Emtricitabine/tenofovir disoproxil krka 200 mg - 245 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil,
correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 80 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés pelliculés d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sont bleus, ovales, biconvexes,
de dimensions 20 mm x 10 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour
le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est également indiqué pour le traitement des adolescents
infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des
agents de première intention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est
indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle
chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en
charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant
au moins 35 kg:
un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au
moins 35 kg:
un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le
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traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier
la dose de l’un des composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est oubliée dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être pris dès que possible et le
traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est
oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivante est proche, la dose
oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, le
patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au
ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les
risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1: Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Insuffisance rénale légère
(ClCr de 50 à 80 ml/min)
Traitement de l’infection par le
VIH
-
1
Des données limitées issues
d’études cliniques sont en faveur
d’une administration une fois par
jour (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition
Des données limitées issues d’études
cliniques sont en faveur d’une administration
une fois par jour chez les personnes non
infectées par le VIH-1 ayant une ClCr de 60
à 80 ml/min. Utilisation non recommandée
chez les personnes non infectées par le
VIH
-
1 ayant une ClCr < 60 ml/min car elle
n’a pas été étudiée dans cette population
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Utilisation non recommandée dans cette
population.
Insuffisance rénale modérée
(ClCr de 30 à 49 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min) et
patients hémodialysés
Administration recommandée
toutes les 48 heures en se fondant
sur une modélisation des données
pharmacocinétiques obtenues
pour l’emtricitabine et le
ténofovir disoproxil après
administration d’une dose unique
chez des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés
d’insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4).
Non recommandé car les
réductions de doses nécessaires
ne peuvent être obtenues avec
l’association fixe.
Utilisation non recommandée dans cette
population.
Patients pédiatriques insuffisants rénaux
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux
(voir rubrique 4.4).
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Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans
n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale. Il est préférable qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit pris avec de la nourriture.
Le comprimé peut être délité dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et
administré immédiatement après.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique
VIH-1 inconnu.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Transmission du VIH
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés.
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux
et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n’est pas toujours efficace dans la prévention de l’acquisition du
VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas connu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH
uniquement dans le cadre d’une stratégie globale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant
l’utilisation d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (par exemple: usage correct et
systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des
autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 non détectée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être utilisé pour réduire le risque d’acquisition du VIH-1
uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3).
Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la prophylaxie pré-exposition, le
statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par
exemple: au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka seul ne constitue pas un traitement complet de
l’infection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant du
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Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka seul qui ont une infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l’on
suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka doit être retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de
débuter le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la prophylaxie pré-exposition.
Importance de l’observance
L’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la réduction du risque d'acquisition du
VIH 1 est fortement corrélée à l’observance comme cela a été démontré par les concentrations
sanguines en médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non
infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en
charge thérapeutique de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B
(VHB) ou de l’hépatite C (VHC).
La tolérance et l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir dans la prophylaxie pré-exposition n’ont pas été
établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également
Utilisation avec le
lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir
ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection par le VHB et l’emtricitabine a
montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et
l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’ont pas été spécifiquement établies pour le
traitement de l’infection chronique à VHB.
L’arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka chez les patients infectés par le
VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB
arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doivent être étroitement surveillés
sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints
d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car
l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du
ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de
la dose n’est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de
l’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris
une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une
fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance
appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou
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l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale,
d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris
syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l’initiation du
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans l’infection au VIH-1 ou dans la
prophylaxie pré-exposition.
Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines
d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la
fonction rénale est nécessaire.
Voir également
Co-administration d’autres médicaments
ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie
et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être envisagée chez les patients présentant une clairance
de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit aussi être
envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été
identifiée.
La tolérance rénale d’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez
les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la
créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entre les administrations chez les
patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min
(voir rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de
l’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et,
éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique,
chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant
reçu du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation
d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été
observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est
nécessaire lorsqu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est utilisé chez des patients présentant une
clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par
ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec un intervalle prolongé entre les administrations.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients
qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires
chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant
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une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans
cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la
créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka en prophylaxie pré-exposition, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans
la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être
envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de
phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de
la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil
(voir rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO).
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de l’infection par le VIH-1
Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été
observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau
du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient
significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au
niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.
Cependant, le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses
ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH 1, de légères diminutions de
la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la
DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la
hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de
l’emtricitabine/tenofovir disoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du
ténofovir disoproxil pendant le traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et
aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux d’emtricitabine/ténofovir lorsqu’il
est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). De plus,
le caractère réversible de la toxicité rénale après l’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de
l’infection par le VIH-1 ou après l’arrêt d’emtricitabine/ténofovir en prophylaxie pré-exposition ne
peut être totalement établi.
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Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque de
l’utilisation d’emtricitabine/ténofovir pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie
pré-exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la
décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation au cas par cas.
Lors de l’utilisation d’emtricitabine/ténofovir en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être
réévalués à chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risque élevé d’infection par le VIH-
1. Le risque d’infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels effets à long terme sur
la fonction rénale et sur les effets osseux de l’utilisation d’emtricitabine/ténofovir.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
d’emtricitabine/ténofovir pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-
exposition, et doit être surveillée pendant l’utilisation comme chez les adultes (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) chez tout patient recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d’envisager une interruption de l’utilisation d’emtricitabine/ténofovir. L’interruption de l’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive
de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voir Co-administration d’autres
médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale
L’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas recommandée chez les sujets âgés
de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours de l’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Effets osseux
L’utilisation du ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses pendant l’utilisation d’emtricitabine/ténofovir chez
tout patient pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n’est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et
de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition
in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter: les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies
à
Pneumocystis jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré
si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai
d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres
complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un
médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d’autres médicaments
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible
d’éviter l’utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être
surveillée chaque semaine.
9
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque
d’insuffisance rénale. Si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est administré avec un AINS, il
convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1
recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le
ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients
(voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la
co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être
soigneusement évaluée.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être administré conjointement à d’autres
médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou
d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le
velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un potentialisateur
pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru
de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine
La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour. La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu
si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets
âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale.
L’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka à des patients âgés devra donc se faire
avec une prudence particulière.
Lactose
10
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-
d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Étant donné qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent
se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Les études d’interaction n’ont été réalisées
que chez l’adulte.
Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux
obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études
in vitro
et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres
médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments
contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues
de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne
doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec la didanosine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale
L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la
concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas
exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de
vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d’autres
médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une
diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois
par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2: Interactions entre emtricitabine/tenofovir disoproxil ou ses composant(s) individuels
et d’autres médicaments
11
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)
Ténofovir:
ASC: ↑ 37%
C
max
: ↑ 34%
C
min
: ↑ 29%
Interaction non étudiée.
Darunavir:
ASC: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Interaction non étudiée.
Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)
Interaction non étudiée.
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a
entraîné une augmentation de 40 à
60% de l’exposition systémique de
la didanosine.
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine
Darunavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine
Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg
q.d.)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine
INTI
Didanosine/Ténofovir disoproxil
La co-administration
d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka avec la didanosine
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
12
Médicament par classes
thérapeutiques
Didanosine/Emtricitabine
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Une exposition systémique accrue
à la didanosine peut augmenter le
risque d’effets indésirables liés à
la didanosine. Dans de rares cas,
des pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La co-administration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une baisse
significative du taux de CD4,
pouvant être due à une interaction
intracellulaire ayant pour effet
d’augmenter les taux de
didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l’infection par le
VIH-1, la co-administration d’un
plus faible dosage de didanosine
(250 mg) avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d’échec virologique.
La lamivudine et
l’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ne doivent pas
être co-administrés (voir
rubrique 4.4).
Lamivudine/Ténofovir disoproxil
Lamivudine:
ASC: ↓ 3 % (↓ 8 % à ↑ 15)
C
max:
↓ 24 % (↓ 44 à ↓ 12)
C
min:
NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 4 % (↓ 15 à ↑ 8)
C
max:
↑ 102 % (↓ 96 à ↑ 108)
C
min:
NC
Éfavirenz:
ASC: ↓ 4 % (↓ 7 à ↓ 1)
C
max:
↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 2)
C
min:
NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 1 % (↓ 8 à ↑ 6)
C
max:
↑ 7 % (↓ 6 à ↑ 22)
C
min:
NC
Éfavirenz/Ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la posologie
de l’éfavirenz n’est nécessaire.
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil/Ténofovir
Adéfovir dipivoxil:
disoproxil
ASC: ↓ 11 % (↓ 14 à ↓ 7)
C
max:
↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 0)
C
min:
NC
Ténofovir:
ASC: ↓ 2 % (↓ 5 à ↑ 0)
C
max:
↓ 1 % (↓ 7 à ↑ 6)
C
min:
NC
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)
Atazanavir/Ritonavir
C
max
: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)
13
L’adéfovir dipivoxil et
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka ne doivent pas être co-
administrés (voir rubrique 4.4).
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
Médicament par classes
thérapeutiques
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
C
min
: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)
C
min
: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)
Lédipasvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)
C
max
: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine:
ASC: ↔
14
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
lédipasvir/sofosbuvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59)
C
max
: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74)
C
min
: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)
Lédipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)
C
max
: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Lédipasvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Lédipasvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Dolutégravir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71)
C
max:
↑ 61 % (↑ 51 à ↑ 72)
C
min:
↑ 115 % (↑ 105 à ↑ 126)
16
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-331007
2
:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 à ↑ 49)
Velpatasvir:
ASC: ↑ 142 % (↑ 123 à ↑ 164)
Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 à ↑ 71)
Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 à ↑ 350)
Atazanavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 à ↑ 61)
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 à ↑ 44)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 à ↑ 68)
Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 à ↑ 48)
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir et un
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
17
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 28 % (↓ 34 à ↓ 20)
C
max:
↓ 38 % (↓ 46 à ↓ 29)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Velpatasvir:
ASC: ↔
C
max:
↓ 24 % (↓ 35 à ↓ 11)
C
min:
↔
Darunavir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 39 % (↑ 33 à ↑ 44)
C
max:
↑ 55 % (↑ 45 à ↑ 66)
C
min:
↑ 52 % (↑ 45 à ↑ 59)
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
18
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/ ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 29 % (↓ 36 à ↓ 22)
C
max:
↓ 41 % (↓ 51 à ↓ 29)
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Velpatasvir:
ASC: ↔
C
max:
↓ 30 % (↓ 41 à ↓ 17)
C
min:
↑ 63 % (↑ 43 à ↑ 85)
Lopinavir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ritonavir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↔
C
max:
↑ 42 % (↑ 27 à ↑ 57)
C
min:
↔
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut augmenter
les effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
19
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/ ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Velpatasvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Raltégravir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↓ 21 % (↓ 58 à ↑ 48)
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45)
C
max:
↑ 46 % (↑ 39 à ↑ 54)
C
min:
↑ 70 % (↑ 61 à ↑ 79)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)
GS-331007
2
:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
ASC: ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43)
Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36)
Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94)
Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104)
Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)
20
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
associations contenant de
l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245
mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Velpatasvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Rilpivirine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 40 % (↑ 34 to ↑ 46)
C
max:
↑ 44 % (↑ 33 to ↑ 55)
C
min:
↑ 84 % (↑ 76 to ↑ 92)
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
21
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max:
↓ 30 %
C
min:
NA
GS-331007
2:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
NA
Velpatasvir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Voxilaprévir:
ASC: ↑ 143 %
C
max:
↑ 72 %
C
min:
↑ 300 %
Darunavir:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↓ 34 %
Ritonavir:
ASC: ↑ 45 %
C
max:
↑ 60 %
C
min:
↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max:
↔
C
min:
↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 39 %
C
max:
↑ 48 %
C
min:
↑ 47 %
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques de ténofovir résultant
de la co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et de darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie.
Cette association doit être utilisée
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
22
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)
GS-331007
2
:
ASC: ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
Ténofovir:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)
C
min
: ↔
Ribavirine/Ténofovir disoproxil
Ribavirine:
ASC: ↑ 26 % (↑ 20 à ↑ 32)
C
max:
↓ 5 % (↓ 11 à ↑ 1)
C
min:
NC
Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
ASC: ↓ 9 % (↓ 16 à ↓ 1)
C
max:
↓ 7 % (↓ 22 à ↑ 11)
C
min:
NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 1)
C
max:
↓ 11 % (↓ 20 à ↑ 1)
C
min:
NC
Antimycobactériens
Rifampicine/Ténofovir disoproxil
Ténofovir:
ASC: ↓ 12 % (↓ 16 à ↓ 8)
C
max:
↓ 16 % (↓ 22 à ↓ 10)
C
min:
↓ 15 % (↓ 12 à ↓ 9)
Norgestimate:
ASC: ↓ 4 % (↓ 32 à ↑ 34)
C
max:
↓ 5 % (↓ 27 à ↑ 24)
C
min:
NC
Éthinylestradiol:
ASC: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 0)
C
max:
↓ 6 % (↓ 13 à ↑ 0)
C
min:
↓ 2 % (↓ 9 à ↑ 6)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Aucune adaptation de la posologie
de la ribavirine n’est nécessaire.
Aucune adaptation de la posologie
du famciclovir n’est nécessaire.
Aucune adaptation de la posologie
n’est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/Éthinylestradiol/
Ténofovir disoproxil
Aucune adaptation de la posologie
du norgestimate/éthinylestradiol
n’est nécessaire.
23
Médicament par classes
thérapeutiques
Tacrolimus/Ténofovir
disoproxil/Emtricitabine
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à 90%
si disponibles
(mécanisme)
Tacrolimus:
ASC: ↑ 4 % (↓ 3 à ↑ 11)
C
max:
↑ 3 % (↓ 3 à ↑ 9)
C
min:
NC
Emtricitabine:
ASC: ↓ 5 % (↓ 9 à ↓ 1)
C
max:
↓ 11 % (↓ 17 à ↓ 5)
C
min:
NC
Ténofovir:
ASC: ↑ 6 % (↓ 1 à ↑ 13)
C
max:
↑13 % (↑ 1 à ↑ 27)
C
min:
NC
Recommandation concernant la
co-administration
avec Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la posologie
du tacrolimus n’est nécessaire.
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/Ténofovir disoproxil
Méthadone:
ASC: ↑ 5 % (↓ 2 à ↑ 13)
C
max:
↑ 5 % (↓ 3 à ↑ 14)
C
min:
NC
Aucune adaptation de la posologie
de la méthadone n’est nécessaire.
NC = non calculée.
NA = non applicable.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la
prescription d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant quelles que
soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d‘Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sur la fertilité chez l’être
humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence
d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
24
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les
sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par
l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Infection par le VIH-1
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
l’emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des
nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des
adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque
produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré-exposition
Aucun nouvel effet indésirable lié à emtricitabine/tenofovir disoproxil n’a été identifié dans les deux
études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours
desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de l’emtricitabine/tenofovir disoproxil une
fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de
71 semaines et de 87 semaines respectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans
le bras emtricitabine/tenofovir disoproxil de l’étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine a été
considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez
les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe d’organe et en
fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10),
fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au de ténofovir disoproxil et à
l’emtricitabine sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la
commercialisation
Fréquence
I
Emtricitabine
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent:
neutropénie
Peu fréquent:
anémie
2
Affections du système immunitaire:
Fréquent:
réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquent:
Fréquent:
hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent:
Rare:
Affections psychiatriques:
Fréquent:
insomnie, rêves anormaux
Troubles du système nerveux:
Très fréquent:
céphalées
Fréquent:
vertiges
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent:
diarrhée, nausées
élévation de l’amylase, y compris de
Fréquent:
l’amylase pancréatique, élévation des
25
I
Ténofovir disoproxil
hypophosphatémie
1
hypokaliémie
1
acidose lactique
vertiges
céphalées
diarrhée, vomissements, nausées
douleurs abdominales, distension
abdominale, flatulences
Fréquence
Peu fréquent:
Affections hépatobiliaires:
Fréquent:
Emtricitabine
lipases sériques, vomissements,
douleurs abdominales, dyspepsie
augmentation du taux sérique d’ASAT
et/ou augmentation du taux sérique
d’ALAT, hyperbilirubinémie
Ténofovir disoproxil
pancréatite
augmentation des transaminases
stéatose hépatique, hépatite
rash
Rare:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquent:
éruption vésiculo-bulleuse,
éruption pustuleuse, éruption
Fréquent:
maculopapuleuse, rash, prurit,
urticaire, dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation)
2
Peu fréquent:
angiœdème
3
Rare:
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Très fréquent:
élévation de la créatine kinase
Peu fréquent:
Rare:
Affections du rein et des voies urinaires:
Peu fréquent:
angiœdème
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
ostéomalacie (se manifestant par des
douleurs osseuses et pouvant dans de
rares cas favoriser la survenue de
fractures)
1,3
, myopathie
1
augmentation de la créatinine,
protéinurie, tubulopathie rénale
proximale, y compris syndrome
de Fanconi
insuffisance rénale (aiguë et
chronique), nécrose tubulaire aiguë,
néphrite (y compris néphrite
interstitielle aiguë)
3
, diabète insipide
néphrogénique
asthénie
Rare:
Troubles généraux et anomalies au site d’administration:
Très fréquent:
Fréquent:
douleur, asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de
l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
3
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients
pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le
ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été
estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques
randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le
cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de
surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement
résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés
par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré
l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les
patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou
ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque
plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
26
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de risque, tels qu’une maladie hépatique
décompensée, ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose
lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère, pouvant être fatale, pendant le
traitement par ténofovir disoproxil.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à
18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec
d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un
placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les
patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux
observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables,
et 5.1).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de
7 ans (intervalle: 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de
331 semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement
évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir
27
disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé
comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution
cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’est améliorée après l’arrêt du
traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant du
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas recommandée chez les sujets âgés de moins de
18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de
patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l’étude GS-01-934 était
comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme
attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus
fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont été
observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par
hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC: J05AR03.
Mécanisme d’action
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in vivo
en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine
monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études
in vitro
ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au
28
sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon
compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne
d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé
in vitro
et
in vivo.
Activité antivirale
in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir
in vitro.
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine
ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques
de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro
Une résistance a été observée
in vitro
et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la
survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors
d’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I
ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine,
la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par
l’abacavir ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la
lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez
les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une
substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux
analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase
inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1
Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de
tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1
provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux
semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce. Au
cours des 144 semaines:
-
La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients
du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%)
analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher
comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi
tous les patients).
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est
développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
-
-
In vivo –- prophylaxie pré-exposition
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques,
iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions
d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer
une résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1
exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les
sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui
présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion dans l’étude, les mutations
29
M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/tenofovir disoproxil
et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou
M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1
au cours de l’étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de
l’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras
ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à
l’emtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/tenofovir disoproxil.
Données cliniques
Traitement de l’infection par le VIH-1
Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le
VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une
prise par jour par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n=255), soit par une
combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d’éfavirenz une
fois par jour (n=254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de
l’Emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de
l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN-VIH-1
comparables (5,02 et 5,00 log
10
copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm
3
).
Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale
d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur
144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400
ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la
combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de
lamivudine et de zidovudine associée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères
secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des patients
infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du
ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz
GS-01-934
GS-01-934
Traitement pendant 48 semaines
Traitement pendant 144 semaines
Emtricitabine+
Lamivudine+
Emtricitabine+
Lamivudine+
ténofovir
zidovudine+éfavirenz
ténofovir
Zidovudine+éfavirenz
disoproxil+éfavirenz
disoproxil+éfavirenz*
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
0,002**
11% (4% à 19%)
80% (194/244)
70% (171/243)
0,004**
13% (4% à 22%)
64% (146/227)
56% (130/231)
ARN VIH-1
< 400 copies/ml
(TLOVR)
p
Différence (%)
(IC 95%)
ARN VIH-1
< 50 copies/ml
(TLOVR)
p
Différence (%)
(IC 95%)
Variation moyenne de
la numération des
lymphocytes CD4 par
rapport à l’entrée dans
l’étude (cellules/mm
3
)
p
Différence (IC 95%)
0,021**
9% (2% à 17%)
+190
+158
+312
0,082**
8% (-1% à 17%)
+271
0,002
a
32 (9 à 55)
30
0,089
a
41 (4 à 79)
*
Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de l’emtricitabine/ténofovir
disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique)
a: Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont
été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au
lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de
patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement.
Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude
ont été de +185 et +196 cellules/mm
3
respectivement.
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADN du
VHB (réductions respectives de 3 log
10
et 4 à 5 log
10
) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition
L’étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil ou
d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant des relations
sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d’acquisition du
VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à l’inclusion sont
résumées dans le tableau 5.
Tableau 5: Population de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo
(n = 1 248)
Âge (années), moyenne (ET)
Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains
Blancs
Métis/Autres
Asiatiques
Hispaniques/Latino-américains, N (%)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines
précédentes, moyenne (ET)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours
des 6 mois précédents, N (%)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois
précédents, N (%)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N (%)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
27 (8,5)
97 (8)
208 (17)
878 (70)
65 (5)
906 (73)
18 (43)
753 (60)
1009 (81)
510 (41)
32 (3)
162/1 239
(13)
430/1 243
(35)
22 (2)
Emtricitabine/tenofovir
disoproxil
(n = 1 251)
27 (8,6)
117 (9)
223 (18)
849 (68)
62 (5)
900 (72)
18 (35)
732 (59)
992 (79)
517 (41)
23 (2)
164/1 240 (13)
458/1 241 (37)
23 (2)
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l’étude et dans le
sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6.
L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étude cas-témoins par la
détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
Tableau 6: Efficacité dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
31
Placebo
Analyse ITTm
Séroconversions/N
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
b
Emtricitabine/tenofovir
disoproxil
Valeur
de p
a, b
0,002
83/1 217
48/1 224
42 % (18 %; 60 %)
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N
72/753
34/732
b
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
52 % (28 %; 68 %)
a
0,0349
Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité
différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b
Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après
l’inclusion et jusqu’à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de
l’étude).
Tableau 7: Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins
appariés)
Médicament
détecté
4 (8 %)
63 (44 %)
Médicament
non détecté
44 (92 %)
81 (56 %)
Réduction du risque
relatif (IC bilatéral à
95 %)
a
94 % (78 %; 99 %)
—
Cohorte
Sujets positifs pour le VIH
Témoins appariés négatifs pour le VIH
a
Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l’inclusion) à partir de la période de traitement en
double aveugle et jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires
détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le
groupe emtricitabine/tenofovir disoproxil.
L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l’administration
d’Emtricitabine/ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein de
couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya
et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de
l’inclusion sont résumées dans le tableau 8.
Tableau 8: Population de l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
245 mg
(n = 1 584)
33 (28; 39)
Placebo
(n = 1 584)
Âge (années), médiane (Q1, Q3)
Sexe, N (%)
Hommes
Femmes
_______[
34 (28; 40)
Emtricitabine/tenofovir
disoproxil
(n = 1 579)
33 (28; 40)
1 013 (64)
566 (36)
____
963 (61)
986 (62)
598
___
621 (39)
[ __
(38)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire
Nombre d’années de vie commune
Nombre d’années depuis la connaissance
du statut discordant
1 552 (98)
7,1 (3,0; 14,0)
0,4 (0,1; 2,0)
1 543 (97)
7,0 (3,0; 13,5)
0,5 (0,1; 2,0)
1 540 (98)
7,1 (3,0; 14,0)
0,4 (0,1; 2,0)
L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion
pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d’exposition à l’emtricitabine/ténofovir disoproxil
chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d’exposition à l’emtricitabine/ténofovir disoproxil
chez les femmes. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée par la détection
des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les
participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière d’observance et comme
32
démontré dans le tableau 10.
Tableau 9: Efficacité dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
245 mg
17/1 579
0,65 (0,38; 1,05)
67 % (44 %; 81 %)
Emtricitabine/tenofovir
disoproxil
13/1 576
0,50 (0,27; 0,85)
75 % (55 %; 87 %)
Séroconversions/N
Incidence pour 100 personnes-années (IC
à 95 %)
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
a
a
Placebo
52/1 578
1,99 (1,49; 2,62)
—
Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après la séroconversion incidente (après l’inclusion). Les
comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Tableau 10: Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Risque estimé pour la protection
contre le VIH-1:
Détection
versus
Pas de détection du
ténofovir
Réduction du
risque relatif
(IC à 95 %)
Valeur de p
90 % (56 %;
0,002
98 %)
86 % (67 %;
< 0,001
95 %)
Nombre d’échantillons avec ténofovir
détecté/nombre total (%)
Quantification du
médicament à l’étude
Groupe FTC/ténofovir
disoproxil
a
Groupe ténofovir
disoproxil
a
Cas
3/12 (25 %)
6/17 (35 %)
Cohorte
375/465 (81 %)
363/437 (83 %)
Sous-étude sur
l’observance
Séroconversions/N
b
a
Participants à la sous-étude sur
l’observance
b
Ténofovir disoproxil
245 mg+
Emtricitabine/tenofovir
Placebo
disoproxil
14/404
0/745 (0 %)
(3,5 %)
Réduction du
risque relatif (IC
à 95 %)
100 % (87 %;
100 %)
Valeur de p
< 0,001
« Cas » = séroconvertis pour le VIH; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir
disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été
évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à
l’emtricitabine/tenofovir disoproxil.
b
Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnement en matière d’observance, par ex. des visites à domicile
non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pour améliorer l’observance du
traitement à l’étude.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas
été établies.
Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique n’a été réalisée avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil dans la population
pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil ont été établies à partir d'études
réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89% ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux
≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).
33
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du
VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe de
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et
de -0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine.
À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la
stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis
lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour
l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant
96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil: 331 semaines).
34
Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d’emtricitabine/ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les
adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observées
chez les adultes au même degré d’observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et les effets
osseux potentiels de l’utilisation à long terme d’emtricitabine/ténofovir en prophylaxie pré-exposition
chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’emtricitabine/ténofovir disoproxil et d’une gélule
d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a
été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale
d’emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été
rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques
en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun.
L’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d’un repas riche ou léger en lipides a
retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration maximale en ténofovir et
provoqué l’augmentation de l’ASC et de la C
max
du ténofovir d’environ 35% et 15% respectivement
par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé
de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à
l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale
d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la
plupart des tissus. La liaison
in vitro
de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été
inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison
in vitro
du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans
l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose)
et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose).
Les études
in vitro
ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné
in vitro
l’inhibition des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées
dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5'-
diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été
retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a
été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de
l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ
307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de
la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part
35
importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du
ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction
du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été
identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état
d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant
≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’exposition au ténofovir
obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir
disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de
245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de
ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le
ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D’une manière générale, la
pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été
comparable à celle observée chez l’adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et
chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont
comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à
l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les
adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’emtricitabine et de
ténofovir en formulations distinctes ou d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients
présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés
principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de
ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance
rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la
créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère:
ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg•h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml et 34 (6%) µg•h/ml chez les sujets
atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L’exposition moyenne au
ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale
normale à 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h /ml et 15 985 (45%) ng•h/ml chez les sujets
36
présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L’augmentation de l’intervalle d’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients
infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de
concentration plasmatique plus élevés et des C
min
plus basses que chez les patients présentant une
fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant
une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon
substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg•h/ml d’emtricitabine et sur
48 heures atteignant 42 857 (29%) ng•h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients
infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une
augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale
ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB
présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de
l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-
Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle
chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la
posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la C
max
et de l’ASC
0-∞
du ténofovir ont été
respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng•h/ml chez les sujets normaux contre
respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance
hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance
hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité préclinique
Emtricitabine
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme
et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une
diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme
étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes
rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à
37
l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité
osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutané (au
moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des
études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption
intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris
in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec
l’association de ces deux composants n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau
Amidon prégélatinisé
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Stéaryle fumarate de sodium
Acide stéarique
Pelliculage
Hypromellose 5 cP
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Laque aluminique d’indigotine (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Durée de conservation
38
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquette
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon HDPE
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette
Plaquettes OPA/Alu/PE+DES/ - Aluminium
Boîtes de 28, 84 comprimés pelliculés et 28 x 1 comprimé pelliculé.
Flacon HDPE
Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) muni d’une fermeture avec sécurité enfants inviolable
en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Boîtes de 30 comprimés pelliculés (1 x 30) et 90 comprimés pelliculés (3 x 30).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette
EU/1/16/1151/001 - 28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/003 - 84 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/005 – 28 x 1 comprimé pelliculé
Flacon
EU/1/16/1151/002 - 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/004 - 90 (30x3) comprimés pelliculés
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation: 8
décembre 2016
Date du dernier renouvellement: 15 septembre 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
39
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
40
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
41
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
-
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
-
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
-
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
-
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
-
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire/d’utiliser Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit à/chez des patients adolescents pour
le traitement d’une infection par le VIH-1, soit à/chez des adultes et des adolescents pour une PrEP
recevront un dossier d’information pour le médecin comportant le Résumé des Caractéristiques du
Produit et une brochure éducationnelle appropriée, telle que décrite ci-dessous:
42
-
-
-
-
-
brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH;
brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs intitulée « Informations
importantes de sécurité destinées aux prescripteurs à propos d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka dans l’indication de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) »;
liste de contrôle pour les prescripteurs dans l’indication PrEP;
brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque intitulée « Informations
importantes à propos de l’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le
risque d’acquisition de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) »;
carte de rappel dans l’indication PrEP.
Brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH
La brochure éducationnelle sur l’atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH doit
inclure les messages clés suivants:
-
-
-
-
une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des patients
pédiatriques;
il existe un risque accru de maladie rénale associé aux médicaments contenant du ténofovir
disoproxil comme Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka chez les patients infectés par le
VIH;
l’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas recommandée chez les
patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale;
l’utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Dans le cas d’utilisation de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des médicaments néphrotoxiques, la fonction
rénale doit faire l’objet d’une surveillance étroite selon la périodicité recommandée;
la fonction rénale des patients pédiatriques doit être évaluée avant d’instaurer le traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
l’importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
la périodicité recommandée pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de la
présence ou de l’absence de facteurs de risque supplémentaires d’insuffisance rénale;
si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) chez tout patient
pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil Krka, la fonction rénale doit être réévaluée dans la
semaine. La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec
un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement;
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO et les effets des
variations de la DMO associées à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sur l’état osseux à
long terme et le risque futur de fractures sont incertains chez les patients pédiatriques;
la détection ou la suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
-
-
-
-
-
-
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs:
-
-
-
-
rappel des informations clés de sécurité concernant l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka dans la PrEP chez les adultes et les adolescents;
rappel des facteurs permettant d’identifier les sujets à haut risque d’acquisition du VIH-1;
rappel sur le risque de développement de résistance au VIH-1 chez les sujets présentant une
infection par le VIH-1 non diagnostiquée;
présentation d’informations de sécurité concernant l’observance du traitement, le dépistage du
VIH, les effets rénaux et osseux et le statut sérologique du VHB.
Liste de contrôle destinée aux prescripteurs dans l’indication PrEP:
-
rappels des évaluations et conseils à fournir lors de la première consultation et lors du suivi.
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
43
professionnel de santé):
-
-
-
-
-
rappels sur les informations que le sujet doit connaître avant et pendant la prise
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la réduction du risque d’acquisition de
l’infection par le VIH;
rappel sur l’importance d’une observance stricte du schéma posologique recommandé;
informations sur la façon de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
informations sur les effets indésirables éventuels;
informations sur la façon de conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Carte de rappel dans l’indication PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé):
-
-
rappel concernant l’observance du schéma posologique;
rappel concernant l’importance de se rendre aux consultations planifiées.
44
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
45
A. ÉTIQUETAGE
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DE LA BOITE/plaquettes et flacons
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquettes:
28 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimé pelliculé
Flacon:
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
47
EXP
Flacon:
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Date d’ouverture: ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Plaquette:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette:
28 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/001
84 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/003
28 x 1 comprimé pelliculé: EU/1/16/1151/005
Flacon:
30 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/002
90 (3 x 30) comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
48
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
49
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE (OPA/Alu/PE+DES–Alu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Date d’ouverture: ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière.
51
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
52
B. NOTICE
53
Notice: Information de l’utilisateur
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et dans quels cas est-il utilisé
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient deux substances actives,
l’emtricitabine
et
le
ténofovir disoproxil.
Ces deux substances actives sont des médicaments
antirétroviraux
qui sont
utilisés pour traiter l’infection par le VIH. L’emtricitabine est un
inhibiteur nucléosidique de la
transcriptase inverse
et le ténofovir est un
inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.
Tous
deux sont toutefois généralement appelés INTI et agissent en interférant avec le mécanisme d’action
d’une enzyme (la transcriptase inverse), essentiel à la reproduction du virus.
-
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est utilisé pour traiter l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
Il est également utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg,
ayant déjà été traités par d’autres médicaments contre
le VIH qui ne sont plus efficaces ou qui ont causé des effets indésirables
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit toujours être utilisé en association avec
d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH.
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut être administré à la place de l’emtricitabine
et du ténofovir disoproxil pris séparément aux mêmes doses.
Les personnes séropositives pour le VIH peuvent toujours transmettre le virus,
même lorsqu’elles
prennent ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise d’un traitement antirétroviral
efficace. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH.
Pendant votre traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, vous pourrez quand même développer des infections ou
d’autres maladies associées à l’infection par le VIH.
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est également utilisé pour réduire le risque
d’être infecté par le VIH-1 chez l’adulte et chez les adolescents âgés de 12 à moins de
18 ans pesant au moins 35 kg,
lorsqu’il est pris quotidiennement, associé à des pratiques
sexuelles à moindre risque.
54
Voir rubrique 2 pour la liste des précautions à prendre contre l’infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
Ne prenez jamais Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l’infection par le VIH ou
réduire le risque d’être infecté par le VIH si vous êtes allergique
à l’emtricitabine, au ténofovir, au
ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la
rubrique 6.
→
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin.
Avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être infecté
par le VIH:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka permet seulement de réduire le risque de contracter le VIH
avant
d’être infecté.
-
Vous devez être séronégatif/séronégative pour le VIH avant de commencer à prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être infecté(e) par le
VIH.
Vous devez vous faire dépister pour vérifier que vous n’avez pas déjà contracté l’infection
au VIH. Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque tant que
votre séronégativité pour le VIH n’est pas confirmée. Les personnes infectées par le VIH
doivent prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka en association avec d’autres
médicaments.
De nombreux tests de dépistage du VIH peuvent ne pas détecter une infection récente.
Si
vous présentez des symptômes pseudo-grippaux, cela pourrait être le signe que vous avez
récemment été infecté(e) par le VIH.
Les symptômes suivants peuvent être des signes d’infection par le VIH:
-
Fatigue
-
Fièvre
-
Douleurs articulaires ou courbatures
-
Maux de tête
-
Vomissements ou diarrhées
-
Éruption cutanée
-
Sueurs nocturnes
-
Ganglions lymphatiques gonflés au niveau du cou ou de l’aine
Informez votre médecin en cas de symptômes pseudo-grippaux
– que ce soit au cours du
mois précédant le début du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ou à tout
moment au cours du traitement.
-
Avertissements et précautions
Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être infecté
par le VIH:
-
Prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tous les jours
pour réduire le risque, pas
uniquement lorsque vous suspectez un risque d’infection au VIH.
N’oubliez aucune dose
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et n’arrêtez pas de prendre le médicament. Le fait
d’oublier des doses pourrait augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
Faites régulièrement un dépistage du VIH.
Si vous pensez avoir été infecté(e) par le VIH, informez votre médecin immédiatement. Il
pourra réaliser des examens supplémentaires pour s’assurer que vous êtes toujours séronégatif/
55
-
-
séronégative pour le VIH.
-
Le fait de seulement prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’empêche pas
forcément de contracter le VIH.
-
Adoptez toujours des pratiques sexuelles à moindre risque. Utilisez des préservatifs pour
limiter le contact avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
-
Ne partagez pas vos effets personnels ayant pu être en contact avec du sang ou des fluides
corporels, tels que les brosses à dents et les lames de rasoir.
-
Ne partagez pas et ne réutilisez pas des aiguilles ou d’autres dispositifs d’injection ou
matériels d’utilisation de drogues.
-
Faites un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis
et la gonorrhée. Ces infections facilitent l’infection par le VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté(e) par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l’infection par le VIH
ou réduire le risque d’être infecté par le VIH:
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut avoir un effet sur vos reins.
Avant et pendant
le traitement, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin d’évaluer votre
fonction rénale. Veuillez informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des
examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka ne doit pas être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Si vous avez
une maladie rénale, votre médecin pourra vous conseiller d’arrêter de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ou, si vous êtes déjà infecté(e) par le VIH, de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka moins fréquemment. L’utilisation
d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n’est pas recommandée si vous avez une maladie
rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse.
Des
problèmes osseux
(se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4,
Quels sont les effets
indésirables éventuels).
Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient par le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de
fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d’ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d’ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
-
Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite.
Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris
une hépatite chronique B ou C) et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un
risque plus élevé de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez
une hépatite B ou C, votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le
mieux adapté.
Vous devez connaître votre statut sérologique pour le virus de l’hépatite B (VHB)
avant de
commencer à prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Si vous présentez une infection
par le VHB, il y a un risque important de problèmes hépatiques lorsque vous arrêtez de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, que vous soyez ou non co-infecté(e) par le VIH. Il est
56
-
-
important de ne pas arrêter de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sans en parler à
votre médecin: voir rubrique 3,
N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka.
-
-
Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin.
Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Si vous présentez une intolérance au lactose, veuillez en informer votre médecin
(voir
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du lactose ci-après dans cette rubrique).
Enfants et adolescents
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
si vous prenez déjà des médicaments
contenant les composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (l’emtricitabine et le ténofovir
disoproxil) ou tout autre médicament antiviral contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine
ou de l’adéfovir dipivoxil.
Prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d’autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins:
Il est très important d’informer votre médecin si vous prenez l’un des
médicaments suivants, entre autres
-
aminosides (pour le traitement d’une infection bactérienne)
-
amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose)
-
foscarnet (pour le traitement d’une infection virale)
-
ganciclovir (pour le traitement d’une infection virale)
-
pentamidine (pour le traitement des infections)
-
vancomycine (pour le traitement d’une infection bactérienne)
-
interleukine-2 (pour traitement d’un cancer)
-
cidofovir (pour le traitement d’une infection virale)
-
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Si vous prenez un autre médicament antiviral appelé un inhibiteur de protéase pour traiter l’infection
par le VIH, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller étroitement
votre fonction rénale.
Il est aussi important que vous informiez votre médecin,
si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir,
du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour traiter une infection par le
virus de l’hépatite C.
Prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d’autres médicaments contenant de la
didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH):
La prise d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut
augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De
rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le
sang) entraînant parfois la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence
s’il convient de vous traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
→
Informez votre médecin
si vous prenez l’un de ces médicaments. Informez votre médecin ou
pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou vous pourriez prendre tout autre médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des aliments et boissons
57
-
Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être pris avec de la
nourriture.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous avez pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pendant votre grossesse, votre médecin
peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement.
Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants
dont la mère a été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre
l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
-
-
N’allaitez pas pendant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
En
effet, les substances actives de ce médicament passent dans le lait maternel humain.
D’une manière générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d’éviter la transmission du VIH au nouveau-né via le lait.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut provoquer des vertiges. Si des vertiges surviennent au
cours du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
il est déconseillé de conduire
et
d’utiliser certains outils ou machines.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
-
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l’infection par le
VIH est:
-
-
Adulte:
un comprimé par jour, dans la mesure du possible, avec de la nourriture.
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg:
un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
La dose recommandée de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être
infecté par le VIH est:
-
-
Adulte:
un comprimé par jour, dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg:
un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d’une
cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d’eau, de jus d’orange ou de
jus de raisin, et buvez immédiatement.
58
-
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin
afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans avoir consulté auparavant votre médecin.
Si vous êtes traité pour une infection par le VIH,
votre médecin vous prescrira
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d’autres antirétroviraux. Veuillez lire la notice des
autres antirétroviraux pour savoir comment prendre ces médicaments.
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être infecté
par le VIH,
prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tous les jours, pas uniquement
lorsque vous suspectez un risque d’infection au VIH.
-
-
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Si vous avez pris plus d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
prescrite par votre médecin, contactez votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez une dose
Il est important de ne pas oublier une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
-
-
Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures
qui suivent l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, prenez le comprimé, de préférence
avec de la nourriture, dès que possible. Puis, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Si vous vous en rendez compte 12 heures ou plus
après l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante, de préférence avec de la nourriture, à l’heure habituelle.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
prenez un autre comprimé. Vous n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi
plus d’une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
-
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour le traitement de l’infection
par le VIH,
l’arrêt des comprimés peut réduire l’efficacité du traitement anti-VIH recommandé
par votre médecin.
-
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d’être
infecté par le VIH,
n’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et
n’oubliez aucune dose. L’arrêt d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, ou l’oubli de doses,
pourrait augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
→ N’arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sans consulter votre
médecin.
-
Si vous avez une hépatite B,
il est particulièrement important que vous n’arrêtiez pas votre
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sans en parler avant avec votre médecin.
Vous pourrez nécessiter des analyses de sang pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt
du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite,
susceptible d’engager le pronostic vital.
59
→ Informez immédiatement votre médecin
de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre
hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels:
-
L’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal. L’acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, en particulier si
elles sont en surpoids, et chez les personnes ayant une maladie du foie. Les symptômes suivants
peuvent être des signes d’acidose lactique:
-
Respiration profonde et rapide
-
Somnolence
-
Envie de vomir (nausées), vomissements
-
Maux d’estomac
→ Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, consultez un médecin
immédiatement.
-
Signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients ayant une infection avancée par le
VIH (SIDA) et des antécédents d’infections opportunistes (infections survenant chez les
personnes ayant un système immunitaire affaibli), des signes et symptômes d’inflammation dus
à des infections précédentes peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces
symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui
permettant ainsi de lutter contre les infections précédentes, même sans symptômes apparents.
Des maladies auto-immunes,
lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l’organisme, peuvent également survenir après le début du traitement de l’infection par le VIH.
Les maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement.
Soyez vigilant(e) aux symptômes d’infection ou à d’autres symptômes, tels que:
-
Faiblesse musculaire
-
Faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc
-
Palpitations, tremblements ou hyperactivité
→ Si vous présentez ces symptômes ou d’autres symptômes d’inflammation ou d’infection,
consultez immédiatement un médecin.
Effets indésirables éventuels:
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
-
Diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées)
-
Vertiges, maux de tête
-
Éruption cutanée
-
Sensation de faiblesse
Des analyses peuvent également montrer:
-
Diminution du taux de phosphate dans le sang
-
Augmentation de la créatine kinase
60
-
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
Douleurs, maux d’estomac
-
Difficulté à dormir, rêves anormaux
-
Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement,
flatulences
-
Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons,
modifications de la couleur de la peau y compris l’apparition de taches sombres sur la peau
-
Autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, œdème (gonflement) ou
sensation d’ébriété
Des examens peuvent également montrer:
-
Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
-
Une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang
-
Des troubles du foie et du pancréas
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
Douleurs dans l’abdomen (ventre) dues à une inflammation du pancréas
-
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
-
Anémie (faible nombre de globules rouges)
-
Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaire pouvant se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Des examens peuvent également montrer:
-
Diminution du taux de potassium dans le sang
-
Augmentation du taux de créatinine dans votre sang
-
Modifications de votre urine
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
-
Acidose lactique (voir
Effets indésirables graves éventuels)
-
Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
-
Jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil, démangeaisons ou douleurs dans l’abdomen
(ventre) dus à une inflammation du foie
-
Inflammation des reins, urines très abondantes et sensation de soif, insuffisance rénale, lésions
des cellules tubulaires rénales.
-
Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
-
Mal de dos dû à des problèmes rénaux
Les lésions au niveau des cellules tubulaires rénales peuvent être associées à une altération des
muscles, une fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des
fractures), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du taux de potassium
ou de phosphate dans le sang.
→ Si vous présentez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus ou si l’un des effets
indésirables devient grave,
adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée.
-
Problèmes osseux.
Certains patients prenant une association d’antirétroviraux, tels
qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, peuvent développer une maladie osseuse appelée
ostéonécrose
(mort du tissu osseux causée par le manque d’irrigation sanguine dans l’os). La
prise de ce type de médicament pendant une longue période, la prise de corticoïdes, la
consommation d’alcool, l’affaiblissement du système immunitaire et le surpoids peuvent
61
constituer des facteurs de risque de développer cette maladie. Les signes de l’ostéonécrose sont:
-
Raideur articulaire
-
Sensibilité et douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
-
Mouvements difficiles
→ Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose sanguins peuvent survenir au
cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée
aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Autres effets chez les enfants
- Les enfants recevant de l’emtricitabine présentent très fréquemment des changements de couleur
de la peau, notamment
-
l’apparition de taches sombres sur la peau
- Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges (anémie)
-
entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
→ Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquette
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
-
Les substances actives
sont l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Chaque comprimé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
62
-
Les autres composants sont:
Noyau du comprimé:
amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, lactose monohydraté,
cellulose microcristalline, stearylfumarate sodique, acide stéarique.
Pelliculage:
hypromellose 5 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol, laque aluminique
d’indigotine (E132). Voir section 2 « Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du
lactose », « Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du sodium ».
Comment se présente Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et contenu de l’emballage
extérieur
Les comprimés pelliculés d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sont bleus, ovales, biconvexes,
de dimensions 20 mm x 10 mm.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est disponible en boîte de 28, 84 comprimés pelliculés et 28 x
1 comprimé pelliculé sous plaquettes.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est aussi disponible en flacon de 30 comprimés pelliculés,
muni d’une fermeture avec sécurité enfants inviolable en plastique, avec un déshydratant de gel de
silice qui aide à protéger vos comprimés.
Les boîtes suivantes sont disponibles: boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
63
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
64
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil,
correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 80 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés pelliculés d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sont bleus, ovales, biconvexes,
de dimensions 20 mm x 10 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l'infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour
le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est également indiqué pour le traitement des adolescents
infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l'utilisation des
agents de première intention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est
indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d'infection par le VIH-1 par voie sexuelle
chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en
charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant
au moins 35 kg: un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au
moins 35 kg: un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le
Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est oubliée dans les 12 heures suivant l'heure
de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être pris dès que possible et le
traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est
oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l'heure de la dose suivante est proche, la dose
oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, le
patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d'une heure après la prise
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au
ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les
risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1: Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Traitement de l'infection par le
Prophylaxie pré-exposition
VIH-
1
Insuffisance rénale légère
Des données limitées issues
Des données limitées issues d'études
(ClCr de 50 à 80 ml/min)
d'études cliniques sont en faveur
cliniques sont en faveur d'une administration
d'une administration une fois par
une fois par jour chez les personnes non
jour (voir rubrique 4.4).
infectées par le VIH-1 ayant une ClCr de 60
à 80 ml/min. Utilisation non recommandée
chez les personnes non infectées par le
VIH-1 ayant une ClCr < 60 ml/min car elle
n'a pas été étudiée dans cette population
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale modérée
Administration recommandée
Utilisation non recommandée dans cette
(ClCr de 30 à 49 ml/min)
toutes les 48 heures en se fondant
population.
sur une modélisation des données
pharmacocinétiques obtenues
pour l'emtricitabine et le
ténofovir disoproxil après
administration d'une dose unique
chez des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés
d'insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale sévère
Non recommandé car les
Utilisation non recommandée dans cette
(ClCr < 30 ml/min) et
réductions de doses nécessaires
population.
patients hémodialysés
ne peuvent être obtenues avec
l'association fixe.
Patients pédiatriques insuffisants rénaux
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux
(voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans
n'ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Voie orale. Il est préférable qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit pris avec de la nourriture.
Le comprimé peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et
administré immédiatement après.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique
VIH-1 inconnu.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés.
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux
et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n'est pas toujours efficace dans la prévention de l'acquisition du
VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas connu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH
uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention de l'infection au VIH-1, comprenant
l'utilisation d'autres méthodes de prévention du risque d'infection (par exemple: usage correct et
systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des
autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être utilisé pour réduire le risque d'acquisition du VIH-1
uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3).
Pendant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la prophylaxie pré-exposition, le
statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par
exemple: au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka seul ne constitue pas un traitement complet de
l'infection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant du
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on
suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de
débuter le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la prophylaxie pré-exposition.
Importance de l'observance
L'efficacité d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la réduction du risque d'acquisition du
VIH 1 est fortement corrélée à l'observance comme cela a été démontré par les concentrations
sanguines en médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non
infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Patients infectés par le virus de l'hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en
charge thérapeutique de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B
(VHB) ou de l'hépatite C (VHC).
La tolérance et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir dans la prophylaxie pré-exposition n'ont pas été
établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le
lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l'infection par le VHB et l'emtricitabine a
montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et
l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été spécifiquement établies pour le
traitement de l'infection chronique à VHB.
L'arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka chez les patients infectés par le
VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB
arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doivent être étroitement surveillés
sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si
nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints
d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car
l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du
ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de
la dose n'est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de
l'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de la dose
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris
une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une
fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance
appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale,
d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris
syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l'initiation du
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans l'infection au VIH-1 ou dans la
prophylaxie pré-exposition.
Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines
d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la
fonction rénale est nécessaire.
Voir également Co-administration d'autres médicaments ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie
et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être envisagée chez les patients présentant une clairance
de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit aussi être
envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été
identifiée.
La tolérance rénale d'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été étudiée que de façon très limitée chez
les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la
créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les
patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min
(voir rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de
l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et,
éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique,
chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant
reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation
d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été
observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est
nécessaire lorsqu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est utilisé chez des patients présentant une
clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par
ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec un intervalle prolongé entre les administrations.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients
qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d'emtricitabine et de ténofovir nécessaires
chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil
(voir rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO).
La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de l'infection par le VIH-1
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été
observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau
du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient
significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au
niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines.
Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses
ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH 1, de légères diminutions de
la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la
DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la
hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de
l'emtricitabine/tenofovir disoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du
ténofovir disoproxil pendant le traitement de l'infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et
aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux d'emtricitabine/ténofovir lorsqu'il
est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). De plus,
le caractère réversible de la toxicité rénale après l'arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de
l'infection par le VIH-1 ou après l'arrêt d'emtricitabine/ténofovir en prophylaxie pré-exposition ne
peut être totalement établi.
Lors de l'utilisation d'emtricitabine/ténofovir en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être
réévalués à chaque visite afin d'établir s'ils présentent toujours un risque élevé d'infection par le VIH-
1. Le risque d'infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels effets à long terme sur
la fonction rénale et sur les effets osseux de l'utilisation d'emtricitabine/ténofovir.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l'étude clinique GS-US-104-0352
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l'initiation
d'emtricitabine/ténofovir pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-
exposition, et doit être surveillée pendant l'utilisation comme chez les adultes (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) chez tout patient recevant
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y
compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La
détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin
d'envisager une interruption de l'utilisation d'emtricitabine/ténofovir. L'interruption de l'utilisation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive
de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l`adulte s'appliquent (voir Co-administration d'autres
médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale
L'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas recommandée chez les sujets âgés
de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale
et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours de l'utilisation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Effets osseux
L'utilisation du ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur
de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses pendant l'utilisation d'emtricitabine/ténofovir chez
tout patient pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n'est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et
de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter: les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies
à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré
si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai
d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres
complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un
médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d'autres médicaments
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S'il est impossible
d'éviter l'utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être
surveillée chaque semaine.
Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1
recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le
ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients
(voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la
co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être
soigneusement évaluée.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être administré conjointement à d'autres
médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou
d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le
velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d'un potentialisateur
pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru
de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu'un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine
La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour. La lamivudine et l'emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu
si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets
âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale.
L'administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka à des patients âgés devra donc se faire
avec une prudence particulière.
Lactose
Sodium
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-
d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Étant donné qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient de l'emtricitabine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent
se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Les études d'interaction n'ont été réalisées
que chez l'adulte.
Lors de l'administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés par rapport à ceux
obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d'autres
médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments
contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d'autres analogues
de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne
doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec la didanosine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale
L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la
concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas
exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de
vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres
médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« » représente une augmentation, « » une
diminution, « » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois
par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2: Interactions entre emtricitabine/tenofovir disoproxil ou ses composant(s) individuels
et d'
autres médicaments
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir
Atazanavir:
Aucune adaptation de la posologie
disoproxil
ASC: 25% ( 42 à 3)
n'est recommandée. L'exposition
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
Cmax: 28% ( 50 à 5)
accrue au ténofovir pourrait
q.d.)
Cmin: 26% ( 46 à 10)
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir:
rénaux. La fonction rénale doit
ASC: 37%
être étroitement surveillée
Cmax: 34%
(voir rubrique 4.4).
Cmin: 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Darunavir/Ritonavir/Ténofovir
Darunavir:
Aucune adaptation de la posologie
disoproxil
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
Cmin:
accrue au ténofovir pourrait
q.d.)
potentialiser les effets indésirables
Ténofovir:
du ténofovir, dont les troubles
ASC: 22%
rénaux. La fonction rénale doit
Cmin: 37%
être étroitement surveillée
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir
Lopinavir/Ritonavir:
Aucune adaptation de la posologie
disoproxil
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
q.d.)
Cmin:
potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir:
rénaux. La fonction rénale doit
ASC: 32% ( 25 à 38)
être étroitement surveillée
Cmax:
(voir rubrique 4.4).
Cmin: 51% ( 37 à 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTI
Didanosine/Ténofovir disoproxil
La co-administration du ténofovir
La co-administration
disoproxil avec la didanosine a
d'Emtricitabine/Tenofovir
entraîné une augmentation de 40 à
disoproxil Krka avec la didanosine
60% de l'exposition systémique de n'est pas recommandée (voir
la didanosine.
rubrique 4.4).
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Didanosine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Une exposition systémique accrue
à la didanosine peut augmenter le
risque d'effets indésirables liés à
la didanosine. Dans de rares cas,
des pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La co-administration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une baisse
significative du taux de CD4,
pouvant être due à une interaction
intracellulaire ayant pour effet
d'augmenter les taux de
didanosine phosphorylée
(c'est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées pour
le traitement de l'infection par le
VIH-1, la co-administration d'un
plus faible dosage de didanosine
(250 mg) avec le ténofovir
disoproxil a été associée à des taux
élevés d'échec virologique.
Lamivudine/Ténofovir disoproxil
Lamivudine:
La lamivudine et
ASC: 3 % ( 8 % à 15)
l'Emtricitabine/Tenofovir
Cmax: 24 % ( 44 à 12)
disoproxil Krka ne doivent pas
Cmin: NC
être co-administrés (voir
rubrique 4.4).
Ténofovir:
ASC: 4 % ( 15 à 8)
Cmax: 102 % ( 96 à 108)
Cmin: NC
Éfavirenz/Ténofovir disoproxil
Éfavirenz:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 4 % ( 7 à 1)
de l'éfavirenz n'est nécessaire.
Cmax: 4 % ( 9 à 2)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: 1 % ( 8 à 6)
Cmax: 7 % ( 6 à 22)
Cmin: NC
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil/Ténofovir
Adéfovir dipivoxil:
L'adéfovir dipivoxil et
disoproxil
ASC: 11 % ( 14 à 7)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Cmax: 7 % ( 13 à 0)
Krka ne doivent pas être co-
Cmin: NC
administrés (voir rubrique 4.4).
Ténofovir:
ASC: 2 % ( 5 à 0)
Cmax: 1 % ( 7 à 6)
Cmin: NC
Agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C (VHC)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir:
L'augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: 96% ( 74 à 121)
plasmatiques de ténofovir résultant
Atazanavir/Ritonavir
Cmax: 68% ( 54 à 84)
de la co-administration de
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin: 118% ( 91 à 150)
ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
lédipasvir/sofosbuvir et
(200 mg/245 mg q.d.)1
Sofosbuvir:
d'atazanavir/ritonavir peut
ASC:
augmenter les effets indésirables
Cmax:
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
GS-3310072:
sécurité d'emploi du ténofovir
ASC:
disoproxil utilisé avec
Cmax:
lédipasvir/sofosbuvir et un
Cmin: 42% ( 34 à 49)
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a
Atazanavir:
pas été établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin: 63% ( 45 à 84)
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
ASC:
aucune autre alternative
Cmax:
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmin: 45% ( 27 à 64)
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC:
Cmax: 47% ( 37 à 58)
Cmin: 47% ( 38 à 57)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir:
L'augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC:
plasmatiques de ténofovir résultant
Darunavir/Ritonavir
Cmax:
de la co-administration de
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin:
ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
lédipasvir/sofosbuvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)1
Sofosbuvir:
darunavir/ritonavir peut augmenter
ASC: 27% ( 35 à 18)
les effets indésirables associés au
Cmax: 37% ( 48 à 25)
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
GS-3310072:
d'emploi du ténofovir disoproxil
ASC:
utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
Cmax:
et un potentialisateur
Cmin:
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Darunavir:
établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin:
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale, lorsqu'il n'existe
ASC:
aucune autre alternative
Cmax:
thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmin: 48% ( 34 à 63)
Emtricitabine:
ASC:
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 50% ( 42 à 59)
Cmax: 64% ( 54 à 74)
Cmin: 59% ( 49 à 70)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir:
Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC: 34% ( 41 à 25)
n'est recommandée. L'exposition
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
Cmax: 34% ( 41 à 25)
accrue au ténofovir pourrait
disoproxil
Cmin: 34% ( 43 à 24)
potentialiser les effets indésirables
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
associés au ténofovir disoproxil, y
Sofosbuvir:
compris les troubles rénaux.
ASC:
La fonction rénale doit être
Cmax:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Éfavirenz:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 98% ( 77 à 123)
Cmax: 79% ( 56 à 104)
Cmin: 163% ( 137 à 197)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir:
Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
Ténofovir disoproxil
Cmin:
potentialiser les effets indésirables
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
associés au ténofovir disoproxil, y
Sofosbuvir:
compris les troubles rénaux.
ASC:
La fonction rénale doit être
Cmax:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310072:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 40% ( 31 à 50)
Cmax:
Cmin: 91% ( 74 à 110)
Lédipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
(50 mg q.d.) +
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
potentialiser les effets indésirables
(200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
associés au ténofovir disoproxil, y
ASC:
compris les troubles rénaux. La
Cmax:
fonction rénale doit être
Cmin:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Dolutégravir:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 65 % ( 59 à 71)
Cmax: 61 % ( 51 à 72)
Cmin: 115 % ( 105 à 126)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
L'augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC:
plasmatiques de ténofovir résultant
Atazanavir/Ritonavir
Cmax:
de la co-administration de
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir et
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC:
d'atazanavir/ritonavir peut
Cmax:
augmenter les effets indésirables
Cmin: 42 % ( 37 à 49)
associés au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux. La
Velpatasvir:
sécurité d'emploi du ténofovir
ASC: 142 % ( 123 à 164)
disoproxil utilisé avec
Cmax: 55 % ( 41 à 71)
sofosbuvir/velpatasvir et un
Cmin: 301 % ( 257 à 350)
potentialisateur pharmacocinétique
(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a
Atazanavir:
pas été établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin: 39 % ( 20 à 61)
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
ASC:
Cmax:
Cmin: 29 % ( 15 à 44)
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC:
Cmax: 55 % ( 43 à 68)
Cmin: 39 % ( 31 à 48)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
L'augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC: 28 % ( 34 à 20)
plasmatiques de ténofovir résultant
Darunavir/Ritonavir
Cmax: 38 % ( 46 à 29)
de la co-administration de
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/ténofovir disoproxil
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC:
darunavir/ritonavir peut augmenter
Cmax:
les effets indésirables associés au
Cmin:
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
Velpatasvir:
d'emploi du ténofovir disoproxil
ASC:
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 24 % ( 35 à 11)
et un potentialisateur
Cmin:
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Darunavir:
établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin:
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 39 % ( 33 à 44)
Cmax: 55 % ( 45 à 66)
Cmin: 52 % ( 45 à 59)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
L'augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC: 29 % ( 36 à 22)
plasmatiques de ténofovir résultant
Lopinavir/Ritonavir
Cmax: 41 % ( 51 à 29)
de la co-administration de
(800 mg/200 mg q.d.) +
ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/ ténofovir disoproxil
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC:
lopinavir/ritonavir peut augmenter
Cmax:
les effets indésirables associés au
Cmin:
ténofovir disoproxil, y compris les
troubles rénaux. La sécurité
Velpatasvir:
d'emploi du ténofovir disoproxil
ASC:
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
Cmax: 30 % ( 41 à 17)
et un potentialisateur
Cmin: 63 % ( 43 à 85)
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Lopinavir:
établie.
ASC:
Cmax:
Cette association doit être utilisée
Cmin:
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Ritonavir:
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC:
Cmax: 42 % ( 27 à 57)
Cmin:
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Aucune adaptation de la posologie
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
Raltégravir
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
(400 mg b.i.d) +
potentialiser les effets indésirables
Emtricitabine/ ténofovir disoproxil
GS-3310072:
associés au ténofovir disoproxil, y
(200 mg/245 mg q.d.)
ASC:
compris les troubles rénaux. La
Cmax:
fonction rénale doit être
Cmin:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Velpatasvir:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Raltégravir:
ASC:
Cmax:
Cmin: 21 % ( 58 à 48)
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 40 % ( 34 à 45)
Cmax: 46 % ( 39 à 54)
Cmin: 70 % ( 61 à 79)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
L'administration concomitante de
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC:
sofosbuvir/velpatasvir et
Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir
Cmax: 38 % ( 14 à 67)
d'éfavirenz pourrait diminuer la
disoproxil
concentration plasmatique de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
velpatasvir. La co-administration
ASC:
de sofosbuvir/velpatasvir avec des
Cmax:
associations contenant de
Cmin:
l'éfavirenz n'est pas
recommandée.
Velpatasvir:
ASC: 53 % ( 61 à 43)
Cmax: 47 % ( 57 à 36)
Cmin: 57 % ( 64 à 48)
Éfavirenz:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 81 % ( 68 à 94)
Cmax: 77 % ( 53 à 104)
Cmin: 121 % ( 100 à 143)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Aucune adaptation de la posologie
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC:
n'est recommandée. L'exposition
Emtricitabine/Rilpivirine/ténofovir
Cmax:
accrue au ténofovir pourrait
disoproxil
potentialiser les effets indésirables
(200 mg/25 mg/245
GS-3310072:
associés au ténofovir disoproxil, y
mg q.d.)
ASC:
compris les troubles rénaux. La
Cmax:
fonction rénale doit être
Cmin:
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Velpatasvir:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 40 % ( 34 to 46)
Cmax: 44 % ( 33 to 55)
Cmin: 84 % ( 76 to 92)
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir:
L'augmentation des concentrations
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
ASC:
plasmatiques de ténofovir résultant
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
Cmax: 30 %
de la co-administration de
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
Cmin: NA
ténofovir disoproxil, de
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
et de darunavir/ritonavir peut
ASC:
augmenter les effets indésirables
Cmax:
associés au ténofovir disoproxil, y
Cmin: NA
compris les troubles rénaux. La
sécurité d'emploi du ténofovir
Velpatasvir:
disoproxil utilisé avec
ASC:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
Cmax:
et un potentialisateur
Cmin:
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n'a pas été
Voxilaprévir:
établie.
ASC: 143 %
Cmax: 72 %
Cette association doit être utilisée
Cmin: 300 %
avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Darunavir:
fonction rénale (voir rubrique 4.4).
ASC:
Cmax:
Cmin: 34 %
Ritonavir:
ASC: 45 %
Cmax: 60 %
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC: 39 %
Cmax: 48 %
Cmin: 47 %
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Aucune adaptation de la posologie
(400 mg q.d.) +
ASC:
n'est nécessaire.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
Cmax: 19% ( 40 à 10)
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
ASC:
Cmax: 23% ( 30 à 16)
Éfavirenz:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
ASC:
Cmax:
Cmin:
Ténofovir:
ASC:
Cmax: 25% ( 8 à 45)
Cmin:
Ribavirine/Ténofovir disoproxil
Ribavirine:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 26 % ( 20 à 32)
de la ribavirine n'est nécessaire.
Cmax: 5 % ( 11 à 1)
Cmin: NC
Agents antiviraux contre le virus de l'herpès
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 9 % ( 16 à 1)
du famciclovir n'est nécessaire.
Cmax: 7 % ( 22 à 11)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: 7 % ( 13 à 1)
Cmax: 11 % ( 20 à 1)
Cmin: NC
Antimycobactériens
Rifampicine/Ténofovir disoproxil
Ténofovir:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 12 % ( 16 à 8)
n'est nécessaire.
Cmax: 16 % ( 22 à 10)
Cmin: 15 % ( 12 à 9)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/Éthinylestradiol/
Norgestimate:
Aucune adaptation de la posologie
Ténofovir disoproxil
ASC: 4 % ( 32 à 34)
du norgestimate/éthinylestradiol
Cmax: 5 % ( 27 à 24)
n'est nécessaire.
Cmin: NC
Éthinylestradiol:
ASC: 4 % ( 9 à 0)
Cmax: 6 % ( 13 à 0)
Cmin: 2 % ( 9 à 6)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Effets sur les concentrations
Recommandation concernant la
thérapeutiques
de médicament
co-administration
Pourcentage moyen de variation
avec Emtricitabine/Tenofovir
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
disoproxil Krka
intervalles de confiance à 90%
(emtricitabine 200 mg, ténofovir
si disponibles
disoproxil 245 mg)
(mécanisme)
Tacrolimus/Ténofovir
Tacrolimus:
Aucune adaptation de la posologie
disoproxil/Emtricitabine
ASC: 4 % ( 3 à 11)
du tacrolimus n'est nécessaire.
Cmax: 3 % ( 3 à 9)
Cmin: NC
Emtricitabine:
ASC: 5 % ( 9 à 1)
Cmax: 11 % ( 17 à 5)
Cmin: NC
Ténofovir:
ASC: 6 % ( 1 à 13)
Cmax: 13 % ( 1 à 27)
Cmin: NC
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/Ténofovir disoproxil
Méthadone:
Aucune adaptation de la posologie
ASC: 5 % ( 2 à 13)
de la méthadone n'est nécessaire.
Cmax: 5 % ( 3 à 14)
Cmin: NC
NC = non calculée.
NA = non applicable.
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d'intervalle) a
donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la
prescription d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut être envisagée pendant la grossesse si
nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de
données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que
soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d`Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sur la fertilité chez l'être
humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence
d'effets délétères de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Infection par le VIH-1
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des
nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des
adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d'emploi de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque
produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré-exposition
Aucun nouvel effet indésirable lié à emtricitabine/tenofovir disoproxil n'a été identifié dans les deux
études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours
desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de l'emtricitabine/tenofovir disoproxil une
fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de
71 semaines et de 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans
le bras emtricitabine/tenofovir disoproxil de l'étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par le ténofovir disoproxil et l'emtricitabine a été
considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez
les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe d'organe et en
fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés 1/10),
fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou rares ( 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au de ténofovir disoproxil et à
l'emtricitabine sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la
commercialisation
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent:
neutropénie
Peu fréquent:
anémie2
Affections du système immunitaire:
Fréquent:
réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquent:
hypophosphatémie1
Fréquent:
hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent:
hypokaliémie1
Rare:
acidose lactique
Affections psychiatriques:
Fréquent:
insomnie, rêves anormaux
Troubles du système nerveux:
Très fréquent:
céphalées
vertiges
Fréquent:
vertiges
céphalées
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent:
diarrhée, nausées
diarrhée, vomissements, nausées
élévation de l'amylase, y compris de
douleurs abdominales, distension
Fréquent:
l'amylase pancréatique, élévation des
abdominale, flatulences
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
lipases sériques, vomissements,
douleurs abdominales, dyspepsie
Peu fréquent:
pancréatite
Affections hépatobiliaires:
augmentation du taux sérique d'ASAT
Fréquent:
et/ou augmentation du taux sérique
augmentation des transaminases
d'ALAT, hyperbilirubinémie
Rare:
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquent:
rash
éruption vésiculo-bulleuse,
éruption pustuleuse, éruption
Fréquent:
maculopapuleuse, rash, prurit,
urticaire, dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation)2
Peu fréquent:
angioedème3
Rare:
angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Très fréquent:
élévation de la créatine kinase
Peu fréquent:
rhabdomyolyse 1, faiblesse musculaire1
ostéomalacie (se manifestant par des
douleurs osseuses et pouvant dans de
Rare:
rares cas favoriser la survenue de
fractures)1,3, myopathie1
Affections du rein et des voies urinaires:
augmentation de la créatinine,
protéinurie, tubulopathie rénale
Peu fréquent:
proximale, y compris syndrome
de Fanconi
insuffisance rénale (aiguë et
chronique), nécrose tubulaire aiguë,
Rare:
néphrite (y compris néphrite
interstitielle aiguë)3, diabète insipide
néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent:
asthénie
Fréquent:
douleur, asthénie
1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de
l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients
pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le
ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été
estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques
randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le
cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de
surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement
résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés
par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré
l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les
patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou
ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque
plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'évaluation des effets indésirables associés à l'emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à
18 ans traités par l'emtricitabine en association avec d'autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L'évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec
d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un
placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les
patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux
observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l'adulte (voir rubriques 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l'étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de
7 ans (intervalle: 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de
331 semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement
évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant du
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L'utilisation de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas recommandée chez les sujets âgés de moins de
18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de
patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934 était
comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme
attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus
fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été
observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par
hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement de
l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC: J05AR03.
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine
monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le
virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et
in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir
in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine
ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques
de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro
Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la
survenue de la mutation M184V/I lors d'un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors
d'un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I
ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine,
la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par
l'abacavir ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la
lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez
les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une
substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux
analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase
inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1
Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de
tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1
provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux
semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l'arrêt du médicament en cas de sortie d'étude précoce. Au
cours des 144 semaines:
- La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients
du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%)
analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher
comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi
tous les patients).
- Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
- Une résistance génotypique à l'éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s'est
développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
In vivo - prophylaxie pré-exposition
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques,
iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions
d'acides aminés (c'est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer
une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1
exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les
sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Chez 3 des 10 sujets qui
présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude, les mutations
Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou
M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1
au cours de l'étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de
l'inclusion dans l'étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras
ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à
l'emtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/tenofovir disoproxil.
Données cliniques
Traitement de l'infection par le VIH-1
Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le
VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une
prise par jour par l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'éfavirenz (n=255), soit par une
combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d'éfavirenz une
fois par jour (n=254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de
l'Emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de
l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1
comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3).
Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale
d'ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur
144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1 < 400
ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la
combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de
lamivudine et de zidovudine associée à de l'éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères
secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: Données d'efficacité à 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients
infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du
ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
GS-01-934
GS-01-934
Traitement pendant 48 semaines
Traitement pendant 144 semaines
Emtricitabine+
Lamivudine+
Emtricitabine+
Lamivudine+
ténofovir
zidovudine+éfavirenz
ténofovir
Zidovudine+éfavirenz
disoproxil+éfavirenz
disoproxil+éfavirenz*
ARN VIH-1
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
< 400 copies/ml
(TLOVR)
p
0,002**
0,004**
Différence (%)
11% (4% à 19%)
13% (4% à 22%)
(IC 95%)
ARN VIH-1
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
< 50 copies/ml
(TLOVR)
p
0,021**
0,082**
Différence (%)
9% (2% à 17%)
8% (-1% à 17%)
(IC 95%)
Variation moyenne de
+190
+158
+312
+271
la numération des
lymphocytes CD4 par
rapport à l'entrée dans
l'étude (cellules/mm3)
p
0,002a
0,089a
Différence (IC 95%)
32 (9 à 55)
41 (4 à 79)
disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l'entrée dans l'étude
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a: Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont
été traités une fois par jour par l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au
lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de
patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement.
Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude
ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.
L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte en une réduction du taux d'ADN du
VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition
L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil ou
d'un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant des relations
sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d'acquisition du
VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont
résumées dans le tableau 5.
Tableau 5:
Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo
Emtricitabine/tenofovir
(n = 1 248)
disoproxil
(n = 1 251)
Âge (années), moyenne (ET)
27 (8,5)
27 (8,6)
Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains
97 (8)
117 (9)
Blancs
208 (17)
223 (18)
Métis/Autres
878 (70)
849 (68)
Asiatiques
65 (5)
62 (5)
Hispaniques/Latino-américains, N (%)
906 (73)
900 (72)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines
18 (43)
18 (35)
précédentes, moyenne (ET)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%)
753 (60)
732 (59)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours
1009 (81)
992 (79)
des 6 mois précédents, N (%)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois
510 (41)
517 (41)
précédents, N (%)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N (%)
32 (3)
23 (2)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%)
162/1 239
164/1 240 (13)
(13)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%)
430/1 243
458/1 241 (37)
(35)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%)
22 (2)
23 (2)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le
sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6.
L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la
détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
Tableau 6: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Valeur
Placebo
disoproxil
de pa, b
Analyse ITTm
Séroconversions/N
83/1 217
48/1 224
0,002
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b
42 % (18 %; 60 %)
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N
72/753
34/732
0,0349
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b
52 % (28 %; 68 %)
a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité
différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d'après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après
l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de
l'étude).
Tableau 7: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins
appariés)
Réduction du risque
Médicament
Médicament
relatif (IC bilatéral à
Cohorte
détecté
non détecté
95 %)a
Sujets positifs pour le VIH
4 (8 %)
44 (92 %)
94 % (78 %; 99 %)
Témoins appariés négatifs pour le VIH
63 (44 %)
81 (56 %)
--
a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l'inclusion) à partir de la période de traitement en
double aveugle et jusqu'à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires
détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le
groupe emtricitabine/tenofovir disoproxil.
L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l'administration
d'Emtricitabine/ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d'un placebo au sein de
couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya
et de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de
l'inclusion sont résumées dans le tableau 8.
Tableau 8:
Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
Emtricitabine/tenofovir
Placebo
245 mg
disoproxil
(n = 1 584)
(n = 1 584)
(n = 1 579)
Âge (années), médiane (Q1, Q3)
34 (28; 40)
33 (28; 39)
33 (28; 40)
Sexe, N (%)
Hommes
963 (61)
986 (62)
1 013 (64)
Femmes
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire
1 552 (98)
1 543 (97)
1 540 (98)
Nombre d'années de vie commune
7,1 (3,0; 14,0)
7,0 (3,0; 13,5)
7,1 (3,0; 14,0)
Nombre d'années depuis la connaissance
0,4 (0,1; 2,0)
0,5 (0,1; 2,0)
0,4 (0,1; 2,0)
du statut discordant
L'incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion
pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d'exposition à l'emtricitabine/ténofovir disoproxil
chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d'exposition à l'emtricitabine/ténofovir disoproxil
chez les femmes. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée par la détection
des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les
participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière d'observance et comme
Tableau 9: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Ténofovir
disoproxil
Emtricitabine/tenofovir
Placebo
245 mg
disoproxil
Séroconversions/Na
52/1 578
17/1 579
13/1 576
Incidence pour 100 personnes-années (IC
1,99 (1,49; 2,62)
0,65 (0,38; 1,05)
0,50 (0,27; 0,85)
à 95 %)
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
--
67 % (44 %; 81 %)
75 % (55 %; 87 %)
a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d'après la séroconversion incidente (après l'inclusion). Les
comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Tableau 10: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Risque estimé pour la protection
contre le VIH-
1:
Nombre d'échantillons avec ténofovir
Détection versus Pas de détection du
détecté/nombre total (%)
ténofovir
Réduction du
Quantification du
risque relatif
médicament à l'étude
Cas
Cohorte
(IC à 95 %)
Valeur de p
Groupe FTC/ténofovir
90 % (56 %;
0,002
disoproxila
3/12 (25 %)
375/465 (81 %)
98 %)
Groupe ténofovir
86 % (67 %;
< 0,001
disoproxila
6/17 (35 %)
363/437 (83 %)
95 %)
Participants à la sous-étude sur
l'observanceb
Ténofovir disoproxil
245 mg+
Réduction du
Sous-étude sur
Emtricitabine/tenofovir risque relatif (IC
l'observance
Placebo
disoproxil
à 95 %)
Valeur de p
100 % (87 %;
Séroconversions/Nb
14/404
0/745 (0 %)
< 0,001
(3,5 %)
100 %)
a « Cas » = séroconvertis pour le VIH; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir
disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été
évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à
l'emtricitabine/tenofovir disoproxil.
b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'un accompagnement en matière d'observance, par ex. des visites à domicile
non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu'un accompagnement pour améliorer l'observance du
traitement à l'étude.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'emtricitabine/ténofovir chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas
été établies.
Traitement de l'infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil dans la population
pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil ont été établies à partir d'études
réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89% ont atteint un taux 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux
50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du
VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe de
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et
de -0,458 pour l'ensemble du corps.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine.
À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la
stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis
lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour
l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant
96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie
rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil: 331 semaines).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'une gélule
d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a
été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale
d'emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été
rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques
en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun.
L'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche ou léger en lipides a
retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale en ténofovir et
provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35% et 15% respectivement
par rapport à une administration à jeun. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé
de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à
l'état d'équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale
d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la
plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été
inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro
du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans
l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte
l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose)
et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose).
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour
les enzymes du CYP450. L'emtricitabine et le ténofovir n'ont pas entraîné in vitro l'inhibition des
médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées
dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-
diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été
retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a
été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de
l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ
307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de
la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction
du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été
identifiée pour l'emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l'état
d'équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant
35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L'exposition au ténofovir
obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir
disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu'à une dose maximale de
245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de
ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le
ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D'une manière générale, la
pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été
comparable à celle observée chez l'adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et
chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont
comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à
l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les
adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d'emtricitabine et de
ténofovir en formulations distinctes ou d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients
présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés
principalement après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de
ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance
rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la
créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère:
ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand
ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg·h/ml chez les sujets ayant
une fonction rénale normale à 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml et 34 (6%) µg·h/ml chez les sujets
atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L'exposition moyenne au
ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale
normale à 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h /ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les sujets
L'augmentation de l'intervalle d'administration d'emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients
infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de
concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une
fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant
une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon
substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg·h/ml d'emtricitabine et sur
48 heures atteignant 42 857 (29%) ng·h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la tolérance, l'activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients
infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une
augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale
ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB
présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de
l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-
Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle
chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la
posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0- du ténofovir ont été
respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux contre
respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets ayant une insuffisance
hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez ceux ayant une insuffisance
hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité préclinique
Emtricitabine
Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme
et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une
diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme
étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes
rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les
indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec
l'association de ces deux composants n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau
Amidon prégélatinisé
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Stéaryle fumarate de sodium
Acide stéarique
Pelliculage
Hypromellose 5 cP
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Laque aluminique d'indigotine (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Précautions particulières de conservation
Plaquette
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Flacon HDPE
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité et de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette
Plaquettes OPA/Alu/PE+DES/ - Aluminium
Boîtes de 28, 84 comprimés pelliculés et 28 x 1 comprimé pelliculé.
Flacon HDPE
Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) muni d'une fermeture avec sécurité enfants inviolable
en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Boîtes de 30 comprimés pelliculés (1 x 30) et 90 comprimés pelliculés (3 x 30).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette
EU/1/16/1151/001 - 28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/003 - 84 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/005 28 x 1 comprimé pelliculé
Flacon
EU/1/16/1151/002 - 30 comprimés pelliculés
EU/1/16/1151/004 - 90 (30x3) comprimés pelliculés
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation: 8 décembre 2016
Date du dernier renouvellement: 15 septembre 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
-
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
-
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
-
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
-
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire/d'utiliser Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka soit à/chez des patients adolescents pour
le traitement d'une infection par le VIH-1, soit à/chez des adultes et des adolescents pour une PrEP
recevront un dossier d'information pour le médecin comportant le Résumé des Caractéristiques du
Produit et une brochure éducationnelle appropriée, telle que décrite ci-dessous:
brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH;
- brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs intitulée « Informations
importantes de sécurité destinées aux prescripteurs à propos d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka dans l'indication de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) »;
- liste de contrôle pour les prescripteurs dans l'indication PrEP;
- brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque intitulée « Informations
importantes à propos de l'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le
risque d'acquisition de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) »;
- carte de rappel dans l'indication PrEP.
Brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH
La brochure éducationnelle sur l'atteinte rénale pour les patients pédiatriques traités pour le VIH doit
inclure les messages clés suivants:
- une approche multidisciplinaire est recommandée pour la prise en charge des patients
pédiatriques;
- il existe un risque accru de maladie rénale associé aux médicaments contenant du ténofovir
disoproxil comme Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka chez les patients infectés par le
VIH;
- l'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas recommandée chez les
patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale;
- l'utilisation de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Dans le cas d'utilisation de
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des médicaments néphrotoxiques, la fonction
rénale doit faire l'objet d'une surveillance étroite selon la périodicité recommandée;
- la fonction rénale des patients pédiatriques doit être évaluée avant d'instaurer le traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
- l'importance de la surveillance régulière de la fonction rénale au cours du traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
- la périodicité recommandée pour la surveillance de la fonction rénale en tenant compte de la
présence ou de l'absence de facteurs de risque supplémentaires d'insuffisance rénale;
- si le taux de phosphate sérique s'avère être < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) chez tout patient
pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil Krka, la fonction rénale doit être réévaluée dans la
semaine. La détection ou la suspicion d'anomalies rénales doit imposer une consultation avec
un néphrologue afin d'envisager une interruption du traitement;
- Emtricitabine/Tenofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO et les effets des
variations de la DMO associées à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sur l'état osseux à
long terme et le risque futur de fractures sont incertains chez les patients pédiatriques;
- la détection ou la suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation avec un
endocrinologue et/ou un néphrologue.
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs:
- rappel des informations clés de sécurité concernant l'utilisation d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka dans la PrEP chez les adultes et les adolescents;
- rappel des facteurs permettant d'identifier les sujets à haut risque d'acquisition du VIH-1;
- rappel sur le risque de développement de résistance au VIH-1 chez les sujets présentant une
infection par le VIH-1 non diagnostiquée;
- présentation d'informations de sécurité concernant l'observance du traitement, le dépistage du
VIH, les effets rénaux et osseux et le statut sérologique du VHB.
Liste de contrôle destinée aux prescripteurs dans l'indication PrEP:
- rappels des évaluations et conseils à fournir lors de la première consultation et lors du suivi.
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
- rappels sur les informations que le sujet doit connaître avant et pendant la prise
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dans la réduction du risque d'acquisition de
l'infection par le VIH;
- rappel sur l'importance d'une observance stricte du schéma posologique recommandé;
- informations sur la façon de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka;
- informations sur les effets indésirables éventuels;
- informations sur la façon de conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Carte de rappel dans l'indication PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé):
- rappel concernant l'observance du schéma posologique;
- rappel concernant l'importance de se rendre aux consultations planifiées.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTIQUETAGE DE LA BOITE/plaquettes et flacons
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquettes:
28 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimé pelliculé
Flacon:
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Plaquette:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité et de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette:
28 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/001
84 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/003
28 x 1 comprimé pelliculé: EU/1/16/1151/005
Flacon:
30 comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/002
90 (3 x 30) comprimés pelliculés: EU/1/16/1151/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE (OPA/Alu/PE+DESAlu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Date d'ouverture: ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité et de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et dans quels cas est-il utilisé
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient deux substances actives, l'emtricitabine et le
ténofovir disoproxil. Ces deux substances actives sont des médicaments antirétroviraux qui sont
utilisés pour traiter l'infection par le VIH. L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la
transcriptase inverse et le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. Tous
deux sont toutefois généralement appelés INTI et agissent en interférant avec le mécanisme d'action
d'une enzyme (la transcriptase inverse), essentiel à la reproduction du virus.
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est utilisé pour traiter l'infection par le virus de
l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
-
Il est également utilisé pour traiter l'infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg, ayant déjà été traités par d'autres médicaments contre
le VIH qui ne sont plus efficaces ou qui ont causé des effets indésirables
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit toujours être utilisé en association avec
d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VIH.
- Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut être administré à la place de l'emtricitabine
et du ténofovir disoproxil pris séparément aux mêmes doses.
Les personnes séropositives pour le VIH peuvent toujours transmettre le virus, même lorsqu'elles
prennent ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise d'un traitement antirétroviral
efficace. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, vous pourrez quand même développer des infections ou
d'autres maladies associées à l'infection par le VIH.
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est également utilisé pour réduire le risque
d'être infecté par le VIH-
1 chez l'adulte et chez les adolescents âgés de 12 à moins de
18 ans pesant au moins 35 kg, lorsqu'il est pris quotidiennement, associé à des pratiques
sexuelles à moindre risque.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka
Ne prenez jamais Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l'infection par le VIH ou
réduire le risque d'être infecté par le VIH si vous êtes allergique à l'emtricitabine, au ténofovir, au
ténofovir disoproxil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la
rubrique 6.
Si cela s'applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin.
Avant de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être infecté
par le VIH:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka permet seulement de réduire le risque de contracter le VIH
avant d'être infecté.
-
Vous devez être séronégatif/séronégative pour le VIH avant de commencer à prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être infecté(e) par le
VIH. Vous devez vous faire dépister pour vérifier que vous n'avez pas déjà contracté l'infection
au VIH. Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque tant que
votre séronégativité pour le VIH n'est pas confirmée. Les personnes infectées par le VIH
doivent prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka en association avec d'autres
médicaments.
-
De nombreux tests de dépistage du VIH peuvent ne pas détecter une infection récente. Si
vous présentez des symptômes pseudo-grippaux, cela pourrait être le signe que vous avez
récemment été infecté(e) par le VIH.
Les symptômes suivants peuvent être des signes d'infection par le VIH:
-
Fatigue
- Fièvre
- Douleurs articulaires ou courbatures
- Maux de tête
- Vomissements ou diarrhées
- Éruption cutanée
- Sueurs nocturnes
- Ganglions lymphatiques gonflés au niveau du cou ou de l'aine
Informez votre médecin en cas de symptômes pseudo-grippaux que ce soit au cours du
mois précédant le début du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ou à tout
moment au cours du traitement.
Avertissements et précautions
Pendant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être infecté
par le VIH:
- Prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tous les jours
pour réduire le risque, pas
uniquement lorsque vous suspectez un risque d'infection au VIH. N'oubliez aucune dose
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et n'arrêtez pas de prendre le médicament. Le fait
d'oublier des doses pourrait augmenter le risque d'être infecté par le VIH.
- Faites régulièrement un dépistage du VIH.
- Si vous pensez avoir été infecté(e) par le VIH, informez votre médecin immédiatement. Il
pourra réaliser des examens supplémentaires pour s'assurer que vous êtes toujours séronégatif/
-
Le fait de seulement prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'empêche pas
forcément de contracter le VIH.
-
Adoptez toujours des pratiques sexuelles à moindre risque. Utilisez des préservatifs pour
limiter le contact avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
- Ne partagez pas vos effets personnels ayant pu être en contact avec du sang ou des fluides
corporels, tels que les brosses à dents et les lames de rasoir.
- Ne partagez pas et ne réutilisez pas des aiguilles ou d'autres dispositifs d'injection ou
matériels d'utilisation de drogues.
- Faites un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis
et la gonorrhée. Ces infections facilitent l'infection par le VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d'éviter d'être infecté(e) par le VIH ou d'éviter de contaminer
d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Pendant la prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l'infection par le VIH
ou réduire le risque d'être infecté par le VIH:
-
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut avoir un effet sur vos reins. Avant et pendant
le traitement, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin d'évaluer votre
fonction rénale. Veuillez informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des
examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka ne doit pas être administré aux adolescents présentant des problèmes rénaux. Si vous avez
une maladie rénale, votre médecin pourra vous conseiller d'arrêter de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ou, si vous êtes déjà infecté(e) par le VIH, de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka moins fréquemment. L'utilisation
d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka n'est pas recommandée si vous avez une maladie
rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse.
- Des
problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s'aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient par le ténofovir
disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de
fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d'ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
-
Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris
une hépatite chronique B ou C) et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un
risque plus élevé de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez
une hépatite B ou C, votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le
mieux adapté.
-
Vous devez connaître votre statut sérologique pour le virus de l'hépatite B (VHB) avant de
commencer à prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Si vous présentez une infection
par le VHB, il y a un risque important de problèmes hépatiques lorsque vous arrêtez de prendre
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, que vous soyez ou non co-infecté(e) par le VIH. Il est
-
Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin. Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.
-
Si vous présentez une intolérance au lactose, veuillez en informer votre médecin (voir
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du lactose ci-après dans cette rubrique).
Enfants et adolescents
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
Ne prenez pas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka si vous prenez déjà des médicaments
contenant les composants d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (l'emtricitabine et le ténofovir
disoproxil) ou tout autre médicament antiviral contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine
ou de l'adéfovir dipivoxil.
Prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d'autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins: Il est très important d'informer votre médecin si vous prenez l'un des
médicaments suivants, entre autres
-
aminosides (pour le traitement d'une infection bactérienne)
- amphotéricine B (pour le traitement d'une mycose)
- foscarnet (pour le traitement d'une infection virale)
- ganciclovir (pour le traitement d'une infection virale)
- pentamidine (pour le traitement des infections)
- vancomycine (pour le traitement d'une infection bactérienne)
- interleukine-2 (pour traitement d'un cancer)
- cidofovir (pour le traitement d'une infection virale)
- anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Si vous prenez un autre médicament antiviral appelé un inhibiteur de protéase pour traiter l'infection
par le VIH, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller étroitement
votre fonction rénale.
Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir,
du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour traiter une infection par le
virus de l'hépatite C.
Prise d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d'autres médicaments contenant de la
didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH): La prise d'Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka en même temps que d'autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut
augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser votre taux de CD4. De
rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le
sang) entraînant parfois la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera avec prudence
s'il convient de vous traiter par une association de ténofovir et de didanosine.
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. Informez votre médecin ou
pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou vous pourriez prendre tout autre médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec des aliments et boissons
Dans la mesure du possible, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka doit être pris avec de la
nourriture.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous avez pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pendant votre grossesse, votre médecin
peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement.
Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d'autres types de tests. Chez les enfants
dont la mère a été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre
l'infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d'effets indésirables.
-
N'allaitez pas pendant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. En
effet, les substances actives de ce médicament passent dans le lait maternel humain.
- D'une manière générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur enfant afin
d'éviter la transmission du VIH au nouveau-né via le lait.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka peut provoquer des vertiges. Si des vertiges surviennent au
cours du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
il est déconseillé de conduire et
d'utiliser certains outils ou machines.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
-
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour traiter l'infection par le
VIH est:
-
Adulte: un comprimé par jour, dans la mesure du possible, avec de la nourriture.
-
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg: un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
La dose recommandée de Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être
infecté par le VIH est:
-
Adulte: un comprimé par jour, dans la mesure du possible avec de la nourriture.
-
Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg: un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen d'une
cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d'eau, de jus d'orange ou de
jus de raisin, et buvez immédiatement.
Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d'une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans avoir consulté auparavant votre médecin.
-
Si vous êtes traité pour une infection par le VIH, votre médecin vous prescrira
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka avec d'autres antirétroviraux. Veuillez lire la notice des
autres antirétroviraux pour savoir comment prendre ces médicaments.
-
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être infecté
par le VIH, prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tous les jours, pas uniquement
lorsque vous suspectez un risque d'infection au VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d'éviter d'être infecté par le VIH ou d'éviter de contaminer
d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
prescrite par votre médecin, contactez votre médecin ou le plus proche service d'urgences pour
demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez une dose
Il est important de ne pas oublier une dose d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
-
Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures qui suivent l'heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, prenez le comprimé, de préférence
avec de la nourriture, dès que possible. Puis, prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
-
Si vous vous en rendez compte 12 heures ou plus après l'heure à laquelle vous prenez
habituellement Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, ne prenez pas la dose oubliée.
Attendez et prenez la dose suivante, de préférence avec de la nourriture, à l'heure habituelle.
Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka,
prenez un autre comprimé. Vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi
plus d'une heure après avoir pris Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
N'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
-
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour le traitement de l'infection
par le VIH, l'arrêt des comprimés peut réduire l'efficacité du traitement anti-VIH recommandé
par votre médecin.
-
Si vous prenez Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pour réduire le risque d'être
infecté par le VIH, n'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et
n'oubliez aucune dose. L'arrêt d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, ou l'oubli de doses,
pourrait augmenter le risque d'être infecté par le VIH.
N'arrêtez pas de prendre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sans consulter votre
médecin.
-
Si vous avez une hépatite B, il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre
traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sans en parler avant avec votre médecin.
Vous pourrez nécessiter des analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt
du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite,
susceptible d'engager le pronostic vital.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels:
-
L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal. L'acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, en particulier si
elles sont en surpoids, et chez les personnes ayant une maladie du foie. Les symptômes suivants
peuvent être des signes d'acidose lactique:
-
Respiration profonde et rapide
- Somnolence
- Envie de vomir (nausées), vomissements
- Maux d'estomac
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, consultez un médecin
immédiatement.
-
Signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients ayant une infection avancée par le
VIH (SIDA) et des antécédents d'infections opportunistes (infections survenant chez les
personnes ayant un système immunitaire affaibli), des signes et symptômes d'inflammation dus
à des infections précédentes peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces
symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui
permettant ainsi de lutter contre les infections précédentes, même sans symptômes apparents.
-
Des maladies auto-immunes, lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l'organisme, peuvent également survenir après le début du traitement de l'infection par le VIH.
Les maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement.
Soyez vigilant(e) aux symptômes d'infection ou à d'autres symptômes, tels que:
-
Faiblesse musculaire
- Faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc
- Palpitations, tremblements ou hyperactivité
Si vous présentez ces symptômes ou d'autres symptômes d'inflammation ou d'infection,
consultez immédiatement un médecin.
Effets indésirables éventuels:
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
Diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées)
- Vertiges, maux de tête
- Éruption cutanée
- Sensation de faiblesse
Des analyses peuvent également montrer:
-
Diminution du taux de phosphate dans le sang
- Augmentation de la créatine kinase
Douleurs, maux d'estomac
- Difficulté à dormir, rêves anormaux
- Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement,
flatulences
- Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons,
modifications de la couleur de la peau y compris l'apparition de taches sombres sur la peau
- Autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, oedème (gonflement) ou
sensation d'ébriété
Des examens peuvent également montrer:
-
Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
- Une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang
- Des troubles du foie et du pancréas
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
Douleurs dans l'abdomen (ventre) dues à une inflammation du pancréas
- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
- Anémie (faible nombre de globules rouges)
- Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaire pouvant se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Des examens peuvent également montrer:
-
Diminution du taux de potassium dans le sang
- Augmentation du taux de créatinine dans votre sang
- Modifications de votre urine
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
Acidose lactique (voir Effets indésirables graves éventuels)
- Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
- Jaunissement de la peau ou du blanc de l'oeil, démangeaisons ou douleurs dans l'abdomen
(ventre) dus à une inflammation du foie
- Inflammation des reins, urines très abondantes et sensation de soif, insuffisance rénale, lésions
des cellules tubulaires rénales.
- Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
- Mal de dos dû à des problèmes rénaux
Les lésions au niveau des cellules tubulaires rénales peuvent être associées à une altération des
muscles, une fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des
fractures), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du taux de potassium
ou de phosphate dans le sang.
Si vous présentez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessus ou si l'un des effets
indésirables devient grave, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien
.
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée.
-
Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d'antirétroviraux, tels
qu'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, peuvent développer une maladie osseuse appelée
ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par le manque d'irrigation sanguine dans l'os). La
prise de ce type de médicament pendant une longue période, la prise de corticoïdes, la
consommation d'alcool, l'affaiblissement du système immunitaire et le surpoids peuvent
Raideur articulaire
- Sensibilité et douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
- Mouvements difficiles
Si vous présentez l'un de ces symptômes, informez votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides et du glucose sanguins peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et de votre mode de vie. Concernant l'augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée
aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Autres effets chez les enfants
- Les enfants recevant de l'emtricitabine présentent très fréquemment des changements de couleur
de la peau, notamment
-
l'apparition de taches sombres sur la peau
- Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges (anémie)
- entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
Si vous présentez l'un de ces symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquette
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Flacon
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Péremption après première ouverture du flacon: 2 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
-
Les substances actives sont l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Chaque comprimé contient 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil
(correspondant à 300,7 mg de succinate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Les autres composants sont:
Noyau du comprimé: amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, lactose monohydraté,
cellulose microcristalline, stearylfumarate sodique, acide stéarique.
Pelliculage: hypromellose 5 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol, laque aluminique
d'indigotine (E132). Voir section 2 « Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du
lactose », « Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka contient du sodium ».
Comment se présente Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka et contenu de l'emballage
extérieur
Les comprimés pelliculés d'Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sont bleus, ovales, biconvexes,
de dimensions 20 mm x 10 mm.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est disponible en boîte de 28, 84 comprimés pelliculés et 28 x
1 comprimé pelliculé sous plaquettes.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka est aussi disponible en flacon de 30 comprimés pelliculés,
muni d'une fermeture avec sécurité enfants inviolable en plastique, avec un déshydratant de gel de
silice qui aide à protéger vos comprimés.
Les boîtes suivantes sont disponibles: boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché:
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant:
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS