Enhertu 100 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de trastuzumab déruxtécan.
Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan
(voir rubrique 6.6).
Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué contenant un anticorps monoclonal (ACm) de
type IgG1 anti-HER2 humanisé ayant la même séquence d'acides aminés que le trastuzumab, produit
dans des cellules de mammifère (cellules d'ovaire de hamster chinois), lié de façon covalente au DXd,
un dérivé de l'exatécan inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique
clivable. Environ 8 molécules de déruxtécan sont liées à chaque molécule d'anticorps.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc-jaunâtre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du
sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins une ligne de
traitement anti-HER2.

4.2 Posologie et mode d'administration
Enhertu doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un professionnel de santé
expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Afin d'éviter des erreurs
médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament
préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab
emtansine.
Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan doivent avoir un statut tumoral HER2 positif
documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio 2,0 par
hybridation in situ (HIS) ou hybridation in situ en fluorescence (FISH), déterminés en utilisant un
dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le
marquage CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l'aide d'un autre test validé.
La dose recommandée d'Enhertu est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les
trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité
inacceptable.
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première
perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en perfusion de
30 minutes. En fonction de la tolérance du patient, des antiémétiques peuvent être administrés
conformément à la pratique locale pour la prévention ou la prise en charge des nausées et
vomissements.
Le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente des symptômes
liés à la perfusion. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de réactions sévères
à la perfusion.
Modifications posologiques
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par
Enhertu, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement conformément aux recommandations
présentées dans les tableaux 1 et 2.

La dose d'Enhertu ne doit pas être ré-augmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.

Tableau 1 : Schéma de réduction de dose
Schéma de réduction de dose
Dose à administrer
(la dose initiale est de 5,4 mg/kg)
Première réduction de dose
4,4 mg/kg
Deuxième réduction de dose
3,2 mg/kg
Autre réduction de dose nécessaire
Arrêter le traitement.

Tableau 2 : Modifications posologiques en cas d'effets indésirables
Effet indésirable
Intensité
Modification du traitement
Pneumopathie
PID/pneumopathie inflammatoire
Interrompre le traitement par Enhertu
interstitielle diffuse asymptomatique (grade 1)
jusqu'à la résolution au grade 0, puis :
(PID)/pneumopathie
·
En cas de résolution dans les
inflammatoire
28 jours ou moins suivant la date
d'apparition, maintenir la dose.
·
En cas de résolution plus de
28 jours après la date d'apparition,
diminuer la dose d'un palier (voir
tableau 1).
· Envisager une corticothérapie dès
qu'une PID/pneumopathie
inflammatoire est suspectée (voir
rubrique 4.4).
PID/pneumopathie inflammatoire
·
Arrêter définitivement le
symptomatique (grade 2)
traitement par Enhertu.
·
Instaurer rapidement une
corticothérapie dès qu'une
PID/pneumopathie inflammatoire
est suspectée (voir rubrique 4.4).
Intensité
Modification du traitement
Neutropénie
Grade 3 (0,5 à moins de
·
Interrompre le traitement par
1,0 × 109/L)
Enhertu jusqu'à la régression à un
grade 2, puis maintenir la dose.
Grade 4 (moins de 0,5 × 109/L)
·
Interrompre le traitement par
Enhertu jusqu'à la régression à un
grade 2.
·
Diminuer la dose d'un palier (voir
tableau 1).
Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles
·
Interrompre le traitement par
inférieur à 1,0 × 109/L et
Enhertu jusqu'à la résolution.
température > 38,3 °C ou
·
Diminuer la dose d'un palier (voir
température 38 °C persistant
tableau 1).
pendant plus d'une heure
Diminution de la
FEVG > 45 % et diminution
· Poursuivre le traitement par
fraction d'éjection
absolue de 10 % à 20 % par
Enhertu.
ventriculaire gauche rapport à la valeur initiale
(FEVG)
FEVG de
et diminution
· Poursuivre le traitement par
40 % à 45 % absolue < 10 % par
Enhertu.
rapport à la valeur
· Répéter la mesure de la FEVG dans
initiale
les trois semaines.
et diminution
· Interrompre le traitement par
absolue de 10 % à
Enhertu.
20 % par rapport à · Répéter la mesure de la FEVG dans
la valeur initiale
les trois semaines.
· En l'absence de récupération de la
FEVG dans les 10 % de la valeur
initiale, arrêter définitivement le
traitement par Enhertu.
· En cas de récupération de la FEVG
dans les 10 % de la valeur initiale,
reprendre le traitement par Enhertu
à la même dose.
FEVG < 40 % ou diminution
· Interrompre le traitement par
absolue > 20 % par rapport à la
Enhertu.
valeur initiale
· Répéter la mesure de la FEVG dans
les trois semaines.
· En cas de confirmation de FEVG
< 40 % ou de diminution absolue
> 20 % par rapport à la valeur
initiale, arrêter définitivement le
traitement par Enhertu.
Insuffisance cardiaque congestive
· Arrêter définitivement le traitement
(ICC) symptomatique
par Enhertu.
Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements
indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).
Oubli ou retard de dose
En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible
sans attendre le prochain cycle planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de
maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions. La perfusion doit être administrée à la
dose et au débit tolérés par le patient lors de la perfusion la plus récente.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie d'Enhertu n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine [ClCr] 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr 30 et < 60 mL/min)
(voir rubrique 5.2). La nécessité éventuelle d'un ajustement de la posologie chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère ne peut pas être déterminée en raison de l'insuffisance de
données. Une incidence accrue de PID/pneumopathie inflammatoire de grades 1 et 2 entraînant une
augmentation des arrêts du traitement a été observée chez les patients présentant une insuffisance
rénale modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être étroitement
surveillés afin que les effets indésirables incluant PID/pneumopathie inflammatoire puissent être
détectés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant un taux de bilirubine totale
1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), quelle que soit la valeur de l'aspartate
aminotransférase (ASAT). La nécessité éventuelle d'un ajustement de la posologie chez les patients
ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN, quelle que soit la valeur de l'ASAT, ne peut pas être
déterminée en raison de l'insuffisance de données ; par conséquent, ces patients doivent être
étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie intraveineuse. Enhertu doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en
perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le
trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés
avec Enhertu (voir rubrique 4.8). Des issues fatales ont été observées. Les patients doivent être
aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et
symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être
réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens d'imagerie,
de préférence par tomodensitométrie (TDM), doivent être réalisés en cas de suspicion de
PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d'un pneumologue doit être envisagée. En
cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple
0,5 mg/kg par jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit
être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions
figurant dans le tableau 2 (voir rubrique 4.2). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire
symptomatique (grade 2), une corticothérapie (par exemple 1 mg/kg par jour de prednisolone ou
équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours, avec ensuite une
diminution progressive de la dose sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté
définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique
(grade 2) est diagnostiquée (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents de
PID/pneumopathie inflammatoire ou les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère
peuvent présenter un risque accru de développer une PID/pneumopathie inflammatoire et doivent être
étroitement surveillés (voir rubrique 4.2).
Neutropénie
Des cas de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours des études
cliniques d'Enhertu. Les valeurs de l'hémogramme doivent être contrôlées avant l'instauration du
traitement par Enhertu et avant chaque perfusion, et lorsque le tableau clinique le justifie. Selon la
sévérité de la neutropénie, une interruption du traitement par Enhertu ou une réduction de la dose peut
être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observés avec les
traitements anti-HER2. Un examen standard de la fonction cardiaque (échocardiographie ou
ventriculographie isotopique) doit être réalisé pour évaluer la FEVG avant l'instauration du traitement
par Enhertu et à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. La prise en
charge de la diminution de la FEVG doit consister en une interruption du traitement. Le traitement par
Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40 % ou de diminution
absolue > 20 % par rapport à la valeur initiale. Le traitement par Enhertu doit être arrêté
définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC)
symptomatique (voir rubrique 4.2).
Toxicité embryonnaire et foetale

Enhertu peut avoir des effets délétères chez le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas
d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et
une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des
observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la
topoisomérase I, celui-ci peut également provoquer une toxicité embryonnaire et foetale en cas
d'administration à une femme enceinte (voir rubrique 4.6).
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant
l'instauration du traitement par Enhertu. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le
foetus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une
contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion
d'Enhertu. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent
utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière
perfusion d'Enhertu (voir rubrique 4.6).

Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées et il
n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le métabolisme et
l'excrétion hépatobiliaire étant les principales voies d'élimination du DXd, l'inhibiteur de la
topoisomérase I, Enhertu doit être administré avec prudence chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante avec le ritonavir, un inhibiteur d'OATP1B, du CYP3A et de la P-gp ou
avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a entraîné une augmentation non
cliniquement significative (d'environ 10 à 20 %) des expositions au trastuzumab déruxtécan ou à
l'inhibiteur de la topoisomérase I libéré, le DXd. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en
cas d'administration concomitante de trastuzumab déruxtécan avec des médicaments qui sont des
inhibiteurs du CYP3A ou des transporteurs OATP1B ou P-gp (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant
l'instauration du traitement par Enhertu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
Enhertu et pendant au moins sept mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Enhertu chez la femme enceinte. Cependant, le
trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, peut avoir des effets délétères chez le foetus
lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, des cas
d'oligohydramnios se manifestant parfois par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du
squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la
base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu
inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et foetale est prévisible en cas
d'administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3).
L'administration d'Enhertu chez les femmes enceintes n'est pas recommandée et les patientes doivent
être informées des risques potentiels pour le foetus avant qu'elles ne deviennent enceintes. Les
patientes qui découvrent qu'elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En
cas de grossesse survenant pendant le traitement par Enhertu ou dans les sept mois suivant la fin du
traitement, une surveillance étroite est recommandée.
Allaitement
On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont
secrétées dans le lait maternel et la possibilité d'absorption et d'effets indésirables graves chez le
nourrisson n'est pas connue. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement
par Enhertu ou pendant sept mois après la fin du traitement. Une décision doit être prise soit
d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Enhertu en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les
résultats des études de toxicologie effectuées chez l'animal, Enhertu peut altérer les fonctions de
reproduction et la fertilité masculines. On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites
sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux
patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don
de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et
pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enhertu peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés qu'ils doivent faire preuve de prudence lors de la
conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines en cas de fatigue, de céphalées ou de sensations
vertigineuses pendant le traitement par Enhertu (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La population globale d'analyse de la sécurité était composée des patients ayant reçu au moins une
dose d'Enhertu 5,4 mg/kg (n = 573) pour différents types de tumeurs dans les études cliniques. La
durée de traitement médiane dans cette population globale était de 11,3 mois (plage : 0,7 à 37,9 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées (77,0 %), fatigue (57,2 %), vomissements
(46,8 %), alopécie (38,0 %), neutropénie (34,6 %), constipation (33,9 %), diminution de l'appétit
(33,7 %), anémie (32,3 %), diarrhée (30,7 %), douleur musculo-squelettique (27,4 %), augmentation
des transaminases (24,4 %), leucopénie (24,1 %), thrombopénie (23,0 %) et infection des voies
respiratoires supérieures (22,7 %).
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des Critères communs de terminologie pour les événements
indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) étaient : neutropénie (17,5 %), anémie
(8,4 %), fatigue (6,3 %), nausées (6,3 %), leucopénie (5,9 %), thrombopénie (5,8 %), lymphopénie
(4,4 %), hypokaliémie (4,0 %), augmentation des transaminases (2,8 %), vomissements (2,6 %),
diarrhée (2,1 %), pneumonie (1,4 %), neutropénie fébrile (1,4 %) et diminution de l'appétit (1,2 %).
Des effets indésirables de grade 5 sont survenus chez 1,6 % des patients, dont une PID chez 1,4 % des
patients.
Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 33,9 % des
patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du
traitement étaient : neutropénie (14,0 %), fatigue (3,8 %), leucopénie (3,7 %), thrombopénie (3,3 %),
anémie (3,3 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,0 %), nausées (2,6 %), pneumopathie
interstitielle diffuse (2,4 %) et pneumonie (2,3 %). Des réductions de dose ont été rapportées chez
18,8 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une
réduction de dose étaient : nausées (4,9 %), fatigue (3,7 %) et neutropénie (3,0 %). Le traitement par
Enhertu a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 11,9 % des patients. La pneumopathie
interstitielle diffuse était l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement
(8,6 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu dans les
études cliniques sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de
systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont
définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients traités par le trastuzumab déruxtécan
5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs
Classe de systèmes d'organes/terme préférentiel ou
terme groupé
Fréquence
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieuresa
Très fréquent
Pneumonie
Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénieb
Très fréquent
Anémiec
Très fréquent
Leucopénied
Très fréquent
Thrombopéniee
Très fréquent
Lymphopénief
Très fréquent
Neutropénie fébrile
Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémieg
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Très fréquent
Déshydratation
Fréquent
Affections du système nerveux
Céphaléesh
Très fréquent
Sensations vertigineuses
Très fréquent
Dysgueusie
Fréquent
Affections oculaires
Vision floue
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie interstitielle diffusei
Très fréquent
Dyspnée
Très fréquent
Toux
Très fréquent
Épistaxis
Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Diarrhée
Très fréquent
Douleurs abdominalesj
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Stomatitek
Très fréquent
terme groupé
Fréquence
Dyspepsie
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentation des transaminasesl
Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie
Très fréquent
Rashm
Fréquent
Hyperpigmentation cutanéen
Fréquent
Prurit
Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleur musculo-squelettiqueo
Très fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatiguep
Très fréquent
Pyrexie
Très fréquent
OEdème périphérique
Fréquent
Investigations
Diminution de la fraction d'éjectionq
Très fréquent
Perte de poids
Très fréquent
Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
Fréquent
Augmentation de la bilirubinémier
Fréquent
Augmentation de la créatininémie
Fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réactions à la perfusions
Fréquent
a Inclut grippe, syndrome grippal, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, rhinite et infection des voies
respiratoires supérieures.
b Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.
c Inclut anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre d'érythrocytes et diminution de
l'hématocrite.
d Inclut leucopénie et diminution du nombre de leucocytes.
e Inclut thrombopénie et diminution du nombre de plaquettes.
f Inclut lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.
g Inclut hypokaliémie et diminution de la kaliémie.
h Inclut céphalées, céphalée d'origine sinusienne et migraine.
i Le terme « pneumopathie interstitielle diffuse » inclut les événements ayant été évalués comme constituant une
pneumopathie interstitielle diffuse : pneumopathie inflammatoire (n = 34), pneumopathie interstitielle diffuse
(n = 24), pneumonie organisée cryptogénique (n = 4), pneumonie (n = 1), masse pulmonaire (n = 1),
insuffisance respiratoire aiguë (n = 1), infiltration pulmonaire (n = 1), lymphangite (n = 1), fibrose pulmonaire
(n = 1), insuffisance respiratoire (n = 4) et alvéolite (n = 2).
j Inclut gêne abdominale, douleurs gastro-intestinales, douleurs abdominales, douleur abdominale basse et
douleur abdominale haute.
k Inclut stomatite, aphtes, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, vésication de la muqueuse buccale
et éruption buccale.
l Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de
l'alanine aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, test hépatique anormal et fonction
hépatique anormale.
n Inclut hyperpigmentation cutanée, modification de la couleur de la peau et trouble de la pigmentation.
o Inclut dorsalgie, myalgies, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, contractures
musculaires, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur thoracique musculo-squelettique et gêne dans un membre.
p Inclut asthénie, fatigue, malaise et léthargie.
q Inclut les paramètres paracliniques de diminution de la FEVG (n = 86) et/ou les termes préférentiels diminution
de la fraction d'éjection (n = 12), insuffisance cardiaque (n = 1), insuffisance cardiaque congestive (n = 1) et
dysfonctionnement ventriculaire gauche (n = 1).
r Inclut augmentation de la bilirubinémie, hyperbilirubinémie, augmentation de la bilirubine conjuguée et
augmentation de la bilirubine libre.
s Les cas de réactions à la perfusion incluent : réaction à la perfusion (n = 11), hypersensibilité (n = 2) et bouffées
congestives (n = 1).
Description de certains effets indésirables

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études
cliniques (n = 573), une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est survenue chez 12,0 % des
patients. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (2,6 %) ou de grade 2 (7,3 %). Des cas de
grade 3 sont survenus chez 0,7 % des patients et aucun cas de grade 4 n'a été rapporté. Des
événements de grade 5 sont survenus chez 1,4 % des patients. Le délai médian d'apparition était de
5,5 mois (plage : 1,1 à 20,8 mois) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Neutropénie
Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études
cliniques (n = 573), une neutropénie a été rapportée chez 34,6 % des patients et les événements étaient
de grade 3 ou 4 chez 17,5 % des patients. Le délai médian d'apparition était de 54 jours (plage : 1 jour
à 18 mois) et la durée médiane du premier événement était de 22 jours (plage : 2 jours à 9 mois). Une
neutropénie fébrile a été rapportée chez 1,4 % des patients (voir rubrique 4.2).
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études
cliniques (n = 573), une diminution de la FEVG a été rapportée chez 15 patients (2,6 %), dont 2 cas de
grade 1 (0,3 %), 11 cas de grade 2 (1,9 %) et 2 cas de grade 3 (0,3 %). La fréquence observée de
diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou
ventriculographie isotopique) était de 85/539 (15,8 %) pour les événements de grade 2 et de 1 (0,2 %)
pour l'événement de grade 3. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à
50 % avant l'instauration du traitement (voir rubrique 4.2).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Pour
l'ensemble des doses testées dans les études cliniques, 2,1 % des patients évaluables (27/1 311)
avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu.
L'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan était de 0,1 %
(1/1 311). Il n'a pas été observé d'association entre le développement d'anticorps et les réactions de
type allergique.
Population pédiatrique
La sécurité n'a pas été établie dans cette population.

Sujets âgés
Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études
cliniques (n = 573), 25 % étaient âgés de 65 ans et plus et 4,2 % étaient âgés de 75 ans et plus. Il a été
observé une incidence supérieure d'effets indésirables de grades 3 et 4 chez les patients âgés de 65 ans
élevé d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
La dose maximale tolérée de trastuzumab déruxtécan n'a pas été établie. Dans les études cliniques, il
n'a pas été testé de doses uniques supérieures à 8,0 mg/kg. En cas de surdosage, les patients doivent
être étroitement surveillés afin que des signes ou symptômes d'effets indésirables puissent être
détectés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs HER2 (anti-HER2) (récepteur 2 du
facteur de croissance épidermique humain), Code ATC : L01FD04.

Mécanisme d'action
Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est
une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par
un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. La
fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de
certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé
et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée
positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane
provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est
environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la
même séquence d'acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcRIIIa et à la
fraction C1q du complément. L'anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des
anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre,
l'anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules
humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2.
Efficacité clinique
DESTINY-Breast03
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast03, une étude de
phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras,
menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique qui
avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui
avaient présenté une récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois
suivant la fin de celui-ci.
Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie
comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS).
Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une
corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients
antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients ayant reçu un traitement antérieur
par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les
patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) ou le
trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La
randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur
par le pertuzumab et de la présence d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à
progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par
revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale
(SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. La SSP déterminée selon
l'évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la
réponse (DR) étaient des critères secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient équilibrées entre les
bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques
à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20,2 %),
femmes (99,6 %), asiatiques (59,9%), blancs (27,3 %), noirs ou afro-américains (3,6 %), indice de
performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %), statut des
récepteurs hormonaux (positif : 51,9 %), présence d'un envahissement viscéral (73,3 %), métastases
cérébrales préalablement traitées et stables (21,8 %) et administration antérieure d'une ligne de
traitement systémique pour la maladie métastatique (48,3 %). Le pourcentage de patients qui n'avaient
pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9,5 %. Le pourcentage de
patients préalablement traités par pertuzumab était de 61,1 %.
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du
nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration
statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour
recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Les données de survie
globale (SG) n'étaient pas matures au moment de l'analyse.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast03 (population en intention de
traiter)
Critère d'efficacité
Enhertu
Trastuzumab emtansine
N = 261
N = 263
Survie sans progression (SSP) par RCIA
Nombre d'événements (%)
87 (33,3)
158 (60,1)
Médiane, mois (IC à 95 %)
NA (18,5 ; NE)
6,8 (5,6 ; 8,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,28 (0,22 ; 0,37)
Valeur p
p < 0,000001
Survie globale (SG)
Nombre d'événements (%)
33 (12,6)
53 (20,2)
Médiane, mois (IC à 95 %)
NA (NE ; NE)
NA (NE ; NE)
Survie à 9 mois (IC à 95 %)
96,1 % (92,8 ; 97,9)
91,3 % (87,1 ; 94,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,55 (0,36 ; 0,86)
Taux de réponse objective (TRO) confirmée déterminé par RCIA
n (%)
208 (79,7)
90 (34,2)
IC à 95 %
(74,3 ; 84,4)
(28,5 ; 40,3)
Réponse complète, n (%)
42 (16,1)
23 (8,7)
Réponse partielle, n (%)
166 (63,6)
67 (25,5)
Durée de la réponse déterminée par RCIA
Médiane, mois (IC à 95 %)
NA (20,3 ; NE)
NA (12,6 ; NE)
IC = intervalle de confiance ; NA = non atteinte ; NE = non estimable.
Présentée avec 6 décimales.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA
(population en intention de traiter)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

Des résultats comparables en termes de SSP ont été observés dans les sous-groupes prédéfinis en
fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab, du statut des récepteurs hormonaux et de la
présence d'un envahissement viscéral.
DESTINY-Breast01
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de
phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du
sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux
lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le
trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient
requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC)
ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou
présentant une PID lors de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales non traitées
ou symptomatiques et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative
étaient exclues de l'étude. Les patientes incluses présentaient au moins une lésion mesurable selon les
Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). Enhertu était administré
en perfusion intraveineuse à la dose de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la
maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère
d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les
critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée
indépendante. Le critère d'efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude
DESTINY-Breast01 étaient : âge médian de 55 ans (plage : 28 à 96 ans), 65 ans et plus (23,9 %),
performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %), statut des
récepteurs hormonaux (positif : 52,7 %), présence d'un envahissement viscéral (91,8 %), métastases
cérébrales préalablement traitées et stables (13,0 %), nombre médian de traitements antérieurs de la
maladie métastatique : 5 (plage : 2 à 17), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %,
5 cm : 50,0 %).
Une analyse préliminaire (durée médiane de suivi de 11,1 mois [plage : 0,7 à 19,9 mois]) a montré un
taux de réponse objective confirmée de 60,9 % (IC à 95 % : 53,4 ; 68,0), 6,0 % de patientes ayant
obtenu une réponse complète et 54,9 % une réponse partielle ; 36,4 % des patientes présentaient une
maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n'étaient pas évaluables. La durée
médiane de réponse à cette date était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8 ; 16,9), avec une durée de réponse
6 mois chez 81,3 % des patientes ayant obtenu une réponse (IC à 95 % : 71,9 ; 87,8). Les résultats
d'efficacité issues d'une analyse actualisée au moment du gel des données avec une durée médiane de
suivi de 20,5 mois (plage : 0,7 à 31,4 mois) sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de
traiter)

DESTINY-
Breast01
N = 184
Taux de réponse objective confirmée (IC à
95 %)*
61,4 % (54,0 ; 68,5)
Réponse complète (RC)
6,5 %
Réponse partielle (RP)
54,9 %
Durée de la réponse

Médiane, mois (IC à 95 %)
20,8 (15,0 ; NA)
% de patientes avec durée de la réponse 6 mois
(IC à 95 %)§
81,5 % (72,2 ; 88,0)
IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
IC = intervalle de confiance.
IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
* Les réponses confirmées (par revue centralisée indépendante en aveugle) étaient définies comme une RC ou
RP enregistrée, confirmée par de nouveaux examens d'imagerie réalisés au moins 4 semaines après la visite au
cours de laquelle la réponse avait été observée pour la première fois.
Sur les 184 patientes, 35,9 % présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 %
n'étaient pas évaluables.
Inclut 73 patientes dont les données ont été censurées.
§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.
NA = non atteinte.
Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un
traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de
cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.


Absorption
Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec
d'autres voies d'administration.
Distribution
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés
du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de
2,71 litres et 27,0 litres.
In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %.

In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d'environ 0,6.
Biotransformation
Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et
acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est
métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives.
Élimination
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, après administration par voie intraveineuse de
trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2+, la clairance estimée du
trastuzumab déruxtécan est de 0,42 L/jour et celle du DXd est de 19,4 L/heure. Lors du cycle 3, la
demi-vie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d'environ
7 jours. Une accumulation modérée du trastuzumab déruxtécan (environ 35 % lors du cycle 3 par
rapport au cycle 1) a été observée.
Après administration de DXd par voie intraveineuse chez le rat, le produit était éliminé principalement
dans les fèces par voie hépatobiliaire. Le DXd était le composant le plus abondant dans les urines, les
fèces et la bile. Après administration unique de trastuzumab déruxtécan par voie intraveineuse
(6,4 mg/kg) chez le singe, le DXd sous forme inchangée libéré était le composant le plus abondant
dans les urines et les fèces. L'élimination du DXd n'a pas été étudiée chez l'homme.

Interactions in vitro
Effets d'Enhertu sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les études in vitro indiquent que le DXd n'est pas un inhibiteur des principales enzymes du CYP450
incluant les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A. Les études in vitro indiquent que le DXd
n'est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ou BSEP.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Enhertu
In vitro, le DXd est un substrat de la P-gp, d'OATP1B1, d'OATP1B3, de MATE2-K, de MRP1 et de
la BCRP. Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont
des substrats des transporteurs MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 ou BCRP (voir rubrique 4.5).

Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré
augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3,2 mg/kg à 8,0 mg/kg (environ
0,6 à 1,5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée. Selon
l'analyse pharmacocinétique de population, la variabilité interindividuelle était d'environ 25 % pour la
clairance du trastuzumab déruxtécan et du DXd et d'environ 16 % et 42 % respectivement pour le
volume de distribution central. La variabilité intra-individuelle des valeurs de l'ASC (aire sous la
courbe de la concentration sérique en fonction du temps) du trastuzumab déruxtécan et du DXd était
d'environ 8 % et 14 % respectivement.
Populations particulières
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge (20 à 96 ans), le groupe ethnique, l'ethnicité,
le sexe et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab
déruxtécan ou au DXd libéré.
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (plage : 20 à 96 ans) n'a pas d'effet sur
la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon
l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine [ClCr] 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr 30 et < 60 mL/min)
(estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée
en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale
normale (ClCr 90 mL/min).
Insuffisance hépatique
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon
l'analyse pharmacocinétique de population, l'impact des modifications de la pharmacocinétique du
trastuzumab déruxtécan chez les patients ayant un taux de bilirubine totale 1,5 × LSN, quel que soit
le taux d'ASAT, n'est pas cliniquement significatif. Les données chez les patients ayant un taux de
bilirubine totale > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d'ASAT, ne sont pas suffisantes pour permettre
de tirer des conclusions et il n'existe pas de données chez les patients ayant un taux de bilirubine totale
> 3 × LSN, quel que soit le taux d'ASAT (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
Il n'a pas été mené d'études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les
enfants ou les adolescents.

5.3 Données de sécurité préclinique
Chez l'animal, des effets toxiques ont été observés dans les organes lymphatiques et
hématopoïétiques, l'intestin, les reins, les poumons, les testicules et la peau après l'administration de
trastuzumab déruxtécan à des doses entraînant des niveaux d'exposition à l'inhibiteur de la
topoisomérase I (DXd) inférieurs à l'exposition plasmatique chez l'homme. Chez ces animaux,
l'exposition à l'anticorps conjugué était similaire ou supérieure à l'exposition plasmatique chez
l'homme.
Le DXD a été clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le
rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro
et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le trastuzumab déruxtécan.
résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan peut
altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l'animal avec le
trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez
l'animal, le trastuzumab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide
(organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui
semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
Saccharose
Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution car
cela peut provoquer la formation de particules.

6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
4 ans.
Solution reconstituée
La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu'à
24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire,
les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température
comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées
et validées.
Solution diluée
Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution diluée. Dans le cas contraire, la solution
reconstituée diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de glucose à 5 % peut être
conservée à température ambiante ( 30 ºC) pendant 4 heures au maximum ou au réfrigérateur (entre
2 °C et 8 °C) pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ces durées de conservation
débutent au moment de la reconstitution.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Enhertu est présenté en flacon en verre borosilicate jaune de type I de 10 mL fermé par un bouchon en
laminé de caoutchouc butyle et résine fluorée avec opercule serti jaune en polypropylène/aluminium.
Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le
trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées.
Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de
dilution ci-dessous.
Reconstitution
·
La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
·
Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg),
le volume total de solution d'Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d'Enhertu
nécessaires (voir rubrique 4.2).
·
Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement
5 mL d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration
finale de 20 mg/mL.
·
Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
·
Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration
anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution
contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
·
Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution
d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière pendant
24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
·
Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est à usage unique.
Dilution
·
Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion
contenant 100 mL de solution de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de
sodium (voir rubrique 6.2). L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en
polyoléfine (copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
·
Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas
agiter.
·
Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·
Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant
4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur
entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
·
Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

·
Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il est
recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant
l'administration.
·
Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en
polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0,20 ou 0,22 micron.
·
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première
perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus (voir
rubrique 4.2).
·
Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·
Ne pas mélanger Enhertu avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la
même ligne intraveineuse.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1508/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2021
Date du dernier renouvellement : 12 novembre 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd.
Onahama Plant
389-4, Izumimachi Shimokawa Aza Otsurugi, Iwaki
Fukushima 971-8183
Japon
Lonza AG
Lonzastrasse
3930 Visp
Suisse
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Des mesures additionnelles de réduction du risque sont nécessaires pour l'utilisation sûre et efficace
du médicament.
Avant la mise sur le marché dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché doit convenir avec l'autorité compétente nationale du contenu et du format des documents
d'information, incluant les médias de communication, les modalités de distribution et tous les autres
aspects du programme. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que dans
chaque État membre dans lequel ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) est commercialisé, tous les
professionnels de santé et patients/aidants susceptibles de prescrire, de dispenser ou de recevoir
ENHERTU reçoivent les documents d'information ci-dessous devant être distribués par
l'intermédiaire des organismes professionnels ou y ont accès :
I)
Guide destiné aux professionnels de santé concernant le risque de PID/pneumopathie
inflammatoire

Le guide destiné aux professionnels de santé contiendra les éléments clés suivants :
· Résumé des données importantes concernant les cas de PID/pneumopathie inflammatoire
induite par le trastuzumab déruxtécan (par exemple fréquence, grade, délai d'apparition)
observés lors des études cliniques.
· Description de la surveillance appropriée et des investigations adéquates en cas de suspicion de
PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients recevant le trastuzumab déruxtécan.
· Description détaillée de la prise en charge d'une PID/pneumopathie inflammatoire chez les
patients traités par le trastuzumab déruxtécan, incluant des recommandations pour l'interruption
du traitement, les réductions de dose et l'arrêt du traitement en cas de PID/pneumopathie
inflammatoire.
· Rappel aux professionnels de santé qu'ils doivent redonner aux patients lors de chaque
consultation les informations à propos des signes et symptômes de PID/pneumopathie
inflammatoire, y compris les circonstances dans lesquelles les patients doivent consulter un
médecin (par exemple les symptômes à surveiller, l'importance de respecter les rendez-vous
planifiés).
· Rappel aux professionnels de santé qu'ils doivent remettre la carte patient et informer les
patients qu'ils doivent porter cette carte sur eux en permanence.

Carte patient

La carte patient contiendra les éléments clés suivants :
· Description des risques importants de PID/pneumopathie inflammatoire associés au traitement
par le trastuzumab déruxtécan.
· Description des principaux signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire et
recommandation concernant les circonstances dans lesquelles les patients doivent consulter un
médecin.
· Coordonnées du prescripteur du trastuzumab déruxtécan.
· Renvoi à la notice.
II)
Guide destiné aux professionnels de santé concernant la prévention des erreurs
médicamenteuses
Le guide destiné aux professionnels de santé contiendra les éléments clés suivants :
· Avertissement aux professionnels de santé à propos d'un risque éventuel de confusion entre
Enhertu (trastuzumab déruxtécan), d'autres médicaments contenant du trastuzumab et
l'anticorps conjugué anti-HER2 Kadcyla® (trastuzumab emtansine).
substances actives et mesures pour éviter des erreurs pendant la phase de prescription par les
médecins.
· Comparaison des présentations commerciales d'Enhertu (trastuzumab déruxtécan), d'autres
médicaments contenant du trastuzumab et de l'anticorps conjugué anti-HER2 Kadcyla®
(traztuzumab emtansine).
· Stratégies de réduction du risque possibles pour éviter des erreurs pendant la phase de
préparation par les pharmaciens.
· Informations détaillées sur la posologie, le mode d'administration et la préparation et
instructions pour éviter des erreurs médicamenteuses pendant la phase d'administration par les
infirmiers/ères.
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Pour confirmer l'efficacité et la sécurité d'Enhertu dans le traitement des
T4 2022
patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou
métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement
anti-HER2, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les
résultats intermédiaires de l'étude DS-8201-A-U301, une étude de phase III
multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif
d'Enhertu versus traitement choisi par l'investigateur, dans le traitement du
cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique chez des patients
ayant reçu préalablement des traitements anti-HER2 conventionnels, y compris
le T-DM1.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab déruxtécan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient : 100 mg de trastuzumab
déruxtécan.
Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1508/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab déruxtécan
Voie IV après reconstitution et dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6.
AUTRE
Cytotoxique



B. NOTICE


Notice : Information du patient

Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab déruxtécan
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Enhertu et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Enhertu
3.
Comment Enhertu est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enhertu
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Enhertu et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce qu'Enhertu
Enhertu est un médicament anticancéreux qui contient la substance active trastuzumab déruxtécan.
Une partie du médicament est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement aux cellules qui
possèdent la protéine HER2 à leur surface (appelées HER2 positives), comme c'est le cas de certaines
cellules du cancer du sein. L'autre partie active d'Enhertu est le DXd, une substance qui tue les
cellules cancéreuses. Lorsque le médicament s'est lié aux cellules cancéreuses HER2 positives, le
DXd pénètre dans les cellules et les tue.

Dans quel cas Enhertu est-il utilisé
Enhertu est utilisé pour traiter les patients adultes :
·
qui présentent un
cancer du sein HER2 positif qui s'est étendu à d'autres parties du corps ou
dont la tumeur ne peut pas être retirée par voie chirurgicale, et
·
chez lesquels au moins un autre traitement spécifique du cancer du sein HER2 positif a été
essayé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Enhertu

Vous ne devez jamais recevoir Enhertu
·
si vous êtes allergique au trastuzumab déruxtécan ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous ne savez pas avec certitude si vous êtes allergique, adressez-vous à votre médecin ou
infirmier/ère avant de recevoir Enhertu.

Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Enhertu ou pendant le traitement si
vous présentez :
·
une toux, un essoufflement, de la fièvre ou d'autres problèmes respiratoires nouveaux ou en
aggravation. Ce pourrait être des symptômes d'une maladie pulmonaire grave et susceptible
d'engager le pronostic vital appelée pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie
inflammatoire. Des antécédents de maladie pulmonaire ou de troubles rénaux peuvent
augmenter le risque de développement d'une pneumopathie interstitielle diffuse. Il pourra être
nécessaire que votre médecin surveille vos poumons pendant votre traitement par ce
médicament ;
·
des frissons, de la fièvre, des aphtes buccaux, des douleurs abdominales ou une douleur en
urinant. Ce pourrait être des symptômes d'une infection causée par un nombre faible de
globules blancs dans votre sang appelés neutrophiles ;
·
un essoufflement nouveau ou en aggravation, une toux, une fatigue, un gonflement des chevilles
ou des jambes, des battements de coeur irréguliers, une prise de poids subite, des sensations
vertigineuses ou un évanouissement. Ce pourrait être des symptômes d'une affection dans
laquelle le coeur ne peut pas pomper correctement le sang (diminution de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche) ;
·
des troubles au niveau du foie. Il pourra être nécessaire que votre médecin surveille votre
fonction hépatique pendant votre traitement par ce médicament.
Votre médecin demandera des examens avant et pendant le traitement par Enhertu.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Enhertu n'est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans, car il
n'existe pas de données sur son efficacité dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Enhertu
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.

Grossesse, allaitement, contraception et fertilité
·
Grossesse
Enhertu
n'est pas recommandé pendant la grossesse car ce médicament peut avoir des effets
nocifs sur l'enfant à naître.
Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous
planifiez une grossesse avant ou pendant le traitement.
·
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois
après votre dernière perfusion, car on ne sait pas si Enhertu passe dans le lait maternel.
Parlez-en à votre médecin.
·
Contraception
Vous devez utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement
par Enhertu.

Les femmes traitées par Enhertu doivent continuer à utiliser une contraception pendant au moins
sept mois après la dernière perfusion d'Enhertu.

Les hommes traités par Enhertu ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une
contraception efficace :
pendant le traitement, et
-
pendant au moins quatre mois après la dernière perfusion d'Enhertu.
Adressez-vous à votre médecin pour savoir quelle est la méthode contraceptive préférable pour
vous. Adressez-vous également à votre médecin avant d'arrêter votre contraception.
·
Fertilité
Il est recommandé aux hommes traités par Enhertu de ne pas concevoir d'enfant pendant
quatre mois après la fin du traitement et de se faire conseiller sur la conservation du sperme
avant le traitement, car le médicament peut diminuer la fertilité masculine. Par conséquent, vous
devez en parler avec votre médecin avant le début du traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est peu probable qu'Enhertu diminue votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Vous devez être prudent(e) si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous présentez des
sensations vertigineuses ou des maux de tête.
3.
Comment Enhertu est-il administré
Enhertu vous sera administré en milieu hospitalier :
·
La dose recommandée d'Enhertu est de 5,4 mg par kilogramme de poids, administrée toutes les
trois semaines.
·
Votre médecin ou infirmier/ère vous administrera Enhertu en perfusion (goutte-à-goutte) dans
une veine.
·
Votre première perfusion sera administrée en 90 minutes. Si celle-ci se passe bien, les
perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes.
·
Votre médecin déterminera le nombre de perfusions que vous devez recevoir.
·
Si vous présentez des symptômes liés à la perfusion, votre médecin ou infirmier/ère pourra
ralentir la perfusion ou interrompre ou arrêter votre traitement.
·
Avant et pendant le traitement par Enhertu, votre médecin demandera des examens qui pourront
comprendre :
- des analyses de sang pour contrôler vos taux de cellules sanguines et le fonctionnement de
votre foie et de vos reins ;
- des examens pour contrôler le fonctionnement de votre coeur et de vos poumons.
· Il pourra décider de diminuer votre dose ou d'arrêter temporairement ou définitivement votre
traitement en fonction des effets indésirables que vous présentez.

Si vous manquez un rendez-vous pour l'administration d'Enhertu

Contactez immédiatement votre médecin pour planifier à nouveau votre rendez-vous.
Il est très important de ne pas omettre une dose de ce médicament.

Si vous arrêtez de recevoir Enhertu

N'arrêtez pas le traitement par Enhertu sans en parler avec votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Informez votre médecin si vous présentez tout
effet indésirable, y compris des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans cette notice.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessous.
Ils pourraient être des signes d'une affection grave ou susceptible d'engager le pronostic vital.
L'administration immédiate d'un traitement médical peut contribuer à éviter que ces problèmes
s'aggravent.

Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 patient sur 10)
· maladie pulmonaire appelée pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire se
manifestant par des symptômes qui peuvent comprendre : toux, essoufflement, fièvre ou autres
problèmes respiratoires nouveaux ou en aggravation ;
· infection causée par un nombre faible de neutrophiles (un type de globules blancs) dans votre
sang, se manifestant par des symptômes qui peuvent comprendre : frissons, fièvre, aphtes buccaux,
douleurs abdominales ou douleur en urinant ;
· problème cardiaque appelé diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche se manifestant
par des symptômes qui peuvent comprendre : essoufflement nouveau ou en aggravation, toux,
fatigue, gonflement des chevilles ou des jambes, battements de coeur irréguliers, prise de poids
subite, sensations vertigineuses ou évanouissement.

Autres effets indésirables
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :

Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 patient sur 10)
· nausées (envie de vomir), vomissements ;
· fatigue ;
· chute de cheveux ;
· diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes montrée par les
analyses de sang ;
· constipation ;
· diminution de l'appétit ;
· diarrhée ;
· douleurs musculaires et osseuses ;
· augmentation des taux d'enzymes hépatiques telles que les transaminases montrée par les analyses
de sang ;
· infections du nez et de la gorge, y compris symptômes pseudo-grippaux (similaires à ceux de la
grippe) ;
· maux de tête ;
· douleurs abdominales, douleurs gastriques ;
· formation de vésicules (bulles) dans ou autour de la bouche ;
· toux ;
· taux faible de potassium dans le sang montré par les analyses de sang ;
· perte de poids ;
· difficultés respiratoires ;
· saignements de nez ;
· sensations de vertige ;
· fièvre.

Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
· gonflement des chevilles et des pieds ;
· éruption cutanée ;
analyses de sang ;
· infection pulmonaire ;
· modification du goût/goût désagréable dans la bouche ;
· modification de la couleur de la peau ;
· démangeaisons ;
· sensation de soif, bouche sèche ;
· vision floue ;
· réactions liées à la perfusion du médicament qui peuvent comprendre : fièvre, frissons, bouffées
congestives (rougeur), démangeaisons ou éruption cutanée ;
· fièvre accompagnée d'une diminution du nombre de globules blancs appelés neutrophiles.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enhertu
Enhertu sera conservé par les professionnels de santé dans l'établissement où vous recevez le
traitement. Les informations concernant la conservation sont les suivantes :
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte extérieure et le
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
·
La solution pour perfusion préparée est stable pendant une durée allant jusqu'à 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière et doit ensuite être éliminée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Enhertu

·
La substance active est le trastuzumab déruxtécan.
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de trastuzumab
déruxtécan. Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de
trastuzumab déruxtécan.
·
Les autres composants sont : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose,
polysorbate 80.

Comment se présente Enhertu et contenu de l'emballage extérieur
Enhertu est une poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc-jaunâtre présentée dans un flacon en
verre jaune transparent muni d'un bouchon en caoutchouc, d'une bague en aluminium et d'un opercule
en plastique.
Chaque boîte contient un flacon.
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne

Fabricant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
UAB AstraZeneca Lietuva
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Tel: +370 5 2660550


Luxembourg/Luxemburg
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500

Danmark
Malta
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf: +45 (0) 33 68 19 99
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland
Nederland
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Eesti
Norge
AstraZeneca
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 (0) 21 09 38 29


Österreich
AstraZeneca A.E.
Daiichi Sankyo Austria GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

España
Polska
Daiichi Sankyo España, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 539 99 11
Tel: +48 22 245 73 00

France
Portugal
Daiichi Sankyo France S.A.S.
Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60
Tel: +351 21 4232010

Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41

Ireland
Slovenija
Daiichi Sankyo Ireland Ltd
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353-(0) 1 489 3000
Tel: +386 1 51 35 600


Ísland
Slovenská republika
Daiichi Sankyo Nordics ApS
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 5357000
Tel: +421 2 5737 7777


Italia
Suomi/Finland
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Tel: +39-06 85 2551
Puh/Tel: +358 (0) 9 3540 7081



Sverige
µ
Daiichi Sankyo Nordics ApS
: +357 22490305
Tel: +46 (0) 40 699 2524


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +371 67377100
Tel: +49 (0) 89 7808 0

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L'Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est nécessaire de vérifier l'étiquette du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le
trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées.
Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de
dilution ci-dessous.

Reconstitution
·
La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
·
Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg),
le volume total de solution d'Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d'Enhertu
nécessaires.
·
Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement
5 mL d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration
finale de 20 mg/mL.
·
Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
·
Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration
anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution
contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution
d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière pendant
24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
·
Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est à usage unique.

Dilution
·
Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion
contenant 100 mL de solution de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de
sodium. L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine
(copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
·
Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas
agiter.
·
Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·
Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant
4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur
entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
·
Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

Administration
·
Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il est
recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant
l'administration.
·
Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en
polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0,20 ou 0,22 micron.
·
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première
perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
·
Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·
Ne pas mélanger Enhertu avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la
même ligne intraveineuse.

Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ANNEXE IV
CONCLUSIONS RELATIVES A LA DEMANDE D'UN AN DE PROTECTION DE LA MISE
SUR LE MARCHE, PRESENTEES PAR L'AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS
·
Période d'un an de protection de l'autorisation de mise sur le marché
Le CHMP a examiné les données soumises par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,
compte tenu des dispositions de l'article 14, paragraphe 11, du règlement (CE) n° 726/2004, et estime
que la nouvelle indication thérapeutique apporte un bénéfice clinique important par rapport aux
thérapeutiques existantes, comme expliqué plus en détail dans le rapport européen public d'évaluation.