Envarsus 1 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de
monohydrate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 104 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée.
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 0.75 » sur
une face et « TCS » sur l'autre face.
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 1 » sur une
face et « TCS » sur l'autre face.
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 4 » sur une
face et « TCS » sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques
Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les
patients adultes.

4.2 Posologie et mode d'administration
Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par le tacrolimus
exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements
nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en
charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des
modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération
immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon
ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression
insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition
systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus
en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma
posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation
(voir rubriques 4.4 et 4.8). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance
thérapeutique médicamenteuse et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le
maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Posologie
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif uniquement. Le
tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début
de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
La posologie d'Envarsus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de
la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance des concentrations sanguines (voir ci-
dessous rubrique « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d'apparition de signes
cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre peut
n'apparaître qu'après plusieurs jours.
L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent aucune
limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les
variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du
tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.
Dose oubliée
Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose
double le lendemain.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le
matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par
jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf ­ receveurs d'une allogreffe
Envarsus et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne
sont
pas interchangeables sans modification de la dose.
Pour les patients receveurs d'une allogreffe traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour
ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour, devra se faire sur la
base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien
d'Envarsus doit être inférieure de 30 % à celle de Prograf ou d'Advagraf.
Chez les patients stables, la substitution du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) par
Envarsus (une fois par jour) se fera sur la base d'une dose quotidienne totale calculée selon le rapport
1:0,7 (mg:mg), l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du
tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24)
et l'exposition systémique (ASC0--24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération
immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée ; les
données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que
lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer
Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules
de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations
résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des
ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique
similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose
supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine
par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de
ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par le tacrolimus doit être instauré
en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient.
L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En
pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine.
La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution
car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet de l'allogreffe
L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et
l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre
en charge les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, comme des effets
indésirables graves, (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus.

Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par le tacrolimus en une prise par jour, le
traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon
rénal ou hépatique.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la
tolérance de chaque patient, à l'aide d'une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus
dans le sang total.
En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour
déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations
décrites dans la littérature aux valeurs individuelles observées dans la pratique clinique doit être
actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage
immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition
systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et
Envarsus.
Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-
transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ
24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines
résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après : la substitution d'autres
produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole
immunosuppresseur ou lors de la coadministration de substances susceptibles d'affecter les
concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5). La fréquence des mesures des
concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du
tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements
posologiques d'Envarsus.
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge
efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de
20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les
concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles
dans le sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés
rénaux au début de la période post-transplantation et entre 5 et 15 ng/mL pendant le traitement
d'entretien ultérieur.
Populations particulières

Patients âgés (> 65 ans)
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients
âgés.
Anomalies de la fonction hépatique
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la
fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les
limites recommandées.
Anomalies de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique 5.2),
aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus,
une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des
dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit
urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent exiger une dose supérieure de
tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des
patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de
1:0,85 (mg:mg).
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des
doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Envarsus est une formulation orale de tacrolimus en une prise par jour. Il est recommandé
d'administrer la dose orale quotidienne d'Envarsus une fois par jour le matin.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement
après leur retrait de la plaquette. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption
maximale (voir rubrique 5.2).
Les patients doivent être avertis de ne pas avaler le dessiccant.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d'autres macrolides.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de
formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus.
Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres
effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au
tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en
respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique
ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les
patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération
prolongée d'Envarsus.
Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de coeur, poumon,
pancréas ou d'intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur Envarsus.
Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit
être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun,
électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres
hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications
cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur
doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d'interaction
Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus
qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, en raison d'interactions médicamenteuses
potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir
rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d`inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de
tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité, une
neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d'éviter l'utilisation
concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole,
itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le
tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines du
tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration
concomitante, sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la posologie du
l'ECG avec l'intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés.
L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une
réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de
tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d'éviter
l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne,
carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les
concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers
jours de l'administration concomitante, sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, afin
d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au
tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).
De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et
conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une
surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de
médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut
survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement
surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Préparations de phytothérapie
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées
lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des
concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir
rubrique 4.5).
Autres interactions
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être
prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine
(voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium)
doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques
peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins
efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la
transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une
insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être
étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de
néphrotoxicité peut augmenter en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments
associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de tacrolimus et de
médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S'il n'est pas possible
d'éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration
résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d'envisager une réduction de la posologie, en
cas de néphrotoxicité.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Une
perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une
affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés
immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.
Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des
épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en
cas d'épisodes diarrhéiques.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu'à une perte de la vision, ont été rapportées chez des
patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l'atteinte a été résolue après le passage à un autre
traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur
acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du
champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d'orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de
procéder rapidement à une évaluation appropriée.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été
rarement observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se
sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus
élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme
augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont : une cardiopathie préexistante,
l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections,
une surcharge hydrique et des oedèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une
immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que :
l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis
à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose de tacrolimus ou la
substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut
allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des
torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT
long diagnostiqué ou suspecté.
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des
patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un
traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab et
daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une
augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les
patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie
surveillance étroite par PCR-EBV (réaction en chaîne par polymérase) est recommandée. Une PCR-
EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie
lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est
inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions
cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de
vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer
des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à
protozoaires) telles que : une infection à CMV, la néphropathie à virus BK et la leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru
d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C,
ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge
immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du
greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les
patients immunodéprimés présentant une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes
neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques
appropriées.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des
patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les
patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées,
état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre
immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après
que des mesures appropriées aient été prises.
Érythroblastopénie acquise
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une
maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque
immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la
fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Excipients
Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.

Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un
métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.
L'utilisation concomitante de médicaments ou de préparations de phytothérapie connues comme étant
des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc
augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l'interruption de tels produits ou de
préparations de phytothérapie peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les
concentrations sanguines du tacrolimus.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de
tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de
l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro-
intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le
CYP3A4, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de
tacrolimus sous la supervision d'un spécialiste en transplantation et de surveiller également le
fonctionnement du greffon, l'allongement de l'intervalle QT (avec ECG), ainsi que la fonction rénale
et les autres effets indésirables tels qu'une neurotoxicité, et d'ajuster la posologie ou d'interrompre la
prise de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2
et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation concomitante du
tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l'exposition au
tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.
Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les
exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par
conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques
potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent
être consultées dans l'information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.
Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus

Nom ou classe du
Effet de l'interaction
Recommandations
médicament/de la substance médicamenteuse
concernant l'administration
concomitante
Pamplemousse ou jus de
Peuvent augmenter les
Éviter le pamplemousse ou le
pamplemousse
concentrations résiduelles de
jus de pamplemousse
tacrolimus dans le sang total et
augmenter le risque d'effets
indésirables graves (p. ex.,
neurotoxicité, allongement de
l'intervalle QT) [voir
rubrique 4.4].
Ciclosporine
Peut augmenter les concentrations
L'administration concomitante
résiduelles de tacrolimus dans le
de ciclosporine et de
sang total. En outre, des effets
tacrolimus doit être évitée
néphrotoxiques
[voir rubrique 4.4].
synergiques/additifs peuvent se
produire.
Médicaments connus pour
Peuvent augmenter les effets
L'utilisation concomitante de
avoir des effets
néphrotoxiques ou neurotoxiques
tacrolimus et de médicaments
du tacrolimus.
connus pour avoir des effets
Effet de l'interaction
Recommandations
médicament/de la substance médicamenteuse
concernant l'administration
concomitante
néphrotoxiques ou
néphrotoxiques ou
neurotoxiques :
neurotoxiques doit être évitée.
aminosides, inhibiteurs de la
S'il n'est pas possible d'éviter
gyrase, vancomycine,
une administration
sulfaméthoxazole +
concomitante, surveiller la
triméthoprime, AINS,
fonction rénale et d'autres
ganciclovir, aciclovir,
effets indésirables et ajuster la
amphotéricine B, ibuprofène,
posologie du tacrolimus si
cidofovir, foscarnet
nécessaire.
Inhibiteurs puissants du
Peuvent augmenter les
Il est recommandé d'éviter
CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
l'utilisation concomitante. Si
agents antifongiques (p. ex., tacrolimus dans le sang total et
l'administration concomitante
kétoconazole, itraconazole,
augmenter le risque d'effets
d'un inhibiteur puissant du
posaconazole, voriconazole), indésirables graves (p. ex.,
CYP3A4 ne peut être évitée,
antibiotiques macrolides
néphrotoxicité, neurotoxicité,
envisager de ne pas
(p. ex., télithromycine,
allongement de l'intervalle QT), ce administrer le tacrolimus le
troléandomycine,
qui nécessite une surveillance
jour de l'instauration du
clarithromycine,
étroite [voir rubrique 4.4]
traitement par l'inhibiteur
josamycine), inhibiteurs de
Des cas d'augmentations rapides et puissant du CYP3A4.
la protéase du VIH (p. ex.,
fortes des concentrations de
Reprendre le tacrolimus le
ritonavir, nelfinavir,
tacrolimus peuvent se produire, dès lendemain à une posologie
saquinavir), inhibiteurs de la 1 à 3 jours après l'administration
réduite, en fonction des
protéase du VHC (p. ex.,
concomitante, malgré une
concentrations sanguines de
télaprévir, bocéprévir, et
réduction immédiate de la
tacrolimus. La posologie et/ou
association d'ombitasvir et
posologie du tacrolimus.
la fréquence d'administration
de paritaprévir avec le
Globalement, l'exposition au
du tacrolimus doivent être
ritonavir, utilisés avec ou
tacrolimus peut augmenter plus de modifiées au cas par cas et
sans dasabuvir), néfazodone, 5 fois. En cas d'association avec le ajustées si nécessaire en
potentialisateur
ritonavir, l'exposition au
fonction des concentrations
pharmacocinétique
tacrolimus peut augmenter plus de résiduelles de tacrolimus, qui
cobicistat, et inhibiteurs de
50 fois. Pratiquement tous les
doivent être évaluées à
kinases idélalisib, céritinib. patients peuvent nécessiter une
l'instauration du traitement,
De fortes interactions ont
réduction de la posologie de
également été observées
tacrolimus, voire une interruption
surveillées régulièrement (dès
avec l'érythromycine, un
provisoire.
les premiers jours) et ré-
antibiotique macrolide.
L'effet sur les concentrations
évaluées pendant toute la
durée du traitement par
sanguines de tacrolimus peut
perdurer quelques jours après la fin l'inhibiteur du CYP3A4 et
de l'administration concomitante.
après la fin de celui-ci. Après
la fin du traitement, la
posologie et la fréquence
d'administration adéquates du
tacrolimus doivent être
établies en fonction des
concentrations résiduelles de
tacrolimus dans le sang.
Surveiller étroitement la
fonction rénale, l'allongement
de l'intervalle QT par ECG,
ainsi que d'autres effets
indésirables.
Effet de l'interaction
Recommandations
médicament/de la substance médicamenteuse
concernant l'administration
concomitante
Inhibiteurs modérés ou
Peuvent augmenter les
Surveiller fréquemment les
faibles du CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
concentrations résiduelles de
agents antifongiques (p. ex.,
tacrolimus dans le sang total et
tacrolimus dans le sang total,
fluconazole, isavuconazole,
augmenter le risque d'effets
dès les premiers jours qui
clotrimazole, miconazole),
indésirables graves (p. ex.,
suivent l'administration
antibiotiques macrolides
neurotoxicité, allongement de
concomitante. Réduire la
(p. ex., azithromycine),
l'intervalle QT) [voir
posologie du tacrolimus si
inhibiteurs calciques (p. ex.,
rubrique 4.4]. La concentration de nécessaire [voir rubrique 4.2].
nifédipine, nicardipine,
tacrolimus peut augmenter
Surveiller étroitement la
diltiazem, vérapamil),
rapidement.
fonction rénale, l'allongement
amiodarone, danazol,
de l'intervalle QT par ECG,
éthinylestradiol, lansoprazole,
ainsi que d'autres effets
oméprazole, antiviraux
indésirables.
ciblant le VHC
elbasvir/grazoprévir et
glécaprévir/pibrentasvir,
antiviral ciblant le CMV
létermovir, et inhibiteurs de
la tyrosine kinase nilotinib,
crizotinib, imatinib et
préparations de phytothérapie
(chinoises) contenant des
extraits de Schisandra
sphenanthera
Il a été montré in vitro que les Peuvent augmenter les
Surveiller les concentrations
substances suivantes sont des concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
inhibiteurs potentiels du
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et réduire la
métabolisme du tacrolimus :
augmenter le risque d'effets
posologie du tacrolimus si
bromocriptine, cortisone,
indésirables graves (p. ex.,
nécessaire [voir rubrique 4.2].
dapsone, ergotamine,
neurotoxicité, allongement de
Surveiller étroitement la
gestodène, lidocaïne,
l'intervalle QT) [voir
fonction rénale, l'allongement
méphénytoïne, midazolam,
rubrique 4.4].
de l'intervalle QT par ECG,
nilvadipine, noréthistérone,
ainsi que d'autres effets
quinidine, tamoxifène
indésirables.
Inducteurs puissants du
Peuvent diminuer les
Il est recommandé d'éviter
CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
l'utilisation concomitante. Si
rifampicine, phénytoïne
tacrolimus dans le sang total et
l'administration concomitante
carbamazépine, apalutamide, augmenter le risque de rejet [voir
ne peut être évitée, les patients
enzalutamide, mitotane, ou
rubrique 4.4].
peuvent nécessiter une
millepertuis (Hypericum
L'effet maximal sur les
augmentation de la posologie
perforatum)
concentrations sanguines de
du tacrolimus. Les
tacrolimus peut être atteint 1 à
modifications de la posologie
2 semaines après l'administration
du tacrolimus doivent être
concomitante. L'effet peut perdurer individualisées et ajustées si
1 à 2 semaines après la fin du
nécessaire en fonction des
traitement.
concentrations de tacrolimus
résiduelles, qui doivent être
évaluées à l'instauration du
traitement, surveillées
régulièrement pendant toute la
durée du traitement (dès les
Effet de l'interaction
Recommandations
médicament/de la substance médicamenteuse
concernant l'administration
concomitante
premiers jours) et ré-évaluées
pendant et après la fin du
traitement par inducteur du
CYP3A4. Après utilisation de
l'inducteur du CYP3A4, il se
peut que la posologie du
tacrolimus doive être ajustée
progressivement. Surveiller
étroitement le fonctionnement
du greffon.
Inducteurs modérés du
Peuvent diminuer les
Surveiller les concentrations
CYP3A4 :
concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
métamizole, phénobarbital,
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et augmenter la
isoniazide, rifabutine,
augmenter le risque de rejet [voir
posologie du tacrolimus si
éfavirenz, étravirine,
rubrique 4.4].
nécessaire [voir rubrique 4.2].
névirapine
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Inducteurs faibles du
CYP3A4 :
flucloxacilline
Médicaments connus pour
Le tacrolimus est fortement lié aux Surveiller les concentrations
avoir une forte affinité pour
protéines plasmatiques. Des
résiduelles de tacrolimus dans
les protéines plasmatiques,
interactions possibles avec d'autres le sang total et ajuster la
par exemple : AINS,
substances actives connues pour
posologie du tacrolimus si
anticoagulants oraux,
avoir une forte affinité pour les
nécessaire [voir rubrique 4.2].
antidiabétiques oraux
protéines plasmatiques doivent être
prises en considération.
Agents procinétiques :
Peuvent augmenter les
Surveiller les concentrations
métoclopramide, cisapride,
concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
cimétidine et hydroxyde de
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et réduire la
magnésium - aluminium
augmenter le risque d'effets
posologie du tacrolimus si
indésirables graves (p. ex.,
nécessaire [voir rubrique 4.2].
neurotoxicité, allongement de
Surveiller étroitement la
l'intervalle QT).
fonction rénale, l'allongement
de l'intervalle QT par ECG,
ainsi que d'autres effets
indésirables.
Doses d'entretien de
Peuvent diminuer les
Surveiller les concentrations
corticoïdes
concentrations résiduelles de
résiduelles de tacrolimus dans
tacrolimus dans le sang total et
le sang total et augmenter la
augmenter le risque de rejet [voir
posologie du tacrolimus si
rubrique 4.4].
nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon.
Doses élevées de
Peuvent avoir un impact sur les
Surveiller les concentrations
prednisolone ou de
concentrations sanguines de
résiduelles de tacrolimus dans
méthylprednisolone
tacrolimus (augmentation ou
le sang total et ajuster la
diminution) lorsqu'elles sont
posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Effet de l'interaction
Recommandations
médicament/de la substance médicamenteuse
concernant l'administration
concomitante
administrées pour le traitement du
rejet aigu.
Traitement par antiviraux à
Peut avoir un impact sur la
Surveiller les concentrations
action directe (AAD)
pharmacocinétique du tacrolimus
résiduelles de tacrolimus dans
du fait des modifications de la
le sang total et ajuster la
fonction hépatique lors d'un
posologie du tacrolimus si
traitement par AAD, liées à la
nécessaire pour garantir une
clairance du virus de l'hépatite. La efficacité et une sécurité
concentration sanguine de
continues.
tacrolimus peut diminuer.
Toutefois, le potentiel d'inhibition
du CYP3A4 de certains AAD peut
contrecarrer cet effet ou conduire à
une augmentation des
concentrations sanguines de
tacrolimus.
Cannabidiol (inhibiteur de la Des cas d'augmentation des taux
L'administration concomitante
P-gp)
sanguins de tacrolimus ont été
de tacrolimus et de
rapportés lors de l'utilisation
cannabidiol doit être faite avec
concomitante de tacrolimus et de
prudence, en surveillant
cannabidiol. Cela peut être dû à
étroitement les effets
l'inhibition de la glycoprotéine P
indésirables. Surveillez les
intestinale, entraînant une
concentrations résiduelles de
biodisponibilité accrue du
tacrolimus dans le sang total et
tacrolimus.
ajustez la dose de tacrolimus si
nécessaire [voir rubriques 4.2
et 4.4].
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une
hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par
exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient
d'être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d'autres agents qui augmentent le
potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole),
car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l'amiloride.
Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante de
tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le
métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec du tacrolimus.
Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons,
l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient
d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la
ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de
méthodes contraceptives.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les
données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en
cas d'association avec le tacrolimus.
Les données chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance
et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
Acide mycophénolique
La prudence s'impose en cas de changement d'association thérapeutique avec passage de la
ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique, au tacrolimus, qui
n'exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l'exposition à l'acide
mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide
mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique
et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut être utile lors du
passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.
Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins
efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée
(voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données
limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets
indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus,
comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été
rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le
tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance
du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets
sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (fréquence
de 53,7 %, 66 naissances sur 123) ; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés
présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le
nouveau-né (fréquence de 7,2 %, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses
toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets
nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le
traitement par Envarsus.
Fertilité
Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution
du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
Envarsus peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être
majorés si Envarsus est administré en association avec de l'alcool.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont
tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie,
infections, hypertension et insomnies.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales,
bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut
être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas d'infection à CMV, de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients
traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des
tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs
associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du
tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Classe de
Fréquence des effets indésirables
systèmes

d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Très rare
Fréquence


indéterminée
Affections
anémie,
coagulopa-
purpura
érythroblas-
hématologiques et
thrombocytopénie, thies,
thrombopé-
topénie
du système
leucopénie,
pancytopénie, nique
acquise,
lymphatique
anomalies
neutropénie,
idiopathique,
agranulocy-
érythrocytaires,
anomalies de hypopro-
tose, anémie
leucocytose
la coagulation thrombiné-
hémolytique,
et du temps de mie,
neutropénie
saignement
microangio-
fébrile
pathie
thrombotique
Affections

hirsutisme

endocriniennes
Fréquence des effets indésirables
systèmes

d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Très rare
Fréquence


indéterminée
Troubles du
diabète sucré, anorexie, acidose
déshydrata-

métabolisme et de hyperglycé-
métabolique, autres tion,
la nutrition
mies,
anomalies
hypoglycé-
hyperkalié-
électrolytiques,
mie,
mie
hyponatrémie,
hypoprotéi-
surcharge hydrique, némie,
hyperuricémie,
hyperphos-
hypomagnésémie, phatémie
hypokaliémie,
hypocalcémie,
diminution de
l'appétit,
hypercholestéro-
lémie,
hyperlipidémie,
hypertriglycéridé-
mie,
hypophosphatémie
Affections
insomnies
confusion et
troubles

psychiatriques
désorientation,
psychotiques
dépression, signes
d'anxiété,
hallucinations,
troubles mentaux,
humeur dépressive,
troubles de
l'humeur,
cauchemars
Affections du
céphalées,
troubles du système encéphalopa- hypertonie
myasthénie
Syndrome
système nerveux tremble-
nerveux,
thie,
d'encéphalo-
ments
convulsions,
hémorragies
pathie
troubles de la
du système
postérieure
conscience,
nerveux
réversible
neuropathies
central et
(SEPR)
périphériques,
accidents
vertiges,
vasculaires
paresthésies et
cérébraux,
dysesthésies,
coma, troubles
altération de
de l'élocution
l'écriture
et du langage,
paralysie et
parésie,
amnésie
Affections
troubles oculaires, cataracte
cécité
neuropathie
oculaires
vision trouble,
optique
photophobie
Affections de
acouphènes
hypoacousie
surdité
troubles de
l'oreille et du
neurosensoriel l'audition
labyrinthe
le
Fréquence des effets indésirables
systèmes

d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Très rare
Fréquence


indéterminée
Affections
coronaropathies
insuffisances épanchement
cardiaques
ischémiques,
cardiaques,
péricardique
tachycardie
arythmies
ventriculaires
et arrêt
cardiaque,
arythmies
supraventri-
culaires,
cardiomyopa-
thies,
hypertrophie
ventriculaire,
palpitations
Affections
hypertension accidents
thrombose

vasculaires
thromboemboli-
veineuse
ques et
profonde d'un
ischémiques,
membre,
troubles vasculaires collapsus,
hypotensifs,
infarctus
hémorragies,
troubles vasculaires
périphériques
Affections
affections du
insuffisances syndrome de
respiratoires,
parenchyme
respiratoires, détresse
thoraciques et
pulmonaire,
affections des respiratoire
médiastinales
dyspnée,
voies
aiguë
épanchement
respiratoires,
pleural, toux,
asthme
pharyngite,
congestion et
inflammations
nasales
Affections gastro- diarrhées,
signes et
pancréatite
pseudokyste
intestinales
nausées
symptômes gastro- aiguë et
pancréatique,
intestinaux,
chronique,
subiléus
vomissements,
péritonite,
douleurs gastro-
iléus
intestinales et
paralytique,
abdominales,
reflux gastro-
inflammations
oesophagien,
gastro-intestinales, altération de la
hémorragies gastro- vidange
intestinales,
gastrique
ulcération et
perforation gastro-
intestinales, ascite,
stomatite et
ulcération,
constipation, signes
et symptômes
dyspeptiques,
flatulences,
ballonnements et
météorisme, selles
molles
Fréquence des effets indésirables
systèmes

d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Très rare
Fréquence


indéterminée
Affections
troubles des canaux
maladie
insuffisance
hépatobiliaires
biliaires, lésions
veino-
hépatique
hépatocellulaires et
occlusive
hépatite, cholestase
hépatique,
et ictère
thrombose de
l'artère
hépatique
Affections de la
rash, prurit,
dermatite,
nécrolyse
syndrome de
peau et du tissu
alopécie, acné,
photosensibi- épidermique Stevens-
sous-cutané
hypersudation
lité
toxique
Johnson
(syndrome de
Lyell)
Affections
arthralgies,
troubles
diminution de
musculosqueletti-
dorsalgies, crampes articulaires
la mobilité
ques et
musculaires,
systémiques
douleurs dans les
membres
Affections du rein anomalie de insuffisance rénale, syndrome
néphropathie,
et des voies
la fonction
insuffisance rénale hémolytique et
cystite
urinaires
rénale
aiguë, néphropathie urémique,
hémorragique
toxique, nécrose
anurie
tubulaire rénale,
troubles urinaires,
oligurie,
symptômes
vésicaux et
urétraux
Affections des

dysménor-

organes de
rhées et
reproduction et du
saignements
sein
utérins
Troubles généraux
fièvre, douleur et
syndrome
chute, ulcère, augmentation
et anomalies au
gêne, asthénie,
grippal,
oppression
du tissu
site
oedème, altérations sensation
thoracique,
adipeux
d'administration
de la perception de d'énervement, soif
la température
impression de
corporelle
ne pas être
dans son état
normal,
défaillance
multiviscéra-
le, sensation
d'oppression
thoracique,
intolérance à
la chaleur et au
froid
Fréquence des effets indésirables
systèmes

d'organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Très rare
Fréquence


indéterminée
Investigations
anomalies
augmentation de la hyperamyla-
anomalies à

des tests de la phosphatase
sémie,
l'écho-
fonction
alcaline sanguine, anomalies à
cardiogram-
hépatique
prise de poids
l'ECG,
me
anomalies de
la fréquence
cardiaque et
du pouls, perte
de poids,
augmentation
de la lactate
déshydrogé-
nase sanguine
Lésions,
dysfonction


intoxications et
primaire du greffon
complications
liées aux
procédures
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de
formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre
de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.
Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets
indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient: tremblements,
diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus
BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie
toxique ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement
immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil
des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en
une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets
indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient : tremblements,
céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges,
hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires
supérieures (IVRS) ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous
traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence
significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre
Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été
rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et
élévation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions
vitales et mettre en place un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux
érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez
certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou
l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie
orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent
être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n'a été réalisée avec Envarsus.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC :
L04AD02

Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine
cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique
et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une
inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la
transcription d'une partie des gènes des cytokines.
Effets pharmacodynamiques
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des
expériences in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux
responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la
prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les
interleukines-2 et -3 et l'interféron-) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité et sécurité cliniques
Résultats des études cliniques réalisées avec le tacrolimus en une prise par jour

Transplantation rénale
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate
mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins,
ont été comparées dans une étude randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543
patients transplantés rénaux de novo.
Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité
au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8 % pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6 % pour le
groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire
central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1 % dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5 %
dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite
comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire
central et les perdus de vue était de 18,3 % dans le groupe Envarsus, et de 19,6 % dans le groupe
Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35 % (intervalle de
confiance à 95 % [-7,94 % à 5,27 %]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de
traitement chez 1,8 % des patients traités par Envarsus et 2,5 % des patients traités par Prograf.

mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées chez 324
patients transplantés rénaux stables. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement
au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2 % dans le groupe Envarsus (N = 162) après la
substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2 % dans le groupe continuant
de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite
comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement et les
perdus de vue était de 2,5 % dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements
(Envarsus-Prograf) était de 0 % (intervalle de confiance à 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). Le taux d'échec au
traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie
déterminé par un laboratoire central était de 1,9 % dans le groupe Envarsus et de 3,7 % dans le groupe
Prograf (intervalle de confiance à 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Des évènements indésirables fatals sont
survenus en cours de traitement chez 1,2 % des patients traités par Envarsus et 0,6 % des patients
traités par Prograf.

Transplantation hépatique
La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération
immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez
117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude sur les
transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. Le taux de rejet aigu
confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le
groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements
indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients
transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas significativement différent entre le groupe
Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité orale d'Envarsus diminuait lorsque le médicament était administré après un repas ;
l'étendue de l'absorption diminuait de 55 % et la concentration plasmatique maximale de 22 %
lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus
doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-
intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à
libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d'absorption oral prolongé, avec une
concentration sanguine maximale (Cmax) atteinte en moyenne en environ 6 heures (tmax) à l'état
d'équilibre.
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et
25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale
est environ 40 % supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate
(Prograf) chez les patients transplantés rénaux.
Une Cmoy plus élevée (environ 50 %), une réduction de la variation entre les concentrations maximale
et minimale (Cmax/Cmin) et un Tmax plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu'il est comparé aux
deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour
(Advagraf).La variation des valeurs moyennes de la Cmax ainsi que les fluctuations de la concentration
plasmatique basale et à l'équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés
d'Envarsus.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état
d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet
donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.
la prise d'alcool.
Distribution
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un
modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un
rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le
tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine
sérique et à l'-1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus se distribue largement dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution
déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 L (sujets sains). La valeur
correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 L en moyenne.
Biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le
tacrolimus subit également un métabolisme important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites
ont été identifiés, mais un seul a fait preuve in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle
du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par
conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Elimination
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de
2,25 L/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant
reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 L/h, 6,7 L/h et 3,9 L/h, ont
respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines,
entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme
par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance
observée après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le
sang total est d'environ 30 heures.
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majorité de la radioactivité
a été éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de
1 % du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le
tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé, principalement par voie biliaire.

5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées
chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système
nerveux et l'oeil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après
administration intraveineuse de tacrolimus.
Chez le rat et le lapin une toxicité embryofoetale a été observée et se limitait aux doses materno-
toxiques de l'animal. Chez le rat femelle, la fonction reproductrice, y compris la parturition, a été
altérée aux doses toxiques et il a été observé une diminution du poids à la naissance, de la viabilité et
de la croissance de la descendance.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus à travers une diminution du nombre et de la
mobilité des spermatozoïdes.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hypromellose
Lactose monohydraté
Macrogol 6000
Poloxamère 188
Stéarate de magnésium
Acide tartrique (E334)
Hydroxytoluène butylé (E321)
Diméthicone 350

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
30 mois.
Après ouverture du suremballage en aluminium : 45 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/alu contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes sont emballées
par trois dans un suremballage en aluminium contenant un dessiccant.
Présentations par 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Italie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
EU/1/14/935/001
EU/1/14/935/002
EU/1/14/935/003
EU/1/14/935/004
EU/1/14/935/005
EU/1/14/935/006
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
EU/1/14/935/007
EU/1/14/935/008
EU/1/14/935/009
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 juillet 2014
Date du dernier renouvellement : 06 juin 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51-61
D-59320 Ennigerloh
Allemagne

Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Autriche
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
marché (AMM) doit valider le contenu et le format d'un programme pédagogique avec l'autorité
compétente au niveau national. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer, à la
commercialisation du produit, que tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire ou de
délivrer Envarsus reçoivent un dossier pédagogique.
Celui doit contenir les éléments suivants :
·
Résumé des caractéristiques du produit et notice
·
Documents pédagogiques destinés aux professionnels de santé
·
Fiches patient à remettre aux patients avec le produit
Les documents pédagogiques destinés aux professionnels de santé doivent inclure des
informations sur les éléments clés suivants :
-
Indications autorisées.
-
Nécessité de prescrire et de délivrer en prêtant attention à la forme pharmaceutique (libération
prolongée) et à la posologie (administration une fois par jour).
-
Importance d'éviter le passage d'un produit à base de tacrolimus à un autre par inadvertance ;
risque de sous-dosage et de surdosage en cas de surveillance inadéquate.
-
Risques cliniques associés à un sous-dosage et à un surdosage.
-
Nécessité de faire appel à un spécialiste pour la surveillance et le monitorage du patient si la
décision clinique est prise de faire passer le patient à d'autres produits à base de tacrolimus.
-
La fiche patient doit garantir que les patients ont conscience du produit pris et des
recommandations à suivre pour une utilisation sûre et efficace, en particulier concernant la
posologie (une dose une fois par jour) et l'importance de ne pas passer d'un produit à base de
tacrolimus à un autre sans le conseil et la surveillance de leur médecin.
La fiche patient doit inclure des informations sur les éléments clés suivants :
-
Nom du produit
-
Prise d'une seule dose par jour
-
Importance d'éviter de passer d'un produit à base de tacrolimus à un autre en l'absence de
conseil et de surveillance d'un médecin

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE


BOÎTES DE PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
60 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Une fois par jour.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessiccant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent être
conservés au maximum 45 jours.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/935/001
EU/1/14/935/002
EU/1/14/935/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Envarsus 0.75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.
PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
Voie orale.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 comprimés
6.
AUTRE
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent
être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à
l'abri de la lumière.
Une fois par jour.
Chiesi


BOÎTES DE PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
60 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Une fois par jour.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessiccant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent
être conservés au maximum 45 jours.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/935/004
EU/1/14/935/005
EU/1/14/935/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Envarsus 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
Voie orale.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 comprimés
6.
AUTRE
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent
être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à
l'abri de la lumière.
Une fois par jour.
Chiesi


BOÎTES DE PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Lire la notice pour plus informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
60 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Une fois par jour.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessiccant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent
être conservés au maximum 45 jours.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/935/007
EU/1/14/935/008
EU/1/14/935/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Envarsus 4 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Une fois par jour.

PRIMAIRES

SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
tacrolimus
Voie orale.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 comprimés
6.
AUTRE
Après ouverture du suremballage en aluminium, tous les comprimés à libération prolongée peuvent
être conservés au maximum 45 jours. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à
l'abri de la lumière.
Une fois par jour.
Chiesi

B. NOTICE

Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

tacrolimus

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce qu'Envarsus et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Envarsus
3. Comment prendre Envarsus
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Envarsus
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Envarsus et dans quels cas est-il utilisé
Envarsus contient la substance active tacrolimus, un immunosuppresseur. Après votre transplantation
de rein ou de foie, le système immunitaire de votre organisme va essayer de rejeter le nouvel organe.
Envarsus est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, permettant à ce dernier
d'accepter l'organe transplanté.
Vous pouvez également recevoir Envarsus pour traiter le rejet de votre foie, rein, coeur ou autre organe
transplanté lorsque le traitement que vous preniez précédemment n'a pas pu contrôler cette réponse
immunitaire après votre transplantation.
Envarsus est utilisé chez l'adulte.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Envarsus

Ne prenez jamais Envarsus
-
si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes allergique au sirolimus ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple,
érythromycine, clarithromycine, josamycine).

Avertissements et précautions
Envarsus contient la substance active tacrolimus, sous la forme d'une présentation à libération
prolongée. Envarsus est pris une fois par jour et n'est
pas interchangeable avec d'autres médicaments
existants contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) sans modification de la dose.
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de foie ;
-
si vous avez des diarrhées depuis plus d'un jour ;
-
si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et
Envarsus » ;
-
si vous présentez une altération de l'activité électrique de votre coeur appelée « allongement de
l'intervalle QT ».
-
si vous avez de fortes douleurs abdominales accompagnées ou non d'autres symptômes tels que
des frissons, de la fièvre, des nausées ou des vomissements ;
-
une infection, entraînant des problèmes aux reins ou des symptômes neurologiques ;
-
des maux de tête, une altération de l'état mental, des crises convulsives et des troubles visuels;
-
une faiblesse, une modification de la couleur de la peau ou des yeux, des ecchymoses
apparaissant facilement, une infection, une toux, une anémie.
Veuillez éviter de prendre des remèdes à base de plantes, par exemple le millepertuis (Hypericum
perforatum) ou tout autre produit à base de plantes, car ils peuvent affecter l'efficacité et la posologie
d'Envarsus que vous devez recevoir. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de
prendre tout produit ou remède à base de plantes.
Votre médecin pourrait devoir ajuster la dose d'Envarsus ou décidera d'arrêter le traitement par le
tacrolimus.
Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut
avoir besoin de pratiquer des tests sanguins, urinaires, cardiaques ou oculaires afin de déterminer la
dose appropriée d'Envarsus.
Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous
prenez Envarsus, parce que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer cutané.
Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.

Enfants et adolescents
L'utilisation d'Envarsus n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18
ans.

Autres médicaments et Envarsus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit à base de plantes.
Il n'est pas recommandé de prendre Envarsus avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé
dans la prévention du rejet d'organes transplantés).

Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au
médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre
spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter
ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.
Les concentrations sanguines d'Envarsus peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous
prenez et Envarsus peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut
nécessiter une interruption de la prise, une augmentation ou une diminution de la dose d'Envarsus.
Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise
d'autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que
des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).
Un effet sur les concentrations sanguines d'Envarsus peut survenir très rapidement après le début de
l'utilisation d'un autre médicament, par conséquent il peut être nécessaire de surveiller fréquemment
et en continu votre concentration sanguine d'Envarsus dans les premiers jours qui suivent le début de
la prise d'un autre médicament, puis fréquemment pendant la poursuite du traitement par cet autre
médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations
notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris l'un des
médicaments ci-dessous :
-
des médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés
macrolides, utilisés pour traiter des infections (par exemple kétoconazole, fluconazole,
itraconazole, posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole,
télithromycine, érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine, rifampicine,
rifabutine, isoniazide et flucloxacilline) ;
-
le létermovir, utilisé pour prévenir la maladie causée par le CMV (cytomégalovirus humain) ;
-
des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le
médicament appelé cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou « booster »,
et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du
VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine)
utilisés pour traiter l'infection à VIH ;
-
des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir et l'association
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, elbasvir/grazoprévir et
glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter l'hépatite C ;
-
du nilotinib et de l'imatinib, de l'idélalisib, du céritinib, du crizotinib, de l'apalutamide, de
l'enzalutamide ou du mitotane (utilisés pour traiter certains cancers) ;
-
de l'acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet
de greffe ;
-
des médicaments utilisés pour traiter les ulcères d'estomac et le reflux acide (par exemple
oméprazole, lansoprazole ou cimétidine) ;
-
des antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple
métoclopramide) ;
-
le cisapride ou l'antiacide hydroxyde de magnésium-aluminium, utilisés pour traiter les brûlures
d'estomac ;
-
la pilule contraceptive ou d'autres traitements hormonaux contenant de l'éthinylestradiol, des
traitements hormonaux contenant du danazol ;
des médicaments utilisés pour traiter l'hypertension ou les troubles cardiaques (par exemple
nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil) ;
-
des antiarythmiques (par exemple amiodarone), utilisés pour contrôler l'arythmie (battements
irréguliers du coeur) ;
-
des médicaments appelés « statines », utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de
triglycérides ;
-
la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie ;
-
le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre ;
-
les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, des substances de la classe des corticoïdes
utilisés pour traiter les inflammations ou pour déprimer le système immunitaire (par exemple
dans le rejet du greffon) ;
-
la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression ;
-
des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des
extraits de Schisandra sphenanthera ;
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l'hépatite C. Le traitement médicamenteux
de l'hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de
tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter selon les
médicaments prescrits pour l'hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos
concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie
d'Envarsus une fois le traitement de l'hépatite C démarré.
Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l'ibuprofène (utilisé pour
traiter la fièvre, l'inflammation et la douleur), des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine ou
aminosides comme la gentamicine), de l'amphotéricine B (utilisée pour traiter les infections
fongiques), ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir,
ganciclovir, cidofovir, foscarnet). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux
lorsqu'ils sont pris avec Envarsus.
suppléments potassiques ou certains diurétiques utilisés dans l'insuffisance cardiaque, l'hypertension
et les maladies rénales (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), ou les antibiotiques
triméthoprime ou cotrimoxazole qui peuvent augmenter le taux de potassium dans votre sang, des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par exemple ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre,
l'inflammation et la douleur, des anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour
le diabète.
Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.

Envarsus avec des aliments et boissons
Évitez de consommer du pamplemousse (y compris sous forme de jus) pendant le traitement par
Envarsus, parce que cet aliment peut modifier les concentrations sanguines.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez
Envarsus.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas conduire ou utiliser des outils ou machines si vous avez des vertiges ou en cas de somnolence
ou si vous avez des difficultés à bien voir après la prise d'Envarsus. Ces effets sont plus fréquents si
vous buvez également de l'alcool.

Envarsus contient du lactose
Envarsus contient du lactose (le sucre du lait).
·
Envarsus 0,75 mg comprimés : 41,7 mg
·
Envarsus 1 mg comprimés :
41,7 mg
·
Envarsus 4 mg comprimés :
104 mg
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Envarsus
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ce médicament doit vous être prescrit uniquement par un médecin ayant l'expérience du traitement
des patients transplantés.
Informations importantes
Assurez-vous d'obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre
ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de vous prescrire un autre
médicament à base de tacrolimus.
Ce médicament doit être pris une fois par jour. Si l'aspect de ce médicament n'est pas le même que
d'habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre médecin
ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament.
Quelle quantité d'Envarsus dois-je prendre ?
La dose d'attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin
en fonction de votre poids corporel.
Les premières doses journalières immédiatement après la transplantation seront généralement
comprises dans la fourchette suivante : 0,11-0,17 mg par kg de poids corporel et par jour, en fonction
de l'organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.
prenez. Après l'initiation de votre traitement avec ce médicament, des analyses de sang seront
effectuées fréquemment par votre médecin afin de déterminer la dose appropriée et de l'adapter
périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose d'Envarsus une fois votre état stabilisé.
Comment dois-je prendre les comprimés d'Envarsus ?
Envarsus doit être pris par voie orale une fois par jour, en général dans un estomac vide.
Prenez les comprimés immédiatement après leur retrait de la plaquette. Les comprimés doivent être
avalés
entiers avec un verre d'eau. Ne pas avalez pas le dessiccant qui se trouve dans le suremballage
en aluminium.
Combien de temps dois-je prendre les comprimés d'Envarsus ?
Vous devrez prendre Envarsus tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d'une
immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact
régulier avec votre médecin.

Si vous avez pris plus d'Envarsus que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop d'Envarsus, contactez immédiatement votre médecin ou le
service d'urgences de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre Envarsus
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le
comprimé dès que possible le même jour.

Si vous arrêtez de prendre Envarsus
L'arrêt du traitement par Envarsus peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté.
N'arrêtez pas votre traitement, sauf sur recommandation de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Le tacrolimus diminue le mécanisme de défense de votre organisme (système immunitaire), qui sera
alors moins efficace pour combattre les infections. Vous pourriez donc être plus sensible aux
infections pendant que vous prenez Envarsus. Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et
peuvent inclure des infections causées par des bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou
d'autres infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d'infection, notamment :
-
Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.
-
Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces
symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle
(leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP])
Veuillez contacter votre médecin immédiatement si vous êtes victime d'effets sévères.
Des effets sévères peuvent se manifester, dont des réactions allergiques et anaphylactiques. Des
tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par Envarsus.

effets indésirables suivants :

Effets indésirables sévères fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :
-
une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non d'autres
symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.
-
un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.
-
une vision trouble.

Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :
-
un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou
faible production d'urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la peau
ou des yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d'infection.

Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :
-
un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), une maladie caractérisée par de la fièvre
et des bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans
fatigue extrême inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse),
avec des symptômes d'insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d'urine).
-
un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou des
muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.
-
une cécité.

Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :
-
un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement de la
face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les organes
génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui se diffuse,
desquamation de la peau.
-
des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être
accompagnée de symptômes tels qu'une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement,
vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de coeur) et difficulté à respirer.

Effets indésirables sévères ­ fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
-
des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée
prolongée, fièvre et gorge irritée.
-
des tumeurs bénignes et malignes résultant d'une immunodépression ont été rapportées.
-
des cas d'érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges),
d'anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation
anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type de globules
blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés. On ne connaît
pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires. Vous pouvez ne pas avoir
de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir : fatigue, apathie, pâleur
anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête, douleur dans la poitrine et
froideur dans les mains et les pieds.
-
des cas d'agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs
accompagnée d'ulcères dans la bouche, de fièvre et d'infection(s)). Vous pouvez ne pas avoir de
symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge irritée.
-
des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption cutanée
soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de la face, des
lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer) et
vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.
-
un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) : maux de tête, confusion,
modifications de l'humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes
d'un trouble appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, qui a été rapporté chez
certains patients traités par tacrolimus.
une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision tels
qu'une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les détails
ou restriction de votre champ de vision.

Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous Envarsus et
pourraient être sévères :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :
-
Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium
dans le sang
-
Insomnies
-
Tremblements, maux de tête
-
Hypertension
-
Anomalies des tests de la fonction hépatique
-
Diarrhées, nausées
-
Problèmes rénaux.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs),
augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges
(constatées dans les analyses sanguines)
-
Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium,
surcharge hydrique, augmentation du taux d'acide urique ou de lipides dans le sang, diminution
de l'appétit, perte d'appétit, augmentation de l'acidité du sang, autres modifications des sels
minéraux du sang (constatées dans les analyses sanguines)
-
Symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l'humeur,
cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
-
Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux)
dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux
-
Augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires
-
Bourdonnement dans les oreilles
-
Diminution du débit sanguin dans les vaisseaux du coeur, augmentation de la fréquence
cardiaque
-
Saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension
-
Essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons,
inflammation du pharynx, toux, symptômes de type grippal
-
Inflammation ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou de la diarrhée, saignements
dans l'estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans
l'abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences
(« gaz »), ballonnement, selles molles, troubles gastriques
-
Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des problèmes hépatiques,
atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie
-
Démangeaisons, éruptions cutanées, perte de cheveux, acné, transpiration accrue
-
Douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires
-
Fonctionnement insuffisant des reins, diminution de la production d'urine, gêne ou douleur à la
miction
-
Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation
de l'enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la
température

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
Modifications de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines
(constatées dans les analyses sanguines)
-
Déshydratation
-
Comportement psychotique, tel que délires, hallucinations et confusion
-
Diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphate
dans le sang
Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux,
troubles de l'élocution et du langage, problèmes de mémoire
-
Opacité du cristallin, incapacité totale ou partielle à entendre
-
Battements cardiaques irréguliers, arrêt cardiaque, diminution des performances du coeur,
affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du muscle cardiaque, battements
cardiaques plus puissants, anomalies à l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls
-
Caillot sanguin dans une veine d'un membre, choc
-
Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme
-
Inflammation aiguë ou chronique du pancréas, inflammation de la muqueuse de la paroi interne
de l'abdomen, occlusion intestinale, augmentation du taux de l'enzyme amylase dans le sang,
reflux du contenu de l'estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée
-
Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil
-
Troubles articulaires
-
Impossibilité d'uriner, règles douloureuses et saignements menstruels anormaux
-
Défaillance multi-viscérale, syndrome de type grippal, augmentation de la sensibilité à la
chaleur et au froid, sensation d'oppression dans la poitrine, sensation d'énervement et de ne pas
être dans son état normal, augmentation de l'enzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte
de poids.

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
-
Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins
-
Augmentation de la raideur musculaire
-
Surdité
-
Accumulation de liquide autour du coeur
-
Essoufflement aigu
-
Formation de kyste dans le pancréas, phase précédant une occlusion intestinale
-
Troubles de la circulation sanguine dans le foie
-
Maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et
des organes génitaux
-
Accroissement de la pilosité
-
Soif, chute, sensation d'oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
-
Faiblesse musculaire
-
Troubles de l'audition
-
Anomalies à l'imagerie cardiaque
-
Insuffisance hépatique
-
Miction douloureuse avec du sang dans les urines
-
Augmentation du tissu adipeux.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Envarsus

Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et le
suremballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l'abri de la lumière.
suremballage en aluminium.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Envarsus
-
La substance active est le tacrolimus.
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de
monohydrate).
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 1,0 mg de tacrolimus (sous forme de
monohydrate).
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,0 mg de tacrolimus (sous forme de
monohydrate).
-
Les autres composants sont l'hypromellose, le lactose monohydraté, le macrogol 6000, le
poloxamère 188, le stéarate de magnésium, l'acide tartrique (E334), l'hydroxytoluène butylé
(E321) et le diméthicone 350.

Comment se présente Envarsus et contenu de l'emballage extérieur
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de
couleur blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 0.75 » sur une face et « TCS » sur l'autre
face.
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur
blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 1 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur
blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 4 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

Envarsus est conditionné sous plaquettes en PVC/alu contenant 10 comprimés. Les plaquettes sont
emballées par trois dans un suremballage en aluminium protecteur contenant un dessiccant. Ce produit
est disponible en boîtes de 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Italie

Fabricant
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strae 51 - 61
59320 Ennigerloh
ou
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italie
ou
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Autriche
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Chiesi sa/nv
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00
Tel: +43 1 4073919


Luxembourg/Luxemburg
Chiesi Bulgaria EOOD
Chiesi sa/nv
Te.: +359 29201205
Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Ceská republika
Magyarország
Chiesi CZ s.r.o.
Chiesi Hungary Kft.
Tel: +420 261221745
Tel.: +36-1-429 1060

Danmark
Malta
Chiesi Pharma AB
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tlf: +46 8 753 35 20
Tel: +39 0521 2791

Deutschland
Nederland
Chiesi GmbH
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 40 89724-0
Tel: +31 0 88 5016400

Eesti
Norge
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Pharma AB
Tel: +43 1 4073919
Tlf: +46 8 753 35 20


Österreich
Chiesi Hellas AEBE
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
: +30 210 6179763
Tel: +43 1 4073919

España
Polska
Chiesi España, S.A.U.
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel: +34 93 494 8000
Tel.: +48 22 620 1421

France
Portugal
Chiesi S.A.S
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tél: +33 1 47688899
Tel: +39 0521 2791

Hrvatska
România
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: +43 1 4073919
Tel: +40 212023642


Slovenija
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
CHIESI SLOVENIJA, d.o.o.
Tel: +39 0521 2791
Tel: +386-1-43 00 901


Ísland
Slovenská republika
Chiesi Pharma AB
Chiesi Slovakia s.r.o.
Sími: +46 8 753 35 20
Tel: +421 259300060


Italia
Suomi/Finland
Chiesi Italia S.p.A.
Chiesi Pharma AB
Tel: +39 0521 2791
Puh/Tel: +46 8 753 35 20


Sverige
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Pharma AB
: +39 0521 2791
Tel: +46 8 753 35 20


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +43 1 4073919
Tel: +39 0521 2791


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.