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Entyvio 108 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 300 mg de vedolizumab.

Après reconstitution, chaque mL contient 60 mg de vedolizumab.

Le vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG

produit dans des cellules

d’ovaires de hamster chinois (CHO) par technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

Agglomérat ou poudre lyophilisé blanc à blanc cassé.

4.1

DONNÉES CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique

Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant

une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou

par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

Maladie de Crohn

Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une

réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par

anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

Pochite

Traitement de la pochite chronique active modérée à sévère chez les patients adultes ayant subi une

coloproctectomie avec anastomose iléo-anale pour une rectocolite hémorragique et présentant une

réponse insuffisante ou une perte de réponse à une antibiothérapie.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le

diagnostic et le traitement de la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn ou la pochite (voir

rubrique 4.4). La notice et la carte d’alerte patient doivent être fournies aux patients.

Posologie

Rectocolite hémorragique

Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg

administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.

Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n’est observé à la 10

ème

semaine

(voir rubrique 5.1).

Les patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d’une

augmentation de la fréquence d’administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie

intraveineuse toutes les 4 semaines.

Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être

réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards.

Réadministration du traitement

Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie

intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La

période d'interruption du traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu'à 1 an. Une

efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des

effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8).

Maladie de Crohn

Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg

administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.

Les patients atteints de maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n’a été observée peuvent

bénéficier d’une administration de vedolizumab par voie intraveineuse à la 10

ème

semaine (voir

rubrique 4.4). À partir de la 14

ème

semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les 8 semaines

chez les patients répondeurs. Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n’est

observé à la 14

ème

semaine (voir rubrique 5.1).

Certains patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d’une

augmentation de la fréquence d’administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie

intraveineuse toutes les 4 semaines.

Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être

réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards.

Réadministration du traitement

Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie

intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La

période d'interruption du traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu'à 1 an. Une

efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des

effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8).

Pochite

Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg

administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.

Le traitement par vedolizumab doit être instauré en parallèle d’une antibiothérapie de référence (par

exemple ciprofloxacine pendant quatre semaines) (voir rubrique 5.1).

L’arrêt du traitement doit être envisagé en l’absence de bénéfice thérapeutique après 14 semaines de

traitement par vedolizumab.

Réadministration du traitement

Il n’y a pas de données concernant la réadministration du traitement chez les patients atteints de

pochite.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Les analyses

pharmacocinétiques de population n’ont fait apparaître aucun effet de l’âge (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Le vedolizumab n’a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut

être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du vedolizumab chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est destiné à un usage

intraveineux uniquement. Il doit être reconstitué puis dilué avant d'être administré par voie

intraveineuse.

Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est administré en perfusion

intraveineuse pendant 30 minutes. Une surveillance des patients s’impose durant et après la perfusion

(voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,

voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections actives sévères, telles que tuberculose (TB), septicémie, infection à cytomégalovirus,

listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive

(LEMP) (voir rubrique 4.4).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le vedolizumab par voie intraveineuse doit être administré dans un environnement médical équipé

pour le traitement des réactions d’hypersensibilité aiguës incluant l’anaphylaxie, en cas de survenue.

Des mesures appropriées de surveillance et de traitement médical doivent être disponibles pour un

usage immédiat lors de l’administration de vedolizumab par voie intraveineuse. Tous les patients

doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant chaque perfusion. Pour les 2 premières

perfusions, il convient de les garder en observation pendant environ 2 heures après la fin de la

perfusion afin de déceler d’éventuels signes et symptômes d’hypersensibilité aiguë. Pour toutes les

perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ 1 heure après la fin de la perfusion.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité

Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité ont été

rapportées, la majeure partie étant d’une intensité légère à modérée (voir rubrique 4.8).

En cas de réaction liée à la perfusion sévère, de réaction anaphylactique ou d’autre réaction sévère,

arrêter immédiatement l’administration d’Entyvio et instaurer un traitement adapté (par ex., adrénaline

et antihistaminiques) (voir rubrique 4.3).

En cas de réaction liée à la perfusion d’intensité légère à modérée, le débit de perfusion peut être

ralenti ou la perfusion arrêtée et un traitement adapté instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère

ou modérée disparaît, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (par ex., avec des

antihistaminiques, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol) peut être envisagé avant la perfusion

suivante pour les patients présentant des antécédents de réaction légère à modérée liée à la perfusion

de vedolizumab, afin de minimiser leurs risques (voir rubrique 4.8).

Infections

Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l’intégrine intestinale ne présentant aucune activité

immunosuppressive systémique identifiée (voir rubrique 5.1).

Les médecins doivent être informés de la possibilité d’un risque accru d’infections opportunistes ou

d’infections pour lesquelles l’intestin constitue une barrière défensive (voir rubrique 4.8). Le

traitement par vedolizumab ne doit pas être débuté chez les patients présentant des infections sévères

actives jusqu’à ce que celles-ci soient contrôlées. Les médecins doivent en outre envisager de

suspendre le traitement chez les patients développant une infection sévère pendant un traitement

chronique sous vedolizumab. La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez

les patients présentant une infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d’infections

récurrentes est envisagée. Il convient d’assurer une surveillance étroite des patients afin de déceler

d’éventuelles infections avant, pendant et après le traitement.

Le vedolizumab est contre-indiqué chez les patients présentant une tuberculose active (voir

rubrique 4.3). Avant de débuter un traitement par vedolizumab, un dépistage de la tuberculose

conformément aux recommandations locales doit être réalisé. Si une tuberculose latente est

diagnostiquée, un traitement antituberculeux approprié conformément aux recommandations locales

doit être initié avant de commencer le traitement par vedolizumab. Lorsqu’un diagnostic de

tuberculose est confirmé chez des patients en cours de traitement par vedolizumab, celui-ci doit être

interrompu jusqu’à ce que l’infection tuberculeuse ait été enrayée.

Certains antagonistes de l’intégrine et quelques agents immunosuppresseurs systémiques ont été

associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et

souvent fatale causée par le virus John Cunningham (JC). En se liant à l’intégrine α

exprimée sur

les lymphocytes soumis à l’écotaxie intestinale, le vedolizumab exerce un effet immunosuppresseur

intestinal spécifique. Bien qu’aucun effet immunosuppresseur systémique n’ait été observé chez les

sujets sains, les effets sur la fonction du système immunitaire systémique chez les patients souffrant de

maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ne sont pas connus.

Les professionnels de santé doivent surveiller les patients sous vedolizumab, afin de détecter une

éventuelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques tels qu’ils sont décrits

dans le matériel éducatif à l’intention des médecins et envisager d’orienter les patients vers un

spécialiste en neurologie si ceux-ci surviennent. Une carte d’alerte et une notice doivent être remises

au patient (voir rubrique 4.2). Si une LEMP est suspectée, le traitement par vedolizumab doit être

suspendu ; si celle-ci est confirmée, le traitement doit être arrêté de façon permanente.

Tumeurs malignes

Le risque de tumeur maligne est augmenté chez les patients présentant une rectocolite hémorragique

ou une maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent accroître le risque

d’apparition de tumeurs malignes (voir rubrique 4.8).

Utilisation antérieure et concomitante de produits biologiques

Aucune donnée issue des essais cliniques portant sur le vedolizumab n’est disponible pour les patients

précédemment traités par natalizumab ou rituximab. La prudence est de rigueur lorsqu’un traitement

par vedolizumab est envisagé chez ces patients.

Les patients précédemment exposés au natalizumab doivent normalement attendre un minimum de

12 semaines avant l’instauration d’un traitement par vedolizumab, sauf si l’état clinique du patient le

justifie.

Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur un usage concomitant du vedolizumab et

d’immunosuppresseurs biologiques. Par conséquent, l’utilisation de vedolizumab chez ces patients

n’est pas recommandée.

Vaccins vivants et oraux

Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de

vedolizumab n’a pas abaissé les taux d’immunité contre le virus de l’hépatite B chez les sujets

vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses d’antigène de surface recombinant de l’hépatite B. Les

sujets exposés au vedolizumab ont présenté des taux de séroconversion inférieurs après avoir reçu un

vaccin anticholérique oral inactivé. L’effet sur les autres vaccins par voie orale ou nasale n’est pas

connu. Il est recommandé d’effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément

aux recommandations de vaccination actuelles avant d’instaurer un traitement par vedolizumab. Les

patients recevant un traitement par vedolizumab peuvent continuer à recevoir des vaccins inactivés.

Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’une infection par des vaccins vivants

chez les patients recevant du vedolizumab. L’administration du vaccin contre la grippe doit se faire par

injection, conformément à la pratique clinique courante. Les autres vaccins vivants ne pourront être

administrés simultanément au vedolizumab que si les bénéfices l’emportent clairement sur les risques.

Induction d’une rémission dans la maladie de Crohn

L’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn peut prendre jusqu’à 14 semaines chez certains

patients. Les raisons n’en sont pas complètement connues mais sont probablement liées au mécanisme

d’action. Il convient d’en tenir compte, en particulier chez les patients qui, au départ, présentent une

maladie active sévère non précédemment traitée par des antagonistes du TNF (voir également

rubrique 5.1).

Les analyses exploratoires d’un sous-groupe traité dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn

ont suggéré que le vedolizumab administré chez des patients sans traitement concomitant par

corticostéroïdes pourrait être moins efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de

Crohn que chez des patients traités de façon concomitante par des corticostéroïdes (avec ou sans

utilisation concomitante d’immunomodulateurs) (voir rubrique 5.1).

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le vedolizumab a été étudié chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique et de

maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes,

d’immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et méthotrexate) et d’aminosalicylés. Les

analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’administration concomitante de ce type

d’agents n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

Chez les patients adultes atteints de pochite, le vedolizumab a été co-administré avec des antibiotiques

(voir rubrique 5.1). La pharmacocinétique du vedolizumab chez les patients atteints de pochite n’a pas

été étudiée (voir rubrique 5.2).

L’effet du vedolizumab sur la pharmacocinétique des médicaments fréquemment associés n’a pas été

étudié.

Vaccinations

L’utilisation concomitante de vaccins vivants, en particulier les vaccins oraux vivants, avec le

vedolizumab doit faire l’objet d’une grande prudence (voir rubrique 4.4).

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et

poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur

la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à

moins que les bénéfices l’emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L’effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités

et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement)

évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d’une rectocolite

hémorragique ou d’une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de

vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration

sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière

moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond

à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel.

L’utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du

traitement pour la mère et le risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la

fertilité chez l’homme et chez la femme n’ont pas fait l’objet d’évaluations formelles dans les études

chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le vedolizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines, un état vertigineux ayant été signalé chez un petit nombre de patients.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections (comme la rhinopharyngite, les infections

des voies aériennes supérieures, la bronchite, la grippe et la sinusite), la céphalée, les nausées, la

pyrexie, la fatigue, la toux et l’arthralgie.

Des réactions liées à la perfusion (accompagnées de symptômes tels que dyspnée, bronchospasme,

urticaire, rougeur, éruption cutanée, augmentation de la pression artérielle et de la fréquence

cardiaque) ont également été rapportées chez des patients traités par vedolizumab.

Tableau répertoriant les effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l’expérience dans les essais cliniques et après

commercialisation ; les réactions sont présentées par classes de systèmes d’organes. Au sein des classes

de systèmes d’organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au

sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

Tableau 1. Effets indésirables

Classe de systèmes d’organes

Infections et infestations

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Effet(s) indésirable(s)

Rhinopharyngite

Bronchite,

Gastro-entérite,

Infection des voies aériennes

supérieures,

Grippe,

Sinusite,

Pharyngite

Infection des voies aériennes,

Candidose vulvovaginale,

Candidose buccale,

Zona

Pneumonie

Réaction anaphylactique,

Choc anaphylactique

Céphalée

Paresthésie

Vision floue

Hypertension

Douleur oro-pharyngée,

Congestion nasale,

Toux

Pneumopathie interstitielle

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Affections du système nerveux

Affections oculaires

Affections vasculaires

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Très rare

Très fréquent

Fréquent

Très rare

Fréquent

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Fréquent

Affections musculo-squelettiques et

systémiques

Peu fréquent

Très fréquent

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Fréquent

Peu fréquent

Abcès anal,

Fissure anale,

Nausée,

Dyspepsie,

Constipation,

Distension abdominale,

Flatulence,

Hémorroïdes

Rectorragie*

Éruption cutanée,

Prurit,

Eczéma,

Érythème,

Sueurs nocturnes,

Acné

Folliculite

Arthralgie

Spasmes musculaires,

Dorsalgie,

Faiblesse musculaire,

Fatigue,

Douleurs aux extrémités

Pyrexie

Réaction liée à la perfusion*

(asthénie et gêne thoracique)

Réaction au point de la perfusion

(notamment : douleur et irritation au

point de la perfusion),

Réaction liée à la perfusion,

Frissons,

Sensation de froid

*Rapporté dans l’étude EARNEST sur la pochite

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), 4 % des

patients traités par vedolizumab par voie intraveineuse et 3 % des patients traités par placebo ont

présenté une réaction indésirable définie par l’investigateur comme étant une réaction liée à la

perfusion (voir rubrique 4.4). Aucun des effets rapportés comme une réaction liée à la perfusion n’est

survenu à un taux supérieur à 1 %. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été d’intensité

légère à modérée et moins de 1 % ont conduit à l’arrêt du traitement ; elles se sont généralement

résolues avec une intervention minimale, voire spontanément, après la perfusion. La plupart des

réactions liées à la perfusion se sont produites au cours des 2 premières heures. Parmi les patients

présentant des réactions liées à la perfusion, les réactions liées à la perfusion apparues au cours des

2 premières heures ont été plus fréquentes chez les patients traités par vedolizumab par voie

intraveineuse que chez ceux ayant reçu le placebo. La plupart des réactions liées à la perfusion étaient

non graves et se sont produites pendant la perfusion ou au cours de la première heure suivant la fin de

la perfusion.

Une réaction indésirable grave liée à la perfusion a été signalée chez un patient atteint de la maladie de

Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme,

urticaire, bouffées vasomotrices, éruptions cutanées et une augmentation de la pression artérielle et de

la fréquence cardiaque) et a été traité par l’interruption de la perfusion et un traitement avec un

antihistaminique et de l’hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu du

vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune

augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n’a été observée lors de la réadministration du

vedolizumab par voie intraveineuse après une perte de réponse.

Dans l’étude contrôlée EARNEST (pochite) avec le vedolizumab par voie intraveineuse, des réactions

d’hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion, ont été rapportées chez 3 des 51 sujets

(5,9 %) du groupe vedolizumab et 2 des 51 sujets (3,9 %) du groupe placebo. Les effets rapportés

comprenaient : ulcération buccale, tuméfaction, œdème périphérique, gêne thoracique, asthénie,

atteinte rénale aiguë, trouble obstructif des voies respiratoires et bouffées vasomotrices. Tous les

événements rapportés étaient d’intensité légère à modérée, aucun n’a été jugé grave et aucun n’a

donné lieu à l’interruption de l’étude.

Infections

Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) avec le

vedolizumab par voie intraveineuse, le taux d’infections était de 0,85 par patient-année chez les

patients traités par vedolizumab et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo.

Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures,

sinusite et infections de l’appareil urinaire. La plupart des patients ont continué à prendre vedolizumab

une fois l’infection enrayée.

Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 avec le vedolizumab par voie intraveineuse, le taux

d’infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par vedolizumab et de

0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du

taux d’infections graves n’a été observée au cours du temps.

Dans l’étude contrôlée EARNEST (pochite) avec le vedolizumab par voie intraveineuse, seul 1 des

51 sujets (2 %) du groupe vedolizumab a développé une —gastro-entérite infectieuse grave. Le sujet a

été hospitalisé pour observation, s’est remis de l’évènement et a terminé l’étude.

Dans les études contrôlées et en ouvert (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) chez les

adultes traités par vedolizumab par voie intraveineuse, des infections graves ont été signalées dont, la

tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la

colite à cytomégalovirus.

Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse (rectocolite hémorragique et

maladie de Crohn), le taux d’infections chez les patients traités par vedolizumab ayant un IMC

supérieur ou égal à 30 kg/m

était plus élevé que celui observé chez les patients ayant un IMC

inférieur à 30 kg/m

Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse (rectocolite hémorragique et

maladie de Crohn), une incidence légèrement plus élevée d’infections graves a été rapportée chez les

patients traités par vedolizumab ayant déjà reçu un antagoniste du TNFα par rapport aux patients naïfs

de traitement par antagoniste du TNFα.

Tumeur maligne

Globalement, les résultats des essais cliniques ne suggèrent pas, à ce jour, de risque accru de tumeur

maligne lors d’un traitement par vedolizumab ; cependant, le nombre de tumeurs malignes a été faible

et l’exposition à long terme limitée. Les évaluations de la tolérance à long terme sont en cours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Des doses atteignant 10 mg/kg (environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées par voie

intraveineuse dans les essais cliniques. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée dans les

essais cliniques.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :

L04AA33.

Mécanisme d’action

Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l’intestin. Il s’agit d’un anticorps

monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l’intégrine α

, exprimée préférentiellement sur les

lymphocytes T auxiliaires soumis à l’écotaxie intestinale. En se liant à l’intégrine α

de certains

lymphocytes, le vedolizumab inhibe l’adhésion de ces cellules à la molécule-1 d’adhérence cellulaire

d’adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d’adhésion des cellules vasculaires

(VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et

joue un rôle primordial dans l’écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal.

Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α

et α

ni n’en inhibe la fonction.

L’intégrine α

est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent

préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l’inflammation caractéristique de la

rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires

chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l’inflammation

gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, de maladie de Crohn et de

pochite. Chez les primates non humains, l’inhibition de l’interaction de l’intégrine α

et de la

MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à

l’écotaxie intestinale de migrer à travers l’endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et

induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur

murin du vedolizumab a atténué l’inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche

(Saguinus

oedipus)

atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.

Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le

vedolizumab n’augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de

lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T

auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique,

aucune leucocytose n’étant observée.

Le vedolizumab n’a pas modifié la surveillance immunitaire et l’inflammation du système nerveux

central dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un

modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n’a pas modifié les réponses immunitaires à la

provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l’inverse, le vedolizumab a

inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires

sains (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le

traitement par vedolizumab. La formation d’anticorps anti-vedolizumab est associée à une

augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique.

Des réactions liées à la perfusion et survenues après la perfusion de vedolizumab ont été observées

chez des sujets présentant des anticorps anti-vedolizumab.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre

2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α

sur des sous-groupes de lymphocytes

circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.

Le vedolizumab n’a pas modifié le trafic de CD4 et CD8 dans le SNC, comme l’atteste l’absence de

changement dans le rapport CD4 /CD8 du liquide céphalorachidien avant et après l’administration de

vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les

primates non humains qui n’ont pas décelé d’effets sur la surveillance immunitaire du SNC.

Efficacité et sécurité cliniques

Rectocolite hémorragique

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients

adultes atteints d’une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec

sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle,

contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1).

Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, notamment les

corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l’antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non

répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou

d’immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.

Pour l’évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2)

afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère

d’évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme

une réduction du score Mayo total de



3 points et



30 % par rapport au score initial, accompagnée

d’une baisse du sous-score d’hémorragie rectale de

1

point ou d’un sous-score absolu d’hémorragie

rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l’évaluation du critère

principal et des critères secondaires.

Tableau 2. Résultats relatifs à l’efficacité à la Semaine 6 de l’étude

GEMINI 1

Critère d’évaluation

Réponse clinique

Rémission clinique

Cicatrisation de la muqueuse

Placebo

n = 149

26 %

25 %

Vedolizumab IV

n = 225

47 %*

17 %

†

41 %

‡

*p < 0,0001

†

p ≤ 0,001

‡

p < 0,05

Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point

Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point

L’effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été

observé chez des patients n’ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNF et chez ceux ayant

connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNF.

Dans l’étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la

semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab

soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de

vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant

été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en

double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de

vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes

les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et

recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le

critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le

Tableau 3 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Tableau 3. Résultats relatifs à l’efficacité à la Semaine 52 de l’étude GEMINI 1

Vedolizumab IV

toutes les

Placebo

8 semaines

4 semaines

Critère d’évaluation

n = 126*

n = 122

n = 125

Rémission clinique

16 %

42 %

†

45 %

†

Réponse clinique durable

24 %

57 %

†

52 %

†

Cicatrisation de la muqueuse

Rémission clinique durable

Rémission clinique sans

corticostéroïdes

♠

20 %

14 %

52 %

†

20 %

31 %

56 %

†

24 %

‡

45 %

†

*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et

randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.

†

p < 0,0001

‡

p < 0,001

p < 0,05

Réponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52

Rémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52

♠

Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion,

ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6 et en rémission clinique à la semaine 52. Les

patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et

n = 73 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales

sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d’un traitement antérieur par

antagoniste du TNF. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les

8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un

placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique

durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission

clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %)

ont été observées dans la population en échec d’un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée

respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un

placebo.

Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab

toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la

semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab

(respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à

une étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients,

une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.

Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0

et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne

présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du

vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 %

des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d’extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le

score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu’à

196 semaines.

La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory

Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et

EQ-5D, qui sont des mesures génériques. L’analyse exploratoire montre que des améliorations

cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant

significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les

scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes

intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les

sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le

résumé de la composante mentale (MCS).

Maladie de Crohn

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients

adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity

Index, index d’activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études

(GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel,

incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les

non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes,

d’immunomodulateurs et d’antibiotiques par voie orale ont été autorisées.

L’étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant

les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en

double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0

et la semaine 2. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients en rémission

clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients

présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à

la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 4).

L’étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 :

les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de

vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en

ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par

vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score

CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1)

afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les

8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les

patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par

corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à

la semaine 52 (voir Tableau 5).

L’étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

ayant évalué l’efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d’au

moins 1 traitement conventionnel et en échec d’un traitement par antagoniste du TNF (incluant les

non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des

patients un échec d’au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du

TNF. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par

antagoniste du TNF, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de

vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d’évaluation principal était la

proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en

échec du traitement par antagoniste du TNF. Comme noté dans le Tableau 4, bien que le critère

d’évaluation principal n’ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats

cliniquement significatifs ont été observés.

Tableau 4. Résultats d’efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et

la semaine 10

Critère d’évaluation

de l’étude

Placebo

Vedolizumab IV

Étude GEMINI 2

Rémission clinique, semaine 6

Au total

Échec aux antagonistes du TNFα

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Amélioration de la réponse clinique,

semaine 6

Au total

Échec aux antagonistes du TNFα

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Évolution du taux de CRP de la situation

initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL)

Au total

‡

Étude GEMINI 3

Rémission clinique, semaine 6

Au total

‡

Échec aux antagonistes du TNFα

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique, semaine 10

Au total

Échec aux antagonistes du TNFα

¶,‡

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique continue

#¶

Au total

Échec aux antagonistes du TNFα

¶,‡

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Amélioration de la réponse clinique,

semaine 6

Au total^

Échecs aux antagonistes du TNFα

‡

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα^

8 % (n = 207)

8 % (n = 157)

8 % (n = 50)

15 % (n = 209)

12 % (n = 158)

26 % (n = 51)

12 % (n = 207)

12 % (n = 157)

12 % (n = 50)

19 % (n = 209)

15 %

(n = 158)

31 % (n = 51)

7 % (n = 148)

4 % (n = 70)

9 % (n = 76)

15 %* (n = 220)

11 % (n = 105)

17 % (n = 109)

26 % (n = 148)

23 % (n = 70)

30 % (n = 76)

31 %

†

(n = 220)

24 % (n = 105)

42 % (n = 109)

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

13 % (n = 207)

12 % (n = 157)

16 % (n = 50)

29 % (n = 209)

27 % (n = 158)

35 % (n = 51)

23 % (n = 207)

22 % (n = 157)

24 % (n = 50)

39 % (n = 209)

39 % (n = 158)

39 % (n = 51)

*p < 0,05

†

non statistiquement significatif

‡

critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques

pré-établie

non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n’ont par conséquent pas été

testés statistiquement

n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab

Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10

^Critère de jugement exploratoire

Tableau 5. Résultats d’efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52

Vedolizumab IV

Placebo

toutes les 8 semaines

n = 153*

n = 154

Rémission clinique

22 %

39 %

†

Amélioration de la réponse clinique

30 %

44 %

‡

Rémission clinique sans

16 %

32 %

‡

corticostéroïdes

Rémission clinique durable

14 %

21 %

Vedolizumab IV

toutes les 4 semaines

n = 154

36 %

‡

45 %

‡

29 %

‡

16 %

*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et

randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.

†

p < 0,001

‡

p < 0,05

Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion,

ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les

patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et

n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines

Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l’étude y compris la visite finale

(semaine 52)

Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et

des immunomodulateurs sur l’induction d’une rémission par vedolizumab. Un traitement en

association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l’induction d’une

rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour

lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission

clinique dans l’étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %,

IC à 95 % : -6, 10) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport

au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans

l’étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 %

(différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au

placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 %

(différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo

de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes.

Ces effets ont été observés indépendamment d’une administration concomitante

d’immunomodulateurs.

Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales

sous-populations étudiées. Dans l’étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un

échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du

vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et

13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure

réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission

clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients.

Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 dans l’étude GEMINI 2 sont restés dans l’étude et ont

reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la

semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %,

que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n’y a eu aucune différence cliniquement

significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes

d’évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à

la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les

patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d’une dose de

vedolizumab à la semaine 10.

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l’étude

GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d’extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab

toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à

la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52.

Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés

pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés

à participer à l’étude d’extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une

rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces

patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d’extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été

observées chez les patients jusqu’à 196 semaines.

L’analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées

pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2,

les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation

initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les

sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.

Pochite

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients

adultes atteints de pochite chronique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double

aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité à la semaine 14 et à la semaine 34 (EARNEST).

Les patients inclus avaient subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (AIA) pour une

rectocolite hémorragique au moins un an avant la randomisation et avaient développé une pochite

chronique active (définie comme antibio-dépendante (récurrente) ou antibio-réfractaire), avec un score

mPDAI (modified Pouchitis Disease Activity Index, indice modifié d’activité de la pochite) à

l’inclusion ≥ 5 et un sous-score endoscopique ≥ 2. Tous les patients ont reçu une antibiothérapie

concomitante par ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour du début du traitement jusqu’à la

semaine 4. Les patients ont reçu des cycles d’antibiotiques supplémentaires pendant l’étude si

nécessaire, notamment en cas de poussées de pochite.

Les patients (n = 102) ont été randomisés (1/1) pour recevoir du vedolizumab 300 mg par voie

intraveineuse ou un placebo par voie intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines,

jusqu’à la semaine 30. Le critère d’évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 14

(définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à

l’inclusion). Le tableau 6 montre les résultats des critères d’évaluation primaire et secondaires à la

semaine 14, et le tableau 7 montre les résultats des critères d’évaluation secondaires à la semaine 34.

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 14

Différence Vedolizumab-

Placebo [IC 95%]

Placebo

Vedolizumab IV

Critère d’évaluation

n = 51

(points de pourcentage)

Rémission clinique*

Rémission PDAI

‡

Réponse clinique

9,8 %

33,3 %

31,4 %

†

35,3 %

62,7 %

21,6

[

4,9 ; 37,5

]

25,5

[

8,0 ; 41,4

]

29,4

[

8,0 ; 47,6

]

*La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2

points par rapport à l’inclusion

†

p < 0,05

‡

La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par

rapport à l’inclusion

La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l’inclusion

Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 34

Différence Vedolizumab-

Placebo [IC 95%]

Placebo

Vedolizumab IV

Critère d’évaluation

n = 51

(points de pourcentage)

Rémission clinique*

Rémission PDAI

‡

Réponse clinique

17,6 %

29,4 %

35,3 %

37,3 %

51,0 %

17,6

[0,3

; 35,1]

19,6

[1,9

; 37,0]

21,6

[1,9

; 39,8]

* La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2

points par rapport à l’inclusion

‡

La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par

rapport à l’inclusion

La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l’inclusion

Environ deux-tiers des patients avaient préalablement été traités (pour la rectocolite hémorragique et la

pochite) par antagoniste du TNFα (33 dans le groupe vedolizumab et 31 dans le groupe placebo).

Parmi ces patients, 33,3 % du groupe vedolizumab ont obtenu une rémission clinique à la semaine 14

contre 9,7 % du groupe placebo.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec le vedolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la

rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite (voir rubrique 4.2 pour les informations

concernant l’usage pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains

et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée

à sévère. La pharmacocinétique du vedolizumab n’a pas été étudiée chez les patients atteints de

pochite mais elle devrait être similaire à celle observée chez les patients atteints d’une rectocolite

hémorragique ou d’une maladie de Crohn active modérée à sévère.

Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab en perfusion intraveineuse

de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont

été de 27,9 µg/mL (ET ± 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 µg/mL (ET ± 17,45) dans

la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la

semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou

4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques

minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET ± 7,24) et de

38,3 µg/mL (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations

sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 13,0 µg/mL (ET ± 9,08) et

de 34,8 µg/mL (ET ± 22,55).

Distribution

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du

vedolizumab est d’environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n’a

pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux

protéines plasmatiques n’est pas attendue.

Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration

intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n’a pas été

détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.

Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d’administration intraveineuse

et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d’environ 0,162 L/jour (par voie

d’élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d’élimination exacte du

vedolizumab n’est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un

faible taux d’albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments

anti-TNF sont susceptibles d’accroître la clairance du vedolizumab, l’ampleur de leurs effets n’est pas

considérée comme étant cliniquement pertinente.

Linéarité

Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à

1 µg/mL.

Populations particulières

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, l’âge n’a pas d’incidence sur la clairance du

vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. L’âge

ne devrait pas influencer la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de pochite. Aucune

étude formelle n’a été conduite pour examiner les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la

pharmacocinétique du vedolizumab.

5.3

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et

de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le potentiel carcinogène du vedolizumab n’a pas été étudié dans des études à long terme chez

l’animal, dans la mesure où il n’existe pas de modèle pharmacologiquement sensible à cet anticorps

monoclonal. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce

pharmacologiquement sensible (singe cynomolgus) n’ont mis en évidence aucune preuve

d’hyperplasie cellulaire ou d’immunomodulation systémique susceptibles d’être associées à une

oncogenèse. En outre, on n’a observé aucun effet du vedolizumab

in vitro

sur le taux de prolifération

ou la cytotoxicité d’une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l’intégrine α

Aucune étude de fertilité spécifique n’a été réalisée chez l’animal avec le vedolizumab. Aucune

conclusion définitive ne peut être tirée concernant les organes reproducteurs mâles à partir des études

de toxicologie en administration répétée du singe cynomolgus. Compte tenu de l’absence de liaison du

vedolizumab aux tissus reproducteurs mâles chez le singe et l’homme et de la fertilité intacte du mâle

observées chez la souris knockout de l’intégrine β7, le vedolizumab ne devrait pas avoir d’incidence

sur la fertilité masculine.

Chez le singe cynomolgus, l’administration du vedolizumab à des femelles gravides pendant la

majeure partie de la gestation n’a fait apparaître aucun effet sur la teratogénicité ou le développement

prénatal ou postnatal chez les nouveau-nés jusqu’à l’âge de 6 mois. De faibles concentrations

(< 300 µg/l) de vedolizumab ont été détectées au 28

jour post-partum dans le lait de 3 guenons

cynomolgus sur 11 traitées avec 100 mg/kg de vedolizumab administrés toutes les 2 semaines, aucune

trace n’en ayant été retrouvée chez les animaux traités à 10 mg/kg.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté

Chlorhydrate de L-arginine

Saccharose

Polysorbate 80

6.2

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

6.3

3 ans

La stabilité de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 8 heures entre 2 °C et

8 °C.

La stabilité de la solution diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de chlorure de

sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection a été démontrée pendant 12 heures entre 20 °C et 25 °C et

pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

La stabilité combinée du vedolizumab dans le flacon et la poche à perfusion contenant du chlorure de

sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection est au total de 12 heures entre 20 °C et 25 °C ou de

24 heures entre 2 °C et 8 °C. Une période de 24 heures peut inclure jusqu’à 8 heures entre 2 °C et 8 °C

pour la solution reconstituée dans le flacon et jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C pour la solution

diluée dans une poche à perfusion, à condition que la poche à perfusion soit conservée au réfrigérateur

(2-8 °C) pendant le reste de la période de 24 heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée dans le flacon ni la solution diluée dans la poche à perfusion.

Conditions de conservation

Réfrigérateur

20 °C-25 °C

(2 °C-8 °C)

8 heures

Ne pas conserver

24 heures

2,3

12 heures

Durée de conservation

Solution reconstituée dans le flacon

Solution diluée dans une solution de chlorure de

sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection

Un maximum de 30 minutes est autorisé pour la reconstitution

Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de

sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée

pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant

laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion.

Cette période peut inclure jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C.

6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à

l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la

rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion en flacon (en verre de Type 1) de 20 mL

pourvu d’un bouchon de caoutchouc et d’une bague de sertissage en aluminium protégés par une

capsule en plastique.

Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la reconstitution et la perfusion

Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d’Entyvio solution pour perfusion

intraveineuse.

Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer avec un tampon imbibé d’alcool. Reconstituer

le vedolizumab avec 4,8 mL d’eau pour préparations injectables à température ambiante (entre

20 °C et 25 °C), à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges.

Introduire l’aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers

la paroi du flacon afin d’éviter une formation excessive de mousse.

Agiter délicatement le flacon pendant au moins 15 secondes. Ne pas le secouer vigoureusement

ni le retourner.

Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) afin

de permettre la reconstitution et de faire retomber la mousse ; pendant ce temps, le flacon peut

être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n’est pas complète après

20 minutes, laisser encore reposer 10 minutes.

Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules ou une

coloration anormale avant la dilution. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à

jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur

anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée.

Une fois le produit dissout, retourner doucement le flacon 3 fois.

Prélever immédiatement 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à l’aide d’une seringue dotée

d’une aiguille de 21 à 25 Gauges.

Ajouter les 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à 250 mL de solution stérile de chlorure de

sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et mélanger doucement la poche de perfusion (il

n’est pas nécessaire de retirer 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour

injection de la poche avant d’y ajouter Entyvio). Ne pas ajouter d’autres médicaments à la

solution pour perfusion ainsi préparée ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse.

Administrer la solution à perfuser pendant 30 minutes (voir rubrique 4.2).

Une fois reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée aussi vite que possible.

Ne pas conserver une quantité non utilisée de la solution reconstituée ou de la solution à perfuser en

vue de la réutiliser.

Chaque flacon est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Danemark

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/001

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mai 2014

Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2018

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab dans 0,68 mL.

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 108 mg de vedolizumab dans 0,68 mL.

Le vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG

produit dans des cellules

d’ovaires de hamster chinois (CHO) par technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore à jaune.

4.1

DONNÉES CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique

Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant

une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou

par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

Maladie de Crohn

Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une

réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par

anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le

diagnostic et le traitement de la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (voir rubrique 4.4).

La notice doit être fournie aux patients.

Posologie

Rectocolite hémorragique et maladie de Crohn

Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie sous-cutanée en tant que traitement

d’entretien après au moins 2 perfusions par voie intraveineuse, est de 108 mg administrés par injection

sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines. La première dose sous-cutanée doit être administrée à la

place de la dose intraveineuse suivante programmée, puis toutes les 2 semaines par la suite.

Pour connaître le schéma posologique par voie intraveineuse, voir la rubrique 4.2 du RCP d’Entyvio

300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

Les données disponibles ne suffisent pas à déterminer si une augmentation de la fréquence

d’administration bénéficierait aux patients présentant une diminution de leur réponse au traitement

d’entretien par vedolizumab administré par voie sous-cutanée.

Il n’existe pas de données sur le passage des patients du vedolizumab par voie sous-cutanée au

vedolizumab par voie intraveineuse pendant le traitement d’entretien.

Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être

réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards.

Réadministration du traitement et dose(s) oubliée(s)

Si le traitement par vedolizumab par voie sous-cutanée est interrompu ou si un patient oublie une ou

plusieurs doses de vedolizumab par voie sous-cutanée, il doit être conseillé au patient d’injecter la

dose sous-cutanée suivante dès que possible, puis toutes les 2 semaines. La période d’interruption du

traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu’à 46 semaines, sans augmentation manifeste

des effets indésirables ou des réactions au site d’injection lors de la réadministration du vedolizumab

par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.8).

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Les analyses

pharmacocinétiques de population n’ont fait apparaître aucun effet de l’âge (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Le vedolizumab n’a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut

être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du vedolizumab chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Entyvio solution injectable (en seringue préremplie ou en stylo prérempli) est administré par injection

sous-cutanée uniquement.

Après avoir reçu une formation adéquate sur la technique d’injection par voie sous-cutanée, un patient

ou un aidant peut injecter le vedolizumab par voie sous-cutanée si le médecin juge cela approprié. Des

instructions complètes sur l’administration à l’aide de la seringue préremplie ou du stylo prérempli

sont fournies dans les notices correspondantes.

Pour davantage d’instructions concernant la préparation et les précautions particulières de

manipulation, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections actives sévères, telles que tuberculose (TB), septicémie, infection à cytomégalovirus,

listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive

(LEMP) (voir rubrique 4.4).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d’hypersensibilité

Dans les études cliniques, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, la majeure partie étant

d’une intensité légère à modérée (voir rubrique 4.8).

En cas de réaction anaphylactique ou d’autre réaction sévère, arrêter immédiatement l’administration

du vedolizumab et instaurer un traitement adapté (voir rubrique 4.3).

Infections

Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l’intégrine intestinale ne présentant aucune activité

immunosuppressive systémique identifiée (voir rubrique 5.1).

Les médecins doivent être informés de la possibilité d’un risque accru d’infections opportunistes ou

d’infections pour lesquelles l’intestin constitue une barrière défensive (voir rubrique 4.8). Le

traitement ne doit pas être débuté chez les patients présentant des infections sévères actives jusqu’à ce

que celles-ci soient contrôlées. Les médecins doivent en outre envisager de suspendre le traitement

chez les patients développant une infection sévère pendant un traitement chronique sous vedolizumab.

La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez les patients présentant une

infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d’infections récurrentes est envisagée. Il

convient d’assurer une surveillance étroite des patients afin de déceler d’éventuelles infections avant,

pendant et après le traitement.