Epidyolex 100 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Epidyolex 100 mg/mL, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque millilitre de solution buvable contient 100 mg de cannabidiol.
Excipients à effet notoire :

1 mL de solution contient :
79 mg d'éthanol anhydre
736 mg d'huile de sésame raffinée
0,0003 mg d'alcool benzylique
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution limpide, incolore à jaune
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Epidyolex est indiqué, en association au clobazam, dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie
associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de
2 ans et plus.
Epidyolex est indiqué dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées à une sclérose
tubéreuse de Bourneville (STB) chez les patients de 2 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Epidyolex doit être instauré et supervisé sous la surveillance de médecins
expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.
Posologie

SLG et SD
La dose initiale recommandée de cannabidiol est de 2,5 mg/kg en deux prises par jour (5 mg/kg/jour)
pendant une semaine. Au bout d'une semaine, la dose doit être augmentée à une dose d'entretien de
5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour). Selon la réponse clinique et la tolérance individuelles,
chaque dose pourra être augmentée chaque semaine par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour
(5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale recommandée de 10 mg/kg deux fois par jour
(20 mg/kg/jour).
20 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du risque individuels attendu et
conformément au protocole de surveillance (voir rubrique 4.4).
STB
La dose initiale recommandée de cannabidiol est de 2,5 mg/kg en deux prises par jour (5 mg/kg/jour)
pendant une semaine. Au bout d'une semaine, la dose doit être augmentée à une dose de 5 mg/kg deux
fois par jour (10 mg/kg/jour) et la réponse clinique ainsi que la tolérance doivent être évaluées. Selon
la réponse clinique et la tolérance individuelles, chaque dose pourra être augmentée chaque semaine
par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale recommandée
de 12,5 mg/kg deux fois par jour (25 mg/kg/jour).
Toute augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de
25 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du risque individuels attendu et
conformément au protocole de surveillance (voir rubrique 4.4).
Les recommandations posologiques pour le SLG, le SD et la STB sont résumées dans le tableau
suivant :

Tableau 1: Recommandations posologiques

SLG et SD
STB
Dose initiale ­ première semaine
2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour)
Deuxième semaine
Dose d'entretien
5 mg/kg deux fois par jour
5 mg/kg deux fois par jour
(10 mg/kg/jour)
(10 mg/kg/jour)
Nouvelle augmentation si nécessaire
augmentations hebdomadaires par paliers de 2,5 mg/kg
(paliers)
deux fois par jour (5 mg/kg/jour)
Dose maximale recommandée
10 mg/kg deux fois par jour 12,5 mg/kg deux fois par
(20 mg/kg/jour)
jour (25 mg/kg/jour)

Chaque boîte d'Epidyolex est fournie avec :
- Deux seringues de 1 mL avec des graduations de 0,05 mL (chaque palier de 0,05 mL correspond à
5 mg de cannabidiol)
- Deux seringues de 5 mL avec des graduations de 0,1 mL (chaque palier de 0,1 mL correspond à
10 mg de cannabidiol)
Si la dose calculée est de 100 mg (1 mL) ou moins, la plus petite seringue de 1 mL devra être utilisée.
Si la dose calculée est supérieure à 100 mg (1 mL), la plus grande seringue de 5 mL devra être utilisée.
La dose calculée doit être arrondie au palier le plus proche.
Arrêt du traitement
Si le traitement par cannabidiol doit être interrompu, la dose devra être diminuée progressivement.
Dans les essais cliniques, l'arrêt du traitement par cannabidiol consistait à diminuer la dose d'environ
10 % par jour pendant 10 jours. Une diminution plus lente ou plus rapide de la dose peut être requise,
selon l'indication clinique, à la discrétion du prescripteur.

Oubli de doses
En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, les doses oubliées ne doivent pas être compensées.
L'administration se poursuivra selon le calendrier d'administration habituel. En cas d'oubli de doses
pendant plus de 7 jours, une nouvelle titration jusqu'à la dose thérapeutique sera nécessaire.

Patients âgés
Les essais cliniques sur le cannabidiol dans le traitement du SLG, du SD et de la STB n'incluaient pas
suffisamment de patients âgés de plus de 55 ans pour déterminer si leur réponse était différente ou non
de celle des patients plus jeunes.
En règle générale, la sélection de la dose chez un patient âgé se fera avec prudence, en commençant
habituellement par la dose la plus faible en tenant compte de la fréquence plus élevée d'atteinte
hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des maladies concomitantes ou des traitements concomitants
(voir rubriques 4.4, « Atteinte hépatocellulaire » et 5.2).

Insuffisance rénale
Le cannabidiol peut être administré à des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou
sévère sans adaptation de la dose (voir rubrique 5.2). Il n'y a pas de données chez les patients atteints
d'une insuffisance rénale terminale. On ne sait pas si le cannabidiol est dialysable.
Insuffisance hépatique
Le cannabidiol ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Une dose initiale plus faible est recommandée chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'adaptation posologique doit être
réalisée selon les instructions contenues dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2: Adaptations posologiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
modérée à sévère
Insuffisance Dose initiale
Dose d'entretien Deuxièm Dose maximale Dose maximale
hépatique
SLG, SD et STB SLG et SD
e semaine recommandée recommandée
STB
SLG et SD
STB
Modérée 1,25 mg/kg deux 2,5 mg/kg deux fois par jour
5 mg/kg deux
6,25 mg/kg
fois par jour
(5 mg/kg/jour)
fois par jour
deux fois par
(2,5 mg/kg/jour)
(10 mg/kg/jour)
jour
(12,5 mg/kg/jo
ur)
Sévère
0,5 mg/kg deux
1 mg/kg deux fois par jour
2 mg/kg deux
2,5 mg/kg
fois par jour
(2 mg/kg/jour)
fois par jour
deux fois par
(1 mg/kg/jour)
(4 mg/kg/jour)*
jour
(5 mg/kg/jour)
*
*Des doses plus élevées de cannabidiol peuvent être envisagées chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique sévère lorsque les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques.
Population pédiatrique
SLG et SD
L'utilisation de cannabidiol chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas justifiée. La sécurité et
l'efficacité de cannabidiol chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
STB
L'utilisation de cannabidiol chez les enfants de moins de 1 mois n'est pas justifiée. La sécurité et
l'efficacité de cannabidiol chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies. Les
données actuellement disponibles chez les patients âgés de 1 à 2 ans sont décrites dans la rubrique 5.1
mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.
Un médecin expérimenté dans le traitement des patients recevant plusieurs antiépileptiques (AE)
évaluera la nécessité d'adaptations posologiques spécifiques du cannabidiol ou du(des)
médicament(s) associé(s) afin de tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Mode d'administration
Voie orale
L'alimentation peut augmenter les niveaux de cannabidiol ; par conséquent, il doit être pris dans les
mêmes conditions, avec ou sans aliments, y compris en cas de régime cétogène. En cas de prise avec
des aliments, une composition alimentaire similaire doit être envisagée, si possible (voir rubrique 5.2).
L'administration par voie orale est recommandée ; toutefois, si cela s'avère nécessaire, les sondes
nasogastriques et de gastrostomie peuvent être utilisées pour une administration entérale.
Pour de plus amples informations relatives à l'utilisation des sondes gastriques, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les patients présentant une augmentation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) et de la bilirubine à plus de 2 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Atteinte hépatocellulaire
Le cannabidiol peut entraîner des élévations dose dépendante des transaminases hépatiques (alanine
aminotransférase [ALAT] et/ou aspartate aminotransférase [ASAT]) (voir rubrique 4.8). Les
élévations surviennent généralement dans les deux mois suivant l'instauration du traitement ;
cependant, des cas ont été observés jusqu'à 18 mois après l'instauration du traitement, en particulier
chez les patients prenant un traitement associé par valproate.
Dans les essais cliniques, la plupart des élévations de l'ALAT survenaient chez les patients prenant un
traitement associé par valproate. L'utilisation concomitante de clobazam a également augmenté
l'incidence des élévations des transaminases, bien que dans une moindre mesure que le valproate.
L'adaptation de la dose de valproate ou l'arrêt du traitement ou l'adaptation de la dose de clobazam
doit être envisagée en cas d'augmentation des transaminases.
Les élévations des transaminases ont été résolues avec l'interruption de cannabidiol ou la réduction de
la dose de cannabidiol et/ou du valproate associé, dans environ deux tiers des cas. Dans environ un
tiers des cas, les élévations des transaminases ont été résolues pendant le traitement par cannabidiol,
sans réduction de la dose.
Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à la LSN présentaient une incidence
plus élevée d'élévations des transaminases pendant le traitement par cannabidiol. Chez certains
patients, un effet synergique du traitement concomitant par valproate sur les transaminases initiales
déjà élevées a entraîné un risque majoré d'élévations des transaminases.
Dans une étude non contrôlée menée dans une indication autre que l'épilepsie, deux patients âgés ont
développé des élévations des taux de phosphatase alcaline supérieures à deux fois la LSN ainsi que des
élévations des transaminases. Les élévations ont été résolues après l'interruption du traitement par
cannabidiol.
En règle générale, les élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN en présence d'une
bilirubine augmentée sans autre explication représentent un facteur prédictif important d'atteinte
hépatique sévère. L'identification précoce des élévations des transaminases peut réduire le risque
d'événement indésirable grave. Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à trois
fois la LSN ou des élévations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN doivent être évalués
avant l'instauration du traitement par cannabidiol.
Avant l'instauration du traitement par cannabidiol, les taux sériques de transaminases (ALAT et
ASAT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés.
Surveillance systématique :
Les taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être contrôlés 1 mois, 3 mois et
6 mois après l'instauration du traitement par cannabidiol, et périodiquement par la suite ou selon
l'indication clinique.
En cas de modification de la dose de cannabidiol supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au
niveau des médicaments associés (modification de la dose ou ajout d'un autre traitement) susceptibles
d'avoir un impact sur le foie, ce programme de surveillance devra être réinitié.
Surveillance intensifiée :
Les patients présentant des élévations initiales de l'ALAT ou de l'ASAT et les patients qui prennent
du valproate doivent faire l'objet d'un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale
à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement par cannabidiol, et
régulièrement par la suite ou selon l'indication clinique. En cas de modification de la dose de
cannabidiol supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments associés
(modification de la dose ou ajout d'un autre traitement) susceptibles d'avoir un impact sur le foie, ce
programme de surveillance devra être réinitié.
Si un patient développe des signes ou des symptômes cliniques évoquant une atteinte hépatique, les
taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être mesurés rapidement et le traitement
par cannabidiol suspendu ou interrompu définitivement, au besoin. Le traitement par cannabidiol doit
être interrompu chez les patients présentant des élévations des taux de transaminases supérieures à
3 fois la LSN et des taux de bilirubine supérieures à 2 fois la LSN. Il doit également être interrompu
chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases supérieures à 5 fois la LSN.
Les autres causes possibles doivent être explorées chez les patients présentant des élévations
prolongées des transaminases sériques. Une adaptation de la dose des médicaments associés
susceptibles d'avoir un impact sur le foie doit être envisagée (par ex. valproate et clobazam) (voir
rubrique 4.5).
Somnolence et sédation
Le cannabidiol peut provoquer somnolence et sédation, qui apparaissent le plus souvent en début de
traitement et peuvent se dissiper à la poursuite du traitement. L'incidence était plus élevée chez les
patients prenant du clobazam en traitement concomitant (voir rubriques 4.5 et 4.8). Les autres
dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, peuvent potentialiser l'effet de somnolence et de sédation.
Augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie
À l'instar des autres AE, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des crises
d'épilepsie peut apparaître pendant le traitement par cannabidiol ; cela peut nécessiter un ajustement
de la dose de cannabidiol et/ou des AE associés, ou l'interruption du traitement par cannabidiol dans
l'éventualité où le rapport bénéfice/risque serait négatif. Dans les essais cliniques de phase 3 menés
dans le SLG, le SD et la STB, la fréquence observée d'états de mal épileptique était similaire entre les
groupes cannabidiol et placebo.

Des comportements et des idées suicidaires ont été rapportés chez les patients sous traitement AE dans
plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés versus placebo avec des
antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de comportements et d'idées suicidaires.
Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité
d'un risque accru pour le cannabidiol.
Les patients doivent être surveillés en vue de déceler d'éventuels signes de comportements et d'idées
suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients et les soignants des patients
doivent être invités à consulter un médecin si des signes de comportements et d'idées suicidaires
venaient à apparaître.
Perte de poids
Le cannabidiol peut provoquer une perte de poids ou une diminution de la prise de poids (voir
rubrique 4.8). Chez les patients atteints du SLG, du SD et de la STB, ce phénomène pourrait être lié à
la dose. Dans certains cas, la perte de poids a été rapportée comme un événement indésirable (voir
tableau 3). La baisse de l'appétit et la perte de poids peuvent légèrement ralentir la croissance. Une
perte de poids ou une absence de prise de poids continue doit faire l'objet d'une surveillance régulière
pour déterminer si le traitement par cannabidiol doit être interrompu.
Huile de sésame contenue dans la solution
Ce médicament contient de l'huile de sésame raffinée qui peut, dans de rares cas, provoquer des
réactions allergiques sévères.
Alcool benzylique contenu dans la solution
Ce médicament contient 0,0003 mg/ml d'alcool benzylique, correspondant à 0,0026 mg par dose
maximale d'Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg par dose (STB) chez un adulte pesant 70 kg).
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Populations non étudiées
Les patients présentant une insuffisance cardiovasculaire cliniquement significative n'ont pas été
inclus dans le programme de développement clinique de la STB.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19
La rifampicine (600 mg administrés une fois par jour), puissant inducteur du CYP3A4/2C19, a
diminué les concentrations plasmatiques de cannabidiol et du 7-hydroxy-cannabidiol (7-OH-CBD, un
métabolite actif du cannabidiol) d'environ 30 % et 60 % respectivement. Les autres puissants
inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP2C19 tels que la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, le
millepertuis, lorsqu'ils sont administrés concomitamment au cannabidiol, peuvent aussi entrainer une
diminution des concentrations plasmatiques de cannabidiol et du 7-OH-CBD dans des proportions
similaires. Ces changements peuvent entrainer une diminution de l'efficacité du cannabidiol. Une
adaptation de la dose peut être nécessaire.
Inhibiteurs de l'UGT
Le cannabidiol est un substrat de l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7. Aucune étude formelle des
interactions médicamenteuses n'a été menée avec le cannabidiol en association à des inhibiteurs de
l'UGT, c'est pourquoi la coadministration de médicaments connus pour inhiber ces UGT devra se
nécessaire lorsqu'ils sont administrés concomitamment.
Traitements antiépileptiques associés
La pharmacocinétique du cannabidiol est complexe et peut provoquer des interactions avec les
traitements AE concomitants du patient. Le traitement par cannabidiol et/ou par AE concomitant doit
être ajusté sous surveillance médicale régulière et le patient doit être suivi en vue de détecter
d'éventuels effets indésirables médicamenteux. En outre, une surveillance des concentrations
plasmatiques doit être envisagée.
Le potentiel d'interactions médicamenteuses avec d'autres AE en association a été évalué chez des
volontaires sains et des patients épileptiques avec le clobazam, le valproate, le stiripentol et
l'évérolimus. Bien qu'aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'ait été menée pour les
autres AE, la phénytoïne et la lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro.
Clobazam
L'administration concomitante de cannabidiol et de clobazam induit des interactions PK
bi-directionnelles. D'après une étude menée sur des volontaires sains, des niveaux élevés (3 à 4 fois
plus élevés) de N-desméthylclobazam (un métabolite actif du clobazam) peuvent apparaître en cas
d'association au cannabidiol, probablement en raison de l'inhibition du CYP2C19, sans effet sur les
niveaux de clobazam. Par ailleurs, il y avait une exposition accrue au 7-OH-CBD, dont l'aire sous la
courbe (ASC) plasmatique a augmenté de 47 % (voir rubrique 5.2). Des niveaux systémiques élevés
de ces substances actives peuvent engendrer des effets pharmacologiques accrus et une augmentation
des effets indésirables médicamenteux. L'utilisation concomitante de cannabidiol et de clobazam
augmente l'incidence de la somnolence et de la sédation comparativement au placebo (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Une diminution de la dose de clobazam doit être envisagée en cas de somnolence
ou de sédation lors de l'administration concomitante de clobazam et de cannabidiol.
Valproate
L'utilisation concomitante de cannabidiol et de valproate augmente l'incidence des élévations des
transaminases (voir rubrique 4.4). Le mécanisme de ces interactions n'est pas connu. En présence
d'élévations significatives des transaminases, la dose de cannabidiol et/ou de valproate pris
concomitamment doit être diminuée ou interrompue chez tous les patients jusqu'à résolution des
élévations de transaminases (voir rubrique 4.4). Les données sont insuffisantes pour avoir une
estimation du risque lors de l'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques avec
le cannabidiol (voir rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante de cannabidiol et de valproate augmente l'incidence des diarrhées et de la
baisse de l'appétit. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Stiripentol
L'administration concomitante de cannabidiol et de stiripentol chez les volontaires sains a entraîné une
augmentation des niveaux de stiripentol ­ de l'ordre de 28 % pour la concentration plasmatique
maximale mesurée (Cmax) et de 55 % pour l'ASC. Cependant, chez les patients, l'effet était plus faible,
avec une augmentation des niveaux de stiripentol de 17 % pour la Cmax et de 30 % pour l'ASC.
L'importance clinique de ces résultats n'a pas été étudiée. Le patient doit rester sous surveillance
stricte en vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux.
Phénytoïne
L'exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas de co-administration avec le cannabidiol car
la phénytoïne est largement métabolisée par le CYP2C9, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro.
Aucune étude clinique n'a formellement étudié cette interaction. La phénytoïne a une marge
thérapeutique étroite, c'est pourquoi l'administration concomitante de cannabidiol et de phénytoïne
doit être instaurée avec prudence et, en cas de survenue de problèmes de tolérance, une réduction de la
dose de phénytoïne doit être envisagée.
La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, notamment l'UGT2B7, qui est inhibé par le
cannabidiol in vitro. Aucune étude clinique n'a formellement étudié cette interaction. Les taux
sériques de lamotrigine peuvent être élevés en cas de co-administration avec cannabidiol.
Évérolimus
La co-administration de cannabidiol (12,5 mg/kg deux fois par jour) avec un substrat de la P-gp et du
CYP3A4, l'évérolimus (5 mg), dans une étude menée auprès de volontaires sains, a entraîné une
augmentation de l'exposition à l'évérolimus d'environ 2,5 fois pour la Cmax et l'ASC. Le mécanisme
de cette interaction serait l'inhibition de l'efflux de la P-gp dans l'intestin qui augmenterait la
biodisponibilité de l'évérolimus, car le cannabidiol n'affectait pas l'exposition au midazolam dans une
autre étude d'interaction. La demi-vie de l'évérolimus n'était pas affectée, ce qui confirme l'absence
d'effets inhibiteurs systémiques du cannabidiol sur l'activité de la P-gp et du CYP3A4. Au moment
d'instaurer un traitement par cannabidiol chez des patients sous évérolimus, il convient de surveiller
les niveaux thérapeutiques d'évérolimus et d'adapter la dose en conséquence. Au moment d'instaurer
un traitement par évérolimus chez des patients sous dose stable de cannabidiol, il est recommandé
d'administrer une dose initiale d'évérolimus plus faible et de surveiller les niveaux thérapeutiques de
médicament.
Potentiel de cannabidiol à affecter d'autres médicaments

Substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A9 et de
l'UGT2B7
Les données in vivo sur l'administration de cannabidiol à l'état d'équilibre (750 mg deux fois par jour)
en cas d'administration concomitante d'une dose unique de caféine (200 mg), un substrat sensible du
CYP1A2, a montré une augmentation de l'exposition à la caféine de 15 % pour la Cmax et de 95 %
pour l'ASC, comparativement à l'administration de caféine seule. Ces données indiquent que le
cannabidiol est un inhibiteur faible du CYP1A2. Des augmentations modestes similaires de
l'exposition peuvent être observées avec d'autres substrats sensibles du CYP1A2 (par ex. théophylline
ou tizanidine). L'importance clinique de ces résultats n'a pas été étudiée. Le patient doit rester sous
surveillance stricte en vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux.
Les données in vitro permettent d'anticiper les interactions médicamenteuses avec les substrats du
CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz), l'uridine 5' diphospho-glucuronosyltransférase 1A9
(UGT1A9) (par ex. diflunisal, propofol, fénofibrate) et l'UGT2B7 (par ex. gemfibrozil, morphine,
lorazépam) en cas d'administration concomitante avec le cannabidiol. L'administration concomitante
de cannabidiol est susceptible d'entraîner également des interactions cliniquement significatives avec
les substrats du CYP2C8 (répaglinide) et du CYP2C9 (par ex. warfarine).
Les données in vitro ont montré que le cannabidiol inhibait le CYP2C19, ce qui peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cet isoenzyme, tels
que le clobazam et l'oméprazole. Une diminution de la dose doit être envisagée en cas
d'administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C19 ou ayant un indice
thérapeutique étroit.
Compte tenu du potentiel d'inhibition de l'activité enzymatique, une diminution de la dose des
substrats de l'UGT1A9, l'UGT2B7, du CYP2C8 et du CYP2C9 doit être envisagée, selon les besoins
cliniques, en présence d'effets indésirables pendant l'administration concomitante avec le cannabidiol.
Compte tenu du potentiel d'induction et d'inhibition de l'activité enzymatique, une adaptation de la
dose des substrats du CYP1A2 et du CYP2B6 doit être envisagée, selon les besoins cliniques.
Étude in vitro de l'interaction avec les enzymes UGT
Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur réversible de l'activité de
l'UGT1A9 et l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite
7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est également un inhibiteur de l'activité induite par
l'UGT1A1, l'UGT1A4 et l'UGT1A6 in vitro. Une diminution de la dose des substrats peut être
nécessaire lorsque le cannabidiol est administré concomitamment à des substrats de ces UGT.
La co-administration de cannabidiol avec de l'évérolimus par voie orale, un substrat de la P-gp et du
CYP3A4, a augmenté la biodisponibilité de l'évérolimus, probablement en raison de l'inhibition de
l'efflux de la P-gp dans l'intestin par l'évérolimus. Des augmentations de l'exposition à d'autres
substrats sensibles de la P-gp administrés par voie orale (par ex. sirolimus, tacrolimus, digoxine)
peuvent survenir en cas de co-administration avec du cannabidiol. Une surveillance des niveaux
thérapeutiques de médicament et une réduction de la dose des substrats de la P-gp doivent être
envisagées en cas d'administration par voie orale et concomitante avec du cannabidiol.
Éthanol contenu dans la solution
Un millilitre d'Epidyolex contient 79 mg d'éthanol, l'équivalent de 10 % d'éthanol anhydre v/v, c.àd.
jusqu'à 691,3 mg d'éthanol par dose maximale d'Epidyolex (12,5 mg/kg) pour un adulte pesant 70 kg
(9,9 mg d'éthanol/kg). Pour un adulte pesant 70 kg, cela équivaut à 17 mL de bière ou 7 mL de vin par
dose.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du cannabidiol chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du cannabidiol pendant la grossesse
sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques sur la présence de cannabidiol ou ses métabolites dans le lait
maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait.
Les études réalisées sur des animaux ont mis en évidence des modifications toxicologiques chez les
femelles allaitantes lorsque la mère était traitée avec du cannabidiol (voir rubrique 5.3).
Aucune étude sur le passage du cannabidiol dans le lait maternel n'a été menée chez l'humain. Le
cannabidiol étant fortement lié aux protéines et susceptible de passer librement du plasma dans le lait,
l'allaitement doit être suspendu pendant le traitement par mesure de précaution.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet du cannabidiol sur la fertilité humaine n'est disponible.
Aucun effet sur la capacité de reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé avec une dose
par voie orale allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de cannabidiol (voir rubrique 5.3).


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le cannabidiol a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines car il peut provoquer somnolence et sédation (voir rubrique 4.4). Il est recommandé aux
patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis
suffisamment d'expérience avec le cannabidiol pour pouvoir estimer son influence sur leurs capacités
(voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés avec le cannabidiol dans l'intervalle de dose recommandé de 10 à
25 mg/kg/jour sont présentés ci-dessous.
Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la baisse de l'appétit, les diarrhées, la
fièvre, la fatigue et les vomissements.
La cause la plus fréquente de l'interruption du traitement était l'élévation des transaminases.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec le cannabidiol dans les études cliniques contrôlées par placebo
sont énumérés dans le tableau ci-dessous, par classe de système d'organe et fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés
par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Liste des effets indésirables
Classe de système d'organe
Fréquence
Effets indésirables dans les essais
cliniques
Infections et infestations
Fréquent
Pneumoniea, Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de la
Très fréquent
Baisse de l'appétit
nutrition
Affections psychiatriques
Fréquent
Irritabilité, Agressivité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Somnolencea
Fréquent
Léthargie, Crise d'épilepsie
Affections respiratoires, thoraciques et Fréquent
Toux
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée, Vomissements
Fréquent
Nausées
Affections hépatobiliaires
Fréquent
ASAT augmentée, ALAT augmentée, GGT
augmentée
Affections de la peau et du tissu
Fréquent
Éruption cutanée
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies au site Très fréquent
Fièvre, Fatigue
d'administration
Investigations
Fréquent
Perte de poids
a Termes groupés :
Pneumonie : Pneumonie, Pneumonie à RSV, Mycoplasma pneumoniae,
Pneumopathie à adénovirus, Pneumonie virale, Pneumopathie par inhalation ;
Somnolence :
Somnolence, Sédation.
Description de certains effets indésirables
Atteinte hépatocellulaire
Le cannabidiol peut entraîner des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT liées à la dose (voir
rubrique 4.4).
Dans les études contrôlées menées dans le SLG, le SD (doses de 10 ou 20 mg/kg/jour) et la STB (dose
de 25 mg/kg/jour), l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 12 %
chez les patients traités par cannabidiol contre < 1 % chez les patients sous placebo.
20 fois la LSN. Certains cas d'élévations des transaminases ont nécessité l'hospitalisation de patients
prenant du cannabidiol.
Facteurs de risque d'atteinte hépatocellulaire
Traitement concomitant par valproate et clobazam, dose de cannabidiol et élévation initiale des
transaminases

Traitement concomitant par valproate et clobazam
Parmi les patients recevant des doses de 10, 20 et 25 mg/kg/jour de cannabidiol, l'incidence des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 23 % chez les patients traités
concomitamment par valproate et clobazam, 19 % chez les patients également traités par valproate
(sans clobazam), 3 % chez les patients également traités par clobazam (sans valproate) et 3 % chez les
patients ne prenant aucun de ces médicaments.
Dose
Des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées chez 15 % des patients sous
cannabidiol 20 ou 25 mg/kg/jour, contre 3 % des patients sous cannabidiol 10 mg/kg/jour.
Le risque d'élévations de l'ALAT était plus élevé avec des doses supérieures à 25 mg/kg/jour dans
l'étude contrôlée dans la STB.
Élévations initiales des transaminases
Dans les essais contrôlés (voir rubrique 5.1) menés chez des patients prenant du cannabidiol 20 ou
25 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN apparues sous
traitement était de 29 % (80 % d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALAT était supérieure à la
LSN à l'inclusion, contre 12 % (89 % d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALT était dans les
intervalles normaux à l'inclusion. Au total, 5 % des patients (tous sous valproate) sous cannabidiol
10 mg/kg/jour ont développé des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN lorsque l'ALAT
était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 3 % (tous sous valproate) dont l'ALT était dans
l'intervalle normal à l'inclusion.
Somnolence et sédation
Des cas de somnolence et de sédation (y compris de léthargie) ont été observés dans des essais
contrôlés (voir rubrique 4.4) avec cannabidiol dans le SLG, le SD et la STB, notamment chez 29 %
des patients traités par cannabidiol (30 % des patients prenant 20 ou 25 mg/kg/jour de cannabidiol et
27 % des patients prenant 10 mg/kg/jour de cannabidiol). Ces effets indésirables ont été observés à
une incidence plus élevée avec des doses supérieures à 25 mg/kg/jour dans l'étude contrôlée dans la
STB. Le taux de la somnolence et de la sédation (y compris de la léthargie) était supérieur chez les
patients prenant du clobazam en association (43 % des patients traités par cannabidiol et clobazam
contre 14 % des patients traités par cannabidiol sans clobazam).
Crises d'épilepsie
Dans l'essai contrôlé mené sur des patients atteints de STB, la fréquence des événements indésirables
associés à l'aggravation des crises d'épilepsie était augmentée avec des doses supérieures à
25 mg/kg/jour. Bien qu'aucune tendance nette n'ait été établie, les événements indésirables reflétaient
l'augmentation de la fréquence ou de l'intensité des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises.
La fréquence des événements indésirables associés à l'aggravation des crises d'épilepsie était de 11 %
chez les patients prenant 25 mg/kg/jour de cannabidiol et 18 % chez les patients prenant des doses de
cannabidiol supérieures à 25 mg/kg/jour, contre 9 % chez les patients sous placebo.
Perte de poids
Le cannabidiol peut provoquer une perte de poids ou une diminution de la prise de poids (voir
rubrique 4.4). Chez des patients atteints du SLG, du SD et de la STB, la perte de poids semblait liée à
la dose, avec 21 % des patients sous cannabidiol 20 mg/kg/jour ou 25 mg/kg/jour présentant une perte
de poids 5 % contre 7 % chez les patients sous cannabidiol 10 mg/kg/jour. Dans certains cas, la perte
de poids a été déclarée comme un événement indésirable (voir Tableau 3 ci-dessus). La baisse de
l'appétit et la perte de poids peuvent légèrement freiner la croissance.
Le cannabidiol peut entraîner des diarrhées liées à la dose. Dans les essais contrôlés dans le SLG et le
SD, la fréquence des diarrhées était de 13 % chez les patients recevant 10 mg/kg/jour de cannabidiol et
21 % chez les patients recevant 20 mg/kg/jour de cannabidiol, contre 10 % chez les patients sous
placebo. Dans l'essai contrôlé mené dans la STB, la fréquence des diarrhées était de 31 % chez les
patients recevant 25 mg/kg/jour de cannabidiol et 56 % chez les patients recevant des doses de
cannabidiol supérieures à 25 mg/kg/jour, contre 25 % chez les patients sous placebo.
Dans les essais cliniques, les premières diarrhées apparaissaient généralement au cours des
6 premières semaines de traitement par cannabidiol. La durée médiane des diarrhées était de 8 jours.
Les diarrhées ont nécessité une réduction de la dose de cannabidiol chez 10 % des patients, une
interruption temporaire du traitement chez 1 % des patients et l'arrêt définitif du traitement chez 2 %
des patients.

Anomalies hématologiques
Le cannabidiol peut entraîner une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Chez des patients
atteints du SLG, du SD et de la STB, la baisse moyenne de l'hémoglobine entre l'inclusion et la fin du
traitement était de -0,36 g/dL chez les patients traités recevant 10, 20 ou 25 mg/kg/jour de
cannabidiol. Une baisse correspondante de l'hématocrite a également été observée, avec une variation
moyenne de -1,3 % chez les patients traités par cannabidiol.
Vingt-sept pour cent (27 %) des patients atteints du SLG et du SD traités par cannabidiol et 38 % des
patients atteints de la STB traités par cannabidiol (25 mg/kg/jour) ont développé une anémie
confirmée en laboratoire pendant l'étude (définie comme un taux d'hémoglobine normal à l'inclusion
suivie d'une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale au contrôle suivant).
Augmentations de la créatinine
Le cannabidiol peut entraîner des élévations de la créatinine sérique. Le mécanisme n'a pas encore été
identifié. Dans des études contrôlées menées chez des adultes en bonne santé et chez des patients
atteints de SLG, de SD et de STB, une augmentation d'environ 10 % de la créatinine sérique a été
observée dans les deux semaines suivant l'instauration du traitement par cannabidiol. L'augmentation
était réversible chez les adultes en bonne santé. La réversibilité n'a pas été évaluée dans les études sur
le SLG, le SD ou la STB.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Symptômes
L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des
diarrhées et des épisodes de somnolence légers ont été rapportés chez des adultes en bonne santé
prenant une dose unique de 6 000 mg, ce qui correspond à une dose supérieure à 85 mg/kg pour un
adulte de 70 kg. Ces effets indésirables ont été résolus après la fin de l'étude.
Prise en charge du surdosage
En cas de surdosage, le patient doit être placé en observation et recevoir un traitement symptomatique
approprié, notamment une surveillance des constantes vitales.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques ; code ATC : N03AX24
Mécanisme d'action
Les mécanismes précis par le biais desquels le cannabidiol exerce ses effets anticonvulsivants chez
l'humain ne sont pas connus. Le cannabidiol n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de
l'interaction avec les récepteurs cannabinoïdes. Le cannabidiol réduit l'hyperexcitabilité des neurones
en modulant le calcium intracellulaire via les récepteurs GPR55 (G protein-coupled receptor 55) et
TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid 1) ainsi qu'en modulant la signalisation induite par
l'adénosine par le biais de l'inhibition de la recapture de l'adénosine via l'ENT-1 (equilibrative
nucleoside transporter 1).
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients, il existe un potentiel d'effet anticonvulsivant additif dû à l'interaction
pharmacocinétique bidirectionnelle entre le cannabidiol et le clobazam, ce qui donne lieu à des
augmentations des niveaux circulants de leurs métabolites actifs respectifs, 7-OH-CBD (d'environ
1,5 fois) et N-CLB (d'environ 3 fois) (voir rubriques 4.5, 5.1 et 5.2).
Efficacité clinique
Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des crisesd'épilepsie associées au syndrome de
Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées
versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque étude consistait
en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une
période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94 %
des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques
concomitants les plus couramment utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le
valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide. Environ 50 % des patients
prenaient du clobazam. Parmi les patients ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du
clobazam mais avaient arrêté le traitement.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises
avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe cannabidiol
versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou
tonico-cloniques ayant entraîné ou ayant pu entraîner une chute ou des blessures. Les critères
d'évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de
la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence
totale des crises d'épilepsie et l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite.
Les analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs, notamment les AE concomitants.
Les résultats de l'analyse du sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne
prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude statistique résiduelle concernant
l'effet thérapeutique de cannabidiol chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas
été établie dans cette population.
Le tableau 4 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises
avec chute par rapport à l'inclusion, et les critères d'évaluation secondaires, à savoir la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises avec chute ainsi que les
résultats mesurés chez les patients traités concomitamment par clobazam.

analyse de sous-groupes, dans les études sur le SLG

Global
N
Sous-groupe avec
clobazam
N
CRISES AVEC CHUTE SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE3 Placebo
17,2 %
76
22,7 %
37
10 mg/kg/jour
37,2 %
73
45,6 %
37
20 mg/kg/jour
41,9 %
76
64,3 %
36
GWPCARE4 Placebo
21,8 %
85
30,7 %
42
20 mg/kg/jour
43,9 %
86
62,4 %
42
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE3 10 mg/kg/jour
19,2
29,6 %

(7,7, 31,2)
(2,4 %, 49,2 %)

p = 0,0016
p = 0,0355c

20 mg/kg/jour
21,6
53,8 %

(6,7, 34,8)
(35,7 %, 66,8 %)

p = 0,0047
p < 0,0001c
GWPCARE4 20 mg/kg/jour
17,2
45,7 %

(4,1, 30,3)
(27,0 %, 59,6 %)

p = 0,0135
p < 0,0001c

50 % DE RÉDUCTION DES CRISES AVEC CHUTE (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs 50 %, valeur de pd
GWPCARE3 Placebo
14,5 %
76
21,6 %
37
10 mg/kg/jour
35,6 %
73
40,5 %
37

p = 0,0030
p = 0,0584c

20 mg/kg/jour
39,5 %
76
55,6 %
36

p = 0,0006
p = 0.0021c
GWPCARE4 Placebo
23,5 %
85
28,6 %
42
20 mg/kg/jour
44,2 %
86
54,8 %
42

p = 0,0043
p = 0,0140c
IC = intervalle de confiance à 95 %.
a Les données pour la population générale sont présentées sous la forme de pourcentage médian de
réduction par rapport à l'inclusion. Les données pour le sous-groupe avec clobazam sont présentées
sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion estimé à partir d'une analyse de
régression binomiale négative.
b Les données globales sont présentées sous la forme de différence médiane estimée et de valeur de p à
partir du test de Wilcoxon (rank-sum). Les données pour le sous-groupe avec clobazam sont estimées
à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
c Valeur de p nominale.
d La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales
pour le sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression logistique.
Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités
concomitamment par clobazam
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets présentant une réduction
supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises avec chute pendant la période de traitement de
chaque essai (11 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 31 % à 36 % sous 20 mg/kg/jour de
cannabidiol, 3 % à 7 % sous placebo).
Dans chaque essai, les patients recevant le cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction
médian des crises totales supérieur à celui du placebo (53 % 10 mg/kg/jour, 64 % à 66 %
chaque groupe sous 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Des améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores d'impression globale de
changement à la dernière visite ont été rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses
de cannabidiol (76 % sous 10 mg/kg/jour, 80 % pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour, 31 % à 46 %
sous placebo ; p = 0,0005 pour 10 mg/kg/jour et p < 0,0001 et 0,0003 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans
crises avec chute pendant la période de traitement dans chaque essai, correspondant à 3,3 jours par
période de 28 jours (10 mg/kg/jour) et 5,5 à 7,6 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).
Traitement adjuvant des patients atteints du syndrome de Dravet
L'efficacité de cannabidiol dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de
Dravet (DS) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus
placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque étude consistait en une
période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période
d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94 % des patients
prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants
les plus couramment utilisés (> 25 % des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le
clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam. Environ 65 % des patients prenaient concomitamment du
clobazam. Parmi les patients ne prenant pas de clobazam, la plupart avaient déjà pris du clobazam
mais avaient arrêté le traitement.
Le critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la
période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion
(GWPCARE2), et le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises convulsives sur une
période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans les groupes cannabidiol par
rapport au placebo. Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques,
cloniques et tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la
proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives, la
variation de la fréquence totale des crises d'épilepsie et l'impression globale de changement rapportée
par le soignant à la dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la
proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives.
Les analyses en sous-groupes ont été réalisées sur plusieurs facteurs, notamment les AE concomitants.
Les résultats de l'analyse du sous-groupe de patients traités par clobazam comparés aux patients ne
prenant pas de clobazam indiquaient qu'il existait une incertitude statistique résiduelle concernant
l'effet thérapeutique de cannabidiol chez les patients ne prenant pas de clobazam. L'efficacité n'a pas
été établie dans cette population.
Le tableau 5 présente le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises
convulsives par rapport à l'inclusion, et le critère d'évaluation secondaire, à savoir la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises convulsives ainsi que les
résultats mesurés chez les patients traités concomitamment par clobazam.

analyse de sous-groupes, dans les études sur le SD
Sous-groupe

Global
N
avec
N
clobazam
CRISES CONVULSIVES SUR UNE PERIODE DE 28 JOURS
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusiona
GWPCARE2
Placebo
26,9 %
65
37,6 %
41
10 mg/kg/jour
48,7 %
66
60,9 %
45
20 mg/kg/jour
45,7 %
67
56,8 %
40
GWPCARE1
Placebo
13,3 %
59
18,9 %
38
20 mg/kg/jour
38,9 %
61
53,6 %
40
Différence ou pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %), valeur de pb
GWPCARE2
10 mg/kg/jour
29,8 %
37,4 %

(8,4 %, 46,2 %)
(13,9 %,
54,5 %)

p = 0,0095
p = 0,0042c

20 mg/kg/jour
25,7 %
30,8 %

(2,9 %, 43,2 %)
(3,6 %, 50,4 %)

p = 0,0299
p = 0,0297c
GWPCARE1
20 mg/kg/jour
22,8
42,8 %

(5,4, 41,1)
(17,4 %,
60,4 %)

p = 0,0123
p = 0,0032c

50 % DE RÉDUCTION DES CRISES CONVULSIVES (ANALYSE DES RÉPONDEURS)
Pourcentage de répondeurs 50 %, valeur de pd
GWPCARE2
Placebo
26,2 %
65
36,6 %
41
10 mg/kg/jour
43,9 %
66
55,6 %
45

p = 0,0332
p = 0,0623c

20 mg/kg/jour
49,3 %
67
62,5 %
40

p = 0,0069
p = 0,0130c
GWPCARE1
Placebo
27,1 %
59
23,7 %
38
20 mg/kg/jour
42,6 %
61
47,5 %
40

p = 0,0784
p = 0,0382c
IC = intervalle de confiance à 95 %.
a Pour l'étude GWPCARE1, les données globales sont présentées sous la forme de pourcentage de
réduction médian par rapport à l'inclusion. Les données pour l'étude GWPCARE2 et le sous-groupe
avec clobazam sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion
estimé à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
b Pour l'étude GWPCARE1, les données globales sont présentées sous la forme de différence médiane
estimée et de valeur de p à partir d'un test de Wilcoxon (rank-sum). Les données pour l'étude
GWPCARE2 et le sous-groupe avec clobazam sont estimées à partir d'une analyse de régression
binomiale négative.
c Valeur de p nominale.
d La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel ; les valeurs de p nominales
pour le sous-groupe avec clobazam se basent sur une analyse de régression logistique.

Mesures additionnelles des critères d'évaluation secondaires dans le sous-groupe de patients traités
concomitamment par clobazam
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets présentant une réduction
supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement de
chaque essai (36 % sous 10 mg/kg/jour de cannabidiol, 25 % pour chaque groupe sous 20 mg/kg/jour
de cannabidiol, 10 % à 13 % sous placebo).
Dans chaque essai, les patients recevant cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction médian
des crises totales supérieur à celui du placebo (66 % 10 mg/kg/jour, 54 % à 58 % 20 mg/kg/jour, 27 %
vs. placebo).
Des améliorations supérieures de l'état global, mesurées par les scores d'impression globale de
changement à la dernière visite ont été rapportées par les soignants et des patients avec les deux doses
de cannabidiol (73 % sous 10 mg/kg/jour, 62 % à 77 % sous 20 mg/kg/jour, 30 % à 41 % sous
placebo ; p = 0,0009 pour 10 mg/kg/jour et p = 0,0018 et 0,0136 pour 20 mg/kg/jour vs. placebo).
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans
crises convulsives pendant la période de traitement dans chaque essai, correspondant à 2,7 jours par
période de 28 jours (10 mg/kg/jour) et 1,3 à 2,2 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour).

Population adulte
La population SD dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de
patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6 %) ; par conséquent, les
données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.
Réponse de dose
En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et
20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD, la dose de cannabidiol doit être ajustée initialement
vers la dose d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique 4.2). Chez les patients
individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon
le rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.2).
Données d'essais menés en ouvert
Dans les études randomisées sur le SLG, 99,5 % des patients (N = 366) ayant terminé les études ont
été inclus dans l'extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Dans le sous-groupe de
patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines
(N = 168), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises
avec chute était de 71 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 168), une tendance maintenue au cours des
semaines 37 à 48 avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence
des crises avec chute de 62 %.
Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7 % des patients (N = 315) ayant terminé les études ont
été incluses dans GWPCARE5. Dans le sous-groupe de patients atteints du SD traités
concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (N = 148), le pourcentage de réduction
médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 64 % au cours des
semaines 1 à 12 (N = 148), une tendance maintenue au cours des semaines 37 à 48 avec un
pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives de
58 %.
Traitement adjuvant des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
L'efficacité du cannabidiol (25 et 50 mg/kg/jour) dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie
associées à la STB a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE6). L'étude consistait en une période d'inclusion de
4 semaines, une période de titration de 4 semaines et une période d'entretien de 12 semaines (période
de traitement et d'évaluation principale de 16 semaines).
L'âge moyen de la population de l'étude était de 14 ans et tous les patients sauf un prenaient un ou
plusieurs AE concomitants (AEc) pendant l'étude. Les AEc les plus couramment utilisés (> 25 % des
patients) étaient le valproate (45 %), la vigabatrine (33 %), le lévétiracétam (29 %) et le clobazam
(27 %).
Le critère d'évaluation principal était la variation du nombre de crises d'épilepsie associées à la STB
pendant la période de traitement (entretien et adaptation posologique) par rapport à l'inclusion dans le
groupe cannabidiol versus placebo. Les crises d'épilepsie associées à la STB étaient définies comme
focales avec altération de la conscience ou perte de connaissance, des crises focales évoluant en crises
d'épilepsie généralisées bilatérales et des crises généralisées (convulsions tonico­cloniques, toniques,
cloniques ou atoniques). Les critères d'évaluation secondaires principaux étaient la proportion de
patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB,
l'impression globale de changement rapportée par le sujet/soignant à la dernière visite et le
pourcentage de variation de la fréquence des crises totales par rapport à l'inclusion.
La dose de 50 mg/kg/jour de cannabidiol s'est révélée avoir un niveau de réduction des crises
d'épilepsie similaire à la dose de 25 mg/kg/jour. Toutefois, cette dose était associée à une incidence
accrue d'effets indésirables comparée à la dose de 25 mg/kg/jour ; par conséquent, la dose maximale
recommandée est de 25 mg/kg/jour.
Le tableau 6 résume le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction en pourcentage des crises
d'épilepsie associées à la STB par rapport à l'inclusion et le critère d'évaluation secondaire principal,
à savoir la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises
d'épilepsie associées à la STB avec la dose maximale recommandée de 25 mg/kg/jour.

Tableau 6:
Critère d'évaluation principal et critère d'évaluation secondaire clé de réduction
50 % dans l'étude menée dans la STB (population de patients globale)

Étude GWPCARE6



Cannabidiol
Placebo
25 mg/kg/jour
(n = 76)
(n = 75)

Critère d'évaluation principal ­ Pourcentage de réduction de la fréquence des crises associées à

la STBa

Crises associées à la STB

% de réduction par rapport à
48,6 %
26,5 %
l'inclusion


Pourcentage de réduction par

rapport au placebo

30,1 %
IC à 95 %
13,9 %, 43,3 %
Valeur de p

0,0009

Critère d'évaluation secondaire principal ­ RÉDUCTION 50 % des crises associées à la STB

(ANALYSE DES REPONDEURS)
Pourcentage de patients présentant
36 %
22,4 %
une réduction 50 %



Valeur de p
b
0,0692
IC = intervalle de confiance à 95 %.
a Les données de l'étude GWPCARE6 sont présentées sous la forme de pourcentage de réduction par
rapport à l'inclusion, estimé à partir d'une analyse de régression binomiale négative.
b La valeur de p globale se base sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel.
Analyses en sous-groupes avec et sans traitement par clobazam

Dans l'étude GWPCARE6, 22,7 % des patients atteints de STB inclus dans le groupe 25 mg/kg/jour et
32,9 % inclus dans le groupe placebo prenaient du clobazam en association. Les résultats de l'analyse
en sous-groupes avec le clobazam ont montré des effets anticonvulsivants additionnels du cannabidiol
en présence de clobazam.
Dans le sous-groupe de patients traités par clobazam en association, les patients recevant du
cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une réduction de 61,1 % de la fréquence des crises par rapport
régression binomiale négative. Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une
réduction de 46,6 % (valeur nominale de p = 0,0025) des crises associées à la STB (IC à 95 % : 20 %,
64,4 %).
Dans le sous-groupe de patients traités sans clobazam en association, les patients recevant du
cannabidiol 25 mg/kg/jour présentaient une réduction de 44,4 % de la fréquence des crises par rapport
à l'inclusion, contre une réduction de 26,2 % dans le groupe placebo, sur la base de l'analyse de
régression binomiale négative. Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une
réduction de 24,7 % (valeur nominale de p = 0,0242) des crises associées à la STB (IC à 95 % : 3,7 %,
41,1 %).
Autres critères d'évaluation secondaires pour le cannabidiol 25 mg/kg/jour (population de patients
globale)
Le cannabidiol était associé à une augmentation du pourcentage de sujets (16 %) présentant une
réduction supérieure ou égale à 75 % de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB pendant
la période de traitement comparé au groupe placebo (0 %).
Les patients recevant du cannabidiol présentaient un pourcentage de réduction des crises totales
(48,1 %) supérieur à celui du groupe placebo (26,9 %).
Des scores d'impression globale de changement, à la dernière visite, ont été rapportés par les soignants
et des patients. 68,6 % des patients dans le groupe cannabidiol contre 39,5 % dans le groupe placebo
présentaient une amélioration.
Comparativement au placebo, le cannabidiol était associé à une augmentation du nombre de jours sans
crises associées à la STB pendant la période de traitement, équivalent à 2,82 jours par période de 28
jours.
L'effet du cannabidiol sur les spasmes infantiles/épileptiques associés à la STB n'a pas fait l'objet
d'évaluations approfondies.
Données issues de l'extension de l'étude en ouvert
Sur les 201 patients ayant terminé l'étude GWPCARE6, 99,0 % (199 patients) ont été inclus dans
l'extension en ouvert. Dans cette extension en ouvert, le pourcentage de réduction médian, par rapport
à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB était de 61 % au cours des semaines 1 à 12
(N = 199), un effet maintenu au cours des semaines 37 à 48, avec un pourcentage de réduction médian,
par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB de 68 %.
Abus
Dans une étude sur le potentiel d'abus chez l'humain, l'administration aiguë de cannabidiol à des
consommateurs de drogues récréatives non-dépendants aux doses thérapeutiques et
suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives
telles que l'« appréciation du médicament » et l'« envie de reprendre le médicament ».
Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, le cannabidiol comporte un
faible risque d'abus potentiel.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec cannabidiol dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement des crises d'épilepsie associées au SD, au SLG et à la STB. (Voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
dans tous les groupes de traitement. Malgré les données limitées, l'effet thérapeutique et la tolérance
observés étaient similaires à ceux observés chez les patients âgés de 2 ans et plus ; toutefois,
l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 2 ans n'ont pas été établies
(voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le cannabidiol apparaît rapidement dans le plasma avec un pic plasmatique obtenu à 2,5 à 5 heures, à
l'état d'équilibre.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient obtenues au bout de 2 à 4 jours
d'administration deux fois par jour d'après les concentrations précédant la dose (Crésiduelle). L'obtention
rapide de l'état d'équilibre est liée au profil d'élimination multiphasique du médicament dont
l'élimination terminale ne représente qu'une infime fraction de la clairance du médicament.
Dans les études menées chez des volontaires sains, l'administration concomitante de cannabidiol (750
ou 1 500 mg) et d'une alimentation riche en matières grasses/calories augmente la vitesse et
l'absorption (multiplication par 5 de la Cmax et par 4 de l'ASC) et diminue la variabilité totale de
l'exposition par rapport aux volontaires sains à jeun. Bien que l'effet soit légèrement plus faible pour
une alimentation faible en matières grasses/calories, l'élévation de l'exposition reste marquée (Cmax
multipliée par 4, ASC multipliée par 3). En outre, la prise de cannabidiol avec du lait de vache a
augmenté l'exposition d'environ 3 fois pour la Cmax et 2,5 fois pour l'ASC. La prise de cannabidiol
avec de l'alcool a également entraîné une augmentation de l'exposition au cannabidiol, avec une ASC
supérieure de 63 %.
Dans les essais randomisés contrôlés, le moment de l'administration de la dose de cannabidiol par
rapport aux repas n'était pas limité. Chez les patients, une alimentation riche en matières grasses a
montré une augmentation de la biodisponibilité du cannabidiol (facteur de 3). Cette augmentation était
modérée lorsque l'état prandial n'était pas précisément défini, avec une augmentation d'un facteur de
2,2 de la biodisponibilité relative.
Pour réduire le plus possible la variabilité de la biodisponibilité du cannabidiol chez un même patient,
l'administration de cannabidiol doit être standardisée par rapport à la prise de nourriture, y compris
avec un régime cétogène (alimentation riche en matières grasses), c.-à-d. que Epidyolex doit être pris
dans les mêmes conditions, avec ou sans aliments. En cas de prise d'aliments, une composition
alimentaire similaire doit être envisagée, si possible.
Distribution
In vitro, > 94 % du cannabidiol et de ses métabolites de phase I se fixent aux protéines plasmatiques
avec une liaison préférentielle avec l'albumine sérique humaine.
Le volume de distribution apparent après administration par voie orale était élevé chez les volontaires
sains ­ de 20 963 l à 42 849 l ­ et supérieur à la masse hydrique totale, ce qui suggère une importante
distribution de cannabidiol.
Biotransformation et élimination
La demi-vie du cannabidiol dans le plasma est de 56 à 61 heures après une administration deux fois
par jour pendant 7 jours à des volontaires sains.
Métabolisme
Le cannabidiol est largement métabolisé par le foie via les enzymes CYP450 et les enzymes UGT. Les
principaux isoformes du CYP450 responsables du métabolisme de phase I du cannabidiol sont le
cannabidiol sont l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.
Des études menées chez des sujets sains ont montré qu'il n'y avait pas de différences majeures
d'exposition plasmatique au cannabidiol chez les métaboliseurs intermédiaires et ultra-rapides du
CYP2C19 comparativement aux métaboliseurs rapides.
Les métabolites de phase I identifiés dans les essais in vitro standards étaient 7-COOH-CBD,
7-OH-CBD et 6-OH-CBD (un métabolite circulant mineur).
Après plusieurs doses de cannabidiol, le métabolite 7-OH-CBD (actif dans un modèle préclinique de
crise d'épilepsie) circule dans le plasma humain à des concentrations plus faibles que celles du
médicament parent, le cannabidiol (~ 40 % d'exposition au CBD) d'après l'ASC.
Excrétion
L'élimination plasmatique du cannabidiol après une dose unique de 1 500 mg de cannabidiol est
d'environ 1 111 l/h. Le cannabidiol est essentiellement éliminé par le métabolisme du foie et des
intestins et excrété dans les selles, la clairance rénale du médicament parent étant mineure.
Le cannabidiol n'interagit pas avec les principaux transporteurs rénaux et hépatiques susceptibles de
provoquer des interactions médicamenteuses significatives.
Linéarité
La Cmax et l'ASC du cannabidiol sont quasi proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses
thérapeutiques (10-25 mg/kg/jour). Après administration d'une seule dose, l'exposition sur l'intervalle
750-6 000 mg augmente moins rapidement que la dose, ce qui indique que l'absorption du cannabidiol
pourrait être saturable. L'administration de doses multiples à des patients atteints de STB a également
indiqué que l'absorption était saturable à des doses supérieures à 25 mg/kg/jour.
Pharmacocinétique dans les populations particulières

Effet de l'âge, du poids, du sexe, de la race
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le poids corporel, le sexe ou la
race n'exerçait pas d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au cannabidiol.
Sujets âgés
La pharmacocinétique du cannabidiol n'a pas été étudiée chez les sujets de plus de 74 ans.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique du cannabidiol n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 2 ans.
Un petit nombre de patients de moins de 2 ans souffrant d'une épilepsie pharmacorésistante (dont
SLG, SD et STB) a été exposé au cannabidiol dans des essais cliniques et dans le cadre d'un
programme d'accès élargi.
Insuffisance rénale
Aucun effet sur la Cmax ou l'ASC du cannabidiol n'a été observé après l'administration d'une dose
unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou
sévère, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'une
insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique
Aucun effet sur les expositions au cannabidiol ou ses métabolites n'a été observé après
l'administration d'une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance
hépatique légère.
Les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère ont présenté des concentrations
plasmatiques plus élevées en cannabidiol (ASC environ 2,5-5,2 fois supérieure à celle des sujets sains
ayant une fonction hépatique normale). Le cannabidiol doit être utilisé avec précaution chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est
posologique doit être réalisée selon les instructions contenues dans la rubrique 4.2.
Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans le SLG
Chez les patients atteints du SLG, le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) a
indiqué la présence d'une relation dose-effet relative à la probabilité d'obtenir une réduction 50 %
des crises avec chute sur tout l'intervalle de dose de cannabidiol étudié (0 [placebo], 10 et
20 mg/kg/jour). Il y avait une corrélation positive significative entre l'ASC du cannabidiol et la
probabilité d'une réponse 50 %. L'analyse du taux de répondeurs a également montré une
corrélation dans la relation dose-effet pour le métabolite actif du cannabidiol (7-OH-CBD). L'analyse
PK/PD a également montré que les expositions systémiques au cannabidiol étaient également corrélées
à certains événements indésirables, notamment les élévations des ASAT et des ALAT, des diarrhées,
de la fatigue, les élévations des GGT, la perte d'appétit, le rash et la somnolence (voir rubrique 4.8).
Le clobazam (analyse séparée) était une covariable significative qui engendrait la probabilité d'une
augmentation des GGT, d'une perte d'appétit et d'une augmentation de la somnolence.
Dans la STB
Chez les patients atteints de la STB, il n'existe pas de relation -dose-effet basée sur les critères
d'évaluation de l'efficacité puisque les doses évaluées se situent à l'extrémité de la
relation -dose-effet. Toutefois, une relation dose-effet a été déterminée pour le métabolite 7OH-CBD
en lien avec une élévation de l'ASAT. Aucune autre relation PK/PD avec critères d'évaluation de la
tolérance n'a été identifiée pour le CBD ou ses métabolites.
Études sur les interactions médicamenteuses

Étude in vitro des interactions médicamenteuses
Le cannabidiol est un substrat du CYP3A4, du CYP2C19, l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.
Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur de l'activité du CYP1A2, du
CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A9 et de l'UGT2B7 à des
concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est un
inhibiteur de l'activité induite par l'UGT1A1, l'UGT1A4 et l'UGT1A6 in vitro aux concentrations
cliniquement pertinentes (voir également rubrique 4.5).
Le cannabidiol induit l'expression de l'ARNm du CYP1A2 et du CYP2B6 in vitro aux concentrations
cliniquement pertinentes. Une étude in vivo avec de la caféine a montré que le cannabidiol n'induisait
pas le CYP1A2 in vivo.
Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD n'interagissent pas avec les principaux transporteurs
rénaux et hépatiques et sont peu susceptibles d'induire des interactions médicamenteuses
significatives : OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 et OATP1B3. Le
cannabidiol n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de recapture OATP1A2 et OATP2B1
dans le cerveau. In vitro, le cannabidiol et 7-OH-CBD ne sont ni des substrats ni des inhibiteurs des
transporteurs d'efflux P-gp/MDR1, BCRP ou BSEP. Les données in vivo avec l'évérolimus montrent
que le cannabidiol peut affecter l'efflux induit par la P-gp d'un substrat de la P-gp dans l'intestin (voir
rubrique 4.5), mais le cannabidiol n'inhibait ni n'induisait le CYP3A4 sur la base de l'étude in vivo
avec le midazolam. Le métabolite 7-COOH-CBD est un substrat de P-gp/MDR1 et a le potentiel
d'inhiber le BCRP, l'OATP1B3 et l'OAT3 (voir aussi rubrique 4.5).

Étude in vivo des interactions médicamenteuses
Études sur les interactions médicamenteuses avec des antiépileptiques
Les interactions potentielles entre le cannabidiol (750 mg deux fois par jour chez des volontaires sains
et 20 mg/kg/jour chez des patients) et d'autres antiépileptiques ont été recherchées dans des études
d'interactions médicamenteuses menées chez des volontaires sains et des patients, ainsi que lors d'une
études contrôlées versus placebo chez des patients atteints du SLG.
L'association du cannabidiol et du clobazam a entraîné une augmentation de l'exposition au
métabolite actif N-desméthylclobazam, sans effet sur les niveaux de clobazam. Bien que l'exposition
au cannabidiol ne soit pas significativement modifiée par le clobazam, les taux d'un métabolite actif,
le 7-OH-CBD, sont augmentés par cette association. Par conséquent, des adaptations posologiques de
cannabidiol ou de clobazam peuvent être nécessaires.
La co-administration de cannabidiol et d'évérolimus a entraîné une augmentation de l'exposition à
l'évérolimus. Par conséquent, des adaptations posologiques et une surveillance médicamenteuse
thérapeutique de l'évérolimus peuvent se révéler nécessaires en cas d'utilisation concomitante de
cannabidiol et d'évérolimus.
Les interactions in vivo du clobazam, de l'évérolimus et d'autres TAE concomitants sont résumées
dans le tableau ci-dessous.

Tableau 7: Interactions médicamenteuses entre le cannabidiol et les antiépileptiques
concomitants
Traitement
Influence de l'antiépileptique
Influence du cannabidiol sur
antiépileptique sur le cannabidiol
l'antiépileptique
concomitant
Clobazam
Aucun effet sur les niveaux de
Aucun effet sur les niveaux de
cannabidiol.
clobazam.
Interaction entraînant une
Interaction entraînant une multiplication
augmentation de l'exposition au
par 3 fois environ de l'exposition au
métabolite actif 7-OH-CBD dans métabolite N-desméthylclobazam b.
les études menées auprès de
volontaires sains a.
Valproate
Aucun effet sur le CBD ou ses
Aucun effet sur l'exposition à l'acide
métabolites
valproïque ou l'exposition au métabolite
hépatotoxique putatif acide 2-propyl-4-
penténoïque (4-ene-VPA).
Stiripentol
Aucun effet sur les niveaux de
Interaction entraînant une augmentation
cannabidiol.
approximative de 28 % de la Cmax et de
Interaction entraînant une
55 % de l'ASC dans une étude menée
diminution (d'environ 30 %) de la auprès de volontaires sains et une
Cmax et l'ASC du métabolite actif augmentation de 17 % de la Cmax et de
7-OH-CBD dans les essais menés 30 % de l'ASC auprès de patients.
auprès de volontaires sains et de
patients épileptiques.
Évérolimus
L'effet de l'évérolimus sur le
La co-administrtation de cannabidiol
cannabidiol n'a pas été évalué.
(12,5 mg/kg deux fois par jour) et
d'évérolimus (5 mg) a entraîné une
multiplication par 2,5 environ de
l'exposition à l'évérolimus (Cmax et
ASC) dans une étude menée auprès de
volontaires sains.
a augmentations moyennes de 47 % de l'ASC et 73 % de la Cmax
b selon la Cmax et l'ASC

5.3 Données de sécurité préclinique
Mutagénicité et carcinogénicité
Dans une étude de carcinogénicité menée sur des souris, l'administration par voie orale d'Epidyolex (0
[eau], 0 [véhicule], 30, 100 ou 300 mg/kg/jour) pendant 2 ans a augmenté l'incidence des adénomes
plus forte dose testée. À la plus forte dose étudiée, les expositions plasmatiques (ASC) chez les souris
étaient environ 7 fois supérieures à l'exposition anticipée chez l'humain à une dose de 25 mg/kg/jour.
Aucune étude du potentiel carcinogène du cannabidiol chez les rats n'a été menée.
Les études de génotoxicité n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.
Toxicité de la reproduction et du développement
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles et femelles
jusqu'à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 34 fois la dose humaine maximale recommandée de
25 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement embryo-foetal menée sur des lapins a évalué des doses de 50, 80 ou
125 mg/kg/jour. La dose de 125 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids foetal et une
augmentation des variations structurelles foetales associées à une toxicité maternelle. Les expositions
plasmatiques maternelles au cannabidiol à la dose sans effet toxique sur la toxicité développementale
embryo-foetale chez les lapins étaient inférieures à celles de l'homme à une dose de 25 mg/kg/jour.
L'étude de développement embryo- foetal chez les rats a évalué des doses de 75, 150 ou
250 mg/kg/jour. Une mortalité embryo-foetale a été observée avec la dose élevée, sans effets liés au
traitement sur la perte post-implantation avec les doses faibles ou intermédiaires. La dose sans effet
toxique était associée à des expositions plasmatiques maternelles environ 9 fois supérieures à
l'exposition anticipée chez l'homme à une dose de 25 mg/kg/jour.
Une étude de développement prénatal et postnatal a été menée sur des rats à des doses de 75, 150 ou
250 mg/kg/jour. Une croissance ralentie, une maturation sexuelle retardée, des changements
comportementaux (baisse d'activité) et des effets indésirables sur le développement des organes
reproducteurs mâles (testicules de petite taille chez la progéniture adulte) et la fertilité mâle ont été
observés chez la progéniture à des doses 150 mg/kg/jour. La dose sans effet toxique était associée à
des expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol environ 5 fois supérieures à celles de
l'homme à une dose de 25 mg/kg/jour.
Toxicité juvénile
Chez les rats juvéniles, l'administration de cannabidiol pendant 10 semaines (doses sous-cutanées de 0
ou 15 mg/kg les jours postnataux [JPN] 4-6, suivies d'une administration par voie orale de 0, 100, 150
ou 250 mg/kg les JPN 7-77) a provoqué une augmentation du poids corporel, une maturation sexuelle
retardée chez les mâles, des effets neuro-comportementaux, une augmentation de la densité minérale
osseuse et une vacuolisation des hépatocytes. Aucune dose sans effet n'a été établie. La dose la plus
faible entraînant une toxicité développementale chez les rats juvéniles (15 mg/kg par voie
sous-cutanée/100 mg/kg par voie orale) était associée à des expositions au cannabidiol (ASC) environ
8 fois supérieure à celle de l'homme à 25 mg/kg/jour.
Dans une autre étude, le cannabidiol était administré à des rats juvéniles les JPN 4-21 (en injection
sous-cutanée) et les JPN 22-50 (en injection intraveineuse). Une dose sans effet toxique de
15 mg/kg/jour a été établie.
Potentiel d'abus
Les études animales menées pour identifier un potentiel d'abus médicamenteux montrent que le
cannabidiol ne provoque pas de réponses comportementales analogues à celles des cannabinoïdes,
notamment l généralisation au delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) dans une étude de discrimination.
Le cannabidiol n'entraîne pas non plus d'auto-administration de la part de l'animal, ce qui suggère
qu'il ne provoque pas d'effets addictifs.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Huile de sésame raffinée
Éthanol anhydre
Sucralose
Arôme fraise (comprend de l'alcool benzylique)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
2 ans.

Utiliser dans les 12 semaines suivant la première ouverture du flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre ambré (type III) avec bouchon à vis inviolable muni d'une sécurité enfant
(polypropylène). Le flacon est emballé dans une boîte avec deux seringues pour administration par
voie orale de 5 mL et deux seringues pour administration par voie orale de 1 mL (piston en PEHD et
cylindre en polypropylène) et deux adaptateurs de flacon (PEBD). Les seringues de 5 mL sont
graduées par paliers de 0,1 mL et les seringues de 1 mL sont graduées par paliers de 0,05 mL.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les sondes nasogastriques en silicone d'une longueur de plus de 50 cm et maximale de 125 cm, et
d'un diamètre de plus de 5 FR et maximal de 12 FR, peuvent être utilisées. Les sondes nasogastriques
en silicone de 50 cm de long ou plus courtes et d'un diamètre de 5 FR ou moins doivent être évitées.
Les sondes gastriques en silicone d'une longueur de 0,8 à 4 cm et d'un diamètre de 12 FR à 24 FR,
peuvent être utilisées. Les sondes en polychlorure de vinyle et polyuréthane ne doivent pas être
utilisées.
Après l'administration, la sonde d'administration entérale doit être rincée au moins une fois avec de
l'eau à température ambiante. Si plusieurs médicaments sont administrés, la sonde doit être rincée
entre chaque médicament. Il est recommandé d'utiliser un volume de rinçage d'environ 5 fois le
volume d'amorçage de la sonde (avec un minimum de 3 ml pour les sondes les plus courtes/étroites
jusqu'à un maximum de 20 ml pour les sondes les plus longues/larges). Le volume de rinçage peut être
modifié chez les patients nécessitant une administration restreinte de liquides.
Les sondes entérales avec connecteurs ENFit® requièrent l'utilisation de seringues compatibles avec
ENFit ainsi que d'adaptateurs pour flacon. Pour optimiser la précision de la dose, des seringues de
1 ml doivent être utilisées pour les doses 1 ml.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
GW Pharma (International) B.V.,
Databankweg 26
3821AL Amersfoort,
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1389/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.


ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT



Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26
3821AL Amersfoort, Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.



ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Epidyolex 100 mg/mL, solution buvable
cannabidiol

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque millilitre de solution buvable contient 100 mg de cannabidiol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'huile de sésame raffinée, de l'éthanol et des composants de goût fraise (comprend de
l'alcool benzylique).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
Un flacon de 100 mL
Deux seringues pour administration orale de 1 mL avec adaptateur pour flacon
Deux seringues pour administration orale de 5 mL avec adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer la quantité non utilisée 12 semaines après la première ouverture.
Date de première ouverture:
____/_____/_____

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26
3821AL Amersfoort, Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1389/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
epidyolex
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Epidyolex 100 mg/mL, solution buvable
cannabidiol

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque millilitre de solution buvable contient 100 mg de cannabidiol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'huile de sésame raffinée, de l'éthanol et des composants de goût fraise (comprend de
l'alcool benzylique).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer la quantité non utilisée 12 semaines après la première ouverture.
Date de première ouverture:
____/_____/_____
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26,
3821AL Amersfoort, Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1389/001
13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


B. NOTICE

Epidyolex 100 mg/mL, solution buvable
cannabidiol
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1. Qu'est-ce qu'Epidyolex et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Epidyolex ?
3. Comment vous ou le patient devez prendre Epidyolex ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Epidyolex ?
6. Contenu de l'emballage et autres informations ?
1.
Qu'est-ce qu'Epidyolex et dans quels cas est-il utilisé ?
Epidyolex contient du cannabidiol, un médicament pouvant être utilisé pour traiter l'épilepsie, une
maladie qui se traduit par des convulsions ou des crises.
Epidyolex est utilisé en association au clobazam, ou au clobazam et à d'autres médicaments
antiépileptiques pour traiter des crises d'épilepsie associées à deux maladies rares, le syndrome de
Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut. Il est utilisé chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 2 ans
et plus.
Epidyolex est également utilisé en association à d'autres antiépileptiques pour traiter les crises
d'épilepsie associées à une maladie génétique appelée sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). Il est
utilisé chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 2 ans et plus,
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Epidyolex ?

N'utilisez jamais Epidyolex
- si vous êtes allergique au cannabidiol ou à l'un des autres composants de ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6.
- si votre médecin détermine des anomalies dans vos tests sanguins du foie.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Epidyolex ou pendant le traitement :
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de foie, car votre médecin pourrait avoir besoin de
modifier votre dose d'Epidyolex ou décider que le traitement par Epidyolex n'est pas adapté
dans votre cas.
Votre médecin pourra faire des analyses de sang pour vérifier votre foie avant que vous preniez
ce médicament et pendant le traitement car Epidyolex peut entraîner des problèmes de foie. Si
traitement.
-
si vous remarquez des changements inhabituels de votre humeur ou de votre comportement, ou
si vous avez des pensées d'auto-mutilation ou de suicide.
Contactez votre médecin ou allez
immédiatement à l'hôpital (voir rubrique 4)
.
-
Epidyolex peut vous faire dormir. Ne conduisez pas, n'utilisez pas de machines et ne participez
pas à des activités nécessitant vigilance et précision (le vélo par exemple) tant que vous ne
connaissez pas l'effet d'Epidyolex sur vous.
-
si vous cessez de prendre Epidyolex brutalement.
-
Si vos crises sont plus fréquentes ou si vous souffrez de crises graves pendant la prise
d'Epidyolex.
Contactez votre médecin ou allez à l'hôpital immédiatement.
-
si vous remarquez une perte de poids ou si vous ne parvenez pas à prendre du poids. Votre
médecin surveillera votre poids et déterminera si le traitement par Epidyolex doit être
interrompu.

Enfants et adolescents
Epidyolex n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans.

Autres médicaments et Epidyolex
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. La prise d'Epidyolex avec certains autres médicaments peut entraîner des effets
secondaires, affecter l'action des autres médicaments ou affecter l'action d'Epidyolex. Ne commencez
pas ou n'arrêtez pas de prendre d'autres médicaments sans en parler d'abord à votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous prenez l'un des médicaments suivants, veuillez le signaler à votre médecin car votre dose
pourrait avoir besoin d'être adaptée:
-
autres médicaments antiépileptiques tels que carbamazépine, clobazam, lamotrigine, lorazépam,
phénytoïne, stiripentol et valproate utilisés pour traiter les crises d'épilepsie
-
autres médicaments pour traiter la STB tels que l'évérolimus ou le tacrolimus
-
médicaments pour traiter les reflux gastriques (brûlures d'estomac ou régurgitations acides) tels
que l'oméprazole
-
mitotane (un médicament utilisé dans le traitement des tumeurs de la glande surrénale)
-
morphine ou diflunisal (médicaments utilisés dans le traitement de la douleur)
-
éfavirenz (un médicament utilisé dans le traitement du VIH/SIDA)
-
théophylline (un médicament utilisé dans le traitement de l'asthme)
-
caféine (un médicament pour les bébés qui ont besoin d'une assistance respiratoire)
-
propofol (un anesthésique utilisé chez les gens qui subissent une intervention chirurgicale)
-
simvastatine, fénofibrate, gemfibrozil (médicaments destinés à réduire le cholestérol/les lipides)
-
enzalutamide (un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate)
-
bupropion (un médicament utilisé comme aide au sevrage tabagique ou dans le traitement de
l'obésité)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (un médicament de phytothérapie utilisé dans le traitement
de l'anxiété légère)
-
médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes tels que la rifampine, la
clarithromycine et l'érythromycine

Epidyolex avec des aliments
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin et à
le prendre de façon régulière, avec ou sans aliments, notamment les repas riches en matières grasses
(comme un régime cétogène). Si vous prenez Epidyolex au cours du repas, vous devez prendre si
possible un type de repas similaire (par ex. avec la même teneur en matières grasses) pour chaque
prise. (Voir également rubrique 3, Comment prendre Epidyolex).

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre Epidyolex
potentiels.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Epidyolex car il est possible qu'Epidyolex passe
dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Informez votre médecin si vous conduisez, utilisez des machines ou si vos enfants font des activités
comme du vélo ou d'autres sports car ce médicament peut provoquer des somnolences.
Vous ne devez pas conduire, utiliser de machines ou prendre part à des activités nécessitant vigilance
et précision tant qu'il n'a pas été établi que votre aptitude à faire ce type d'activités n'est pas affectée.

Epidyolex contient de l'huile de sésame raffinée, de l'alcool (éthanol), des composants de l'arôme
fraise (comprend de l'alcool benzylique).
Epidyolex contient de l'huile de sésame raffinée qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions
allergiques sévères.
Un millilitre d'Epidyolex contient 79 mg d'éthanol, l'équivalent de 10 % d'éthanol anhydre v/v,
c.-à-d. jusqu'à 691,3 mg d'éthanol par dose maximale d'Epidyolex (12,5 mg/kg) pour un adulte pesant
70 kg (9,9 mg d'éthanol/kg). Pour un adulte pesant 70 kg, cela équivaut à 17 mL de bière ou 7 mL de
vin par dose.
Ce médicament contient 0,0003 mg/mL d'alcool benzylique, correspondant à 0,0026 mg par dose
maximale d'Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg par dose chez un adulte pesant 70 kg).
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
3.
Comment vous ou le patient devez prendre Epidyolex ?
Veillez toujours à utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Epidyolex est une solution buvable (un liquide à boire). Votre médecin et votre pharmacien vous
diront combien (de millilitres) d'Epidyolex vous devez prendre chaque jour, combien de fois par jour
vous devez le prendre et quelle seringue vous devez utiliser pour prendre votre dose (1 mL ou 5 mL).
Votre médecin calculera la dose en fonction de votre poids corporel. Vous pouvez démarrer votre
traitement sous une dose faible que votre médecin augmentera progressivement au fil du temps. Si
vous avez un doute sur la dose que vous devez prendre ou si vous pensez que votre dose doit être
modifiée, contactez votre médecin.
La prise d'Epidyolex pendant les repas peut augmenter la quantité de médicament absorbée par votre
organisme. Vous devez essayer, dans la mesure du possible, de prendre Epidyolex de façon constante
soit avec, soit sans aliments, et selon vos habitudes quotidiennes de façon à bénéficier du même effet à
chaque fois. Si vous prenez Epidyolex au cours du repas, vous devez prendre si possible un type de
repas similaire (par ex. avec la même teneur en matières grasses) pour chaque prise.
Si nécessaire, Epidyolex peut être administré via une sonde nasogastrique ou de gastrostomie. Votre
médecin vous donnera les instructions nécessaires. Demandez conseil à votre médecin ou votre
pharmacien en cas de doute.
Informez votre médecin si vous avez des problèmes de foie, car il pourra avoir besoin d'ajuster la
dose.
Ne diminuez pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre ce médicament, sauf si votre médecin vous y
invite.
Instructions pour l'administration par voie orale d'Epidyolex
La boîte comprend les articles suivants
·
Un flacon d'Epidyolex en solution buvable
·
Un sachet en plastique contenant deux seringues de 1 mL et un adaptateur de flacon
·
Un sachet en plastique contenant deux seringues de 5 mL et un adaptateur de flacon
Une seringue de rechange de chaque taille est fournie, au cas où la première serait endommagée ou
égarée.

1. Ouvrez le sachet contenant la seringue adéquate pour mesurer votre dose.
· Si votre dose est de
1 mL (100 mg) ou moins, vous devez utiliser la plus petite seringue de
1 mL.
· Si votre dose est de
plus de 1 mL (100 mg), vous devez utiliser la plus grande seringue de
5 mL.
· Si votre dose est de
plus de 5 mL (500 mg), vous devrez utiliser la plus grande seringue de
5 mL plusieurs fois. Le cas échéant, notez bien combien de fois vous avez rempli la
seringue (par ex. en marquant chaque dose de 5 mL, respectivement) de façon à prendre la
dose adéquate.
Il est important que vous utilisiez la seringue adéquate pour mesurer votre dose. Votre médecin ou
votre pharmacien vous diront quelle seringue utiliser en fonction de la dose qui vous a été prescrite.
Conformément aux instructions du médecin ou du pharmacien, le sachet contenant les autres
seringues et l'adaptateur doit être sorti de l'emballage, sauf si votre médecin ou pharmacien vous
invite à garder les deux seringues le temps d'atteindre votre dose définitive.





2. Retirez le capuchon muni de la sécurité
enfant en appuyant dessus tout en le
tournant dans le sens contraire des
aiguilles d'une montre.

3. Pressez fermement l'adaptateur du
flacon dans le goulot du flacon et
vérifiez qu'il soit bien introduit.
L'adaptateur pourrait ressortir et
provoquer un étouffement, s'il n'est pas
bien introduit.


4. Introduisez l'embout de la seringue
adaptée dans l'adaptateur de flacon et
retournez le flacon.





5. Tirez lentement sur le piston de la
seringue de façon à ce que le volume
(nombre de mL) de solution nécessaire
soit prélevé dans la seringue. Alignez
l'extrémité du piston avec le repère de
dose requis, comme illustré.
S'il y a une bulle d'air dans la seringue,
remettez le liquide dans le flacon tout
en le maintenant à l'envers et répétez
l'étape 5 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de
bulle.

6. Retournez le flacon et retirez
délicatement la seringue de
l'adaptateur.

7. Mettez l'embout de la seringue dans la
bouche, contre la joue, et appuyez
doucement sur le piston pour délivrer le
médicament. Ne poussez pas le piston
trop fort et ne dirigez pas le
médicament dans l'arrière de la bouche
ou dans la gorge.
Si la dose est de plus de 5 mL, répétez
les étapes 4 à 7 pour administrer le reste
de la dose avec la seringue de 5 mL.

8. Revissez le capuchon muni de la
sécurité enfant sur le flacon en le
tournant dans le sens des aiguilles d'une
montre ­ il est inutile de retirer
l'adaptateur de flacon, le capuchon va
dessus.




9. Mettez de l'eau chaude et savonneuse
dans un gobelet et nettoyez la seringue
en prélevant l'eau et purgeant la
seringue à l'aide du piston.

10. Retirez le piston du cylindre de la
seringue et rincez les deux parties à
l'eau du robinet. Ne passez pas la
seringue au lave-vaisselle.
Secouez les deux parties pour retirer
l'excès d'eau et laissez-les sécher à l'air
libre jusqu'à la prochaine utilisation.
Vérifiez que la seringue est
complètement sèche avant de l'utiliser,
car le contact avec l'eau peut rendre la
solution trouble.
Même si la solution dans le flacon est
trouble, l'action du médicament reste
inchangée. Continuez de prendre le
médicament comme d'habitude.


Si vous ou votre patient avez utilisé plus d'Epidyolex que vous n'auriez dû
Si vous pensez avoir pris plus d'Epidyolex que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien ou les urgences hospitalières les plus proches et emportez le médicament
avec vous.
Les signes de surdosage d'Epidyolex incluent diarrhées et somnolence.
Si vous ou votre patient oubliez de prendre Epidyolex
Si vous oubliez de prendre une dose, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante à l'horaire habituel. Si vous oubliez plusieurs doses,
demandez quelle dose prendre à votre médecin.
Si vous ou votre patient arrêtez de prendre Epidyolex
Ne diminuez pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre Epidyolex sans en parler à votre médecin
d'abord. Le médecin vous expliquera comment arrêter le traitement par Epidyolex progressivement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

-
Une augmentation des enzymes hépatiques (élévations des transaminases) dans les analyses de
sang, pouvant évoquer une atteinte du foie, a été rapportée chez des patients sous Epidyolex
-
Les personnes qui prennent ce médicament peuvent avoir des idées d'auto-mutilation ou de
suicide. Si vous avez ce genre d'idées, contactez votre médecin.
Vous pouvez développer les effets indésirables suivants avec ce médicament. Informez votre médecin
si vous développez les symptômes suivants :

Effets secondaires très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
somnolence ou envie de dormir
-
diarrhée
-
baisse de l'appétit
-
fièvre
-
vomissements
-
fatigue

Effets secondaires fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 100) :
-
analyses de sang montrant des augmentations de certains enzymes du foie (pouvant évoquer une
atteinte du foie)
-
convulsions
-
mauvaise humeur (irritabilité, agressivité)
-
éruption cutanée
-
manque d'énergie
-
toux
-
pneumonie
-
perte de poids
-
nausées
-
infection des voies urinaires

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Epidyolex ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
S'il reste de la solution plus de 12 semaines après l'ouverture du flacon, vous ne devez pas l'utiliser.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations ?

Ce que contient Epidyolex
-
La substance active est le cannabidiol. Chaque millilitre de solution buvable contient 100 mg de
cannabidiol.
-
Les autres composants sont l'huile de sésame raffinée, l'éthanol anhydre, la sucralose et l'arôme
fraise (comprend de l'alcool benzylique).

Comment se présente Epidyolex et contenu de l'emballage extérieur
Epidyolex est une solution buvable limpide incolore à jaune. Il se présente dans un flacon avec
bouchon muni d'une sécurité enfant avec deux seringues identiques de 5 mL ou 1 mL et deux
adaptateurs de flacon pour utiliser ces seringues. Les seringues de 5 mL sont graduées par paliers de
0,1 mL et les seringues de 1 mL sont graduées par paliers de 0,05 mL.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
GW Pharma (International) B.V.,
Databankweg 26, 3821AL Amersfoort, Pays-Bas
e-mail : medicalinfo@gwpharm.com

Fabricant
GW Pharma (International) B.V.,
Databankweg 26, 3821AL Amersfoort, Pays-Bas
e-mail : medicalinfo@gwpharm.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Tél/Tel: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Luxembourg/Luxemburg
Te.: +31(0)337981015
Tél/Tel: +31(0)337981015

Ceská republika
Magyarország
Tel: +31(0)337981015
Tel.: +31(0)337981015

Danmark
Malta
Tlf: +45 69918419
Tel: +31(0)337981015

Deutschland
Nederland
Tel: +49(0)3022957821
Tel: +31(0)337981015

Eesti
Norge
Tel: +31(0)337981015
Tlf: +31(0)337981015


Österreich
: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015

España
Polska
GW Pharma Spain, S.L.
Tel.: +31(0)337981015
Tel: +34-914197379

France
Portugal
Exploitant :Jazz Pharmaceuticals France SAS
Tel: +31(0)337981015
Tél: +33(0) 4 37 49 85 85


România
Tel: +31(0)337981015
Tel:+31(0)337981015

Ireland
Slovenija
Tel: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Ísland
Slovenská republika
Sími: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Italia
Suomi/Finland
GW Pharma Italy S.R.L.
Puh/Tel: +31(0)337981015
Tel: +39(0)687501801


Sverige
: +31(0)337981015
Tel: +46 406688521

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Tel: +31(0)337981015
Tel: +44(0)1223 238170

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.