Eliquis 5 mg
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’apixaban
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51,4 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés jaunes, ronds (diamètre de 5,95 mm), gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant
bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients
adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de
risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ;
hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention
de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP
hémodynamiquement instable).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose
doit être prise 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale.
Le médecin déterminera l’heure de prise dans l’intervalle d’administration de 12 à 24 heures après
l’intervention chirurgicale, en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des évènements
thromboemboliques veineux et des risques de saignement post-chirurgical d’un traitement
anticoagulant plus ou moins précoce.
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de genou
La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.
2
Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC ) et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.
Diminution de dose
La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients
atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids
corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).
Le traitement doit être poursuivi à long-terme.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de
10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux
fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois)
sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme,
une immobilisation).
La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par
voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de la récidive de TVP et d’EP est indiquée, la
dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg
deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir
également rubrique 5.1).
Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)
Schéma d'administration
Traitement de la TVP ou de l’EP
10 mg deux fois par jour durant les 7
premiers jours
suivis de 5 mg deux fois par jour
2,5 mg deux fois par jour
Dose maximale
quotidienne
20 mg
10 mg
5 mg
Prévention de la récidive de TVP
et/ou d’EP à l'issue de 6 mois de
traitement pour une TVP ou une
EP
La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement
par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement
comme avant avec deux prises quotidiennes.
Relais de traitement
Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et
vice versa)
peut se faire à
l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés
simultanément.
Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit
débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2.
Relais d’Eliquis par un AVK
Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose
suivante d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que
l’INR soit ≥ 2.
3
Sujets âgés
pETEV et tETEV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
présents (voir
Diminution de dose
au début de la rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes
s’appliquent :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une
récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique
5.2).
pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée
à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose, comme décrite
précédemment, est nécessaire. En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids
corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
-
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29
mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une
récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution ;
pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois
par jour.
-
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine
< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des
études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.
4
Poids corporel
pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir
Diminution de dose
au début de la rubrique 4.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3,
4.4 et 4.5).
Patients bénéficiant d'une cardioversion
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une
cardioversion.
Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire
gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple une échocardiographie
transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être
envisagée, conformément aux directives médicales établies.
Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour
pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une
anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg
d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient
répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques
Diminution de dose
et
Insuffisance rénale).
Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de
10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit
à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de
réduction de dose (voir sections
Diminution de dose
et
Insuffisance rénale).
L'administration de la
dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).
Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel
que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du
traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant
chez les patients subissant une cardioversion.
Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention
coronarienne percutanée (ICP)
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients
atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA
et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas
encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas.
Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être
écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore
mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la
5
rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en
suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde
nasogastrique (voir la rubrique 5.2).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la
compote de pomme pour une durée de 4 heures.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif (voir rubrique 5.2).
Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie
majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection
maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie
cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices
œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire
ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.
Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée
(HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine
(fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans
les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF
est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux
ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Risque hémorragique
Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec
précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par l'apixaban
doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test
quantitatif calibré anti- Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours
desquelles la connaissance de l’exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions
cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir
rubrique 5.1).
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase
Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres
anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque
hémorragique (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide
acétylsalicylique.
6
Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation
plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une
bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par
rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l'apixaban.
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation atriale, l’utilisation
concomitante d’AAS a augmenté le risque d’hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à
3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans
cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée
(2,1 %) (voir rubrique 5.1).
Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un
SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un
anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque
d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16.4% par an à 33.1% par an chez les
patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome
coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non
cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation
significative du risque d’hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH a été observée avec
l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).
Utilisation de Thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
aigus
Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique
4.5).
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
La sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses
valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban
n’est pas recommandée chez ces patients.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour
les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des
antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus,
anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être
associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de
traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Interventions chirurgicales et procédures invasives
L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les
interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas
être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.
L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions
7
pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique
ou facilement contrôlée.
Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions
doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque
hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.
Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être
repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie
(pour la cardioversion voir rubrique 4.2).
Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban
ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Interruption temporaire
L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie
active, d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure invasive programmée expose les patients à
une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le
cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison,
le traitement doit être repris dès que possible.
Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction
La réalisation d’une anesthésie rachidienne/péridurale ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les
patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications
thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant
provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par
l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de
médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être
retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également
être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients
doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique
(ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des
troubles neurologiques sont identifiés, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence.
Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport
au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être placés sous anticoagulants en vue
d’une prévention antithrombotique.
Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou
intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques, un
intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le
retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du
cathéter. La dose suivante d’apixaban pourrait être donnée au moins 5 heures après le retrait du
cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une
anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de
l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou
une embolectomie pulmonaire
L'apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients
présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont
pas été établies dans ces situations cliniques.
8
Patients atteints de cancer actif
Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et
d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les
patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée
(voir aussi rubrique 4.3).
Patients avec une insuffisance rénale
Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont
augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la
prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou
(pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV),
apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de
15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L)
associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban,
soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine <
15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Patients âgés
Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).
Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être
effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.
Poids corporel
Un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)
Patients avec une insuffisance hépatique
L'apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 5.2)
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LNS ou un taux de
bilirubine totale ≥ 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'apixaban doit être
utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par
apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.
9
Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.5),
ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex., insuffisance
rénale sévère).
Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex :
rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution
d’environ 50% de l’exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une
FANV, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-
administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à
apixaban administré seul.
Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints
de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, apixaban doit être utilisé avec
précaution ;
pour le traitement de la TVP et de l’EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant
être compromise
-
Intervention chirurgicale pour fracture de hanche
Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité d'apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients
bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, apixaban n’est pas recommandé
chez ces patients.
Paramètres biologiques
Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé
(TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d'apixaban. Les modifications de
ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de
variabilité important (voir rubrique 5.1).
Informations concernant les excipients
Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC
et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C
max
d'apixaban.
10
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4).
Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil)
devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun
ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances
qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg
une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la
P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur
moyenne de la C
max
d'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur
de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois
des valeurs moyennes de l’ASC et de la C
max
d'apixaban. La clarithromycine (500mg, deux fois par
jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban.
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a
entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la C
max
moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également
entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique
d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant
chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie
programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de
l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la
TVP et de l'EP.
Apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant un
traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant
être compromise (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS
Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement
anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux
central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).
Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose
unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-
administration de 325 mg une fois par jour d’AAS et d’apixaban.
La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration
d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg
suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable
du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à
l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la
coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.
11
L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C
max
d'apixaban. En
regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune
modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a
été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée
après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène.
En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique
plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit
être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou
des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement
(voir rubrique 4.4).
Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la
sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque
d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir
section 4.4).
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été
observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration
d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC
moyenne et la C
max
moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15% et 18% à celles observées quand
apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas
eu d’effet sur l’ASC ou la C
max
d'apixaban.
Effets d'apixaban sur d’autres médicaments
Les études
in vitro
conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible
effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d'apixaban
significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les
patients. Apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des
concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. C’est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance
métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n’est pas un
inhibiteur significatif de la P-gp.
Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n’a pas altéré
de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol.
Digoxine
La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour),
un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la C
max
de la digoxine. Ainsi, apixaban n’inhibe pas le
transport de substrat de la P-gp.
Naproxène
La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS
couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C
max
du naproxène.
Aténolol
La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant
courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.
Charbon activé
12
L’administration de charbon activé réduit l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.9).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la
grossesse.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’excrétion d’apixaban ou ses métabolites dans le lait
maternel. Les données disponibles chez l’animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait (voir
rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l’allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par
apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour
la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000
patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans
des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement
d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 ans et 221 jours
respectivement (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome
(voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).
Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg
d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets
indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs enoxaparine.
Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables
hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans
l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence des
saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris saignements du
tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des
saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 %
par an.
13
Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était
de 15,6 % dans l’étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs
placebo (voir rubrique 5.1).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant
la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles) pour les pETEV, la FANV et les tETEV respectivement.
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Prévention des
ETEV chez les
patients adultes
ayant bénéficié
d’une chirurgie
programmée de
prothèse totale de
hanche ou de
genou (pETEV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, œdème allergique et
anaphylaxie
Prurit
Angioedème
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Indéterminé
Indéterminé
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent*
Indéterminé
Rare
Peu fréquent
Prévention de
l'AVC et de
l'embolie
systémique chez
les patients
adultes atteints
de FANV
présentant un ou
plusieurs
facteurs de
risque (FANV)
Traitement de la
TVP et de l’EP, et
prévention de la
récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Hémorragie cérébrale†
Affections oculaires
Hémorragie de l’œil (y compris
hémorragie conjonctivale)
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome
Fréquent
Hypotension (y compris hypotension
Peu fréquent
procédurale)
Hémorragie intra-abdominale
Indéterminé
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis
Hémoptysie
Hémorragie du tractus respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausées
Hémorragie gastro-intestinale
Hémorragie hémorroïdaire
Hémorragie buccale
Hématochézie
Hémorragie rectale, saignement
gingival
Peu fréquent
Rare
Indéterminé
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Indéterminé
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
14
Classe de systèmes d'organes
Prévention des
ETEV chez les
patients adultes
ayant bénéficié
d’une chirurgie
programmée de
prothèse totale de
hanche ou de
genou (pETEV)
Indéterminé
Hémorragie rétropéritonéale
Affections hépatobiliaires
Prévention de
l'AVC et de
l'embolie
systémique chez
les patients
adultes atteints
de FANV
présentant un ou
plusieurs
facteurs de
risque (FANV)
Rare
Peu fréquent
Traitement de la
TVP et de l’EP, et
prévention de la
récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Indéterminé
Peu fréquent
Anomalies des tests de la fonction
Peu fréquent
hépatique, élévation de l'aspartate
aminotransférase, élévation des
phosphatases alcalines sanguines,
élévation de la bilirubine sanguine
Elévation de la gamma-
Peu fréquent
glutamyltransférase
Elévation de l'alanine
Peu fréquent
aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée
Indéterminé
Alopécie
Rare
Erythème polymorphe
Indéterminé
Vascularite cutanée
Indéterminé
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Hémorragie musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Très rare
Indéterminé
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Hématurie
Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale anormale,
Peu fréquent
hémorragie urogénitale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Hémorragie au site d’administration
Investigations
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Sang occulte positif
Indéterminé
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
Hémorragie post-procédurale (y
compris hématome post-procédural,
hémorragie de la plaie, hématome au
site de ponction veineuse et
hémorragie au site d’insertion du
cathéter), sécrétion de la plaie,
hémorragie au site de l’incision (y
compris hématome au site de
l’incision), hémorragie opératoire
Hémorragie traumatique
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)
15
†
Le terme “hémorragie cérébrale” inclue l’ensemble des hémorragies intracrâniales ou intraspinales (par exemple AVC
hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).
L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou
extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes,
les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du
saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix
V.
4.9
Surdosage
Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de
complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée.
L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de
plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa doit être
envisagée.
Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets sains à des doses
allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg
une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.
Chez des sujets sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une
dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne d’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et
n’a eu aucun impact sur la C
max
. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures
lorsqu’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon
activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon
activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle
d’apixaban.
Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement
engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa est
disponible (voir rubrique 4.4). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP)
ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets
pharmacodynamiques de l'apixaban, tels que démontrés par les modifications du test de génération de
thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début
d’une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a
aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des
saignements chez les personnes ayant reçu de l'apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa
recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et
titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.
Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
L’hémodialyse diminue de 14% l’ASC d’apixaban chez les sujets atteints d’une maladie rénale au
stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par
conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un
surdosage d’apixaban.
16
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC :
B01AF02
Mécanisme d’action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur
Xa. Apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. Apixaban n’a
pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire
induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le
développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des
thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des
études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du
Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la
coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les
modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un
degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets
pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l’ETP
(endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l’activité
enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les
résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le
dosage par la méthode chromogénique Rotachrom
®
Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une
relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des
valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre
les concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire
sur une large gamme de doses d’apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue
pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d’une
chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de
moins de 1,6 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients atteints de fibrillation atriale
non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie
systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la
vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention
de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des
niveaux au pic et à la vallée.
Tableau 3 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
17
Activité Anti-Xa
Apix. C
max
(ng/mL)
Activité Anti-Xa
Apix. C
min
(ng/mL)
Activité anti-
Facteur Xa max
apix. (UI/mL)
Activité anti-
Facteur Xa min
apix. (UI/mL)
Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention des ETEV: chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
2,5 mg deux fois
par jour
2,5 mg deux fois
par jour *
5 mg deux fois par
jour
2,5 mg deux fois
par jour
5 mg deux fois par
jour
10 mg deux fois
par jour
77 [41, 146]
51 [23, 109]
1,3 [0,67, 2,4]
0,84 [0,37, 1,8]
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique : FANV
123 [69, 221]
171 [91, 321]
79 [34, 162]
103 [41, 230]
1,8 [1,0, 3,3]
2,6 [1,4, 4,8]
1,2 [0,51, 2,4]
1,5 [0,61, 3,4]
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
67 [30, 153]
132 [59, 302]
251 [111, 572]
32 [11, 90]
63 [22, 177]
120 [41, 335]
1,0 [0,46, 2,5]
2,1 [0,91, 5,2]
4,2 [1,8, 10,8]
0,49 [0,17, 1,4]
1,0 [0,33, 2,9]
1,9 [0,64, 5,8]
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un
test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître
l’exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban
en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d’une intervention
chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés
dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d’apixaban 2 fois par
jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La
population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,
1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients
(743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m
2
, et 415 patients (203 dans le groupe
apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l’étude ADVANCE-
3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l’étude
ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d’apixaban 2 fois par jour par voie orale (po)
soit 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d’apixaban était
donnée 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale, alors que l’administration d’énoxaparine était
débutée 9 à 15 heures avant l’intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés
pendant 32 à 38 jours dans l’étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l’étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8
464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10% une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 %
une maladie coronarienne.
18
Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère
composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère
composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires
(EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions
chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 4).
Tableau 4: Résultats d’efficacité des études pivot de phase III
Etude
ADVANCE-3 (hanche)
Traitement de l’étude
Apixaban
Enoxaparine
p
Dose
2,5 mg po
40 mg sc
Durée du traitement
deux fois par une fois par
jour
jour
35 ± 3 j
35 ± 3 j
Total ETEV/ décès toutes causes
Nombre
27/1949
d’évènements/sujet
1,39%
s
Taux d’évènements
Risque relatif
0.36
95% IC
(0,22; 0,54)
ETEV Majeurs
Nombre
10/2 199
d’évènements/sujet
0,45%
s
Taux d’évènements
Risque relatif
0,40
95% IC
(0,15–0,80)
74/1 917
3,86%
<0,0001
0,62
(0,51; 0,74)
25/2 195
1,14%
0,0107
0,50
(0,26; 0,97)
13/1 195
1,09%
26/1 199
2,17%
0,0373
ADVANCE-2 (genou)
Apixaban
Enoxaparin
p
2,5 mg po
e
deux fois
40 mg sc
par jour
une fois par
12 ± 2 j
jour
12 ± 2 j
147/976
15,06%
243/997
24,37%
<0,0001
Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies
majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les
patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5). Tous les
critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 5: Résultats d’hémorragies des études pivot de phase III*
ADVANCE-3
ADVANCE-2
Apixaban
Enoxaparine
Apixaban
Enoxaparine
2,5 mg po deux
40 mg sc une
2,5 mg po deux 40 mg sc une fois par
fois par jour
fois par jour
fois par jour
jour
35 ± 3 j
35 ± 3 j
12 ± 2 j
12 ± 2 j
Patients traités
n = 2 673
n = 2 659
n = 1 501
n = 1 508
1
Période de traitement
Majeures
22 (0,8%)
18 (0,7%)
9 (0,6%)
14 (0,9%)
Fatales
0
0
0
0
Majeures +
129 (4,8%)
134 (5,0%)
53 (3,5%)
72 (4,8%)
NMCP
Toutes
313 (11,7%)
334 (12,6%)
104 (6,9%)
126 (8,4%)
2
Période de traitement postopératoire
Majeures
9 (0,3%)
11 (0,4%)
4 (0,3%)
9 (0,6%)
Fatales
0
0
0
0
Majeures +
96 (3,6%)
115 (4,3%)
41 (2,7%)
56 (3,7%)
NMCP
Toutes
261 (9,8%)
293 (11,0%)
89 (5,9%)
103 (6,8%)
* Tous les critères hémorragiques y compris hémorragie au site chirurgical
1
Inclus les évènements survenus après la première administration d’énoxaparine (avant l’intervention chirurgicale)
2
Inclus les évènements survenus après la première administration d’apixaban (après l’intervention chirurgicale)
19
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de
transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous
apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de
genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d’EP ont été diagnostiqués dans le bras
apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune
explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d’EP.
Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban
versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le
groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi de
l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des
patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de
risque supplémentaire, tels que :
antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT)
âge ≥ 75 ans
hypertension
diabète sucré
insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Etude ARISTOTLE
Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double
aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients
[4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à
la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a été de 69,1 ans,
le score CHADS
2
moyen a été de 2,1 et 18,9% des patients présentaient des antécédents d’AVC ou
d’AIT.
Au cours de l’étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère
principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir
Tableau 6) par rapport à la warfarine.
Tableau 6: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
ARISTOTLE
Apixaban Warfarine Risque relatif
N = 9 120 N = 9 081
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
212 (1,27) 265 (1,60) 0.79 (0.66, 0.95) 0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique
40 (0,24)
78 (0,47) 0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique
15 (0,09)
17 (0,10) 0.87 (0.44, 1.75)
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé
dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine
pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du
centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 -1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués
dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1
globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les
critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 7). Avec
20
l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la
warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 7: Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
ARISTOTLE
Apixaban
Warfarine
Risque relatif
p
N = 9 088
N = 9 052
(CI 95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*
327 (2,13)
462 (3,09)
0.69 (0.60, 0.80)
< 0,0001
Fatales
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracrânien
52 (0,33)
122 (0,80)
nes
Majeure +
613 (4,07)
877 (6,01)
0.68 (0.61, 0.75)
< 0,0001
NMCP
Total
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0.71 (0.68, 0.75)
< 0,0001
Autres critères
Décès toutes
603 (3,52)
669 (3,94)
0.89 (0.80, 1.00)
0,0465
causes
Infarctus du
90 (0,53)
102 (0,61)
0.88 (0.66, 1.17)
myocarde
* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban
et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE.
Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score
CHADS
2
, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou
d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale
incluse dans l’étude.
L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI
supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant
notamment sur le score CHADS
2
, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les
antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale
incluse dans l’étude.
Etude AVERROES
Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un
traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg
deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS. L’AAS a été
administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324
mg (6,6 %) à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de
l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le score CHADS
2
moyen a été de 2,0 et 13,6% des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude
AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus
du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne
recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’adhérence au schéma
thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de
modification de dose en urgence (11,7 %).
21
L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité
indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des
embolies systémiques associées à un profil de sécurité d’emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour
l'apixaban et 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES.
Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal
de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques
(voir Tableau 8) par rapport à l’AAS.
Tableau 8: Principaux critères d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l’étude AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif
N = 2 807
N = 2 791
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
51 (1,62)
113 (3,63)
0.45 (0.32, 0.62) < 0,0001
*
AVC
Ischémique ou non
43 (1,37)
97 (3,11)
0.44 (0.31, 0.63)
spécifié
Hémorragique
6 (0,19)
9 (0,28)
0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique
2 (0,06)
13 (0,41)
0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique,
132 (4,21)
197 (6,35)
0.66 (0.53, 0.83)
0,003
†
IDM ou mortalité vasculaire*
Infarctus du myocarde
24 (0,76)
28 (0,89)
0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire
84 (2,65)
96 (3,03)
0.87 (0.65, 1.17)
†
Décès toutes causes
111 (3,51)
140 (4,42)
0.79 (0.62, 1.02)
0,068
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude
† Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur
l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 9).
Tableau 9: Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif (CI
p
N = 2 798
N = 2 780
95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Majeure*
45 (1,41)
29 (0,92)
1.54 (0.96, 2.45)
0,0716
Fatale, n
5 (0,16)
5 (0,16)
Intracrânienne,
11 (0,34)
11 (0,35)
n
Majeure + NMCP†
140 (4,46)
101 (3,24)
1.38 (1.07, 1.78)
0,0144
Total
325 (10,85)
250 (8,32)
1.30 (1.10, 1.53)
0,0017
* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non majeur cliniquement significatif
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté
4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43%) et/ou ayant subi une ICP (56%). Tous les
patients ont reçu un traitement de base par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3% des cas)
prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par
de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de
22
réduction de dose étaient remplis; 4,2% ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit
par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94% des
patients randomisés avait un score CHA
2
DS
2
-VASc > 2, et 47% avait un score HAS-BLED > 3. Pour
les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle
thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56%, avec 32% de temps en dessous du TTR et 12% au dessus
du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les
hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour
241 (10.5%) et 332 (14.7%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK
(HR=0,69 ; IC de 95% : 0,58;0,82 ; 2-sided p<0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p<0.0001
pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-
groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le
plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures
ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1%) et 204 (9.0%) patients respectivement
dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR=1,88, IC de 95% : 1,58;2,23 ; 2-sided p<0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu
chez 157 (13.7%) et 84 (7.4%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez
les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5%) et 122
(10.8%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères
composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a
été atteint pour 541 (23.5%) et 632 (27.4%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le
bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170
(7.4%) et 182 (7.9%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été
atteint pour 604 (26.2%) et 569 (24.7%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras
placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163
(7.1%) et 189 (8.2%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs
d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une
cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par
héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion
électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour
d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au
moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients
sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe
apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11
patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0%) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80%) AVC dans le groupe
héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95% [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue
chez 2 patients (0,27%) du groupe apixaban et 1 patient (0,13%) du groupe héparine et/ou AVK.
Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41%) et
11 (1,50%) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients du groupe héparine
et/ou AVK.
23
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de
traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT :
apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban dans le
traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY), et d’une extension thérapeutique en prévention de la
TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une
EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes
parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou
d’EP symptomatique. L’ensemble des critéres de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un
comité indépendant maintenu dans l’insu.
Etude AMPLIFY
Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban
10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux
fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour
durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR
2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone
thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV
symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents
centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs
enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).
Dans l’étude, apixaban s’est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal
composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité
liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 10).
24
Tableau 10: Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/warfa
rine
N=2 609
N=2 635
n (%)
n (%)
ETEV ou mortalité
liée aux ETEV
TVP
EP
Mortalité liée aux
ETEV
ETEV ou mortalité de
toutes causes
ETEV ou mortalité
d’origine CV
ETEV, mortalité liée
aux ETEV, ou
hémorragie majeur
59 (2,3)
20 (0,7)
27 (1,0)
12 (0,4)
84 (3,2)
61 (2,3)
73 (2,8)
71 (2,7)
33 (1,2)
23 (0,9)
15 (0,6)
104 (4,0)
77 (2,9)
118 (4,5)
Risque relatif
(CI 95 %)
0,84 (0,60–1,18)*
0.82 (0.61, 1.08)
0.80 (0.57, 1.11)
0.62 (0.47, 0.83)
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L’efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour
une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–
1,3)]. L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la
fonction rénale, l’étendue de l’EP , la location du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure
d’héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l’étude, apixaban a été statistiquement
supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle
de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 11).
Tableau 11: Résultats de saignement de l’étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/
N=2 676
Warfarine
n (%)
N=2 689
n (%)
Majeures
Majeur + NMCP
Mineur
Tous
15 (0,6)
115 (4,3)
313 (11,7)
402 (15,0)
49 (1,8)
261 (9,7)
505 (18,8)
676 (25,1)
Risque relatif
(CI 95 %)
0.31 (0.17, 0.55)
0.44 (0.36, 0.55)
0.62 (0.54, 0.70)
0.59 (0.53, 0.66)
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP validées par le comité de Jugement, quel que soit le
site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe
enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH
sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par
enoxaparine/warfarine.
25
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par
apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour,
ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6
à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l'inclusion
dans l’étude AMPLIFY-EXT.
L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui
concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non
fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 12).
Tableau 12: Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
2,5 mg
(N=840)
ETEV
récidivant ou
décès toutes
causes
TVP*
EP*
Décès
toutes
causes
ETEV
récidivant ou
décès liée à un
ETEV
ETEV
récidivant ou
décès
d’origine CV
TVP non
fatale
†
EP non fatale
†
Décès liés à
un ETEV
¥
Risque relatif (CI 95 %)
Apix 2,5 mg
vs placebo
0,24
(0,15–0,40)
¥
Apix 5,0 mg
vs placebo
0,19
(0,11–0,33)
¥
5,0 mg
(N=813)
n (%)
14 (1,7)
(N=829)
77 (9,3)
19 (2,3)
6 (0,7)
7 (0,8)
6 (0,7)
7 (0,9)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
13 (1,6)
11 (1,3)
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11–0,33)
0,20
(0,11–0,34)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10–0,32)
0,19
(0,11–0,33)
6 (0,7)
8 (1,0)
2 (0,2)
8 (1,0)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
15 (1,8)
7 (0,8)
0,11
(0,05–0,26)
0,51
(0,22–1,21)
0,28
(0,06–1,37)
0,15
(0,07–0,32)
0,27
(0,09–0,80)
0,45
(0,12–1,71)
Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté
(par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications
L’efficacité d'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les sous-
groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale.
26
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l’étude,
l’incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d’apixaban n’a pas été statistiquement
différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes
d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par
apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 13).
Tableau 13: Résultats des hémorragies dans l’étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
Risque relatif (CI 95 %)
2,5 mg
(N=840)
Majeures
Majeure +
NMCP
Mineure
Totale
2 (0,2)
27 (3,2)
75 (8,9)
94 (11,2)
5,0 mg
(N=811)
n (%)
1 (0,1)
35 (4,3)
98 (12,1)
121 (14,9)
4 (0,5)
22 (2,7)
58 (7,0)
74 (9,0)
0,49
(0,09–2,64)
1,20
(0,69–2,10)
1,26
(0,91–1,75)
1,24
(0,93–1,65)
0,25
(0,03–2,24)
1,62
(0,96–2,73)
1,70
(1,25–2,31)
1,65
(1,26–2,16)
(N=826)
Apix 2,5 mg
vs placebo
Apix 5,0 mg
vs placebo
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1
%) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par
la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Eliquis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue d'apixaban est d’environ 50% pour des doses allant jusqu’à 10 mg.
Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C
max
) sont obtenues 3 à 4 heures
après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la C
max
d'apixaban à
une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition
proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, apixaban montre
une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à
apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-
individuelle respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.
Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en
suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de
2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2
comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la C
max
et l'ASC étaient plus basses de
21% et 16%, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La
réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
27
Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de
glucose à 5% et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée
dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en
comprimé.
Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de
biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87% chez l’homme. Le volume de distribution
(Vd) est d’environ 21 litres.
Métabolisme et élimination
Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l’homme
est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L’excrétion rénale
d’apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des
excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et
non cliniques.
La clairance totale d'apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures.
Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de
biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution
mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé,
retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un
substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Sujets âgés
Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les
patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d’environ 32% supérieures et aucune différence sur
la C
max
.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre
l’augmentation de l’exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure
de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont
été augmentées respectivement de 16, 29 et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la
créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration
plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa.
Chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC d’apixaban était augmentée de
36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg
d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux
heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14% l’ASC
d’apixaban chez ces patients, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18
mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en
charge un surdosage d’apixaban.
Insuffisance hépatique
28
Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n =
6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n =
6) et score 8 (n =2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
d’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les
modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.
Sexe
L’exposition à apixaban a été supérieure d’environ 18% chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race
Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la
pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-
américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par
apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.
Poids corporel
Comparé à l’exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg
a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids < 50 kg a été associé à une exposition
supérieure de 30%.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique
d'apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa, INR, TQ, TCA) a été évalué
après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la
concentration plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle
linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les
volontaires sains.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés
à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les
études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.
Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques
comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’homme.
Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (C
max
d’environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose
29
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité de 60 x 1 et
100 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
30
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 Mai 2011
Date du dernier renouvellement : lundi 11 janvier 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
31
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’apixaban
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 102,9 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés ovales (9,73 mm x 5,16 mm), roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients
adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de
risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ;
hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention
de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP
hémodynamiquement instables).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non
valvulaire (FANV)
La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.
Diminution de dose
La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients
atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids
corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).
Le traitement doit être poursuivi à long-terme.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de
10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux
fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois)
sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme,
une immobilisation).
32
La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par
voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose
de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux
fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également
rubrique 5.1).
Tableau 1: Recommandation de dose (tETEV)
Schéma d'administration
Traitement de la TVP ou de l’EP
10 mg deux fois par jour durant les 7
premiers jours
suivis de 5 mg deux fois par jour
Prévention de la récidive de TVP
et/ou d’EP à l'issue de 6 mois de
traitement pour une TVP ou une
EP
2,5 mg deux fois par jour
Dose maximale
quotidienne
20 mg
10 mg
5 mg
La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement
par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement
comme avant avec deux prises quotidiennes.
Relais de traitement
Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à
l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés
simultanément.
Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit
débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2.
Relais d’Eliquis par un AVK
Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose
suivante d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que
l’INR soit ≥ 2.
Sujets âgés
tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2)
FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir
Diminution de dose
au début de la rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes
s’appliquent :
-
-
pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et
d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée
à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose, comme décrite
33
précédemment, est nécessaire. En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids
corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29
mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
-
-
pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et
d’EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ;
pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois
par jour.
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine
< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des
études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.
Poids corporel
tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2)
FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir
Diminution de dose
au début de la rubrique 4.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3,
4.4 et 4.5).
Patients bénéficiant d'une cardioversion
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une
cardioversion.
Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire
gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple une échocardiographie
transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être
envisagée, conformément aux directives médicales établies.
Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour
pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une
34
anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg
d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient
répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques
Diminution de dose
et
Insuffisance rénale).
Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de
10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit
à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de
réduction de dose (voir sections
Diminution de dose
et
Insuffisance rénale).
L'administration de la
dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).
Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel
que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du
traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant
chez les patients subissant une cardioversion.
Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention
coronarienne percutanée (ICP)
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients
atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA
et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas
encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas.
Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être
écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore
mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la
rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en
suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde
nasogastrique (voir la rubrique 5.2).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la
compote de pomme pour une durée de 4 heures.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif (voir rubrique 5.2).
Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie
majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection
maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie
cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices
œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire
ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.
Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée
(HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine
(fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans
les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF
est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux
35
ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Risque hémorragique
Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec
précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit
être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test
quantitatif calibré anti- Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours
desquelles la connaissance de l’exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions
cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir
rubrique 5.1).
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase
Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres
anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque
hémorragique (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide
acétylsalicylique.
Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation
plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une
bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par
rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec Eliquis.
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation atriale, l’utilisation
concomitante d’AAS a augmenté le risque d’hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à
3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans
cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée
(2,1 %) (voir rubrique 5.1).
Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un
SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un
anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque
d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16.4% par an à 33.1% par an chez les
patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome
coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non
cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation
36
significative du risque d’hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH a été observée avec
l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).
Utilisation de Thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
aigus
Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique
4.5).
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
La sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses
valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban
n’est pas recommandée chez ces patients.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour
les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des
antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus,
anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être
associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de
traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Interventions chirurgicales et procédures invasives
Apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les
interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas
être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.
Apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions
pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique
ou facilement contrôlée.
Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions
doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque
hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.
Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être
repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie
(pour la cardioversion voir rubrique 4.2).
Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban
ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Interruption temporaire
L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie
active, d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure invasive programmée expose les patients à
une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le
37
cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison,
le traitement doit être repris dès que possible.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou
une embolectomie pulmonaire
Apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients
présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont
pas été établies dans ces situations cliniques.
Patients atteints de cancer actif
Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et
d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les
patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée
(voir aussi rubrique 4.3).
Patients avec une insuffisance rénale
Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont
augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour le
traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV),
apixaban sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de
15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L)
associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban,
soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine <
15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Patients âgés
Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).
Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être
effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.
Poids corporel
Un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)
Patients avec une insuffisance hépatique
Apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 5.2)
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
38
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LNS ou un taux de
bilirubine totale ≥ 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, apixaban doit être
utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par
apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.
Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.5),
ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex : insuffisance
rénale sévère).
Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex :
rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution
d’environ 50% de l’exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une
FANV, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-
administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à
apixaban administré seul.
Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) :
-
-
pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et
pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, apixaban doit être utilisé avec précaution ;
pour le traitement de la TVP et de l’EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant
être compromise
Paramètres biologiques
Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé
(TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d'apixaban. Les modifications de
ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de
variabilité important (voir rubrique 5.1).
Informations concernant les excipients
Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC
et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C
max
d'apixaban.
39
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4).
Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil)
devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun
ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances
qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg
une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la
P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur
moyenne de la C
max
d'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur
de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois
des valeurs moyennes de l’ASC et de la C
max
, d'apixaban. La clarithromycine (500mg, deux fois par
jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban.
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a
entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la C
max
moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également
entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique
d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant
chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention de l’AVC et de l’embolie
systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la revidice de la TVP et de
l’EP. Apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients
recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp,
l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS
Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement
anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux
central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).
Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose
unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-
administration de 325 mg une fois par jour d’AAS et d’apixaban.
La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration
d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg
suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable
du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à
l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la
coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.
L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C
max
d'apixaban. En
regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune
40
modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a
été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée
après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène.
En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique
plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit
être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou
des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement
(voir rubrique 4.4).
Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la
sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque
d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec apixaban n'est pas recommandée (voir
section 4.4).
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été
observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration
d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC
moyenne et la C
max
moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15% et 18% à celles observées quand
apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas
eu d’effet sur l’ASC ou la C
max
d'apixaban.
Effets d'apixaban sur d’autres médicaments
Les études
in vitro
conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible
effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d'apixaban
significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les
patients. Apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des
concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. C’est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance
métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n’est pas un
inhibiteur significatif de la P-gp.
Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n’a pas altéré
de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol.
Digoxine
La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour),
un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la C
max
de la digoxine. Ainsi, apixaban n’inhibe pas le
transport de substrat de la P-gp.
Naproxène
La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS
couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C
max
du naproxène.
Aténolol
La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant
courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.
Charbon activé
L’administration de charbon activé réduit l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.9).
41
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la
grossesse.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’excrétion d’apixaban ou ses métabolites dans le lait
maternel. Les données disponibles chez l’animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait (voir
rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l’allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par
apixaban en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement
pour la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de Phase III incluant plus de 15 000
patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans
des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 ans
et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome
(voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).
Dans les études chez les patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables
hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans
l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de
saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement
du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence
des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18
% par an.
Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était
de 15,6 % dans l’étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs
placebo (voir rubrique 5.1).
Tableau des effets indésirables
Le Tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant
la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à
42
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles) pour la FANV et les tETEV respectivement.
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Prévention de l'AVC et de l'embolie
systémique chez les patients adultes
atteints de FANV présentant un ou
plusieurs facteurs de risque (FANV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Fréquent
Thrombocytopénie
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, œdème allergique et
anaphylaxie
Prurit
Angioedème
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Traitement de la
TVP et de l’EP, et
prévention de la
récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent*
Indéterminé
Rare
Peu fréquent
Hémorragie cérébrale†
Affections oculaires
Hémorragie de l’œil (y compris
hémorragie conjonctivale)
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome
Fréquent
Hypotension (y compris hypotension
Fréquent
procédurale)
Hémorragie intra-abdominale
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis
Hémoptysie
Hémorragie du tractus respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausées
Hémorragie gastro-intestinale
Hémorragie hémorroïdaire
Hémorragie buccale
Hématochézie
Hémorragie rectale, saignement
gingival
Hémorragie rétropéritonéale
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests de la fonction
hépatique, élévation de l'aspartate
aminotransférase, élévation des
phosphatases alcalines sanguines,
élévation de la bilirubine sanguine
Elévation de la gamma-
glutamyltransférase
Elévation de l'alanine
aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée
Alopécie
43
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminé
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Rare
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Classe de systèmes d'organes
Prévention de l'AVC et de l'embolie
systémique chez les patients adultes
atteints de FANV présentant un ou
plusieurs facteurs de risque (FANV)
Erythème polymorphe
Très rare
Vascularite cutanée
Indéterminé
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Hémorragie musculaire
Rare
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Traitement de la
TVP et de l’EP, et
prévention de la
récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Indéterminé
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Hémorragie vaginale anormale,
Peu fréquent
hémorragie urogénitale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Hémorragie au site d’administration
Investigations
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Sang occulte positif
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
Hémorragie post-procédurale (y
compris hématome post-procédural,
hémorragie de la plaie, hématome au
site de ponction veineuse et
hémorragie au site d’insertion du
cathéter), sécrétion de la plaie,
hémorragie au site de l’incision (y
compris hématome au site de
l’incision), hémorragie opératoire
Hémorragie traumatique
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)
†
Le terme “hémorragie cérébrale” inclue l’ensemble des hémorragies intracrâniales ou intraspinales (par exemple AVC
hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).
L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou
extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes,
les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du
saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix
V.
4.9
Surdosage
Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de
complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée.
L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de
plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit
être envisagée.
44
Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets sains à des doses
allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg
une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.
Chez des sujets sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une
dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne d’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et
n’a eu aucun impact sur la C
max
. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures
lorsqu’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon
activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon
activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle
d’apixaban.
Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement
engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa est
disponible (voir rubrique 4.4). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP)
ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets
pharmacodynamiques d'apixaban, tels que démontrés par les modifications du test de génération de
thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début
d’une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a
aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des
saignements chez les personnes ayant reçu apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa
recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et
titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.
Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
L’hémodialyse diminue de 14% l’ASC d’apixaban chez les sujets atteints d’une maladie rénale au
stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par
conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un
surdosage d’apixaban.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC :
B01AF02
Mécanisme d’action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur
Xa. Apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. Apixaban n’a
pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire
induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le
développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des
thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des
études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du
Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la
coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les
modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un
45
degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets
pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l’ETP
(endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l’activité
enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les
résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage
par la méthode chromogénique Rotachrom
®
Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation
étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs
maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les
concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur
une large gamme de doses d’apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue.
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire traités par apixaban en prévention de
l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de
moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le
traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont
démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et à la vallée.
Tableau 3: Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
Activité anti-
Activité anti-
Activité Anti-Xa
Activité Anti-Xa
Facteur Xa max
Facteur Xa min
Apix. C
max
Apix. C
min
apix. (UI/mL)
apix. (UI/mL)
(ng/mL)
(ng/mL)
Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois
par jour *
5 mg deux fois par
jour
2,5 mg deux fois
par jour
5 mg deux fois par
jour
10 mg deux fois
par jour
123 [69, 221]
171 [91, 321]
79 [34, 162]
103 [41, 230]
1,8 [1,0, 3,3]
2,6 [1,4, 4,8]
1,2 [0,51, 2,4]
1,5 [0,61, 3,4]
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
67 [30, 153]
132 [59, 302]
251 [111, 572]
32 [11, 90]
63 [22, 177]
120 [41, 335]
1,0 [0,46, 2,5]
2,1 [0,91, 5,2]
4,2 [1,8, 10,8]
0,49 [0,17, 1,4]
1,0 [0,33, 2,9]
1,9 [0,64, 5,8]
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un
test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître
l’exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non
valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban
versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le
groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi de
l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des
46
patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de
risque supplémentaire, tels que :
antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT)
âge ≥ 75 ans
hypertension
diabète sucré
insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Etude ARISTOTLE
Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double
aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients
[4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à
la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a été de 69,1 ans,
le score CHADS
2
moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou
d’AIT.
Au cours de l’étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère
principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir
Tableau 4) par rapport à la warfarine.
Tableau 4: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
ARISTOTLE
Apixaban Warfarine
Risque relatif
N = 9 120 N = 9 081
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
212 (1,27) 265 (1,60)
0.79 (0.66, 0.95)
0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05)
0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique
40 (0,24)
78 (0,47)
0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique
15 (0,09)
17 (0,10)
0.87 (0.44, 1.75)
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé
dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine
pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du
centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 -1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués
dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1
globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les
critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 5). Avec
l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la
warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
47
Tableau 5: Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
ARISTOTLE
Apixaban
Warfarine
Risque relatif
p
N = 9 088
N = 9 052
(CI 95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*
327 (2,13)
462 (3,09)
0.69 (0.60, 0.80)
< 0,0001
Fatales
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracrâniennes
52 (0,33)
122 (0,80)
Majeures +
613 (4,07)
877 (6,01)
0.68 (0.61, 0.75)
< 0,0001
†
NMCP
Total
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0.71 (0.68, 0.75)
< 0,0001
Autres critères
Décès toutes
603 (3,52)
669 (3,94)
0.89 (0.80, 1.00)
0,0465
causes
Infarctus du
90 (0,53)
102 (0,61)
0.88 (0.66, 1.17)
myocarde
* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent
Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban
et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE.
Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score
CHADS
2
, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou
d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale
incluse dans l’étude.
L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI
supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant
notamment sur le score CHADS
2
, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les
antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale
incluse dans l’étude.
Etude AVERROES
Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un
traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg
deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS. L’AAS a été
administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324
mg (6,6 %) à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de
l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le score CHADS
2
moyen a été de 2,0 et 13,6% des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude
AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus
du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne
recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’adhérence au schéma
thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de
modification de dose en urgence (11,7 %).
L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité
indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des
embolies systémiques associées à un profil de sécurité d’emploi acceptable.
48
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour
l'apixaban et 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES.
Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal
de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques
(voir Tableau 6) par rapport à l’AAS.
Tableau 6: Principaux critères d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l’étude AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif
N = 2 807
N = 2 791
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
51 (1,62)
113 (3,63)
0.45 (0.32, 0.62) < 0,0001
*
AVC
Ischémique ou non
43 (1,37)
97 (3,11)
0.44 (0.31, 0.63)
spécifié
Hémorragique
6 (0,19)
9 (0,28)
0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique
2 (0,06)
13 (0,41)
0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique,
132 (4,21)
197 (6,35)
0.66 (0.53, 0.83)
0,003
†
IDM ou mortalité vasculaire*
Infarctus du myocarde
24 (0,76)
28 (0,89)
0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire
84 (2,65)
96 (3,03)
0.87 (0.65, 1.17)
†
Décès toutes causes
111 (3,51)
140 (4,42)
0.79 (0.62, 1.02)
0,068
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude
† Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur
l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 7).
Tableau 7: Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude
AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif (CI
p
N = 2 798
N = 2 780
95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Majeure*
45 (1,41)
29 (0,92)
1.54 (0.96, 2.45)
0,0716
Fatale, n
5 (0,16)
5 (0,16)
Intracrânienne,
11 (0,34)
11 (0,35)
n
Majeure + NMCP†
140 (4,46)
101 (3,24)
1.38 (1.07, 1.78)
0,0144
Total
325 (10,85)
250 (8,32)
1.30 (1.10, 1.53)
0,0017
* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté
4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43%) et/ou ayant subi une ICP (56%). Tous les
patients ont reçu un traitement de base par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3% des cas)
prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par
de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de
réduction de dose étaient remplis; 4,2% ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit
par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94% des
patients randomisés avait un score CHA
2
DS
2
-VASc > 2, et 47% avait un score HAS-BLED > 3. Pour
les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle
49
thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56%, avec 32% de temps en dessous du TTR et 12% au dessus
du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les
hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour
241 (10.5%) et 332 (14.7%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK
(HR=0,69 ; IC de 95% : 0,58;0,82 ; 2-sided p<0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p<0.0001
pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-
groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le
plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures
ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1%) et 204 (9.0%) patients respectivement
dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR=1,88, IC de 95% : 1,58;2,23 ; 2-sided p<0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu
chez 157 (13.7%) et 84 (7.4%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez
les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5%) et 122
(10.8%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères
composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a
été atteint pour 541 (23.5%) et 632 (27.4%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le
bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170
(7.4%) et 182 (7.9%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été
atteint pour 604 (26.2%) et 569 (24.7%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras
placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163
(7.1%) et 189 (8.2%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs
d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une
cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par
héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion
électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour
d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au
moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients
sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe
apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11
patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0%) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80%) AVC dans le groupe
héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95% [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue
chez 2 patients (0,27%) du groupe apixaban et 1 patient (0,13%) du groupe héparine et/ou AVK.
Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41%) et
11 (1,50%) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients du groupe héparine
et/ou AVK.
50
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de
traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT :
apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban dans le
traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY), et d’une extension thérapeutique en prévention de la
TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une
EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes
parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou
d’EP symptomatique. L’ensemble des critéres de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un
comité indépendant maintenu dans l’insu.
Etude AMPLIFY
Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban
10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux
fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour
durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR
2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone
thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV
symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents
centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs
enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).
Dans l’étude, apixaban s’est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal
composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité
liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 8).
Tableau 8: Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY
Enoxaparine/warfa
Apixaban
rine
N=2 609
N=2 635
n (%)
n (%)
ETEV ou mortalité
liée aux ETEV
TVP
EP
Mortalité liée aux
ETEV
ETEV ou mortalité de
toutes causes
ETEV ou mortalité
d’origine CV
ETEV, mortalité liée
aux ETEV, ou
hémorragie majeur
59 (2,3)
20 (0,7)
27 (1,0)
12 (0,4)
84 (3,2)
61 (2,3)
73 (2,8)
71 (2,7)
33 (1,2)
23 (0,9)
15 (0,6)
104 (4,0)
77 (2,9)
118 (4,5)
0.82 (0.61, 1.08)
0.80 (0.57, 1.11)
0.62 (0.47, 0.83)
Risque relatif
(CI 95 %)
0,84 (0,60–1,18)*
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
51
L’efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour
une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–
1,3)]. L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la
fonction rénale, l’étendue de l’EP , la location du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure
d’héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l’étude, apixaban a été statistiquement
supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle
de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 9).
Tableau 9: Résultats de saignement de l’étude AMPLIFY
Enoxaparine/warfar
Apixaban
ine
N=2 676
N=2 689
n (%)
n (%)
Majeures
Majeur + NMCP
Mineur
Tous
15 (0,6)
115 (4,3)
313 (11,7)
402 (15,0)
49 (1,8)
261 (9,7)
505 (18,8)
676 (25,1)
Risque relatif
(CI 95 %)
0.31 (0.17, 0.55)
0.44 (0.36, 0.55)
0.62 (0.54, 0.70)
0.59 (0.53, 0.66)
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP validées par le comité de Jugement, quel que soit le
site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe
enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH
sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par
enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par
apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour,
ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6
à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l'inclusion
dans l’étude AMPLIFY-EXT. L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7% des patients randomisés
avaient présenté des ETEV non provoqués.
Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui
concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non
fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 10).
52
Tableau 10: Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
2,5 mg
(N=840)
ETEV
récidivant ou
décès toutes
causes
TVP*
EP*
Décès
toutes
causes
ETEV
récidivant ou
décès liée à un
ETEV
ETEV
récidivant ou
décès
d’origine CV
TVP non
fatale
†
EP non fatale
†
Décès liés à
un ETEV
¥
Valeur
Risque relatif (CI 95 %)
Apix 2,5 mg
vs placebo
0,24
(0,15–0,40)
¥
Apix 5,0 mg
vs placebo
0,19
(0,11–0,33)
¥
5,0 mg
(N=813)
n (%)
14 (1,7)
(N=829)
77 (9,3)
19 (2,3)
6 (0,7)
7 (0,8)
6 (0,7)
7 (0,9)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
13 (1,6)
11 (1,3)
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11–0,33)
0,20
(0,11–0,34)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10–0,32)
0,19
(0,11–0,33)
6 (0,7)
8 (1,0)
2 (0,2)
8 (1,0)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
15 (1,8)
7 (0,8)
0,11
(0,05–0,26)
0,51
(0,22–1,21)
0,28
(0,06–1,37)
0,15
(0,07–0,32)
0,27
(0,09–0,80)
0,45
(0,12–1,71)
de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté
(par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications
L’efficacité d'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les sous-
groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l’étude,
l’incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d’apixaban n’a pas été statistiquement
différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes
d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par
apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 11).
53
Tableau 11: Résultats des hémorragies dans l’étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
2,5 mg
(N=840)
Majeures
Majeure +
NMCP
Mineure
Totale
2 (0,2)
27 (3,2)
75 (8,9)
94 (11,2)
Apixaban
5,0 mg
(N=811)
n (%)
1 (0,1)
35 (4,3)
98 (12,1)
121 (14,9)
4 (0,5)
22 (2,7)
58 (7,0)
74 (9,0)
0,49
(0,09–2,64)
1,20
(0,69–2,10)
1,26
(0,91–1,75)
1,24
(0,93–1,65)
0,25
(0,03–2,24)
1,62
(0,96–2,73)
1,70
(1,25–2,31)
1,65
(1,26–2,16)
Placebo
(N=826)
Risque relatif (CI 95 %)
Apix 2,5 mg
vs placebo
Apix 5,0 mg
vs placebo
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1
%) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par
la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Eliquis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue d'apixaban est d’environ 50% pour des doses allant jusqu’à 10 mg.
Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C
max
) sont obtenues 3 à 4 heures
après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la C
max
d'apixaban à
une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition
proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, apixaban montre
une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à
apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-
individuelle respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.
Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en
suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de
2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2
comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la C
max
et l'ASC étaient plus basses de
21% et 16%, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La
réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de
glucose à 5% et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée
dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en
comprimé.
54
Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de
biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87% chez l’homme. Le volume de distribution
(Vd) est d’environ 21 litres.
Métabolisme et élimination
Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l’homme
est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L’excrétion rénale
d’apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des
excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et
non cliniques.
La clairance totale d'apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures.
Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de
biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution
mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé,
retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un
substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Sujets âgés
Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les
patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d’environ 32% supérieures et aucune différence sur
la C
max
.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre
l’augmentation de l’exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure
de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont
été augmentées respectivement de 16, 29 et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la
créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration
plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa.
Chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC d’apixaban était augmentée de
36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg
d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux
heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14% l’ASC
d’apixaban chez ces patients, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18
mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en
charge un surdosage d’apixaban.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n =
6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n =
6) et score 8 (n =2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
d’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les
modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.
55
Sexe
L’exposition à apixaban a été supérieure d’environ 18% chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race
Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la
pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-
américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par
apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.
Poids corporel
Comparé à l’exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg
a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids < 50 kg a été associé à une exposition
supérieure de 30%.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique
d'apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa, INR, TQ, TCA) a été évalué
après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la
concentration plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle
linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les
volontaires sains.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés
à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les
études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.
Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques
comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’homme.
Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et la plasma maternel a été observé (C
max
d’environ 8, et ASC d'environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
56
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200 comprimés
pelliculés.
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité. Boîtes de
100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
57
Date de première autorisation : 18 Mai 2011
Date du dernier renouvellement : lundi 11 janvier 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
58
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
59
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La notice du médicament doit mentionner le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération
du lot concerné.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107c(7) de la Directive 2001/83/CE et
ses actualisations publiée sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises de
pharmacovigilance telles que décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• A la demande de l’Agence Européenne des Médicaments ;
• Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil bénéfice/risque ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
60
Mesures additionnelles de minimisation des risques
Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que tous les médecins pouvant prescrire de l'apixaban reçoivent le
matériel éducatif suivant :
•
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
•
Le guide de prescription
•
Les cartes de surveillance du patient
Eléments clés du guide de prescription
•
Description des populations potentiellement à haut risque de saignement
•
Doses recommandées et instructions sur les posologies des différentes indications
•
Recommandations pour les adaptations posologiques dans les populations à risque, notamment
les patients insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques
•
Recommandations concernant les relais de traitement à partir de ou par Eliquis
•
Recommandations concernant les interventions chirurgicales ou gestes invasifs et les
interruptions temporaires de traitement
•
Prise en charge des surdosages et des hémorragies
•
Utilisation des tests de la coagulation et leur interprétation
•
Que tous les patients reçoivent une carte de surveillance du patient et soient conseillés au sujet
de :
-
Signes et symptômes de saignements et à quel moment consulter un professionnel de
santé.
-
De l’importance de l’observance au traitement
-
De la nécessité de garder avec soi en permanence la carte de surveillance du patient
-
De la nécessité d’informer les professionnels de santé qu’ils sont traités par Eliquis
avant de subir toute intervention chirurgicale ou tout geste invasif.
Eléments clés de a carte de surveillance du patient
•
Signes et symptômes de saignements et à quel moment consulter un professionnel de santé.
•
De l’importance de l’observance au traitement
•
De la nécessité de garder avec soi en permanence la carte de surveillance du patient
•
De la nécessité d’informer les professionnels de santé qu’ils sont traités par Eliquis avant de
subir toute intervention chirurgicale ou tout geste invasif.
61
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
62
A. ETIQUETAGE
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
apixaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’apixaban
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
168 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
64
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Eliquis 2,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg (Symbole)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
symbole du soleil
symbole de la lune
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
apixaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’apixaban
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimé pelliculé
168 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
68
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Eliquis 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
69
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
71
CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT
Eliquis (apixaban)
Carte de surveillance du patient
Portez cette carte sur vous en permanence
Présentez cette carte à votre pharmacien, votre dentiste et tout autre professionnel de santé qui
vous traite.
Je suis sous traitement anticoagulant avec Eliquis (apixaban) pour prévenir la formation de
caillots sanguins.
Veuillez compléter cette section ou demander à votre médecin de le faire
Nom :
Date de naissance :
Indication :
Dose : mg deux fois par jour
Nom du médecin :
N° de téléphone du médecin :
Information destinée aux patients
Prendre Eliquis à heures fixes, comme indiqué par votre médecin. Si vous oubliez une dose,
prenez-la dès que vous vous en apercevez et continuez de prendre votre traitement selon le schéma
habituel.
N’arrêtez pas le traitement par Eliquis sans en avoir parlé à votre médecin car vous risquez de
faire un accident vasculaire cérébral ou de subir d’autres complications.
Eliquis aide à fluidifier votre sang. Cependant, cela peut augmenter votre risque de saignement.
Les signes et les symptômes de saignement incluent des ecchymoses ou des saignements sous la
peau, des selles noires, du sang dans les urines, des saignements du nez, des sensations
vertigineuses, de la fatigue, pâleur ou faiblesse, maux de têtes intenses et soudains, crachat de sang
ou vomissement de sang.
Si le saignement ne s’arrête pas de lui même,
demandez immédiatement un avis médical.
En cas de chirurgie ou d'une quelconque procédure invasive, informez votre médecin que vous
prenez Eliquis.
{MMM AAAA}
Information destinée aux professionnels de santé
Eliquis (apixaban) est un anticoagulant oral agissant par inhibition directe et sélective du facteur
Xa.
Eliquis peut augmenter le risque de saignement. En cas d’évènements hémorragiques majeurs, il
doit être arrêté immédiatement.
Le traitement par Eliquis ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition. Un test
quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (les résultats des paramètres de la
coagulation, temps de prothrombine (TP), rapport normalisé international (INR) et temps de
céphaline activé (TCA) ne sont pas recommandés) - voir le RCP
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
72
B. NOTICE
73
Notice : information de l’utilisateur
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
apixaban
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Comment prendre Eliquis
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Eliquis
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments
appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le
Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.
Eliquis est utilisé chez l’adulte :
-
pour prévenir la formation de caillots sanguins (thrombose veineuse profonde [TVP]) après la
pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou. Après une chirurgie de la hanche ou du
genou, vous pourriez avoir un risque plus élevé de développer des caillots sanguins au niveau
des veines de vos jambes. Cela peut entraîner un gonflement des jambes qui peut être
douloureux ou non. Si un caillot sanguin circule de vos jambes à vos poumons, il peut bloquer
la circulation sanguine entrainant un essoufflement, avec ou sans douleur dans la poitrine. Cette
affection, l’embolie pulmonaire, peut menacer votre vie et demande un examen médical
immédiat.
-
pour prévenir la formation d’un caillot sanguin dans le cœur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque
supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu’au cerveau et
provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d’autres organes et altérer l’irrigation
sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L’accident
vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats.
pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse
profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour
prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos
jambes et/ou de vos poumons.
-
74
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Ne prenez jamais Eliquis :
-
si
vous êtes allergique
à l'apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous êtes sujet à des
saignements excessifs ;
-
si vous présentez une
pathologie d’un organe
susceptible d’aggraver le risque de saignement
grave (telle qu'un
ulcère actif ou récent
de l’estomac ou de l’intestin,
un saignement récent
dans le cerveau)
;
-
si vous présentez une
maladie du foie
augmentant les risques de saignement (coagulopathie
hépatique) ;
-
si vous
prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine
(par exemple,
warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement
anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de
l’héparine dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans votre
vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).
Avertissements et précautions
Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes
dans l’une des situations suivantes :
-
risque accru de saignement,
par exemple :
-
troubles hémorragiques,
notamment les affections résultant de la réduction de l'activité
des plaquettes ;
-
pression artérielle très élevée,
non contrôlée par un traitement médical ;
-
si vous êtes âgé de plus de 75 ans ;
-
si vous pesez 60 kg ou moins ;
-
affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ;
-
problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ;
-
Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une
fonction hépatique altérée.
-
un tube (cathéter) ou une injection dans votre colonne vertébrale
(pour une anesthésie ou
pour le soulagement de la douleur), votre médecin vous dira de prendre ce médicament 5 heures
ou plus après le retrait du cathéter ;
-
si vous êtes porteur d’une
prothèse valvulaire cardiaque ;
-
si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure
chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé.
Faites attention avec Eliquis
-
si vous savez que vous souffrez d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une
affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins),
dites-le à votre médecin; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.
Si vous avez besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un
saignement, votre médecin pourra vous demander d’interrompre temporairement la prise de ce
médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible
d’entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Eliquis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets.
Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et
comment vous devrez être surveillé.
75
Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement
indésirable :
-
certains
médicaments contre les infections fongiques
(par exemple, kétoconazole, etc.) ;
-
certains
médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA
(par exemple, ritonavir) ;
-
d’autres
médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins
(par exemple,
énoxaparine, etc.) ;
-
des
médicaments anti-inflammatoires
ou des
anti-douleurs
(par exemple, acide
acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez
de l’acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ;
-
des
médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques
(par exemple,
diltiazem) ;
-
des
médicaments antidépresseurs
appelés
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine
ou
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de
caillots sanguins :
-
médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques
(par exemple, phénytoïne,
etc.) ;
-
millepertuis
(préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ;
-
médicaments pour traiter la tuberculose
ou
d’autres infections
(par exemple, rifampicine).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous
ne devez pas prendre ce médicament.
Contactez votre médecin immédiatement
si vous tombez
enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l’allaitement. Ils vous
conseilleront d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / de ne pas commencer à prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines.
Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium
Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le
avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
3.
Comment prendre Eliquis
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère
en cas de doute.
Posologie
Avalez le comprimé avec un verre d’eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices de
votre traitement.
76
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres
façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution
aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de
le prendre.
Instructions pour l'écrasement :
Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier.
Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre
avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-
dessus pour faire un mélange.
Avalez le mélange.
Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisé pour écraser le comprimé et le récipient, avec
un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage.
Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans
60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5%, par le biais d'une sonde nasogastrique.
Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les
situations suivantes :
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins après la pose d’une prothèse totale de hanche
ou de genou.
La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour. Par exemple, un le
matin et un le soir.
Vous devez prendre le premier comprimé 12 à 24 heures après votre opération.
Si vous avez bénéficié d’une intervention majeure sur la
hanche,
vous prendrez généralement les
comprimés pendant 32 à 38 jours.
Si vous avez bénéficié d’une intervention majeure sur le
genou,
vous prendrez généralement les
comprimés pendant 10 à 14 jours.
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire.
La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour.
La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis
2,5 mg
deux fois par jour dans les cas
suivants :
-
vous présentez une
insuffisance sévère de la fonction rénale ;
-
vous répondez à au moins deux des critères suivants :
-
vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine
sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ;
-
vous êtes âgé d’au moins 80 ans ;
-
votre poids est inférieur ou égal à 60 kg.
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots
sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons.
La dose recommandée est de
deux comprimés
d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour durant les 7 premiers
jours, par exemple, deux le matin et deux le soir.
Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un
comprimé
d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour, par
exemple, un le matin et un le soir.
Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement
77
La dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis
2,5 mg
deux fois par jour, par exemple, un le
matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante :
-
Relais d’Eliquis par des médicaments anticoagulants
Arrêtez la prise d’Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple,
héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant.
-
Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis
Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où
vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma
normal.
-
Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par
Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer
certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis.
-
Relais d’Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple,
warfarine)
Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un
anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose
du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses
sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée
cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la
formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins
de votre corps.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin immédiatement
si vous avez pris plus que la dose prescrite de ce
médicament. Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de comprimés.
Si vous avez pris plus d’Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de
saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines,
ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Eliquis
-
Prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez et :
-
prenez la dose suivante d’Eliquis à l’heure habituelle
-
puis poursuivez votre traitement normalement.
Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce qu’il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d’une dose,
parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Eliquis
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin car le risque
de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
78
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Eliquis peut être administré pour trois types de
pathologies différentes. Les effets indésirables connus et leurs fréquences dans chacune de ces
pathologies peuvent varier et sont présentés séparément ci-dessous. Pour ces pathologies, l’effet
indésirable général le plus fréquent de ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent
potentiellement engager le pronostic vital et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis dans la prévention de la formation de
caillots sanguins après la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue et pâleur
;
-
Saignements, notamment :
-
hématome et gonflement ;
-
Nausées (envie de vomir).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation)
;
-
Saignements :
-
survenant suite à votre opération dont des bleus et gonflements, du sang ou du liquide
sortant de la plaie/incision chirurgicale (sécrétion au niveau de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
dans votre estomac, dans vos intestins ou présence de sang rouge/clair dans les selles ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de votre vagin ;
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque
;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ;
-
Démangeaisons.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires.
Contactez votre
médecin immédiatement
si vous présentez l’un de ces symptômes.
-
Saignements :
-
dans un muscle ;
-
dans vos yeux ;
-
de vos gencives et dans vos crachats quand vous toussez ;
-
de votre rectum ;
-
Chute de cheveux.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans votre bouche ;
-
dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
79
-
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord)
(érythème
polymorphe);
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de
caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au
moins un facteur de risque supplémentaire.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
dans vos yeux ;
-
dans votre estomac ou votre intestin ;
-
de votre rectum ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
hématome et gonflement ;
-
Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Analyse biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
dans votre abdomen ou de votre vagin ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d’injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ;
-
Éruption cutanée ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires.
Contactez votre
médecin immédiatement
si vous présentez l’un de ces symptômes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Saignements :
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans l’espace situé derrière votre cavité abdominale ;
-
dans un muscle.
80
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord)
(érythème
polymorphe).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la
récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux
sanguins de vos poumons.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
dans les urines ;
-
hématome et gonflement ;
-
dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ;
-
dans votre bouche ;
-
de votre vagin ;
-
Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Éruption cutanée ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine
aminotransférase (ALAT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque
-
Saignements :
-
dans vos yeux ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d’injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
dans un muscle ;
-
Démangeaisons;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires.
Contactez votre
médecin immédiatement
si vous présentez l’un de ces symptômes.
-
Analyses sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
Saignements :
81
-
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
dans vos poumons.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
-
dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale.
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord)
(érythème
polymorphe);
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Eliquis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eliquis
•
La substance active est l’apixaban. Chaque comprimé contient 2,5 mg d’apixaban.
•
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé:
lactose
(voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de
sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2
"Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium,
stéarate de magnésium (E470b) ;
-
Pelliculage:
lactose monohydraté
(voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type
de sucre) et du sodium"), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine,
oxyde de fer jaune (E172).
Qu’est-ce qu'Eliquis et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont de couleur jaune, ronds (diamètre de 5,95 mm) et gravés avec “893” sur
une face et “2½” sur l’autre face.
-
-
Ils sont fournis dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200
comprimés pelliculés.
Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 60 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé sont
également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux.
82
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Carte de surveillance du patient : gestion de l’information
Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte de surveillance du
patient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire.
Cette carte de surveillance du patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les
autres médecins que vous prenez Eliquis.
Gardez cette carte sur vous en permanence.
1.
2.
3.
Prenez la carte.
Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous
faciliter la tâche).
Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire :
-
Nom :
-
Date de naissance :
-
Indication :
-
Dose : mg deux fois par jour
-
Nom du médecin :
-
N° de téléphone du médecin :
Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence
4.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricants
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
83
Notice : information de l’utilisateur
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
apixaban
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Comment prendre Eliquis
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Eliquis
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments
appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le
Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.
Eliquis est utilisé chez l’adulte :
-
pour prévenir la formation d’un caillot sanguin dans le cœur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque
supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu’au cerveau et
provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d’autres organes et altérer l’irrigation
sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L’accident
vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats.
-
pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse
profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour
prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos
jambes et/ou de vos poumons.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Ne prenez jamais Eliquis :
-
si
vous êtes allergique
à l'apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous êtes sujet à des
saignements excessifs
;
-
si vous présentez une
pathologie d’un organe
susceptible d’aggraver le risque de saignement
grave (telle qu'un
ulcère actif ou récent
de l’estomac ou de l’intestin,
un saignement récent
dans le cerveau)
;
-
si vous présentez une
maladie du foie
augmentant les risques de saignement (coagulopathie
hépatique) ;
84
-
si vous
prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine
(par exemple,
warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement
anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de
l’héparine dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans votre
vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).
Avertissements et précautions
Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes
dans l’une des situations suivantes :
-
risque accru de saignement,
par exemple :
-
troubles hémorragiques,
notamment les affections résultant de la réduction de l'activité
des plaquettes ;
-
pression artérielle très élevée,
non contrôlée par un traitement médical ;
-
si vous êtes âgé de plus de 75 ans ;
-
si vous pesez 60 kg ou moins ;
-
affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ;
-
problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ;
-
Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une
fonction hépatique altérée.
-
si vous êtes porteur d’une
prothèse valvulaire cardiaque ;
-
si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure
chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé.
Faites attention avec Eliquis
-
si vous savez que vous souffrez d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une
affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins),
dites-le à votre médecin; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.
Si vous avez besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un
saignement, votre médecin pourra vous demander d’interrompre temporairement la prise de ce
médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible
d’entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Eliquis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets.
Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et
comment vous devrez être surveillé.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement
indésirable :
-
certains
médicaments contre les infections fongiques
(par exemple, kétoconazole, etc.) ;
-
certains
médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA
(par exemple, ritonavir) ;
-
d’autres
médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins
(par exemple,
énoxaparine, etc.) ;
-
des
médicaments anti-inflammatoires
ou des
anti-douleurs
(par exemple, acide
acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez
de l’acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ;
-
des
médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques
(par exemple,
diltiazem) ;
85
-
des
médicaments antidépresseurs
appelés
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine
ou
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de
caillots sanguins :
-
médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques
(par exemple, phénytoïne,
etc.) ;
-
millepertuis
(préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ;
-
médicaments pour traiter la tuberculose
ou
d’autres infections
(par exemple, rifampicine).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous
ne devez pas prendre ce médicament.
Contactez votre médecin immédiatement
si vous tombez
enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l’allaitement. Ils vous
recommanderont soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter ou de ne pas commencer à prendre ce
médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines.
Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium
Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le
avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
3.
Comment prendre Eliquis
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère
en cas de doute.
Posologie
Avalez le comprimé avec un verre d’eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices de
votre traitement.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres
façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution
aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de
le prendre.
Instructions pour l'écrasement :
Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier.
Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre
avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-
dessus pour faire un mélange.
Avalez le mélange.
86
Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisé pour écraser le comprimé et le récipient, avec
un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage.
Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans
60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5 %, par le biais d'une sonde nasogastrique.
Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les
situations suivantes :
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire.
La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour.
La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis
2,5 mg
deux fois par jour dans les cas
suivants :
-
-
vous présentez une
insuffisance sévère de la fonction rénale ;
vous répondez à au moins deux des critères suivants :
-
vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine
sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ;
-
vous êtes âgé d’au moins 80 ans ;
-
votre poids est inférieur ou égal à 60 kg.
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots
sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons.
La dose recommandée est de
deux comprimés
d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour durant les 7 premiers
jours, par exemple, deux le matin et deux le soir.
Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un
comprimé
d’Eliquis
5 mg
deux fois par jour, par
exemple, un le matin et un le soir.
Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement
La dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis
2,5 mg
deux fois par jour, par exemple, un le
matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante :
-
Relais d’Eliquis par des médicaments anticoagulants
Arrêtez la prise d’Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple,
héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant.
-
Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis
Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où
vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma
normal.
Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par
Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer
certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis.
-
Relais d’Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple,
warfarine)
-
87
Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un
anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose
du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses
sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée
cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la
formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins
de votre corps.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin immédiatement
si vous avez pris plus d’Eliquis que la dose prescrite.
Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de comprimés.
Si vous avez pris plus d’Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de
saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines,
ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Eliquis
-
Prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez et :
-
prenez la dose suivante d’Eliquis à l’heure habituelle ;
-
puis poursuivez votre traitement normalement.
Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce qu’il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d’une dose,
parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Eliquis
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin car le risque
de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. L’effet indésirable général le plus fréquent de
ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent potentiellement engager le pronostic vital
et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de
caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au
moins un facteur de risque supplémentaire.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
dans vos yeux ;
-
dans votre estomac ou votre intestin ;
-
de votre rectum ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
hématome et gonflement ;
-
Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ;
88
-
-
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
Nausées (envie de vomir) ;
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
dans votre abdomen ou de votre vagin ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d’injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
-
Éruption cutanée ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires.
Contactez votre
médecin immédiatement
si vous présentez l’un de ces symptômes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Saignements :
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans l’espace situé derrière votre cavité abdominale ;
-
dans un muscle.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord)
(érythème
polymorphe).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
89
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la
récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux
sanguins de vos poumons.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
sang dans les urines ;
-
hématome et gonflement ;
-
dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ;
-
dans votre bouche ;
-
de votre vagin ;
-
Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Éruption cutanée ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine aminotransférase
(ALAT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Saignements :
-
dans vos yeux ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
saignement survenant après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d’injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
dans un muscle ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires.
Contactez votre
médecin immédiatement
si vous présentez l’un de ces symptômes.
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation desglobules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
dans vos poumons.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
90
-
-
-
dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale.
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord)
(érythème
polymorphe);
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Eliquis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eliquis
•
La substance active est l’apixaban. Chaque comprimé contient 5 mg d’apixaban.
•
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé:
lactose
(voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de
sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2
"Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium,
stéarate de magnésium (E470b) ;
-
Pelliculage:
lactose monohydraté
(voir rubrique 2 “Eliquis contient du lactose (un type
de sucre) et du sodium”), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine,
oxyde de fer rouge (E172).
Qu’est-ce qu'Eliquis et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont de couleur rose, ovales (9,73 mm x 5,16 mm) et gravés « 894 » sur une
face et « 5 » sur l’autre face.
-
-
Ils sont présentés dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200
comprimés pelliculés.
Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 100 x 1 comprimé pelliculé sont
également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Carte de surveillance du patient : gestion de l’information
Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte de surveillance du
patient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire.
91
Cette carte de surveillance du patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les
autres médecins que vous prenez Eliquis.
Gardez cette carte sur vous en permanence.
1.
2.
Prenez la carte.
Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous
faciliter la tâche).
3.
Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire :
-
Nom :
-
Date de naissance :
-
Indication :
-
Dose : mg deux fois par jour
-
Nom du médecin :
-
N° de téléphone du médecin :
4. Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricants
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
92
ANNEXE IV
CONCLUSION SCIENTIFIQUE ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
93
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur le PSUR concernant apixaban, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles dans la littérature, y compris des cas avec un dechallenge positif avec
un délai d'apparition (TTO) de 2 semaines ou moins, le PRAC considère qu'une relation causale entre
l'apixaban et la vascularite cutanée est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les
informations sur les produits contenant de l'apixaban devraient être modifiées en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques concernant l'apixaban, le CHMP est d'avis que le rapport
bénéfice/risque du médicament contenant de l'apixaban reste inchangé, sous réserve des modifications
proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de l’autorisation de mise sur le marché soient modifiés.
94
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d'apixaban
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51,4 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés jaunes, ronds (diamètre de 5,95 mm), gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l'autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant
bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients
adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de
risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge 75 ans ;
hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II).
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et prévention
de la récidive de TVP et d'EP chez l'adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP
hémodynamiquement instable).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose
doit être prise 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale.
Le médecin déterminera l'heure de prise dans l'intervalle d'administration de 12 à 24 heures après
l'intervention chirurgicale, en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des évènements
thromboemboliques veineux et des risques de saignement post-chirurgical d'un traitement
anticoagulant plus ou moins précoce.
Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.
Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour prothèse totale de genou
La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC ) et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.
Diminution de dose
La dose recommandée d'apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients
atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge 80 ans, poids
corporel 60 kg, ou créatinine sérique 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).
Le traitement doit être poursuivi à long-terme.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
La dose recommandée d'apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l'EP est de
10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux
fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois)
sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme,
une immobilisation).
La dose recommandée d'apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP est de 2,5 mg par
voie orale deux fois par jour. Lorsqu'une prévention de la récidive de TVP et d'EP est indiquée, la
dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg
deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu'indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir
également rubrique 5.1).
Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)
Schéma d'administration
Dose maximale
quotidienne
Traitement de la TVP ou de l'EP
10 mg deux fois par jour durant les 7 20 mg
premiers jours
suivis de 5 mg deux fois par jour
10 mg
Prévention de la récidive de TVP 2,5 mg deux fois par jour
5 mg
et/ou d'EP à l'issue de 6 mois de
traitement pour une TVP ou une
EP
La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement
par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement
comme avant avec deux prises quotidiennes.
Relais de traitement
Le passage d'un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à
l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés
simultanément.
Relais d'un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit
débuter dès que l'INR (international normalised ratio) est < 2.
Relais d'Eliquis par un AVK
Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Après 2 jours de co-administration d'Eliquis et de l'AVK, l'INR doit être mesuré avant la dose
suivante d'Eliquis. La co-administration d'Eliquis et de l'AVK doit être poursuivie jusqu'à ce que
l'INR soit 2.
Sujets âgés
pETEV et tETEV aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes
s'appliquent :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une
récidive de TVP et d'EP (tETEV), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique
5.2).
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV et présentant une créatinine sérique 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée
à un âge de 80 ans ou un poids corporel 60 kg, une réduction de dose, comme décrite
précédemment, est nécessaire. En l'absence d'autres critères de réduction de dose (âge, poids
corporel), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29
mL/min), les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une
récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution ;
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois
par jour.
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine
< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale 1,5 x LNS ont été exclus des
études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.
Poids corporel
pETEV et tETEV Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3,
4.4 et 4.5).
Patients bénéficiant d'une cardioversion
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une
cardioversion.
Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire
gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple une échocardiographie
transoesophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être
envisagée, conformément aux directives médicales établies.
Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour
pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une
anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg
d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient
répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale).
Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de
10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit
à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de
réduction de dose (voir sections Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la
dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).
Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel
que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du
traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant
chez les patients subissant une cardioversion.
Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention
coronarienne percutanée (ICP)
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients
atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA
et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, pendant ou en dehors des repas.
Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d'Eliquis peuvent être
écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore
mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la
rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en
suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde
nasogastrique (voir la rubrique 5.2).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la
compote de pomme pour une durée de 4 heures.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif (voir rubrique 5.2).
Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d'hémorragie
majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d'une affection
maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie
cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices
oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire
ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée
(HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l'héparine
(fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans
les cas spécifiques d'un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l'HNF
est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux
ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque hémorragique
Comme avec d'autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l'objet d'une
surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec
précaution dans les situations où le risque d'hémorragie est augmenté. Le traitement par l'apixaban
doit être interrompu en cas de survenue d'hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l'exposition, un test
quantitatif calibré anti- Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours
desquelles la connaissance de l'exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions
cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (voir
rubrique 5.1).
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
Interactions avec d'autres médicaments affectant l'hémostase
Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d'autres
anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L'utilisation concomitante d'apixaban et d'agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque
hémorragique (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide
acétylsalicylique.
Après une intervention chirurgicale, l'administration concomitante d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire et d'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d'affections justifiant une monothérapie ou une
bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par
rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d'associer ce type de traitement avec l'apixaban.
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation atriale, l'utilisation
concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à
3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans
cette étude clinique, l'utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée
(2,1 %) (voir rubrique 5.1).
Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un
SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un
anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque
d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16.4% par an à 33.1% par an chez les
patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome
coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non
cardiaques, traités par l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel, une augmentation
significative du risque d'hémorragie majeure selon la définition de l'ISTH a été observée avec
l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).
Utilisation de Thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
aigus
Il n'existe qu'une très faible expérience de l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique
4.5).
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
La sécurité et l'efficacité de l'apixaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses
valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l'utilisation d'apixaban
n'est pas recommandée chez ces patients.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour
les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des
antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus,
anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être
associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de
traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Interventions chirurgicales et procédures invasives
L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les
interventions pour lesquelles la probabilité d'une hémorragie cliniquement significative ne peut pas
être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.
L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions
pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique
ou facilement contrôlée.
Si l'intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions
doivent être prises en tenant compte de l'augmentation du risque hémorragique. Ce risque
hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention.
Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être
repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie
(pour la cardioversion voir rubrique 4.2).
Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban
ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Interruption temporaire
L'interruption d'un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie
active, d'une intervention chirurgicale ou d'une procédure invasive programmée expose les patients à
une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le
cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison,
le traitement doit être repris dès que possible.
Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction
La réalisation d'une anesthésie rachidienne/péridurale ou d'une ponction lombaire/péridurale chez les
patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications
thromboemboliques entraîne un risque d'apparition d'un hématome péridural ou rachidien pouvant
provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par
l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de
médicaments modifiant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être
retirés au minimum 5 heures avant la première administration d'apixaban. Le risque peut également
être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients
doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique
(ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des
troubles neurologiques sont identifiés, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence.
Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport
au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être placés sous anticoagulants en vue
d'une prévention antithrombotique.
Il n'y a pas d'expérience clinique quant à l'utilisation de l'apixaban avec des cathéters périduraux ou
intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques, un
intervalle de 20-30 heures (c'est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d'apixaban et le
retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du
cathéter. La dose suivante d'apixaban pourrait être donnée au moins 5 heures après le retrait du
cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l'expérience clinique avec une
anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de
l'utilisation de l'apixaban avec ce type d'anesthésie.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou
une embolectomie pulmonaire
L'apixaban n'est pas recommandé en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients
présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont
pas été établies dans ces situations cliniques.
Patients atteints de cancer actif
Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et
d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les
patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée
(voir aussi rubrique 4.3).
Patients avec une insuffisance rénale
Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont
augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la
prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou
(pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention de leur récidive (tETEV),
apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de
15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique 1,5 mg/dL (133 micromoles/L)
associée à un âge 80 ans ou à un poids corporel 60 kg doivent recevoir la dose faible d'apixaban,
soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine <
15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n'est pas recommandé chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Patients âgés
Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).
Par ailleurs, l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS chez les patients âgés doit être
effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.
Poids corporel
Un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)
Patients avec une insuffisance hépatique
L'apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 5.2)
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LNS ou un taux de
bilirubine totale 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'apixaban doit être
utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par
apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.
Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l'exposition à apixaban (voir rubrique 4.5),
ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex., insuffisance
rénale sévère).
Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex :
rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution
d'environ 50% de l'exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une
FANV, une diminution de l'efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-
administration d'apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à
apixaban administré seul.
Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp, les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubrique 4.5) :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche
ou de genou, pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints
de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP, apixaban doit être utilisé avec
précaution ;
-
pour le traitement de la TVP et de l'EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l'efficacité pouvant
être compromise
Intervention chirurgicale pour fracture de hanche
Lors des études cliniques, l'efficacité et la sécurité d'apixaban n'ont pas été évaluées chez les patients
bénéficiant d'une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, apixaban n'est pas recommandé
chez ces patients.
Paramètres biologiques
Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé
(TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d'action d'apixaban. Les modifications de
ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de
variabilité important (voir rubrique 5.1).
Informations concernant les excipients
Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu'une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l'ASC
et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban.
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4).
Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil)
devraient augmenter la concentration plasmatique d'apixaban de façon moins marquée. Aucun
ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de co-administration avec des substances
qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg
une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la
P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,3 fois la valeur
moyenne de la Cmax d'apixaban. L'administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur
de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois
des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. La clarithromycine (500mg, deux fois par
jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban.
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
La co-administration d'apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a
entraîné une diminution respectivement d'environ 54 % et 42 % de l'ASC moyenne et de la Cmax
moyenne d'apixaban. L'utilisation concomitante d'apixaban et d'autres inducteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également
entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique
d'apixaban n'est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant
chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie
programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l'AVC et de
l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la
TVP et de l'EP.
Apixaban n'est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l'EP chez les patients recevant un
traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l'efficacité pouvant
être compromise (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS
Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement
anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux
central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).
Après administration combinée d'énoxaparine (40 mg en dose unique) et d'apixaban (5 mg en dose
unique), un effet cumulatif sur l'activité anti-Facteur Xa a été observé.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-
administration de 325 mg une fois par jour d'AAS et d'apixaban.
La co-administration d'apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration
d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d'AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg
suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n'a pas montré d'augmentation notable
du temps de saignement, ni d'inhibition supplémentaire de l'agrégation plaquettaire, par rapport à
l'administration d'antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la
coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.
L'administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. En
regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune
modification de l'effet du naproxène sur l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique n'a
été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n'a été observée
après l'administration concomitante d'apixaban et de naproxène.
En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique
plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit
être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou
des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement
(voir rubrique 4.4).
Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la
sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque
d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir
section 4.4).
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été
observée lors de la co-administration d'apixaban et d'aténolol ou de famotidine. La co-administration
d'apixaban 10 mg et d'aténolol 100 mg n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l'ASC
moyenne et la Cmax moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15% et 18% à celles observées quand
apixaban est administré seul. La co-administration d'apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n'a pas
eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban.
Effets d'apixaban sur d'autres médicaments
Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible
effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d'apixaban
significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les
patients. Apixaban n'a pas entraîné d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des
concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. C'est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance
métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n'est pas un
inhibiteur significatif de la P-gp.
Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n'a pas altéré
de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l'aténolol.
Digoxine
La co-administration d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour),
un substrat de la P-gp, n'a pas affecté l'ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, apixaban n'inhibe pas le
transport de substrat de la P-gp.
Naproxène
La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS
couramment utilisé, n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax du naproxène.
Aténolol
La co-administration d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un béta-bloquant
courant, n'a pas altéré la pharmacocinétique de l'aténolol.
Charbon activé
L'administration de charbon activé réduit l'exposition à apixaban (voir rubrique 4.9).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la
grossesse.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'excrétion d'apixaban ou ses métabolites dans le lait
maternel. Les données disponibles chez l'animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait (voir
rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par
apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour
la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eliquis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000
patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans
des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement
d'ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 ans et 221 jours
respectivement (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome
(voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).
Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg
d'apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L'incidence globale des effets
indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs enoxaparine.
Dans les études chez des patients atteints de FANV, l'incidence globale des effets indésirables
hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l'étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans
l'étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l'étude apixaban vs warfarine, l'incidence des
saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l'ISTH (y compris saignements du
tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L'incidence des
saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l'ISTH sous apixaban était de 0,18 %
par an.
Dans les études tETEV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était
de 15,6 % dans l'étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l'étude apixaban vs
placebo (voir rubrique 5.1).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence en utilisant
la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à
< 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles) pour les pETEV, la FANV et les tETEV respectivement.
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Prévention des
Prévention de
Traitement de la
ETEV chez les
l'AVC et de
TVP et de l'EP, et
patients adultes
l'embolie
prévention de la
ayant bénéficié
systémique chez
récidive de la TVP
d'une chirurgie
les patients
et de l'EP (tETEV)
programmée de
adultes atteints
prothèse totale de
de FANV
hanche ou de
présentant un ou
genou (pETEV)
plusieurs
facteurs de
risque (FANV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Thrombocytopénie
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, oedème allergique et
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
anaphylaxie
Prurit
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent*
Angioedème
Indéterminé
Indéterminé
Indéterminé
Affections du système nerveux
Hémorragie cérébrale
Indéterminé
Peu fréquent
Rare
Affections oculaires
Hémorragie de l'oeil (y compris
Rare
Fréquent
Peu fréquent
hémorragie conjonctivale)
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Hypotension (y compris hypotension
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
procédurale)
Hémorragie intra-abdominale
Indéterminé
Peu fréquent
Indéterminé
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Hémoptysie
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie du tractus respiratoire
Indéterminé
Rare
Rare
Affections gastro-intestinales
Nausées
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Hémorragie hémorroïdaire
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie buccale
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Hématochézie
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie rectale, saignement
Rare
Fréquent
Fréquent
gingival
Classe de systèmes d'organes
Prévention des
Prévention de
Traitement de la
ETEV chez les
l'AVC et de
TVP et de l'EP, et
patients adultes
l'embolie
prévention de la
ayant bénéficié
systémique chez
récidive de la TVP
d'une chirurgie
les patients
et de l'EP (tETEV)
programmée de
adultes atteints
prothèse totale de
de FANV
hanche ou de
présentant un ou
genou (pETEV)
plusieurs
facteurs de
risque (FANV)
Hémorragie rétropéritonéale
Indéterminé
Rare
Indéterminé
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests de la fonction
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
hépatique, élévation de l'aspartate
aminotransférase, élévation des
phosphatases alcalines sanguines,
élévation de la bilirubine sanguine
Elévation de la gamma-
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
glutamyltransférase
Elévation de l'alanine
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée
Indéterminé
Peu fréquent
Fréquent
Alopécie
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Erythème polymorphe
Indéterminé
Très rare
Indéterminé
Vascularite cutanée
Indéterminé
Indéterminé
Indéterminé
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Hémorragie musculaire
Rare
Rare
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale anormale,
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
hémorragie urogénitale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'administration
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
Investigations
Sang occulte positif
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Hémorragie post-procédurale (y
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
compris hématome post-procédural,
hémorragie de la plaie, hématome au
site de ponction veineuse et
hémorragie au site d'insertion du
cathéter), sécrétion de la plaie,
hémorragie au site de l'incision (y
compris hématome au site de
l'incision), hémorragie opératoire
Hémorragie traumatique
Indéterminé
Peu fréquent
Peu fréquent
* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)
Le terme 'hémorragie cérébrale' inclue l'ensemble des hémorragies intracrâniales ou intraspinales (par exemple AVC
hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).
L'utilisation d'apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou
extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes,
les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue du
saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Appendix
V.
4.9 Surdosage
Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de
complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'origine du saignement recherchée.
L'initiation d'un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de
plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa doit être
envisagée.
Dans les études cliniques contrôlées, l'administration orale d'apixaban à des sujets sains à des doses
allant jusqu'à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg
une fois par jour pendant 3 jours) n'a pas entraîné d'effets indésirables cliniquement pertinents.
Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'administration d'une
dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne d'apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et
n'a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne d'apixaban a diminué de 13,4 heures
lorsqu'apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon
activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l'administration de charbon
activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d'une administration accidentelle
d'apixaban.
Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement
engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa est
disponible (voir rubrique 4.4). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP)
ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets
pharmacodynamiques de l'apixaban, tels que démontrés par les modifications du test de génération de
thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début
d'une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a
aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des
saignements chez les personnes ayant reçu de l'apixaban. Actuellement, l'utilisation du facteur VIIa
recombinant chez les personnes traitées par apixaban n'est pas documentée. Un nouveau dosage et
titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.
Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
L'hémodialyse diminue de 14% l'ASC d'apixaban chez les sujets atteints d'une maladie rénale au
stade terminal (MRST) lors de l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'apixaban. Par
conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un
surdosage d'apixaban.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC :
B01AF02
Mécanisme d'action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur
Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a
pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire
induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le
développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des
thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des
études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du
Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la
coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les
modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un
degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets
pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP
(endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité
enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les
résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le
dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une
relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des
valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre
les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire
sur une large gamme de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue
pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une
chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de
moins de 1,6 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients atteints de fibrillation atriale
non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie
systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la
vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention
de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des
niveaux au pic et à la vallée.
Tableau 3 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
Activité Anti-Xa
Activité Anti-Xa
Activité anti-
Activité anti-
Apix. C
Facteur Xa max
Facteur Xa min
max
Apix. Cmin
(ng/mL)
(ng/mL)
apix. (UI/mL)
apix. (UI/mL)
Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention des ETEV: chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
2,5 mg deux fois
77 [41, 146]
51 [23, 109]
1,3 [0,67, 2,4]
0,84 [0,37, 1,8]
par jour
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
par jour *
5 mg deux fois par
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
jour
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
2,5 mg deux fois
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
par jour
5 mg deux fois par
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
jour
10 mg deux fois
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
par jour
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un
test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître
l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban
en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention
chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés
dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par
jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La
population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,
1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel ( 60 kg), 1 495 patients
(743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe
apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-
3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude
ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po)
soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d'apixaban était
donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était
débutée 9 à 15 heures avant l'intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés
pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8
464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10% une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 %
une maladie coronarienne.
Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère
composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère
composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires
(EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions
chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité des études pivot de phase III
Etude
ADVANCE-3 (hanche)
ADVANCE-2 (genou)
Traitement de l'étude
Apixaban
Enoxaparine
p
Apixaban
Enoxaparin
p
Dose
2,5 mg po
40 mg sc
2,5 mg po
e
Durée du traitement
deux fois par une fois par
deux fois
40 mg sc
jour
jour
par jour
une fois par
35 ± 3 j
35 ± 3 j
12 ± 2 j
jour
12 ± 2 j
Total ETEV/ décès toutes causes
Nombre
27/1949
74/1 917
147/976
243/997
d'évènements/sujet
1,39%
3,86%
15,06%
24,37%
s
<0,0001
<0,0001
Taux d'évènements
Risque relatif
0.36
0,62
95% IC
(0,22; 0,54)
(0,51; 0,74)
ETEV Majeurs
Nombre
10/2 199
25/2 195
13/1 195
26/1 199
d'évènements/sujet
0,45%
1,14%
1,09%
2,17%
s
0,0107
0,0373
Taux d'évènements
Risque relatif
0,40
0,50
95% IC
(0,150,80)
(0,26; 0,97)
Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies
majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les
patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5). Tous les
critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 5: Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III*
ADVANCE-3
ADVANCE-2
Apixaban
Enoxaparine
Apixaban
Enoxaparine
2,5 mg po deux
40 mg sc une
2,5 mg po deux 40 mg sc une fois par
fois par jour
fois par jour
fois par jour
jour
35 ± 3 j
35 ± 3 j
12 ± 2 j
12 ± 2 j
Patients traités
n = 2 673
n = 2 659
n = 1 501
n = 1 508
Période de traitement1
Majeures
22 (0,8%)
18 (0,7%)
9 (0,6%)
14 (0,9%)
Fatales
0
0
0
0
Majeures +
129 (4,8%)
134 (5,0%)
53 (3,5%)
72 (4,8%)
NMCP
Toutes
313 (11,7%)
334 (12,6%)
104 (6,9%)
126 (8,4%)
Période de traitement postopératoire 2
Majeures
9 (0,3%)
11 (0,4%)
4 (0,3%)
9 (0,6%)
Fatales
0
0
0
0
Majeures +
96 (3,6%)
115 (4,3%)
41 (2,7%)
56 (3,7%)
NMCP
Toutes
261 (9,8%)
293 (11,0%)
89 (5,9%)
103 (6,8%)
* Tous les critères hémorragiques y compris hémorragie au site chirurgical
1 Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale)
2 Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale)
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de
transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous
apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de
genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras
apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune
explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban
versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le
groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de
l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des
patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de
risque supplémentaire, tels que :
antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
âge 75 ans
hypertension
diabète sucré
insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II).
Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double
aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients
[4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à
la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans,
le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9% des patients présentaient des antécédents d'AVC ou
d'AIT.
Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère
principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir
Tableau 6) par rapport à la warfarine.
Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
Apixaban Warfarine Risque relatif
N = 9 120 N = 9 081
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
212 (1,27) 265 (1,60) 0.79 (0.66, 0.95) 0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique
40 (0,24)
78 (0,47)
0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique
15 (0,09)
17 (0,10)
0.87 (0.44, 1.75)
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé
dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine
pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du
centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 -1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués
dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1
globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les
critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 7). Avec
l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la
warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 7: Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
Apixaban
Warfarine
Risque relatif
p
N = 9 088
N = 9 052
(CI 95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*
327 (2,13)
462 (3,09)
0.69 (0.60, 0.80)
< 0,0001
Fatales
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracrânien
52 (0,33)
122 (0,80)
nes
Majeure +
613 (4,07)
877 (6,01)
0.68 (0.61, 0.75)
< 0,0001
NMCP
Total
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0.71 (0.68, 0.75)
< 0,0001
Autres critères
Décès toutes
603 (3,52)
669 (3,94)
0.89 (0.80, 1.00)
0,0465
causes
Infarctus du
90 (0,53)
102 (0,61)
0.88 (0.66, 1.17)
myocarde
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban
et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score
CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou
d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale
incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI
supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant
notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les
antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale
incluse dans l'étude.
Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un
traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg
deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l'AAS. L'AAS a été
administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324
mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de
l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2
moyen a été de 2,0 et 13,6% des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude
AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus
du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne
recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma
thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de
modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité
indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des
embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour
l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal
de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques
(voir Tableau 8) par rapport à l'AAS.
Tableau 8: Principaux critères d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif
N = 2 807
N = 2 791
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
51 (1,62)
113 (3,63)
0.45 (0.32, 0.62) < 0,0001
*
AVC
Ischémique ou non
43 (1,37)
97 (3,11)
0.44 (0.31, 0.63)
spécifié
Hémorragique
6 (0,19)
9 (0,28)
0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique
2 (0,06)
13 (0,41)
0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique,
132 (4,21)
197 (6,35)
0.66 (0.53, 0.83)
0,003
IDM ou mortalité vasculaire*
Infarctus du myocarde
24 (0,76)
28 (0,89)
0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire
84 (2,65)
96 (3,03)
0.87 (0.65, 1.17)
Décès toutes causes
111 (3,51)
140 (4,42)
0.79 (0.62, 1.02)
0,068
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur
l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 9).
Tableau 9: Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif (CI
p
N = 2 798
N = 2 780
95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Majeure*
45 (1,41)
29 (0,92)
1.54 (0.96, 2.45)
0,0716
Fatale, n
5 (0,16)
5 (0,16)
Intracrânienne,
11 (0,34)
11 (0,35)
n
Majeure + NMCP
140 (4,46)
101 (3,24)
1.38 (1.07, 1.78)
0,0144
Total
325 (10,85)
250 (8,32)
1.30 (1.10, 1.53)
0,0017
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Non majeur cliniquement significatif
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté
4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43%) et/ou ayant subi une ICP (56%). Tous les
patients ont reçu un traitement de base par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3% des cas)
prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par
de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de
réduction de dose étaient remplis; 4,2% ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit
par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94% des
patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47% avait un score HAS-BLED > 3. Pour
les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle
thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56%, avec 32% de temps en dessous du TTR et 12% au dessus
du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les
hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour
241 (10.5%) et 332 (14.7%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK
(HR=0,69 ; IC de 95% : 0,58;0,82 ; 2-sided p<0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p<0.0001
pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-
groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le
plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures
ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1%) et 204 (9.0%) patients respectivement
dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR=1,88, IC de 95% : 1,58;2,23 ; 2-sided p<0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu
chez 157 (13.7%) et 84 (7.4%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez
les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5%) et 122
(10.8%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères
composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a
été atteint pour 541 (23.5%) et 632 (27.4%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le
bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170
(7.4%) et 182 (7.9%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été
atteint pour 604 (26.2%) et 569 (24.7%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras
placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163
(7.1%) et 189 (8.2%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs
d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une
cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par
héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion
électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour
d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au
moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients
sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe
apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11
patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0%) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80%) AVC dans le groupe
héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95% [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue
chez 2 patients (0,27%) du groupe apixaban et 1 patient (0,13%) du groupe héparine et/ou AVK.
Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41%) et
11 (1,50%) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients du groupe héparine
et/ou AVK.
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de
traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT :
apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le
traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY), et d'une extension thérapeutique en prévention de la
TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une
EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes
parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou
d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un
comité indépendant maintenu dans l'insu.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban
10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux
fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour
durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR 2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR
2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone
thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV
symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents
centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs
enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,391,61).
Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal
composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité
liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 10).
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/warfa
Risque relatif
N=2 609
rine
(CI 95 %)
n (%)
N=2 635
n (%)
ETEV ou mortalité
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,601,18)*
liée aux ETEV
TVP
20 (0,7)
33 (1,2)
EP
27 (1,0)
23 (0,9)
Mortalité liée aux
12 (0,4)
15 (0,6)
ETEV
ETEV ou mortalité de
84 (3,2)
104 (4,0)
0.82 (0.61, 1.08)
toutes causes
ETEV ou mortalité
61 (2,3)
77 (2,9)
0.80 (0.57, 1.11)
d'origine CV
ETEV, mortalité liée
73 (2,8)
118 (4,5)
0.62 (0.47, 0.83)
aux ETEV, ou
hémorragie majeur
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour
une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,51,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5
1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la
fonction rénale, l'étendue de l'EP , la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure
d'héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement
supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle
de confiance à 95 % : 0,170,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 11).
Tableau 11: Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/
Risque relatif
N=2 676
Warfarine
(CI 95 %)
n (%)
N=2 689
n (%)
Majeures
15 (0,6)
49 (1,8)
0.31 (0.17, 0.55)
Majeur + NMCP
115 (4,3)
261 (9,7)
0.44 (0.36, 0.55)
Mineur
313 (11,7)
505 (18,8)
0.62 (0.54, 0.70)
Tous
402 (15,0)
676 (25,1)
0.59 (0.53, 0.66)
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP validées par le comité de Jugement, quel que soit le
site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe
enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH
sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par
enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par
apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour,
ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6
à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion
dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui
concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non
fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 12).
Tableau 12: Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
Risque relatif (CI 95 %)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs placebo
vs placebo
n (%)
ETEV
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
récidivant ou
(0,150,40)¥
(0,110,33)¥
décès toutes
causes
TVP*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
EP*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Décès
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
toutes
causes
ETEV
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
récidivant ou
(0,110,33)
(0,110,34)
décès liée à un
ETEV
ETEV
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
récidivant ou
(0,100,32)
(0,110,33)
décès
d'origine CV
TVP non
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
fatale
(0,050,26)
(0,070,32)
EP non fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
(0,221,21)
(0,090,80)
Décès liés à
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
un ETEV
(0,061,37)
(0,121,71)
¥ Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté
(par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-
groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude,
l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement
différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes
d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par
apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 13).
Tableau 13: Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
Risque relatif (CI 95 %)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs placebo
vs placebo
n (%)
Majeures
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,092,64)
(0,032,24)
Majeure +
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
NMCP
(0,692,10)
(0,962,73)
Mineure
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,911,75)
(1,252,31)
Totale
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,931,65)
(1,262,16)
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1
%) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par
la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Eliquis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue d'apixaban est d'environ 50% pour des doses allant jusqu'à 10 mg.
Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures
après la prise du comprimé. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban à
une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l'exposition
proportionnelles à la dose jusqu'à des doses orales de 10 mg. A des doses 25 mg, apixaban montre
une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d'exposition à
apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-
individuelle respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.
Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en
suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de
2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2
comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de
21% et 16%, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La
réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de
glucose à 5% et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée
dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en
comprimé.
Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de
biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87% chez l'homme. Le volume de distribution
(Vd) est d'environ 21 litres.
Métabolisme et élimination
Les voies d'élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l'homme
est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L'excrétion rénale
d'apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des
excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et
non cliniques.
La clairance totale d'apixaban est d'environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d'environ 12 heures.
Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de
biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution
mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l'apixaban inchangé,
retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un
substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Sujets âgés
Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les
patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d'environ 32% supérieures et aucune différence sur
la Cmax.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre
l'augmentation de l'exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure
de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont
été augmentées respectivement de 16, 29 et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la
créatinine normale. L'insuffisance rénale n'a pas d'effet évident sur la relation entre la concentration
plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa.
Chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal, l'ASC d'apixaban était augmentée de
36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu'une dose unique de 5 mg
d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse commencée deux
heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban diminuait de 14% l'ASC
d'apixaban chez ces patients, ce qui correspond à une clairance de l'apixaban par la dialyse de 18
mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en
charge un surdosage d'apixaban.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n =
6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n =
6) et score 8 (n =2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
d'apixaban 5 mg n'ont pas été altérées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les
modifications de l'activité anti-Facteur Xa et de l'INR ont été comparables chez les sujets atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.
Sexe
L'exposition à apixaban a été supérieure d'environ 18% chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race
Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la
pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-
américains. Les observations de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par
apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.
Poids corporel
Comparé à l'exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg
a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids < 50 kg a été associé à une exposition
supérieure de 30%.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique
d'apixaban et plusieurs critères d'évaluation PD (activité anti-Facteur Xa, INR, TQ, TCA) a été évalué
après administration d'une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la
concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle
linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les
volontaires sains.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés
à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les
études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.
Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques
comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l'homme.
Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax
d'environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité de 60 x 1 et
100 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 Mai 2011
Date du dernier renouvellement : lundi 11 janvier 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'apixaban
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 102,9 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés ovales (9,73 mm x 5,16 mm), roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l'autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients
adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de
risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge 75 ans ;
hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II).
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et prévention
de la récidive de TVP et d'EP chez l'adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP
hémodynamiquement instables).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non
valvulaire (FANV)
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.
Diminution de dose
La dose recommandée d'apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients
atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge 80 ans, poids
corporel 60 kg, ou créatinine sérique 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).
Le traitement doit être poursuivi à long-terme.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
La dose recommandée d'apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l'EP est de
10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux
fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois)
sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme,
une immobilisation).
La dose recommandée d'apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP est de 2,5 mg par
voie orale deux fois par jour. Lorsqu'une prévention de récidive de TVP et d'EP est indiquée, la dose
de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux
fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu'indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également
rubrique 5.1).
Tableau 1: Recommandation de dose (tETEV)
Schéma d'administration
Dose maximale
quotidienne
Traitement de la TVP ou de l'EP 10 mg deux fois par jour durant les 7 20 mg
premiers jours
suivis de 5 mg deux fois par jour
10 mg
Prévention de la récidive de TVP 2,5 mg deux fois par jour
5 mg
et/ou d'EP à l'issue de 6 mois de
traitement pour une TVP ou une
EP
La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement
par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement
comme avant avec deux prises quotidiennes.
Relais de traitement
Le passage d'un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à
l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés
simultanément.
Relais d'un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit
débuter dès que l'INR (international normalised ratio) est < 2.
Relais d'Eliquis par un AVK
Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Après 2 jours de co-administration d'Eliquis et de l'AVK, l'INR doit être mesuré avant la dose
suivante d'Eliquis. La co-administration d'Eliquis et de l'AVK doit être poursuivie jusqu'à ce que
l'INR soit 2.
Sujets âgés
tETEV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2)
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes
s'appliquent :
-
pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et
d'EP (tETEV), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV et présentant une créatinine sérique 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée
à un âge de 80 ans ou un poids corporel 60 kg, une réduction de dose, comme décrite
précédemment, est nécessaire. En l'absence d'autres critères de réduction de dose (âge, poids
corporel), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29
mL/min), les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
-
pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et
d'EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ;
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois
par jour.
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine
< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale 1,5 x LNS ont été exclus des
études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.
Poids corporel
tETEV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2)
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont
atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3,
4.4 et 4.5).
Patients bénéficiant d'une cardioversion
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une
cardioversion.
Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire
gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple une échocardiographie
transoesophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être
envisagée, conformément aux directives médicales établies.
Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour
pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une
anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg
d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient
répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale).
Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de
10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit
à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de
réduction de dose (voir sections Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la
dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).
Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel
que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du
traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant
chez les patients subissant une cardioversion.
Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention
coronarienne percutanée (ICP)
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients
atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA
et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, pendant ou en dehors des repas.
Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d'Eliquis peuvent être
écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore
mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la
rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en
suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde
nasogastrique (voir la rubrique 5.2).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la
compote de pomme pour une durée de 4 heures.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif (voir rubrique 5.2).
Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d'hémorragie
majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d'une affection
maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie
cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices
oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire
ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée
(HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l'héparine
(fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans
les cas spécifiques d'un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l'HNF
est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux
ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque hémorragique
Comme avec d'autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l'objet d'une
surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec
précaution dans les situations où le risque d'hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit
être interrompu en cas de survenue d'hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l'exposition, un test
quantitatif calibré anti- Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours
desquelles la connaissance de l'exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions
cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (voir
rubrique 5.1).
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
Interactions avec d'autres médicaments affectant l'hémostase
Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d'autres
anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L'utilisation concomitante d'apixaban et d'agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque
hémorragique (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide
acétylsalicylique.
Après une intervention chirurgicale, l'administration concomitante d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire et d'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d'affections justifiant une monothérapie ou une
bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par
rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d'associer ce type de traitement avec Eliquis.
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation atriale, l'utilisation
concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à
3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans
cette étude clinique, l'utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée
(2,1 %) (voir rubrique 5.1).
Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un
SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un
anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque
d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16.4% par an à 33.1% par an chez les
patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome
coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non
cardiaques, traités par l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel, une augmentation
significative du risque d'hémorragie majeure selon la définition de l'ISTH a été observée avec
l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).
Utilisation de Thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
aigus
Il n'existe qu'une très faible expérience de l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique
4.5).
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
La sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses
valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l'utilisation d'apixaban
n'est pas recommandée chez ces patients.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour
les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des
antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus,
anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être
associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de
traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Interventions chirurgicales et procédures invasives
Apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les
interventions pour lesquelles la probabilité d'une hémorragie cliniquement significative ne peut pas
être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.
Apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive
programmée comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions
pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique
ou facilement contrôlée.
Si l'intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions
doivent être prises en tenant compte de l'augmentation du risque hémorragique. Ce risque
hémorragique doit être évalué par rapport à l'urgence de l'intervention.
Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être
repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie
(pour la cardioversion voir rubrique 4.2).
Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban
ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Interruption temporaire
L'interruption d'un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie
active, d'une intervention chirurgicale ou d'une procédure invasive programmée expose les patients à
une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le
cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison,
le traitement doit être repris dès que possible.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou
une embolectomie pulmonaire
Apixaban n'est pas recommandé en tant qu'alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients
présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir
une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l'efficacité d'apixaban n'ont
pas été établies dans ces situations cliniques.
Patients atteints de cancer actif
Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et
d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les
patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée
(voir aussi rubrique 4.3).
Patients avec une insuffisance rénale
Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont
augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour le
traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV),
apixaban sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients
atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de
15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique 1,5 mg/dL (133 micromoles/L)
associée à un âge 80 ans ou à un poids corporel 60 kg doivent recevoir la dose faible d'apixaban,
soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine <
15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n'est pas recommandé chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Patients âgés
Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).
Par ailleurs, l'administration concomitante d'apixaban et d'AAS chez les patients âgés doit être
effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.
Poids corporel
Un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)
Patients avec une insuffisance hépatique
Apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 5.2)
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LNS ou un taux de
bilirubine totale 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, apixaban doit être
utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par
apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.
Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l'exposition à apixaban (voir rubrique 4.5),
ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex : insuffisance
rénale sévère).
Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex :
rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution
d'environ 50% de l'exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une
FANV, une diminution de l'efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-
administration d'apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à
apixaban administré seul.
Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et
de la P-gp, les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubrique 4.5) :
-
pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et
pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP, apixaban doit être utilisé avec précaution ;
-
pour le traitement de la TVP et de l'EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l'efficacité pouvant
être compromise
Paramètres biologiques
Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé
(TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d'action d'apixaban. Les modifications de
ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de
variabilité important (voir rubrique 5.1).
Informations concernant les excipients
Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu'une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l'ASC
et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban.
L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés
(ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH
(ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4).
Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil)
devraient augmenter la concentration plasmatique d'apixaban de façon moins marquée. Aucun
ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de co-administration avec des substances
qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg
une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la
P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,3 fois la valeur
moyenne de la Cmax d'apixaban. L'administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur
de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois
des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax, d'apixaban. La clarithromycine (500mg, deux fois par
jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban.
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
La co-administration d'apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a
entraîné une diminution respectivement d'environ 54 % et 42 % de l'ASC moyenne et de la Cmax
moyenne d'apixaban. L'utilisation concomitante d'apixaban et d'autres inducteurs puissants du
CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également
entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique
d'apixaban n'est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant
chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de
la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention de l'AVC et de l'embolie
systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la revidice de la TVP et de
l'EP. Apixaban n'est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l'EP chez les patients
recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp,
l'efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS
Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement
anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux
central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une
fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).
Après administration combinée d'énoxaparine (40 mg en dose unique) et d'apixaban (5 mg en dose
unique), un effet cumulatif sur l'activité anti-Facteur Xa a été observé.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-
administration de 325 mg une fois par jour d'AAS et d'apixaban.
La co-administration d'apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration
d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d'AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg
suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n'a pas montré d'augmentation notable
du temps de saignement, ni d'inhibition supplémentaire de l'agrégation plaquettaire, par rapport à
l'administration d'antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la
coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.
L'administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation
respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'apixaban. En
regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune
modification de l'effet du naproxène sur l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique n'a
été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n'a été observée
après l'administration concomitante d'apixaban et de naproxène.
En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique
plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit
être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou
des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement
(voir rubrique 4.4).
Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la
sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque
d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec apixaban n'est pas recommandée (voir
section 4.4).
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été
observée lors de la co-administration d'apixaban et d'aténolol ou de famotidine. La co-administration
d'apixaban 10 mg et d'aténolol 100 mg n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l'ASC
moyenne et la Cmax moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15% et 18% à celles observées quand
apixaban est administré seul. La co-administration d'apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n'a pas
eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban.
Effets d'apixaban sur d'autres médicaments
Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible
effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d'apixaban
significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les
patients. Apixaban n'a pas entraîné d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des
concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. C'est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance
métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n'est pas un
inhibiteur significatif de la P-gp.
Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n'a pas altéré
de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l'aténolol.
Digoxine
La co-administration d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour),
un substrat de la P-gp, n'a pas affecté l'ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, apixaban n'inhibe pas le
transport de substrat de la P-gp.
Naproxène
La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS
couramment utilisé, n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la Cmax du naproxène.
Aténolol
La co-administration d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un béta-bloquant
courant, n'a pas altéré la pharmacocinétique de l'aténolol.
Charbon activé
L'administration de charbon activé réduit l'exposition à apixaban (voir rubrique 4.9).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la
grossesse.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'excrétion d'apixaban ou ses métabolites dans le lait
maternel. Les données disponibles chez l'animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait (voir
rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par
apixaban en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement
pour la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eliquis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de Phase III incluant plus de 15 000
patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans
des études portant sur le traitement d'ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 ans
et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome
(voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).
Dans les études chez les patients atteints de FANV, l'incidence globale des effets indésirables
hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l'étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans
l'étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l'étude apixaban vs warfarine, l'incidence de
saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l'ISTH (y compris un saignement
du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L'incidence
des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l'ISTH sous apixaban était de 0,18
% par an.
Dans les études tETEV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était
de 15,6 % dans l'étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l'étude apixaban vs
placebo (voir rubrique 5.1).
Tableau des effets indésirables
Le Tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence en utilisant
la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à
< 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles) pour la FANV et les tETEV respectivement.
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Prévention de l'AVC et de l'embolie
Traitement de la
systémique chez les patients adultes
TVP et de l'EP, et
atteints de FANV présentant un ou
prévention de la
plusieurs facteurs de risque (FANV) récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Fréquent
Fréquent
Thrombocytopénie
Peu fréquent
Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, oedème allergique et
Peu fréquent
Peu fréquent
anaphylaxie
Prurit
Peu fréquent
Peu fréquent*
Angioedème
Indéterminé
Indéterminé
Affections du système nerveux
Hémorragie cérébrale
Peu fréquent
Rare
Affections oculaires
Hémorragie de l'oeil (y compris
Fréquent
Peu fréquent
hémorragie conjonctivale)
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome
Fréquent
Fréquent
Hypotension (y compris hypotension
Fréquent
Peu fréquent
procédurale)
Hémorragie intra-abdominale
Peu fréquent
Indéterminé
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis
Fréquent
Fréquent
Hémoptysie
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie du tractus respiratoire
Rare
Rare
Affections gastro-intestinales
Nausées
Fréquent
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale
Fréquent
Fréquent
Hémorragie hémorroïdaire
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie buccale
Peu fréquent
Fréquent
Hématochézie
Peu fréquent
Peu fréquent
Hémorragie rectale, saignement
Fréquent
Fréquent
gingival
Hémorragie rétropéritonéale
Rare
Indéterminé
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests de la fonction
Peu fréquent
Peu fréquent
hépatique, élévation de l'aspartate
aminotransférase, élévation des
phosphatases alcalines sanguines,
élévation de la bilirubine sanguine
Elévation de la gamma-
Fréquent
Fréquent
glutamyltransférase
Elévation de l'alanine
Peu fréquent
Fréquent
aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée
Peu fréquent
Fréquent
Alopécie
Peu fréquent
Peu fréquent
Classe de systèmes d'organes
Prévention de l'AVC et de l'embolie
Traitement de la
systémique chez les patients adultes
TVP et de l'EP, et
atteints de FANV présentant un ou
prévention de la
plusieurs facteurs de risque (FANV) récidive de la TVP
et de l'EP (tETEV)
Erythème polymorphe
Très rare
Indéterminé
Vascularite cutanée
Indéterminé
Indéterminé
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Hémorragie musculaire
Rare
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Fréquent
Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale anormale,
Peu fréquent
Fréquent
hémorragie urogénitale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Investigations
Sang occulte positif
Peu fréquent
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
Fréquent
Fréquent
Hémorragie post-procédurale (y
Peu fréquent
Peu fréquent
compris hématome post-procédural,
hémorragie de la plaie, hématome au
site de ponction veineuse et
hémorragie au site d'insertion du
cathéter), sécrétion de la plaie,
hémorragie au site de l'incision (y
compris hématome au site de
l'incision), hémorragie opératoire
Hémorragie traumatique
Peu fréquent
Peu fréquent
* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)
Le terme 'hémorragie cérébrale' inclue l'ensemble des hémorragies intracrâniales ou intraspinales (par exemple AVC
hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).
L'utilisation d'apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou
extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes,
les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue du
saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Appendix
V.
4.9 Surdosage
Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de
complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'origine du saignement recherchée.
L'initiation d'un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de
plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit
être envisagée.
Dans les études cliniques contrôlées, l'administration orale d'apixaban à des sujets sains à des doses
allant jusqu'à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg
une fois par jour pendant 3 jours) n'a pas entraîné d'effets indésirables cliniquement pertinents.
Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'administration d'une
dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne d'apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et
n'a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne d'apixaban a diminué de 13,4 heures
lorsqu'apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon
activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l'administration de charbon
activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d'une administration accidentelle
d'apixaban.
Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement
engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa est
disponible (voir rubrique 4.4). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP)
ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets
pharmacodynamiques d'apixaban, tels que démontrés par les modifications du test de génération de
thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début
d'une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a
aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des
saignements chez les personnes ayant reçu apixaban. Actuellement, l'utilisation du facteur VIIa
recombinant chez les personnes traitées par apixaban n'est pas documentée. Un nouveau dosage et
titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.
Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
L'hémodialyse diminue de 14% l'ASC d'apixaban chez les sujets atteints d'une maladie rénale au
stade terminal (MRST) lors de l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'apixaban. Par
conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un
surdosage d'apixaban.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC :
B01AF02
Mécanisme d'action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur
Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a
pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire
induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le
développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des
thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des
études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du
Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la
coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les
modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un
degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets
pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP
(endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité
enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les
résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage
par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation
étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs
maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les
concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur
une large gamme de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue.
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire traités par apixaban en prévention de
l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de
moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le
traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont
démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et à la vallée.
Tableau 3: Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
Activité Anti-Xa
Activité Anti-Xa
Activité anti-
Activité anti-
Apix. C
Facteur Xa max
Facteur Xa min
max
Apix. Cmin
(ng/mL)
(ng/mL)
apix. (UI/mL)
apix. (UI/mL)
Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
par jour *
5 mg deux fois par
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
jour
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
2,5 mg deux fois
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
par jour
5 mg deux fois par
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
jour
10 mg deux fois
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
par jour
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un
test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître
l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non
valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban
versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le
groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de
l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des
patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de
risque supplémentaire, tels que :
antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
âge 75 ans
hypertension
diabète sucré
insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II).
Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double
aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients
[4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à
la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans,
le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou
d'AIT.
Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère
principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir
Tableau 4) par rapport à la warfarine.
Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
Apixaban Warfarine
Risque relatif
N = 9 120 N = 9 081
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
212 (1,27) 265 (1,60)
0.79 (0.66, 0.95)
0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05)
0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique
40 (0,24)
78 (0,47)
0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique
15 (0,09)
17 (0,10)
0.87 (0.44, 1.75)
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé
dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine
pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du
centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 -1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués
dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1
globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les
critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 5). Avec
l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la
warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 5: Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
Apixaban
Warfarine
Risque relatif
p
N = 9 088
N = 9 052
(CI 95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*
327 (2,13)
462 (3,09)
0.69 (0.60, 0.80)
< 0,0001
Fatales
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracrâniennes
52 (0,33)
122 (0,80)
Majeures +
613 (4,07)
877 (6,01)
0.68 (0.61, 0.75)
< 0,0001
NMCP
Total
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0.71 (0.68, 0.75)
< 0,0001
Autres critères
Décès toutes
603 (3,52)
669 (3,94)
0.89 (0.80, 1.00)
0,0465
causes
Infarctus du
90 (0,53)
102 (0,61)
0.88 (0.66, 1.17)
myocarde
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent
Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban
et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score
CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou
d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale
incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI
supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant
notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les
antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale
incluse dans l'étude.
Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un
traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg
deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l'AAS. L'AAS a été
administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324
mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de
l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2
moyen a été de 2,0 et 13,6% des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude
AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus
du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne
recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma
thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de
modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité
indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des
embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour
l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal
de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques
(voir Tableau 6) par rapport à l'AAS.
Tableau 6: Principaux critères d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif
N = 2 807
N = 2 791
(CI 95 %)
p
n (%/an)
n (%/an)
AVC ou embolie systémique
51 (1,62)
113 (3,63)
0.45 (0.32, 0.62) < 0,0001
*
AVC
Ischémique ou non
43 (1,37)
97 (3,11)
0.44 (0.31, 0.63)
spécifié
Hémorragique
6 (0,19)
9 (0,28)
0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique
2 (0,06)
13 (0,41)
0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique,
132 (4,21)
197 (6,35)
0.66 (0.53, 0.83)
0,003
IDM ou mortalité vasculaire*
Infarctus du myocarde
24 (0,76)
28 (0,89)
0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire
84 (2,65)
96 (3,03)
0.87 (0.65, 1.17)
Décès toutes causes
111 (3,51)
140 (4,42)
0.79 (0.62, 1.02)
0,068
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur
l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 7).
Tableau 7: Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
AVERROES
Apixaban
ASA
Risque relatif (CI
p
N = 2 798
N = 2 780
95 %)
n (%/an)
n (%/an)
Majeure*
45 (1,41)
29 (0,92)
1.54 (0.96, 2.45)
0,0716
Fatale, n
5 (0,16)
5 (0,16)
Intracrânienne,
11 (0,34)
11 (0,35)
n
Majeure + NMCP
140 (4,46)
101 (3,24)
1.38 (1.07, 1.78)
0,0144
Total
325 (10,85)
250 (8,32)
1.30 (1.10, 1.53)
0,0017
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté
4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43%) et/ou ayant subi une ICP (56%). Tous les
patients ont reçu un traitement de base par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3% des cas)
prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par
de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de
réduction de dose étaient remplis; 4,2% ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit
par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94% des
patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47% avait un score HAS-BLED > 3. Pour
les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle
thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56%, avec 32% de temps en dessous du TTR et 12% au dessus
du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les
hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour
241 (10.5%) et 332 (14.7%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK
(HR=0,69 ; IC de 95% : 0,58;0,82 ; 2-sided p<0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p<0.0001
pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-
groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le
plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures
ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1%) et 204 (9.0%) patients respectivement
dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR=1,88, IC de 95% : 1,58;2,23 ; 2-sided p<0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu
chez 157 (13.7%) et 84 (7.4%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez
les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5%) et 122
(10.8%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères
composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a
été atteint pour 541 (23.5%) et 632 (27.4%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le
bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170
(7.4%) et 182 (7.9%) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été
atteint pour 604 (26.2%) et 569 (24.7%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras
placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163
(7.1%) et 189 (8.2%) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs
d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une
cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par
héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion
électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour
d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au
moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients
sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe
apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11
patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0%) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80%) AVC dans le groupe
héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95% [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue
chez 2 patients (0,27%) du groupe apixaban et 1 patient (0,13%) du groupe héparine et/ou AVK.
Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41%) et
11 (1,50%) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients du groupe héparine
et/ou AVK.
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de
traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT :
apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le
traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY), et d'une extension thérapeutique en prévention de la
TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une
EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes
parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou
d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un
comité indépendant maintenu dans l'insu.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban
10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux
fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour
durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR 2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR
2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non
provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone
thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV
symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents
centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs
enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,391,61).
Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal
composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité
liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 8).
Tableau 8: Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/warfa
Risque relatif
N=2 609
rine
(CI 95 %)
n (%)
N=2 635
n (%)
ETEV ou mortalité
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,601,18)*
liée aux ETEV
TVP
20 (0,7)
33 (1,2)
EP
27 (1,0)
23 (0,9)
Mortalité liée aux
12 (0,4)
15 (0,6)
ETEV
ETEV ou mortalité de
84 (3,2)
104 (4,0)
0.82 (0.61, 1.08)
toutes causes
ETEV ou mortalité
61 (2,3)
77 (2,9)
0.80 (0.57, 1.11)
d'origine CV
ETEV, mortalité liée
73 (2,8)
118 (4,5)
0.62 (0.47, 0.83)
aux ETEV, ou
hémorragie majeur
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour
une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,51,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5
1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la
fonction rénale, l'étendue de l'EP , la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure
d'héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement
supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle
de confiance à 95 % : 0,170,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 9).
Tableau 9: Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY
Apixaban
Enoxaparine/warfar
Risque relatif
N=2 676
ine
(CI 95 %)
n (%)
N=2 689
n (%)
Majeures
15 (0,6)
49 (1,8)
0.31 (0.17, 0.55)
Majeur + NMCP
115 (4,3)
261 (9,7)
0.44 (0.36, 0.55)
Mineur
313 (11,7)
505 (18,8)
0.62 (0.54, 0.70)
Tous
402 (15,0)
676 (25,1)
0.59 (0.53, 0.66)
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP validées par le comité de Jugement, quel que soit le
site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe
enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH
sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par
enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par
apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour,
ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6
à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion
dans l'étude AMPLIFY-EXT. L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7% des patients randomisés
avaient présenté des ETEV non provoqués.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui
concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non
fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 10).
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
Risque relatif (CI 95 %)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs placebo
vs placebo
n (%)
ETEV
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
récidivant ou
(0,150,40)¥
(0,110,33)¥
décès toutes
causes
TVP*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
EP*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Décès
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
toutes
causes
ETEV
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
récidivant ou
(0,110,33)
(0,110,34)
décès liée à un
ETEV
ETEV
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
récidivant ou
(0,100,32)
(0,110,33)
décès
d'origine CV
TVP non
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
fatale
(0,050,26)
(0,070,32)
EP non fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
(0,221,21)
(0,090,80)
Décès liés à
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
un ETEV
(0,061,37)
(0,121,71)
¥ Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté
(par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-
groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude,
l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement
différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes
d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par
apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 11).
Tableau 11: Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT
Apixaban
Apixaban
Placebo
Risque relatif (CI 95 %)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs placebo
vs placebo
n (%)
Majeures
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,092,64)
(0,032,24)
Majeure +
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
NMCP
(0,692,10)
(0,962,73)
Mineure
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,911,75)
(1,252,31)
Totale
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,931,65)
(1,262,16)
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1
%) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par
la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Eliquis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue d'apixaban est d'environ 50% pour des doses allant jusqu'à 10 mg.
Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures
après la prise du comprimé. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'ASC ou la Cmax d'apixaban à
une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l'exposition
proportionnelles à la dose jusqu'à des doses orales de 10 mg. A des doses 25 mg, apixaban montre
une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d'exposition à
apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-
individuelle respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.
Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en
suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de
2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2
comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de
21% et 16%, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La
réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de
glucose à 5% et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée
dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en
comprimé.
Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de
biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87% chez l'homme. Le volume de distribution
(Vd) est d'environ 21 litres.
Métabolisme et élimination
Les voies d'élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l'homme
est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L'excrétion rénale
d'apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des
excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et
non cliniques.
La clairance totale d'apixaban est d'environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d'environ 12 heures.
Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de
biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution
mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l'apixaban inchangé,
retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un
substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Sujets âgés
Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les
patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d'environ 32% supérieures et aucune différence sur
la Cmax.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre
l'augmentation de l'exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure
de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère
(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont
été augmentées respectivement de 16, 29 et 44%, par rapport aux individus ayant une clairance de la
créatinine normale. L'insuffisance rénale n'a pas d'effet évident sur la relation entre la concentration
plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa.
Chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal, l'ASC d'apixaban était augmentée de
36% par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu'une dose unique de 5 mg
d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse commencée deux
heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban diminuait de 14% l'ASC
d'apixaban chez ces patients, ce qui correspond à une clairance de l'apixaban par la dialyse de 18
mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en
charge un surdosage d'apixaban.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n =
6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n =
6) et score 8 (n =2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
d'apixaban 5 mg n'ont pas été altérées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les
modifications de l'activité anti-Facteur Xa et de l'INR ont été comparables chez les sujets atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.
Sexe
L'exposition à apixaban a été supérieure d'environ 18% chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race
Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la
pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-
américains. Les observations de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par
apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.
Poids corporel
Comparé à l'exposition à apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg
a été associé à une exposition inférieure de 30% et un poids < 50 kg a été associé à une exposition
supérieure de 30%.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique
d'apixaban et plusieurs critères d'évaluation PD (activité anti-Facteur Xa, INR, TQ, TCA) a été évalué
après administration d'une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la
concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle
linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les
volontaires sains.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés
à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les
études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.
Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques
comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l'homme.
Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et la plasma maternel a été observé (Cmax
d'environ 8, et ASC d'environ 30), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200 comprimés
pelliculés.
Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité. Boîtes de
100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 Mai 2011
Date du dernier renouvellement : lundi 11 janvier 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La notice du médicament doit mentionner le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération
du lot concerné.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107c(7) de la Directive 2001/83/CE et
ses actualisations publiée sur le site internet de l'Agence Européenne des Médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises de
pharmacovigilance telles que décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
· A la demande de l'Agence Européenne des Médicaments ;
· Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil bénéfice/risque ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation des risques
Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que tous les médecins pouvant prescrire de l'apixaban reçoivent le
matériel éducatif suivant :
·
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
·
Le guide de prescription
·
Les cartes de surveillance du patient
Eléments clés du guide de prescription
·
Description des populations potentiellement à haut risque de saignement
·
Doses recommandées et instructions sur les posologies des différentes indications
·
Recommandations pour les adaptations posologiques dans les populations à risque, notamment
les patients insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques
·
Recommandations concernant les relais de traitement à partir de ou par Eliquis
·
Recommandations concernant les interventions chirurgicales ou gestes invasifs et les
interruptions temporaires de traitement
·
Prise en charge des surdosages et des hémorragies
·
Utilisation des tests de la coagulation et leur interprétation
·
Que tous les patients reçoivent une carte de surveillance du patient et soient conseillés au sujet
de :
-
Signes et symptômes de saignements et à quel moment consulter un professionnel de
santé.
-
De l'importance de l'observance au traitement
-
De la nécessité de garder avec soi en permanence la carte de surveillance du patient
-
De la nécessité d'informer les professionnels de santé qu'ils sont traités par Eliquis
avant de subir toute intervention chirurgicale ou tout geste invasif.
Eléments clés de a carte de surveillance du patient
·
Signes et symptômes de saignements et à quel moment consulter un professionnel de santé.
·
De l'importance de l'observance au traitement
·
De la nécessité de garder avec soi en permanence la carte de surveillance du patient
·
De la nécessité d'informer les professionnels de santé qu'ils sont traités par Eliquis avant de
subir toute intervention chirurgicale ou tout geste invasif.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
apixaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d'apixaban
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
168 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Eliquis 2,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg (Symbole)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 2,5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
symbole du soleil
symbole de la lune
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
apixaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'apixaban
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimé pelliculé
168 comprimés pelliculés
200 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Eliquis 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE 5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eliquis 5 mg comprimés
apixaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT
Eliquis (apixaban)
Carte de surveillance du patient
Portez cette carte sur vous en permanence
Présentez cette carte à votre pharmacien, votre dentiste et tout autre professionnel de santé qui
vous traite.
Je suis sous traitement anticoagulant avec Eliquis (apixaban) pour prévenir la formation de
caillots sanguins.
Veuillez compléter cette section ou demander à votre médecin de le faire
Nom :
Date de naissance :
Indication :
Dose : mg deux fois par jour
Nom du médecin :
N° de téléphone du médecin :
Information destinée aux patients
Prendre Eliquis à heures fixes, comme indiqué par votre médecin. Si vous oubliez une dose,
prenez-la dès que vous vous en apercevez et continuez de prendre votre traitement selon le schéma
habituel.
N'arrêtez pas le traitement par Eliquis sans en avoir parlé à votre médecin car vous risquez de
faire un accident vasculaire cérébral ou de subir d'autres complications.
Eliquis aide à fluidifier votre sang. Cependant, cela peut augmenter votre risque de saignement.
Les signes et les symptômes de saignement incluent des ecchymoses ou des saignements sous la
peau, des selles noires, du sang dans les urines, des saignements du nez, des sensations
vertigineuses, de la fatigue, pâleur ou faiblesse, maux de têtes intenses et soudains, crachat de sang
ou vomissement de sang.
Si le saignement ne s'arrête pas de lui même, demandez immédiatement un avis médical.
En cas de chirurgie ou d'une quelconque procédure invasive, informez votre médecin que vous
prenez Eliquis.
{MMM AAAA}
Information destinée aux professionnels de santé
Eliquis (apixaban) est un anticoagulant oral agissant par inhibition directe et sélective du facteur
Xa.
Eliquis peut augmenter le risque de saignement. En cas d'évènements hémorragiques majeurs, il
doit être arrêté immédiatement.
Le traitement par Eliquis ne nécessite pas de surveillance de routine de l'exposition. Un test
quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple
en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (les résultats des paramètres de la
coagulation, temps de prothrombine (TP), rapport normalisé international (INR) et temps de
céphaline activé (TCA) ne sont pas recommandés) - voir le RCP
Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.
B. NOTICE
Notice : information de l'utilisateur
Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
apixaban
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
3.
Comment prendre Eliquis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Eliquis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Eliquis contient de l'apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments
appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le
Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.
Eliquis est utilisé chez l'adulte :
-
pour prévenir la formation de caillots sanguins (thrombose veineuse profonde [TVP]) après la
pose d'une prothèse totale de hanche ou de genou. Après une chirurgie de la hanche ou du
genou, vous pourriez avoir un risque plus élevé de développer des caillots sanguins au niveau
des veines de vos jambes. Cela peut entraîner un gonflement des jambes qui peut être
douloureux ou non. Si un caillot sanguin circule de vos jambes à vos poumons, il peut bloquer
la circulation sanguine entrainant un essoufflement, avec ou sans douleur dans la poitrine. Cette
affection, l'embolie pulmonaire, peut menacer votre vie et demande un examen médical
immédiat.
-
pour prévenir la formation d'un caillot sanguin dans le coeur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque
supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu'au cerveau et
provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d'autres organes et altérer l'irrigation
sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L'accident
vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats.
-
pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse
profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour
prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos
jambes et/ou de vos poumons.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Ne prenez jamais Eliquis :
-
si vous êtes allergique à l'apixaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous êtes sujet à des saignements excessifs ;
-
si vous présentez une pathologie d'un organe susceptible d'aggraver le risque de saignement
grave (telle qu'un ulcère actif ou récent de l'estomac ou de l'intestin, un saignement récent
dans le cerveau) ;
-
si vous présentez une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie
hépatique) ;
-
si vous prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple,
warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement
anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de
l'héparine dans la tubulure pour qu'elle ne s'obture pas, ou si le tube est inséré dans votre
vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).
Avertissements et précautions
Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes
dans l'une des situations suivantes :
-
risque accru de saignement, par exemple :
-
troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l'activité
des plaquettes ;
-
pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ;
-
si vous êtes âgé de plus de 75 ans ;
-
si vous pesez 60 kg ou moins ;
-
affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ;
-
problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ;
-
Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d'une
fonction hépatique altérée.
-
un tube (cathéter) ou une injection dans votre colonne vertébrale (pour une anesthésie ou
pour le soulagement de la douleur), votre médecin vous dira de prendre ce médicament 5 heures
ou plus après le retrait du cathéter ;
-
si vous êtes porteur d'une prothèse valvulaire cardiaque ;
-
si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure
chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé.
Faites attention avec Eliquis
-
si vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une
affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins),
dites-le à votre médecin; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.
Si vous avez besoin d'une intervention chirurgicale ou d'une procédure susceptible d'entraîner un
saignement, votre médecin pourra vous demander d'interrompre temporairement la prise de ce
médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible
d'entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Eliquis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets d'Eliquis et d'autres peuvent diminuer ses effets.
Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et
comment vous devrez être surveillé.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d'Eliquis et le risque de saignement
indésirable :
-
certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ;
-
certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ;
-
d'autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple,
énoxaparine, etc.) ;
-
des médicaments anti-inflammatoires ou des anti-douleurs (par exemple, acide
acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez
de l'acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ;
-
des médicaments pour traiter l'hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple,
diltiazem) ;
-
des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de
caillots sanguins :
-
médicaments pour prévenir l'épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne,
etc.) ;
-
millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ;
-
médicaments pour traiter la tuberculose ou d'autres infections (par exemple, rifampicine).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Les effets d'Eliquis sur la grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous
ne devez pas prendre ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l'allaitement. Ils vous
conseilleront d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / de ne pas commencer à prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines.
Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium
Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le
avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
3.
Comment prendre Eliquis
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère
en cas de doute.
Posologie
Avalez le comprimé avec un verre d'eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d'obtenir le maximum de bénéfices de
votre traitement.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres
façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution
aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de
le prendre.
Instructions pour l'écrasement :
Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier.
Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre
avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-
dessus pour faire un mélange.
Avalez le mélange.
Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisé pour écraser le comprimé et le récipient, avec
un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage.
Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans
60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5%, par le biais d'une sonde nasogastrique.
Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les
situations suivantes :
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins après la pose d'une prothèse totale de hanche
ou de genou.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour. Par exemple, un le
matin et un le soir.
Vous devez prendre le premier comprimé 12 à 24 heures après votre opération.
Si vous avez bénéficié d'une intervention majeure sur la hanche, vous prendrez généralement les
comprimés pendant 32 à 38 jours.
Si vous avez bénéficié d'une intervention majeure sur le genou, vous prendrez généralement les
comprimés pendant 10 à 14 jours.
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le coeur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 5 mg deux fois par jour.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour dans les cas
suivants :
-
vous présentez une insuffisance sévère de la fonction rénale ;
-
vous répondez à au moins deux des critères suivants :
-
vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine
sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ;
-
vous êtes âgé d'au moins 80 ans ;
-
votre poids est inférieur ou égal à 60 kg.
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots
sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons.
La dose recommandée est de deux comprimés d'Eliquis 5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers
jours, par exemple, deux le matin et deux le soir.
Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 5 mg deux fois par jour, par
exemple, un le matin et un le soir.
Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement
La dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple, un le
matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante :
-
Relais d'Eliquis par des médicaments anticoagulants
Arrêtez la prise d'Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple,
héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant.
-
Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis
Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où
vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma
normal.
-
Relais d'un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par
Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer
certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis.
-
Relais d'Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple,
warfarine)
Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un
anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose
du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses
sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée
cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la
formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins
de votre corps.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus que la dose prescrite de ce
médicament. Prenez la boîte avec vous, même s'il n'y a plus de comprimés.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de
saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines,
ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Eliquis
-
Prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez et :
-
prenez la dose suivante d'Eliquis à l'heure habituelle
-
puis poursuivez votre traitement normalement.
Si vous n'êtes pas sûr(e) de ce qu'il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d'une dose,
parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Eliquis
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d'abord parlé avec votre médecin car le risque
de formation d'un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Eliquis peut être administré pour trois types de
pathologies différentes. Les effets indésirables connus et leurs fréquences dans chacune de ces
pathologies peuvent varier et sont présentés séparément ci-dessous. Pour ces pathologies, l'effet
indésirable général le plus fréquent de ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent
potentiellement engager le pronostic vital et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis dans la prévention de la formation de
caillots sanguins après la pose d'une prothèse totale de hanche ou de genou.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue et pâleur ;
-
Saignements, notamment :
-
hématome et gonflement ;
-
Nausées (envie de vomir).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Saignements :
-
survenant suite à votre opération dont des bleus et gonflements, du sang ou du liquide
sortant de la plaie/incision chirurgicale (sécrétion au niveau de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
dans votre estomac, dans vos intestins ou présence de sang rouge/clair dans les selles ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de votre vagin ;
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ;
-
Démangeaisons.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre
médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.
-
Saignements :
-
dans un muscle ;
-
dans vos yeux ;
-
de vos gencives et dans vos crachats quand vous toussez ;
-
de votre rectum ;
-
Chute de cheveux.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans votre bouche ;
-
dans votre abdomen ou dans l'espace à l'arrière de votre cavité abdominale ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe);
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de
caillots sanguins dans le coeur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au
moins un facteur de risque supplémentaire.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
dans vos yeux ;
-
dans votre estomac ou votre intestin ;
-
de votre rectum ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
hématome et gonflement ;
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Analyse biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
dans votre abdomen ou de votre vagin ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s'écoulant de la plaie/de l'incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ;
-
Éruption cutanée ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre
médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Saignements :
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans l'espace situé derrière votre cavité abdominale ;
-
dans un muscle.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la
récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux
sanguins de vos poumons.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
dans les urines ;
-
hématome et gonflement ;
-
dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ;
-
dans votre bouche ;
-
de votre vagin ;
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Éruption cutanée ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine
aminotransférase (ALAT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque
-
Saignements :
-
dans vos yeux ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s'écoulant de la plaie/de l'incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
dans un muscle ;
-
Démangeaisons;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre
médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.
-
Analyses sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
dans vos poumons.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
-
dans votre abdomen ou dans l'espace à l'arrière de votre cavité abdominale.
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe);
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Eliquis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Eliquis
·
La substance active est l'apixaban. Chaque comprimé contient 2,5 mg d'apixaban.
·
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé: lactose (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de
sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2
"Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium,
stéarate de magnésium (E470b) ;
-
Pelliculage: lactose monohydraté (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type
de sucre) et du sodium"), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine,
oxyde de fer jaune (E172).
Qu'est-ce qu'Eliquis et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont de couleur jaune, ronds (diamètre de 5,95 mm) et gravés avec '893' sur
une face et '2½' sur l'autre face.
-
Ils sont fournis dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200
comprimés pelliculés.
-
Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 60 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé sont
également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Carte de surveillance du patient : gestion de l'information
Dans l'emballage extérieur d'Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte de surveillance du
patient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire.
Cette carte de surveillance du patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les
autres médecins que vous prenez Eliquis. Gardez cette carte sur vous en permanence.
1.
Prenez la carte.
2.
Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous
faciliter la tâche).
3.
Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire :
-
Nom :
-
Date de naissance :
-
Indication :
-
Dose : mg deux fois par jour
-
Nom du médecin :
-
N° de téléphone du médecin :
4.
Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricants
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Notice : information de l'utilisateur
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
apixaban
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
3.
Comment prendre Eliquis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Eliquis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé
Eliquis contient de l'apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments
appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le
Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.
Eliquis est utilisé chez l'adulte :
-
pour prévenir la formation d'un caillot sanguin dans le coeur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque
supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu'au cerveau et
provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d'autres organes et altérer l'irrigation
sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L'accident
vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats.
-
pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse
profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour
prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos
jambes et/ou de vos poumons.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Ne prenez jamais Eliquis :
-
si vous êtes allergique à l'apixaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous êtes sujet à des saignements excessifs ;
-
si vous présentez une pathologie d'un organe susceptible d'aggraver le risque de saignement
grave (telle qu'un ulcère actif ou récent de l'estomac ou de l'intestin, un saignement récent
dans le cerveau) ;
-
si vous présentez une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie
hépatique) ;
-
si vous prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple,
warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement
anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de
l'héparine dans la tubulure pour qu'elle ne s'obture pas, ou si le tube est inséré dans votre
vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).
Avertissements et précautions
Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes
dans l'une des situations suivantes :
-
risque accru de saignement, par exemple :
-
troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l'activité
des plaquettes ;
-
pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ;
-
si vous êtes âgé de plus de 75 ans ;
-
si vous pesez 60 kg ou moins ;
-
affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ;
-
problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ;
-
Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d'une
fonction hépatique altérée.
-
si vous êtes porteur d'une prothèse valvulaire cardiaque ;
-
si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure
chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé.
Faites attention avec Eliquis
-
si vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une
affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins),
dites-le à votre médecin; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.
Si vous avez besoin d'une intervention chirurgicale ou d'une procédure susceptible d'entraîner un
saignement, votre médecin pourra vous demander d'interrompre temporairement la prise de ce
médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible
d'entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Eliquis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent augmenter les effets d'Eliquis et d'autres peuvent diminuer ses effets.
Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et
comment vous devrez être surveillé.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d'Eliquis et le risque de saignement
indésirable :
-
certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ;
-
certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ;
-
d'autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple,
énoxaparine, etc.) ;
-
des médicaments anti-inflammatoires ou des anti-douleurs (par exemple, acide
acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez
de l'acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ;
-
des médicaments pour traiter l'hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple,
diltiazem) ;
-
des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de
caillots sanguins :
-
médicaments pour prévenir l'épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne,
etc.) ;
-
millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ;
-
médicaments pour traiter la tuberculose ou d'autres infections (par exemple, rifampicine).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Les effets d'Eliquis sur la grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous
ne devez pas prendre ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l'allaitement. Ils vous
recommanderont soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter ou de ne pas commencer à prendre ce
médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines.
Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium
Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le
avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est essentiellement
«sans sodium».
3.
Comment prendre Eliquis
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère
en cas de doute.
Posologie
Avalez le comprimé avec un verre d'eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d'obtenir le maximum de bénéfices de
votre traitement.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres
façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution
aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de
le prendre.
Instructions pour l'écrasement :
Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier.
Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre
avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-
dessus pour faire un mélange.
Avalez le mélange.
Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisé pour écraser le comprimé et le récipient, avec
un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage.
Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans
60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5 %, par le biais d'une sonde nasogastrique.
Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les
situations suivantes :
Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le coeur chez les patients présentant des
battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 5 mg deux fois par jour.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour dans les cas
suivants :
-
vous présentez une insuffisance sévère de la fonction rénale ;
-
vous répondez à au moins deux des critères suivants :
-
vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine
sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ;
-
vous êtes âgé d'au moins 80 ans ;
-
votre poids est inférieur ou égal à 60 kg.
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots
sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons.
La dose recommandée est de deux comprimés d'Eliquis 5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers
jours, par exemple, deux le matin et deux le soir.
Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 5 mg deux fois par jour, par
exemple, un le matin et un le soir.
Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement
La dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple, un le
matin et un le soir.
Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement.
Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante :
-
Relais d'Eliquis par des médicaments anticoagulants
Arrêtez la prise d'Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple,
héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant.
-
Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis
Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où
vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma
normal.
-
Relais d'un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par
Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer
certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis.
-
Relais d'Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple,
warfarine)
Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un
anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose
du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses
sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée
cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la
formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins
de votre corps.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus d'Eliquis que la dose prescrite.
Prenez la boîte avec vous, même s'il n'y a plus de comprimés.
Si vous avez pris plus d'Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de
saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines,
ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Eliquis
-
Prenez la dose oubliée dès que vous vous en apercevez et :
-
prenez la dose suivante d'Eliquis à l'heure habituelle ;
-
puis poursuivez votre traitement normalement.
Si vous n'êtes pas sûr(e) de ce qu'il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d'une dose,
parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Eliquis
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d'abord parlé avec votre médecin car le risque
de formation d'un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. L'effet indésirable général le plus fréquent de
ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent potentiellement engager le pronostic vital
et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de
caillots sanguins dans le coeur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au
moins un facteur de risque supplémentaire.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
dans vos yeux ;
-
dans votre estomac ou votre intestin ;
-
de votre rectum ;
-
dans les urines ;
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
hématome et gonflement ;
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
dans votre abdomen ou de votre vagin ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s'écoulant de la plaie/de l'incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
-
Éruption cutanée ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre
médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
-
Saignements :
-
dans vos poumons ou votre gorge ;
-
dans l'espace situé derrière votre cavité abdominale ;
-
dans un muscle.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la
récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux
sanguins de vos poumons.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
-
Saignements, notamment :
-
de votre nez ;
-
de vos gencives ;
-
sang dans les urines ;
-
hématome et gonflement ;
-
dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ;
-
dans votre bouche ;
-
de votre vagin ;
-
Anémie qui peut être à l'origine de fatigue ou de pâleur ;
-
Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
-
Nausées (envie de vomir) ;
-
Éruption cutanée ;
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine aminotransférase
(ALAT).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
-
Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération
du rythme cardiaque ;
-
Saignements :
-
dans vos yeux ;
-
de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ;
-
sang rouge/clair dans les selles ;
-
analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ;
-
saignement survenant après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou
liquide s'écoulant de la plaie/de l'incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site
d'injection ;
-
à partir d'une hémorroïde ;
-
dans un muscle ;
-
Démangeaisons ;
-
Chute de cheveux ;
-
Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres,
de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre
médecin immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes.
-
Analyses biologiques sanguines pouvant montrer :
-
une fonction hépatique anormale ;
-
une augmentation de certaines enzymes du foie ;
-
une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation desglobules
rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)
Saignements :
-
dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ;
-
dans vos poumons.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données
disponibles)
-
Saignements :
-
dans votre abdomen ou dans l'espace à l'arrière de votre cavité abdominale.
-
Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres
centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème
polymorphe);
-
Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou
des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Eliquis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Eliquis
·
La substance active est l'apixaban. Chaque comprimé contient 5 mg d'apixaban.
·
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé: lactose (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de
sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2
"Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium,
stéarate de magnésium (E470b) ;
-
Pelliculage: lactose monohydraté (voir rubrique 2 'Eliquis contient du lactose (un type
de sucre) et du sodium'), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine,
oxyde de fer rouge (E172).
Qu'est-ce qu'Eliquis et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont de couleur rose, ovales (9,73 mm x 5,16 mm) et gravés « 894 » sur une
face et « 5 » sur l'autre face.
-
Ils sont présentés dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200
comprimés pelliculés.
-
Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 100 x 1 comprimé pelliculé sont
également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Carte de surveillance du patient : gestion de l'information
Dans l'emballage extérieur d'Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte de surveillance du
patient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire.
Cette carte de surveillance du patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les
autres médecins que vous prenez Eliquis. Gardez cette carte sur vous en permanence.
1.
Prenez la carte.
2.
Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous
faciliter la tâche).
3.
Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire :
-
Nom :
-
Date de naissance :
-
Indication :
-
Dose : mg deux fois par jour
-
Nom du médecin :
-
N° de téléphone du médecin :
4. Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricants
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE IV
CONCLUSION SCIENTIFIQUE ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur le PSUR concernant apixaban, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles dans la littérature, y compris des cas avec un dechallenge positif avec
un délai d'apparition (TTO) de 2 semaines ou moins, le PRAC considère qu'une relation causale entre
l'apixaban et la vascularite cutanée est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les
informations sur les produits contenant de l'apixaban devraient être modifiées en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques concernant l'apixaban, le CHMP est d'avis que le rapport
bénéfice/risque du médicament contenant de l'apixaban reste inchangé, sous réserve des modifications
proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de l'autorisation de mise sur le marché soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS