Erleada 60 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé légèrement jaunâtre à vert grisâtre, de forme oblongue (16,7 mm de long x
8,7 mm de large), avec l'inscription « AR 60 » imprimée sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Erleada est indiqué
dans le traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration
non métastatique (nmCRPC) avec un risque élevé de développer une maladie métastatique (voir
rubrique 5.1).
dans le traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique
hormonosensible (mHSPC) en association avec un traitement par suppression androgénique
(ADT) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par apalutamide doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté
dans le traitement du cancer de la prostate.
Posologie
La dose recommandée est de 240 mg (quatre comprimés de 60 mg) en une seule prise quotidienne par
voie orale.
La castration médicale par analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit
être maintenue pendant la durée du traitement chez les patients n'ayant pas subi de castration
chirurgicale.
Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès que possible le jour même, et reprendre
le schéma normal le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires pour
compenser la dose oubliée.
Si une toxicité de grade 3 ou un effet indésirable intolérable est éprouvé par un patient, plutôt que
d'arrêter définitivement le traitement, l'administration doit être suspendue jusqu'à amélioration des
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère car
l'apalutamide n'a pas été étudié dans cette population (voir rubrique 5.2). Si le traitement est initié, les
patients doivent être surveillés pour les effets indésirables mentionnés à la rubrique 4.8 et la dose
réduite comme indiqué à la rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh, respectivement) à l'instauration du traitement.
Erleada n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car
aucune donnée n'est disponible dans cette population, et l'apalutamide est principalement éliminé par
voie hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'apalutamide dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers et peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Convulsions
Erleada n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres
facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autre, une lésion cérébrale sous-jacente, un accident
vasculaire cérébral récent (moins d'un an), une tumeur cérébrale primitive ou des métastases
cérébrales. Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent des
convulsions pendant le traitement par Erleada. Le risque de convulsion peut être accru en cas
d'utilisation concommitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène.
Au cours de deux études randomisées (SPARTAN et TITAN), des convulsions se sont produites chez
0,6 % des patients recevant apalutamide et chez 0,2% des patients traités par placebo. Dans ces études,
les patients ayant des antécédents de convulsions ou ayant des facteurs prédisposants aux convulsions
ont été exclus.
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant la ré-administration d'Erleada chez des patients ayant
présenté des convulsions.
Cardiopathie ischémique et anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire
Des cardiopathies ischémiques et des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire, incluant
des évènements d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par apalutamide (voir
rubrique 4.8). La majorité des patients avaient des facteurs de risque cardiaque/de maladie
cérébrovasculaire ischémique. Une surveillance des signes et symptômes de cardiopathie ischémique
et des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire doit être effectuée chez les patients. La
gestion des facteurs de risque tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies doit être
optimisée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.
Utilisation concomitante d'autres médicaments
L'apalutamide est un inducteur enzymatique puissant et peut entraîner une diminution de l'efficacité
de nombreux médicaments couramment utilisés (voir rubrique 4.5). Une réévaluation des traitements
concomitants doit être conduite quand le traitement par l'apalutamide est initié. L'utilisation
concomitante d'apalutamide et de médicaments qui sont des substrats cibles de nombreuses enzymes
du métabolisme ou de transporteurs (voir rubrique 4.5) doit généralement être évitée si leur effet
thérapeutique pour le patient est important, et si leur posologie ne peut pas être facilement ajustable
sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques.
L'administration concomitante d'apalutamide avec la warfarine et les anticoagulants coumariniques
doit être évitée. Si Erleada est administré en même temps qu'un anticoagulant métabolisé par le
CYP2C9 (tel que la warfarine ou l'acénocoumarol), une surveillance additionnelle du taux normalisé
international (INR) doit être conduite (voir rubrique 4.5).
Antécédents récents de maladies cardiovasculaires
Les patients ayant eu une pathologie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des
6 derniers mois, notamment angor sévère/instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque
congestive symptomatique, événement thromboembolique artériel ou veineux (par ex. embolie
pulmonaire, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire), ou des arythmies
ventriculaires cliniquement significatives, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, la
sécurité d'utilisation de l'apalutamide chez ces patients n'a pas été établie. Si Erleada est prescrit, les
facteurs de risque, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie ou d'autres troubles
cardiométaboliques, doivent être surveillés chez les patients ayant eu une maladie cardiovasculaire
cliniquement significative (voir rubrique 4.8). Si nécessaire, les patients doivent être traités pour ces
affections conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur après l'instauration
d'Erleada.
Un traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle
QT, et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger
l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque en prenant
en compte le risque potentiel de torsades de pointes avant l'initiation du traitement par Erleada.
Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET)
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), qui
peuvent engager le pronostic vital ou qui peuvent être d'issue fatale, ont été observés post-
commercialisation dans le cadre du traitement par Erleada avec une fréquence « indéterminée » (voir
rubrique 4.8).
Erleada ne doit pas être re-instauré chez les patients qui ont présenté un syndrome de Stevens-Johnson
(SSJ) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET) lors d'un traitement par Erleada et une alternative
de traitement doit être envisagée.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'élimination de l'apalutamide et la formation de son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide,
s'effectue autant par l'intermédiaire du CYP2C8 que par celui du CYP3A4 à l'état d'équilibre. On
n'attend aucune modification cliniquement significative de leur exposition globale résultant d'une
interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4.
L'apalutamide est un inducteur d'enzymes et de transporteurs et peut accélérer l'élimination de
nombreux médicaments couramment utilisés.
Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'apalutamide
Médicaments inhibiteurs du CYP2C8
Le CYP2C8 joue un rôle dans l'élimination de l'apalutamide et dans la formation de son métabolite
actif. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la Cmax de l'apalutamide a diminué de 21 %
tandis que l'ASC a augmenté de 68 % lors de la co-administration de 240 mg d'apalutamide en dose
unique avec le gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Pour les fractions actives (somme de
l'apalutamide et du métabolite actif ajusté à l'activité), la Cmax a diminué de 21 % tandis que l'ASC a
augmenté de 45 %. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsqu'Erleada est co-
administré avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 (gemfibrozil, clopidogrel, par exemple) ; toutefois,
une réduction de la dose d'Erleada en fonction de la tolérance doit être envisagée (voir rubrique 4.2).
Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP2C8 ne devraient pas modifier l'exposition à l'apalutamide.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4
Le CYP3A4 joue un rôle dans l'élimination de l'apalutamide et dans la formation de son métabolite
actif. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la Cmax de l'apalutamide a diminué de 22 %
tandis que l'ASC était similaire après la co-administration de 240 mg d'Erleada en dose unique avec
l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Pour les fractions actives (somme de l'apalutamide et
de son métabolite actif ajusté en fonction de la puissance), la Cmax a diminué de 22 %, tandis que
l'ASC était, là encore, similaire. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsque Erleada
est co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir, clarithromycine,
par exemple) ; toutefois, une réduction de la dose d'Erleada en fonction de la tolérance doit être
envisagée (voir rubrique 4.2). Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 ne devraient pas modifier
l'exposition à l'apalutamide.
Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8
Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont
pas été évalués in vivo. D'après les résultats de l'étude d'interaction médicamenteuse réalisée avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur puissant du CYP2C8, les inducteurs du CYP3A4 ou
du CYP2C8 ne devraient pas avoir d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de
l'apalutamide et des fractions actives ; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire
lorsqu'Erleada est co-administré avec des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8.
Effet potentiel de l'apalutamide sur l'exposition à d'autres médicaments
L'apalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui augmente la synthèse de nombreuses
enzymes et transporteurs ; par conséquent, des interactions avec de nombreux médicaments substrats
des enzymes ou des transporteurs couramment utilisés sont attendues. La diminution des
Enzymes métabolisant les médicaments
Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont des inducteurs
modérés à puissants du CYP3A4 et du CYP2B6, des inhibiteurs modérés du CYP2B6 et du CYP2C8,
et des inhibiteurs faibles du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl
apalutamide n'affectent pas le CYP1A2 et le CYP2D6 à des concentrations pertinentes sur le plan
thérapeutique. L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas été évalué in vivo, et
l'effet est actuellement inconnu. En cas de co-administration de substrats du CYP2B6 (par ex.
éfavirenz) avec Erleada, il convient de surveiller les effets indésirables et d'évaluer la perte
d'efficacité du substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour maintenir des
concentrations plasmatiques optimales.
Chez l'homme, l'apalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19, et un inducteur
faible du CYP2C9. Dans une étude d'interactions médicamenteuses, avec une approche en association
de traitements, la co-administration d'apalutamide avec des doses orales uniques de substrats sensibles
du CYP a entraîné une diminution de 92 % de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), une
diminution de 85 % de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) et une diminution de 46 % de
l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). L'apalutamide n'a pas entraîné de modifications
cliniquement significatives de l'exposition au substrat du CYP2C8. L'utilisation concomitante
d'Erleada avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (darunavir,
félodipine, midazolam, simvastatine, par exemple), le CYP2C19 (diazépam, oméprazole, par
exemple), ou le CYP2C9 (warfarine, phénytoïne, par exemple) peut entraîner une exposition plus
faible à ces médicaments. La substitution de ces médicaments est recommandée lorsque cela est
possible ou, en cas de poursuite du traitement par ces médicaments, l'évaluation de la perte
d'efficacité doit être réalisée. En cas d'administration avec de la warfarine, l'INR doit être surveillé
pendant le traitement par Erleada.
L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) pourrait
être également induite via l'activation du récepteur nucléaire PXR (Pregnane X receptor).
L'administration concomitante d'Erleada avec des médicaments qui sont des substrats de l'UGT
(lévothyroxine, acide valproïque, par exemple) peut entraîner une exposition plus faible à ces
médicaments. En cas de co-administration de substrats de l'UGT avec Erleada, il convient d'évaluer la
perte d'efficacité du substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour
maintenir des concentrations plasmatiques optimales.
Transporteurs de médicaments
En clinique, l'apalutamide s'est montré être un faible inducteur de la glycoprotéine P (P-gp), de la
protéine de résistance du cancer du sein (BRCP) et du polypeptide transporteur d'anion organique 1B1
(OATP1B1). Une étude d'interactions médicamenteuses avec une approche en association de
traitements a montré que la co-administration d'apalutamide avec des doses orales uniques de
substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30 % de l'ASC du féxofénadine
(substrat de la P-gp) et une diminution de 41 % de l'ASC de la rosuvastatine (substrat de la
BCRP/OATP1B1) mais n'avait pas d'impact sur la Cmax. L'utilisation concomitante d'Erleada avec
des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (colchicine, dabigatran étexilate, digoxine, par
exemple), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (lapatinib, méthotrexate, rosuvastatine, répaglinide, par
exemple) peut diminuer l'exposition à ces médicaments. En cas de co-administration de substrats de la
P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 avec Erleada, il convient d'évaluer la perte d'efficacité du
substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations
plasmatiques optimales.
Selon les données in vitro, l'inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du
transporteur d'anion organique 3 (OAT3) et des protéines d'extrusion de multiples médicaments et
toxines (MATEs) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, ne peut être exclue. Aucune
inhibition in vitro du transporteur d'anion organique 1 (OAT1) n'a été observée.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation
concomitante d'Erleada avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou de
médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par
exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide,
ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques (par exemple halopéridol), etc., doit
être évaluée avec précaution (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et femmes
La présence d'apalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. Erleada peut être
nocif pour le développement du foetus. Chez les patients ayant des rapports sexuels avec des femmes
en âge de procréer, un préservatif doit être utilisé associé à une autre méthode de contraception
hautement efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière prise d'Erleada.
Grossesse
Erleada est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique 4.3).
D'après une étude sur la reproduction chez l'animal et son mécanisme d'action, Erleada peut nuire au
foetus et conduire à l'arrêt de la grossesse lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. Il n'existe
pas de donnée disponible sur l'utilisation d'Erleada pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'apalutamide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut
exclure un risque pour l'enfant allaité. Erleada ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
D'après les études réalisées chez l'animal, Erleada peut diminuer la fertilité chez les mâles aptes à la
reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Erleada n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Toutefois, des convulsions ont été signalées chez des patients prenant Erleada. Les patients
doivent être informés du risque lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont : fatigue (26 %), éruption cutanée (26 % tous grades
confondus et 6 % de grade 3 ou 4), hypertension (22 %), bouffée de chaleur (18 %), arthralgie (17 %),
diarrhée (16 %), chute (13 %) et poids diminué (13 %). Les autres effets indésirables importants
incluent fractures (11 %) et hypothyroïdie (8 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques sont classés ci-dessous par catégorie de
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10) ;
fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très
rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Effets indésirables identifiés lors des études cliniques
Classe de Systèmes d'Organes
Effet indésirable et fréquencea
Affections endocriniennes
Fréquent : hypothyroïdieb
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : appétit diminué
Fréquent : hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie
Affections du système nerveux
Fréquent : dysgueusie, anomalies ischémiques du
système cérébrovasculairec
Peu fréquent : convulsionsd (voir rubrique 4.4)
Affections cardiaques
Fréquent : cardiopathie ischémiquee
Fréquence indéterminée : Allongement de l'intervalle
QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires
Très fréquent : bouffée de chaleur, hypertension
Affections gastrointestinales
Très fréquent : diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-
Très fréquent : éruption cutanéef
cutané
Fréquent : prurit, alopécie
Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-
Johnson/nécrolyse épidermique toxiqueg, h
Affections musculosquelettiques et du tissu Très fréquent : fracturesi, arthralgie
conjonctif
Fréquent : spasme musculaire
Troubles généraux et anomalies au site
Très fréquent : fatigue
d'administration
Investigations
Très fréquent : perte de poids
Lésions, intoxications et complications
Très fréquent : chutes
d'interventions
a
Les fréquences indiquées des effets indésirables se basent sur la période de suivi contrôlée vs placebo des études
cliniques
b
Inclut hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine, diminution de la thyroxine, thyroïdite auto-immune,
diminution de la thyroxine libre, diminution de la triiodothyronine
c
Inclut accident ischémique transitoire, accident cérébrovasculaire, trouble cérébrovasculaire, accident ischémique
cérébral, artériosclérose carotidienne, sténose carotidienne, hémiparésie, infarctus lacunaire, accident vasculaire cérébral
lacunaire, infarctus cérébral thrombotique, encéphalopathie vasculaire, infarctus cérébelleux, infarctus cérébral et
ischémie cérébrale
d
Inclut morsure de langue
e
Inclut angine de poitrine, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigü, occlusion artérielle
coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigü, atérosclérose de l'artère coronaire, épreuve d'effort
cardiaque anormale, troponine augmentée, ischémie myocardique
f
Voir « Éruption cutanée » à la rubrique « Description d'une sélection d'effets indésirables»
g
Effet indésirable observé post-commercialisation
h
Voir rubrique 4.4
i
Inclut fracture des côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture rachidienne par compression, fracture rachidienne, fracture
du pied, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture vertébrale thoracique, fracture du membre supérieur,
fracture du sacrum, fracture de la main, fracture du pubis, fracture acétabulaire, fracture de la cheville, fracture par
compression, fracture du cartilage costal, fracture des os du visage, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique,
fracture du poignet, fracture avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius,
fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture de stress, fracture traumatique, fracture des vertèbres cervicales, fracture
du col du fémur, fracture du tibia. Voir ci-dessous.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Éruption cutanée
L'éruption cutanée associée à l'apalutamide était le plus souvent décrite comme maculaire ou
maculopapuleuse. L'éruption cutanée inclut : éruption, éruption maculopapuleuse, éruption
généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculaire, conjonctivite, érythème polymorphe,
éruption papuleuse, desquamation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite,
Le nombre de jours médian avant l'apparition de l'éruption cutanée était de 83 jours. Chez soixante-
dix-huit pourcent des patients, l'éruption s'est résolue dans un délai médian de 78 jours. Les
médicaments utilisés ont inclus les corticoïdes topiques, les antihistaminiques oraux et 19 % des
patients ont reçu des corticoïdes systémiques. Parmi les patients ayant présenté une éruption cutanée,
le traitement a été interrompu chez 28 % d'entre eux et la dose réduite chez 14 % d'entre eux (voir
rubrique 4.2). L'éruption cutanée est réapparue chez 59 % des patients ayant eu une interruption de
traitement. Le traitement par apalutamide a été arrêté chez 7 % des patients ayant présenté une
éruption cutanée.
Chutes et fractures
Dans l'étude ARN-509-003, des fractures ont été rapportées chez 11,7 % des patients traités par
apalutamide et 6,5 % des patients traités par placebo. La moitié des patients a subi une chute dans les
7 jours précédant l'événement de fracture dans les deux groupes de traitement. Des chutes ont été
rapportées chez 15,6 % des patients traités par apalutamide versus 9,0 % des patients recevant le
placebo (voir rubrique 4.4).
Cardiopathie ischémique et anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire
Dans une étude randomisée chez des patients atteints de nmCRPC (SPARTAN), une cardiopathie
ischémique est survenue chez 4% des patients traités par apalutamide et 3% des patients ayant reçu le
placebo. Dans une étude randomisée chez des patients atteints de mHSPC (TITAN), une cardiopathie
ischémique est survenue chez 4% des patients traités par apalutamide et 2% des patients ayant reçu le
placebo. Au cours des études SPARTAN et TITAN, 6 patients (0,5 %) traités par apalutamide et
2 patients (0,2 %) ayant reçu le placebo sont décédés d'une cardiopathie ischémique (voir
rubrique 4.4).
Dans l'étude SPARTAN, avec une exposition médiane de 32,9 mois pour l'apalutamide et de
11,5 mois pour le placebo, des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire sont survenues
chez 4 % des patients traités par apalutamide et 1 % des patients ayant reçu le placebo (voir ci-dessus).
Dans l'étude TITAN, des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire sont survenues en une
proportion similaire chez les patients des groupes apalutamide (1,5 %) et placebo (1,5 %). Au cours
des études SPARTAN et TITAN, 2 patients traités par apalutamide (0,2 %) sont décédés d'une
anomalie ischémique du système cérébrovasculaire et aucun patient ayant reçu le placebo n'est décédé
des suites de cette anomalie (voir rubrique 4.4).
Hypothyroïdie
Une hypothyroïdie a été rapportée chez 8 % des patients traités par apalutamide et 2 % des patients
sous placebo, selon les évaluations de la thyréostimuline (TSH) tous les 4 mois. Aucun événement
indésirable de grade 3 ou 4 n'a été observé. Une hypothyroïdie s'est produite chez 30 % des patients
recevant déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution dans le bras apalutamide et chez 3 %
des patients dans le bras placebo. Chez les patients ne recevant pas d'hormonothérapie thyroïdienne de
substitution, une hypothyroïdie s'est produite chez 7 % des patients traités par apalutamide et chez
2 % des patients recevant le placebo. L'hormonothérapie thyroïdienne de substitution, lorsqu'elle est
cliniquement indiquée, doit être instaurée ou ajustée à la dose (voir rubrique 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage à l'apalutamide. En cas de surdosage,
la prise d'Erleada doit être interrompue et un traitement symptomatique doit être instauré jusqu'à la
diminution ou la disparition de la toxicité clinique. Aucun effet indésirable en cas de surdosage n'a été
observé à ce jour ; le cas échéant, ces effets seraient similaires aux effets indésirables indiqués à la
rubrique 4.8.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, antiandrogènes, Code ATC : L02BB05
Mécanisme d'action
L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA), administré par voie orale,
qui se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA. L'apalutamide empêche la translocation
nucléaire du RA, inhibe la liaison à l'ADN, ralentit la transcription médiée par le RA, et n'a pas
d'activité agoniste sur le récepteur aux androgènes. L'apalutamide diminue la prolifération cellulaire
tumorale et augmente l'apoptose entraînant une activité antitumorale puissante. Un métabolite majeur,
le N-desméthyl apalutamide, représente un tiers de l'activité in vitro de l'apalutamide.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'apalutamide à la dose de 240 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué dans
une étude multicentrique, en ouvert, non contrôlée, à un seul bras, consacrée au QT, menée chez
45 patients atteint de CRPC. A l'état d'équilibre, la variation moyenne maximum du QTcF par rapport
à la référence était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90 % : 16,0 ms). Une analyse
exposition/QT a suggéré une augmentation du QTcF dépendante de la concentration d'apalutamide et
de son métabolite actif.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'apalutamide ont été évaluées au cours de deux études de phase 3
randomisées, contrôlées versus placebo : l'étude ARN-509-003 (nmCRPC) et l'étude
56021927PCR3002 (mHSPC).
TITAN: Cancer de la Prostate Métastatique Hormonosensible (mHSPC)
TITAN était une étude clinique multicentrique, multinationale, randomisée, en double-aveugle,
contrôlée versus placebo, au cours de laquelle 1 052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés
(1:1) pour recevoir soit l'apalutamide par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525)
soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les patients devaient présenter au moins une
métastase osseuse à la scintgraphie ossseuse au Technetium99m. Les patients étaient exclus si la
localisation des métastases était limitée aux ganglions lymphatiques ou aux viscères (par exemple, foie
ou poumon). Tous les patients inclus dans l'étude TITAN ont reçu un traitement concommittant par
analogue de la GnRH ou avaient précédemment subi une orchidectomie bilatérale. Environ 11 % des
patients avaient reçu un traitement préalable par docétaxel (maximum de 6 cycles, dernière dose
2 mois avant la randomisation et réponse maintenue avant la randomisation). Les critères d'exclusion
incluaient la présence de métastases cérébrales connues ; un traitement antérieur par un autre
antiandrogène de nouvelle génération (par exemple enzalutamide), par un inhibiteur du CYP17 (par
exemple l'acétate d'abiratérone), par une immunothérapie (par exemple sipuleucel-T), par un agent
radiopharmaceutique ou par un autre traitement du cancer de la prostate ; ou des antécédants de
convulsions ou un état pouvant prédisposer à des convulsions. Les patients ont été stratifiés selon leur
score de Gleason au diagnostic, l'utilisation précédente de docétaxel, et la région géographique. Les
patients atteints de mHSPC haut et bas volume étaient éligibles pour cette étude. Une maladie de haut
volume était définie par la présence de métastases viscérales et d'au moins 1 lésion osseuse ou par la
présence d'au moins 4 lésions osseuses, avec au moins 1 lésion osseuse en dehors de la colonne
Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées
entre les bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 43-94), et 23 % des patients
étaient âgés d'au moins 75 ans. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante : 68 % de
patients d'origine ethnique caucasienne, 22 % de patients d'origine ethnique asiatique et 2 % de
patients d'origine ethnique noire. Soixante-trois pourcent (63 %) des patients avaient une maladie de
haut volume et 37 % une maladie de bas volume. Seize pourcent (16 %) des patients avaient déjà subi
une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients
avaient un score de Gleason de 7 ou plus (92 %). Soixante-huit pourcent (68 %) des patients avaient
reçu un traitement antérieur par un antiandrogénique de première génération au stade non
métastatique. Bien que les critères de résistance à la castration n'aient pas été déterminés à l'inclusion,
94% des patients ont présenté une diminution de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) entre
l'initiation du traitement par suppression androgénique (ADT) et la première dose d'apalutamide ou
du placebo. Tous les patients inclus excepté un dans le groupe placebo avaient un Indice de
Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) de 0 ou 1 à l'inclusion dans
l'étude. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras placebo et N = 170
dans le bras Erleada), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la
maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus
importante dans le bras placebo (73 %) comparé au bras Erleada (54 %).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans
progression radiologique (rPFS). Les résultats d'efficacité de TITAN sont résumés dans le tableau 2 et
sur les figures 1 et 2.
Tableau 2: Résumé des résultats d'efficacité ­ Population mHSPC en Intention de Traiter
(TITAN)
Critère
Erleada
Placebo
N=525
N=527
Survie Globale primairea
Décès (%)
83 (16 %)
117 (22 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)
NE (NE - NE)
NE (NE - NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b
0,671 (0,507 - 0,890)
p-valuec
0,0053
Survie Globale actualiséed
Décès (%)
170 (32 %)
235 (45 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)
NE (NE - NE)
52 (42, NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b
0,651 (0,534 ­ 0,793)
p-valuec,e
< 0,0001
Survie sans Progression
Radiologique
Progression de la maladie ou
134 (26 %)
231 (44 %)
décès (%)
Médiane en mois (IC à 95 %)
NE (NE - NE)
22,08 (18,46 - 32,92)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b
0,484 (0,391 - 0,600)
p-valuec
<0,0001
a
Basée sur l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 22 mois.
b
Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur du traitement actif.
c
La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le score de Gleason au diagnostic (< 7 vs > 7), sur la région
(AN/UE vs autres pays) et sur l'utilisation précédente de docétaxel (Oui vs Non).
d
Durée médiane de suivi de 44 mois.
e
Cette valeur de p est nominale plutôt que d'être utilisée pour un test statistique formel.
NE = Non évaluable
Une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la rPFS a été démontrée chez les patients
randomisés pour recevoir Erleada comparé aux patients randomisés pour recevoir le placebo dans
Une amélioration similaire de la rPFS a été observée dans les différents sous-groupes de patients,
notamment avec maladie de haut ou bas volume, stade métastatique au diagnostic (M0 ou M1),
utilisation précédente de docétaxel (oui ou non), âge (< 65 ans, 65 ans ou 75 ans), PSA à
l'inclusion supérieur à la médiane (oui ou non) et nombre de lésions osseuses ( 10 ou > 10).
Une amélioration similaire de l'OS a été observée dans les différents sous-groupes de patients,
notamment avec maladie de haut ou bas volume, stade métastatique au diagnostic (M0 ou M1), et
score de Gleason au diagnostic ( 7 ou > 7).
Figure 1:
Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale (OS) actualisée ; Population mHSPC
en Intention de Traiter (TITAN)
Courbe de Kaplan-Meier de la Survie sans Progression Radiologique (rPFS) :
Population mHSPC en Intention de Traiter (TITAN)
Le traitement par Erleada a retardé de façon statistiquement significative l'initiation d'une
chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC = 0,274 - 0,558 ; p < 0,0001), avec 61% de réduction du
risque pour les sujets du bras Erleada comparé au bras placebo.
SPARTAN: Cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC)
Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle (Étude ARN-509-003), au total,
1 207 patients atteints d'un nmCRPC ont été randomisés selon un rapport de 2:1 en vue de recevoir
apalutamide par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour en association avec un traitement par
suppression androgénique (ADT) (castration médicale ou castration chirurgicale antérieure) ou un
placebo avec ADT. Les patients inclus avaient un temps de doublement du PSA, antigène spécifique
de la prostate (PSADT) 10 mois, et étaient considérés à haut risque de maladie métastatique
imminente et de décès dû au cancer de la prostate. Tous les patients n'ayant pas subi de castration
chirurgicale ont reçu un traitement par ADT de manière continue pendant toute l'étude. Les résultats
concernant le PSA étaient en aveugle et n'ont pas été utilisés pour l'arrêt du traitement. Les patients
randomisés dans l'un ou l'autre des bras devaient poursuivre le traitement jusqu'à progression de la
maladie, définie par une revue de l'imagerie, centralisée indépendante en aveugle (BICR, blinded
central imaging review), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement, jusqu'à l'apparition d'une
toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement.
Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées
entre les bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle : 48-97), et 26 % des patients
étaient âgés d'au moins 80 ans. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante : 66 % de
patients d'origine ethnique caucasienne, 5,6 % de patients d'origine ethnique noire, 12 % de patients
d'origine ethnique asiatique et 0,2 % d'autres origines ethniques. Soixante-dix-sept pourcent (77 %)
des patients dans les deux bras de traitement avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une
La survie sans métastase (MFS) était le critère d'évaluation principal, définie comme étant le délai
entre la randomisation et la première preuve de métastase à distance, osseuse ou du tissu mou,
confirmée par la revue d'imagerie centralisée indépendante (BICR) ou le décès toutes causes
confondues, selon le premier évènement survenu. Le traitement par Erleada a amélioré de manière
significative la MFS. Erleada a réduit le risque relatif de métastases à distance ou de décès de 70 % par
rapport au placebo (HR = 0,30 ; IC à 95 % : 0,24-0,36 ; p < 0,0001). La MFS médiane était de 41 mois
avec Erleada et de 16 mois avec le placebo (voir Figure 3). Une amélioration constante de la MFS
avec Erleada a été observée pour tous les sous-groupes prédéfinis, incluant l'âge, l'origine, la région
du monde, le statut nodal, le nombre d'hormonothérapies antérieures, la valeur du PSA à l'inclusion,
le temps de doublement du PSA, l'indice ECOG à l'inclusion et l'utilisation d'un traitement d'épargne
osseuse.
Figure 3:
Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans métastase (MFS) dans
l'Étude ARN-509-003
s
c
è
i
d
é
n
s
e
é
t
a
s
t
a
m
s
a
n
s
t
s
j
e
s
u
d
e
%
Mois depuis la randomisation
Sujets à risque
Placebo
Apalutamide
Placebo
Apalutamide
En tenant compte de toutes les données, les patients traités par Erleada et ADT ont montré une
amélioration significative par rapport à ceux traités par ADT seule pour les critères d'évaluation
secondaires suivants : temps jusqu'à métastase (HR = 0,28 ; IC à 95 % : 0,23-0,34 ; p < 0,0001),
survie sans progression (PFS) (HR = 0,30 ; IC à 95 % : 0,25-0,36 ; p < 0,0001), temps jusqu'à
progression symptomatique (HR = 0,57 ; IC à 95 % : 0,44-0,73 ; p < 0,0001) ; survie globale (OS)
(HR = 0,78 ; IC à 95 % : 0,64-0,96 ; p = 0,0161) et temps jusqu'à initiation d'une chimiothérapie
cytotoxique (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49-0,81 ; p = 0,0002).
Le temps jusqu'à progression symptomatique a été défini comme étant le délai entre la randomisation
et l'apparition d'un événement associé d'ordre squelettique, des douleurs/symptômes nécessitant
Avec un temps de suivi médian de 52,0 mois, les résultats montrent que le traitement par Erleada
réduit significativement le risque de décès de 22 % par comparaison au placebo (HR = 0,784 ; IC à
95 % : 0,643-0,956 ; p bilatéral = 0,0161). L'OS médian était de 73,9 mois dans le bras Erleada et de
59,9 mois dans le bras placebo. La limite alpha préspécifiée (p 0,046) a été rencontrée et la
signification statistique a été atteinte. Cette amélioration a été démontrée bien que 19 % des patients
du bras placebo aient reçu Erleada comme traitement ultérieur.
Figure 4:
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (OS) dans l'Étude ARN-509-003 lors
de l'analyse finale
Le traitement par Erleada réduit significativement le risque d'initiation d'une chimiothérapie
cytotoxique de 37 % par comparaison au placebo (HR = 0,629, IC à 95 % : 0,489-0,808 ; p = 0,0002)
démontrant une amélioration statistiquement significative sous Erleada par rapport au placebo. Le
temps médian jusqu'à l'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun bras de
traitement.
La PFS-2, définie comme étant le délai jusqu'au décès ou à la progression de la maladie selon le PSA,
la radiographie ou une progression des symptômes sous ou après un premier traitement ultérieur) était
plus longue chez les patients traités par Erleada que chez ceux ayant reçu le placebo. Les résultats
démontrent une réduction de 44 % du risque de PFS-2 sous Erleada par rapport au placebo
(HR = 0,565 ; IC à 95 % : 0,471-0,677 ; p < 0,0001).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Erleada dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication de cancer de la prostate avancé. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Suite à l'administration répétée d'une dose unique quotidienne, l'exposition à l'apalutamide (Cmax et
aire sous la courbe de concentration [ASC]) a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur
l'intervalle de doses de 30 à 480 mg. Suite à l'administration de 240 mg une fois par jour, l'état
d'équilibre de l'apalutamide a été obtenu après 4 semaines, et le ratio d'accumulation moyen était
d'environ 5 par rapport à une dose unique. À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes (CV%) de Cmax
et d'ASC pour l'apalutamide étaient de 6 µg/ml (28 %) et de 100 µg.h/ml (32 %), respectivement. Les
fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques d'apalutamide étaient faibles, avec un ratio
moyen des valeurs max/min de 1,63. Une augmentation de la clairance apparente (CL/F) a été
observée avec une administration répétée, probablement due à l'induction du propre métabolisme de
l'apalutamide.
À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes (CV%) de Cmax et d'ASC pour le principal métabolite actif,
le N-desméthyl apalutamide, étaient de 5,9 µg/ml (18 %) et de 124 µg.h/ml (19 %), respectivement. Le
N-desméthyl apalutamide se caractérise par un profil de concentration en fonction du temps plat à
l'état d'équilibre avec un ratio moyen des valeurs min/max de 1,27. Le ratio moyen (CV %) de l'ASC
métabolite/médicament parent du N-desméthyl apalutamide après administration répétée était
d'environ 1,3 (21 %). En tenant compte de l'exposition systémique, de l'activité relative et des
propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité
clinique de l'apalutamide.
Absorption
Après administration orale, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale
(tmax) était de 2 heures (valeurs min-max de 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale absolue moyenne
est d'environ 100 %, indiquant que l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.
L'administration d'apalutamide chez des sujets sains à jeun et ayant pris un repas à haute teneur en
lipides, s'est traduite par l'absence de variations cliniquement pertinentes de la Cmax et de l'ASC. Le
temps médian pour atteindre la tmax a été retardé de 2 heures avec la prise de nourriture (voir
rubrique 4.2).
L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologique appropriées ; par
conséquent, les agents réducteurs d'acidité (par ex. inhibiteur de la pompe à protons, agoniste du
récepteur H2, antiacides) ne devraient pas modifier la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.
In vitro, l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp. L'apalutamide
étant complètement absorbé après administration par voie orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de
l'apalutamide, et, par conséquent, l'inhibition ou l'induction de la P-gp ne devrait pas modifier la
biodisponibilité de l'apalutamide.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre de l'apalutamide est d'environ
276 litres. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume d'eau corporelle total,
indiquant une distribution extravasculaire importante.
Biotransformation
Après une administration unique par voie orale de 240 mg d'apalutamide radiomarquée au 14C,
l'apalutamide, son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, et un métabolite inactif, l'acide
carboxylique, ont représenté la majorité de la radioactivité au 14C dans le plasma, représentant
respectivement 45 %, 44 % et 3 % de la radioactivité totale 14C-ASC.
Le métabolisme est la voie principale d'élimination de l'apalutamide. Il est principalement métabolisé
par le CYP2C8 et le CYP3A4 pour former le N-desméthyl apalutamide. L'apalutamide et le N-
desméthyl apalutamide sont ensuite métabolisés sous forme inactive en acide carboxylique par la
carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 dans le métabolisme de l'apalutamide
est estimé à 58 % et à 13 % après administration d'une dose unique, mais ce degré de contribution
devrait être différent à l'état d'équilibre en raison de l'induction du CYP3A4 par l'apalutamide après
des doses répétées.
Élimination
L'apalutamide, principalement sous la forme de métabolites, est éliminé principalement par voie
rénale. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide radiomarqué, 89 % de la
radioactivité a été retrouvée dans les 70 jours suivant l'administration de la dose : 65 % ont été
retrouvés dans les urines (1,2 % de la dose administrée sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7 %
sous forme de N-desméthyl apalutamide), et 24 % ont été retrouvés dans les fèces (1,5 % de la dose
administrée sous forme d'apalutamide inchangé et 2 % sous forme de N-desméthyl apalutamide).
La clairance orale apparante (CL/F) d'apalutamide est de 1,3 l/h après une dose unique et augmente à
2,0 l/h à l'état d'équilibre après administration d'une dose quotidienne. La demi-vie efficace moyenne
de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.
Les données in vitro montrent que l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, ne sont pas des
substrats de la BCRP, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3.
Populations particulières
Les effets de l'insuffisance rénale, de l'insuffisance hépatique, de l'âge, de l'origine ethnique et
d'autres facteurs extrinsèques sur la pharmacocinétique de l'apalutamide sont résumés ci-dessous.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique à l'insuffisance rénale n'a été réalisée avec l'apalutamide. D'après l'analyse
de pharmacocinétique de population utilisant des données d'études cliniques chez des patients atteints
d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et chez des sujets sains, aucune différence
significative de l'exposition systémique à l'apalutamide n'a été observée chez les patients atteints
d'une insuffisance rénale préexistante légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé
[DFGe] entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2; N=585) par rapport aux patients ayant une fonction rénale
normale à l'inclusion (DFGe 90 ml/min/1,73 m2; N=372). L'effet potentiel d'une insuffisance rénale
sévère ou d'une maladie rénale en phase terminale (DFGe 29 ml/min/1,73 m2) n'a pas été établi en
raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Une étude spécifique à l'insuffisance hépatique a comparé l'exposition systémique de l'apalutamide et
du N-desméthyl apalutamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N=8,
classe A de Child-Pugh, score moyen = 5,3) ou une insuffisance hépatique modérée (N=8, classe B de
Child-Pugh, score moyen = 7,6) à l'inclusion, par rapport à des sujets témoins sains présentant une
fonction hépatique normale (N=8). Après administration d'une dose orale unique de 240 mg
d'apalutamide, le rapport des moyennes géométriques (RMG) de l'ASC et la Cmax de l'apalutamide
chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère étaient de 95 % et de 102 %, respectivement,
et le RMG de l'ASC et la Cmax de l'apalutamide chez ceux présentant une insuffisance hépatique
modérée étaient de 113 % et de 104 %, respectivement, par rapport aux sujets témoins sains. Aucune
Origine ethnique
D'après l'analyse de pharmacocinétique de population, aucune différence clinique pertinente n'a été
observée concernant la pharmacocinétique de l'apalutamide entre les patients d'origine ethnique
blanche (caucasiens, hispaniques ou latino-américains ; N=761), les patients d'origine ethnique noire
(afro-américains ou originaires d'Afrique ; N=71), les patients d'origine ethnique asiatique (non
japonais ; N=58) et les patients d'origine japonaise (N=58).
Âge
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge (intervalle : 18 à 94 ans) n'a pas
d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'apalutamide.
5.3
Données de sécurité préclinique
L'apalutamide n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une série de tests standards in vitro et in
vivo.
L'apalutamide n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez la souris mâle transgénique
(Tg.rasH2) à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg par jour, soit 1,2 et 0,5 fois, respectivement pour
l'apalutamide et le N desméthyl apalutamide, l'exposition clinique (ASC) à la dose clinique
recommandée de 240 mg/jour.
Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats Sprague Dawley mâles, l'apalutamide a été
administré par gavage oral à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour (0,2, 0,7 et 2,5 fois l'ASC chez les
patients (exposition humaine à la dose recommandée de 240 mg), respectivement). Des manifestations
néoplasiques ont été observées, notamment une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes
testiculaires à cellules de Leydig à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg/jour, d'adénocarcinomes
et de fibroadénomes mammaires à 15 mg/kg/jour ou 50 mg/kg/jour, et d'adénomes folliculaires de la
thyroïde à 50 mg/kg/jour. Ces résultats ont été considérés comme spécifiques au rat et donc d'une
pertinence limitée pour l'homme.
La fertilité masculine est susceptible d'être altérée lors du traitement par l'apalutamide d'après les
résultats des études de toxicologie en administration répétée correspondant à l'activité
pharmacologique de l'apalutamide. Lors d'études de toxicité par administration répétée chez des rats
et des chiens mâles, une atrophie, une aspermie/hypospermie, une dégénérescence et/ou une
hyperplasie ou une hypertrophie du système reproducteur ont été observées à des doses correspondant
à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés chez l'homme, d'après l'ASC.
Au cours d'une étude de fertilité chez des rats mâles, une diminution de la concentration et de la
motilité des spermatozoïdes, de l'accouplement et des taux de fertilité (après accouplement avec des
femelles non traitées) ainsi qu'une réduction de la masse pondérale des glandes sexuelles secondaires
et de l'épididyme ont été observées après 4 semaines d'administration à des doses correspondant à des
niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés chez l'homme, d'après l'ASC. Les effets sur les rats
mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
Dans une étude prélimiraire de toxicité sur le développement embryofoetal chez le rat, l'apalutamide a
provoqué une toxicité sur le développement quand il était administré à des doses orales de 25, 50, ou
100 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse (jours de gestation 6 à 20). Sur la base de l'ASC,
ces doses ont respectivement entrainé des expositions systémiques d'environ 2, 4 et 6 fois l'exposition
chez l'homme à la dose de 240 mg/jour. Les résultats incluaient des femelles non gravides à
100 mg/kg/jour et une létalité embryofoetale (résorptions) à des doses 50 mg/kg/jour, une
diminution de la distance anogénitale foetale et une déformation de la glande pituitaire (de forme plus
arrondie) à 25 mg/kg/jour. Des modifications squelettiques (phalanges non ossifiées, côte(s) thoraco-
lombaire(s) courte(s) surnuméraire(s) et/ou anomalies de l'os hyoïde) ont été obsevées à des doses
25 mg/kg/jour, sans entraîner d'effet sur le poids moyen du foetus.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Succinate d'acétate d'hypromellose
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Cellulose microcristalline (silicifiée)
Pelliculage
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol
Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé)
Talc
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc, opaque, en polyethyylène à haute densité (PEHD), muni d'une fermeture de sécurité
pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque flacon contient 120 comprimés pelliculés et un total
de 6 g de gel de silice dessicant.
Plaquette en PVC-PCTFE avec opercule en aluminium à perforer, à l'intérieur d'un étui.
Chaque boîte pour 28 jours contient 112 comprimés pelliculés dans 4 étuis en carton de
28 comprimés pelliculés chacun.
Chaque boîte pour 30 jours contient 120 comprimés pelliculés dans 5 étuis en carton de
24 comprimés pelliculés chacun.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/001
EU/1/18/1342/002
EU/1/18/1342/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 14 Janvier 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Janssen Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
Latina 04100, Italy
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE 60 mg (FLACON)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas avaler ni jeter l'agent dessiccateur.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON 60 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
BOÎTE 60 mg (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
112 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE 60 mg (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTUI EXTÉRIEUR 60 mg (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés par étui
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
(1) Appuyer et maintenir enfoncé
(2) Tirer
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI EXTÉRIEUR 60 mg (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 comprimés pelliculés par étui
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Avaler les comprimés en entier.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
(1) Appuyer et maintenir enfoncé
(2) Tirer
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1342/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI INTÉRIEUR 60 mg (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Replier pour fermer
Déplier pour ouvrir
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
ÉTUI INTÉRIEUR 60 mg (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Replier pour fermer
Déplier pour ouvrir
Indiquez vos jours de la semaine
Date de début :
Jour
PLAQUETTE 60 mg (12 unités) (plaquette contenue dans l'étui intérieur)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
PLAQUETTE 60 mg (16 unités) (plaquette contenue dans l'étui intérieur)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Erleada 60 mg comprimés pelliculés
apalutamide
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Erleada et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Erleada
3.
Comment prendre Erleada
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Erleada
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Erleada et dans quel cas est-il utilisé
Erleada est un médicament anticancéreux qui contient une substance active appelée apalutamide.
Il est utilisé pour soigner les hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate qui :
a métastasé vers d'autres parties du corps et répond encore aux traitements médicaux ou
chirurgicaux qui abaissent le taux de testostérone (également appelé cancer de la prostate
hormonosensible).
n'a pas métastasé vers d'autres parties du corps, et ne répond plus à un traitement médical ou
chirurgical qui abaisse le taux de testostérone (également appelé cancer de la prostate résistant à
la castration).
Erleada agit en bloquant l'activité d'hormones appelées androgènes (telles que la testostérone). Les
androgènes peuvent favoriser la croissance du cancer. En bloquant les androgènes, l'apalutamide
empêche les cellules cancéreuses de la prostate de croître et de se diviser.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Erleada
Ne prenez jamais Erleada
si vous êtes allergique à l'apalutamide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de l'être (voir la rubrique Grossesse et
contraception, ci-dessous pour plus d'informations).
Ne prenez pas ce médicament si vous présentez l'une des situations évoquées ci-dessus. En cas de
doute, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
si vous avez déjà eu des crises convulsives ou des crises épileptiques dans le passé.
si vous prenez des médicaments destinés à empêcher la formation de caillots sanguins (par ex.
warfarine, acénocoumarol).
si vous si vous avez une affection cardiaque ou vasculaire, notamment des troubles du rythme
cardiaque (arythmies).
si vous avez développé une éruption cutanée grave ou une desquamation de la peau, des cloques
et/ou des ulcères de la bouche après avoir pris Erleada ou d'autres médicaments apparentés.
Des cas de chutes ont été observés chez des patients prenant Erleada. Veillez particulierement à éviter
tout risque de chute. Des fractures osseuses ont été observées chez des patients prenant Erleada.
Une obstruction des artères du coeur ou dans une partie du cerveau pouvant conduire au décès est
survenue chez certains patients au cours d'un traitement par Erleada. Vous serez suivi par votre
professionnel de santé à la recherche de signes ou symptômes de troubles cardiaques ou cérébraux au
cours de votre traitement par Erleada. Contactez votre professionnel de santé ou rendez-vous
immédiatement au service d'urgences le plus proche si vous présentez une douleur dans la poitrine, un
inconfort au repos ou lors d'activités, ou un essoufflement, ou si vous présentez une faiblesse/paralysie
musculaire dans n'importe quelle partie du corps, ou des difficultés à parler lors de votre traitement
par Erleada. Si vous prenez des médicaments, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien afin de
vérifier qu'ils ne sont pas associés à un risque accru de convulsions, de saignement ou de trouble
cardiaque.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été
rapportés lors de l'utilisation d'Erleada. Le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou la nécrolyse
épidermique toxique (NET) peuvent apparaître initialement sous forme de tâches rougeâtres,
circulaires ou en forme de « cocarde », souvent avec des cloques au centre, au niveau du tronc. Des
ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et des yeux (yeux rouges et gonflés)
peuvent également apparaître. Ces éruptions cutanées graves sont souvent précédées de fièvre et/ou de
symptômes ressemblant à la grippe. Ces éruptions cutanées peuvent évoluer vers une desquamation
généralisée de la peau et des complications peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Si
vous développez une éruption cutanée grave ou un autre de ces symptômes, arrêtez de prendre Erleada
et contactez votre médecin ou consultez le immédiament.
Si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou votre
pharmacien avant de prendre Erleada.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Si Erleada est accidentellement ingéré par un enfant ou un adolescent :
rendez vous à l'hôpital immédiatement
emportez cette notice avec vous pour la montrer au médecin des urgences.
Autres médicaments et Erleada
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, Erleada peut modifier le mode d'action de certains autres médicaments.
De même, certains autres médicaments peuvent modifier le mode d'action d'Erleada.
Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments :
qui abaissent le taux de graisse dans le sang (par ex. gemfibrozil)
qui traitent les infections bactériennes (par ex. moxifloxacine, clarithromycine)
qui traitent les infections fongiques (par ex. itraconazole, kétoconazole)
qui traitent l'infection au VIH (par ex. ritonavir, éfavirenz, darunavir)
qui traitent l'anxiété (par ex. midazolam, diazépam)
qui traitent l'épilepsie (par ex. phénytoïne, acide valproïque)
qui traitent le reflux gastro-oesophagien (affection caractérisée par un excès d'acide dans
l'estomac) (par ex. oméprazole)
qui empêchent la formation de caillots sanguins (par ex. warfarine, clopidogrel, dabigatran
étexilate)
qui traitent le rhume des foins et les allergies (par ex. féxofénadine)
qui abaissent le taux de cholestérol (par ex. les statines, comme la rosuvastatine, la simvastatine)
qui traitent les troubles cardiaques ou qui abaissent la tension artérielle (par ex. digoxine,
félodipine)
qui traitent les troubles du rythme cardiaque (par ex. quinidine, disopyramide, amiodarone,
sotalol, dofétilide, ibutilide)
qui traitent les troubles de la thyroïde (par ex. lévothyroxine)
qui traitent la goutte (par ex. colchicine)
qui abaissent la glycémie (par ex. répaglinide)
qui traitent le cancer (par ex. lapatinib, méthotrexate)
qui traitent la dépendance aux opioïdes ou qui soulagent la douleur (par ex. méthadone)
qui traitent les maladies mentales graves (par ex. halopéridol)
Vous devez dresser une liste avec le nom des médicaments que vous prenez et la montrer à votre
médecin ou à votre pharmacien lorsque vous commencez un nouveau traitement. Informez votre
médecin que vous prenez Erleada s'il souhaite vous prescrire un nouveau médicament. Il est possible
que la dose d'Erleada ou des autres médicaments que vous prenez doive être modifiée.
Informations sur la grossesse et la contraception pour les hommes et les femmes
Informations pour les femmes

Erleada ne doit pas être pris par les femmes enceintes, susceptibles de tomber enceinte ou qui
allaitent. Erleada peut être nocif pour l'enfant à naître.
Informations pour les hommes : suivez ces conseils pendant le traitement et pendant les 3 mois
qui suivent l'arrêt du traitement
Si vous avez des rapports sexuels avec une femme enceinte : utilisez un préservatif afin de
protéger l'enfant à naître.
Si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de tomber enceinte : utilisez un
préservatif et une autre méthode de contraception hautement efficace.
Utilisez un moyen de contraception pendant le traitement et pendant 3 mois après la fin du traitement.
Si vous avez des questions sur la contraception, adressez-vous à votre médecin.
Erleada peut réduire la fertilité chez l'homme.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament ne devrait pas avoir d'effet sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Les convulsions sont un des effets indésirables d'Erleada. Si vous avez un
risque accru de convulsions (voir rubrique 2 Avertissements et précautions), parlez-en à votre
médecin.
Erleada contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 240 mg (4 comprimés),
c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Erleada
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Prise d'Erleada

Prenez ce médicament par voie orale.
Erleada peut être pris avec ou sans nourriture.
Avalez les comprimés entiers.
Votre médecin peut également vous prescrire d'autres médicaments pendant votre traitement par
Erleada.
Si vous avez pris plus d'Erleada que vous n'auriez dû
Si vous en avez pris plus que vous n'auriez dû, arrêtez de prendre Erleada et contactez votre médecin.
Il se peut que vous ayez davantage de risque de développer des effets secondaires.
Si vous oubliez de prendre Erleada
Si vous oubliez de prendre Erleada, prenez votre dose habituelle dès que vous y pensez.
Si vous oubliez de prendre Erleada pendant toute une journée, prenez votre dose habituelle le
jour suivant.
Si vous oubliez de prendre Erleada pendant plus d'une journée, contactez immédiatement votre
médecin.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Erleada
N'arrêtez pas de prendre Erleada sans consulter votre médecin au préalable.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez d'utiliser Erleada et demandez immédiatement un avis médical si vous remarquez l'un
des symptômes suivants :
tâches rougeâtres non surélevées au niveau du tronc, circulaires ou en forme de « cocarde »,
souvent avec des cloques au centre, desquamation de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge,
du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées
de fièvre et de symptômes ressemblant à la grippe (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique toxique).
Effets indésirables graves
Informez votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des effets secondaires graves
suivants ; votre médecin peut arrêter votre traitement :
crise de convulsion ; cet effet est rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100). Votre
professionnel de santé arrêtera votre traitement par Erleada si vous présentez des convulsions
pendant le traitement.
chutes ou fractures (os cassés) ; cet effet est très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne
sur 10). Votre professionnel de santé pourra surveiller plus étroitement votre état de santé si
vous présentez un risque de fracture.
maladie cardiaque, accident vasculaire cérébral (AVC) ou mini-AVC ; cet effet est fréquent
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10). Votre professionnel de santé vous surveillera à la
recherche de signes et symptomes de troubles cardiaques ou cérébraux pendant votre traitement.
Informez immédiatement votre professionnel de santé si vous remarquez l'un des effets indésirables
graves ci-dessus.
Les effets secondaires comprennent :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
sensation de fatigue intense
douleurs articulaires
éruption cutanée
diminution de l'appétit
pression sanguine élevée
bouffées de chaleur
diarrhée
fractures osseuses
chutes
perte de poids.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
spasmes musculaires
démangeaisons
perte de cheveux
altération de votre goût
prélèvements sanguins montrant un taux élevé de cholestérol dans le sang
prélèvements sanguins montrant un taux élevé de triglycérides (type de graisse) dans le sang
maladie cardiaque
accident vasculaire cérébral (AVC) ou mini-AVC causé par un faible débit sanguin dans une
partie du cerveau
hypothyroïdie, qui peut entraîner de la fatigue et des difficultés à se lever le matin ; cela se
détecte par des analyses de sang
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
convulsions/crises.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
tracé cardiaque anormal à l'ECG (électrocardiogramme)
tâches rougeâtres non surélevées au niveau du tronc, circulaires ou en forme de « cocarde »,
souvent avec des cloques au centre, desquamation de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge,
du nez, des organes génitaux et des yeux qui peuvent-être précédés de fièvre et de symptômes
ressemblant à la grippe. Ces éruptions cutanées graves peuvent potentiellement engager le
pronostic vital (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Erleada
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Ce médicament ne nécessite aucune
précaution particulière de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Erleada
La substance active est l'apalutamide. Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg
d'apalutamide.
Les autres composants du comprimé sont : la silice colloïdale anhydre, la croscarmellose
sodique, le succinate d'acétate d'hypromellose, le stéarate de magnésium, la cellulose
microcristalline et la cellulose microcristalline silicifiée. Le pelliculage contient : de l'oxyde de
fer noir (E172), de l'oxyde de fer jaune (E172), du macrogol, de l'alcool polyvinylique
(partiellement hydrolysé), du talc et du dioxyde de titane (E171).
Comment se présente Erleada et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Erleada sont de couleur légèrement jaunâtre à vert grisâtre, de forme
oblongue (16,7 mm de long x 8,7 mm de large), avec l'inscription « AR 60 » imprimée sur une face.
Les comprimés peuvent se présenter en flacon ou en étui. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Flacon
Les comprimés se présentent dans un flacon en plastique avec fermeture de sécurité pour les enfants.
Chaque flacon contient 120 comprimés et 6 g d'agent dessiccateur au total. Chaque boîte contient un
flacon. À conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas avaler ni jeter l'agent dessiccateur.
Boîte de 28 jours
Chaque boîte de 28 jours contient 112 comprimés pelliculés dans 4 étuis en carton de 28 comprimés
pelliculés chacun.
Boîte de 30 jours
Chaque boîte de 30 jours contient 120 comprimés pelliculés dans 5 étuis en carton de 24 comprimés
pelliculés chacun.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
Latina 04100, Italy
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB 'JOHNSON & JOHNSON'
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
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janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
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Tel.: +36 1 884 2858
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Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
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Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu