Efavirenz teva 600 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient 9,98 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, gravé « Teva » sur une face et « 7541 » sur l’autre.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
L'éfavirenz est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par
le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et
plus.
L'éfavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm
3
ou dont les traitements
antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur
l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements
incluant l'éfavirenz.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise
quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. D’autres
formulations sont disponibles pour ces patients.
2
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie
habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-
dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d’administration
Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz
observée suite à l'administration de l’éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation
de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de
l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des
effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme,
sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l’elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution
significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum
perforatum)
en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.5).
Patients avec :
-
des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
-
des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la
fraction d’éjection du ventricule gauche ;
-
de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles qu’hypokaliémie ou
hypomagnésémie.
3
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques).
Ces médicaments comprennent :
-
des anti-arythmiques de classes IA et III ;
-
des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
-
certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;
-
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
-
le cisapride ;
-
la flécaïnide ;
-
certains antipaludéens ;
-
la méthadone.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/
antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance
croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprévir avec l’éfavirenz
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l’association glécaprévir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire
à une réduction de l’effet thérapeutique. La co-administration de l’association glécaprévir/pibrentasvir
avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter
les résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduit
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si l’un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en
raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces
4
manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou
d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du
traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8). L'expérience chez les patients sous
éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir
rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur
traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère
était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les
patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose
ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que
ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques
d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de
l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de
manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels
que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de
leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, les concentrations
plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1).
5
Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante
d’un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un
risque plus élevé de torsade de pointes.
Effet de la nourriture
L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de
Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration
immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie
hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
6
Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de
développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant
des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au
cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la
fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation
confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq
fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant
en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt
définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant,
comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,
l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Les comprimés pelliculés d’Efavirenz Teva ne sont pas adaptés pour les enfants âgés de moins de
3 ans ou pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et
étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement
prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par
l'éfavirenz.
Excipients
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
du CYP3A4, du CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu’ils sont co-administrés avec l'éfavirenz.
In vitro,
l'éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
7
CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro
et l’effet final de la co-
administration avec des substrats de ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base
de plantes (par exemple, les extraits de
Ginkgo biloba
et le millepertuis) qui sont inducteurs de ces
enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L'utilisation
concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante
d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l’intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner
un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de
classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques
des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains
antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains
antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Co-administrations contre-indiquées
L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L’administration concomitante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée
car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette
perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de
grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées
par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes
métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le
millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible,
une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt
du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis
peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres
antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est
indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont
disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf
indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
8
Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
l'éfavirenz
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/éfavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz
(400 mg une fois par jour/200 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de
la nourriture)
Atazanavir (pm) :
ASC
: ↔* (↓9 à ↑10)
C
max
: ↑17 %* (↑8 à ↑27)
C
min
: ↓42 %* (↓31 à ↓51)
La co-administration de
l'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n’est pas
recommandée. Si la co-
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
une augmentation à la fois de la
dose d’atazanavir et de ritonavir
respectivement à 400 mg et à
200 mg, en association avec
l'éfavirenz peut être envisagée
sous surveillance médicale étroite.
Darunavir/ritonavir/éfavirenz
(300 mg deux fois par
jour*/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
* plus faibles que la dose
recommandée, des résultats
similaires sont attendus avec les
posologies recommandées.
Atazanavir (pm) :
ASC
: ↔*/** (↓10 à ↑26)
C
max
: ↔*/** (↓5 à ↑26)
C
min
: ↑ 12 %*/** (↓16 à ↑49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait impacter
négativement l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir :
ASC
: ↓ 13
%
C
min
: ↓ 31
%
C
max
: ↓ 15
%
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
ASC
: ↑ 21
%
C
min
: ↑ 17
%
C
max
: ↑ 15
%
(inhibition du CYP3A4)
Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz
(700 mg deux fois par
jour/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Fosamprénavir/nelfinavir/éfaviren
z
Fosamprénavir/saquinavir/éfavire
nz
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative
Interaction non étudiée
Interaction non étudiée
Indinavir/éfavirenz
(800 mg toutes les 8 h/200 mg
une fois par jour)
Indinavir :
ASC
: ↓ 31 % (↓ 8 à ↓ 47)
C
min
: ↓ 40
%
Une baisse similaire de l'exposition à
l'indinavir a été observée lorsque
9
L'éfavirenz en association avec le
darunavir/ritonavir à
800 mg/100 mg une fois par jour
peut résulter en une C
min
du
darunavir sous optimale. Si
l'éfavirenz doit être utilisé en
association avec
darunavir/ritonavir, la posologie
de darunavir/ritonavir doit être de
600 mg/100 mg deux fois par
jour.
Cette association doit être utilisée
avec précaution. Se référer
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments. Se référer
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Non recommandé car on s’attend
à ce que l'exposition aux deux IP
soit diminuée significativement.
Bien que les conséquences
cliniques d’une diminution des
concentrations en indinavir n'aient
pas été établies, l'importance de
l'interaction pharmacocinétique
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
1 000 mg d’indinavir ont été
administrés toutes les 8 heures avec
600 mg d’éfavirenz par jour.
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Indinavir :
ASC
: ↓ 25 % (↓ 16 à ↓ 32)
b
C
max
: ↓ 17 % (↓ 6 à ↓ 26)
b
C
min
: ↓ 50 % (↓ 40 à ↓ 59)
b
Éfavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative. La moyenne
géométrique de la C
min
de l'indinavir
(0,33 mg/l) lors d'une administration
concomitante avec le ritonavir et
l'éfavirenz a été plus élevée que la
moyenne historique de la C
min
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré
seul à la dose de 800 mg toutes les
8 heures. Chez les patients infectés
par le VIH-1 (n = 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et
de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
Diminution substantielle de
l'exposition au lopinavir.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
observée doit être prise en
considération lorsque le
traitement associe l'éfavirenz et
l'indinavir.
Aucun ajustement posologique de
l'éfavirenz n’est nécessaire quand
il est administré en association
avec l'indinavir ou avec
l'indinavir/ritonavir.
Se référer également à la rubrique
ci-dessous relative au ritonavir.
Indinavir/ritonavir/éfavirenz
(800 mg deux fois par
jour/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Capsules molles ou solution
buvable de
lopinavir/ritonavir/éfavirenz
Comprimés de
Lopinavir/ritonavir/éfavirenz
(400/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
(500/125 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Concentrations du lopinavir
: ↓ 30-
40 %
Concentrations du lopinavir :
similaires à lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour sans
éfavirenz.
Nelfinavir/éfavirenz
(750 mg toutes les 8 h/ 600 mg
une fois par jour)
Nelfinavir :
ASC
: ↑ 20 % (↑ 8 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 33)
10
Lors d'une association avec
éfavirenz, une augmentation de la
posologie de lopinavir/ritonavir
en capsules molles ou en solution
buvable de 33 % devra être
envisagée (4 gélules ou ~6,5 ml
de solution buvable deux fois par
jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
de solution buvable deux fois par
jour). Une attention est
recommandée car cet ajustement
posologique pourrait s’avérer
insuffisant chez certains patients.
La posologie des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la co-
administration avec l'éfavirenz
600 mg une fois par jour. Se
référer également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
L’association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir :
Matin ASC
: ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC
: ↔
Matin C
max
: ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)
Soir C
max
: ↔
Matin C
min
: ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)
b
Soir C
min
: ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)
b
Efavirenz :
ASC
: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34)
C
max
: ↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 25 % (↑ 7 à ↑ 46)
b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n’y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Interaction non étudiée.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
Ritonavir/éfavirenz
(500 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Lors de l'utilisation de l'éfavirenz
avec de faibles doses de ritonavir,
la possibilité d’une augmentation
de l'incidence des effets
indésirables liés à l'éfavirenz doit
être prise en compte du fait de
possibles interactions
pharmacodynamiques.
Saquinavir/ritonavir/éfavirenz
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer également
à la rubrique ci-dessus relative au
ritonavir. L'utilisation de
l'éfavirenz associé au saquinavir
comme seul inhibiteur de protéase
n’est pas recommandée.
Se référer au Résumé des
Caractéristiques des Produits
contenant du maraviroc.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/éfavirenz
(100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Maraviroc :
ASC
12
: ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)
C
max
: ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’éfavirenz n’ont
pas été mesurées, aucun effet n’est
attendu.
Raltégravir :
ASC
: ↓ 36
%
C
12
: ↓ 21
%
C
max
: ↓ 36
%
(induction de l'UGT1A1)
Aucune étude d’interaction spécifique
n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des
INTIs autres que la lamivudine, la
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
11
Inhibiteur d’intégrase
Raltégravir/éfavirenz
(400 mg dose unique/ -)
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour le
raltégravir.
INTIs et INNTIs
INTIs/éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
autre voie que l'éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination.
Interaction non étudiée
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
INNTIs/éfavirenz
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n’a pas montré de
bénéfice en termes d’efficacité et
de sécurité d’emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d’un autre INNTI n’est pas
recommandée.
Les concentrations plasmatiques
minimales du bocéprévir sont
diminuées lors de l'administration
concomitante d'éfavirenz. Le
résultat clinique de cette
diminution n'a pas été évalué
directement.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/éfavirenz
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Télaprévir/éfavirenz
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg
une fois par jour)
Siméprévir/éfavirenz
(150 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Bocéprévir :
ASC
: ↔ 19
%*
C
max :
↔ 8
%
C
min :
↓ 44
%
Efavirenz :
ASC
: ↔ 20
%
C
max :
↔ 11
%
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
* 0-8 heures
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤
20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
≤
25 %
Télaprévir (par rapport à une
posologie de 750 mg toutes les 8 h):
ASC
: ↓ 18 % (↓ 8 à ↓ 27)
C
max :
↓ 14 % (↓ 3 à ↓ 24)
C
min :
↓ 25 % (↓ 14 à ↓ 34)
Efavirenz :
ASC
: ↓ 18 % (↓ 10 à ↓ 26)
C
max :
↓ 24 % (↓ 15 à ↓ 32)
C
min :
↓ 10 % (↑ 1 à ↓ 19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
Siméprévir :
ASC
: ↓ 71 % (↓ 67 à ↓ 74)
C
max
: ↓ 51 % (↓ 46 à ↓ 56)
C
min
: ↓ 91 % (↓ 88 à ↓ 92)
Efavirenz :
ASC
: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤
20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
≤
25 %
(induction enzymatique du CYP3A4)
12
En cas de co-administration
d'éfavirenz et de télaprévir, on
doit utiliser 1,125 mg de
télaprévir toutes les 8 heures.
L'administration concomitante de
siméprévir avec de l'éfavirenz
induit une diminution
significative des concentrations
plasmatiques du siméprévir du
fait d'une induction du CYP3A
par l'éfavirenz, qui peut conduire
à une perte de l'efficacité
thérapeutique du siméprévir. La
co-administration du siméprévir et
de l'éfavirenz n'est pas
recommandée.
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
↔sofosbuvir
↓velpatasvir
↔éfavirenz
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
Sofosbuvir/velpatasvir
L’administration concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir avec de
l’éfavirenz a induit une
diminution (environ 50 %) de
l’exposition systémique du
velpatasvir. L’effet sur le
velpatasvir est lié à l’induction du
CYP3A et du CYP2B6 par
l’éfavirenz. La co-administration
du sofosbuvir/velpatasvir et de
l’éfavirenz n’est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de l’association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d’information.
L’administration concomitante de
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprévir avec de l’éfavirenz
n’est pas recommandée car elle
peut diminuer les concentrations
de velpatasvir et de voxilaprévir.
Voir le résumé des
caractéristiques de l’association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprévir pour plus
d’information.
L’administration concomitante
d’elbasvir/grazoprévir avec de
l’éfavirenz est contre-indiquée car
elle peut induire une perte de la
réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques d’elbasvir et de
grazoprévir causée par l’induction
du CYP3A4. Voir le résumé des
caractéristiques de l’association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d’information.
L’administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l’éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glécaprévir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l’effet thérapeutique. La co-
administration de
glécaprévir/pibrentasvir et de
l’éfavirenz n’est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de l’association
13
Velpatasvir/ sofosbuvir/
voxilaprévir
↓velpatasvir
↓voxilaprévir
Inhibiteur de la protéase :
Elbasvir/grazoprévir
↓elbasvir
↓grazoprévir
↔éfavirenz
Glécaprévir/pibrentasvir
↓glécaprévir
↓pibrentasvir
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
glécaprévir/pibrentasvir pour plus
d’information.
Antibiotiques
Azithromycine/éfavirenz
(600 mg en dose unique/ 400 mg
une fois par jour)
Clarithromycine/éfavirenz
(500 mg toutes les 12 h/ 400 mg
une fois par jour)
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative
Clarithromycine :
ASC
: ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46)
C
max
: ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35)
Métabolite 14-hydroxy de la
clarithromycine :
ASC
: ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53)
C
max
: ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69)
Efavirenz :
ASC
: ↔
C
max
: ↑ 11 % (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est développé chez 46 %
des volontaires non infectés lors d’un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Interaction non étudiée
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
La signification clinique de ces
variations de concentrations
plasmatiques de clarithromycine
n’est pas connue. Un traitement
alternatif à la clarithromycine (par
exemple l'azithromycine) peut
être envisagé. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Autres antibiotiques macrolides
(i.e. érythromycine)/éfavirenz
Antimycobactériens
Rifabutine/éfavirenz
(300 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
La dose journalière de rifabutine
doit être augmentée de 50 % si
elle est administrée en association
avec l'éfavirenz. Il faudra
envisager de doubler la dose de
rifabutine lorsqu’elle est
administrée 2 ou 3 fois par
semaine en association avec
l'éfavirenz. L'effet clinique de cet
ajustement posologique n'a pas
été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
En cas d’association avec la
rifampicine chez les patients
pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la posologie
journalière d’éfavirenz jusqu’à
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n’a pas été évalué de
façon adéquate. Pour l'adaptation
Rifabutine :
ASC
: ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47)
C
max
: ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)
C
min
: ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56)
Efavirenz :
ASC
: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)
Rifampicine/éfavirenz
(600 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Efavirenz :
ASC
: ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36)
C
max
: ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28)
C
min
: ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du
CYP2B6)
14
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles. (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
la rifampicine, y compris à
600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/éfavirenz
(200 mg toutes les 12 h/ 600 mg
une fois par jour)
Itraconazole :
ASC
: ↓ 39 % (↓ 21 % à ↓ 53
%)
C
max
: ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51
%)
C
min
: ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58
%)
(diminution des concentrations
d’itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC
: ↓ 37 % (↓ 14 % à ↓ 55
%)
C
max
: ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52
%)
C
min
: ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60
%)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole :
ASC
: ↓ 50
%
C
max
: ↓ 45
%
(induction de l'UDP-G)
Voriconazole :
ASC
: ↓ 77
%
C
max
: ↓ 61
%
Efavirenz :
ASC
: ↑ 44
%
C
max
: ↑ 38
%
Voriconazole/éfavirenz
(400 mg deux fois par
jour/300 mg une fois par jour)
Voriconazole :
ASC
: ↓ 7 % (↓ 23 à ↑ 13) *
C
max
: ↑ 23 % (↓ 1 à ↑ 53) *
Efavirenz :
ASC
: ↑ 17 % (↑ 6 à ↑ 29) **
C
max
: ↔**
* comparé à 200 mg deux fois par
jour seul
** comparé à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Interaction non étudiée
Aucune recommandation
posologique d’itraconazole ne
pouvant être faite, un autre
traitement antifongique devra être
envisagé.
Posaconazole/éfavirenz
(--/400 mg une fois par jour)
Voriconazole/éfavirenz
(200 mg deux fois par
jour/400 mg une fois par jour)
L’utilisation concomitante de
posaconazole avec l'éfavirenz doit
être évitée, à moins que le
bénéfice soit supérieur au risque.
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec le voriconazole,
la dose d’entretien du
voriconazole doit être augmentée
à 400 mg deux fois par jour et
celle de l'éfavirenz doit être
réduite de 50 %, soit 300 mg une
fois par jour. En cas d’arrêt du
traitement par le voriconazole, la
posologie initiale d’éfavirenz doit
être réintroduite.
Fluconazole/éfavirenz
(200 mg une fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Kétoconazole et autres
antifongiques imidazolés
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
15
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Artémether :
ASC
: ↓ 51
%
C
max
: ↓ 21
%
Dihydroartémisinine :
ASC
: ↓ 46
%
C
max
: ↓ 38
%
Luméfantrine :
ASC
: ↓ 21
%
C
max
: ↔
Efavirenz :
ASC
: ↓ 17
%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Atovaquone :
ASC
: ↓
75
% (↓ 62 à ↓
84)
C
max
: ↓
44
% (↓ 20 à ↓
61)
Proguanil :
ASC
: ↓
43
% (↓ 7 à ↓
65)
C
max
: ↔
L'absorption de l'éfavirenz n’a été
affectée ni par les antiacides à base
d’hydroxyde d’aluminium/de
magnésium, ni par la famotidine.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
éfavirenz
(4 comprimés d'antipaludéen
20/120 mg deux fois par jour
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
une fois par jour)
Une diminution des
concentrations d’artémether, de
dihydroartémisinine ou de
luméfantrine pouvant entraîner
une diminution de l’efficacité
antipaludique, une attention est
recommandée lorsque l’éfavirenz
et les comprimés
d'artémether/luméfantrine sont co-
administrés.
Atovaquone et hydrochlorure de
proguanil /éfavirenz
(250 mg/100 mg en dose
unique/600 mg une fois par jour)
L'administration concomitante
d'atovaquone/proguanil avec
l'éfavirenz doit être évitée.
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde de
magnésium ou de
siméthicone/éfavirenz
(30 ml en dose unique/400 mg en
dose unique)
Famotidine/éfavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANXIOLYTIQUES
Lorazépam/éfavirenz
(2 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
La co-administration de
l'éfavirenz avec les médicaments
modifiant le pH gastrique ne
devrait pas affecter l'absorption de
l'éfavirenz.
Lorazépam :
ASC
: ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14)
C
max
: ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32)
Ces modifications n’ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
Interaction non étudiée. Les
concentrations plasmatiques et les
effets de la warfarine ou de
l’acénocoumarol sont potentiellement
augmentés ou diminués par
l’éfavirenz.
Carbamazépine :
ASC
: ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33)
C
max
: ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24)
C
min
: ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44)
Efavirenz :
ASC
: ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26)
C
min
: ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53)
16
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/éfavirenz
Acénocoumarol/éfavirenz
Un ajustement posologique de la
warfarine ou de l’acénocoumarol
peut être nécessaire.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/éfavirenz
(400 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Aucune recommandation
posologique ne peut être faite. Un
autre traitement anticonvulsivant
devrait être envisagé. Les
concentrations plasmatiques de
carbamazépine devront être
surveillées régulièrement.
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d’éfavirenz : induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d’équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la C
max
et la C
min
du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élevées d’éfavirenz
ou de carbamazépine n’a pas été
étudiée.
Interaction non étudiée. Il peut y
avoir une réduction ou une
augmentation des concentrations
plasmatiques de phénytoïne, de
phénobarbital ou d’autres
médicaments anticonvulsivants qui
sont des substrats des isoenzymes du
CYP450 lors de la co-administration
avec l'éfavirenz.
Aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.
Des données limitées suggèrent qu’il
n’y a pas d’effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique
de l'acide valproïque.
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative
n’est attendue puisque la vigabatrine
et la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d’élimination que l'éfavirenz.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
Phénytoïne, phénobarbital, et
autres anticonvulsivants qui sont
des substrats des isoenzymes du
CYP450
Lorsque l'éfavirenz est co-
administré avec un
anticonvulsivant qui est un
substrat des isoenzymes du
CYP450, des contrôles réguliers
des concentrations
d’anticonvulsivants devront être
effectués.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
Les patients doivent être suivis
pour le contrôle des crises
d’épilepsie.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Acide valproïque/éfavirenz
(250 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Vigabatrine/éfavirenz
Gabapentine/éfavirenz
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/éfavirenz
Sertraline :
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC
: ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40)
C
min
: ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58)
Efavirenz :
ASC
: ↔
C
max
: ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Interaction non étudiée. Puisque la
fluoxétine présente un profil
métabolique similaire à la paroxétine,
17
L’augmentation de la dose de
sertraline doit être guidée par la
réponse clinique. Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Paroxétine/éfavirenz
(20 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Fluoxétine/éfavirenz
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
c’est à dire un effet inhibiteur
puissant sur le CYP2D6, une absence
d’interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion/éfavirenz
Bupropion :
[150 mg en dose unique
ASC
: ↓ 55 % (↓ 48 à ↓ 62)
(libération prolongée)/600 mg
C
max
: ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 47)
une fois par jour]
Hydroxybupropion :
ASC
: ↔
C
max
: ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80)
(induction du CYP2B6)
ANTIHISTAMINIQUES
Cétirizine/éfavirenz
Cétirizine :
(10 mg en dose unique/600 mg
ASC
: ↔
une fois par jour)
C
max
: ↓ 24 % (↓ 18 à ↓ 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/éfavirenz
Diltiazem :
(240 mg une fois par jour/600 mg ASC
: ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)
C
min
: ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)
Désacetyl diltiazem :
ASC
: ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)
C
max
: ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69)
C
min
: ↓
62
% (↓ 44 à ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC
: ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)
C
max
: ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44)
C
min
: ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)
Efavirenz :
ASC
: ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18)
C
max
: ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n’est pas considérée comme
cliniquement significative.
Interaction non étudiée. Quand
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteur calcique qui est un substrat
de l'enzyme CYP3A4, il existe un
risque potentiel de réduction de la
18
Les augmentations posologiques
de bupropion doivent être guidées
par la réponse clinique, mais la
posologie maximale
recommandée de bupropion ne
doit pas être dépassée. Aucun
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Un ajustement posologique du
diltiazem doit être guidé par la
réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Vérapamil, félodipine, nifédipine
et nicardipine
Un ajustement posologique des
inhibiteurs calciques doit être
guidé par la réponse clinique (se
référer au Résumé des
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
concentration plasmatique de
l'inhibiteur calcique.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
Caractéristiques du Produit de
l'inhibiteur calcique).
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/éfavirenz
Atorvastatine :
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC
: ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50)
une fois par jour)
C
max
: ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine :
ASC
: ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC
: ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31)
C
max
: ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG–
CoA réductase sous forme active :
ASC
: ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41)
C
max
: ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)
Pravastatine :
ASC
: ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57)
C
max
: ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de
l'atorvastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des
Caractéristiques de
l'atorvastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Pravastatine/éfavirenz
(40 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Simvastatine/éfavirenz
(40 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Simvastatine :
ASC
: ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73)
C
max
: ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79)
Simvastatine sous forme acide :
ASC
: ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG–
CoA réductase sous forme active :
ASC
: ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine ou
la simvastatine n’a pas modifié l'ASC
ou la C
max
de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/éfavirenz
Interaction non étudiée. La
rosuvastatine est largement excrétée
par les fèces. Par conséquent, aucune
interaction avec l'éfavirenz n’est
attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinylestradiol :
Ethinylestradiol + norgestimate/éf ASC
: ↔
avirenz
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)
19
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
simvastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des
Caractéristiques de la
simvastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC
: ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67)
C
max
: ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52)
C
min
: ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC
: ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87)
C
max
: ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83)
C
min
: ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative. La
signification clinique de ces effets
n’est pas connue.
Lors d'une étude d'interaction
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
différence significative des
paramètres pharmacocinétiques de
l'acétate de médroxyprogestérone n'a
été observée entre les sujets recevant
un traitement antirétroviral contenant
de l'éfavirenz et les sujets ne recevant
pas de traitement antirétroviral. Des
résultats comparables ont été
observés par d’autres investigateurs,
bien que les taux plasmatiques
d'acétate de médroxyprogestérone
étaient plus variables dans la
deuxième étude. Dans les deux
études, les taux plasmatiques de
progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate
de médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Une diminution de l'exposition à
l'étonogestrel est attendue (induction
de CYP3A4). Il y a eu des
notifications post-commercialisation
occasionnelles d’échecs à la
contraception chez les patientes
traitées par l'étonogestrel et exposées
à l'éfavirenz.
Interaction non étudiée. La
diminution de l'exposition à
l'immunosuppresseur est possible
(induction du CYP34). On ne s’attend
pas à ce que les immunosuppresseurs
aient un impact sur l'exposition à
l'éfavirenz.
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Injection :
Acétate de
médroxyprogestérone/éfavirenz
(Dose unique de 150 mg
d’ADMP par voie IM)
Etant donné que les données
disponibles sont limitées, une
méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Implant : Etonogestrel/éfavirenz
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/éfavirenz
Un ajustement posologique de
l'immunosuppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé de
surveiller étroitement les
concentrations de
l'immunosuppresseur pendant au
moins deux semaines, (jusqu’à ce
que des concentrations stables
soient atteintes) lors de
20
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations
concernant la co-
administration avec
l'éfavirenz
l'instauration ou de l'arrêt du
traitement avec l'éfavirenz.
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l’éfavirenz
avec le métamizole, qui est un
inducteur des enzymes
métabolisantes, notamment le
CYP2B6 et le CYP3A4, peut
entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de
l’éfavirenz avec une diminution
potentielle de l’efficacité clinique.
OPIACES
Méthadone/éfavirenz
Méthadone :
(Dose d’entretien, 35-100 mg une ASC
: ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66
%)
fois par jour/600 mg une fois par
C
max
: ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59
%)
(induction du CYP3A4)
jour)
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-
administration d’éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée
de 22 % en moyenne pour atténuer
les symptômes de sevrage.
Buprénorphine :
ASC
: ↓ 50
%
Norbuprénorphine :
ASC
: ↓ 71
%
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
a
b
Par conséquent, la prudence est
recommandée lorsque le
métamizole et l’éfavirenz sont
administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou les
concentrations de médicament
doivent être surveillées de façon
appropriée.
L’administration concomitante
avec l’éfavirenz doit être évitée en
raison du risque d’allongement de
l’intervalle QTc (voir
rubrique 4.3).
Buprénorphine/naloxone/éfaviren
z
En dépit de la diminution des
concentrations de buprénorphine,
aucun patient n’a présenté de
syndrome de sevrage. Un
ajustement posologique de la
buprénorphine ou de l'éfavirenz
peut ne pas être nécessaire quand
ils sont co-administrés.
Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.
Intervalles de confiance à 95 %.
Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle que la
chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le
tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
21
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des
comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de
l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube
neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du
tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l’éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par
éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient
les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fertilité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à
200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
22
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes
ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %),
sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement
peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières
semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients
traités par éfavirenz. L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à
l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un
essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine +
lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane :
102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans
cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie
en utilisant la convention suivante
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000 à < 1/100)
; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
hypertriglycéridémie*
Peu fréquent
hypercholestérolémie*
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
Peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination,
réactions maniaques, réactions paranoïdes,
psychose
†
, tentative de suicide, idée
suicidaire, catatonie*
Rare
délire
‡
,
névrose
‡
,
suicide
‡,
*
Affections du système nerveux
Fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse
†
, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),
somnolence (2,0 %)*
Peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la
pensée*,
tremblement
†
Affections oculaires
Peu fréquent
vision floue
23
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
acouphènes
†
, vertige
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées congestives
†
Affections gastro-intestinales
Fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
Peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
(GGT)*
Peu fréquent
hépatite aiguë
Rare
insuffisance hépatique
‡,
*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
Fréquent
prurit
Peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*
Rare
dermatites photo-allergiques
†
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
fatigue
*, †, ‡ voir rubrique
Description de certains effets indésirables
pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais
cliniques (n = 3 969).
‡Ces
effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament pour les patients
traités par éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie
selon la recommandation européenne «
A Guideline on Summary of Product Characteristics
(SmPC) (rev. 2, Sept 2009)
» sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle
de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par
l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n = 3 969).
Éruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
24
†
changement de traitement de la névirapine par l'éfavirenz variaient de 13 % à 18 %, et sont
comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir
rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par
l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont
détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
(n = 1 008)
dépression sévère
1,6 %
idée suicidaire
0,6 %
tentative de suicide non fatale
0,4 %
comportement agressif
0,4 %
réactions paranoïdes
0,4 %
réactions maniaques
0,1 %
Traitement de contrôle
(n = 635)
0,6 %
0,3 %
0%
0,3 %
0,3 %
0%
-
-
-
-
-
-
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées
suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du
médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de
catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 %
(dont 2 % sévères) des patients recevant de l’éfavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients
recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz
ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
25
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques :
des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1 008 patients traités par 600 mg
d’éfavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2 % des
patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le
bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction
enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de
l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase :
lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 % des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes.
Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %)
traités par de l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée
sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane :
56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13 % des patients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20 % et 7 % des patients. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux
traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de
pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
26
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon
activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a
pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1
et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2,
ni les ADN polymérases (α,
β, γ ou δ).
Electrophysiologie cardiaque
L’effet d’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus
placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains
présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du C
max
d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de
600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le génotype était
CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement QTc a été
observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l’intervalle QTc, la valeur
moyenne de l’intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de l’intervalle de confidence à 90 %
étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype était CYP2B6 *6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie,
in vitro,
entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
27
asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été
observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions
de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en
association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions
d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux
associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm
3
, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les
patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires
chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été
de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en
association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par
l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études
suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006
est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez
28
1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm
3
et
le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude
006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer =
Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse
sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison
quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux
d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
Traitements
d
n
Taux de réponse (NC = F
a
)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base des
CD4
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml (IC
b
b
Cellules/mm
3
(E.S.M.
c
)
(IC à 95 % )
à 95 % )
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV +
202
67 %
62 %
187
ZDV + 3TC
(60 %, 73 %)
(55 %, 69 %)
(11,8)
EFV + IDV
206
54 %
48 %
177
(47 %, 61 %)
(41 %, 55 %)
(11,3)
IDV +
206
45 %
40 %
153
ZDV + 3TC
(38 %, 52 %)
(34 %, 47 %)
(12,3)
a
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b
IC, intervalle de confiance.
c
E.S.M., erreur standard de la médiane.
d
EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV,
196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Numéro de
l'étude/Traitement
s
b
Etude ACTG 364
48 semaines
EFV + NFV + IN
TIs
EFV + INTIs
n
%
(IC à
95 %
c
)
%
(IC à
95 %
c
)
Médiane des variations
par rapport à la valeur de
base des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
d
)
< 500 copies/ml
65
65
70
58
(59, 82)
(46, 70)
29
< 50 copies/ml
---
---
---
---
107
114
(17,9)
(21,0)
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Numéro de
n
%
(IC à
%
(IC à
c
l'étude/Traitement
95 % )
95 %
c
)
s
b
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
Etude 020
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + IN
157
60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
TIs
IDV + INTIs
170
51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
a
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b
EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur
nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir.
c
IC, Intervalle de confiance.
d
E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
Médiane des variations
par rapport à la valeur de
base des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
d
)
(13,6)
(9,1)
(9,9)
L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du
traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log
10
copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La
durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le
traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN
VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de
46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la
semaine 48 a été de 215 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4
a été de 6 %.
L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez
des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de
3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux
médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4
était de 367 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de
traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48
semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL
et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43).
L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été
de 238 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des
patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par
un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités
avec l’éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral
antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log
10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm
3
et le pourcentage médian de
CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des
patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de
57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation
30
du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm
3
et l’augmentation médiane du pourcentage de
CD4 a été de 5 %.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et
9,1 microM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C
max
et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à
7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C
max
, de la C
min
et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C
max
à l' l'état d’équilibre était
de 12,9 ± 3,7 microM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur
de la C
min
à l' l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 microM (57 %). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle
atteint 184 ± 73 microM·h (40 %).
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la C
max
après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez
les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC. 90 % : 22 à 33 %) et
79 % (IC 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après
la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien
sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-
1. Les études
in vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études
in vitro,
l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T,
variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne
sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables
liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
31
infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d’élimination plus
courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz
induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) sont
diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 1). Bien que les données
in vitro
suggèrent
que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois
d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-
administration avec l'éfavirenz
in vivo.
L'effet final de la co-administration n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au
moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après
administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si
une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la
pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet
d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont
été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en
fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre
(gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
3,5-5 kg
5-7,5 kg
7,5-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-32,5 kg
32,5-40 kg
> 40 kg
Dose
100 mg
150 mg
200 mg
200 mg
250 mg
300 mg
350 mg
400 mg
600 mg
ASC
(0-24)
µM h moyenne
220,52
262,62
284,28
238,14
233,98
257,56
262,37
259,79
254,78
C
max
µg/mL moyenne
5,81
7,07
7,75
6,54
6,47
7,04
7,12
6,96
6,57
C
min
µg/mL moyenne
2,43
2,71
2,87
2,32
2,3
2,55
2,68
2,69
2,82
32
5.3
Données de sécurité préclinique
L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3
des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement
des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Laurilsulfate de sodium
Carboxyméthylamidon (Type A)
Poloxamer 407
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose 6cP (HMPC 2910)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol/PEG 3350
Triacétine 3
Oxyde de fer jaune
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
33
6.3
2 ans
6.4
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîte de 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées blanc opaque en PVC/PVDC-
Aluminium ou aluminium-aluminium.
Boîte de 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en
PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-aluminium.
Boîte multiple (fardelée) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous
plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-
aluminium.
Boîte multiple (boîte carton) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous
plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-
aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001-010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de l’autorisation de mise sur le marché: 9 janvier 2012
Date du dernier renouvellement: 9 septembre 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments .
34
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
35
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)
Prilaz baruna Filipovića 25
10000 Zagreb,
Croatie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTION EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Sans objet.
36
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
37
A. ÉTIQUETAGE
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DE <30><30 x 1><90> COMPRIMES PELLICULES D’EFAVIRENZ TEVA 600 mg
SOUS PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
39
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001 (30 x 1 – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/002 (30 – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/003 (90 – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/006 (30 x 1 – blister alu/alu)
EU/1/11/742/007 (30 – blister alu/alu)
EU/1/11/742/008 (90 – blister alu/alu)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTES DE FARDELAGE BOITES MULTIPLES DE 90 (3 BOÎTES DE
30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Boîte multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
41
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/004 (bundle multi-pack – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/009 (bundle multi-pack – blister alu/alu)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR DE BOITE MULTIPLE DE 90 (3 BOÎTES DE
30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Boîte multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
43
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/005 (carton multi-pack – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/010 (carton multi-pack – blister alu/alu)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INDIVIDUEL DES ÉLÉMENTS DE BOÎTES MULTIPLES DE 90(3 BOÎTES
DE 30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - SANS BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 comprimé pelliculé. Les éléments des boîtes multiples ne peuvent être vendus séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
45
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001 (30 x 1 – blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/006 (30 x 1 – blister alu/alu)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
46
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE D’EFAVIRENZ TEVA 600 MG, COMPRIMÉ PELLICULÉ
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2.
Teva
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
47
B. NOTICE
48
NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin à votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Efavirenz Teva et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Efavirenz Teva
Comment prendre Efavirenz Teva
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Efavirenz Teva
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Efavirenz Teva et dans quel cas est-il utilisé
Efavirenz Teva, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe
des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C’est un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Efavirenz Teva parce que vous êtes infecté par le VIH. Efavirenz Teva
pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux réduit la quantité de virus présente dans
le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection
par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Efavirenz Teva
Ne prenez jamais Efavirenz Teva
-
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère
si vous souffrez d’une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est mort
soudainement des suites d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d’électrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique
« Autres médicaments et Efavirenz Teva ») :
-
astémizole, ou terfénadine,
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
49
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine
et méthylergonovine (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la
face)
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
elbasvir ou grazoprévir
(utilisés pour traiter l’hépatite C)
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans le traitement
de la dépression ou l'anxiété)
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du cœur)
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
antifongiques triazolés
certains
traitements antipaludéens
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec Efavirenz Teva risque d’engendrer des effets indésirables graves
et/ou pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher Efavirenz Teva d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Efavirenz Teva
-
Efavirenz Teva doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si
vous avez commencé un traitement à base d’Efavirenz Teva parce que votre traitement actuel
n’était pas en mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre
médicament que vous n’avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez toujours transmettre le VIH
même en prenant ce médicament, bien que le
risque soit réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des
précautions nécessaires pour éviter d’infecter d’autres personnes. Ce médicament ne permet pas
de guérir l'infection par le VIH, et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d’autres
maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Efavirenz Teva, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne.
Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci
n’est pas affectée par la prise d’Efavirenz Teva. Votre médecin pourra aussi vous
prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Efavirenz Teva
(voir
rubrique 2 « Ne prenez jamais Efavirenz Teva »).
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque, tel qu’une anomalie de l’activité
électrique du cœur appelée allongement de l’intervalle QT.
-
-
-
50
-
Pendant votre traitement par Efavirenz Teva soyez attentif à la survenue de certains
signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes d’éruptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Efavirenz Teva et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d’avoir une éruption
cutanée avec Efavirenz Teva.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus
à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
Efavirenz Teva n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de
40 kg.
Autres médicaments et Efavirenz Teva
Vous ne devez jamais prendre Efavirenz Teva, avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se
trouve au paragraphe « Ne prenez jamais Efavirenz Teva », au début de la rubrique 2. Cela inclut
certains médicaments communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent
entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Efavirenz Teva peut interagir avec d’autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes
tels que des extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités d’Efavirenz Teva ou d’autres médicaments
dans votre sang peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou
en aggraver les effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier
vos concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
-
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
51
-
-
-
-
-
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-
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-
-
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc.
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Efavirenz Teva à moins d'être recommandé par votre médecin,
puisqu'il contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Efavirenz Teva.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir,
glécaprevir/pibrentasvir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous prescrire une dose
supplémentaire d’Efavirenz Teva.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration de voriconazole dans
votre sang et le voriconazole peut augmenter la concentration d'éfavirenz dans votre sang.
Si vous prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être
augmentée et la dose d’éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter
préalablement votre médecin.
-
itraconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration d’itraconazole dans votre
sang.
-
posaconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration de posaconazole dans
votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration
d’artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration
d’atovaquone/proguanil dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Efavirenz Teva peut réduire la quantité de
l'anticonvulsivant dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité d’Efavirenz
Teva. Votre médecin pourra envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Efavirenz Teva peut réduire la quantité de statines dans
votre sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la
dose de votre statine, si besoin.
La méthadone
(un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés) : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
La sertraline
(un médicament utilisé pour traiter la dépression) : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Le bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de
fumer) : votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) :
lorsque vous commencez votre traitement par Efavirenz Teva, votre médecin
devra peut-être changer votre dose d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d’organe) lorsque vous commencez ou arrêtez de prendre
Efavirenz Teva, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d’immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) :
vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir rubrique
52
-
-
-
-
« Grossesse, allaitement et fertilité »). Efavirenz Teva peut diminuer l'efficacité des
contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Efavirenz
Teva et utilisant un implant contraceptif. Cependant il n'a pas été démontré que le traitement par
Efavirenz Teva a été la cause de l'échec de la contraception.
La warfarine ou l’acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang) :
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine ou d’acénocoumarol.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
-
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque,
tels que flécaïnide
ou métropolol.
-
Médicaments utilisés pour traiter une dépression,
tels qu’imipramine, amitriptyline ou
clomipramine.
-
Antibiotiques
tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Efavirenz Teva avec des aliments et boissons
La prise d'Efavirenz Teva à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit
être évité quand vous prenez Efavirenz Teva.
Grossesse, allaitement et fertilité
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par Efavirenz Teva, ni dans
les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test
de grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par
Efavirenz Teva.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Efavirenz Teva,
vous devez utiliser une
méthode de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple : implants, injections). L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après
l'arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Efavirenz Teva.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.
Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Efavirenz Teva que si votre médecin, en accord avec vous,
décide que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et du ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris Efavirenz Teva ou le comprimé
d’association contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d’autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez Efavirenz Teva.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Efavirenz Teva contient de l’éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de
concentration et une somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou
d’utiliser certains outils ou machines.
Efavirenz Teva contient du lactose
Ce médicament contient 9,98 mg de lactose (sous forme monohydratée) par comprimé.
53
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament.
Efavirenz Teva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Efavirenz Teva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous
informera de la posologie recommandée.
-
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
-
La dose d'Efavirenz Teva peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres
médicaments (voir rubrique « Autres médicaments et Efavirenz Teva »).
-
Efavirenz Teva doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de le prendre à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou
2 heures après un repas.
-
Il est recommandé d’avaler le comprimé en entier avec de l’eau.
-
Efavirenz Teva doit être pris tous les jours.
-
Efavirenz Teva ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Il doit toujours
être pris en association avec d’autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
-
Les comprimés pelliculés d'Efavirenz Teva ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de
40 kg.
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
-
Si vous avez pris plus d'Efavirenz Teva que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop d'Efavirenz Teva, contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus
proche pour demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce
que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Efavirenz Teva
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d’oubli,
prenez la prochaine dose le plus
rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Efavirenz Teva
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament,
consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
54
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d’entraîner des effets indésirables, bien
que tous les patients n’y soient pas sujets.
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas toujours possible de dire quels sont les effets
indésirables qui sont provoqués par Efavirenz Teva ou par les autres médicaments que vous prenez en
même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'éfavirenz associé à d’autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Efavirenz Teva. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez
les adultes traités par éfavirenz.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament. Si vous
présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Efavirenz Teva au
coucher et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur
humeur ou leur capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces
problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux.
Informez immédiatement votre médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti
pendant votre traitement par Efavirenz Teva.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
55
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson)
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sautes d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est survenue
sous traitement par l'éfavirenz. La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une
maladie hépatique. Cependant, il y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de
maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Efavirenz Teva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
sur la boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Efavirenz Teva
-
-
Chaque comprimé pelliculé d’Efavirenz Teva contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants du noyau sont : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose,
laurilsulfate de sodium, carboxyméthylamidon (Type A), poloxamer 407 et stéarate de
magnésium. Le pelliculage contient de l’hypromellose, du lactose monohydraté, du dioxyde de
titane, du macrogol/PEG 3350, de la triacétine et de l’oxyde de fer jaune.
56
Qu’est-ce que Efavirenz Teva et contenu de l’emballage extérieur
-
-
Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, gravé « Teva » sur une face et « 7541 » sur
l’autre.
Efavirenz Teva est disponible en boîte de 30, 90 comprimés pelliculés ou 30 x 1,
90 x 1 comprimé pelliculé (en plaquettes prédécoupées) ou en boîtes multiples fardelées ou
carton contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé). Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
Fabricant
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.),
Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Croatie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 38207373
България
Тева Фарма ЕАД
Тел: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Nederland
Nederland B.V.
Tel: +31 8000228400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 214767550
Deutschland
TEVA GmbH
Tel: +49 73140208
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 913873280
France
Teva Santé
Tél: +33 155917800
57
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385 13720000
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +44 2075407117
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Ísland
Teva Pharma Iceland ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 028917981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland)
Teva Pharmaceuticals Ireland
Ireland
Tel: +44 2075407117
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu/.
58
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient 9,98 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, gravé « Teva » sur une face et « 7541 » sur l'autre.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
L'éfavirenz est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par
le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et
plus.
L'éfavirenz n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements
antérieurs à base d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur
l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements
incluant l'éfavirenz.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise
quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. D'autres
formulations sont disponibles pour ces patients.
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cependant, comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie
habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-
dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz
observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation
de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de
l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des
effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme,
sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution
significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.5).
Patients avec :
-
des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
l'électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;
-
des antécédents d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la
fraction d'éjection du ventricule gauche ;
-
de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles qu'hypokaliémie ou
hypomagnésémie.
Ces médicaments comprennent :
-
des anti-arythmiques de classes IA et III ;
-
des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
-
certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;
-
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
-
le cisapride ;
-
la flécaïnide ;
-
certains antipaludéens ;
-
la méthadone.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/
antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance
croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée
(voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de l'association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprévir avec l'éfavirenz
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de l'association glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire
à une réduction de l'effet thérapeutique. La co-administration de l'association glécaprévir/pibrentasvir
avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter
les résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduit
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si l'un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en
raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection d'un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces
d'ulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d'interruption du
traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8). L'expérience chez les patients sous
éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir
rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée
mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur
traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
risque accru d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère
était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les
patients doivent être informés que s'ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose
ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que
ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques
d'une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de
l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de
manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels
que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de
leurs taux plasmatiques. Dans une étude d'interaction médicamenteuse, les concentrations
plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir
rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1).
d'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un
risque plus élevé de torsade de pointes.
Effet de la nourriture
L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration
immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent
survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cytochrome P450, et d'une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie
hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de
développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant
des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au
cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la
fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation
confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq
fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant
en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt
définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant,
comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,
l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.2). Comme il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Les comprimés pelliculés d'Efavirenz Teva ne sont pas adaptés pour les enfants âgés de moins de
3 ans ou pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et
étaient sévères chez six d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra d'administrer un traitement
prophylactique à base d'antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par
l'éfavirenz.
Excipients
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base
de plantes (par exemple, les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui sont inducteurs de ces
enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation
concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante
d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments pouvant entraîner
un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de
classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques
des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains
antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains
antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Co-administrations contre-indiquées
L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
L'administration concomitante d'éfavirenz avec l'association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée
car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprévir. Cette
perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de
grazoprévir causée par l'induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du
millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées
par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes
métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le
millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible,
une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt
du millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis
peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres
antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est
indiquée par '', une diminution par '', une absence de changement par ''). S'ils sont
disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf
indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/éfavirenz
Atazanavir (pm) :
La co-administration de
(400 mg une fois par jour/100 mg ASC : * (9 à 10)
l'éfavirenz avec
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : 17 %* (8 à 27)
l'atazanavir/ritonavir n'est pas
par jour, tous administrés avec de Cmin : 42 %* (31 à 51)
recommandée. Si la co-
la nourriture)
administration de l'atazanavir
avec les INNTIs est nécessaire,
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz
Atazanavir (pm) :
une augmentation à la fois de la
(400 mg une fois par jour/200 mg ASC : */** (10 à 26)
dose d'atazanavir et de ritonavir
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : */** (5 à 26)
respectivement à 400 mg et à
par jour, tous administrés avec de Cmin : 12 %*/** (16 à 49)
200 mg, en association avec
la nourriture)
(induction du CYP3A4).
l'éfavirenz peut être envisagée
* comparé à l'atazanavir
sous surveillance médicale étroite.
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait impacter
négativement l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/éfavirenz
Darunavir :
L'éfavirenz en association avec le
(300 mg deux fois par
ASC : 13 %
darunavir/ritonavir à
jour*/100 mg deux fois par
Cmin : 31 %
800 mg/100 mg une fois par jour
jour/600 mg une fois par jour)
Cmax : 15 %
peut résulter en une Cmin du
* plus faibles que la dose
(induction du CYP3A4)
darunavir sous optimale. Si
recommandée, des résultats
Efavirenz :
l'éfavirenz doit être utilisé en
similaires sont attendus avec les
ASC : 21 %
association avec
posologies recommandées.
Cmin : 17 %
darunavir/ritonavir, la posologie
Cmax : 15 %
de darunavir/ritonavir doit être de
(inhibition du CYP3A4)
600 mg/100 mg deux fois par
jour.
Cette association doit être utilisée
avec précaution. Se référer
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz Aucune interaction
Aucun ajustement posologique
(700 mg deux fois par
pharmacocinétique cliniquement
n'est nécessaire pour ces
jour/100 mg deux fois par
significative
médicaments. Se référer
jour/600 mg une fois par jour)
également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Fosamprénavir/nelfinavir/éfaviren Interaction non étudiée
Aucun ajustement posologique
z
n'est nécessaire pour ces
Fosamprénavir/saquinavir/éfavire Interaction non étudiée
médicaments.
nz
Non recommandé car on s'attend
à ce que l'exposition aux deux IP
soit diminuée significativement.
Indinavir/éfavirenz
Indinavir :
Bien que les conséquences
(800 mg toutes les 8 h/200 mg
ASC : 31 % ( 8 à 47)
cliniques d'une diminution des
une fois par jour)
Cmin : 40 %
concentrations en indinavir n'aient
Une baisse similaire de l'exposition à pas été établies, l'importance de
l'indinavir a été observée lorsque
l'interaction pharmacocinétique
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
1 000 mg d'indinavir ont été
observée doit être prise en
administrés toutes les 8 heures avec
considération lorsque le
600 mg d'éfavirenz par jour.
traitement associe l'éfavirenz et
(induction du CYP3A4)
l'indinavir.
Efavirenz :
Aucun ajustement posologique de
Aucune interaction
l'éfavirenz n'est nécessaire quand
pharmacocinétique cliniquement
il est administré en association
significative.
avec l'indinavir ou avec
Indinavir/ritonavir/éfavirenz
Indinavir :
l'indinavir/ritonavir.
(800 mg deux fois par
ASC : 25 % ( 16 à 32)b
jour/100 mg deux fois par
Cmax : 17 % ( 6 à 26)b
Se référer également à la rubrique
jour/600 mg une fois par jour)
Cmin : 50 % ( 40 à 59)b
ci-dessous relative au ritonavir.
Éfavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative. La moyenne
géométrique de la Cmin de l'indinavir
(0,33 mg/l) lors d'une administration
concomitante avec le ritonavir et
l'éfavirenz a été plus élevée que la
moyenne historique de la Cmin
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré
seul à la dose de 800 mg toutes les
8 heures. Chez les patients infectés
par le VIH-1 (n = 6), les paramètres
pharmacocinétiques de l'indinavir et
de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble
comparables à ceux obtenus chez les
volontaires sains.
Capsules molles ou solution
Diminution substantielle de
Lors d'une association avec
buvable de
l'exposition au lopinavir.
éfavirenz, une augmentation de la
lopinavir/ritonavir/éfavirenz
posologie de lopinavir/ritonavir
en capsules molles ou en solution
Comprimés de
buvable de 33 % devra être
Lopinavir/ritonavir/éfavirenz
envisagée (4 gélules ou ~6,5 ml
(400/100 mg deux fois par
Concentrations du lopinavir : 30-
de solution buvable deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
40 %
jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
(500/125 mg deux fois par
Concentrations du lopinavir :
de solution buvable deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)
similaires à lopinavir/ritonavir
jour). Une attention est
400/100 mg deux fois par jour sans
recommandée car cet ajustement
éfavirenz.
posologique pourrait s'avérer
insuffisant chez certains patients.
La posologie des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la co-
administration avec l'éfavirenz
600 mg une fois par jour. Se
référer également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Nelfinavir/éfavirenz
Nelfinavir :
Aucun ajustement posologique
(750 mg toutes les 8 h/ 600 mg
ASC : 20 % ( 8 à 34)
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
Cmax : 21 % ( 10 à 33)
médicaments.
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
L'association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir/éfavirenz
Ritonavir :
Lors de l'utilisation de l'éfavirenz
(500 mg deux fois par
Matin ASC : 18 % ( 6 à 33)
avec de faibles doses de ritonavir,
jour/600 mg une fois par jour)
Soir ASC :
la possibilité d'une augmentation
Matin Cmax : 24 % ( 12 à 38)
de l'incidence des effets
Soir Cmax :
indésirables liés à l'éfavirenz doit
Matin Cmin : 42 % ( 9 à 86)b
être prise en compte du fait de
Soir Cmin : 24 % ( 3 à 50)b
possibles interactions
pharmacodynamiques.
Efavirenz :
ASC : 21 % ( 10 à 34)
Cmax : 14 % ( 4 à 26)
Cmin : 25 % ( 7 à 46)b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n'y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Saquinavir/ritonavir/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer également
à la rubrique ci-dessus relative au
ritonavir. L'utilisation de
l'éfavirenz associé au saquinavir
comme seul inhibiteur de protéase
n'est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/éfavirenz
Maraviroc :
Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par
ASC12 : 45 % ( 38 à 51)
Caractéristiques des Produits
jour/600 mg une fois par jour)
Cmax : 51 % ( 37 à 62)
contenant du maraviroc.
Les concentrations d'éfavirenz n'ont
pas été mesurées, aucun effet n'est
attendu.
Inhibiteur d'intégrase
Raltégravir/éfavirenz
Raltégravir :
Aucun ajustement posologique
(400 mg dose unique/ -)
ASC : 36 %
n'est nécessaire pour le
C12 : 21 %
raltégravir.
Cmax : 36 %
(induction de l'UGT1A1)
INTIs et INNTIs
INTIs/éfavirenz
Aucune étude d'interaction spécifique Aucun ajustement posologique
n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des n'est nécessaire pour ces
INTIs autres que la lamivudine, la
médicaments.
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n'est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
autre voie que l'éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination.
INNTIs/éfavirenz
Interaction non étudiée
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n'a pas montré de
bénéfice en termes d'efficacité et
de sécurité d'emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et
d'un autre INNTI n'est pas
recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/éfavirenz
Bocéprévir :
Les concentrations plasmatiques
(800 mg 3 fois par jour/600 mg
ASC : 19 %*
minimales du bocéprévir sont
une fois par jour)
Cmax : 8 %
diminuées lors de l'administration
Cmin : 44 %
concomitante d'éfavirenz. Le
Efavirenz :
résultat clinique de cette
ASC : 20 %
diminution n'a pas été évalué
Cmax : 11 %
directement.
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
* 0-8 heures
L'absence d'effet () équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen 20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
25 %
Télaprévir/éfavirenz
Télaprévir (par rapport à une
En cas de co-administration
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg
posologie de 750 mg toutes les 8 h):
d'éfavirenz et de télaprévir, on
une fois par jour)
ASC : 18 % ( 8 à 27)
doit utiliser 1,125 mg de
Cmax : 14 % ( 3 à 24)
télaprévir toutes les 8 heures.
Cmin : 25 % ( 14 à 34)
Efavirenz :
ASC : 18 % ( 10 à 26)
Cmax : 24 % ( 15 à 32)
Cmin : 10 % ( 1 à 19)
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
Siméprévir/éfavirenz
Siméprévir :
L'administration concomitante de
(150 mg une fois par jour/600 mg ASC : 71 % ( 67 à 74)
siméprévir avec de l'éfavirenz
une fois par jour)
Cmax : 51 % ( 46 à 56)
induit une diminution
Cmin : 91 % ( 88 à 92)
significative des concentrations
Efavirenz :
plasmatiques du siméprévir du
ASC :
fait d'une induction du CYP3A
Cmax :
par l'éfavirenz, qui peut conduire
Cmin :
à une perte de l'efficacité
L'absence d'effet () équivaut à une
thérapeutique du siméprévir. La
diminution de l'estimation du rapport co-administration du siméprévir et
moyen 20 % ou une augmentation
de l'éfavirenz n'est pas
de l'estimation du rapport moyen
recommandée.
25 %
(induction enzymatique du CYP3A4)
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir
L'administration concomitante de
velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir avec de
l'éfavirenz a induit une
éfavirenz
diminution (environ 50 %) de
l'exposition systémique du
velpatasvir. L'effet sur le
velpatasvir est lié à l'induction du
CYP3A et du CYP2B6 par
l'éfavirenz. La co-administration
du sofosbuvir/velpatasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de l'association
sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d'information.
Velpatasvir/ sofosbuvir/
velpatasvir
L'administration concomitante de
voxilaprévir
voxilaprévir
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprévir avec de l'éfavirenz
n'est pas recommandée car elle
peut diminuer les concentrations
de velpatasvir et de voxilaprévir.
Voir le résumé des
caractéristiques de l'association
velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprévir pour plus
d'information.
Inhibiteur de la protéase :
elbasvir
L'administration concomitante
Elbasvir/grazoprévir
grazoprévir
d'elbasvir/grazoprévir avec de
l'éfavirenz est contre-indiquée car
éfavirenz
elle peut induire une perte de la
réponse virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due à une diminution
significative des concentrations
plasmatiques d'elbasvir et de
grazoprévir causée par l'induction
du CYP3A4. Voir le résumé des
caractéristiques de l'association
elbasvir/grazoprévir pour plus
d'information.
Glécaprévir/pibrentasvir
glécaprévir
L'administration concomitante de
pibrentasvir
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l'éfavirenz peut diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques de
glécaprévir et de pibrentasvir
conduisant à une réduction de
l'effet thérapeutique. La co-
administration de
glécaprévir/pibrentasvir et de
l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de l'association
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
glécaprévir/pibrentasvir pour plus
d'information.
Antibiotiques
Azithromycine/éfavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique
(600 mg en dose unique/ 400 mg
pharmacocinétique cliniquement
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
significative
médicaments.
Clarithromycine/éfavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg toutes les 12 h/ 400 mg
ASC : 39 % ( 30 à 46)
variations de concentrations
une fois par jour)
Cmax : 26 % ( 15 à 35)
plasmatiques de clarithromycine
n'est pas connue. Un traitement
Métabolite 14-hydroxy de la
alternatif à la clarithromycine (par
clarithromycine :
exemple l'azithromycine) peut
ASC : 34 % ( 18 à 53)
être envisagé. Aucun ajustement
Cmax : 49 % ( 32 à 69)
posologique n'est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Efavirenz :
ASC :
Cmax : 11 % ( 3 à 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46 %
des volontaires non infectés lors d'un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides
Interaction non étudiée
Aucune donnée n'est disponible
(i.e. érythromycine)/éfavirenz
pour faire une recommandation
posologique.
Antimycobactériens
Rifabutine/éfavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de rifabutine
(300 mg une fois par jour/600 mg ASC : 38 % ( 28 à 47)
doit être augmentée de 50 % si
une fois par jour)
Cmax : 32 % ( 15 à 46)
elle est administrée en association
Cmin : 45 % ( 31 à 56)
avec l'éfavirenz. Il faudra
envisager de doubler la dose de
Efavirenz :
rifabutine lorsqu'elle est
ASC :
administrée 2 ou 3 fois par
Cmax :
semaine en association avec
Cmin : 12 % ( 24 à 1)
l'éfavirenz. L'effet clinique de cet
(induction du CYP3A4)
ajustement posologique n'a pas
été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la
réponse virologique doivent être
prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
Rifampicine/éfavirenz
Efavirenz :
En cas d'association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg ASC : 26 % ( 15 à 36)
rifampicine chez les patients
une fois par jour)
Cmax : 20 % ( 11 à 28)
pesant 50 kg ou plus, une
Cmin : 32 % ( 15 à 46)
augmentation de la posologie
(induction du CYP3A4 et du
journalière d'éfavirenz jusqu'à
CYP2B6)
800 mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n'a pas été évalué de
façon adéquate. Pour l'adaptation
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles. (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
la rifampicine, y compris à
600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/éfavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg toutes les 12 h/ 600 mg
ASC : 39 % ( 21 % à 53 %)
posologique d'itraconazole ne
une fois par jour)
Cmax : 37 % ( 20 % à 51 %)
pouvant être faite, un autre
Cmin : 44 % ( 27 % à 58 %)
traitement antifongique devra être
(diminution des concentrations
envisagé.
d'itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : 37 % ( 14 % à 55 %)
Cmax : 35 % ( 12 % à 52 %)
Cmin : 43 % ( 18 % à 60 %)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole/éfavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
(--/400 mg une fois par jour)
ASC : 50 %
posaconazole avec l'éfavirenz doit
Cmax : 45 %
être évitée, à moins que le
(induction de l'UDP-G)
bénéfice soit supérieur au risque.
Voriconazole/éfavirenz
Voriconazole :
Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par
ASC : 77 %
administré avec le voriconazole,
jour/400 mg une fois par jour)
Cmax : 61 %
la dose d'entretien du
voriconazole doit être augmentée
Efavirenz :
à 400 mg deux fois par jour et
ASC : 44 %
celle de l'éfavirenz doit être
Cmax : 38 %
réduite de 50 %, soit 300 mg une
fois par jour. En cas d'arrêt du
Voriconazole/éfavirenz
Voriconazole :
traitement par le voriconazole, la
(400 mg deux fois par
ASC : 7 % ( 23 à 13) *
posologie initiale d'éfavirenz doit
jour/300 mg une fois par jour)
Cmax : 23 % ( 1 à 53) *
être réintroduite.
Efavirenz :
ASC : 17 % ( 6 à 29) **
Cmax : **
* comparé à 200 mg deux fois par
jour seul
** comparé à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Fluconazole/éfavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique
(200 mg une fois par jour/400 mg pharmacocinétique cliniquement
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
significative.
médicaments.
Kétoconazole et autres
Interaction non étudiée
Aucune donnée n'est disponible
antifongiques imidazolés
pour faire une recommandation
posologique.
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Artémether :
Une diminution des
éfavirenz
ASC : 51 %
concentrations d'artémether, de
(4 comprimés d'antipaludéen
Cmax : 21 %
dihydroartémisinine ou de
20/120 mg deux fois par jour
Dihydroartémisinine :
luméfantrine pouvant entraîner
ASC : 46 %
une diminution de l'efficacité
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg C
antipaludique, une attention est
une fois par jour)
max : 38 %
Luméfantrine :
recommandée lorsque l'éfavirenz
ASC : 21 %
et les comprimés
Cmax :
d'artémether/luméfantrine sont co-
Efavirenz :
administrés.
ASC : 17 %
Cmax :
(induction du CYP3A4)
Atovaquone et hydrochlorure de
Atovaquone :
L'administration concomitante
proguanil /éfavirenz
ASC : 75 % ( 62 à 84)
d'atovaquone/proguanil avec
(250 mg/100 mg en dose
Cmax : 44 % ( 20 à 61)
l'éfavirenz doit être évitée.
unique/600 mg une fois par jour)
Proguanil :
ASC : 43 % ( 7 à 65)
Cmax :
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d'hydroxyde
L'absorption de l'éfavirenz n'a été
La co-administration de
d'aluminium, d'hydroxyde de
affectée ni par les antiacides à base
l'éfavirenz avec les médicaments
magnésium ou de
d'hydroxyde d'aluminium/de
modifiant le pH gastrique ne
siméthicone/éfavirenz
magnésium, ni par la famotidine.
devrait pas affecter l'absorption de
(30 ml en dose unique/400 mg en
l'éfavirenz.
dose unique)
Famotidine/éfavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANXIOLYTIQUES
Lorazépam/éfavirenz
Lorazépam :
Aucun ajustement posologique
(2 mg en dose unique/600 mg une ASC : 7 % ( 1 à 14)
n'est nécessaire pour ces
fois par jour)
Cmax : 16 % ( 2 à 32)
médicaments.
Ces modifications n'ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/éfavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de la
Acénocoumarol/éfavirenz
concentrations plasmatiques et les
warfarine ou de l'acénocoumarol
effets de la warfarine ou de
peut être nécessaire.
l'acénocoumarol sont potentiellement
augmentés ou diminués par
l'éfavirenz.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/éfavirenz
Carbamazépine :
Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg ASC : 27 % ( 20 à 33)
posologique ne peut être faite. Un
une fois par jour)
Cmax : 20 % ( 15 à 24)
autre traitement anticonvulsivant
Cmin : 35 % ( 24 à 44)
devrait être envisagé. Les
concentrations plasmatiques de
Efavirenz :
carbamazépine devront être
ASC : 36 % ( 32 à 40)
surveillées régulièrement.
Cmax : 21 % ( 15 à 26)
Cmin : 47 % ( 41 à 53)
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d'éfavirenz : induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d'équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élevées d'éfavirenz
ou de carbamazépine n'a pas été
étudiée.
Phénytoïne, phénobarbital, et
Interaction non étudiée. Il peut y
Lorsque l'éfavirenz est co-
autres anticonvulsivants qui sont
avoir une réduction ou une
administré avec un
des substrats des isoenzymes du
augmentation des concentrations
anticonvulsivant qui est un
CYP450
plasmatiques de phénytoïne, de
substrat des isoenzymes du
phénobarbital ou d'autres
CYP450, des contrôles réguliers
médicaments anticonvulsivants qui
des concentrations
sont des substrats des isoenzymes du
d'anticonvulsivants devront être
CYP450 lors de la co-administration
effectués.
avec l'éfavirenz.
Acide valproïque/éfavirenz
Aucun effet cliniquement significatif Aucun ajustement posologique
(250 mg deux fois par
sur la pharmacocinétique d'éfavirenz. n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
jour/600 mg une fois par jour)
Des données limitées suggèrent qu'il Les patients doivent être suivis
n'y a pas d'effet cliniquement
pour le contrôle des crises
significatif sur la pharmacocinétique
d'épilepsie.
de l'acide valproïque.
Vigabatrine/éfavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Aucun ajustement posologique
Gabapentine/éfavirenz
interaction cliniquement significative n'est nécessaire pour ces
n'est attendue puisque la vigabatrine
médicaments.
et la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d'élimination que l'éfavirenz.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/éfavirenz
Sertraline :
L'augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 39 % ( 27 à 50)
sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)
Cmax : 29 % ( 15 à 40)
réponse clinique. Aucun
Cmin : 46 % ( 31 à 58)
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Efavirenz :
ASC :
Cmax : 11 % ( 6 à 16)
Cmin :
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/éfavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg
pharmacocinétique cliniquement
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
significative.
médicaments.
Fluoxétine/éfavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil
n'est nécessaire pour ces
métabolique similaire à la paroxétine, médicaments.
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
c'est à dire un effet inhibiteur
puissant sur le CYP2D6, une absence
d'interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion/éfavirenz
Bupropion :
Les augmentations posologiques
[150 mg en dose unique
ASC : 55 % ( 48 à 62)
de bupropion doivent être guidées
(libération prolongée)/600 mg
C
par la réponse clinique, mais la
une fois par jour]
max : 34 % ( 21 à 47)
Hydroxybupropion :
posologie maximale
recommandée de bupropion ne
ASC :
doit pas être dépassée. Aucun
Cmax : 50 % ( 20 à 80)
ajustement posologique n'est
(induction du CYP2B6)
nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTIHISTAMINIQUES
Cétirizine/éfavirenz
Cétirizine :
Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg
ASC :
n'est nécessaire pour ces
une fois par jour)
Cmax : 24 % ( 18 à 30)
médicaments.
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/éfavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg ASC : 69 % ( 55 à 79)
diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
Cmax : 60 % ( 50 à 68)
réponse clinique (se référer au
Cmin : 63 % ( 44 à 75)
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
Désacetyl diltiazem :
ajustement posologique n'est
ASC : 75 % ( 59 à 84)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax : 64 % ( 57 à 69)
Cmin : 62 % ( 44 à 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC : 37 % ( 17 à 52)
Cmax : 28 % ( 7 à 44)
Cmin : 37 % ( 17 à 52)
Efavirenz :
ASC : 11 % ( 5 à 18)
Cmax : 16 % ( 6 à 26)
Cmin : 13 % ( 1 à 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n'est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, félodipine, nifédipine Interaction non étudiée. Quand
Un ajustement posologique des
et nicardipine
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteurs calciques doit être
inhibiteur calcique qui est un substrat guidé par la réponse clinique (se
de l'enzyme CYP3A4, il existe un
référer au Résumé des
risque potentiel de réduction de la
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
concentration plasmatique de
Caractéristiques du Produit de
l'inhibiteur calcique.
l'inhibiteur calcique).
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/éfavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(10 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 43 % ( 34 à 50)
être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)
Cmax : 12 % ( 1 à 26)
ajustement posologique de
l'atorvastatine peut être nécessaire
2-hydroxy atorvastatine :
(voir le Résumé des
ASC : 35 % ( 13 à 40)
Caractéristiques de
Cmax : 13 % ( 0 à 23)
l'atorvastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
4-hydroxy atorvastatine :
l'éfavirenz.
ASC : 4 % ( 0 à 31)
Cmax : 47 % ( 9 à 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
CoA réductase sous forme active :
ASC : 34 % ( 21 à 41)
Cmax : 20 % ( 2 à 26)
Pravastatine/éfavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 40 % ( 26 à 57)
être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)
Cmax : 18 % ( 59 à 12)
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des
Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Simvastatine/éfavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg
ASC : 69 % ( 62 à 73)
être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)
Cmax : 76 % ( 63 à 79)
ajustement posologique de la
simvastatine peut être nécessaire
Simvastatine sous forme acide :
(voir le Résumé des
ASC : 58 % ( 39 à 68)
Caractéristiques de la
Cmax : 51 % ( 32 à 58)
simvastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
l'éfavirenz.
CoA réductase sous forme active :
ASC : 60 % ( 52 à 68)
Cmax : 62 % ( 55 à 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine ou
la simvastatine n'a pas modifié l'ASC
ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/éfavirenz
Interaction non étudiée. La
Aucun ajustement posologique
rosuvastatine est largement excrétée
n'est nécessaire pour ces
par les fèces. Par conséquent, aucune médicaments.
interaction avec l'éfavirenz n'est
attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral :
Ethinylestradiol :
Une méthode de contraception
Ethinylestradiol + norgestimate/éf ASC :
mécanique fiable doit être utilisée
avirenz
Cmax :
en plus des contraceptifs
Cmin : 8 % ( 14 à 25)
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC : 64 % ( 62 à 67)
Cmax : 46 % ( 39 à 52)
Cmin : 82 % ( 79 à 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : 83 % ( 79 à 87)
Cmax : 80 % ( 77 à 83)
Cmin : 86 % ( 80 à 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative. La
signification clinique de ces effets
n'est pas connue.
Injection :
Lors d'une étude d'interaction
Etant donné que les données
Acétate de
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
disponibles sont limitées, une
médroxyprogestérone/éfavirenz
différence significative des
méthode de contraception
(Dose unique de 150 mg
paramètres pharmacocinétiques de
mécanique fiable doit être utilisée
d'ADMP par voie IM)
l'acétate de médroxyprogestérone n'a en plus des contraceptifs
été observée entre les sujets recevant
hormonaux (voir rubrique 4.6).
un traitement antirétroviral contenant
de l'éfavirenz et les sujets ne recevant
pas de traitement antirétroviral. Des
résultats comparables ont été
observés par d'autres investigateurs,
bien que les taux plasmatiques
d'acétate de médroxyprogestérone
étaient plus variables dans la
deuxième étude. Dans les deux
études, les taux plasmatiques de
progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate
de médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Implant : Etonogestrel/éfavirenz
Une diminution de l'exposition à
Une méthode de contraception
l'étonogestrel est attendue (induction
mécanique fiable doit être utilisée
de CYP3A4). Il y a eu des
en plus des contraceptifs
notifications post-commercialisation
hormonaux (voir rubrique 4.6).
occasionnelles d'échecs à la
contraception chez les patientes
traitées par l'étonogestrel et exposées
à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés Interaction non étudiée. La
Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple
diminution de l'exposition à
l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus,
l'immunosuppresseur est possible
nécessaire. Il est recommandé de
sirolimus)/éfavirenz
(induction du CYP34). On ne s'attend surveiller étroitement les
pas à ce que les immunosuppresseurs concentrations de
aient un impact sur l'exposition à
l'immunosuppresseur pendant au
l'éfavirenz.
moins deux semaines, (jusqu'à ce
que des concentrations stables
soient atteintes) lors de
Effets sur les concentrations de Recommandations
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
(dose)
Pourcentage moyen de variation administration avec
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
l'éfavirenz
intervalles de confiance si
disponiblesa (mécanisme)
l'instauration ou de l'arrêt du
traitement avec l'éfavirenz.
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
Métamizole/Éfavirenz
La co-administration de l'éfavirenz
Par conséquent, la prudence est
avec le métamizole, qui est un
recommandée lorsque le
inducteur des enzymes
métamizole et l'éfavirenz sont
métabolisantes, notamment le
administrés simultanément ; la
CYP2B6 et le CYP3A4, peut
réponse clinique et/ou les
entraîner une diminution des
concentrations de médicament
concentrations plasmatiques de
doivent être surveillées de façon
l'éfavirenz avec une diminution
appropriée.
potentielle de l'efficacité clinique.
OPIACES
Méthadone/éfavirenz
Méthadone :
L'administration concomitante
(Dose d'entretien, 35-100 mg une ASC : 52 % ( 33 % à 66 %)
avec l'éfavirenz doit être évitée en
fois par jour/600 mg une fois par
Cmax : 45 % ( 25 % à 59 %)
raison du risque d'allongement de
jour)
(induction du CYP3A4)
l'intervalle QTc (voir
rubrique 4.3).
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-
administration d'éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée
de 22 % en moyenne pour atténuer
les symptômes de sevrage.
Buprénorphine/naloxone/éfaviren Buprénorphine :
En dépit de la diminution des
z
ASC : 50 %
concentrations de buprénorphine,
aucun patient n'a présenté de
Norbuprénorphine :
syndrome de sevrage. Un
ASC : 71 %
ajustement posologique de la
buprénorphine ou de l'éfavirenz
Efavirenz :
peut ne pas être nécessaire quand
Aucune interaction
ils sont co-administrés.
pharmacocinétique cliniquement
significative.
a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95 %.
Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle que la
chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le
tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des
comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de
l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube
neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement foetal (période de fermeture du
tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par
éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient
les circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fertilité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à
200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes
ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d'études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %),
sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement
peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières
semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients
traités par éfavirenz. L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à
l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un
essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine +
lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane :
102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans
cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie
en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
hypertriglycéridémie*
Peu fréquent
hypercholestérolémie*
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
Peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination,
réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose, tentative de suicide, idée
suicidaire, catatonie*
Rare
délire, névrose , suicide,*
Affections du système nerveux
Fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),
somnolence (2,0 %)*
Peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la
pensée*, tremblement
Affections oculaires
Peu fréquent
vision floue
Peu fréquent
acouphènes, vertige
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées congestives
Affections gastro-intestinales
Fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
Peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
(GGT)*
Peu fréquent
hépatite aiguë
Rare
insuffisance hépatique,*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
Fréquent
prurit
Peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*
Rare
dermatites photo-allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
fatigue
*, , voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais
cliniques (n = 3 969).
Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament pour les patients
traités par éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie
selon la recommandation européenne « A Guideline on Summary of Product Characteristics
(SmPC) (rev. 2, Sept 2009) » sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle
de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par
l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n = 3 969).
Éruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir
rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par
l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont
détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
Traitement de contrôle
(n = 1 008)
(n = 635)
-
dépression sévère
1,6 %
0,6 %
-
idée suicidaire
0,6 %
0,3 %
-
tentative de suicide non fatale
0,4 %
0 %
-
comportement agressif
0,4 %
0,3 %
-
réactions paranoïdes
0,4 %
0,3 %
-
réactions maniaques
0,1 %
0 %
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées
suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du
médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de
catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 %
(dont 2 % sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients
recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz
ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n'a pas été démontré que la réduction ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1 008 patients traités par 600 mg
d'éfavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mg d'éfavirenz et chez 1,5 à 2 % des
patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le
bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction
enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de
l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 % des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d'amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes.
Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %)
traités par de l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée
sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane :
56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13 % des patients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20 % et 7 % des patients. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux
traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de
pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon
activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a
pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1
et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (,
, ou ).
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus
placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains
présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière de
600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le génotype était
CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement QTc a été
observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l'intervalle QTc, la valeur
moyenne de l'intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de l'intervalle de confidence à 90 %
étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype était CYP2B6 *6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été
observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions
de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en
association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions
d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux
associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les
patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires
chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été
de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en
association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par
l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études
suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et
le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude
006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer =
Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse
sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison
quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux
d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
Traitementsd
n
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations par
ARN-VIH plasmatique
rapport à la valeur de base des
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml (IC
CD4
(IC à 95 %b)
à 95 %b)
Cellules/mm3 (E.S.M.c)
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV +
202
67 %
62 %
187
ZDV + 3TC
(60 %, 73 %)
(55 %, 69 %)
(11,8)
EFV + IDV
206
54 %
48 %
177
(47 %, 61 %)
(41 %, 55 %)
(11,3)
IDV +
206
45 %
40 %
153
ZDV + 3TC
(38 %, 52 %)
(34 %, 47 %)
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b IC, intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV,
196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur de
base des CD4
Numéro de
n
%
(IC à
%
(IC à
cellules/mm3 (E.S.M.d)
l'étude/Traitement
95 %c)
95 %c)
sb
Etude ACTG 364
< 500 copies/ml
< 50 copies/ml
48 semaines
EFV + NFV + IN
65
70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
TIs
EFV + INTIs
65
58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur de
base des CD4
Numéro de
n
%
(IC à
%
(IC à
cellules/mm3 (E.S.M.d)
l'étude/Traitement
95 %c)
95 %c)
sb
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Etude 020
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + IN
157
60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
TIs
IDV + INTIs
170
51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur
nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir.
c IC, Intervalle de confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez
des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du
traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de
lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La
durée médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le
traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN
VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de
46 % (17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la
semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4
a été de 6 %.
L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez
des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de
3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux
médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4
était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de
traitement de l'étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48
semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL
et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43).
L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été
de 238 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des
patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par
un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités
avec l'éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral
antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10
copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de
CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 118 semaines ; 25 % des
patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients
avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de
57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation
CD4 a été de 5 %.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et
9,1 microM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à
7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d'équilibre était
de 12,9 ± 3,7 microM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur
de la Cmin à l' l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 microM (57 %). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle
atteint 184 ± 73 microM·h (40 %).
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d'éfavirenz comprimé pelliculé chez
les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC. 90 % : 22 à 33 %) et
79 % (IC 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après
la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien
sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-
1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T,
variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne
sont pas connues ; cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables
liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d'élimination plus
courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz
induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) sont
diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent
que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois
d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-
administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au
moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après
administration réitérée. Environ 14 à 34 % d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si
une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la
pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet
d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont
été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en
fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre
(gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
Dose
ASC(0-24)
Cmax
Cmin
µM h moyenne
µg/mL moyenne µg/mL moyenne
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
> 40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez 3
des 20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un foetus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement
des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Laurilsulfate de sodium
Carboxyméthylamidon (Type A)
Poloxamer 407
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose 6cP (HMPC 2910)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol/PEG 3350
Triacétine 3
Oxyde de fer jaune
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées blanc opaque en PVC/PVDC-
Aluminium ou aluminium-aluminium.
Boîte de 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en
PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-aluminium.
Boîte multiple (fardelée) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous
plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-
aluminium.
Boîte multiple (boîte carton) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous
plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-
aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001-010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de l'autorisation de mise sur le marché: 9 janvier 2012
Date du dernier renouvellement: 9 septembre 2016
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments .
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)
Prilaz baruna Filipovia 25
10000 Zagreb,
Croatie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTION EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Sans objet.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
BOITE DE <30><30 x 1><90> COMPRIMES PELLICULES D'EFAVIRENZ TEVA 600 mg
SOUS PLAQUETTES THERMOFORMEES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
90 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001 (30 x 1 blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/002 (30 blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/003 (90 blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/006 (30 x 1 blister alu/alu)
EU/1/11/742/007 (30 blister alu/alu)
EU/1/11/742/008 (90 blister alu/alu)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTES DE FARDELAGE BOITES MULTIPLES DE 90 (3 BOÎTES DE
30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - AVEC BLUE BOX
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Boîte multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/004 (bundle multi-pack blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/009 (bundle multi-pack blister alu/alu)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR DE BOITE MULTIPLE DE 90 (3 BOÎTES DE
30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - AVEC BLUE BOX
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Boîte multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/005 (carton multi-pack blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/010 (carton multi-pack blister alu/alu)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE INDIVIDUEL DES ÉLÉMENTS DE BOÎTES MULTIPLES DE 90(3 BOÎTES
DE 30 x 1 COMPRIME PELLICULE) - SANS BLUE BOX
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'éfavirenz.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 x 1 comprimé pelliculé. Les éléments des boîtes multiples ne peuvent être vendus séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/742/001 (30 x 1 blister PVC/PVDC/alu)
EU/1/11/742/006 (30 x 1 blister alu/alu)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE D'EFAVIRENZ TEVA 600 MG, COMPRIMÉ PELLICULÉ
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés.
éfavirenz.
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
B. NOTICE
Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin à votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Efavirenz Teva et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Efavirenz Teva
3.
Comment prendre Efavirenz Teva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Efavirenz Teva
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Efavirenz Teva et dans quel cas est-il utilisé
Efavirenz Teva, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe
des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Efavirenz Teva parce que vous êtes infecté par le VIH. Efavirenz Teva
pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux réduit la quantité de virus présente dans
le sang. Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection
par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Efavirenz Teva
Ne prenez jamais Efavirenz Teva
-
si vous êtes allergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
-
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère
-
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
-
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
-
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'électrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
-
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique
« Autres médicaments et Efavirenz Teva ») :
-
astémizole,
ou terfénadine, (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine
et méthylergonovine (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la
face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
-
elbasvir ou grazoprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans le traitement
de la dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Efavirenz Teva risque d'engendrer des effets indésirables graves
et/ou pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher Efavirenz Teva d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Efavirenz Teva
-
Efavirenz Teva doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si
vous avez commencé un traitement à base d'Efavirenz Teva parce que votre traitement actuel
n'était pas en mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre
médicament que vous n'avez jamais pris auparavant.
-
Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament, bien que le
risque soit réduit par un traitement antirétroviral efficace. Parlez avec votre médecin des
précautions nécessaires pour éviter d'infecter d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas
de guérir l'infection par le VIH, et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres
maladies liées au VIH.
-
Pendant votre traitement par Efavirenz Teva, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
-
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne.
Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise d'Efavirenz Teva. Votre médecin pourra aussi vous
prescrire un anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Efavirenz Teva (voir
rubrique 2 « Ne prenez jamais Efavirenz Teva »).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Efavirenz Teva soyez attentif à la survenue de certains
signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Efavirenz Teva et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption
cutanée avec Efavirenz Teva.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus
à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
Efavirenz Teva n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de
40 kg.
Autres médicaments et Efavirenz Teva
Vous ne devez jamais prendre Efavirenz Teva, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se
trouve au paragraphe « Ne prenez jamais Efavirenz Teva », au début de la rubrique 2. Cela inclut
certains médicaments communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent
entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Efavirenz Teva peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes
tels que des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités d'Efavirenz Teva ou d'autres médicaments
dans votre sang peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou
en aggraver les effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier
vos concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
-
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
les inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc.
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Efavirenz Teva à moins d'être recommandé par votre médecin,
puisqu'il contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Efavirenz Teva.
-
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
elbasvir/grazoprévir, siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir,
glécaprevir/pibrentasvir.
-
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous prescrire une dose
supplémentaire d'Efavirenz Teva.
-
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration de voriconazole dans
votre sang et le voriconazole peut augmenter la concentration d'éfavirenz dans votre sang.
Si vous prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être
augmentée et la dose d'éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter
préalablement votre médecin.
-
itraconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre
sang.
-
posaconazole. Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration de posaconazole dans
votre sang.
-
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration
d'artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Efavirenz Teva peut faire baisser la concentration
d'atovaquone/proguanil dans votre sang.
-
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Efavirenz Teva peut réduire la quantité de
l'anticonvulsivant dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité d'Efavirenz
Teva. Votre médecin pourra envisager de vous prescrire un anticonvulsivant différent.
-
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Efavirenz Teva peut réduire la quantité de statines dans
votre sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la
dose de votre statine, si besoin.
-
La méthadone (un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés) : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
-
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
-
La sertraline (un médicament utilisé pour traiter la dépression) : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
-
Le bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de
fumer) : votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
-
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) : lorsque vous commencez votre traitement par Efavirenz Teva, votre médecin
devra peut-être changer votre dose d'inhibiteur calcique.
-
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d'organe) lorsque vous commencez ou arrêtez de prendre
Efavirenz Teva, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
-
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir rubrique
contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Efavirenz
Teva et utilisant un implant contraceptif. Cependant il n'a pas été démontré que le traitement par
Efavirenz Teva a été la cause de l'échec de la contraception.
-
La warfarine ou l'acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang) :
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine ou d'acénocoumarol.
-
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
-
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
-
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que flécaïnide
ou métropolol.
-
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels qu'imipramine, amitriptyline ou
clomipramine.
-
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Efavirenz Teva avec des aliments et boissons
La prise d'Efavirenz Teva à jeun peut diminuer les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit
être évité quand vous prenez Efavirenz Teva.
Grossesse, allaitement et fertilité
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Efavirenz Teva, ni dans
les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test
de grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par
Efavirenz Teva.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Efavirenz Teva, vous devez utiliser une
méthode de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple : implants, injections). L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après
l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Efavirenz Teva.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Efavirenz Teva que si votre médecin, en accord avec vous,
décide que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir pendant la grossesse. Si vous avez pris Efavirenz Teva ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé si vous prenez Efavirenz Teva.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Efavirenz Teva contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de
concentration et une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou
d'utiliser certains outils ou machines.
Efavirenz Teva contient du lactose
Ce médicament contient 9,98 mg de lactose (sous forme monohydratée) par comprimé.
avant de prendre ce médicament.
Efavirenz Teva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Efavirenz Teva
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin vous
informera de la posologie recommandée.
-
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
-
La dose d'Efavirenz Teva peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres
médicaments (voir rubrique « Autres médicaments et Efavirenz Teva »).
-
Efavirenz Teva doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de le prendre à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou
2 heures après un repas.
-
Il est recommandé d'avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
-
Efavirenz Teva doit être pris tous les jours.
-
Efavirenz Teva ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Il doit toujours
être pris en association avec d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
-
Les comprimés pelliculés d'Efavirenz Teva ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de
40 kg.
-
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Si vous avez pris plus d'Efavirenz Teva que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop d'Efavirenz Teva, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus
proche pour demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce
que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Efavirenz Teva
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d'oubli, prenez la prochaine dose le plus
rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Efavirenz Teva
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien
que tous les patients n'y soient pas sujets.
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire quels sont les effets
indésirables qui sont provoqués par Efavirenz Teva ou par les autres médicaments que vous prenez en
même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'éfavirenz associé à d'autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Efavirenz Teva. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez
les adultes traités par éfavirenz.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament. Si vous
présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Efavirenz Teva au
coucher et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur
humeur ou leur capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces
problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux.
Informez immédiatement votre médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti
pendant votre traitement par Efavirenz Teva.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson)
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sautes d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement)
-
sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est survenue
sous traitement par l'éfavirenz. La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une
maladie hépatique. Cependant, il y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de
maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Efavirenz Teva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
sur la boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Efavirenz Teva
-
Chaque comprimé pelliculé d'Efavirenz Teva contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
-
Les autres composants du noyau sont : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose,
laurilsulfate de sodium, carboxyméthylamidon (Type A), poloxamer 407 et stéarate de
magnésium. Le pelliculage contient de l'hypromellose, du lactose monohydraté, du dioxyde de
titane, du macrogol/PEG 3350, de la triacétine et de l'oxyde de fer jaune.
-
Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, gravé « Teva » sur une face et « 7541 » sur
l'autre.
-
Efavirenz Teva est disponible en boîte de 30, 90 comprimés pelliculés ou 30 x 1,
90 x 1 comprimé pelliculé (en plaquettes prédécoupées) ou en boîtes multiples fardelées ou
carton contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé). Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.
Fabricant
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.), Prilaz baruna Filipovia 25, 10000 Zagreb, Croatie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117
Deutschland
Nederland
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Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400
Eesti
Norge
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Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: + 385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS