Emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva 200 mg - 245 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(équivalent à 291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ovale biconvexe, de couleur bleu, sans barre de cassure et d’approximativement
19.35 mm x 9.75 mm de dimensions.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux
pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents
infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des
agents de première intention. (voir rubrique 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva , associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est
indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle
chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise
en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes
et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant
au moins 35 kg.
Un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au
moins 35 kg
: un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le
traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier
2
la dose de l’un des composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est oubliée dans les 12 heures suivant
l’heure de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris dès que possible
et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva est oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivante est
proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, le
patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et
au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les
risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Insuffisance rénale
légère
(ClCr de 50 à 80
ml/min)
Traitement de l’infection par le VIH-1
Des données limitées issues
d’études cliniques sont en faveur
d’une administration une fois par
jour (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition
Des données limitées issues
d’études cliniques sont en faveur
d’une administration une fois par
jour chez les personnes non
infectées par le VIH-1 ayant une
ClCr de 60 à 80 ml/min. Utilisation
non recommandée chez les
personnes non infectées par le VIH-
1 ayant une ClCr < 60 ml/min car
elle n’a pas été étudiée dans cette
population (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance rénale
modérée
(ClCr de 30 à 49
ml/min)
Administration recommandée toutes les Utilisation non recommandée dans
48 heures en se fondant sur une
cette population.
modélisation des données
pharmacocinétiques obtenues pour
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
après administration d’une dose unique
chez des sujets non infectés par le VIH
présentant différents degrés
d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
3
Insuffisance rénale
sévère
(ClCr < 30
ml/min) et
patients
hémodialysés
Traitement de l’infection par le VIH-1 Prophylaxie pré-exposition
Non recommandé car les réductions de
Utilisation non recommandée dans
doses nécessaires ne peuvent être
cette population.
obtenues avec l’association fixe.
Patients pédiatriques insuffisants rénaux
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins
de 12 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale. Il est préférable qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit pris avec de la
nourriture.
Le comprimé d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être délité dans environ 100 ml
d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique
VIH-1 inconnu.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Transmission du VIH
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne
peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations
nationales afin de prévenir toute transmission
du VIH par des sujets infectés.
.
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évité chez les patients prétraités par
antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas toujours efficace dans la prévention de
l’acquisition du VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement
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par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas connu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé dans la prophylaxie pré exposition au VIH
uniquement dans le cadre d’une stratégie globale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant
l’utilisation d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (par exemple : usage correct et
systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des
autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 non détectée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé pour réduire le risque d’acquisition du
VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique
4.3). Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré
exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles
réguliers (par exemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva seul ne constitue pas un traitement complet
de l’infection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant
d’emtricitabine/tenofovir disoproxil seul qui ont une infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l’on
suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva doit être retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant
de débuter le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré
exposition.
Importance de l’observance
L’efficacité d’emtricitabine/tenofovir disoproxil dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est
fortement corrélée à l’observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines en
médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par
le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères
et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de
l’hépatite C (VHC).
La tolérance et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré-
exposition n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation
avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection par le VHB et l’emtricitabine a
montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et
l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’ont pas été spécifiquement établies pour
le traitement de l’infection chronique à VHB.
L’arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le
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VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB
arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doivent être étroitement
surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car
l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La
pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et
aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas
été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme
hépatique et de l’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris
une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une
fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance
appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption
ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale,
d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l’initiation
du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans l’infection au VIH-1 ou
dans la prophylaxie pré-exposition.
Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller
la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines
d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de
la fonction rénale est nécessaire.
Voir également
C-administration d’autres médicaments ci-dessous.
o
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la
kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être envisagée chez les patients présentant une
clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi
être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été
identifiée.
La tolérance rénale d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a été étudiée que de façon très
limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la
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créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entre les administrations chez les
patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir
rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de
l’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et,
éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique,
chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant
reçu du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation
d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été
observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est
nécessaire lorsqu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé chez des patients présentant
une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par
ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec un intervalle prolongé entre les administrations.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients
qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires
chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1
ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée
dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de
la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée
dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être
envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de
phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive
de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures,
peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoprol(voir
rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO).
La suspicion ou ladétection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de l’infection par le VIH-1
Au cours d’une étude clinique contrôlée (GS-99-903) de 144 semaines comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont
été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au
niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement
étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la
DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96
semaines. Cependant, le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté
d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
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d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque
élevé de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la
DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO
à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la hanche, du
rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de
l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n =
251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du
ténofovir disoproxil pendant le traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et
aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva lorsqu’il est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés
(voir rubrique 5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale après l’arrêt du ténofovir
disoproxil pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou après l’arrêt d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalement établi.
Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque de
l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-
1 ou en prophylaxie pré-exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation au
cas par cas.
Lors de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, les
sujets doivent être réévalués à chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risque élevé
d’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels
effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de l’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez
les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-
0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en
prophylaxie pré-exposition et doit être surveillée pendant l’utilisation (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, l’évaluation de la fonction rénale doit être réevaluée dans
la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un
néphrologue afin d’envisager une interruption de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva. L’interruption de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être
envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été
identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voir Co-administration d’autres
médicaments ci-dessous).
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Insuffisance rénale
L’utilisation de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les sujets âgés de
moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques
présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance
rénale au cours de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets osseux
L’utilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque
futur de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses
pendant l’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez tous patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées
au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n’est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides
et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial àla suite d’une exposition
in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par
le VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les
pneumopathies à
Pneumocystis jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un
traitement être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow
et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration
immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
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survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres
complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un
médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d’autres médicaments
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible
d’éviter l’utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être
surveillée chaque semaine.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque
d’insuffisance rénale. Si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un AINS, il
convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1
recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le
ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients
(voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la
co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être
soigneusement évaluée.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré conjointement à d’autres
médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou
d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le
velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir
sofosbuvir/velpatasvir
ou sofosbuvir/velpatasvir
/voxilaprevir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir
ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
en présence d’un potentialisateur
pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de
dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir
ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un
10
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine :
Cette co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour. La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans.
Les sujets âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction
rénale. L’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des patients âgés devra donc
se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Étant donné qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent
se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Les études d’interaction n’ont été
réalisées que chez l’adulte.
Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de
l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus
avec les agents utilisés séparément.
Des études
in vitro
et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres
médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments
contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues
de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec la didanosine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale
L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
11
entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la
concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas
exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de
vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et
d’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓
» une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une
fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants
individuels et d’autres médicaments
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Médicament par classes thérapeutiques
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir / ritonavir /
ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)
Ténofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max
: ↑ 34%
C
min
: ↑ 29%
Interaction non étudiée.
Darunavir:
ASC: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Atazanavir/ritonavir/emtricitabine
Darunavir / ritonavir /
ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./
245 mg q.d.)
Darunavir/ritonavir/emtricitabine
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
12
Médicament par classes thérapeutiques
Lopinavir/ritonavir /
ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d. / 100 mg b.i.d / 245 mg
q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Lopinavir/ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC:
↑
32% (↑ 25 à
↑
38)
C
max
: ↔
C
min
:
↑
51% (↑ 37 à
↑
66)
Interaction non étudiée.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine a entraîné une
augmentation de 40 à 60%
de l’exposition systémique
de la didanosine..
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lopinavir/ritonavir/emtricitabine
INTI
Didanosine /
ténofovir disoproxil
Didanosine/emtricitabine
La co-administration
d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva avec la
didanosine n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.4).
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La
coadministration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due
à une interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter les
taux de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l’infection par le
VIH-1, la coadministration d’un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d’échec virologique.
13
Médicament par classes thérapeutiques
Lamivudine/ténofovir disoproxil
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Lamivudine:
ASC: ↓ 3% (↓ 8% à ↑ 15)
C
max
: ↓ 24% (↓ 44 à↓ 12)
C
min
: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 4% (↓ 15 à ↑ 8)
C
max
: ↑ 102% (↓ 96 à ↑
108)
C
min
: NC
Efavirenz:
ASC: ↓ 4% (↓ 7 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 2)
C
min
: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 1% (↓ 8 à ↑ 6)
C
max
: ↑ 7% (↓ 6 à ↑ 22)
C
min
: NC
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
La lamivudine et
l’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva ne doivent pas
être co-administrés
(voir rubrique 4.4).
Efavirenz/ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la posologie
de l’éfavirenz n’est nécessaire.
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil /ténofovir disoproxil
Adéfovir dipivoxil:
ASC: ↓ 11% (↓ 14 à ↓ 7)
C
max
: ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 0)
C
min
: NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 2% (↓ 5 à ↑ 0)
C
max
: ↓ 1% (↓ 7 à ↑ 6)
C
min
: NC
L’adéfovir dipivoxil et
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva ne doivent pas être co-
administrés (voir rubrique 4.4).
14
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
Médicament par classes thérapeutiques
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: ↑96% (↑74 à ↑121)
atazanavir/ritonavir
C
max
: ↑68% (↑54à– ↑84)
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
C
min
: ↑118% (↑91 à ↑150)
emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)
C
min
: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co- administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
15
Médicament par classes thérapeutiques
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)
C
max
: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑50% (↑ 42 à ↑ 59)
C
max
: ↑ 64% (↑ 54 à↑ 74)
C
min
: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co- administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
16
Médicament par classes thérapeutiques
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43à– ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑98% (↑ 77 – ↑ 123)
C
max
: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 – ↑
197)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
17
Médicament par classes thérapeutiques
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
emtricitabine/rilpivirine/ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑40% (↑ 31 à ↑ 50)
C
max
: ↔
C
min
: ↑91% (↑ 74 à ↑ 110)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
18
Médicament par classes thérapeutiques
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + dolutégravir
(50 mg q.d.) +
emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71)
Cmax : ↑ 61 % (↑ 51 à ↑
72)
Cmin : ↑ 115 % (↑ 105 à ↑
126)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
19
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 42 % (↑ 37 à ↑
49)
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 % (↑ 123 à ↑
164)
Cmax : ↑ 55 % (↑ 41 à ↑
71)
Cmin : ↑ 301 % (↑ 257 à ↑
350)
Atazanavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 39 % (↑ 20 à ↑
61)
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 29 % (↑ 15 à ↑
44)
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir:
ASC : ↔
Cmax : ↑ 55 % (↑ 43 à ↑
68)
Cmin : ↑ 39 % (↑ 31 à ↑
48)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la
coadministration de ténofovir
disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au fumarate de ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
20
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC :
↓
28 % (↓ 34 à
↓
20)
Cmax :
↓
38 % (↓ 46 à
↓
29)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax :
↓
24 % (↓ 35 à
↓
11)
Cmin : ↔
Darunavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC :
↑
39 % (↑ 33 à
↑
44)
Cmax :
↑
55 % (↑ 45 à
↑
66)
Cmin : ↑ 52 % (↑ 45 à ↑
59)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la
coadministration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au fumarate de ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
21
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC :
↓
29 % (↓ 36 à
↓
22)
Cmax :
↓
41 % (↓ 51 à
↓
29)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax :
↓
30 % (↓ 41 à
↓
17)
Cmin :
↑
63 % (↑ 43 à
↑
85)
Lopinavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
Cmax :
↑
42 % (↑ 27 à
↑
57)
Cmin : ↔
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
ténofovir résultant de la
coadministration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles
rénaux. La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
22
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir (400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↓ 21 % (↓ 58 à ↑
48)
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45)
Cmax : ↑ 46 % (↑ 39 à ↑
54)
Cmin : ↑ 70 % (↑ 61 à ↑
79)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
23
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax :
↑
38 % (↑ 14 à
↑
67)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC :
↓
53 % (↓ 61 à
↓
43)
Cmax :
↓
47 % (↓ 57 à
↓
36)
Cmin :
↓
57 % (↓ 64 à
↓
48)
Éfavirenz :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC :
↑
81 % (↑ 68 à
↑
94)
Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 à ↑
104)
Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 à ↑
143)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’administration concomitante
de sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations contenant de
l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
24
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg
q.d.) + emtricitabine/rilpivirine/ténofovir
disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC :
↑
40 % (↑ 34 à
↑
46)
Cmax :
↑
44 % (↑ 33 à
↑
55)
Cmin :
↑
84 % (↑ 76 à
↑
92)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
25
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↓ 30 %
Cmin : NA
GS-3310072 :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Voxilaprévir :
ASC :
↑
143 %
Cmax :
↑
72 %
Cmin :
↑
300 %
Darunavir :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin :
↓
34 %
Ritonavir :
ASC :
↑
45 %
Cmax :
↑
60 %
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
Cmax : ↑ 48 %
Cmin : ↑ 47 %
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et de darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
26
Médicament par classes thérapeutiques
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Tenofovir:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)
C
min
: ↔
Ribavirine/ténofovir disoproxil
Ribavirine:
ASC: ↑ 26% (↑ 20 à ↑ 32)
C
max
: ↓ 5% (↓ 11 à ↑ 1)
C
min
: NC
Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/emtricitabine
Famciclovir:
ASC:
↓
9% (↓ 16 à
↓
1)
C
max
:
↓
7% (↓ 22 à
↑
11)
C
min
: NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 20 à ↑ 1)
C
min
: NC
Antimycobactériens
Rifampicine/ténofovir disoproxil
Ténofovir:
ASC: ↓ 12% (↓ 16 à ↓ 8)
C
max
: ↓ 16% (↓ 22 à ↓ 10)
C
min
: ↓ 15% (↓ 12 à ↓ 9)
Aucune adaptation de la posologie
de la ribavirine n’est nécessaire.
Aucune adaptation de la posologie
du famciclovir n’est nécessaire.
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
27
Médicament par classes thérapeutiques
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si
disponibles (mécanisme)
Norgestimate:
ASC: ↓ 4% (↓ 32 à ↑ 34)
C
max
: ↓ 5% (↓ 27 à ↑ 24)
Cmin: NC
Ethinyl oestradiol:
ASC: ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 0)
C
max
: ↓ 6% (↓ 13à– ↑ 0)
C
min
: ↓ 2% (↓ 9 à ↑ 6)
Recommandation concernant la
co-administration avec
Emtricitabine /Tenofovir
disoproxil Zentiva (emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil
245 mg)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ethinyl oestradiol/ténofovir
disoproxil
Aucune adaptation de la posologie
du norgestimate/éthinylestradiol
n’est nécessaire.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/ténofovir disoproxil
/emtricitabine
Tacrolimus:
ASC: ↑ 4% (↓ 3 à ↑ 11)
C
max
: ↑ 3% (↓ 3 à ↑ 9)
C
min
: NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 5% (↓ 9 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 17 à ↓ 5)
C
min
: NC
Ténofovir:
ASC: ↑ 6% (↓ 1à ↑ 13)
C
max
: ↑13% (↑ 1à ↑ 27)
C
min
: NC
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/ténofovir disoproxil
Méthadone:
ASC: ↑ 5% (↓ 2 à ↑ 13)
C
max
: ↑ 5% (↓ 3 à ↑ 14)
C
min
: NC
Aucune adaptation de la posologie
de la méthadone n’est nécessaire.
Aucune adaptation de la posologie
du tacrolimus n’est nécessaire.
NC = non calculée.
NA = non applicable
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures
d’intervalle) a donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir
attendues chez les patients infectés par le VHC.
28
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la
prescription d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant
l’allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant quelles que
soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la fertilité chez
l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en
évidence d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les
sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par
l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Infection par le VIH-1 :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
l’emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des
nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des
adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque
produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré exposition :
Aucun nouvel effet indésirable lié à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a été identifié dans
les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2
830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva une
fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de
71 semaines et de 87 semaines respectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans
le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva de l’étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
29
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur
commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous
par classe d’organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très
fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou
rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la base de l’expérience acquise
dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Neutropénie
Peu fréquent
anémie
2
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections psychiatriques
Fréquent
insomnie,
rêves anormaux
Troubles du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, nausées
Fréquent
élévation de l’amylase, y compris
de l’amylase pancréatique,
élévation des lipases sériques,
vomissements,
douleurs abdominales,
dyspepsie
hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
hypokaliémie
1
acidose lactique
hypophosphatémie
1
vertiges
céphalées
diarrhée,
vomissements,
nausées
douleurs abdominales,
distension abdominale,
flatulences
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Fréquent
pancréatite
augmentation des transaminases
Rare
augmentation du taux sérique
d’aspartate aminotransférase
(ASAT) et/ou augmentation du taux
sérique d’alanine aminotransférase
(ALAT), hyperbilirubinémie
stéatose hépatique,
hépatite
30
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Fréquent
éruption vésiculo-bulleuse,
éruption pustuleuse,
éruption maculopapuleuse,
rash,
prurit,
urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)
2
angiœdème
3
rash
Peu fréquent
Rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Peu fréquent
Rare
angiœdème
élévation de la créatine kinase
Rhabdomyolyse
1
,
faiblesse musculaire
1
ostéomalacie (se manifestant par
des douleurs osseuses et pouvant
dans de rares cas favoriser la
survenue de fractures)
1,3
,
myopathie
1
augmentation de la
créatinine,
protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
syndrome de Fanconi
insuffisance rénale (aiguë et
chronique),
nécrose tubulaire aiguë,
néphrite (y compris néphrite
interstitielle aiguë)
3
,
diabète insipide néphrogénique
asthénie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Rare
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fréquent
douleur,
asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il
n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très
fréquentes lors de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
3
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a
pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez
des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques
randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au
ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre
total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au
ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès
étendu (n = 7 319).
31
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pouvant engendrer une atteinte rénale, il est
recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale
s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez
certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas
totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque
d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade
avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments
néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale
malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées;
cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs
mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18
ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec d’autres
antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur
actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés dans les études
cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables, et 5.1).
32
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS US 104 0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de 7
ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331
semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement
évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir
disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé
comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution
cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’est améliorée après l’arrêt du
traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant de
l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de
l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les sujets âgées de moins de
18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité
de patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l’étude GS-01-934 était
comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme
attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus
fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont
été observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir
Annexe V*.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par
hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
33
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances ; Code ATC : J05AR03
Mécanisme d’action
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in
vivo
en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine
monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études
in vitro
ont
montré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur
association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de
façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne
d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé
in vitro
et
in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir
in vitro.
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine
ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non
nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro
Une résistance a été observée
in vitro
et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la
survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors
d’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I
ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine,
la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par
l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la
lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez
les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une
substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux
analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase
inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1
Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout
traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant
de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou
144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce. Au cours des 144
semaines :
•
La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de
patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29
34
•
•
(34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de
Fisher comparant le groupe emtricitabine+ ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est
développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.
In vivo – prophylaxie pré-exposition
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques,
iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d’acides
aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une
résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1
exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les
sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui
présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion dans l’étude, les mutations M184I
et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I
n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours
de l’étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l’inclusion dans
l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil
245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à l’emtricitabine) a été détectée
chez 1 sujet sur 3 dans le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Données cliniques
Traitement de l’infection par le VIH-1
Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le
VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une
prise par jour par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n= 255), soit par une
combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d’éfavirenz une fois
par jour (n= 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de
l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors
de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN-
VIH-1 comparables (5,02 et
5,00 log copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire
d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400
copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines
portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50
copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la
combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de
lamivudine et de zidovudine associée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères
secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
10
35
Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des
patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de
l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz
GS-01-934
GS-01-934
Traitement pendant 48
Traitement pendant 144
semaines
semaines
Emtricitabine/
Lamivudine/ Emtricitabine/ Lamivudine/
ténofovir
zidovudine/
ténofovir
zidovudine/
disoproxil/
éfavirenz
disoproxil/
éfavirenz
éfavirenz
éfavirenz*
84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
0,002**
11% (4% à 19%)
80% (194/244)
0,004**
13% (4% à 22%)
ARN VIH-1
< 400 copies/ml (TLOVR)
p
Différence (%)
(IC 95%)
ARN VIH-1
< 50 copies/ml (TLOVR)
p
Différence (%)
(IC 95%)
Variation moyenne de la
numération des lymphocytes
CD4 par rapport à l’entrée
dans l’étude (cellules/mm3)
p
Différence (%)
(IC 95%)
70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
0,082**
8% (-1% à 17%)
+312
+271
0,021**
9% (2% à 17%)
+190
+158
0,002
a
32 (9 à 55)
0,089
a
41 (4 à 79)
* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de
l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique)
a
Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont
été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au
lopinavir/ritonavir administré une versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients
présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement. Les
variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude ont été
de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par emtricitabine ou de ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADN du
VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré exposition
L’étude iPrEX (CO US 104 0288) a comparé l’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva ou d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant
des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque
d’acquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à
l’inclusion sont résumées dans le tableau 5.
36
Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo
Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva
(n = 1 248)
(n = 1 251)
Âge (années), moyenne (ET)
Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains
Blancs
Métis/Autres
Asiatiques
Hispaniques/Latino-américains, N (%)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines
précédentes, moyenne (ET)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au
cours des 6 mois précédents, N (%)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des
6 mois précédents, N (%)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois
précédents, N (%)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type
2, N (%)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
27 (8,5)
27 (8,6)
97 (8)
208 (17)
878 (70)
65 (5)
906 (73)
117 (9)
223 (18)
849 (68)
62 (5)
900 (72)
18 (43)
753 (60)
1009 (81)
510 (41)
32 (3)
162/1 239
(13)
430/1 243
(35)
22 (2)
18 (35)
732 (59)
992 (79)
517 (41)
23 (2)
164/1 240 (13)
458/1 241 (37)
23 (2)
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l’étude et dans le
sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6.
L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étude cas-témoins par la
détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
37
Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva
Valeur
de p
a, b
Placebo
Analyse ITTm
Séroconversions/N
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
b
83/1 217
48/1 224
42 % (18 % ; 60 %)
0,002
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
a
72/753
b
34/732
52 % (28 % ; 68 %)
0,0349
Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l’hypothèse nulle selon
laquelle l’efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b
Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après la séroconversion incidente, c.-à-d.
survenant après l’inclusion et jusqu’à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière
dispensation de médicament de l’étude).
Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins
appariés)
Médicame
nt détecté
4 (8 %)
63 (44 %)
Médicament
non détecté
44 (92 %)
81 (56 %)
Réduction du risque
relatif (IC bilatéral à
95 %)
a
94 % (78 % ; 99 %)
—
Cohorte
Sujets positifs pour le VIH
Témoins appariés négatifs pour le
VIH
a
Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l’inclusion) à partir de la période de
traitement en double aveugle et jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations
plasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les
prélèvements des sujets randomisés dans le groupe Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l’administration du
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva , du ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein
de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du
Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques
lors de l’inclusion sont résumées dans le tableau 8.
38
Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
245 mg
(n = 1 584)
33 (28 ; 39)
Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva
(n = 1 579)
33 (28 ; 40)
Placebo
(n = 1 584)
Âge (années), médiane (Q1, Q3)
Sexe, N (%)
Hommes
Femmes
963 (61)
621 (39)
34 (28 ; 40)
986 (62)
598 (38)
1 013 (64)
566 (36)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire
Nombre d’années de vie commune
Nombre d’années depuis la
connaissance du statut discordant
1 552 (98)
7,1 (3,0 ;
14,0)
0,4 (0,1 ;
2,0)
1 543 (97)
7,0 (3,0 ; 13,5)
0,5 (0,1 ; 2,0)
1 540 (98)
7,1 (3,0 ; 14,0)
0,4 (0,1 ; 2,0)
L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion
pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d’exposition à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d’exposition à Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez les femmes. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle
qu’évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été
plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière
d’observance et comme démontré dans le tableau 10.
Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
245 mg
17/1 579
0,65 (0,38 ;
1,05)
67 % (44 % ;
81 %)
Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva
13/1 576
0,50 (0,27 ; 0,85)
75 % (55 % ; 87 %)
Placebo
Séroconversions/N
a
Incidence pour 100 personnes-
années (IC à 95 %)
Réduction du risque relatif (IC à
95 %)
a
52/1 578
1,99 (1,49 ;
2,62)
—
Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après la séroconversion incidente (après
l’inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
39
Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Nombre d’échantillons avec
ténofovir détecté/nombre total (%)
Quantification du
médicament à
l’étude
Groupe
FTC/ténofovir
disoproxil
a
Groupe ténofovir
disoproxil
a
Risque estimé pour la protection
contre le VIH-1 :
Détection
versus
Pas de détection du
ténofovir
Réduction du risque
relatif (IC à 95 %)
90 % (56 % ; 98 %)
86 % (67 % ; 95 %)
Valeur de p
0,002
< 0,001
Cas
3/12 (25 %)
6/17 (35 %)
Cohorte
375/465 (81 %)
363/437 (83 %)
Participants à la sous-étude sur
l’observance
b
Ténofovir
disoproxil
245 mg +Emtricitab
ine/Tenofovir
disoproxil Zentiva
0/745 (0 %)
Sous-étude sur
l’observance
Séroconversions/N
b
a
Placebo
14/404
(3,5 %)
Réduction du risque
relatif (IC à 95 %)
100 % (87 % ; 100 %)
Valeur de p
< 0,001
« Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des
groupes ténofovir disoproxil 245 mg et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva . Les concentrations
plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés
au ténofovir disoproxil 245 mg ou à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
b
Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnement en matière d’observance, par ex. des
visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pour
améliorer l’observance du traitement à l’étude
.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique n’a été réalisée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil dans la population
pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études
réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89% ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH-1 et 77 % ont atteint un taux ≤ 50
copies/ml de l'ARN du VIH-1).
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du
VIH-1 à la semaine 24.Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
40
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale
osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du
rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score
de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du
rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes
ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe
ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir
disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par
une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96
semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour
l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du fumarate de ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou
de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant
48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant
conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le
nombre plus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les
données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir
disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient
des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -
0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS US 104 0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Prophylaxie pré exposition dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition
chez les adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles
observées chez les adultes au même degré d’observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et
les effets osseux potentiels de l’utilisation à long terme d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).
41
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et d’une
gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245
mg a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration
orale d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir
disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les
concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après
une prise à jeun. L’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva au cours d’un repas
riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration
maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC et de la C
max
du ténofovir d’environ 35%
et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du
ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec
de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à
l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale
d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la
plupart des tissus. La liaison
in vitro
de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été
inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 – 200 µg/ml. La liaison
in
vitro
du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement,
dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 – 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose)
et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose).
Les études
in vitro
ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné
in vitro
l’inhibition des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées
dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5'-
diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). 13% de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés
dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en
moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est
d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 – 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307
ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la
filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part
importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du
ténofovir est de 12 – 18 heures environ.
42
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été
identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes
ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez
les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état
d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35
kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’exposition au ténofovir obtenue
chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil
ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était
similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir
disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir
disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4
mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous
forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez
les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont
comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à
l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les
adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’emtricitabine et de
ténofovir en formulations distinctes ou d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients
présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés
principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de
ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance
rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la
créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50–
79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30 – 49 ml/min et sévère quand ClCr = 10 – 29
ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg·h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml et 34 (6%) µg·h/ml chez les sujets
atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml
chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
43
L’augmentation de l’intervalle d’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients
infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de
concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une
fonction rénale normale.
Chez des sujets à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse,
l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg·h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42, 857
(29%) ng•h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés
par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une
augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale
ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB
présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de
l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de
Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon
substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0
–
∞ du
ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets
normaux contre respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets ayant une
insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez ceux ayant une
insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité préclinique
Emtricitabine
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme
et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une
44
diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme
étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes
rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à
l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité
osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au
moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des
études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption
intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris
in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in
vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec
l’association de ces deux composants n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
6.1
Noyau
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Talc
Silice hydrophobe colloïdale
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane
Macrogol
Talc
Laque aluminique d’indigotine (E132)
6.2
Incompatibilités
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Sans objet.
45
6.3
Durée de conservation
2 ans.
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C après la première ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. À conserver dans
l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d’un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium) contenant 30 comprimés
pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient en PEHD).
Les boites suivantes sont disponibles :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boites contenant 90 (3 flacons de 30)
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1148/001
EU/1/16/1148/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 9 novembre 2016
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
46
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
47
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire/d’utiliser Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit à/chez des patients adolescents
pour le traitement d’une infection par le VIH-1, soit à/chez des adultes et des adolescents pour une PrEP
recevront un dossier d’information pour le médecin comportant le Résumé des Caractéristiques du
Produit et une brochure éducationnelle appropriée, telle que décrit ci-dessous :
•Brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH ;
•
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs intitulée « Informations
importantes de sécurité destinées aux prescripteurs à propos de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva dans l’indication de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) » ;
•
Liste de contrôle pour les prescripteurs dans l’indication PrEP ;
•
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque intitulée « Informations
importantes à propos de l’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le
risque d’acquisition de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) » ;
48
•
Carte de rappel dans l’indication PrEP.
Brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le
VIH
La brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH
doit inclure les messages clés suivants :
•
•
•
•
Une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des patients
pédiatriques
Il existe un risque accru de maladie rénale associé aux médicaments contenant du ténofovir
disoproxil comme Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le
VIH
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les
patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Dans le cas d’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments néphrotoxiques, la fonction
rénale doit faire l’objet d’une surveillance étroite selon la périodicité recommandée
La fonction rénale des patients pédiatriques doit être évaluée avant d’instaurer le traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
L’importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
La périodicité recommandée pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de la
présence ou de l’absence de facteurs de risque supplémentaires d’insuffisance rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient
pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée
dans la semaine. La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation
avec un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut provoquer une diminution de la DMO et les
effets des variations de la DMO associées à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur
l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains chez les patients
pédiatriques
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
•
•
•
•
•
•
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs :
•
•
•
•
rappel des informations clés de sécurité concernant l’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva dans la PrEP chez les adultes et les adolescents ;
rappel des facteurs permettant d’identifier les sujets à haut risque d’acquisition du VIH-1 ;
rappel sur le risque de développement de résistance au VIH-1 chez les sujets présentant une
infection par le VIH-1 non diagnostiquée ;
présentation d’informations de sécurité concernant l’observance du traitement, le dépistage du
VIH, les effets rénaux et osseux et le statut sérologique du VHB.
Liste de contrôle destinée aux prescripteurs dans l’indication PrEP :
•
rappels des évaluations et conseils à fournir lors de la première consultation et lors du suivi.
49
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé) :
•
•
•
•
•
rappels sur les informations que le sujet doit connaître avant et pendant la prise
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la réduction du risque d’acquisition de
l’infection par le VIH ;
rappel sur l’importance d’une observance stricte du schéma posologique recommandé ;
informations sur la façon de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ;
informations sur les effets indésirables éventuels ;
informations sur la façon de conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Carte de rappel dans l’indication PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé) :
•
•
rappel concernant l’observance du schéma posologique ;
rappel concernant l’importance de se rendre aux consultations planifiées.
50
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ÉTIQUETAGE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boite / Étiquette du flacon
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
1.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(équivalent à 291,5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé.
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
À conserver à une température ne dépassant 30°C après la première ouverture.
53
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1148/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1148/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13.
Lot :
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva [sur l emballage extérieur uniquement]
’
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus [sur l’emballage extérieur uniquement].
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC [sur l’emballage extérieur uniquement]
SN [sur l’emballage extérieur uniquement]
NN [sur l’emballage extérieur uniquement]
54
B. NOTICE
55
Notice : Information de l’utilisateur
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
•
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient deux substances actives,
l’emtricitabine et le
ténofovir disoproxil. Ces deux substances actives sont des médicaments
antirétroviraux
qui sont utilisés
pour traiter l’infection par le VIH. L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse et le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. Tous deux sont toutefois
généralement appelés INTI et agissent en interférant avec le mécanisme d’action d’une enzyme (la
transcriptase inverse), essentiel à la reproduction du virus.
•
•
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé pour traiter l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes.
Il est également utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg,
ayant déjà été traités par d’autres médicaments contre
le VIH qui ne sont plus efficaces ou qui ont causé des effets indésirables.
•
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit toujours être utilisé en association avec
d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH.
•
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être administré à la place de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil pris séparément aux mêmes doses.
Les personnes séropositives pour le VIH peuvent toujours transmettre le virus,
même lorsqu’elles
prennent ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise d’un traitement antirétroviral
efficace. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH.
Pendant votre traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, vous pourrez quand même développer des infections ou
d’autres maladies associées à l’infection par le VIH.
•
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est également utilisé pour réduire le risque
d’être infecté par le VIH-1 chez l’adulte et chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant
au moins 35 kg,
lorsqu’il est pris quotidiennement, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque.
Voir rubrique 2 pour la liste des précautions à prendre contre l’infection par le VIH.
56
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva
Ne prenez jamais Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour traiter l’infection par le VIH
ou réduire le risque d’être infecté par le VIH
•
Si vous êtes allergique
à l’emtricitabine, au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin.
Avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d’être infecté
par le VIH :
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva permet seulement de réduire le risque de contracter le VIH
avant d’être infecté.
•
Vous devez être séronégatif/séronégative pour le VIH avant de commencer à prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d’être infecté(e) par le VIH.
Vous
devez vous faire dépister pour vérifier que vous n’avez pas déjà contracté l’infection au VIH. Ne prenez pas
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque tant que votre séronégativité pour le VIH
n’est pas confirmée. Les personnes infectées par le VIH doivent prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva en association avec d’autres médicaments.
•
De nombreux tests de dépistage du VIH peuvent ne pas détecter une infection récente.
Si vous
présentez des symptômes pseudo-grippaux, cela pourrait être le signe que vous avez récemment été
infecté(e) par le VIH.
Les symptômes suivants peuvent être des signes d’infection par le VIH :
•
Fatigue
•
Fièvre
•
Douleurs articulaires ou courbatures
•
Maux de tête
•
Vomissements ou diarrhées
•
Éruption cutanée
•
Sueurs nocturnes
•
Ganglions lymphatiques gonflés au niveau du cou ou de l’aine
Informez votre médecin en cas de symptômes pseudo-grippaux –
que ce soit au cours du mois
précédant le début du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou à tout moment au cours
du traitement.
Avertissements et précautions
Pendant la prise de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d’être infecté
par le VIH :
•
Prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva tous les jours
pour réduire le risque, pas
uniquement lorsque vous suspectez un risque d’infection au VIH.
N’oubliez aucune dose de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et n’arrêtez pas de prendre le médicament. Le fait
d’oublier des doses pourrait augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
Faites régulièrement un dépistage du VIH.
Si vous pensez avoir été infecté(e) par le VIH, informez votre médecin immédiatement. Il pourra
réaliser des examens supplémentaires pour s’assurer que vous êtes toujours séronégatif/
séronégative pour le VIH.
•
•
57
•
Le fait de seulement prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’empêche pas
forcément de contracter le VIH.
o
Adoptez toujours des pratiques sexuelles à moindre risque. Utilisez des préservatifs pour
limiter le contact avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
o
Ne partagez pas vos effets personnels ayant pu être en contact avec du sang ou des fluides
corporels, tels que les brosses à dents et les lames de rasoir.
o
Ne partagez pas et ne réutilisez pas des aiguilles ou d’autres dispositifs d’injection ou
matériels d’utilisation de drogues.
o
Faites un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis et
la gonorrhée. Ces infections facilitent l’infection par le VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté(e) par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour traiter l’infection par le VIH ou
réduire le risque d’être infecté par le VIH :
•
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins.
Avant et pendant
le traitement, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin d’évaluer votre fonction
rénale. Veuillez informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont
montré que vous avez des problèmes rénaux. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas
être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Si vous avez une maladie rénale,
votre médecin pourra vous conseiller d’arrêter de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva ou si vous êtes déjà infecté(e) par le VIH de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva moins fréquemment. L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas
recommandée si vous avez une maladie rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse.
•
Des
problèmes osseux
(se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse la plus
prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités pour le VIH par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures
chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d’ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d’ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris
une hépatite.
Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris une hépatite
chronique B ou C) et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé de
complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B ou C, votre
médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté.
Vous devez connaître votre statut sérologique pour le virus de l’hépatite B (VHB)
avant de
commencer à prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Si vous présentez une infection
par le VHB, il y a un risque important de problèmes hépatiques lorsque vous arrêtez de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, que vous soyez ou non co-infecté(e) par le VIH. Il est
important de ne pas arrêter de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans en parler à
votre médecin : voir rubrique 3, N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva.
Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin.
La combinaison d’emtricitabine
et de tenofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.
•
•
58
Enfants et adolescents
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
si vous prenez déjà des médicaments
contenant les composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (l’emtricitabine et le ténofovir
disoproxil) ou tout autre médicament antiviral contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de
l’adéfovir dipivoxil.
Prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d’autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins :
il est très important d’informer votre médecin si vous prenez l’un des
médicaments suivants, entre autres
•
aminosides (pour le traitement d’une infection bactérienne).
•
amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose).
•
foscarnet (pour le traitement d’une infection virale).
•
ganciclovir (pour le traitement d’une infection virale).
•
pentamidine (pour le traitement des infections).
•
vancomycine (pour le traitement d’une infection bactérienne).
•
interleukine-2 (pour traitement d’un cancer).
•
cidofovir (pour le traitement d’une infection virale).
•
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires).
Si vous prenez un autre médicament antiviral appelé un inhibiteur de protéase pour traiter l’infection par le
VIH, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller étroitement votre
fonction rénale.
Il est aussi important que vous informiez votre médecin,
si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir,
du sofosbuvir/velpatasvir
ou sofosbuvir/velpatasvir
/voxilaprevir pour traiter une infection par le virus de
l’hépatite C.
Prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d’autres médicaments contenant de la
didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH) :
La prise d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut
augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De rares
cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang)
entraînant parfois la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et
de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence s’il convient de
vous traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si
vous prenez, avez récemment pris ou vous pourriez prendre tout autre médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des aliments et boissons
Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris avec de la
nourriture.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous avez pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pendant votre grossesse, votre médecin peut
demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces
consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la
59
mère a été traitée par des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection
par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
•
•
N’allaitez pas pendant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
En effet,
les substances actives de ce médicament passent dans le lait maternel humain.
D’une manière générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d’éviter la transmission du VIH au nouveau-né via le lait.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva a peut provoquer des vertiges. Si des vertiges surviennent au
cours du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva,
il est déconseillé de conduire
et
d’utiliser certains outils ou machines.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
•
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est
•
Adultes :
un comprimé par jour. Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva doit être pris avec de la nourriture.
•
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg :
un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d’une cuillère.
Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin, et
buvez immédiatement.
•
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin
afin de garantir la pleine efficacité de votre
médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne modifiez
pas la dose sans avoir consulté auparavant votre médecin.
Votre médecin vous prescrira Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d’autres
antirétroviraux. Veuillez lire la notice des autres antirétroviraux pour savoir comment prendre ces
médicaments.
•
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Si vous avez pris plus d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
prescrite par votre médecin, contactez votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour demander
conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
•
•
Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures
qui suivent l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, prenez le comprimé, de préférence avec
de la nourriture, dès que possible. Puis, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Si vous vous en rendez compte 12 heures ou plus
après l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez
60
et prenez la dose suivante, de préférence avec de la nourriture, à l’heure habituelle.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva,
prenez un autre comprimé. Vous n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus
d’une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par
le VIH, l’arrêt des comprimés peut réduire l’efficacité du traitement anti-VIH recommandé par
votre médecin.
•
Si vous prenez Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH, n’arrêtez pas de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et n’oubliez aucune dose. L’arrêt de Truvada, ou l’oubli
de doses, pourrait augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
•
N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans consulter votre
médecin.
•
Si vous avez une hépatite B,
il est particulièrement important que vous n’arrêtiez pas votre
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans en parler avant avec votre médecin.
Vous pourrez nécessiter des analyses de sang pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du
traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, susceptible
d’engager le pronostic vital.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez
remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels :
•
L’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal. L’acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, en particulier si
elles sont en surpoids, et chez les personnes ayant une maladie du foie. Les symptômes suivants
peuvent être des signes d’acidose lactique :
•
respiration profonde et rapide,
•
somnolence,
•
envie de vomir (nausées), vomissements,
•
maux d’estomac.
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, consultez un médecin immédiatement.
•
Signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients ayant une infection avancée par le
VIH (SIDA) et des antécédents d’infections opportunistes (infections survenant chez les personnes
ayant un système immunitaire affaibli), des signes et symptômes d’inflammation dus à des
infections précédentes peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes
seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant ainsi de
lutter contre les infections précédentes, même sans symptômes apparents.
Des maladies auto-immunes, lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l’organisme), peuvent également survenir après le début du traitement de l’infection par le VIH. Les
maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Soyez
61
•
vigilant(e) aux symptômes d’infection ou à d’autres symptômes, tels que :
•
faiblesse musculaire,
•
faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc,
•
palpitations, tremblements ou hyperactivité.
Si vous présentez ces symptômes ou d’autres symptômes d’inflammation ou d’infection, consultez
immédiatement un médecin.
Effets indésirables éventuels :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’ 1 personne sur 10) :
•
diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées),
•
vertiges, maux de tête,
•
éruption cutanée,
•
sensation de faiblesse.
Des analyses peuvent également montrer :
•
diminution du taux de phosphate dans le sang,
•
augmentation de la créatine kinase.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
douleurs, maux d’estomac,
•
difficulté à dormir, rêves anormaux,
•
problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, flatulences,
•
éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et un
gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons, modifications de la
couleur de la peau y compris l’apparition de taches sombres sur la peau,
•
autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, œdème (gonflement) ou sensation
d’ébriété.
Des examens peuvent également montrer :
•
une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut
vous rendre plus vulnérable aux infections),
•
une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang,
•
des troubles du foie et du pancréas.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
douleurs dans l’abdomen (ventre) dues à une inflammation du pancréas,
•
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
•
anémie (faible nombre de globules rouges),
•
altération des muscles, douleurs ou une faiblesse musculaires pouvant se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.
Des examens peuvent également montrer :
•
diminution du taux de potassium dans le sang,
•
augmentation du taux de créatinine dans votre sang,
•
modifications de votre urine.
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
•
acidose lactique (voir Effets indésirables graves éventuels),
•
stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie),
•
jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil, démangeaisons ou douleurs dans l’abdomen (ventre)
dus à une inflammation du foie,
•
inflammation des reins, urines très abondantes et sensation de soif, insuffisance rénale, lésions des
cellules tubulaires rénales,
•
fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
•
mal de dos dû à des problèmes rénaux.
62
Les lésions au niveau des cellules tubulaires rénales peuvent être associées à une altération des muscles,
une fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures), des
douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du taux de potassium ou de phosphate
dans le sang.
Si vous présentez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus ou si l’un des effets indésirables
devient grave, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée.
•
Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d’antirétroviraux, tels
qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, peuvent développer une maladie osseuse appelée
ostéonécrose
(mort du tissu osseux causée par le manque d’irrigation sanguine dans l’os). La prise
de ce type de médicament pendant une longue période, la prise de corticoïdes, la consommation
d’alcool, l’affaiblissement du système immunitaire et le surpoids peuvent constituer des facteurs de
risque de développer cette maladie. Les signes de l’ostéonécrose sont :
•
raideur articulaire
•
sensibilité et douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
•
mouvements difficiles
Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose sanguins peuvent survenir au cours
d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de
santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée aux
médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Autres effets chez les enfants
•
Les enfants recevant de l’emtricitabine présentent très fréquemment des changements de couleur
de la peau, notamment
•
l’apparition de taches sombres sur la peau
•
Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges (anémie)
•
entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.*
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. À conserver dans
l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C après la première ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
63
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
•
Les substances actives sont
l’emtricitabine et le phosphate de ténofovir disoproxil. Chaque
comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à
291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
•
Les autres composants sont :
Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, talc, silice hydrophobe
colloïdale, stéarate de magnésium.
Pelliculage : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane, macrogol, talc, laque aluminique
d’indigotine (E132).
Comment se présente Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et contenu de l’emballage
extérieur
Les comprimés pelliculés d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg sont des
comprimés pelliculés, ovales biconvexes, de couleur bleu, sans barre de cassure et d’approximativement
19.35 mm x 9.75 mm de dimensions.
Contenu de l’emballage :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boites contenant 3 flacons de 30 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à
la protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un récipient distinct
et ne doit pas être avalé.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec
le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
64
България
Zentiva, k.s.
Тел: +35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
PV-Ireland@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 82 052
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Norge
Zentiva, k.s.
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
65
Ísland
Zentiva, k.s.
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, k.s.
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s
Tel: +44 (0) 800 090 240
PV-United-Kingdom@zentiva.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
66
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(équivalent à 291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ovale biconvexe, de couleur bleu, sans barre de cassure et d'approximativement
19.35 mm x 9.75 mm de dimensions.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l'infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux
pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents
infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l'utilisation des
agents de première intention. (voir rubrique 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva , associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est
indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d'infection par le VIH-1 par voie sexuelle
chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise
en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant
au moins 35 kg.
Un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au
moins 35 kg : un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le
traitement de l'infection par le VIH-1 s'il devient nécessaire d'arrêter l'administration ou de modifier
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est oubliée dans les 12 heures suivant
l'heure de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris dès que possible
et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva est oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l'heure de la dose suivante est
proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, le
patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d'une heure après la prise
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et
au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les
risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Traitement de l'infection par le VIH-
1
Prophylaxie pré-exposition
Insuffisance rénale Des données limitées issues
Des données limitées issues
légère
d'études cliniques sont en faveur
d'études cliniques sont en faveur
(ClCr de 50 à 80
d'une administration une fois par
d'une administration une fois par
ml/min)
jour (voir rubrique 4.4).
jour chez les personnes non
infectées par le VIH-1 ayant une
ClCr de 60 à 80 ml/min. Utilisation
non recommandée chez les
personnes non infectées par le VIH-
1 ayant une ClCr < 60 ml/min car
elle n'a pas été étudiée dans cette
population (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance rénale Administration recommandée toutes les Utilisation non recommandée dans
modérée
48 heures en se fondant sur une
cette population.
(ClCr de 30 à 49
modélisation des données
ml/min)
pharmacocinétiques obtenues pour
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
après administration d'une dose unique
chez des sujets non infectés par le VIH
présentant différents degrés
d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Traitement de l'infection par le VIH-
1
Prophylaxie pré-exposition
Insuffisance rénale Non recommandé car les réductions de
Utilisation non recommandée dans
sévère
doses nécessaires ne peuvent être
cette population.
(ClCr < 30
obtenues avec l'association fixe.
ml/min) et
patients
hémodialysés
Patients pédiatriques insuffisants rénaux
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins
de 12 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Voie orale. Il est préférable qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit pris avec de la
nourriture.
Le comprimé d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être délité dans environ 100 ml
d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique
VIH-1 inconnu.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne
peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations
nationales afin de prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés..
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évité chez les patients prétraités par
antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'est pas toujours efficace dans la prévention de
l'acquisition du VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé dans la prophylaxie pré exposition au VIH
uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention de l'infection au VIH-1, comprenant
l'utilisation d'autres méthodes de prévention du risque d'infection (par exemple : usage correct et
systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des
autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé pour réduire le risque d'acquisition du
VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique
4.3). Pendant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré
exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles
réguliers (par exemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva seul ne constitue pas un traitement complet
de l'infection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant
d'emtricitabine/tenofovir disoproxil seul qui ont une infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on
suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant
de débuter le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré
exposition.
Importance de l'observance
L'efficacité d'emtricitabine/tenofovir disoproxil dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est
fortement corrélée à l'observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines en
médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par
le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Patients infectés par le virus de l'hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères
et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de
l'hépatite C (VHC).
La tolérance et l'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré-
exposition n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez
consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation
avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l'infection par le VHB et l'emtricitabine a
montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et
l'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'ont pas été spécifiquement établies pour
le traitement de l'infection chronique à VHB.
L'arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le
arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doivent être étroitement
surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints
d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car
l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La
pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et
aucune adaptation de la dose n'est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas
été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme
hépatique et de l'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de la dose
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris
une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une
fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance
appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption
ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale,
d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y
compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l'initiation
du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans l'infection au VIH-1 ou
dans la prophylaxie pré-exposition.
Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller
la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines
d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de
la fonction rénale est nécessaire.
Voir également Co-administration d'autres médicaments ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la
kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être envisagée chez les patients présentant une
clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi
être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été
identifiée.
La tolérance rénale d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'a été étudiée que de façon très
limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la
patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir
rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de
l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et,
éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique,
chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant
reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation
d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été
observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est
nécessaire lorsqu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé chez des patients présentant
une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par
ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec un intervalle prolongé entre les administrations.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients
qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d'emtricitabine et de ténofovir nécessaires
chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1
ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée
dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de
la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée
dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). L'interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être
envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de
phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive
de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures,
peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoprol(voir
rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO).
La suspicion ou ladétection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de l'infection par le VIH-1
Au cours d'une étude clinique contrôlée (GS-99-903) de 144 semaines comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont
été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au
niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement
étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la
DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96
semaines. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté
d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
élevé de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la
DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO
à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la hanche, du
rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de
l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n =
251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du
ténofovir disoproxil pendant le traitement de l'infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et
aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva lorsqu'il est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés
(voir rubrique 5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale après l'arrêt du ténofovir
disoproxil pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou après l'arrêt d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalement établi.
Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer le rapport bénéfice/risque de
l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l'infection par le VIH-
1 ou en prophylaxie pré-exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement
(notamment la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation au
cas par cas.
Lors de l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, les
sujets doivent être réévalués à chaque visite afin d'établir s'ils présentent toujours un risque élevé
d'infection par le VIH-1. Le risque d'infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels
effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de l'utilisation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez
les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-
0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l'initiation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou en
prophylaxie pré-exposition et doit être surveillée pendant l'utilisation (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, l'évaluation de la fonction rénale doit être réevaluée dans
la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). La détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec un
néphrologue afin d'envisager une interruption de l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva. L'interruption de l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être
envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été
identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l`adulte s'appliquent (voir Co-administration d'autres
médicaments ci-dessous).
L'utilisation de l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n'est pas recommandée chez les sujets âgés de
moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques
présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance
rénale au cours de l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets osseux
L'utilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque
futur de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses pendant l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez tous patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées
au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n'est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides
et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par
le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents on peut noter : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les
pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un
traitement être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow
et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration
immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres
complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un
médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d'autres médicaments
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S'il est impossible
d'éviter l'utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être
surveillée chaque semaine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque
d'insuffisance rénale. Si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un AINS, il
convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1
recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le
ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients
(voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la
co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être
soigneusement évaluée.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré conjointement à d'autres
médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou
d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le
velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d'un potentialisateur
pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de
dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu'un
associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine :
Cette co-administration n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour. La lamivudine et l'emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans.
Les sujets âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction
rénale. L'administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des patients âgés devra donc
se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Étant donné qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient de l'emtricitabine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent
se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Les études d'interaction n'ont été
réalisées que chez l'adulte.
Lors de l'administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de
l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus
avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d'autres
médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments
contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues
de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec la didanosine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale
L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas
exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de
vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et
d'autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« » représente une augmentation, «
» une diminution, « » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une
fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants
individuels et d'
autres médicaments
Effets sur les
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir / ritonavir /
Atazanavir:
Aucune adaptation de la posologie
ténofovir disoproxil
ASC: 25% ( 42 à 3)
n'est recommandée. L'exposition
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Cmax: 28% ( 50 à 5)
accrue au ténofovir pourrait
Cmin: 26% ( 46 à 10)
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir:
rénaux. La fonction rénale doit
ASC: 37%
être étroitement surveillée (voir
Cmax: 34%
rubrique 4.4).
Cmin: 29%
Atazanavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Darunavir / ritonavir /
Darunavir:
Aucune adaptation de la posologie
ténofovir disoproxil
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
(300 mg q.d./100 mg q.d./
Cmin:
accrue au ténofovir pourrait
245 mg q.d.)
potentialiser les effets indésirables
Ténofovir:
du ténofovir, dont les troubles
ASC: 22%
rénaux. La fonction rénale doit
Cmin: 37%
être étroitement surveillée (voir
Darunavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
rubrique 4.4).
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lopinavir/ritonavir /
Lopinavir/ritonavir:
Aucune adaptation de la posologie
ténofovir disoproxil
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
(400 mg b.i.d. / 100 mg b.i.d / 245 mg
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
q.d.)
Cmin:
potentialiser les effets indésirabl
es
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir:
rénaux. La fonction rénale doit
ASC: 32% ( 25 à
être étroitement surveillée (voir
38)
rubrique 4.4).
Cmax:
Cmin: 51% ( 37 à
66)
Lopinavir/ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTI
Didanosine /
La co-administration du
La co-administration
ténofovir disoproxil
ténofovir disoproxil avec la d'Emtricitabine/Tenofovir
didanosine a entraîné une
disoproxil Zentiva avec la
augmentation de 40 à 60% didanosine n'est pas recommandée
de l'exposition systémique (voir rubrique 4.4).
de la didanosine.
L'augmentation de l'exposition
Didanosine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d'effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des pancréatites
et des acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La
coadministration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative
du taux de CD4, pouvant être due
à une interaction intracellulaire
ayant pour effet d'augmenter les
taux de didanosine phosphorylée
(c'est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l'infection par le
VIH-1, la coadministration d'un
plus faible dosage de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d'échec virologique.
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lamivudine/ténofovir disoproxil
Lamivudine:
La lamivudine et
ASC: 3% ( 8% à 15)
l'Emtricitabine/Tenofovir
Cmax: 24% ( 44 à 12)
disoproxil Zentiva ne doivent pas
Cmin: NC
être co-administrés
(voir rubrique 4.4).
Ténofovir:
ASC: 4% ( 15 à 8)
Cmax: 102% ( 96 à
108)
Cmin: NC
Efavirenz/ténofovir disoproxil
Efavirenz:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 4% ( 7 à 1)
de l'éfavirenz n'est nécessaire.
Cmax: 4% ( 9 à 2)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: 1% ( 8 à 6)
Cmax: 7% ( 6 à 22)
Cmin: NC
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil /ténofovir disoproxil
Adéfovir dipivoxil:
L'adéfovir dipivoxil et
ASC: 11% ( 14 à 7)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Cmax: 7% ( 13 à 0)
Zentiva ne doivent pas être co-
Cmin: NC
administrés (voir rubrique 4.4).
Ténofovir:
ASC: 2% ( 5 à 0)
Cmax: 1% ( 7 à 6)
Cmin: NC
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C (VHC)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir:
L'augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: 96% (74 à 121)
plasmatiques de ténofovir résultant
atazanavir/ritonavir
Cmax: 68% (54à 84)
de la co- administration de
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin: 118% (91 à 150)
ténofovir disoproxil, de
emtricitabine/ténofovir disoproxil
lédipasvir/sofosbuvir et
(200 mg/245 mg q.d.)1
Sofosbuvir:
d'atazanavir/ritonavir peut
ASC:
augmenter les effets indésirables
Cmax:
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
GS-3310072:
sécurité d'emploi du ténofovir
ASC:
disoproxil utilisé avec
Cmax:
lédipasvir/sofosbuvir et un
Cmin: 42% ( 34 à 49)
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a
Atazanavir:
pas été établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin: 63% ( 45 à 84)
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
ASC:
aucune autre alternative
Cmax:
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmin: 45% ( 27 à 64)
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC:
Cmax: 47% ( 37 à 58)
Cmin: 47% ( 38 à 57)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir:
L'augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC:
plasmatiques de ténofovir résultant
darunavir/ritonavir
Cmax:
de la co- administration de
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin:
ténofovir disoproxil, de
emtricitabine/ténofovir disoproxil
lédipasvir/sofosbuvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)1
Sofosbuvir:
darunavir/ritonavir peut augmenter
ASC: 27% ( 35 à 18)
les effets indésirables associés au
Cmax: 37% ( 48 à 25)
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
GS-3310072:
d'emploi du ténofovir disoproxil
ASC:
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
Cmax:
et un potentialisateur
Cmin:
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Darunavir:
établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin:
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
ASC:
aucune autre alternative
Cmax:
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmin: 48% ( 34 à 63)
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 50% ( 42 à 59)
Cmax: 64% ( 54 à 74)
Cmin: 59% ( 49 à 70)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir:
Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: 34% ( 41 à 25)
n'est recommandée. L'exposition
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
Cmax: 34% ( 41 à 25)
accrue au ténofovir pourrait
disoproxil
Cmin: 34% ( 43à 24)
potentialiser les effets indésirables
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1
associés au ténofovir disoproxil, y
Sofosbuvir:
compris les troubles rénaux. La
ASC:
fonction rénale doit être
Cmax:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Éfavirenz:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 98% ( 77 123)
Cmax: 79% ( 56 104)
Cmin: 163% ( 137
197)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir:
Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
emtricitabine/rilpivirine/ténofovir
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
disoproxil
Cmin:
potentialiser les effets indésirables
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)1
associés au ténofovir disoproxil, y
Sofosbuvir:
compris les troubles rénaux. La
ASC:
fonction rénale doit être
Cmax:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 40% ( 31 à 50)
Cmax:
Cmin: 91% ( 74 à 110)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) + dolutégravir
ASC :
posologie n'est recommandée.
(50 mg q.d.) +
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
emtricitabine/ténofovir disoproxil
pourrait potentialiser les effets
(200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072 :
indésirables associés au ténofovir
ASC :
disoproxil, y
Cmax :
compris les troubles rénaux. La
Cmin :
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
Lédipasvir :
rubrique 4.4).
ASC :
Cmax :
Cmin :
Dolutégravir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 65 % ( 59 à 71)
Cmax : 61 % ( 51 à
72)
Cmin : 115 % ( 105 à
126)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
concentrations plasmatiques de
atazanavir/ritonavir
Cmax :
ténofovir résultant de la
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
coadministration de ténofovir
emtricitabine/ténofovir disoproxil
GS-3310072 :
disoproxil, de
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et
Cmax :
d'atazanavir/ritonavir peut
Cmin : 42 % ( 37 à
augmenter les effets indésirables
49)
associés au fumarate de ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
Velpatasvir :
rénaux. La sécurité d'emploi du
ASC : 142 % ( 123 à
ténofovir disoproxil utilisé avec
164)
sofosbuvir/velpatasvir et un
Cmax : 55 % ( 41 à
potentialisateur
71)
pharmacocinétique (p. ex.,
Cmin : 301 % ( 257 à
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
350)
établie.
Atazanavir :
Cette association doit être
ASC :
utilisée avec précaution, en
Cmax :
assurant une surveillance
Cmin : 39 % ( 20 à
fréquente de la fonction rénale
61)
(voir rubrique 4.4).
Ritonavir :
ASC :
Cmax :
Cmin : 29 % ( 15 à
44)
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir:
ASC :
Cmax : 55 % ( 43 à
68)
Cmin : 39 % ( 31 à
48)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC : 28 % ( 34 à concentrations plasmatiques de
darunavir/ritonavir
20)
ténofovir résultant de la
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmax : 38 % ( 46 à
coadministration de
emtricitabine/ténofovir disoproxil
29)
ténofovir disoproxil, de
(200 mg/245 mg q.d.)
sofosbuvir/velpatasvir et de
GS-3310072 :
darunavir/ritonavir peut
ASC :
augmenter les effets indésirables
Cmax :
associés au fumarate de ténofovir
Cmin :
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La sécurité d'emploi du
Velpatasvir :
ténofovir disoproxil utilisé avec
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir et un
Cmax :
potentialisateur pharmacocinétique
24 % ( 35 à
(p. ex.,
11)
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Cmin :
établie.
Darunavir :
Cette association doit être
ASC :
utilisée avec précaution, en
Cmax :
assurant une surveillance
Cmin :
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
Ritonavir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 39 % ( 33 à
44)
Cmax : 55 % ( 45 à
66)
Cmin : 52 % ( 45 à
59)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir :
L'augmentation des
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC : 29 % ( 36 à concentrations plasmatiques de
lopinavir/ritonavir
22)
ténofovir résultant de la
(800 mg/200 mg q.d.) +
Cmax : 41 % ( 51 à
coadministration de
emtricitabine/ténofovir
29)
ténofovir disoproxil, de
disoproxil
sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072 :
lopinavir/ritonavir peut
ASC :
augmenter les effets indésirables
Cmax :
associés au ténofovir disoproxil, y
Cmin :
compris les troubles
rénaux. La sécurité d'emploi du
Velpatasvir :
ténofovir disoproxil
ASC :
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
Cmax :
et un
30 % ( 41 à
potentialisateur pharmacocinétique
17)
(p. ex.,
Cmin : 63 % ( 43 à ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
85)
établie.
Lopinavir :
Cette association doit être
ASC :
utilisée avec précaution, en
Cmax :
assurant une surveillance
Cmin :
fréquente de la fonction rénale
(voir rubrique 4.4).
Ritonavir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax : 42 % ( 27 à
57)
Cmin :
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
posologie n'est recommandée.
Raltégravir (400 mg b.i.d) +
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
pourrait potentialiser les effets
(200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072 :
indésirables associés au ténofovir
ASC :
disoproxil, y
Cmax :
compris les troubles rénaux. La
Cmin :
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
Velpatasvir :
rubrique 4.4).
ASC :
Cmax :
Cmin :
Raltégravir :
ASC :
Cmax :
Cmin : 21 % ( 58 à
48)
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 40 % ( 34 à 45)
Cmax : 46 % ( 39 à
54)
Cmin : 70 % ( 61 à
79)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir :
L'administration concomitante
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
de sofosbuvir/velpatasvir et
Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir
Cmax : 38 % ( 14 à
d'éfavirenz pourrait diminuer la
disoproxil
67)
concentration plasmatique de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
velpatasvir. La co-administration
GS-3310072 :
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
ASC :
associations contenant de
Cmax :
l'éfavirenz n'est pas
Cmin :
recommandée.
Velpatasvir :
ASC : 53 % ( 61 à
43)
Cmax : 47 % ( 57 à
36)
Cmin : 57 % ( 64 à
48)
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 81 % ( 68 à
94)
Cmax : 77 % ( 53 à
104)
Cmin : 121 % ( 100 à
143)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg
Sofosbuvir :
Aucune adaptation de la
q.d.) + emtricitabine/rilpivirine/ténofovir ASC :
posologie n'est recommandée.
disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Cmax :
L'exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
GS-3310072 :
indésirables associés au ténofovir
ASC :
disoproxil, y
Cmax :
compris les troubles rénaux. La
Cmin :
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
Velpatasvir :
rubrique 4.4).
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Rilpivirine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 40 % ( 34 à
46)
Cmax : 44 % ( 33 à
55)
Cmin : 84 % ( 76 à
92)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir :
L'augmentation des concentrations
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
ASC :
plasmatiques de ténofovir résultant
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
Cmax : 30 %
de la co-administration de
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
Cmin : NA
ténofovir disoproxil, de
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072 :
et de darunavir/ritonavir peut
ASC :
augmenter les effets indésirables
Cmax :
associés au ténofovir disoproxil, y
Cmin : NA
compris les troubles rénaux. La
sécurité d'emploi du ténofovir
Velpatasvir :
disoproxil utilisé avec
ASC :
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
Cmax :
et un potentialisateur
Cmin :
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Voxilaprévir :
établie.
ASC : 143 %
Cmax : 72 %
Cette association doit être utilisée
Cmin : 300 %
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Darunavir :
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
ASC :
Cmax :
Cmin : 34 %
Ritonavir :
ASC : 45 %
Cmax : 60 %
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 39 %
Cmax : 48 %
Cmin : 47 %
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Aucune adaptation de la posologie
(400 mg q.d.) +
ASC:
n'est nécessaire.
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
Cmax: 19% ( 40 à 10)
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1
GS-3310072:
ASC:
Cmax: 23% ( 30 à 16)
Éfavirenz:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
ASC:
Cmax: 25% ( 8 à 45)
Cmin:
Ribavirine/ténofovir disoproxil
Ribavirine:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 26% ( 20 à 32)
de la ribavirine n'est nécessaire.
Cmax: 5% ( 11 à 1)
Cmin: NC
Agents antiviraux contre le virus de l'herpès
Famciclovir/emtricitabine
Famciclovir:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 9% ( 16 à 1) du famciclovir n'est nécessaire.
Cmax: 7% ( 22 à
11)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: 7% ( 13 à 1)
Cmax: 11% ( 20 à 1)
Cmin: NC
Antimycobactériens
Rifampicine/ténofovir disoproxil
Ténofovir:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 12% ( 16 à 8)
n'est nécessaire.
Cmax: 16% ( 22 à 10)
Cmin: 15% ( 12 à 9)
concentrations de
Recommandation concernant la
médicament
co-administration avec
Médicament par classes thérapeutiques
Pourcentage moyen de
Emtricitabine /Tenofovir
variation de l'ASC, la
disoproxil Zentiva (emtricitabine
Cmax, Cmin avec intervalles
200 mg, ténofovir disoproxil
de confiance à 90% si
245 mg)
disponibles (mécanisme)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ethinyl oestradiol/ténofovir Norgestimate:
Aucune adaptation de la posologie
disoproxil
ASC: 4% ( 32 à 34)
du norgestimate/éthinylestradiol
Cmax: 5% ( 27 à 24)
n'est nécessaire.
Cmin: NC
Ethinyl oestradiol:
ASC: 4% ( 9 à 0)
Cmax: 6% ( 13à 0)
Cmin: 2% ( 9 à 6)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/ténofovir disoproxil
Tacrolimus:
Aucune adaptation de la posologie
/emtricitabine
ASC: 4% ( 3 à 11)
du tacrolimus n'est nécessaire.
Cmax: 3% ( 3 à 9)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: 5% ( 9 à 1)
Cmax: 11% ( 17 à 5)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: 6% ( 1à 13)
Cmax: 13% ( 1à 27)
Cmin: NC
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/ténofovir disoproxil
Méthadone:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 5% ( 2 à 13)
de la méthadone n'est nécessaire.
Cmax: 5% ( 3 à 14)
Cmin: NC
NC = non calculée.
NA = non applicable
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures
d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir
attendues chez les patients infectés par le VHC.
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la
prescription d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de
données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant
l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que
soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la fertilité chez
l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en
évidence d'effets délétères de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les
sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par
l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Infection par le VIH-1 :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des
nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des
adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d'emploi de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque
produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré exposition :
Aucun nouvel effet indésirable lié à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'a été identifié dans
les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2
830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva une
fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de
71 semaines et de 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans
le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva de l'étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur
commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous
par classe d'organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très
fréquents (cas rapportés 1/10), fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou
rares ( 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la base de l'expérience acquise
dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Neutropénie
Peu fréquent
anémie2
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
hypophosphatémie1
Fréquent
hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
Peu fréquent
hypokaliémie1
Rare
acidose lactique
Affections psychiatriques
Fréquent
insomnie,
rêves anormaux
Troubles du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
vertiges
Fréquent
Vertiges
céphalées
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, nausées
diarrhée,
vomissements,
nausées
Fréquent
élévation de l'amylase, y compris
douleurs abdominales,
de l'amylase pancréatique,
distension abdominale,
élévation des lipases sériques,
flatulences
vomissements,
douleurs abdominales,
dyspepsie
Peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
augmentation du taux sérique
augmentation des transaminases
d'aspartate aminotransférase
(ASAT) et/ou augmentation du taux
sérique d'alanine aminotransférase
(ALAT), hyperbilirubinémie
Rare
stéatose hépatique,
hépatite
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
rash
Fréquent
éruption vésiculo-bulleuse,
éruption pustuleuse,
éruption maculopapuleuse,
rash,
prurit,
urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)2
Peu fréquent
angioedème3
Rare
angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
élévation de la créatine kinase
Peu fréquent
Rhabdomyolyse1,
faiblesse musculaire1
Rare
ostéomalacie (se manifestant par
des douleurs osseuses et pouvant
dans de rares cas favoriser la
survenue de fractures)1,3,
myopathie1
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
augmentation de la
créatinine,
protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
syndrome de Fanconi
insuffisance rénale (aiguë et
chronique),
Rare
nécrose tubulaire aiguë,
néphrite (y compris néphrite
interstitielle aiguë)3,
diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
asthénie
Fréquent
douleur,
asthénie
1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il
n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très
fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a
pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez
des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques
randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au
ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre
total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au
ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès
étendu (n = 7 319).
Insuffisance rénale
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pouvant engendrer une atteinte rénale, il est
recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale
s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez
certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas
totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque
d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade
avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments
néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale
malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients
atteints d'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant
connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère
au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs
mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'évaluation des effets indésirables associés à l'emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18
ans traités par l'emtricitabine en association avec d'autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L'évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec d'autres
antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur
actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant
reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés dans les études
cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l'adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets
indésirables, et 5.1).
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l'étude GS US 104 0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de 7
ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331
semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement
évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir
disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé
comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution
cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s'est améliorée après l'arrêt du
traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant de
l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L'utilisation de
l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandée chez les sujets âgées de moins de
18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité
de patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934 était
comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme
attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus
fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont
été observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir
Annexe V*.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par
hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de
l'infection par le VIH, association de substances ; Code ATC : J05AR03
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in
vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine
monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le
virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont
montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur
association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de
façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne
d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro
et in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir
in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine
ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non
nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro
Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la
survenue de la mutation M184V/I lors d'un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors
d'un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I
ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine,
la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par
l'abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la
lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez
les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une
substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux
analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase
inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1
Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout
traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant
de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou
144, ou au moment de l'arrêt du médicament en cas de sortie d'étude précoce. Au cours des 144
semaines :
·
La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de
patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29
Fisher comparant le groupe emtricitabine+ ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
·
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·
Une résistance génotypique à l'éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s'est
développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.
In vivo prophylaxie pré-exposition
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques,
iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides
aminés (c'est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiel ement conférer une
résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1
exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les
sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Chez 3 des 10 sujets qui
présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude, les mutations M184I
et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I
n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours
de l'étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l'inclusion dans
l'étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil
245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à l'emtricitabine) a été détectée
chez 1 sujet sur 3 dans le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Données cliniques
Traitement de l'infection par le VIH-1
Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le
VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une
prise par jour par l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'éfavirenz (n= 255), soit par une
combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d'éfavirenz une fois
par jour (n= 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de
l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors
de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-
VIH-1 comparables (5,02 et
5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire
d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 < 400
copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines
portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1 < 400 ou < 50
copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la
combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de
lamivudine et de zidovudine associée à de l'éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères
secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de
l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
GS-01-934
GS-01-934
Traitement pendant 48
Traitement pendant 144
semaines
semaines
Emtricitabine/
Lamivudine/ Emtricitabine/ Lamivudine/
ténofovir
zidovudine/
ténofovir
zidovudine/
disoproxil/
éfavirenz
disoproxil/
éfavirenz
éfavirenz
éfavirenz*
ARN VIH-1
84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
< 400 copies/ml (TLOVR)
p
0,002**
0,004**
Différence (%)
11% (4% à 19%)
13% (4% à 22%)
(IC 95%)
ARN VIH-1
80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
< 50 copies/ml (TLOVR)
p
0,021**
0,082**
Différence (%)
9% (2% à 17%)
8% (-1% à 17%)
(IC 95%)
Variation moyenne de la
+190
+158
+312
+271
numération des lymphocytes
CD4 par rapport à l'entrée
dans l'étude (cellules/mm3)
p
0,002a
0,089a
Différence (%)
32 (9 à 55)
41 (4 à 79)
(IC 95%)
* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu de
l'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l'entrée dans l'étude
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont
été traités une fois par jour par l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au
lopinavir/ritonavir administré une versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients
présentant un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement. Les
variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude ont été
de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.
L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par emtricitabine ou de ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte en une réduction du taux d'ADN du
VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré exposition
L'étude iPrEX (CO US 104 0288) a comparé l'administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva ou d'un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant
des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque
d'acquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à
l'inclusion sont résumées dans le tableau 5.
Placebo Emtricitabine/Tenofovir
(n = 1 248)
disoproxil Zentiva
(n = 1 251)
Âge (années), moyenne (ET)
27 (8,5)
27 (8,6)
Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains
97 (8)
117 (9)
Blancs
208 (17)
223 (18)
Métis/Autres
878 (70)
849 (68)
Asiatiques
65 (5)
62 (5)
Hispaniques/Latino-américains, N (%)
906 (73)
900 (72)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines
18 (43)
18 (35)
précédentes, moyenne (ET)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%)
753 (60)
732 (59)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au
1009 (81)
992 (79)
cours des 6 mois précédents, N (%)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des
510 (41)
517 (41)
6 mois précédents, N (%)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois
32 (3)
23 (2)
précédents, N (%)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%)
162/1 239
164/1 240 (13)
(13)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type
430/1 243
458/1 241 (37)
2, N (%)
(35)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%)
22 (2)
23 (2)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le
sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6.
L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la
détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
Valeur
Emtricitabine/Tenofovir
Placebo
disoproxil Zentiva
de pa, b
Analyse ITTm
Séroconversions/N
83/1 217
48/1 224
0,002
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b
42 % (18 % ; 60 %)
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N
72/753
34/732
0,0349
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b
52 % (28 % ; 68 %)
a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon
laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d'après la séroconversion incidente, c.-à-d.
survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière
dispensation de médicament de l'étude).
Tableau 7 : Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins
appariés)
Réduction du risque
Médicame Médicament
relatif (IC bilatéral à
Cohorte
nt détecté
non détecté
95 %)a
Sujets positifs pour le VIH
4 (8 %)
44 (92 %)
94 % (78 % ; 99 %)
Témoins appariés négatifs pour le
63 (44 %)
81 (56 %)
--
VIH
a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l'inclusion) à partir de la période de
traitement en double aveugle et jusqu'à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations
plasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les
prélèvements des sujets randomisés dans le groupe Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l'administration du
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva , du ténofovir disoproxil 245 mg ou d'un placebo au sein
de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du
Kenya et de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques
lors de l'inclusion sont résumées dans le tableau 8.
Ténofovir
disoproxil
Emtricitabine/Tenofovir
Placebo
245 mg
disoproxil Zentiva
(n = 1 584)
(n = 1 584)
(n = 1 579)
Âge (années), médiane (Q1, Q3)
34 (28 ; 40)
33 (28 ; 39)
33 (28 ; 40)
Sexe, N (%)
Hommes
963 (61)
986 (62)
1 013 (64)
Femmes
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire
1 552 (98)
1 543 (97)
1 540 (98)
Nombre d'années de vie commune
7,1 (3,0 ;
7,0 (3,0 ; 13,5)
7,1 (3,0 ; 14,0)
14,0)
Nombre d'années depuis la
0,4 (0,1 ;
0,5 (0,1 ; 2,0)
0,4 (0,1 ; 2,0)
connaissance du statut discordant
2,0)
L'incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion
pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d'exposition à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d'exposition à Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez les femmes. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle
qu'évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été
plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière
d'observance et comme démontré dans le tableau 10.
Tableau 9 : Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
Emtricitabine/Tenofovir
Placebo
245 mg
disoproxil Zentiva
Séroconversions/Na
52/1 578
17/1 579
13/1 576
Incidence pour 100 personnes-
1,99 (1,49 ;
0,65 (0,38 ;
0,50 (0,27 ; 0,85)
années (IC à 95 %)
2,62)
1,05)
Réduction du risque relatif (IC à
--
67 % (44 % ;
75 % (55 % ; 87 %)
95 %)
81 %)
a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d'après la séroconversion incidente (après
l'inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Nombre d'échantillons avec
Risque estimé pour la protection
ténofovir détecté/nombre total (%)
contre le VIH-
1 :
Détection versus Pas de détection du
ténofovir
Quantification du
médicament à
Réduction du risque
l'étude
Cas
Cohorte
relatif (IC à 95 %)
Valeur de p
Groupe
FTC/ténofovir
3/12 (25 %)
375/465 (81 %)
90 % (56 % ; 98 %)
0,002
disoproxil a
Groupe ténofovir
disoproxil a
6/17 (35 %)
363/437 (83 %)
86 % (67 % ; 95 %)
< 0,001
Participants à la sous-étude sur
l'observanceb
Ténofovir
disoproxil
245 mg +Emtricitab
Sous-étude sur
ine/Tenofovir
Réduction du risque
l'observance
Placebo
disoproxil Zentiva
relatif (IC à 95 %)
Valeur de p
Séroconversions/Nb
14/404
(3,5 %)
0/745 (0 %)
100 % (87 % ; 100 %)
< 0,001
a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des
groupes ténofovir disoproxil 245 mg et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva . Les concentrations
plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés
au ténofovir disoproxil 245 mg ou à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'un accompagnement en matière d'observance, par ex. des
visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu'un accompagnement pour
améliorer l'observance du traitement à l'étude.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d' Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies.
Traitement de l'infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil dans la population
pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études
réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89% ont atteint un taux 400 copies/ml de l'ARN du VIH-1 et 77 % ont atteint un taux 50
copies/ml de l'ARN du VIH-1).
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du
VIH-1 à la semaine 24.Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale
osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du
rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score
de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du
rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes
ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe
ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir
disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par
une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96
semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour
l'ensemble du corps.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du fumarate de ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou
de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant
48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant
conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le
nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les
données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir
disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient
des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -
0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l'étude GS US 104 0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie
rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Prophylaxie pré exposition dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition
chez les adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles
observées chez les adultes au même degré d'observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et
les effets osseux potentiels de l'utilisation à long terme d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et d'une
gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245
mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration
orale d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofovir
disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les
concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après
une prise à jeun. L'administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva au cours d'un repas
riche ou léger en lipides a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration
maximale en ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35%
et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absorption du
ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec
de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à
l'état d'équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale
d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la
plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été
inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02 200 µg/ml. La liaison in
vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement,
dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte
l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose)
et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose).
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténofovir n'ont pas entraîné in vitro l'inhibition des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées
dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-
diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). 13% de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés
dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en
moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est
d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307
ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la
filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part
importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du
ténofovir est de 12 18 heures environ.
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été
identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes
ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez
les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état
d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant 35
kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir obtenue
chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil
ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de 245 mg était
similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir
disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir
disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4
mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous
forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez
les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont
comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à
l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les
adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d'emtricitabine et de
ténofovir en formulations distinctes ou d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients
présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés
principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de
ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance
rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la
créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50
79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30 49 ml/min et sévère quand ClCr = 10 29
ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg·h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml et 34 (6%) µg·h/ml chez les sujets
atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml
chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de
concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une
fonction rénale normale.
Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse,
l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg·h/ml d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42, 857
(29%) ng·h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés
par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une
augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale
ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est
disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB
présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de
l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de
Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon
substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire
d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0 du
ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets
normaux contre respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets ayant une
insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez ceux ayant une
insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité préclinique
Emtricitabine
Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme
et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une
étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes
rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à
l'exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité
osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au
moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des
études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l'absorption
intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in
vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les
indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec
l'association de ces deux composants n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Talc
Silice hydrophobe colloïdale
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane
Macrogol
Talc
Laque aluminique d'indigotine (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
Durée de conservation
2 ans.
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C après la première ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. À conserver dans
l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium) contenant 30 comprimés
pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient en PEHD).
Les boites suivantes sont disponibles :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boites contenant 90 (3 flacons de 30)
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1148/001
EU/1/16/1148/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 9 novembre 2016
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http:/ www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
47
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire/d'utiliser Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit à/chez des patients adolescents
pour le traitement d'une infection par le VIH-1, soit à/chez des adultes et des adolescents pour une PrEP
recevront un dossier d'information pour le médecin comportant le Résumé des Caractéristiques du
Produit et une brochure éducationnelle appropriée, telle que décrit ci-dessous :
·Brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH ;
·
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs intitulée « Informations
importantes de sécurité destinées aux prescripteurs à propos de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva dans l'indication de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) » ;
·
Liste de contrôle pour les prescripteurs dans l'indication PrEP ;
·
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque intitulée « Informations
importantes à propos de l'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le
risque d'acquisition de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) » ;
48
Carte de rappel dans l'indication PrEP.
Brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le
VIH
La brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH
doit inclure les messages clés suivants :
·
Une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des patients
pédiatriques
·
Il existe un risque accru de maladie rénale associé aux médicaments contenant du ténofovir
disoproxil comme Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le
VIH
·
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandée chez les
patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
·
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Dans le cas d'utilisation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments néphrotoxiques, la fonction
rénale doit faire l'objet d'une surveillance étroite selon la périodicité recommandée
·
La fonction rénale des patients pédiatriques doit être évaluée avant d'instaurer le traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
·
L'importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
·
La périodicité recommandée pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de la
présence ou de l'absence de facteurs de risque supplémentaires d'insuffisance rénale
·
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient
pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée
dans la semaine. La détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation
avec un néphrologue afin d'envisager une interruption du traitement
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut provoquer une diminution de la DMO et les
effets des variations de la DMO associées à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur
l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains chez les patients
pédiatriques
·
La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
Brochure éducationnelle
sur la PrEP destinée aux prescripteurs :
·
rappel des informations clés de sécurité concernant l'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva dans la PrEP chez les adultes et les adolescents ;
·
rappel des facteurs permettant d'identifier les sujets à haut risque d'acquisition du VIH-1 ;
·
rappel sur le risque de développement de résistance au VIH-1 chez les sujets présentant une
infection par le VIH-1 non diagnostiquée ;
·
présentation d'informations de sécurité concernant l'observance du traitement, le dépistage du
VIH, les effets rénaux et osseux et le statut sérologique du VHB.
Liste de contrôle destinée aux prescripteurs dans l'indication PrEP :
·
rappels des évaluations et conseils à fournir lors de la première consultation et lors du suivi.
49
professionnel de santé) :
·
rappels sur les informations que le sujet doit connaître avant et pendant la prise
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la réduction du risque d'acquisition de
l'infection par le VIH ;
·
rappel sur l'importance d'une observance stricte du schéma posologique recommandé ;
·
informations sur la façon de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ;
·
informations sur les effets indésirables éventuels ;
·
informations sur la façon de conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva .
Carte de rappel dans l'indication PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé) :
·
rappel concernant l'observance du schéma posologique ;
·
rappel concernant l'importance de se rendre aux consultations planifiées.
50
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ÉTIQUETAGE
52
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boite / Étiquette du flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(équivalent à 291,5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé.
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
À conserver à une température ne dépassant 30°C après la première ouverture.
53
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1148/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1148/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva [sur l'emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus [sur ll'emballage extérieur uniquement].
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC [sur l'emballage extérieur uniquement]
SN [sur l'emballage extérieur uniquement]
NN [sur l'emballage extérieur uniquement]
54
B. NOTICE
55
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
·
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient deux substances actives, l'emtricitabine et le
ténofovir disoproxil. Ces deux substances actives sont des médicaments antirétroviraux qui sont utilisés
pour traiter l'infection par le VIH. L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse et le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. Tous deux sont toutefois
généralement appelés INTI et agissent en interférant avec le mécanisme d'action d'une enzyme (la
transcriptase inverse), essentiel à la reproduction du virus.
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé pour traiter l'infection par le virus de
l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes.
·
Il est également utilisé pour traiter l'infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg, ayant déjà été traités par d'autres médicaments contre
le VIH qui ne sont plus efficaces ou qui ont causé des effets indésirables.
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit toujours être utilisé en association avec
d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VIH.
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être administré à la place de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil pris séparément aux mêmes doses.
Les personnes séropositives pour le VIH peuvent toujours transmettre le virus, même lorsqu'elles
prennent ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise d'un traitement antirétroviral
efficace. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, vous pourrez quand même développer des infections ou
d'autres maladies associées à l'infection par le VIH.
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est également utilisé pour réduire le risque
d'être infecté par le VIH-1 chez l'adulte et chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant
au moins 35 kg, lorsqu'il est pris quotidiennement, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque.
Voir rubrique 2 pour la liste des précautions à prendre contre l'infection par le VIH.
56
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva
Ne prenez jamais Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour traiter l'infection par le VIH
ou réduire le risque d'être infecté par le VIH
·
Si vous êtes allergique à l'emtricitabine, au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si cela s'applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin.
Avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d'être infecté
par le VIH :
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva permet seulement de réduire le risque de contracter le VIH
avant d'être infecté.
·
Vous devez être séronégatif/séronégative pour le VIH avant de commencer à prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d'être infecté(e) par le VIH. Vous
devez vous faire dépister pour vérifier que vous n'avez pas déjà contracté l'infection au VIH. Ne prenez pas
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque tant que votre séronégativité pour le VIH
n'est pas confirmée. Les personnes infectées par le VIH doivent prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva en association avec d'autres médicaments.
·
De nombreux tests de dépistage du VIH peuvent ne pas détecter une infection récente. Si vous
présentez des symptômes pseudo-grippaux, cela pourrait être le signe que vous avez récemment été
infecté(e) par le VIH.
Les symptômes suivants peuvent être des signes d'infection par le VIH :
·
Fatigue
·
Fièvre
·
Douleurs articulaires ou courbatures
·
Maux de tête
·
Vomissements ou diarrhées
·
Éruption cutanée
·
Sueurs nocturnes
·
Ganglions lymphatiques gonflés au niveau du cou ou de l'aine
Informez votre médecin en cas de symptômes pseudo-grippaux que ce soit au cours du mois
précédant le début du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou à tout moment au cours
du traitement.
Avertissements et précautions
Pendant la prise de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour réduire le risque d'être infecté
par le VIH :
·
Prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva tous les jours
pour réduire le risque, pas
uniquement lorsque vous suspectez un risque d'infection au VIH. N'oubliez aucune dose de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et n'arrêtez pas de prendre le médicament. Le fait
d'oublier des doses pourrait augmenter le risque d'être infecté par le VIH.
·
Faites régulièrement un dépistage du VIH.
·
Si vous pensez avoir été infecté(e) par le VIH, informez votre médecin immédiatement. Il pourra
réaliser des examens supplémentaires pour s'assurer que vous êtes toujours séronégatif/
séronégative pour le VIH.
57
Le fait de seulement prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'empêche pas
forcément de contracter le VIH.
o
Adoptez toujours des pratiques sexuelles à moindre risque. Utilisez des préservatifs pour
limiter le contact avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
o
Ne partagez pas vos effets personnels ayant pu être en contact avec du sang ou des fluides
corporels, tels que les brosses à dents et les lames de rasoir.
o
Ne partagez pas et ne réutilisez pas des aiguilles ou d'autres dispositifs d'injection ou
matériels d'utilisation de drogues.
o
Faites un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis et
la gonorrhée. Ces infections facilitent l'infection par le VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d'éviter d'être infecté(e) par le VIH ou d'éviter de contaminer
d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Pendant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour traiter l'infection par le VIH ou
réduire le risque d'être infecté par le VIH :
·
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins. Avant et pendant
le traitement, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin d'évaluer votre fonction
rénale. Veuillez informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont
montré que vous avez des problèmes rénaux. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas
être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Si vous avez une maladie rénale,
votre médecin pourra vous conseiller d'arrêter de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva ou si vous êtes déjà infecté(e) par le VIH de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva moins fréquemment. L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n'est pas
recommandée si vous avez une maladie rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse.
· Des
problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s'aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse la plus
prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités pour le VIH par le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures
chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d'ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
·
Veuil ez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris
une hépatite. Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris une hépatite
chronique B ou C) et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé de
complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B ou C, votre
médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté.
·
Vous devez connaître votre statut sérologique pour le virus de l'hépatite B (VHB) avant de
commencer à prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Si vous présentez une infection
par le VHB, il y a un risque important de problèmes hépatiques lorsque vous arrêtez de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, que vous soyez ou non co-infecté(e) par le VIH. Il est
important de ne pas arrêter de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans en parler à
votre médecin : voir rubrique 3, N'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva.
·
Si vous avez plus de 65 ans, veuil ez en informer votre médecin. La combinaison d'emtricitabine
et de tenofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.
58
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva si vous prenez déjà des médicaments
contenant les composants d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (l'emtricitabine et le ténofovir
disoproxil) ou tout autre médicament antiviral contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de
l'adéfovir dipivoxil.
Prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d'autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins : il est très important d'informer votre médecin si vous prenez l'un des
médicaments suivants, entre autres
·
aminosides (pour le traitement d'une infection bactérienne).
·
amphotéricine B (pour le traitement d'une mycose).
·
foscarnet (pour le traitement d'une infection virale).
·
ganciclovir (pour le traitement d'une infection virale).
·
pentamidine (pour le traitement des infections).
·
vancomycine (pour le traitement d'une infection bactérienne).
·
interleukine-2 (pour traitement d'un cancer).
·
cidofovir (pour le traitement d'une infection virale).
·
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires).
Si vous prenez un autre médicament antiviral appelé un inhibiteur de protéase pour traiter l'infection par le
VIH, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller étroitement votre
fonction rénale.
Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir,
du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour traiter une infection par le virus de
l'hépatite C.
Prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d'autres médicaments contenant de la
didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH) : La prise d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva en même temps que d'autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut
augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De rares
cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang)
entraînant parfois la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et
de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence s'il convient de
vous traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
Informez votre médecin
si vous prenez l'un de ces médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si
vous prenez, avez récemment pris ou vous pourriez prendre tout autre médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des aliments et boissons
Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris avec de la
nourriture.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous avez pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pendant votre grossesse, votre médecin peut
demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces
consultations pourront comporter des tests sanguins et d'autres types de tests. Chez les enfants dont la
59
par le VIH est supérieur au risque de survenue d'effets indésirables.
·
N'allaitez pas pendant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. En effet,
les substances actives de ce médicament passent dans le lait maternel humain.
·
D'une manière générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d'éviter la transmission du VIH au nouveau-né via le lait.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva a peut provoquer des vertiges. Si des vertiges surviennent au
cours du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva,
il est déconseillé de conduire et
d'utiliser certains outils ou machines.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
·
Veil ez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est
·
Adultes : un comprimé par jour. Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Zentiva doit être pris avec de la nourriture.
·
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg : un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d'une cuillère.
Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin, et
buvez immédiatement.
·
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de votre
médicament et de réduire le risque de développement d'une résistance au traitement. Ne modifiez
pas la dose sans avoir consulté auparavant votre médecin.
·
Votre médecin vous prescrira Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec d'autres
antirétroviraux. Veuillez lire la notice des autres antirétroviraux pour savoir comment prendre ces
médicaments.
Si vous avez des questions sur la façon d'éviter d'être infecté par le VIH ou d'éviter de contaminer
d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
prescrite par votre médecin, contactez votre médecin ou le plus proche service d'urgences pour demander
conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
·
Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures qui suivent l'heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, prenez le comprimé, de préférence avec
de la nourriture, dès que possible. Puis, prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
·
Si vous vous en rendez compte 12 heures ou plus après l'heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez
60
Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva,
prenez un autre comprimé. Vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus
d'une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
N'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
· Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l'infection par
le VIH, l'arrêt des comprimés peut réduire l'efficacité du traitement anti-VIH recommandé par
votre médecin.
· Si vous prenez Truvada pour réduire le risque d'être infecté par le VIH, n'arrêtez pas de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et n'oubliez aucune dose. L'arrêt de Truvada, ou l'oubli
de doses, pourrait augmenter le risque d'être infecté par le VIH.
N'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans consulter votre
médecin.
·
Si vous avez une hépatite B, il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sans en parler avant avec votre médecin.
Vous pourrez nécessiter des analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du
traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite, susceptible
d'engager le pronostic vital.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez
remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels :
·
L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal. L'acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, en particulier si
elles sont en surpoids, et chez les personnes ayant une maladie du foie. Les symptômes suivants
peuvent être des signes d'acidose lactique :
·
respiration profonde et rapide,
·
somnolence,
·
envie de vomir (nausées), vomissements,
·
maux d'estomac.
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, consultez un médecin immédiatement.
·
Signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients ayant une infection avancée par le
VIH (SIDA) et des antécédents d'infections opportunistes (infections survenant chez les personnes
ayant un système immunitaire affaibli), des signes et symptômes d'inflammation dus à des
infections précédentes peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes
seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant ainsi de
lutter contre les infections précédentes, même sans symptômes apparents.
·
Des maladies auto-immunes,
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l'organisme), peuvent également survenir après le début du traitement de l'infection par le VIH. Les
maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Soyez
61
·
faiblesse musculaire,
·
faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc,
·
palpitations, tremblements ou hyperactivité.
Si vous présentez ces symptômes ou d'autres symptômes d'inflammation ou d'infection, consultez
immédiatement un médecin.
Effets indésirables éventuels :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d' 1 personne sur 10) :
·
diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées),
·
vertiges, maux de tête,
·
éruption cutanée,
·
sensation de faiblesse.
Des analyses peuvent également montrer :
·
diminution du taux de phosphate dans le sang,
·
augmentation de la créatine kinase.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
douleurs, maux d'estomac,
·
difficulté à dormir, rêves anormaux,
·
problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, flatulences,
·
éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et un
gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons, modifications de la
couleur de la peau y compris l'apparition de taches sombres sur la peau,
·
autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, oedème (gonflement) ou sensation
d'ébriété.
Des examens peuvent également montrer :
·
une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut
vous rendre plus vulnérable aux infections),
·
une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang,
·
des troubles du foie et du pancréas.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
douleurs dans l'abdomen (ventre) dues à une inflammation du pancréas,
·
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
·
anémie (faible nombre de globules rouges),
·
altération des muscles, douleurs ou une faiblesse musculaires pouvant se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.
Des examens peuvent également montrer :
·
diminution du taux de potassium dans le sang,
·
augmentation du taux de créatinine dans votre sang,
·
modifications de votre urine.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
acidose lactique (voir Effets indésirables graves éventuels),
·
stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie),
·
jaunissement de la peau ou du blanc de l'oeil, démangeaisons ou douleurs dans l'abdomen (ventre)
dus à une inflammation du foie,
·
inflammation des reins, urines très abondantes et sensation de soif, insuffisance rénale, lésions des
cellules tubulaires rénales,
·
fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures),
·
mal de dos dû à des problèmes rénaux.
62
une fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures), des
douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du taux de potassium ou de phosphate
dans le sang.
Si vous présentez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessus ou si l'un des effets
indésirables
devient grave, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée.
·
Problèmes osseux.
Certains patients prenant une association d'antirétroviraux, tels
qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, peuvent développer une maladie osseuse appelée
ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par le manque d'irrigation sanguine dans l'os). La prise
de ce type de médicament pendant une longue période, la prise de corticoïdes, la consommation
d'alcool, l'affaiblissement du système immunitaire et le surpoids peuvent constituer des facteurs de
risque de développer cette maladie. Les signes de l'ostéonécrose sont :
·
raideur articulaire
·
sensibilité et douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
·
mouvements difficiles
Si vous présentez l'un de ces symptômes, informez votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides et du glucose sanguins peuvent survenir au cours
d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de
santé et de votre mode de vie. Concernant l'augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée aux
médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.
Autres effets chez les enfants
· Les enfants recevant de l'emtricitabine présentent très fréquemment des changements de couleur
de la peau, notamment
· l'apparition de taches sombres sur la peau
· Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges (anémie)
· entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
Si vous présentez l'un de ces symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.* En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. À conserver dans
l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C après la première ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
63
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva
·
Les substances actives sont l'emtricitabine et le phosphate de ténofovir disoproxil. Chaque
comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à
291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
·
Les autres composants sont :
Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, talc, silice hydrophobe
colloïdale, stéarate de magnésium.
Pelliculage : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane, macrogol, talc, laque aluminique
d'indigotine (E132).
Comment se présente Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et contenu de l'embal age
extérieur
Les comprimés pelliculés d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg sont des
comprimés pelliculés, ovales biconvexes, de couleur bleu, sans barre de cassure et d'approximativement
19.35 mm x 9.75 mm de dimensions.
Contenu de l'emballage :
Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boites contenant 3 flacons de 30 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à
la protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un récipient distinct
et ne doit pas être avalé.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucarest 032266
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec
le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
64
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 277 82 052
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
Tlf: +47 219 66 203
PV-Estonia@zentiva.com
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
PV-Greece@zentiva.com
PV-Austria@zentiva.com
España
Polska
Zentiva, k.s.
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 931 815 250
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Spain@zentiva.com
PV-Poland@zentiva.com
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
PV-France@zentiva.com
PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021.304.7597
PV-Croatia@zentiva.com
PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Tel: +386 360 00 408
PV-Ireland@zentiva.com
PV-Slovenia@zentiva.com
65
Slovenská republika
Zentiva, k.s.
Zentiva, a.s.
Sími: +354 539 0650
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Iceland@zentiva.com
PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Zentiva, k.s.
Tel: +39-02-38598801
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Italy@zentiva.com
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +357 240 30 144
Tel: +46 840 838 822
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PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
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Zentiva, k.s
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 240
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PV-United-Kingdom@zentiva.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS