir étaient respectivement inchangées, 57 % inférieures
et 77 % supérieures. La liaison aux protéines plasmatiques du dasabuvir et de son métabolite M1
n'étaient pas significativement différentes chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par
rapport aux patients contrôle sains (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les
patients pédiatriques (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Dasabuvir n'a pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in vitro ou in vivo,
comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes
humains du sang périphérique et un test du micronoyau in vivo chez la souris.
Dasabuvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois menée chez les souris
transgéniques, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (2 g/kg/jour), aboutissant à des
expositions ASC au dasabuvir environ 19 fois supérieures à celles observéeschez l'homme à la dose
clinique recommandée de 500 mg (250 mg deux fois par jour).
De même, le dasabuvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 2 ans réalisée chez le rat, et
ce jusqu'à l'administration de la posologie la plus élevée testée (800 mg/kg/jour), aboutissant à des
Dasabuvir n'a eu aucun effet sur la viabilité embryo-foetale ou sur la fertilité lors de son évaluation
chez les rongeurs et n'a pas eu d'effet tératogène sur deux espèces. Aucun effet nocif n'a été reporté
sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture. La plus haute dose de
dasabuvir testée a entrainé des expositions égales à 16 à 24 fois (pour la rate) ou à 6 fois (pour le
lapin) les expositions observées chez l'homme à la dose clinique maximale recommandée.
Le dasabuvir était le composant prédominant retrouvé dans le lait des rates, sans effet sur le raton. La
demie-vie d'élimination dans le lait de la rate était légérement plus courte que dans le plasma, l'ASC
était environ 2 fois supérieure à celle dans le plasma. Etant donné que le dasabuvir est un substrat de la
BCRP, la distribution dans le lait pourrait changer si ce transporteur est inhibé ou induit par la co-
administration avec d'autres médicaments. Le produit dérivé du dasabuvir n'a quasiment pas traversé
le placenta des rates gestantes.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline (E 460(i))
Lactose monohydraté
Copovidone
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre (E 551)
Stéarate de magnésium (E 470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E 1203)
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol (3350)
Talc (E 553b)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer noir (E 172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium. Boîte de 56 comprimés (conditionnement
multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 26 septembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
Directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Étui extérieur multiple contenant 56 (4 boîtes de 14) comprimés pelliculés avec cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
2.
COMPOSITION EN SUBSANTECE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 56 comprimés pelliculés(4 boîtes de 14)
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
un comprimé le matin.
Prendre
un comprimé le soir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUEET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
exviera
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Étui intérieur de conditionnement multiple 14 comprimés pelliculés sans cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
un comprimé le matin.
Prendre
un comprimé le soir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/983/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
exviera
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exviera 250 mg, comprimé
dasabuvir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Exviera 250 mg, comprimé pelliculé
dasabuvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Exviera et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exviera
3.
Comment prendre Exviera
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Exviera
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Exviera et dans quel cas est-il utilisé
Exviera contient la substance active dasabuvir. Exviera est un médicament antiviral utilisé pour traiter
les adultes atteints d'hépatite C chronique (long terme) (une maladie infectieuse qui endommage le
foie, causée par le virus de l'hépatite C).
Exviera agit en empêchant le virus de l'hépatite C de se multiplier et d'infecter de nouvelles cellules,
éliminant ainsi le virus de votre sang au bout d'un certain temps.
Les comprimés d'Exviera ne doivent pas être pris seuls. Ils sont toujours pris avec un autre
médicament antiviral contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Certains patients prendront
également un médicament antiviral appelé ribavirine. Votre médecin vous parlera des médicaments
prendre avec Exviera.
Il est très important que vous lisiez également les notices des autres médicaments antiviraux que vous
prenez avec Exviera. Si vous avez des questions à propos des médicaments que vous prenez, n'hésitez
pas à demander conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exviera
Ne prenez jamais Exviera :
Si vous êtes allergique au dasabuvir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez des problèmes de foie modérés à sévères autres que l'hépatite C.
Si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans le tableau suivant. Des effets graves ou
engageants le pronostic vital peuvent survenir si Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
sont pris avec ces médicaments. Ces médicaments peuvent modifier la façon dont Exviera et
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir agissent et Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peuvent
modifier la façon dont ces autres médicaments agissent.
Médicament ou substance active
Utilisation du médicament
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
traitement de l'épilepsie
éfavirenz, étravirine, névirapine
traitement de l'infection par le VIH
apalutamide, enzalutamide
traitement du cancer de la prostate
médicaments contenant de l'éthinylestradiol
tels que la plupart des pilules contraceptives
contraception
et des anneaux vaginaux utilisés pour la
contraception
traitement de l'hyperlipidémie (réduction
gemfibrozil
du cholestérol et des autres graisses du
sang)
traitement de certains cancers malins des
mitotane
glandes surrénales
rifampicine
traitement des infections bactériennes
médicament à base de plantes indiqué pour
l'anxiété et la dépression légère. Ce
millepertuis (hypericum perforatum)
médicament est disponible sans
ordonnance
Ne prenez jamais Exviera si l'une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Exviera :
-
si vous êtes atteint d'une maladie du foie autre que l'hépatite C ;
- si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, car votre médecin
peut vouloir vous surveiller étroitement.
- si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus étroitement
surveillés et/ou que vos médicaments contre le diabète soient ajustés après le début du traitement
par Exviera. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre dans le sang
(hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme Exviera.
Lorsque vous prenez Exviera avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, informez votre médecin si vous
présentez l'un des symptômes suivants car cela pourrait être un signe d'aggravation des problèmes de
foie :
vous avez des nausées (mal au coeur), des vomissements ou une perte d'appétit.
vous remarquez un jaunissement de votre peau ou du blanc de l'oeil.
vos urines sont plus foncées que d'habitude.
vous êtes confus(e)
vous remarquez un gonflement de votre abdomen
Si vous êtes concerné(e) par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Prevenez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
dépressions, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains
patients prenant ce médicament, en particulier chez les patients avec des antécédents de dépression ou
de maladie psychiatrique ou chez les patients prenant de la ribavirine en association avec ce
Analyses de sang
Votre médecin demandera la réalisation d'analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
Exviera. Il pourra ainsi :
Déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec Exviera, et pendant combien de
temps.
Confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
votre organisme.
Vérifier la présence éventuelle d'effets indésirables d'Exviera ou des autres médicaments
antiviraux qu'il vous a prescrit avec Exviera (tels que « ombitasvir/paritaprévir/ritonavir » et
« ribavirine »).
Enfants et adolescents
Ne donnez jamais Exviera à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. L'utilisation d'Exviera
chez les enfants et adolescents n'a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Exviera
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments
ne doivent jamais être pris avec Exviera - voir le tableau précédent
« Médicaments à ne jamais prendre avec Exviera ».
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera, si vous prenez l'un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Il est possible que votre médecin ait besoin de
modifier la dose de ces médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre
Exviera si vous utilisez également un contraceptif hormonal. Voir la rubrique sur la contraception ci-
dessous.
Médicament ou substance active
Utilisation du médicament
traitement de l'anxiété, des crises d'angoisse et
alprazolam, diazépam
des troubles du sommeil
traitement immunosuppresseur (blocage de
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
l'activité du système immunitaire)
cyclobenzaprine, carisoprodol
traitement des spasmes musculaires
dabigatran
traitement pour fluidifier le sang
traitement faisant baisser la quantité de fer dans le
déférasirox
sang
traitement de problèmes cardiaques ou de
digoxine, amlodipine
pression artérielle élevée
traitement de l'accumulation excessive de liquides
furosémide
dans l'organisme
hydrocodone
traitement de la douleur
imitanib
traitement de certains cancers du sang
lévothyroxine
traitement des troubles thyroïdiens
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirine
traitement de l'infection par le VIH
traitement des ulcères de l'estomac et d'autres
oméprazole, lansoprazole, esoméprazole
problèmes de l'estomac
traitement de l'hyperlipidémie (réduction du
rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine
cholestérol dans le sang)
s-méphénytoïne
traitement de l'épilepsie
tériflunomide
traitement de la sclérose en plaques
traitement et prise en charge des maladies
sulfasalazine
inflammatoires de l'intestin ou traitement de la
polyarthrite rhumatoïde
warfarine et autres médicaments similaires appelés anti-
traitement pour fluidifier le sang
vitamine K*
*Votre médecin peut augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le mécanisme
de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Exviera.
Grossesse et contraception
Les effets de Exviera pendant la grossesse ne sont pas connus. Exviera ne doit pas être utilisé pendant
la grossesse ou chez des femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
o
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement. Les contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol ne peuvent pas être utilisés en
Des précautions particulières sont nécessaires si Exviera est pris en association avec de la ribavirine.
La ribavirine peut causer des malformations congénitales graves. La ribavirine persiste un long
moment dans le corps après l'arrêt du traitement, et par conséquent une contraception efficace est
nécessaire pendant le traitement et pendant un certain temps après l'arrêt de celui-ci.
Il y a un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est administrée à une femme
démarrant une grossesse.
Il y a également un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est prise par un
patient dont la partenaire féminine démarre une grossesse.
Lisez très attentivement la rubrique « Contraception » de la notice de la ribavirine. Il est
important que les hommes comme les femmes lisent les informations.
Si vous ou votre partenaire démarrez une grossesse pendant le traitement par Exviera et la
ribavirine ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter votre médecin immédiatement.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Exviera. On ignore si les substances actives
d'Exviera (dasabuvir) passent dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients ont signalé qu'ils se sentaient très fatigués en prenant Exviera avec d'autres
médicaments pour traiter leur hépatite C. Si vous ressentez de la fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez
pas de machines.
Exviera contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Exviera
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Les comprimés d'Exviera ne doivent pas être pris seuls. Ils sont toujours pris avec d'autres
médicaments antiviraux tels que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Votre médecin peut aussi vous
donner un médicament antiviral appelé ribavirine.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de un comprimé, deux fois par jour. Prendre un comprimé le matin et un
comprimé le soir.
Comment prendre Exviera
Prenez les comprimés avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
Avalez les comprimés entiers avec de l'eau.
Ne pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car ils pourraient avoir un goût amer.
Combien de temps prendre Exviera
Vous allez prendre Exviera pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de
votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre Exviera sans l'autorisation de votre médecin. Il
Si vous avez pris plus de Exviera que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre
médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Conservez la boîte du médicament avec vous afin de
pouvoir facilement décrire ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Exviera
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre
prochaine dose doit être prise dans :
Plus de 6 heures - prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
Moins de 6 heures - ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude
avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Exviera et parlez-en à votre médecin ou demandez immédiatement une aide
médicale si l'une des situations suivantes se produit :
Effets indésirables lors de la prise de Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou
sans ribavirine :
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Réactions allergiques graves, les signes peuvent inclure :
o Difficulté à respirer ou à avaler
o Vertiges ou étourdissements, qui peuvent être dus à une pression artérielle basse
o Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
o Rash et démangeaisons cutanées
Aggravation de la fonction hépatique. Les symptômes incluent :
o Des nausées, des vomissements ou une perte d'appétit
o Un jaunissement de la peau ou des yeux
o Des urines plus sombres que la normale
o Confusion
o Gonflement dans la zone de l'estomac
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien :
Effets indésirables associés à la prise d'Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir :
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Démangeaisons.
Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
Gonflement de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le visage, la langue ou
la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer (angioedème)
Effets indésirables associés à la prise d'Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec
ribavirine :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
Sensation de mal au coeur (nausée)
Démangeaisons
Troubles du sommeil (insomnie)
Sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
Diarrhée
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Anémie (faible nombre de globules rouges dans le sang)
Vomissements
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
Déshydratation
Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
Gonflement de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le visage, la langue ou
la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer (angioedème)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez aussi déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit
en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations
sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Exviera
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après `EXP'. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Exviera
Chaque comprimé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de sodium monohydraté).
Les autres composants sont :
Comprimé nu : cellulose microcristalline (E 460(i)), lactose monohydraté, copovidone,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre (E 551) , stéarate de magnésium (E 470b).
Pelliculage du comprimé : Alcool polyvinylique (E 1203), dioxide de titane (E 171),
macrogol (3350), talc (E 553b), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde
de fer noir (E 172).
Comment se présente Exviera et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Exviera sont de couleur beige, de forme ovale, de 14,0 mm x 8,0 mm de
dimensions et portent la mention « AV2 ». Les comprimés d'Exviera sont emballés dans des
plaquettes contenant 2 comprimés. Chaque boîte contient 56 comprimés (conditionnement multiple
contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 91 384 09 10
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS