Evrenzo 70 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets
indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 20 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 50 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 70 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 100 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 150 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Evrenzo 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 20 mg de roxadustat.
Evrenzo 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 50 mg de roxadustat.
Evrenzo 70 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 70 mg de roxadustat.
Evrenzo 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 100 mg de roxadustat.
Evrenzo 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 150 mg de roxadustat.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 40,5 mg de lactose, 0,9 mg de laque d’aluminium rouge
Allura AC et 0,21 mg de lécithine de soja.
Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 101,2 mg de lactose, 1,7 mg de laque d’aluminium
rouge Allura AC et 0,39 mg de lécithine de soja.
Chaque comprimé pelliculé de 70 mg contient 141,6 mg de lactose, 2,1 mg de laque d’aluminium
rouge Allura AC et 0,47 mg de lécithine de soja.
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 202,4 mg de lactose, 2,8 mg de laque d’aluminium
rouge Allura AC et 0,63 mg de lécithine de soja.
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 303,5 mg de lactose, 3,7 mg de laque d’aluminium
rouge Allura AC et 0,84 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés (comprimés).
Evrenzo 20 mg comprimés
Comprimés rouges, ovales (d’environ 8 mm × 4 mm) portant l’inscription « 20 » sur une face.
Evrenzo 50 mg comprimés
Comprimés rouges, ovales (d’environ 11 mm × 6 mm) portant l’inscription « 50 » sur une face.
2
Evrenzo 70 mg comprimés
Comprimés rouges, ronds (d’environ 9 mm) portant l’inscription « 70 » sur une face.
Evrenzo 100 mg comprimés
Comprimés rouges, ovales (d’environ 14 mm × 7 mm) portant l’inscription « 100 » sur une face.
Evrenzo 150 mg comprimés
Comprimés rouges, en forme d’amande (d’environ 14 mm × 9 mm) portant l’inscription « 150 » sur
une face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Evrenzo est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une anémie symptomatique
associée à une maladie rénale chronique (MRC).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par roxadustat doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l’anémie. Toutes les autres causes d’anémie doivent être évaluées avant le début du traitement par
Evrenzo et lors de la décision d’augmenter la dose.
Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier en fonction de l’âge, du sexe et du fardeau
de la maladie ; l’évaluation par un médecin de l’évolution et de l’état cliniques du patient est
nécessaire. Outre la présence de symptômes d’anémie, des critères tels que la rapidité de la chute de la
concentration en hémoglobine (Hb), la réponse antérieure à un traitement à base de fer et le risque de
devoir recourir à une transfusion de globules rouges (GR), peuvent avoir un intérêt dans l’évaluation
de l’évolution et de l’état cliniques du patient.
Posologie
La dose adéquate de roxadustat doit être prise par voie orale trois fois par semaine lors de jours non-
consécutifs.
La dose doit être individualisée afin de parvenir à des taux d’Hb cibles de 10 à 12 g/dL et de les
maintenir, comme décrit ci-dessous.
Le traitement par roxadustat ne doit pas être poursuivi au-delà de 24 semaines si une augmentation
cliniquement significative des taux d'Hb n'est pas atteinte. Il convient alors de rechercher d’autres
causes d’une réponse inadéquate et de les traiter avant de reprendre Evrenzo.
Dose initiale lors de l’instauration du traitement
Il convient de s’assurer que les réserves en fer sont suffisantes avant d’instaurer le traitement.
Patients n’étant pas en cours de traitement par un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE)
Pour les patients qui débutent le traitement de leur anémie et qui n’ont pas été traités auparavant par un
ASE, la dose initiale recommandée de roxadustat est de 70 mg trois fois par semaine chez les patients
pesant moins de 100 kg et de 100 mg trois fois par semaine chez les patients pesant 100 kg et plus.
Patients en cours de traitement par un ASE
Le traitement des patients actuellement sous ASE peut être changé par un traitement par roxadustat.
Toutefois, le changement de traitement des patients dialysés stables sous traitement par un ASE ne
doit être envisagé que s’il existe une raison clinique valable (voir rubriques 4.4 et 5.1).
3
Le changement de traitement des patients non dépendants de la dialyse et stables sous traitement par
un ASE n’a pas été étudié. La décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur
l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.
La dose initiale recommandée de roxadustat est basée sur la dose moyenne d’ASE prescrite au cours
des 4 semaines précédant ce changement (voir le tableau 1).
La première dose de roxadustat doit remplacer la prochaine dose programmée de l’ASE actuel.
Table 1. Doses initiales de roxadustat à prendre trois fois par semaine suivant la dose d’ASE
sous laquelle était le patient
Dose
d’époétine
Dose de méthoxy
par voie
polyéthylène glycol-
Dose de
roxadustat
Dose de darbépoétine alfa intraveineuse époétine bêta par voie
ou sous-
intraveineuse ou sous-
(milligrammes
par voie intraveineuse ou
cutanée
cutanée
trois fois par
sous-cutanée
(microgrammes/semaine)
(UI/semaine)
(microgrammes/mois)
semaine)
Inférieure à
Inférieure à 25
Inférieure à 80
70
5 000
De 5 000 à
De 25 à inférieure à 40
De 80 à 120 inclus
100
8 000
Supérieure à
8 000 et
Supérieure à 120 et jusqu’à
De 40 à 80 inclus
150
jusqu’à 16 000 200 inclus
inclus
Supérieure à
Supérieure à 80
Supérieure à 200
200
16 000
ASE : agent stimulant l’érythropoïèse
Adaptation posologique et surveillance du taux d’Hb
La dose d’entretien individualisée est comprise entre 20 mg et 400 mg trois fois par semaine (voir la
rubrique
dose maximale recommandée).
Les taux d’Hb doivent être contrôlés toutes les deux semaines
jusqu’à l’obtention du taux cible compris entre 10 et 12 g/dL et sa stabilisation, puis toutes les
4 semaines, ou selon la pertinence clinique.
La dose de roxadustat peut être augmentée ou diminuée progressivement (par paliers) à partir de la
dose initiale, 4 semaines après le début du traitement, puis toutes les 4 semaines, sauf si le taux d’Hb
augmente de plus de 2 g/dL, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d’un palier. Lors de
l’adaptation de la posologie de roxadustat, il convient de tenir compte du taux d’Hb actuel et de la
variation de ce taux au cours des 4 dernières semaines, et de suivre les paliers d’adaptation
posologique conformément à l’algorithme décrit dans le tableau 2.
Les adaptations de la posologie par paliers doivent suivre la séquence des doses disponibles :
20 mg - 40 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg - 150 mg - 200 mg - 250 mg - 300 mg - 400 mg (ce dernier
palier (400 mg) n’est valable que pour les patients dialysés)
Tableau 2. Règles d’adaptation posologique
Variation du taux
Taux d’Hb actuel (g/dL) :
d’Hb au cours des
4 semaines
Inférieur à
précédentes*
10,5
De 10,5 à 11,9 De 12,0 à 12,9
Variation d’une valeur
Pas de
Réduire la
Réduire la
supérieure à
changement
dose d’un
dose d’un
+1,0 g/dL
palier
palier
Variation d’une valeur
Augmenter la Pas de
Réduire la
comprise entre
dose d’un
changement
dose d’un
-1,0 et +1,0 g/dL
palier
palier
4
13,0 ou supérieur
Suspendre la prise,
surveiller le taux
d’Hb.
Lorsque le taux
d’Hb est inférieur à
12,0 g/dL reprendre
la prise de
roxadustat à une
dose réduite de
deux paliers
La dose de roxadustat ne doit pas être ajustée plus fréquemment qu’une fois toutes les 4 semaines, sauf
si le taux d’Hb augmente de plus de 2 g/dL à tout moment dans une période de 4 semaines, auquel cas
la dose doit être immédiatement diminuée d’un palier.
*Variation du taux d’hémoglobine (Hb) sur la période précédente de 4 semaines = (valeur Hb
actuelle) – (valeur Hb précédente obtenue 4 semaines auparavant).
S’il est nécessaire de diminuer la dose d’un patient recevant déjà la dose la plus faible (20 mg trois
fois par semaine), ne pas réduire la dose de 20 mg en cassant le comprimé, mais diminuer la fréquence
des prises à deux fois par semaine. Si une nouvelle réduction de la dose est requise, la fréquence des
prises peut être à nouveau réduite à une fois par semaine.
Dose d’entretien
Après stabilisation du taux d’Hb dans la cible entre 10 et 12 g/dL, la surveillance des taux d’Hb doit
être poursuivie régulièrement et les règles d’adaptation posologique suivies (voir tableau 2).
Patients débutant une dialyse pendant le traitement par roxadustat
Aucune adaptation posologique particulière n’est nécessaire pour les patients atteints d’une MRC qui
débutent une dialyse pendant leur traitement par roxadustat. Les règles normales d’adaptation
posologique (voir tableau 2) doivent être suivies.
Traitement concomitant par roxadustat et par inducteurs ou inhibiteurs enzymatique
Lors de l’instauration ou de l’interruption d’un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs (ex.
gemfibrozil) ou inducteurs (ex. rifampicine) du CYP2C8, ou inhibiteurs de l’UGT1A9 (ex.
probénécide) : les taux d’Hb doivent être surveillés régulièrement et les règles d’adaptation
posologique suivies (voir tableau 2 ; voir également les rubriques 4.5 et 5.2).
Dose maximale recommandée
Patients non dialysés ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 300 mg trois fois par
semaine, la dose la plus faible étant retenue.
Patients dialysés ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 400 mg trois fois par
semaine, la dose la plus faible étant retenue.
Omission de prise
Si une dose est oubliée et si l’intervalle restant avant la dose suivante prévue est supérieur à 24 heures,
la dose omise doit être prise dès que possible.
Si l’intervalle restant avant la dose suivante prévue est inférieur ou égal à 24 heures, la dose oubliée ne
doit pas être prise et la dose suivante doit être prise le jour prévu. Dans chaque cas, le calendrier
normal des prises doit reprendre par la suite.
Populations particulières
Personne âgée
Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), aucune adaptation de la posologie
initiale n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique modérée, la prudence est de mise. La dose initiale doit être réduite de
moitié ou arrondie à la dose la plus proche de la moitié lors de l’instauration du traitement chez des
patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B).
Variation d’une valeur
inférieure à -1,0 g/dL
Augmenter la
dose d’un
palier
Augmenter la
dose d’un
palier
Pas de
changement
5
En cas d’insuffisance hépatique sévère (ChildPugh- classe C), l’utilisation d’Evrenzo n’est pas
recommandée car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées dans cette population (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du roxadustat chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Les comprimés pelliculés d’Evrenzo doivent être pris par voie orale avec ou sans nourriture. Les
comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, en l’absence de données
cliniques dans ces conditions, et afin de protéger le noyau photosensible du comprimé d’une
photodégradation.
Les comprimés doivent être pris au moins 1 heure après l’administration de chélateurs du phosphate (à
l’exception du lanthane) ou d’autres médicaments contenant des cations multivalents tels que le
calcium, le fer, le magnésium ou l’aluminium (voir rubriques 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Evrenzo est contre-indiqué dans les situations suivantes :
•
Hypersensibilité à la substance active, à l‘arachide, au soja ou à l’un des excipients mentionnés
à la rubrique 6.1.
•
Troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
•
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Risque cardiovasculaire et de mortalité
Globalement, en se basant sur les données de comparaison directe des traitements par roxadustat et
ASE, le risque cardiovasculaire et de mortalité associé au traitement par roxadustat a été estimé
comparable au risque cardiovasculaire et de mortalité du traitement par ASE (voir rubrique 5.1). Dans
la mesure où, pour les patients non dialysés présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n’a
pas pu être estimé avec une confiance suffisante par rapport au placebo, la décision de traiter ces
patients par roxadustat doit être basée sur des critères similaires à ceux qui seraient appliqués avant un
traitement par ASE. De plus, plusieurs facteurs participant à ce risque ont été déterminés, notamment
l’absence de réponse au traitement et le changement de traitement chez les patients dialysés stables
sous traitement par un ASE (voir rubriques 4.2 et 5.1). En cas d’absence de réponse, le traitement par
roxadustat ne doit pas être poursuivi après la 24
ème
semaine de traitement (voir rubrique 4.2). Le
changement de traitement des patients dialysés stables sous traitement par un ASE ne doit être
envisagé que s’il existe une raison clinique valable (voir rubrique 4.2). Chez les patients non dialysés
stables sous un traitement par ASE et présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n’a pas pu
être évalué puisque cette population de patients n’a pas été étudiée. La décision de traiter ces patients
par roxadustat doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.
Évènements vasculaires thrombotiques
Le risque rapporté d’évènements vasculaires thrombotiques (EVT) doit être soigneusement mis en
balance avec les bénéfices retirés du traitement par roxadustat, en particulier chez les patients ayant
des facteurs de risque préexistants d’EVT, y compris une obésité et un antécédent d’EVT (ex.
thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]). La thrombose veineuse profonde a
été rapportée comme fréquente et l’embolie pulmonaire comme peu fréquente chez les patients ayant
participé aux études cliniques. La majorité des évènements de type TVP et EP était grave.
Lors des études cliniques, la thrombose de l’accès vasculaire (TAV) a été rapportée comme très
fréquente parmi les patients atteints d’une MRC dialysés (voir rubrique 4.8).
6
Chez les patients atteints d’une MRC dialysés, les taux de TAV chez les patients traités par roxadustat
étaient plus élevés dans les 12 premières semaines après l’instauration du traitement, à des taux d’Hb
supérieurs à 12 g/dL et dont l’Hb a augmenté de plus de 2 g/dL en 4 semaines. Il est recommandé de
surveiller le taux d’Hb et d’adapter la dose en suivant les règles d’adaptation posologique (voir
tableau 2), afin d’éviter que ce taux soit supérieur à 12 g/dL et augmente de plus de 2 g/dL sur
4 semaines.
Les patients présentant des signes et des symptômes d’EVT doivent être rapidement évalués et traités
suivant le traitement de référence. La décision d’interrompre ou d’arrêter définitivement le traitement
doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.
Convulsions
Les convulsions ont également été rapportées comme fréquentes parmi les patients inclus dans les
études cliniques ayant reçu du roxadustat (voir rubrique 4.8). Le roxadustat doit être utilisé avec
précaution chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (convulsions ou crises d’épilepsie), des
épilepsies ou des affections médicales associées à une prédisposition à une activité convulsive telle
que les infections du système nerveux central (SNC). La décision d’interrompre ou d’arrêter
définitivement le traitement doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque
patient.
Infections graves
Les infections graves les plus fréquemment rapportées ont été la pneumonie et les infections des voies
urinaires. Les patients présentant des signes et des symptômes d’infection doivent être rapidement
évalués et traités suivant le traitement de référence.
Sepsis
Le sepsis était l’une des infections graves les plus fréquemment rapportées et incluait des évènements
fatals. Les patients présentant des signes et des symptômes de sepsis (ex. une infection qui se propage
dans tout le corps et s’accompagne d’une pression artérielle basse et d’un risque de défaillance
d’organe) doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence.
Réponse inadéquate au traitement
Une réponse inadéquate au traitement par roxadustat doit conduire rapidement à en rechercher les
causes. Les carences nutritionnelles doivent être corrigées. Des infections intercurrentes, une perte de
sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère par l’aluminium, des maladies hématologiques
sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi compromettre la réponse érythropoïétique. La
numération des réticulocytes doit être envisagée comme élément de l’évaluation. Si les causes
habituelles de non-réponse ont été exclues et si le patient présente une réticulocytopénie, un examen
de la moelle osseuse doit être envisagé. Le traitement par Evrenzo ne doit pas être poursuivi au-delà de
24 semaines en cas de réponse inadéquate pour laquelle une cause résoluble n’a pas été trouvée.
Insuffisance hépatique
La prudence est de mise lorsque le roxadustat est administré à des patients présentant une insuffisance
hépatique modérée (ChildPugh classe B). L’utilisation d’Evrenzo n’est pas recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ChildPugh classe C) (voir rubrique 5.2).
Grossesse et contraception
Le roxadustat ne doit pas être instauré chez les femmes qui prévoient une grossesse, pendant la
grossesse ou lorsqu’une anémie associée à la MRC est diagnostiquée pendant la grossesse. Dans ces
cas, un autre traitement doit être débuté, le cas échéant. Si une grossesse débute au cours du traitement
par roxadustat, celui-ci doit être interrompu et un autre traitement instauré, le cas échéant. Les femmes
en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et
pendant une semaine au minimum après la dernière dose d’Evrenzo (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Mésusage
Un mésusage peut conduire à une augmentation excessive de l’hématocrite, qui peut être associée à
des complications cardiovasculaires pouvant engager le pronostic vital.
7
Excipients
Evrenzo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas
prendre ce médicament.
Evrenzo contient de la laque d’aluminium rouge Allura AC (voir rubrique 6.1) qui peut provoquer des
réactions allergiques.
Evrenzo contient des traces de lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l’arachide ou au
soja, ne doivent pas utiliser ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet des médicaments sur le roxadustat
Chélateurs du phosphate et autres produits contenant des cations multivalents
La coadministration de roxadustat et de chélateurs du phosphate tels que le carbonate de sévélamer ou
l’acétate de calcium chez des sujets sains a diminué l’ASC du roxadustat de 67 % et 46 % et la C
max
de
66 % et 52 %, respectivement. Le roxadustat peut former un chélate avec des cations multivalents tels
que dans les chélateurs du phosphate ou d’autres produits contenant du calcium, du fer, du magnésium
ou de l’aluminium. L’administration décalée dans le temps de chélateurs du phosphate (en respectant
un intervalle d’au moins une heure) n’a eu aucun effet clinique significatif sur l’exposition au
roxadustat chez les patients atteints d’une MRC. Le roxadustat doit être pris au moins 1 heure après
l’administration de chélateurs du phosphate ou d’autres médicaments ou compléments contenant des
cations multivalents (voir rubrique 4.2). Cette restriction ne s’applique pas au carbonate de lanthane,
car la coadministration de roxadustat et de carbonate de lanthane n’a pas conduit à un changement
cliniquement significatif de l’exposition plasmatique du roxadustat.
Modificateurs de l’activité du CYP2C8 ou de l’UGT1A9
Le roxadustat est un substrat du CYP2C8 et de l’UGT1A9. La coadministration de roxadustat et de
gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8 et de l’OATP1B1) ou de probénécide (inhibiteur de l’UGT et de
l’OAT1/OAT3) chez des sujets sains a augmenté l’ASC du roxadustat de 2,3 fois et la C
max
de 1,4 fois.
Les taux d’Hb doivent être surveillés lors de l’instauration ou de l’interruption d’un traitement
concomitant par gemfibrozil, probénécide, d’autres puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8, ou
puissants inhibiteurs de l’UGT1A9. Adapter la dose de roxadustat en suivant les règles d’adaptation
posologique (voir tableau 2) en fonction de la surveillance des taux d’Hb.
Effet du roxadustat sur d’autres médicaments
Substrats de l’OATP1B1 ou de la BCRP
Le roxadustat est un inhibiteur de la BCRP et de l’OATP1B1. Ces transporteurs jouent un rôle
important dans l’assimilation intestinale et hépatique et l’efflux de statines. La coadministration de
200 mg de roxadustat et de simvastatine chez des sujets sains a augmenté l’ASC et la C
max
de la
simvastatine de 1,8 et 1,9 fois, respectivement, et l’ASC et la C
max
de la simvastatine acide (le
métabolite actif de la simvastatine) de 1,9 et 2,8 fois, respectivement. Les concentrations de
simvastatine et de simvastatine acide ont également augmenté lorsque la simvastatine était administrée
2 heures avant ou 4 ou 10 heures après le roxadustat. La coadministration de 200 mg de roxadustat et
de rosuvastatine a augmenté l’ASC et la C
max
de la rosuvastatine de 2,9 et 4,5 fois, respectivement. La
coadministration de 200 mg de roxadustat et d’atorvastatine a augmenté l’ASC et la C
max
de
l’atorvastatine de 2,0 et 1,3 fois, respectivement.
Des interactions sont également susceptibles de se produire avec d’autres statines. Lorsqu’une statine
est co-administrée avec le roxadustat, tenir compte de cette interaction, surveiller la survenue d’effets
indésirables associés aux statines et évaluer la nécessité d’une réduction de la dose de statine. Se
reporter aux informations de prescription lors de la prise de décision concernant la dose de statine
appropriée pour le patient concerné.
Le roxadustat peut augmenter l’exposition plasmatique d’autres médicaments qui sont des substrats de
la BCRP ou de l’OATP1B1. Il convient de surveiller les possibles effets indésirables des médicaments
co-administrés et d’adapter la dose en conséquence.
8
Roxadustat et les ASE
Il est déconseillé de combiner l’administration de roxadustat et d’ASE car cette association n’a pas été
étudiée.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse, femmes en âge de procréer et contraception
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du roxadustat chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le roxadustat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubriques 4.3 et
4.4.).
Le roxadustat n’est pas recommandé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse (voir
rubrique 4.4.).
Si une grossesse débute au cours du traitement avec Evrenzo, celui-ci doit être interrompu et d’autres
traitements instaurés, le cas échéant (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si le roxadustat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données
disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion du roxadustat dans le lait (voir rubrique 5.3). Evrenzo
est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Dans les études conduites chez l’animal, aucun effet du roxadustat sur la fertilité des mâles et des
femelles n’a été observé. Toutefois, des modifications des organes reproducteurs du rat mâle ont été
observées. Les effets potentiels du roxadustat sur la fertilité masculine humaine sont actuellement
inconnus. À une dose maternellement toxique, une perte embryonnaire augmentée a été observée (voir
rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace
pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d’Evrenzo.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le roxadustat a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des cas de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par Evrenzo (voir
rubrique 4.4). Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation
de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’Evrenzo a été évaluée chez 3 542 patients non dépendants de la dialyse (NDD)
et 3 353 patients dépendants de la dialyse (DD) présentant une anémie et une MRC, qui ont reçu au
moins une dose de roxadustat.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥
10 %) associés au roxadustat sont l’hypertension (13,9 %),
la thrombose de l’accès vasculaire (12,8 %), la diarrhée (11,8 %), l’œdème périphérique (11,7 %),
l’hyperkaliémie (10,9 %) et la nausée (10,2 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥
1 %) associés au roxadustat ont été le sepsis
(3,4 %), l’hyperkaliémie (2,5 %), l’hypertension (1,4 %) et la thrombose veineuse profonde (1,2 %).
9
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont répertoriés dans cette rubrique par
catégorie de fréquence.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100,
< 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100)
; rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3. Effets indésirables
Classe de systèmes
Catégorie de fréquence
d’organes MedDRA (SOC)
Infections et infestations
Fréquent
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections vasculaires
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée
2
Très fréquent
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Effet indésirable
Sepsis
Hyperkaliémie
Insomnie
Convulsions, céphalée
Hypertension, thrombose de l’accès
vasculaire (TAV)
1
Thrombose veineuse profonde
(TVP)
Dermatite exfoliative généralisée
(DEG)
Nausée, diarrhée
Constipation, vomissement
Hyperbilirubinémie
Affections respiratoires,
Peu fréquent
Embolie pulmonaire
thoraciques et médiastinales
Troubles généraux et
Très fréquent
Œdème périphérique
anomalies au site
d’administration
1
Cet effet indésirable est associé aux patients atteints d’une MRC qui étaient dialysés pendant leur
traitement par roxadustat.
2
basée sur l’expérience post-commercialisation internationale.
Description de certains effets indésirables
Évènements vasculaires thrombotiques
Chez les patients atteints d’une MRC NDD, les événements de TVP ont été peu fréquents et sont
survenus chez 1,0 % (0,6 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe
roxadustat, et chez 0,2 % (0,2 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le
groupe placebo. Chez les patients atteints d’une MRC DD, les évènements de TVP sont survenus chez
1,3 % (0,8 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat, et
chez 0,3 % (0,1 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe ASE
(voir rubrique 4.4).
Chez les patients atteints d’une MRC NDD, une embolie pulmonaire a été observée chez 0,4 %
(0,2 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat,
comparativement à 0,2 % (0,1 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le
groupe placebo. Chez les patients atteints d’une MRC DD, une embolie pulmonaire a été observée
chez 0,6 % (0,3 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe
roxadustat, comparativement à 0,5 % (0,3 patient avec évènements sur 100 patient-années
d’exposition) dans le groupe ASE (voir rubrique 4.4).
10
Chez les patients atteints d’une MRC DD, une thrombose de l’accès vasculaire a été observée chez
12,8 % (7,6 patients avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat,
comparativement à 10,2 % (5,4 patients avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le
groupe ASE (voir rubrique 4.4).
Convulsions
Chez les patients atteints d’une MRC NDD, des convulsions sont survenues chez 1,1 % (0,6 patient
avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat, et chez 0,2 %
(0,2 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe placebo (voir
rubrique 4.4).
Chez les patients atteints d’une MRC DD, des convulsions sont survenues chez 2,0 % (1,2 patient avec
évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat, et chez 1,6 % (0,8 patient
avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe ASE (voir rubrique 4.4).
Sepsis
Chez les patients atteints d’une MRC NDD, un sepsis a été observé chez 2,1 % (1,3 patient avec
évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe roxadustat, comparativement à 0,4 %
(0,3 patient avec évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe placebo. Chez les
patients dialysés, un sepsis a été observé chez 3,4 % (2,0 patients avec évènements sur 100 patient-
années d’exposition) dans le groupe roxadustat, comparativement à 3,4 % (1,8 patient avec
évènements sur 100 patient-années d’exposition) dans le groupe ASE (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées
La dermatite exfoliative généralisée, faisant partie des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), a
été rapportée au cours de la surveillance post-commercialisation et a montré un lien avec le traitement
par roxadustat (fréquence inconnue).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Des doses uniques suprathérapeutiques de roxadustat 5 mg/kg (jusqu’à 510 mg) administrées à des
sujets sains ont été associées à une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque, à une fréquence
augmentée de douleur musculosquelettique légère à modérée, de céphalées, de tachycardie sinusale et
moins fréquemment, à une pression artérielle basse, toutes ces manifestations ayant été non graves. Un
surdosage du roxadustat peut élever les taux d’Hb au-dessus du taux cible (10-12 g/dL) ; il nécessite
d’être pris en charge par un arrêt du traitement par roxadustat ou une réduction de sa posologie (voir
rubrique 4.2) et par une étroite surveillance associée à un traitement symptomatique, selon l’indication
clinique. Le roxadustat et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse (voir
rubrique 5.2).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques.
code ATC : B03XA05.
Mécanisme d’action
Le roxadustat est un inhibiteur de la prolyl hydroxylase du facteur induit par l’hypoxie (HIF-PHI).
L’activité de l’enzyme HIF-PH contrôle les taux intracellulaires de HIF, un facteur de transcription qui
régule l’expression des gènes impliqués dans l’érythropoïèse. L’activation de la voie du HIF est
11
importante dans la réponse adaptative à l’hypoxie pour augmenter la production d’hématies. Par
inhibition réversible de l’enzyme HIF-PH, le roxadustat stimule une réponse érythropoïétique
coordonnée qui inclut l’augmentation des taux plasmatiques d’érythropoïétine endogène (EPO), la
régulation des protéines de transport du fer et la réduction de l’hepcidine (une protéine régulatrice du
fer augmentée pendant l’inflammation dans la MRC). Cette réponse améliore la biodisponibilité du
fer, augmente la production d’Hb et la masse érythrocytaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur l’intervalle QTc et la fréquence cardiaque
Une étude approfondie de l’intervalle QT conduite chez des sujets sains traités par roxadustat à une
dose thérapeutique unique de 2,75 mg/kg et une dose suprathérapeutique unique de 5 mg/kg
(jusqu’à 510 mg) n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc. Cette même étude approfondie de
l’intervalle QT a démontré une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 9 à
10 bpm entre 8 et 12 h après la dose de 2,75 mg/kg et de 15 à 18 bpm entre 6 et 12 h après la dose de
5 mg/kg.
Efficacité et sécurité cliniques
Programme de développement dans l’anémie associée à une MRC
L’efficacité et la sécurité du roxadustat ont été évaluées pendant au moins 52 semaines dans le cadre
d’un programme de phase III mondial constitué de 8 études multicentriques, randomisées conduites
chez des patients anémiés atteints d’une MRC non dépendants de la dialyse (NDD) et dépendants de la
dialyse (DD) (voir tableau 4).
Trois études menées chez des patients NDD atteints d’une MRC de stade 3-5 étaient en double
aveugle versus placebo (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060 ; OLYMPUS,
D5740C00001) et une étude conduite en ouvert (DOLOMITES, 1517-CL-0610) utilisant la
darbépoétine alfa comme comparateur. Toutes les études NDD ont évalué l’efficacité et la sécurité de
patients non traités par ASE en corrigeant, puis en maintenant le taux d’Hb dans l’intervalle cible de
10 à 12 g/dL (études de correction du taux d’Hb).
Quatre études en ouvert, versus ASE (traitement contrôle : époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), ont
été conduites chez des patients hémodialysés ou sous dialyse péritonéale et ont évalué l’efficacité et la
sécurité selon différentes approches :
•
•
•
étude de correction du taux d’Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
étude de maintien du taux d’Hb dans la cible après conversion d’un traitement par ASE au
roxadustat (PYRENEES, 1517-CL-0613 ; SIERRAS, FGCL-4592-064).
Ou combinaison des deux approches (correction et conversion) (ROCKIES, D5740C00002).
Les patients des études NDD étaient atteints d’une MRC de stade 3 à 5 et ne recevaient pas de dialyse.
Tous les patients avaient un taux moyen d’Hb
≤
10,0 g/dL, excepté les patients de
l’étude DOLOMITES (1517-CL-0610), qui étaient autorisés à avoir un taux moyen d’Hb
≤
10,5 g/dL.
Les taux de ferritine devaient être ≥
30 ng/mL (ALPS, 1517-CL-0608 ; ANDES, FGCL-4592-060),
≥
50
ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) ou ≥
100 ng/mL (DOLOMITES, 1517-CL-0610). À
l’exception des patients de l’étude (OLYMPUS, D5740C00001), qui étaient autorisés à prendre un
traitement par ASE jusqu’à 6 semaines avant la randomisation, les patients ne pouvaient pas recevoir
de traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
Les patients des études DD devaient être dialysés : patients DD stables dans l’étude PYRENEES
(1517-CL-0613), définis comme étant sous dialyse depuis plus de 4 mois ; ou patients DD incidents
(ID) dans l’étude HIMALAYAS (FGCL-4592-063), définis comme étant sous dialyse depuis au moins
2 semaines et pas plus de 4 mois. Les patients des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES
(D5740C00002) étaient à la fois des patients DD stables (80 à 90 % environ) et ID (10 à 20 %
environ).
Tous les patients devaient avoir un taux de ferritine ≥
100 ng/mL. Tous les patients étaient
traités par un ASE par voie intraveineuse ou sous-cutanée depuis au moins 8 semaines avant la
randomisation, à l'exception de l'étude HIMALAYAS (FGCL 4592063) ayant exclu les patients qui
avaient reçu un traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.
12
Le traitement par roxadustat suivait les principes des instructions de prise décrites dans la rubrique 4.2.
Les données démographiques et toutes les caractéristiques d’inclusion de chaque étude étaient
comparables entre les groupes roxadustat et les groupes contrôle. L’âge médian au moment de la
randomisation était compris entre 55 et 69 ans, 16,6 à 31,1 % des patients se situant dans la tranche
d’âge de 65 à 74 ans, et 6,8 à 35
% d’entre eux étant âgés de ≥
75 ans. Le pourcentage de patientes
était compris entre 40,5 et 60,7 %. Les races les plus fréquemment représentées sur l’ensemble des
études étaient les races blanches, noires ou afro-américaines et asiatiques. Les étiologies de la MRC
les plus courantes étaient la néphropathie hypertensive et diabétique. Les taux médians d’Hb variaient
entre 8,60 et 10,78 g/dL. Environ 50 à 60 % des patients NDD et 80 à 90 % des patients DD avaient
des réserves de fer suffisantes à l’inclusion.
Les données de sept études de phase III ont été réparties en deux populations distinctes (trois NDD et
quatre DD) (voir tableau 4).
Trois études NDD versus placebo (2 386 patients sous roxadustat ; 1 884 patients sous placebo) ont été
incluses dans le pool NDD. Les données de l’étude NDD DOLOMITES de phase III versus ASE
(1517-CL-0610 ; 323 patients sous roxadustat et 293 patients sous darbépoétine alfa) ne sont pas
incluses dans les analyses groupées des études NDD, car cette étude est menée en ouvert, versus
comparateur actif.
Quatre études DD versus ASE (2 354 patients sous roxadustat ; 2 360 patients sous ASE [époétine alfa
et/ou darbépoétine alfa]) ont été incluses dans le pool DD. Dans le pool DD, deux sous-pools ont été
établis pour refléter les deux différentes approches thérapeutiques :
•
•
Les patients de la population DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 2 semaines et moins de
4 mois ont été qualifiés de patients DD incidents (ID) (pool DD ID), terme reflétant l’approche
par correction du taux d’Hb.
Les patients DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 4 mois ont été qualifiés de patients DD
stables (pool DD stable), terme reflétant l’approche de conversion de l’ASE au roxadustat
Tableau 4. Aperçu du programme de phase III de développement du roxadustat dans le
traitement de l’anémie associée à une MRC
Études menées chez des patients NDD
Études versus placebo (pool NDD)
Etude versus
ASE
(darbépoétine
alfa)
Approche
Correction du taux d’Hb
Étude
ALPS
ANDES
OLYMPUS
DOLOMITES
(1517-CL-0608) (FGCL-4592-060) (D5740C00001) (1517-CL-0610)
Randomisée
594
916
2 760
616
(roxadustat/
(391/203)
(611/305)
(1384/1376)
(323/293)
comparateur)
Études menées chez des patients DD
Études versus ASE (pool DD)
(époétine alfa ou darbépoétine alfa)
Approche
Conversion ASE
Correction du
Conversion
taux d’Hb
ASE ou
correction du
taux d’Hb
Étude
PYRENEES
SIERRAS
HIMALAYAS
ROCKIES
(1517-CL-0613) (FGCL-4592-064) (FGCL-4592-063) (D5740C00002)
Randomisée
834
740
1 039
2 101
(roxadustat/
(414/420)
(370/370)
(522/517)
(1 048/1 053)
comparateur)
13
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; Hb : hémoglobine ;
NDD : non dépendant de la dialyse.
Patients atteints d’une MRC NDD
Résultats d’efficacité
Évolution du taux d’Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l’obtention et le maintien des taux d’Hb
cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients anémiés atteints d’une MRC non dialysés (voir figure 1).
Figure 1. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) dans le temps jusqu’à la semaine 52 (FAS) ;
pool NDD (correction du taux d’Hb)
FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; NDD : non dépendant de la
dialyse ; ES : erreur standard.
Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD
Chez les patients NDD nécessitant un traitement de leur anémie (correction du taux d’Hb), la
proportion de ceux ayant obtenu une réponse au cours des 24 premières semaines était plus élevée
dans le groupe roxadustat (80,2 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Une augmentation
statistiquement significative du taux d’Hb a été observée entre l’inclusion et les semaines 28 à 36 dans
le groupe roxadustat (1,91 g/dL) comparativement au groupe placebo (0,14 g/dL) et la limite inférieure
de l’intervalle de confiance à 95 % est supérieure à 1. Dans les études conduites chez des patients
NDD, une augmentation du taux d’Hb d’au moins 1 g/dL a été obtenue, avec une durée médiane de
4,1 semaines (voir tableau 5).
Dans l’étude DOLOMITES (1517-CL-0610) en ouvert, versus ASE menée chez des patients NDD, la
proportion de ceux ayant obtenu une réponse (correction du taux d’Hb) au cours des 24 premières
semaines était non inférieure dans le groupe roxadustat (89,5 %) que dans le groupe darbépoétine alfa
(78 %) (voir tableau 5).
Tableau 5. Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb (NDD)
14
Patients atteints d’une MRC NDD
Correction du taux d’Hb Correction du taux d’Hb
Pool NDD (FAS)
DOLOMITES (PPS)
1517-CL-0610
Roxadustat
Placebo
Roxadustat Darbépoétine
Critère/
n = 2 368
n = 1 865
n = 286
alfa
Paramètre
n = 273
a
Proportion de patients ayant obtenu une réponse (correction du taux d’Hb)
Répondeurs, n (%)
1 899 (80,2)
163 (8,7)
256 (89,5)
213 (78,0)
[IC à 95 %]
[78,5 ; 81,8]
[7,5 ; 10,1] [85,4 ; 92,8] [72,6 ; 82,8]
Différence de proportions [IC à
71,5 [69,40 ; 73,51]
11,51 [5,66 ; 17,36]
95 %]
Odds ratio (rapport de cotes) [IC
40,49 [33,01 ; 49,67]
2,48 [1,53 ; 4,04]
à 95 %]
Valeur de p
< 0,0001
NE
b
Variation du taux d’Hb par rapport à l’inclusion (g/dL)
Taux moyen (DS) à l’inclusion
9,10 (0,74)
9,10 (0,73) 9,55 (0,76)
9,54 (0,69)
VPI moyenne (DS)
1,85 (1,07)
0,17 (1,08) 1,85 (1,08)
1,84 (0,97)
Moyenne des MC
1,91
0,14
1,85
1,84
Différence moyenne des MC [IC
1,77 [1,69 ; 1,84]
0,02 [-0,13 ; 0,16]
à 95 %]
Valeur de p
< 0,0001
0,844
VPI : variation par rapport à l’inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; MC : moindres
carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; PPS :
population per protocole : per protocol set) ; DS : déviation standard.
a
Réponse (correction du taux d’Hb) dans les 24 premières semaines.
b
Variation du taux d’Hb entre l’inclusion et les semaines 28 à 36.
Population
Approche
Patients atteints d’une MRC DD
Évolution du taux d’Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l’obtention et le maintien de taux d’Hb
cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients atteints d’une MRC dialysés, indépendamment de leur
traitement antérieur par ASE (voir figures 2 et 3).
Figure 2. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu’à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD ID
(correction du taux d’Hb)
15
DD : dépendant de la dialyse ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb :
hémoglobine ; ID : incident ; ES : erreur standard.
Figure 3. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu’à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD stable
(conversion ASE)
DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; FAS : ensemble d’analyse
complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ES : erreur standard.
Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC DD
Les patients DD nécessitant un traitement de leur anémie pour corriger leur taux d’Hb et ceux
convertis à un traitement par ASE ont obtenu une augmentation de leur taux d’Hb entre l’inclusion et
les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat ; cette augmentation était comparable à celle observée
dans le groupe ASE et supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,75 g/dL. La proportion
de patients ayant obtenu une réponse sur leur taux d’Hb au cours des 24 premières semaines était
similaire dans les groupes roxadustat et ASE (voir tableau 6).
Tableau 6. Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb (DD)
Population
Patients DD
Approche
Correction du taux d’Hb
Conversion ASE
Pool DD ID (FAS/PPS)
Pool DD stable (PPS)
Critère/
Roxadustat
ASE
Roxadustat
ASE
Paramètre
n = 756
n = 759
n = 1 379
n = 1 417
Variation du taux d’Hb par rapport à l’inclusion (g/dL)
Taux moyen (DS) à l’inclusion
8,77 (1,20)
8,82 (1,20)
10,32 (0,99) 10,37 (0,99)
VPI moyenne (DS)
2,37 (1,57)
2,12 (1,46)
0,65 (1,15)
0,36 (1,23)
Moyenne des MC
2,17
1,89
0,58
0,28
Différence moyenne des MC [IC
à 95 %]
0,28 [0,110 ; 0,451]
0,30 [0,228 ; 0,373]
Valeur de p
0,0013
< 0,0001
a, b
Proportion de patients ayant obtenu une réponse sur le taux d’Hb
Répondeurs, n (%)
453 (59,9)
452 (59,6)
978 (70,9)
959 (67,7)
[IC à 95 %]
[56,3 ; 63,4] [56,0 ; 63,1] [68,4 ; 73,3] [65,2 ; 70,1]
Différence de proportions [IC
à 95 %]
0,3 [-4,5 ; 5,1]
2,7 [-0,7 ; 6,0]
Odds ratio (rapport de cotes) [IC
à 95 %]
NE
NE
Valeur de p
NE
NE
16
VPI : variation par rapport à l’inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; FAS : ensemble
d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; MC : moindres carrés ; NE :
non effectué ; PPS : ensemble per protocole (per protocol set) ; DS : déviation standard.
a
Taux d’Hb dans la plage cible comprise entre 10,0 et 12,0 g/dL au cours des semaines 28 à 36 sans
avoir reçu de traitement de secours dans les 6 semaines ayant précédé la période d’évaluation de
8 semaines et pendant celle-ci.
b
Les données du pool DD ID n’ont été analysées que pour les semaines 28 à 52.
Traitement de secours, transfusion de globules rouges (GR) et administration intraveineuse de fer
Les effets du traitement par roxadustat sur l’utilisation d’un traitement de secours, d’une transfusion
de GR et sur l’administration intraveineuse de fer sont présentés dans le tableau 7 (NDD) et le
tableau 8 (DD). Dans les études cliniques, le roxadustat a diminué les taux sanguins d’hepcidine
(régulateur du mécanisme du fer), de la ferritine, a augmenté le fer sérique tandis que la saturation de
la transferrine est restée stable, tous ces paramètres ayant été évalués au cours du temps en tant
qu’indicateurs du statut martial.
Cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL cholestérol)
Les effets du traitement par roxadustat sur le LDL cholestérol sont présentés dans les tableaux 7 et 8.
Les taux moyens de LDL cholestérol et de HDL (lipoprotéines de haute densité) cholestérol ont
diminué chez les patients traités par roxadustat comparativement à ceux recevant un placebo ou un
ASE. L’effet sur le LDL cholestérol était plus prononcé conduisant à une diminution du rapport
LDL/HDL et ce, indépendamment de l’utilisation de statines.
Tableau 7. Autres critères d’efficacité : recours à un traitement de secours, administration
mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l’inclusion du LDL cholestérol (NDD)
Population
Patients atteints d’une MRC NDD
Intervention
Correction
Correction
Pool NDD (FAS)
DOLOMITES (1517-CL-0610)
Darbépoétine
Roxadustat
Placebo
Roxadustat
alfa
n = 2 368
n = 1 865
n = 322
Critère/Paramètre
n = 292
Nombre de patients
avec traitement de
211 (8,9)
580 (31,1)
secours, n (%)*
Transfusion de GR
118 (5,0)
240 (12,9)
NE
Fer IV
50 (2,1)
90 (4,8)
ASE
48 (2,0)
257 (13,8)
TI
10,4
41,0
Hazard ratio
0,19
IC à 95 %
0,16 ; 0,23
NE
Valeur de p
< 0,0001
Nombre de patients
20 (6,2)
37 (12,7)
traités par fer IV, n
†
(%)
TI
9,9
21,2
NE
Hazard ratio
0,45
IC à 95 %
0,26 ; 0,78
Valeur de p
0,004
Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l’inclusion et les semaines 12 à 28
‡
17
Population
Intervention
Critère/Paramètre
Analyse ANCOVA
Moyenne des MC
-0,446
0,066
-0,356
0,047
IC à 95 %
-0,484 ; -0,409
0,017 ; 0,116
-0,432 ; -0,280 -0,033 ; 0,127
Différence
moyenne des MC
-0,513
-0,403
(comparateur R)
IC à 95 %
-0,573 ; -0,453
-0,510 ; -0,296
Valeur de p
< 0,0001
< 0,001
Les valeurs de p présentées pour le pool NDD sont des valeurs nominales.
ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant
l’érythropoïèse ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; TI : taux d’incidence (pour
100 patient-années à risque) ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; MC :
moindres carrés ; NE : non effectué ; NDD : non dépendant de la dialyse ; R : roxadustat ; GR :
globules rouges ;
* Concernant l’utilisation d’un traitement de secours, le pool NDD a été analysé jusqu’à la
semaine 52.
†Durant
les semaines 1 à 36.
‡La variation du LDL cholestérol par rapport à l’inclusion n’a été évaluée que jusqu’à la semaine 24
dans l’étude OLYMPUS (D5740C00001).
Tableau 8. Autres critères d’efficacité : recours à un traitement de secours, administration
mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l’inclusion du LDL cholestérol (DD)
Population
Patients atteints d’une MRC DD
Intervention
Correction
Conversion
Pool DD ID (FAS)
Pool DD stable (FAS)
Critère/
Roxadustat
ASE
Roxadustat
ASE
Paramètre
n = 756
n = 759
n = 1 586
n = 1 589
Administration mensuelle moyenne de fer en IV sur les semaines 28 à 52 (mg)*
n
606
621
1 414
1 486
Moyenne (ÉT)
53,57
70,22
42,45
61,99
(143,097)
(173,33)
(229,80)
(148,02)
Variation du LDL cholestérol (mmol/L) entre l’inclusion et les semaines 12 à 28
Analyse ANCOVA
Moyenne des MC
-0,610
-0,157
-0,408
-0,035
IC à 95 %
-0,700 ; -0,520 -0,245 ; -0,069 -0,449 ; -0,368
-0,074 ; 0,003
Différence moyenne des
MC
-0,453
-0,373
(Comparateur R)
IC à 95 %
-0,575 ; -0,331
-0,418 ; -0,328
Valeur de p
< 0,0001
< 0,0001
Les valeurs de p présentées pour les pools DD ID et DD stables sont des valeurs nominales.
ANCOVA : analyse de la covariance ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale
chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; FAS : ensemble
d’analyse complet (full analysis set) ; ID : dialyse incidente ; IV : intraveineux ; LDL : lipoprotéine
de faible densité ; MC : moindres carrés ; R : roxadustat.
*La période pour l’étude PYRENEES (1517CL0613) allait jusqu’à la semaine 36, et celle de
l’étude ROCKIES (D5740C0002) s’étendait de la semaine 36 jusqu’à la fin de l’étude.
Dans l’étude SIERRAS (FGCL-4592-064) conduite chez des patients en dialyse, la proportion de
patients ayant reçu une transfusion de globules rouges pendant le traitement était significativement
18
Patients atteints d’une MRC NDD
Correction
Correction
Pool NDD (FAS)
DOLOMITES (1517-CL-0610)
Darbépoétine
Roxadustat
Placebo
Roxadustat
alfa
n = 2 368
n = 1 865
n = 322
n = 292
plus faible dans le groupe roxadustat que dans le groupe EPO-alfa (12,5 % versus 21,1 %) ; la
différence n’était pas statistiquement significative dans l’étude ROCKIES (D5740C00002) (9,8 %
versus 13,2 %).
Résultats rapportés par les patients non dialysés
Dans l’étude DOLOMITES (1517-CL-0610), la non-infériorité du roxadustat par rapport à la
darbépoétine a été établie pour les scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT.
Résultats rapportés par les patients dialysés
Dans l’étude PYRENEES (1517-CL-0613), la non-infériorité du roxadustat par rapport à l’ASE a été
établie concernant la variation des scores des échelles SF-36 PF et SF-36 VT entre l’inclusion et les
semaines 12 à 28.
Sécurité clinique
Méta-analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués et regroupés
Une méta-analyse des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE (Major Adverse
Cardiovascular Event) ; critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues [ACM],
l’infarctus du myocarde et l’AVC) et des MACE+ (critère composite incluant l’ACM, l’infarctus du
myocarde, l’AVC et l’hospitalisation pour un angor instable ou une insuffisance cardiaque congestive)
du programme d’études de phase III a été conduite chez 8 984 patients.
Les résultats MACE, MACE+ et ACM sont présentés pour trois ensembles de données à l’aide du
hazard ratio (HR) poolé et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les trois ensembles de données
incluent :
•
Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus placebo conduites sur la
correction du taux d’Hb chez des patients NDD [inclut les patients des études OLYMPUS
(D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) et ALPS (1517-CL-0608) ; voir tableau 4]
•
Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction
du taux d’Hb chez des patients NDD et ID-DD [inclut les patients des études DOLOMITES
(1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) et les patients ID-DD des études
SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) ; voir tableau 4]
•
Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la
conversion ASE chez des patients DD stables [inclut les patients de l’étude PYRENEES
(1517-CL-0613) et les patients DD stables des études ROCKIES (D5740C00002) et
SIERRAS (FGCL-4592-064) ; voir tableau 4]
MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus placebo conduites
sur la correction du taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD
Chez les patients NDD, l’analyse des données MACE, MACE+ et ACM, provenant des analyses sous
traitement, incluait toutes les données depuis le début du traitement de l’étude jusqu’à 28 jours après la
fin du traitement (la fin du suivi). L’analyse sous traitement a utilisé un modèle de Cox pondéré par
l’inverse de la probabilité d’être censuré (inverse probability of censoring weighting ou IPCW), qui
vise à corriger les différences de durée de suivi entre le roxadustat et le placebo, y compris les facteurs
identifiés contribuant à l’augmentation du risque et à l’arrêt prématuré du traitement, en particulier les
déterminants du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le taux d’Hb à l’inclusion et au cours
du temps. On ne peut assurer qu’il ne demeure pas des facteurs de confusion dans ce modèle. Les HR
des analyses sous traitement étaient de 1,26, 1,17 et 1,16 (voir tableau 9). Les analyses ITT ont inclus
toutes les données depuis le début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du suivi de la tolérance post-
traitement. Ces analyses ITT ont été incluses afin de refléter la distribution déséquilibrée du risque en
faveur du placebo dans l’analyse sous traitement. Toutefois, une dilution de l’effet du traitement à
l’étude est généralement observée dans les analyses ITT. Un biais ne peut pas être complètement
écarté, notamment en raison de l’instauration du traitement de secours par un ASE après l’arrêt du
traitement à l’étude. Les HR étaient de 1,10, 1,07 et 1,08 avec des limites supérieures des IC à 95 % de
1,27, 1,21 et 1,26 respectivement.
19
Tableau 9. Sécurité et mortalité CV dans le pool NDD de correction du taux d’Hb controlé
versus placebo
MACE
MACE+
ACM
Roxadustat
n = 2 386
Placebo
n = 1 884
Roxadustat
n = 2 386
Placebo
n = 1 884
Roxadustat
n = 2 386
Placebo
n = 1 884
Sous traitement
Nombre de patients
présentant des
344 (14,4)
166 (8,8)
448 (18,8)
242 (12,8)
260 (10,9)
122 (6,5)
évènements (%)
FAIR
8,7
6,8
11,6
10,1
6,4
5,0
HR (IC à 95 %)
1,26 (1,02 ; 1,55)
1,17 (0,99 ; 1,40)
1,16 (0,90 ; 1,50)
ITT
Nombre de patients
480 (20,1)
350 (18,6) 578 (24,2)
432 (22,9)
400 (16,8)
301 (16)
avec évènement (%)
FAIR
10,6
10,3
13,2
13,2
8,3
8,1
HR (IC à 95 %)
1,10 (0,96 ; 1,27)
1,07 (0,94 ; 1,21)
1,08 (0,93 ; 1,26)
ACM : all cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de
MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; FAIR : follow-up adjusted incidence rate (taux d’incidence
ajusté au suivi (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; HR : hazard ratio ; ITT : intent to
treat (en intention de traiter) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable
cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement
indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance
cardiaque congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur
la correction du taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD et chez des patients ID-DD
Dans l’intervention de correction du taux d’Hb des patients NDD et ID-DD, les caractéristiques à
l’inclusion et les taux d’arrêt du traitement étaient comparables entre les patients sous roxadustat
poolés et ceux sous ASE poolés. L’analyse des données MACE, MACE+ et ACM, observées sous
traitement ont montré des HR de 0,79, 0,78 et 0,78, avec des limites supérieures des IC à 95 % de
1,02, 0,98 et 1,05, respectivement (voir tableau 10). Les analyses des données sous traitement
confirment l’absence de preuves d’une augmentation du risque en termes de tolérance cardiovasculaire
ou de mortalité avec le roxadustat par rapport à un ASE chez les patients atteints d’une MRC
nécessitant une correction de leur taux d’Hb.
Tableau 10. Sécurité et mortalité CV dans le pool de correction du taux d’Hb contrôlé versus
ASE
MACE
MACE+
ACM
Roxadustat
ASE
Roxadustat
ASE
Roxadustat
ASE
n = 1 083
n = 1 059
n = 1 083
n = 1 059
n = 1 083
n = 1 059
Sous traitement
Nombre de
patients
présentant des
105 (9,7)
136 (12,8)
134 (12,4)
171 (16,1)
74 (6,8)
99 (9,3)
évènements
(%)
TI
6,5
8,2
8,3
10,3
4,6
6,0
HR (IC à
0,79 (0,61 ; 1,02)
0,78 (0,62 ; 0,98)
0,78 (0,57 ; 1,05)
95 %)
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère
composite de MACE/MACE+. IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ;
HR : hazard ratio ; TI : taux d’incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ;
MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès,
20
infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire
majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque
congestive.
MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur
la conversion ASE chez des patients atteints d’une MRC stable DD
Chez les patients DD stables convertis d’un ASE au roxadustat, les résultats de l’analyse des critères
MACE, MACE+ et ACM observés sous traitement ont montré des HR de 1,18, 1,03 et 1,23, avec des
limites supérieures des IC à 95 % pour les HR de 1,38, 1,19 et 1,49, respectivement (voir tableau 11).
Les résultats du tableau 11 doivent être interprétés avec prudence, car pour les patients qui ont été
convertis d’un traitement par ASE au traitement par roxadustat au début de l’étude, l’impact d’un
risque inhérent au passage à un nouveau traitement par rapport au maintien du traitement existant avec
un taux d’Hb stabilisé peut fausser les résultats observés et par conséquent toute comparaison de
l’effet du traitement estimé ne peut être établie avec fiabilité.
Tableau 11. Sécurité et mortalité CV dans le pool DD stable de conversion ASE versus ASE
MACE
Roxadustat
ASE
n = 1 594
n = 1 594
MACE+
Roxadustat
ASE
n = 1 594
n = 1 594
ACM
Roxadustat
ASE
n = 1 594
n = 1 594
Sous traitement
Nombre de
patients avec
297 (18,6)
301 (18,9)
357 (22,4)
403 (25,3)
212 (13,3)
207 (13,0)
évènements
(%)
TI
10,4
9,2
12,5
12,3
7,4
6,3
HR (IC à
1,18 (1,00 ; 1,38)
1,03 (0,90 ; 1,19)
1,23 (1,02 ; 1,49)
95 %)
ACM : all-cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de
MACE/MACE+ ; IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI :
taux d’incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse
cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal
et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un
angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’exposition plasmatique au roxadustat (aire sous la courbe de la concentration plasmatique du
médicament dans le temps [ASC] et les concentrations plasmatiques maximales [C
max
]) est
proportionnelle à la dose dans un intervalle de doses thérapeutiques recommandées. Dans le schéma
de prise trois fois par semaine, les concentrations plasmatiques de roxadustat à l’état d’équilibre sont
21
obtenues en une semaine (3 doses) avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du
roxadustat ne varie pas dans le temps.
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) sont généralement atteintes 2 heures après la prise
de la dose à jeun.
La prise de roxadustat avec de la nourriture a diminué la C
max
de 25 % mais n’a pas modifié l’ASC par
rapport à une prise à jeun. Par conséquent, le roxadustat peut être pris avec ou sans nourriture (voir
rubrique 4.2).
Distribution
Le roxadustat a une forte affinité de liaison avec les protéines plasmatiques humaines (environ 99 %),
principalement l’albumine. Le rapport sang/plasma du roxadustat est de 0,6. Le volume apparent de
distribution à l’état d’équilibre est de 24 L.
Biotransformation
Sur la base des données
in vitro,
le roxadustat est un substrat des enzymes CYP2C8 et UGT1A9, ainsi
que de la BCRP, l’OATP1B1, l’OAT1 et l’OAT3. Le roxadustat n’est pas un substrat de l’OATP1B3
ni de la P-gp. Le roxadustat est principalement métabolisé en hydroxy-roxadustat et
roxadustat-O-glucuronide. Le roxadustat sous forme inchangée était le principal composant circulant
dans le plasma humain ; aucun métabolite décelable dans le plasma humain n’a constitué plus de 10 %
de l’exposition totale à des substances liées au médicament et aucun métabolite spécifique à l’homme
n’a été observé.
Élimination
La demi-vie efficace moyenne (t
1/2
) du roxadustat est d’environ 15 heures chez les patients atteints
d’une MRC.
La clairance corporelle apparente totale (CL/F) du roxadustat est de 1,1 L/h chez les patients atteints
d’une MRC non dialysés et de 1,4 L/h chez les patients atteints d’une MRC dialysés. Le roxadustat et
ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse.
Lors de l’administration par voie orale de roxadustat radiomarqué à des sujets sains, en moyenne,
96 % de la radioactivité a été éliminée (50 % dans les fèces, 46 % dans l’urine). Dans les fèces, 28 %
de la dose était excrétée sous forme de roxadustat inchangé. Moins de 2 % de la dose de roxadustat
était retrouvée sous forme inchangée dans l’urine.
Populations particulières
Effets de l’âge, du sexe, du poids corporel et de la race
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du roxadustat n’a été observée en
fonction de l’âge (≥
18 ans), du sexe, de la race, du poids corporel, de la fonction rénale (DFGe) ou du
statut en dialyse chez des patients adultes présentant une anémie associée à une MRC.
Hémodialyse
Chez les patients atteints d’une MRC dépendants de la dialyse, aucune différence marquée des valeurs
des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée lorsque le roxadustat était administré 2 heures
avant ou 1 heure après l’hémodialyse. La dialyse est une voie négligeable de clairance globale du
roxadustat.
Insuffisance hépatique
Après une dose unique de 100 mg de roxadustat, l’ASC moyenne du roxadustat était augmentée de
23 % et la C
max
moyenne diminuée de 16 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B) et une fonction rénale normale, comparativement aux sujets dont les
fonctions hépatiques et rénales étaient normales. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique
22
modérée (Child-Pugh classe B) et une fonction rénale normale, l’ASC
inf
du roxadustat non lié était
augmentée (+70 %) par rapport aux sujets sains.
La pharmacocinétique du roxadustat chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C) n’a pas été étudiée.
Interactions médicamenteuses
Sur la base des données
in vitro,
le roxadustat est un inhibiteur du CYP2C8, de la BCRP, de
l’OATP1B1 et de l’OAT3 (voir rubrique 4.5). La pharmacocinétique de la rosiglitazone (substrat
sensible modéré du CYP2C8) n’a pas été affectée par la coadministration de roxadustat. Le roxadustat
peut être un inhibiteur de l’UGT1A1 intestinal mais pas de l’UGT1A1 hépatique et n’a pas fait la
preuve d’une inhibition d’autres transporteurs ou enzymes métabolisant le CYP, ni d’une induction
d’enzymes du CYP, aux concentrations cliniquement pertinentes. Le charbon activé oral ou
l’oméprazole n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du roxadustat. Le
clopidogrel n’a pas d’effet sur l’exposition au roxadustat chez les patients atteints d’une MRC.
5.3
Données de sécurité préclinique
Études de toxicologie en administration répétée
Dans l’étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats
Sprague-Dawley ou Fisher, le roxadustat, administré à environ 4 à 6 fois l’ASC totale à la dose
humaine maximale recommandée (DHMR), a conduit à des résultats histopathologiques anormaux,
dont des valvulopathies des valves aortiques et auriculoventriculaires (A-V). Ces résultats étaient
présents chez les animaux survivants au moment de l’arrêt de l’étude, de même que chez les animaux
sortis prématurément de l’étude dans un état moribond. En outre, ils n’ont pas été totalement
réversibles car ils étaient encore présents chez les animaux à la fin de la période de récupération de
30 jours.
Des études de toxicité en administration répétée menées chez des animaux sains ont montré qu’une
pharmacologie exagérée conduisait à une érythropoïèse excessive.
Des modifications hématologiques telles que des diminutions des plaquettes circulantes et des
allongements du temps de céphaline activée et du temps de prothrombine ont été enregistrées chez des
rats à environ 2 fois l’ASC totale à la DHMR. Des thrombus ont été observés dans la moelle osseuse
(expositions systémiques d’environ 7 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les reins
(expositions systémiques d’environ 5 à 6 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les
poumons (expositions systémiques d’environ 8 et 2 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats et des
singes cynomolgus, respectivement) et dans le cœur (expositions systémiques d’environ 4 à 5 fois
l’ASC totale à la DHMR chez des rats).
Tolérance cérébrale
Dans l’étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats
Sprague-Dawley, un animal a présenté un résultat histologique anormal avec une nécrose et une gliose
cérébrale, à environ 6 fois l’ASC totale à la DHMR. Chez les rats Fisher, pour lesquels la durée du
traitement était la même, une nécrose cérébrale/de l’hippocampe a été notée chez un total de quatre
animaux, à environ 3 à 5 fois l’ASC totale à la DHMR.
Des singes cynomolgus, qui ont reçu des doses intermittentes de roxadustat pendant 22 ou
52 semaines, n’ont pas présenté de résultats similaires à des expositions systémiques allant jusqu’à
2 fois l’ASC totale à la DHMR.
Carcinogénicité et mutagénicité
Le roxadustat s’est révélé négatif dans le test
in vitro
de mutagénicité d’Ames, le test
in vitro
d’aberration chromosomique dans des lymphocytes du sang périphérique humain et le test
in vivo
du
micronoyau chez la souris, à 40 fois la DHMR basée sur une dose équivalente humaine.
Dans les études de carcinogénicité conduites chez le rat et la souris, les animaux ont reçu du
roxadustat selon un schéma d’administration de trois fois par semaine. Du fait de la clairance rapide
23
du roxadustat chez les rongeurs, les expositions systémiques n’étaient pas continues pendant toute la
période d’administration. De possibles effets carcinogéniques non ciblés peuvent par conséquent être
sous-estimés.
Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des souris, des augmentations significatives de
l’incidence du carcinome bronchoalvéolaire ont été observées dans les groupes à dose faible et élevée
(expositions systémiques d’environ 1 fois et d’environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR). Une
augmentation significative du fibrosarcome sous-cutané a été observée chez les femelles du groupe à
dose élevée (expositions systémiques d’environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR).
Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des rats, une augmentation significative de
l’incidence de l’adénome mammaire a été observée à la dose moyenne (exposition systémique
d’environ 1 fois l’ASC totale à la DHMR). Toutefois, ce résultat n’était pas dose dépendant et
l’incidence de ce type de tumeur était plus faible à la dose la plus élevée testée (exposition systémique
d’environ 2 fois l’ASC totale à la DHMR) et n’a par conséquent pas été considérée comme liée au
produit étudié.
Les études cliniques n’ont pas montré de résultats similaires à ceux des études de carcinogénicité
conduites chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Le roxadustat n’a eu aucun effet sur la reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles traités, à
environ 4 fois l’exposition humaine à la DHMR. Cependant, à la DSEIO (dose sans effet indésirable
observé) chez des rats mâles, des diminutions du poids de l’épididyme et des vésicules séminales
(avec liquide) ont été observées sans effet sur la fertilité mâle. La DSEO (dose sans effet observable)
pour tous les résultats liés aux organes de la reproduction chez le mâle équivalait à 1,6 fois la DHMR.
Chez les rats femelles, le nombre d’embryons non viables et de pertes post-implantation était
augmenté à ce niveau de dose par rapport aux animaux contrôles.
Les résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement conduites chez les rats et
les lapins ont démontré une réduction du poids moyen corporel fœtal et de la progéniture, une
augmentation du poids placentaire moyen, des avortements et de la mortalité de la progéniture.
Des rates Sprague-Dawley gravides auxquelles du roxadustat a été administré quotidiennement du
moment de l’implantation jusqu’à la soudure du palais dur (gestation des jours 7 à 17) ont présenté
une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation des altérations squelettiques à environ
6 fois l’ASC totale à la DHMR. Le roxadustat n’a aucun effet sur la survie fœtale après implantation.
Des lapines New Zealand gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement des jours 7 à 19 de
gestation et des césariennes ont été pratiquées au jour 29 de la gestation. L’administration de
roxadustat à des expositions systémiques allant jusqu’à environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR n’a pas
montré d’altération embryo-fœtale. Toutefois, une lapine a avorté à environ 1 fois l’ASC totale à la
DHMR et 2 lapines ont avorté à environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR. Les femelles ayant avorté
étaient maigres.
Dans l’étude du développement périnatal/postnatal conduite chez des rats Sprague-Dawley, les rates
gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement du jour 7 de la gestation au jour 20 de la lactation.
Durant la période de lactation, la mortalité des ratons des rates ayant reçu le roxadustat à environ
2 fois la C
max
totale à la DHMR était élevée pendant la période pré-sevrage et les ratons ont été
sacrifiés au moment du sevrage. Les ratons ayant reçu le roxadustat à des doses conduisant à des
expositions systémiques d’environ 3 fois l’exposition humaine à la DHMR ont présenté une
diminution significative de la survie 21 jours après la naissance (indice de lactation) comparativement
aux ratons des portées contrôles.
Dans une étude d’adoption croisée, les effets les plus prononcés sur la viabilité des ratons ont été
observés chez ceux exposés au roxadustat après la naissance uniquement, et la viabilité des ratons
exposés au roxadustat jusqu’à la naissance était plus faible que chez ceux non exposés.
24
L’étude d’adoption croisée, dans laquelle des ratons de rates non exposées ont été nourris par des rates
traitées par le roxadustat (dose humaine équivalente d’environ 2 fois la DHMR), a montré la présence
de roxadustat dans le plasma des ratons, témoignant du passage du médicament dans le lait. Le lait de
ces rates contenait du roxadustat. Les ratons qui étaient exposés au lait contenant du roxadustat ont
présenté un taux de survie plus faible (85,1 %) que ceux nés de mères non traitées et nourris par des
rates non traitées (taux de survie de 98,5 %). Le poids corporel moyen des ratons survivants exposés
au roxadustat pendant la période de lactation était également plus faible que celui des ratons contrôles
(qui n’avaient été exposés ni
in utero
ni par le lait).
Tolérance cardiovasculaire
Une étude de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire a montré que la fréquence cardiaque
augmente après une seule administration de 100 mg/kg de roxadustat à des singes. Aucun effet n’a été
observé sur l’hERG ou l’ECG. Des études pharmacologiques de sécurité supplémentaires conduites
chez des rats ont montré que le roxadustat réduisait la résistance périphérique totale, suivie d’une
augmentation réflexe de la fréquence cardiaque à environ 6 fois l’exposition à la DHMR.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460 (i))
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone (E1201)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Talc (E553b)
Macrogol (E1521)
Laque d’aluminium rouge Allura AC (E129)
Dioxyde de titane (E171)
Lécithine (soja) (E322)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l’unité en PVC/aluminium dans un emballage
contenant 12 x 1 comprimés pelliculés.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
25
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/001
EU/1/21/1574/002
EU/1/21/1574/003
EU/1/21/1574/004
EU/1/21/1574/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 août 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
26
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
C.
D.
27
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 20 mg comprimés pelliculés
roxadustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de roxadustat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, des traces de lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge
Allura AC (E129).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
12x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ne pas mâcher, casser ni écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP :
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
31
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/001
13.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
evrenzo 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 20 mg comprimés
roxadustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 50 mg comprimés pelliculés
roxadustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 50 mg de roxadustat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, des traces de lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge
Allura AC (E129).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
12x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ne pas mâcher, casser ni écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP :
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
34
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/002
13.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
evrenzo 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 50 mg comprimés
roxadustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 70 mg comprimés pelliculés
roxadustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 70 mg de roxadustat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, des traces de lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge
Allura AC (E129).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
12x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ne pas mâcher, casser ni écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP :
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
37
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/003
13.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
evrenzo 70 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 70 mg comprimés
roxadustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 100 mg comprimés pelliculés
roxadustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de roxadustat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, des traces de lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge
Allura AC (E129).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
12x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ne pas mâcher, casser ni écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP :
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
40
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/004
13.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
evrenzo 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 100 mg comprimés
roxadustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 150 mg comprimés pelliculés
roxadustat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg de roxadustat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, des traces de lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge
Allura AC (E129).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
12x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ne pas mâcher, casser ni écraser les comprimés.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP :
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
43
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1574/005
13.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
evrenzo 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evrenzo 150 mg comprimés
roxadustat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
45
B. NOTICE
46
Notice : Information du patient
Evrenzo 20 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 50 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 70 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 100 mg comprimés pelliculés
Evrenzo 150 mg comprimés pelliculés
roxadustat
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que Evrenzo et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Evrenzo
Comment prendre Evrenzo
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Evrenzo
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Evrenzo et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Evrenzo
Evrenzo est un médicament qui augmente le nombre de globules rouges et le taux d’hémoglobine dans
votre sang. Il contient comme substance active le roxadustat.
Dans quels cas Evrenzo est-il utilisé
Evrenzo est utilisé pour le traitement de patients adultes présentant une anémie symptomatique et
souffrant d’une maladie rénale chronique. L’anémie est une baisse anormale du nombre de globules
rouges et du taux d’hémoglobine dans le sang. De ce fait, votre organisme peut ne pas recevoir
suffisamment d’oxygène. L’anémie peut être à l’origine de symptômes tels qu’une fatigue, une
sensation de faiblesse ou un essoufflement.
Comment agit Evrenzo
Le roxadustat, la substance active d’Evrenzo, augmente le taux de HIF, une substance de votre
organisme qui accroit la production de globules rouges lorsque le taux d’oxygène est bas. En
augmentant le taux de HIF, le médicament stimule la production de globules rouges et le taux
d’hémoglobine (la protéine qui transporte l’oxygène dans les globules rouges), ce qui améliore
l’approvisionnement en oxygène de votre organisme et peut réduire vos symptômes d’anémie.
47
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Evrenzo
Ne prenez jamais Evrenzo
-
-
-
-
si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, n’utilisez pas ce médicament. Evrenzo contient
de la lécithine de soja.
si vous êtes allergique au roxadustat ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous êtes enceinte de plus de 6 mois, (il n’est également pas recommandé de prendre ce
médicament pendant les premiers mois de grossesse – voir la rubrique sur la grossesse).
si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Evrenzo :
-
si vous êtes épileptique ou avez déjà fait des convulsions ou des crises d’épilepsie.
-
si vous avez des signes et des symptômes d’infection, qui peuvent inclure une fièvre, des sueurs
ou des frissons, un mal de gorge, un nez qui coule, un essoufflement, une sensation de faiblesse,
une confusion, une toux, des vomissements, une diarrhée ou une douleur à l’estomac, une
sensation de brûlure lorsque vous urinez, une peau rouge ou douloureuse ou des plaies sur votre
corps.
-
si vous avez un problème au niveau du foie.
La maladie rénale chronique et l’anémie peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires
et de décès. Il est important de prendre en charge votre anémie. Votre médecin surveillera votre taux
d’hémoglobine et étudiera aussi le traitement de votre anémie ; un changement de médicament dans le
traitement de l’anémie peut également avoir un effet négatif sur votre santé cardiovasculaire.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin ou pharmacien :
-
si vous avez des caillots de sang :
1. dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse profonde ou TVP), dont les signes
peuvent être une douleur et/ou un gonflement des jambes, des crampes ou une sensation
de chaleur dans la jambe concernée ;
2. dans les poumons (embolie pulmonaire ou EP), dont les signes peuvent être une difficulté
respiratoire soudaine, une douleur dans la poitrine (généralement plus importante lors de
la respiration), une sensation d’anxiété, une sensation vertigineuse, une sensation de tête
vide ou un évanouissement ; une accélération du cœur, une toux (parfois avec du sang) ;
3. au niveau de votre point d’accès pour l’hémodialyse (thrombose de l’accès vasculaire ou
TAV) qui empêche l’accès vasculaire de fonctionner ; dont les signes peuvent être un
gonflement, une rougeur, un durcissement ou un épaississement de la peau autour de
votre accès, un suintement au niveau du site d’accès, absence de vibration ressentie au
niveau de la zone d’accès ;
-
si vous souffrez d’épilepsie (convulsion ou crise d’épilepsie) ou si vous présentez d’éventuels
signes avant-coureurs d’une crise d’épilepsie, tels qu’un mal de tête, une irritabilité, une peur,
une confusion ou des sensations inhabituelles ;
-
si vous avez des signes et des symptômes d’infection, qui peuvent inclure une fièvre, des sueurs
ou des frissons, un mal de gorge, un nez qui coule, un essoufflement, une sensation de faiblesse
ou d’évanouissement, une confusion, une toux, des vomissements, une diarrhée ou une douleur
à l’estomac, des brûlures lorsque vous urinez, une peau rouge ou douloureuse ou des plaies sur
votre corps.
Une utilisation inadéquate peut conduire à une augmentation du nombre de cellules sanguines et par
conséquent épaissir le sang, ce qui peut entraîner des problèmes cardiaques ou vasculaires menaçant la
vie du patient.
Enfants et adolescents
48
Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas prendre Evrenzo car on ne dispose
pas d’informations suffisantes sur son utilisation dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Evrenzo
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Evrenzo peut modifier le mode d’action de ces médicaments, ou ces médicaments
peuvent modifier le mode d’action d’Evrenzo.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous avez pris ou prenez l’un des
médicaments suivants :
-
les médicaments qui réduisent le taux de phosphate dans votre sang (appelés « chélateurs du
phosphate ») ou d’autres médicaments ou compléments qui contiennent du calcium, du fer, du
magnésium ou de l’aluminium (appelés « cations multivalents »), tels que le carbonate de
sévélamer ou l’acétate de calcium. Vous devez prendre Evrenzo au minimum 1 heure après ces
médicaments ou compléments. Sinon, le roxadustat ne sera pas correctement absorbé par votre
organisme.
-
un médicament qui traite la goutte appelé probénécide.
-
les médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol, tels que la simvastatine,
l’atorvastatine ou la rosuvastatine (également appelés « statines ») ou le gemfibrozil.
-
d’autres médicaments utilisés pour traiter une anémie tels que les agents stimulant
l’érythropoïèse (ASE).
Si vous prenez habituellement l’un de ces médicaments, votre médecin peut en changer et vous
prescrire un autre médicament pendant la durée du traitement par Evrenzo.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, contactez votre médecin.
Evrenzo peut nuire à votre bébé avant qu’il naisse. Evrenzo n’est pas recommandé pendant les
6 premiers mois de grossesse et ne doit pas être utilisé pendant les 3 derniers mois de grossesse. Les
femmes en mesure de procréer qui prennent Evrenzo doivent utiliser une méthode de contraception
efficace pendant le traitement par Evrenzo et pendant une semaine au minimum après la dernière dose
d’Evrenzo. Si vous utilisez un contraceptif hormonal, vous devez également utiliser une méthode
mécanique telle qu’un préservatif ou un diaphragme.
N’allaitez pas si vous êtes sous traitement par Evrenzo. On ne sait pas si Evrenzo passe dans le lait
maternel et s’il pourrait nuire à votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des
convulsions peuvent survenir comme effet indésirable (voir rubrique 4).
Evrenzo contient du lactose, de la lécithine de soja et de la laque d’aluminium rouge Allura AC
Evrenzo contient du sucre (lactose), des traces d’arachide et de soja (lécithine de soja) et un colorant
azoïque (la laque d’aluminium rouge Allura AC). Si votre médecin vous a dit que vous étiez
intolérant(e) à certains sucres ou que vous étiez allergique à l’arachide, au soja ou aux colorants
azoïques, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Evrenzo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
49
Votre médecin vous indiquera quelle dose d’Evrenzo prendre.
Votre médecin contrôlera régulièrement votre taux d’hémoglobine et augmentera ou diminuera votre
dose de médicament en fonction de ce taux.
Evrenzo est un comprimé qui doit être pris par voie orale (par la bouche).
Prise d’Evrenzo
-
-
-
-
-
-
Prenez Evrenzo trois fois par semaine, sauf indication contraire de votre médecin.
Ne prenez jamais Evrenzo plusieurs jours d’affilée.
Prenez Evrenzo les mêmes trois jours chaque semaine.
Evrenzo peut être pris pendant ou entre les repas.
Avalez les comprimés entiers.
Ne mâchez pas, ne cassez pas ou n’écrasez pas les comprimés.
Prenez Evrenzo au minimum 1 heure après la prise de médicaments qui réduisent le taux de phosphate
dans votre sang (appelés « chélateurs du phosphate ») ou d’autres médicaments ou compléments qui
contiennent du calcium, du fer, du magnésium ou de l’aluminium (appelés « cations multivalents »).
Calendrier des prises
Calendrier des prises 3 fois par semaine
Evrenzo est présenté dans une plaquette thermoformée contenant des comprimés pour 4 semaines
(12 comprimés), divisée en 4 rangées. Chaque rangée contient 1 semaine du médicament
(3 comprimés). Veillez à prendre chaque semaine les comprimés de la même rangée.
Votre dose va de 20 mg trois fois par semaine jusqu’à un maximum de 400 mg trois fois par semaine.
Fréquences de prises différentes
Dans des cas exceptionnels (basés sur votre taux d’hémoglobine), votre médecin peut décider de
diminuer la dose d’Evrenzo à 20 mg deux fois ou une fois par semaine. Dans ce cas, votre médecin
vous expliquera quel(s) jour(s) de la semaine vous devez prendre votre (ou vos) comprimé(s).
Si plus d’un comprimé est nécessaire pour constituer une dose
Dans la plupart des cas, 1 plaquette par mois sera suffisante. Si votre dose nécessite plus d’une
plaquette, vous devrez prendre un comprimé de chaque plaquette par jour de prise. Votre médecin
vous expliquera combien de comprimés prendre et à quels moments.
Votre médecin surveillera votre taux d’hémoglobine et pourra arrêter temporairement votre traitement
si ce taux devient trop élevé. Ne reprenez pas votre traitement tant que votre médecin ne vous l’a pas
dit. Votre médecin vous indiquera quelle dose d’Evrenzo vous devez reprendre et à quel moment.
Si vous avez pris plus d’Evrenzo que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés ou une dose plus forte que vous n’auriez dû, contactez
immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Evrenzo
•
•
•
Ne prenez jamais de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
S’il reste plus de 24 heures (1 jour) avant votre prochaine dose prévue, prenez la dose omise le
plus rapidement possible et la dose suivante le jour prévu.
S’il reste moins de 24 heures (1 jour) avant la prochaine dose prévue : ne prenez pas la dose
omise et prenez la dose suivante le jour prévu.
50
Si vous arrêtez de prendre Evrenzo
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sauf si votre médecin vous dit de le faire.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certain effets indésirables potentiels peuvent être graves. Contactez immédiatement votre
médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants :
-
-
-
caillot de sang dans des veines de vos jambes (thrombose veineuse profonde ou TVP) (pouvant
toucher jusqu’à 1 personne sur 10).
caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) (pouvant toucher jusqu’à 1 personne
sur 100).
caillot de sang au niveau de votre point d’accès vasculaire pour l’hémodialyse (thrombose de
l’accès vasculaire ou TAV) qui provoque l’obstruction de l’accès vasculaire ou l’arrêt de son
fonctionnement si vous utilisez une fistule ou un greffon pour l’accès de la dialyse (pouvant
toucher plus de 1 personne sur 10).
convulsions ou signes avant-coureurs de convulsions (crises convulsives ou d’épilepsie)
(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10).
sepsis, une infection grave ou pouvant, dans de rares cas, menacer la vie du patient (pouvant
toucher jusqu’à 1 personne sur 10).
rougeur et desquamation de la peau sur une grande partie du corps, pouvant entraîner des
démangeaisons ou des douleurs (dermatite exfoliative) (la fréquence ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
-
-
-
Autres effets indésirables éventuels
Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)
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-
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-
augmentation du potassium
pression artérielle élevée (hypertension)
malaise (nausée)
diarrhée
gonflement dû à une rétention de liquides dans les membres (œdème périphérique)
Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
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-
-
difficulté à dormir (insomnie)
mal de tête
vomissement
constipation
Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
-
augmentation du taux de bilirubine dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
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pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Evrenzo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Evrenzo
Evrenzo 20 mg :
-
La substance active est le roxadustat. Chaque comprimé contient 20 mg de roxadustat.
Evrenzo 50 mg :
-
La substance active est le roxadustat. Chaque comprimé contient 50 mg de roxadustat.
Evrenzo 70 mg :
-
La substance active est le roxadustat. Chaque comprimé contient 70 mg de roxadustat.
Evrenzo 100 mg :
-
La substance active est le roxadustat. Chaque comprimé contient 100 mg de roxadustat.
Evrenzo 150 mg :
-
La substance active est le roxadustat. Chaque comprimé contient 150 mg de roxadustat.
Les autres composants sont :
-
noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose
sodique (E468), povidone (E1201), stéarate de magnésium (E470b).
-
pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), talc (E553b), macrogol (E1521), laque d’aluminium
rouge Allura AC (E129), dioxyde de titane (E171), lécithine (soja) (E322).
Comment se présente Evrenzo et contenu de l’emballage extérieur
Evrenzo 20 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rouges, ovales, portant l’inscription
« 20 » sur une face.
Evrenzo 50 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rouges, ovales, portant l’inscription
« 50 » sur une face.
Evrenzo 70 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rouges, ronds, portant l’inscription
« 70 » sur une face.
Evrenzo 100 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rouges, ovales, portant l’inscription
« 100 » sur une face.
Evrenzo 150 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rouges, en forme d’amande, portant
l’inscription « 150 » sur une face.
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Chaque boîte contient 12 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées en
PVC/aluminium pour délivrance à l’unité.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: +359
2 862 53 72
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401 500
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: +45 43 430355
Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel.: +49 (0)89 454401
Eesti
Biocodex OÜ
Tel: +372 6 056 014
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30
210 8189900
España
Astellas Pharma S.A.
Tel: +34 91 4952700
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: +33 (0)1 55917500
Hrvatska
Astellas d.o.o
Tel: +385 1670 0102
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: +353 (0)1 4671555
Lietuva
Biocodex UAB
Tel.: +370 37 408 681
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1 577 8200
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel: +30 210 8189900
Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: +31 (0)71 5455745
Norge
Astellas Pharma
Tlf: +47 66 76 46 00
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel.: +43 (0)1 8772668
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: +48 225451 111
Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: +351 21 4401320
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92
Slovenija
Astellas Pharma d.o.o
Tel: +386 14011400
53
Ísland
Vistor hf
Sími: +354 535 7000
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: +39 (0)2 921381
Κύπρος
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30
210 8189900
Latvija
Biocodex SIA
Tel: +371 67 619365
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444 2157
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: +358 (0)9 85606000
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: +46 (0)40-650 15 00
United Kingdom
(Northern Ireland)
Astellas Pharma Co., Limited
Tel: +353 (0)1 4671555
Free call from Northern Ireland: 0800783 5018
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS