Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva 600 mg - 200 mg - 245 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et du phosphate de
ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, d’environ 20.0 x 10.7 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est une association fixe d’éfavirenz,
d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil, indiquée pour le traitement de l’infection par le virus-1 de
l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés
virologiquement (avec un taux d’ARN-VIH-1 < 50 copies/mL) par une association d’antirétroviraux
en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d’échec virologique avec
un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n’ont pas archivé, avant
l’initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une
résistance significative à l’un des trois composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La démonstration du bénéfice de l’association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est
principalement basée sur les données à 48 semaines d’une étude clinique dans laquelle les patients
présentant un contrôle virologique stable, traités par association d’antirétroviraux, ont changé leur
traitement pour l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 5.1). Aucune donnée issue
d’études cliniques n’est actuellement disponible avec l’association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.
Il n’y a pas de données disponibles sur l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec
d’autres agents antirétroviraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est d’un comprimé à
prendre une fois par jour par voie orale.
Si un patient oublie de prendre une dose d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et s’en
aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva dès que possible, et poursuivre le traitement
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normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva et s’en aperçoit plus de 12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient
ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à jeun, car la prise
concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et peut entraîner une
augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Afin d’améliorer la
tolérance de l’éfavirenz en termes d’effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de
prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Il est attendu qu’après administration de l’association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à
jeun, l’exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d’environ 30 % à celle du composant individuel
de ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). On ne dispose pas de données sur
les conséquences cliniques de la diminution de l’exposition pharmacocinétique. Chez les patients
virologiquement contrôlés, on peut s’attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit
limitée (voir rubrique 5.1).
Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles
d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
En cas d’arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il faut tenir
compte de la longue demi-vie de l’éfavirenz (voir rubrique 5.2) ainsi que des longues demi-vies
intracellulaires du ténofovir et de l’emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces
paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations
actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l’arrêt du
traitement doit être pris en considération.
Adaptation posologique
Une administration supplémentaire d’éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée
lorsque la rifampicine est co-administrée avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être administré avec prudence chez les
patients âgés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min).
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de
l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec
le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère
(Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement
recommandée de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.3, 4.4 et
5.2). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l’éfavirenz affectant le système nerveux, devront
être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
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Si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est arrêté chez des patients co-infectés par le
VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Les comprimés d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doivent être avalés en entier
avec de l’eau, une fois par jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la
dihydroergotamine, l’ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l’éfavirenz sur le
cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets
indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du
rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec elbasvir/grazoprévir en raison des diminutions significatives attendues des
concentrations plasmatiques d’elbasvir et du grazoprévir. Cet effet est dû à l’induction du CYP3A4 ou
de la P-gp par l’éfavirenz et peut entrainer une perte de l’effet thérapeutique de l’elbasvir/grazoprévir
(voir rubrique 4.5).
Co-administration avec du voriconazole. L’éfavirenz diminue significativement les concentrations
plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations
plasmatiques de l’éfavirenz. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une
association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de
l’efficacité clinique de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5).
Administration à des patients ayant :
•
des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle
QTc;
•
des antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement
pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s’accompagnant d’une réduction de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche;
•
des troubles sévères de l’équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une
hypomagnésémie.
Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (proarythmiques). Ces
médicaments incluent :
•
les antiarythmiques de classes IA et III,
•
les neuroleptiques, les antidépresseurs,
•
certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
•
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
•
le cisapride,
•
le flécaïnide,
4
•
•
4.4
certains antipaludiques,
la méthadone (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Co-administration avec d’autres médicaments
En tant qu’association médicamenteuse fixe, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant les mêmes composants actifs que la
préparation, à savoir l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec des
médicaments contenant de l’éfavirenz à moins qu’une adaptation posologique ne soit nécessaire, par
exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l’emtricitabine,
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d’autres
analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments
contenant du ténofovir alafénamide.
La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n’est pas recommandée étant donné que la concentration
plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir pourrait diminuer en cas de co-administration avec
l’éfavirenz, entraînant une diminution de l’effet thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).
Il n’y a pas de données disponibles concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil administré en association avec d’autres agents
antirétroviraux.
L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Changement depuis un traitement antirétroviral à base d’IP
Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement
antirétroviral à base d’IP, le changement de traitement pour l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (voir rubrique 5.1). Ces
patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’une augmentation de la charge virale et
d’effets indésirables, puisque le profil de sécurité d’emploi de l’éfavirenz diffère de celui des
inhibiteurs de protéase.
Infections opportunistes
Le développement d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH
reste possible sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral.
Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le
VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Transmission du VIH
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être
exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Effet de la nourriture
L’administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter
l’exposition à l’éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des
effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva à jeun, de préférence au coucher.
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Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est contre-indiqué
chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n’est pas
recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que
l’éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance
hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’effets indésirables
liés à la prise d’éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces
patients (voir rubrique 4.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique
active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique ou d’élévation persistante des transaminases sériques
au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l’intérêt de maintenir un traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel
de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être
envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d’autres
médicaments présentant une toxicité hépatique.
Événements hépatiques
Des cas d’insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez
des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous
les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d’autres facteurs de
risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas de co-administration d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’ont pas été étudiées
dans le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que
l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir
rubrique 5.1). Une expérience clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d’une association antirétrovirale
pour contrôler l’infection par le VIH. L’arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations
aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et
biologique pendant au moins quatre mois après l’arrêt d’un traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B
pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du
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traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post- traitement de l’hépatite pourrait entraîner
une décompensation hépatique.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et
5.1). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments
présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d’envisager d’autres médicaments
qu’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l’éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était
plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également
été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s’ils ressentent des
symptômes tels qu’une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter
leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l’éfavirenz,
et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l’emporte sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques. Des sensations vertigineuses ont
aussi été observées dans des études cliniques sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des
céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l’emtricitabine (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux associés à l’éfavirenz apparaissent généralement durant les
deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de
traitement. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci ont des chances de s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la
survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l’éfavirenz, généralement chez des
patients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations
plasmatiques. Dans une étude d’interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de
carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l’éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des
précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.
Insuffisance rénale
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les
patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d’une adaptation de
posologie pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de
l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique. Dans le cas où l’utilisation concomitante d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
et d’un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le
ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l’interleukine-2) est inévitable, la fonction
rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique 4.5).
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale.
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Si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est administré avec un AINS, il convient
d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation de créatinine, d’hypophosphatémie et
de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de
l’utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et également de surveiller la
fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de
traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne
présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque
d’altération de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, et devra comporter des
dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association de médicaments et
l’intervalle posologique des composants individuels de l’association ne pouvant être modifié, le
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être interrompu chez les
patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de
phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L’interruption du traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Si l’arrêt de l’administration
de l’un des composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué ou si une
modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de
ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la
hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les
diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à
l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir
disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus
importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été
augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des
144 semaines dans cette étude.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
Les anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique
4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la DMO.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
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Réactions cutanées
Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Les rashs associés à l’éfavirenz, régressent
généralement avec la poursuite du traitement. L’usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la résolution des rashs.
Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été rapportés
chez moins de 1 % des patients traités par l’éfavirenz (voir rubrique 4.8). L’incidence de l’érythème
polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être interrompu chez les patients présentant
un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre.
L’expérience, chez des patients ayant reçu l’éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres
antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva n’est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le
pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu’ils prenaient un INNTI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition
in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
9
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations
L’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs de souches du
VIH-1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Personnes âgées
L’association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les patients âgés de
plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale
diminuée. L’administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à des patients âgés
devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23,6 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire essentiellement
"sans sodium".
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Étant donné qu’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents
de façon individuelle peuvent se produire avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Les études d’interaction avec ces agents n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association fixe, le médicament ne doit
pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant ses composants, à savoir l’emtricitabine
ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-
administré avec des médicaments contenant de l’éfavirenz à moins qu’une adaptation posologique ne
soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec
l’emtricitabine, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré
avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments
contenant du ténofovir alafénamide.
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
du CYP3A4, du CYP2B6 et UGT1A1. Les composés qui sont des
substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu’ils sont co-administrés avec l’éfavirenz. L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du
CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée
in vitro
et l’effet réel lors de co-
administration avec les substrats de ces enzymes n’est pas clairement défini (voir rubrique 5.2).
L’exposition à l’éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse)
qui inhibent l’activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes
(par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de
millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo
biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L'administration concomittante d'éfavirenz avec le métamizole, qui est un inducteur d'enzymes
métabolisant le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques
d'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est
recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément ; la réponse
clinique et/ou les concentrations du médicament doivent être surveillées le cas échéant.
10
Des études
in vitro
et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d’interactions liées au CYP impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d’autres
médicaments est faible.
Interaction avec les tests pour cannabinoïdes
L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont
été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le
VIH recevant de l’éfavirenz. Un test de confirmation à l’aide d’une méthode plus spécifique, telle que
la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
Contre-indications d’utilisation concomitante
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en association avec
terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de
l’ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car
l’inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le
pronostic vital (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
La co-administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec elbasvir/grazoprévir
est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprévir
(voir rubrique 4.3 et Tableau 1).
Voriconazole
La co-administration de doses standards d’éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne
peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.3 et Tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de millepertuis ou de
préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations
plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de millepertuis en
raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des
protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification
de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d’éfavirenz. Les
concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur du
millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Médicaments allongeant l’intervalle QT :
L’utilisation concomitante
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de pointes. Ces
médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs,
certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Utilisation concomitante non recommandée
Atazanavir/ritonavir
Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour
atazanavir/ritonavir en association avec l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont
insuffisantes. Par conséquent, la co- administration d’atazanavir/ritonavir et
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée (voir Tableau 1).
Didanosine
La co-administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas
recommandée (voir Tableau 1).
11
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
La co-administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n’est pas recommandée (voir rubrique
4.4 et Tableau 1)
Médicaments éliminés par voie rénale
Étant donné que l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-
administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de médicaments qui réduisent
la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le
cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et/ou des
médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation
concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les
aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le
cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Praziquantel
L’utilisation concomitante du praziquantel avec l’efavirenz n’est pas recommandée en raison de la
diminution significative des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec un risque d’échec
thérapeutique par augmentation du métabolisme hépatique par l’éfavirenz. S’il est nécessaire
d’associer ces médicaments, une augmentation de la dose de praziquantel pourra être envisagée.
Autres interactions
Les interactions entre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou ses composants
individuels et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous («
↑
» représente une
augmentation, «
↓
» une diminution, «
↔
» l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par
jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S’ils sont disponibles, les intervalles de
confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1 : Interactions entre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou ses
composants individuels et d’autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de protéase
12
Médicament par classes
thérapeutiques
Atazanavir/ritonavir/ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Atazanavir :
ASC :
↓ 25
%
(↓ 42 à ↓ 3)
C
max
:
↓ 28
%
(↓ 50 à ↑ 5)
C
min
:
↓ 26
%
(↓ 46 à ↑ 10)
La co-administration
d’atazanavir/ritonavir et de
ténofovir a donné lieu à une
exposition accrue au
ténofovir. Des
concentrations plus
importantes de ténofovir
pourraient potentialiser les
effets indésirables liés au
ténofovir y compris les
troubles rénaux.
Atazanavir (pm) :
ASC
: ↔* (↓ 9 % à ↑ 10
%)
C
max
: ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27)
C
min
: ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51)
Atazanavir (pm) :
ASC
: ↔*/** (↓ 10 % à ↑
26 %)
C
max
: ↔*/** (↓ 5 % à ↑
26 %)
C
min
: ↑ 12 %*/** (↓ 16 à ↑
49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg
q.d. le soir sans éfavirenz.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait avoir
un impact négatif sur
l’efficacité de l’atazanavir.
** sur la base de
comparaisons historiques.
La co-administration
d’éfavirenz avec
l’atazanavir/ritonavir n’est
pas recommandée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La co-administration
d’atazanavir/ritonavir et
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
n’est pas recommandée.
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz
(400 mg q.d./100 mg
q.d./600 mg q.d., tous
administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz
(400 mg q.d./200 mg
q.d./600 mg q.d., tous
administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir/ritonavir/
emtricitabine
13
Médicament par classes
thérapeutiques
Darunavir/ritonavir/éfavirenz
(300
mg b.i.d.*/100
mg b.i.d./
600 mg q.d.)
*doses inférieures aux doses
recommandées; des résultats
similaires sont attendus avec
les doses recommandées.
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Darunavir :
ASC
: ↓ 13
%
C
min
: ↓ 31
%
C
max
: ↓ 15
%
(induction du CYP3A4)
Éfavirenz :
ASC
: ↑ 21
%
C
min
: ↑ 17
%
C
max
: ↑ 15
%
(inhibition du CYP3A4)
Darunavir :
ASC
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC
: ↑ 22
%
C
min
: ↑ 37
%
Interaction non étudiée.
Aucune interaction n’est
attendue car les voies
d’élimination sont
différentes.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva en
association avec le
darunavir/ritonavir 800/100 mg
une fois par jour peut entraîner
une C
min
suboptimale du
darunavir. Si
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être utilisé en association avec le
darunavir/ritonavir, il convient
d’utiliser le traitement
darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour.
Le darunavir/ritonavir doit être
utilisé avec prudence en
association avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva.
Voir la ligne « Ritonavir » ci-
dessous. Une surveillance de la
fonction rénale peut être
indiquée, en particulier chez les
patients atteints d’une maladie
systémique ou rénale sous-
jacente ou chez ceux prenant des
médicaments néphrotoxiques.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
le fosamprénavir/ritonavir
peuvent être co-administrés sans
ajustement posologique. Voir la
ligne « Ritonavir » ci-dessous.
Darunavir/ritonavir/ténofovir
disoproxil
(300
mg b.i.d.*/100
mg
b.i.d./245 mg q.d.)
*dose inférieure à la dose
recommandée
Darunavir/ritonavir/
emtricitabine
Fosamprénavir/ritonavir/
éfavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
Fosamprénavir/ritonavir/
emtricitabine
Fosamprénavir/ritonavir/
ténofovir disoproxil
Aucune interaction
pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
14
Médicament par classes
thérapeutiques
Indinavir/éfavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Indinavir :
ASC :
↓ 31
%
(↓ 8 à ↓ 47)
C
min
:
↓ 40
%
Une baisse similaire de
l’exposition à l’indinavir a
été observée lorsque
1 000 mg d’indinavir ont été
administrés q8h avec
600 mg d’éfavirenz q.d.
(induction du CYP3A4)
Pour la co-administration
d’éfavirenz avec une faible
dose de ritonavir en
association avec un
inhibiteur de protéase, voir
ci- dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Indinavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Indinavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les données disponibles sont
insuffisantes pour faire une
recommandation posologique
pour l’administration d’indinavir
avec l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil. Bien que la
signification clinique de la
diminution des concentrations
d’indinavir ne soit pas établie,
l’ampleur de l’interaction
pharmacocinétique observée doit
être prise en considération
lorsque le traitement associe
l’éfavirenz, un composant
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva, et
l’indinavir.
Indinavir/emtricitabine
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir/ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
15
Médicament par classes
thérapeutiques
Lopinavir/ritonavir/
ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Lopinavir/ritonavir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 32
%
(↑ 25 à ↑ 38)
C
max
:
↔
C
min
:
↑ 51
%
(↑ 37 à ↑ 66)
Des concentrations plus
élevées de ténofovir
pourraient potentialiser les
effets indésirables liés au
ténofovir, y compris les
troubles rénaux.
Diminution substantielle de
l’exposition au lopinavir,
nécessitant une adaptation
de la posologie du
lopinavir/ritonavir. Lors de
l’association avec de
l’éfavirenz et deux INTIs,
l’association
lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de
533/133 mg deux fois par
jour a conduit à des
concentrations plasmatiques
de lopinavir similaires à
celles obtenues avec le
lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de
400/100 mg deux fois par
jour sans éfavirenz (données
historiques).
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les données disponibles sont
insuffisantes pour faire une
recommandation posologique
pour l’administration de
lopinavir/ritonavir avec
l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil. La co-
administration de
lopinavir/ritonavir et
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
n’est pas recommandée.
Lopinavir/ritonavir en
capsules molles ou solution
buvable/éfavirenz
16
Médicament par classes
thérapeutiques
Lopinavir/ritonavir en
comprimés/éfavirenz
(400/100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
(500/125 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Concentrations du
lopinavir :
↓ 30-40
%
Concentrations du
lopinavir : similaires à
lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par
jour sans éfavirenz. Une
adaptation de la posologie
du lopinavir/ritonavir est
nécessaire en cas de co-
administration avec
l’éfavirenz. Pour la co-
administration d’éfavirenz
avec une faible dose de
ritonavir en association avec
un inhibiteur de protéase,
voir ci-dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/
emtricitabine
17
Médicament par classes
thérapeutiques
Ritonavir/éfavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Ritonavir :
Matin ASC :
↑ 18
%
(↑ 6 à ↑
33)
Soir ASC :
↔
Matin C
max
:
↑ 24
%
(↑ 12 à
↑ 38)
Soir C
max
:
↔
Matin C
min
:
↑ 42
%
(↑ 9 à ↑
86)
Soir C
min
:
↑ 24
%
(↑ 3 à ↑
50)
Éfavirenz :
ASC :
↑ 21
%
(↑ 10 à ↑ 34)
C
max
:
↑ 14
%
(↑ 4 à ↑ 26)
C
min
:
↑ 25
%
(↑ 7 à ↑ 46)
(inhibition du métabolisme
oxydatif médié par les CYP)
L’administration d’éfavirenz
et de ritonavir, 500 mg ou
600 mg deux fois par jour,
n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de
sensations vertigineuses,
nausées, paresthésie et
élévation des enzymes
hépatiques). Il n’y a pas
suffisamment de données
disponibles sur la tolérance
de l’éfavirenz administré
avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La co-administration de ritonavir
à une dose de 600 mg et
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
n’est pas recommandée. Lors de
l’utilisation
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
avec de faibles doses de
ritonavir, la possibilité d’une
augmentation de l’incidence des
effets indésirables liés à
l’éfavirenz doit être prise en
compte du fait de possibles
interactions
pharmacodynamiques.
Ritonavir/emtricitabine
Ritonavir/ténofovir disoproxil
18
Médicament par classes
thérapeutiques
Saquinavir/ritonavir/éfavirenz
Saquinavir/ritonavir/ténofovir
disoproxil
Saquinavir/ritonavir/
emtricitabine
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/éfavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
Pour la co-administration
d’éfavirenz avec une faible
dose de ritonavir en
association avec un
inhibiteur de protéase, voir
ci-dessus la rubrique
concernant le ritonavir.
Il n’y a eu aucune
interaction
pharmacocinétique
cliniquement significative
lors de la co-administration
du ténofovir disoproxil avec
le saquinavir potentialisé par
ritonavir.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les données disponibles sont
insuffisantes pour faire une
recommandation posologique
pour l’administration de
saquinavir/ritonavir avec
l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil. La co-
administration de
saquinavir/ritonavir et
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
n’est pas recommandée.
L’utilisation
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
associé au saquinavir comme
seul inhibiteur de protéase n’est
pas recommandée.
Veuillez consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit
du médicament contenant le
maraviroc.
Maraviroc :
ASC
12h
:
↓ 45
%
(↓ 38 à ↓
51)
C
max
:
↓ 51
%
(↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations
d’éfavirenz n’ont pas été
mesurées. Aucun effet
attendu.
Maraviroc :
ASC
12h
:
↔
C
max
:
↔
Les concentrations de
ténofovir n’ont pas été
mesurées. Aucun effet
attendu.
Interaction non étudiée.
Maraviroc/ténofovir
disoproxil
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Maraviroc/emtricitabine
19
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Inhibiteur de l’intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/éfavirenz
Raltégravir :
(400 mg en dose unique/-)
ASC :
↓ 36
%
C
12h
:
↓ 21
%
C
max
:
↓ 36
%
(induction de UGT1A1)
Raltégravir/ténofovir
Raltégravir :
disoproxil
ASC :
↑ 49
%
(400 mg b.i.d./-)
C
12h
:
↑ 3
%
C
max
:
↑ 64
%
(mécanisme d’interaction
inconnu)
Ténofovir :
ASC :
↓ 10
%
C
12h
:
↓ 13
%
C
max
:
↓ 23
%
Interaction non étudiée.
Aucune étude d’interaction
spécifique n’a été réalisée
avec l’éfavirenz et des
INTIs autres que la
lamivudine, la zidovudine et
le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction
cliniquement significative
n’a été identifiée ni n’est
attendue puisque les INTIs
sont métabolisés par une
autre voie que l’éfavirenz et
ne devraient pas entrer en
compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et
voies d’élimination.
Interaction non étudiée.
Médicament par classes
thérapeutiques
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
le raltégravir peuvent être co-
administrés sans ajustement
posologique.
Raltégravir/emtricitabine
INTIs et INNTIs
INTIs/éfavirenz
En raison de la similitude entre la
lamivudine et l’emtricitabine, un
composant
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva,
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doit pas être co- administré avec
la lamivudine (voir rubrique 4.4).
INNTIs/éfavirenz
Étant donné que l’utilisation de
deux INNTIs n’a pas montré de
bénéfice en termes d’efficacité et
de sécurité d’emploi, la co-
administration
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
d’un autre INNTI n’est pas
recommandée.
20
Médicament par classes
thérapeutiques
Didanosine/ténofovir
disoproxil
Didanosine/éfavirenz
Didanosine/emtricitabine
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
La co-administration de
ténofovir disoproxil et de
didanosine entraîne une
augmentation de 40 à 60 %
de l’exposition systémique à
la didanosine
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La co-administration
d’ÉfavirenzÉfavirenz/
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva et de
didanosine n’est pas
recommandée.
L’augmentation de l’exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des
pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La coadministration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une
baisse significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire ayant
pour effet d’augmenter les taux
de didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées
pour le traitement de l’infection
par le VIH-1, la coadministration
d’un plus faible dosage de
didanosine à 250 mg avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevé d’échec
virologique.
21
Médicament par classes
thérapeutiques
Antiviraux contre l’hépatite C
Elbasvir/Grazoprévir +
Elbasvir:
Éfavirenz
ASC
: ↓
54 %
C
max
: ↓
45 %
(induction du CYP3A4 ou
de la P-gp - effet sur
l’elbasvir)
Grazoprévir:
ASC
: ↓
83 %
C
max
: ↓
87 %
(induction du CYP3A4 ou
de la P-gp - effet sur le
grazoprévir)
Éfavirenz :
ASC
: ↔
C
max
: ↔
Attendu
:
Glécaprévir : ↓
Pibrentasvir : ↓
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Glécaprévir/Pibrentasvir/
Éfavirenz
La co-administration
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
avec elbasvir/grazoprévir est
contre-indiquée car elle pourrait
entrainer une perte de réponse
virologique à
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
est due aux diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques
d’elbasvir/grazoprévir causées
par l’induction du CYP3A4 ou
de la P-gp. Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du
produit d’elbasvir/grazoprévir
pour plus d’informations.
L’administration
concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir
avec l’éfavirenz, un
composant
d’Efavirenz/Emticitabine/Tenofi
vir disoproxil Zentiva, a
entraîné une diminution
significative des
concentrations plasmatiques
du glécaprévir et du
pibrentasvir, entrainant une
diminution de l’effet
thérapeutique. La
co-administration du
glécaprévir/pibrentasvir
avec
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofov
ir disoproxil Zentiva n’est pas
recommandée. Veuillez
consulter le résumé des
caractéristiques du
glécaprévir/pibrentasvir
pour plus d’informations.
22
Médicament par classes
thérapeutiques
Lédipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Lédipasvir :
ASC :
↓ 34
%
(↓ 41 à ↓ 25)
C
max
:
↓ 34
%
(↓ 41 à ↑ 25)
C
min
:
↓ 34
%
(↓ 43 à ↑ 24)
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
GS-331007
1
:
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↑ 98
%
(↑ 77 à ↑ 123)
C
max
:
↑ 79
%
(↑ 56 à ↑ 104)
C
min
:
↑ 163
%
(↑ 137 à ↑
197)
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au ténofovir
pourrait potentialiser les effets
indésirables associés au ténofovir
disoproxil, y compris les troubles
rénaux. La fonction rénale doit
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
23
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
Cmax : ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)
GS-3310071 :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53% (↓ 61 à ↓
43)
C
max
: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)
C
min
: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)
C
max
: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 121% (↑ 100 à ↑
143)
Interaction étudiée
uniquement avec le
sofosbuvir/velpatasvir.
Attendu
:
Voxilaprévir
: ↓
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration concomitante
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofov
ir disoproxil et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir pourrait diminuer la
concentration plasmatique de
velpatasvir et de voxilaprévir. La
co-administration
d’éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil avec
sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.)
+
Éfavirenz/Emtricitabine/Téno
fovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
24
Médicament par classes
thérapeutiques
Sofosbuvir (400 mg q.d.) +
Éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC :
↔
C
max
:
↓ 19
%
(↓ 40 à ↑ 10)
GS-331007
1
:
ASC :
↔
C
max
:
↓ 23
%
(↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir : ASC :
↔
C
max
:
↑ 25
%
(↑ 8 à ↑ 45)
C
min
:
↔
Clarithromycine :
ASC :
↓ 39
%
(↓ 30 à ↓ 46)
C
max
:
↓ 26
%
(↓ 15 à ↓ 35)
Métabolite 14-hydroxy-
clarithromycine :
ASC :
↑ 34
%
(↑ 18 à ↑ 53)
C
max
:
↑ 49
%
(↑ 32 à ↑ 69)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↑ 11
%
(↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est développé
chez 46 % des volontaires
non infectés lors d’un
traitement associant
l’éfavirenz à la
clarithromycine.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
le sofosbuvir peuvent être co-
administrés sans adaptation de la
posologie.
Antibiotiques
Clarithromycine/éfavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
La signification clinique de ces
variations de concentrations
plasmatiques de clarithromycine
n’est pas connue. Un traitement
alternatif à la clarithromycine
(par exemple azithromycine)
peut être envisagé. D’autres
antibiotiques macrolides, comme
l’érythromycine, n’ont pas été
étudiés en association avec
l’Efavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil.
Clarithromycine/emtricitabine
Clarithromycine/ténofovir
disoproxil
25
Médicament par classes
thérapeutiques
Antimycobactériens
Rifabutine/éfavirenz
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Rifabutine :
ASC :
↓ 38
%
(↓ 28 à ↓ 47)
C
max
:
↓ 32
%
(↓ 15 à ↓ 46)
C
min
:
↓ 45
%
(↓ 31 à ↓ 56)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↓ 12
%
(↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Rifabutine/emtricitabine
Rifabutine/ténofovir
disoproxil
Rifampicine/Éfavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
Rifampicine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Éfavirenz :
ASC :
↓ 26
%
(↓ 15 à ↓ 36)
C
max
:
↓ 20
%
(↓ 11 à ↓ 28)
C
min
:
↓ 32
%
(↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du
CYP2B6)
Rifampicine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
Interaction non étudiée.
Rifampicine/Emtricitabine
La dose journalière de rifabutine
doit être augmentée de 50 % si
elle est administrée en
association avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofov
ir disoproxil Zentiva. Il faudra
envisager de doubler la dose de
rifabutine lorsqu’elle est
administrée 2 ou 3 fois par
semaine en association avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva.
L’effet clinique de cet ajustement
posologique n’a pas été évalué de
façon appropriée. Lors de
l’ajustement posologique, il faut
prendre en compte la tolérance et
la réponse virologique
individuelles (voir rubrique 5.2).
En cas de prise concomitante
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténof
ovir disoproxil Zentiva avec la
rifampicine chez les patients
pesant 50 kg ou plus, une
administration supplémentaire de
200 mg/jour (soit 800 mg au
total) d’éfavirenz pourrait
entraîner une exposition
comparable à une posologie
journalière de 600 mg
d’éfavirenz prise sans
rifampicine. L’effet clinique de
cet ajustement posologique n’a
pas été évalué de façon
appropriée. Lors de l’ajustement
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique de rifampicine n’est
recommandé lors de la co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofov
ir disoproxil Zentiva.
26
Médicament par classes
thérapeutiques
Agents antifongiques
Itraconazole/éfavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Itraconazole :
ASC :
↓ 39
%
(↓ 21 à ↓ 53)
C
max
:
↓ 37
%
(↓ 20 à ↓ 51)
C
min
:
↓ 44
%
(↓ 27 à ↓ 58)
(diminution des
concentrations
d’itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC :
↓ 37
%
(↓ 14 à ↓ 55)
C
max
:
↓ 35
%
(↓ 12 à ↓ 52)
C
min
:
↓ 43
%
(↓ 18 à ↓ 60)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Posaconazole :
ASC :
↓ 50
%
C
max
:
↓ 45
%
(induction de UDP-G)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Voriconazole :
ASC :
↓ 77
%
C
max
:
↓ 61
%
Éfavirenz :
ASC :
↑ 44
%
C
max
:
↑ 38
%
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
La co-administration de
doses standards d’éfavirenz
et de voriconazole est
contre- indiquée (voir
rubrique 4.3).
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Aucune recommandation
posologique ne pouvant être faite
pour l’itraconazole utilisé en
association avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva, un
autre traitement antifongique
devra être envisagé.
Itraconazole/emtricitabine
Itraconazole/ténofovir
disoproxil
Posaconazole/éfavirenz
(-/400 mg q.d.)
Posaconazole/emtricitabine
Posaconazole/ténofovir
disoproxil
Voriconazole/éfavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
L’utilisation concomitante de
posaconazole et
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être évitée, à moins que les
bénéfices ne l’emportent sur le
risque.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
étant une association fixe, la dose
d’éfavirenz ne peut être
modifiée; en conséquence, le
voriconazole et
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doivent pas être co- administrés.
Voriconazole/emtricitabine
Voriconazole/ténofovir
disoproxil
27
Médicament par classes
thérapeutiques
Antipaludiques
Artéméther/luméfantrine/
éfavirenz
(comprimé de 20/120 mg,
6 doses de 4 comprimés
chacune pendant
3 jours/600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Artéméther :
ASC :
↓ 51
%
C
max
:
↓ 21
%
Dihydroartémisinine
(métabolite actif) :
ASC :
↓ 46
%
C
max
:
↓ 38
%
Luméfantrine :
ASC :
↓ 21
%
C
max
:
↔
Éfavirenz :
ASC :
↓ 17
%
C
max
:
↔
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Atovaquone :
ASC :
↓ 75
%
(↓ 62 à ↓ 84)
C
max
:
↓ 44
%
(↓ 20 à ↓ 61)
Proguanil :
ASC :
↓ 43
%
(↓ 7 à ↓ 65)
C
max
:
↔
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Étant donné que la diminution
des concentrations d’artéméther,
de dihydroartémisinine ou de
luméfantrine peut entraîner une
diminution de l’efficacité
antipaludique, la prudence est
recommandée lorsqu’Éfavirenz/
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva et les
comprimés d’artéméther/de
luméfantrine sont co-administrés.
Artéméther/luméfantrine/
emtricitabine
Artéméther/luméfantrine/
ténofovir disoproxil
Atovaquone et chlorhydrate
de proguanil/éfavirenz
(250/100 mg en dose
unique/600 mg q.d.)
L’administration concomitante
d’atovaquone/proguanil avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être évitée.
Atovaquone et chlorhydrate
de proguanil/emtricitabine
Atovaquone et chlorhydrate
de proguanil/ténofovir
disoproxil
28
Médicament par classes
thérapeutiques
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/éfavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Carbamazépine :
ASC :
↓ 27
%
(↓ 20 à ↓ 33)
C
max
:
↓ 20
%
(↓ 15 à ↓ 24)
C
min
:
↓ 35
%
(↓ 24 à ↓ 44)
Éfavirenz :
ASC :
↓ 36
%
(↓ 32 à ↓ 40)
C
max
:
↓ 21
%
(↓ 15 à ↓ 26)
C
min
:
↓ 47
%
(↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des
concentrations de
carbamazépine : induction
du CYP3A4; diminution des
concentrations
d’éfavirenz : induction du
CYP3A4 et du CYP2B6)
La co-administration de
posologies plus élevées
d’éfavirenz ou de
carbamazépine n’a pas été
étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée avec
l’éfavirenz, l’emtricitabine,
ou le ténofovir disoproxil.
Avec l’éfavirenz, il peut y
avoir une réduction ou une
augmentation des
concentrations plasmatiques
de phénytoïne, de
phénobarbital ou d’autres
médicaments
anticonvulsivants qui sont
des substrats des isozymes
CYP.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Aucune recommandation
posologique ne peut être faite
pour l’utilisation
d’Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
avec la carbamazépine. Un autre
traitement anticonvulsivant devra
être envisagé. Les concentrations
plasmatiques de carbamazépine
devront être surveillées
régulièrement.
Carbamazépine/emtricitabine
Carbamazépine/ténofovir
disoproxil
Phénytoïne, phénobarbital, et
autres anticonvulsivants qui
sont des substrats des
isozymes CYP
Lorsqu’Éfavirenz/
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva est co-
administré avec un
anticonvulsivant qui est un
substrat des isozymes CYP, des
contrôles réguliers des
concentrations
d’anticonvulsivants devront être
effectués.
29
Médicament par classes
thérapeutiques
Acide valproïque/éfavirenz
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Acide
valproïque/emtricitabine
Acide valproïque/ténofovir
disoproxil
Vigabatrine/éfavirenz
Gabapentine/éfavirenz
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Aucun effet cliniquement
significatif sur la
pharmacocinétique de
l’éfavirenz. Les données
disponibles sont limitées
mais elles suggèrent
l’absence d’effet
cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de
l’acide valproïque.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Aucune interaction
cliniquement significative
n’est attendue puisque la
vigabatrine et la gabapentine
sont éliminées
exclusivement sous forme
inchangée par voie urinaire
et ne devraient pas entrer en
compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et
voies d’élimination que
l’éfavirenz.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
l’acide valproïque peuvent être
co-administrés sans ajustement
posologique. Les patients doivent
faire l’objet d’une surveillance
visant à prévenir les épisodes
épileptiques.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
la vigabatrine ou la gabapentine
peuvent être co-administrés sans
ajustement posologique.
Vigabatrine/emtricitabine
Gabapentine/emtricitabine
Vigabatrine/ténofovir
disoproxil
Gabapentine/ténofovir
disoproxil
ANTICOAGULANTS
Warfarine/éfavirenz
Acénocoumarol/éfavirenz
Interaction non étudiée.
L’éfavirenz est susceptible
d’augmenter ou de diminuer
les concentrations
plasmatiques et les effets de
la warfarine ou de
l’acénocoumarol.
Un ajustement posologique de la
warfarine ou de l’acénocoumarol
peut être nécessaire en cas de
co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva.
30
Médicament par classes
thérapeutiques
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/éfavirenz
Sertraline :
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC :
↓ 39
%
(↓ 27 à ↓ 50)
C
max
:
↓ 29
%
(↓ 15 à ↓ 40)
C
min
:
↓ 46
%
(↓ 31 à ↓ 58)
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↑ 11
%
(↑ 6 à ↑ 16)
C
min
:
↔
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Paroxétine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Éfavirenz :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Paroxétine/emtricitabine
Paroxétine/ténofovir
disoproxil
Fluoxétine/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
En cas de co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva,
l’augmentation de la dose de
sertraline doit être guidée par la
réponse clinique.
Sertraline/emtricitabine
Sertraline/ténofovir disoproxil
Paroxétine/éfavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
la paroxétine peuvent être co-
administrés sans ajustement
posologique.
Fluoxétine/emtricitabine
Fluoxétine/ténofovir
disoproxil
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/éfavirenz
Bupropion :
Les augmentations de la
[150 mg en dose unique
ASC :
↓ 55
%
(↓ 48 à ↓ 62)
posologie du bupropion doivent
(libération prolongée)/600 mg C
max
:
↓ 34
%
(↓ 21 à ↓ 47)
être guidées par la réponse
q.d.]
clinique, mais la dose maximale
recommandée de bupropion ne
Hydroxybupropion :
doit pas être dépassée. Aucun
ASC :
↔
ajustement posologique n’est
C
max
:
↑ 50
%
(↑ 20 à ↑ 80)
(induction du CYP2B6)
nécessaire pour l’éfavirenz.
31
Interaction non étudiée.
Puisque la fluoxétine
présente un profil
métabolique similaire à la
paroxétine, c’est-à-dire un
effet inhibiteur puissant sur
le CYP2D6, une absence
d’interaction est également
attendue pour la fluoxétine.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
la fluoxétine peuvent être
co-administrés sans ajustement
posologique.
Médicament par classes
thérapeutiques
Bupropion/emtricitabine
Bupropion/ténofovir
disoproxil
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/éfavirenz
Diltiazem :
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC :
↓ 69
%
(↓ 55 à ↓ 79)
C
max
:
↓ 60
%
(↓ 50 à ↓ 68)
C
min
:
↓ 63
%
(↓ 44 à ↓ 75)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Desacetyl diltiazem :
ASC :
↓ 75
%
(↓ 59 à ↓ 84)
C
max
:
↓ 64
%
(↓ 57 à ↓ 69)
C
min
:
↓ 62
%
(↓ 44 à ↓ 75)
N-monodesmethyl
diltiazem :
ASC :
↓ 37
%
(↓ 17 à ↓ 52)
C
max
:
↓ 28
%
(↓ 7 à ↓ 44)
C
min
:
↓ 37
%
(↓ 17 à ↓ 52)
Éfavirenz :
ASC :
↑ 11
%
(↑ 5 à ↑ 18)
C
max
:
↑ 16
%
(↑ 6 à ↑ 26)
C
min
:
↑ 13
%
(↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des
paramètres
pharmacocinétiques de
l’éfavirenz n’est pas
considérée comme
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée avec
l’éfavirenz, l’emtricitabine
ou le ténofovir disoproxil.
Quand l’éfavirenz est co-
administré avec un
inhibiteur des canaux
calciques qui est un substrat
de l’enzyme CYP3A4, il
existe un risque potentiel de
réduction de la
concentration plasmatique
de l’inhibiteur des canaux
calciques.
32
Un ajustement posologique du
diltiazem en cas de co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être guidé par la réponse clinique
(se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit du
diltiazem).
Diltiazem/emtricitabine
Diltiazem/ténofovir disoproxil
Vérapamil, félodipine,
nifédipine et nicardipine
Un ajustement posologique des
inhibiteurs des canaux calciques
en cas de co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être guidé par la réponse clinique
(se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l’inhibiteur des canaux
calciques).
Médicament par classes
thérapeutiques
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Atorvastatine/éfavirenz
ASC :
↓ 43
%
(↓ 34 à ↓ 50)
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
C
max
:
↓ 12
%
(↓ 1 à ↓ 26)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
2-hydroxy atorvastatine :
ASC :
↓ 35
%
(↓ 13 à ↓ 40)
C
max
:
↓ 13
%
(↓ 0 à ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC :
↓ 4
%
(↓ 0 à ↓ 31)
C
max
:
↓ 47
%
(↓ 9 à ↓ 51)
Inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase sous forme active
totale :
ASC :
↓ 34
%
(↓ 21 à ↓ 41)
C
max
:
↓ 20
%
(↓ 2 à ↓ 26)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Pravastatine :
ASC :
↓ 40
%
(↓ 26 à ↓ 57)
C
max
:
↓ 18
%
(↓ 59 à ↑ 12)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Des
ajustements posologiques de
l’atorvastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de
l’atorvastatine).
Atorvastatine/emtricitabine
Atorvastatine/ténofovir
disoproxil
Pravastatine/éfavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Pravastatine/emtricitabine
Pravastatine/ténofovir
disoproxil
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Des
ajustements posologiques de la
pravastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de la
pravastatine).
33
Médicament par classes
thérapeutiques
Simvastatine/éfavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Simvastatine :
ASC :
↓ 69
%
(↓ 62 à ↓ 73)
C
max
:
↓ 76
%
(↓ 63 à ↓ 79)
Simvastatine sous forme
acide :
ASC :
↓ 58
%
(↓ 39 à ↓ 68)
C
max
:
↓ 51
%
(↓ 32 à ↓ 58)
Totalité des inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase sous
forme active :
ASC :
↓ 60
%
(↓ 52 à ↓ 68)
C
max
:
↓ 62
%
(↓ 55 à ↓ 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de
l’éfavirenz avec
l’atorvastatine, la
pravastatine ou la
simvastatine n’a pas modifié
l’ASC ou la C
max
de
l’éfavirenz.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée. La
rosuvastatine est en grande
partie excrétée sous forme
inchangée dans les fèces.
Par conséquent, aucune
interaction avec l’éfavirenz
n’est attendue.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les taux de cholestérol devront
être surveillés régulièrement. Des
ajustements posologiques de la
simvastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de la
simvastatine).
Simvastatine/emtricitabine
Simvastatine/ténofovir
disoproxil
Rosuvastatine/éfavirenz
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
la rosuvastatine peuvent être co-
administrés sans ajustement
posologique.
Rosuvastatine/emtricitabine
Rosuvastatine/ténofovir
disoproxil
34
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale :
Ethinyloestradiol :
Ethinyloestradiol+
ASC
: ↔
norgestimate/
C
max
: ↔
éfavirenz
C
min
: ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
600 mg q.d.)
Norelgestromine (métabolite
actif) :
ASC
: ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67)
C
max
: ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52)
C
min
: ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)
Lévonogestrel (métabolite
actif) :
ASC
: ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87)
C
max
: ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83)
C
min
: ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90)
(induction du métabolisme)
Éfavirenz : aucune
interaction cliniquement
significative.
La signification clinique de
ces effets n’est pas connue.
Ethinyloestradiol :
ASC
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC
: ↔
C
max
: ↔
Interaction non étudiée.
Médicament par classes
thérapeutiques
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Il est impératif d’utiliser une
méthode de contraception
mécanique fiable en plus des
contraceptifs hormonaux (voir
rubrique 4.6).
Ethinyloestradiol/ténofovir
disoproxil
(-/245 mg q.d.)
Norgestimate/
éthinyloestradiol/
emtricitabine
35
Médicament par classes
thérapeutiques
Injectable :
Acétate de dépo-
médroxyprogestérone
(DMPA)/éfavirenz
(150 mg de DMPA en dose
unique IM)
DMPA/ténofovir disoproxil
DMPA/emtricitabine
Implant :
Etonogestrel/éfavirenz
Etonogestrel/ténofovir
disoproxil
Etonogestrel/emtricitabine
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Dans une étude d’interaction
médicamenteuse de 3 mois,
aucune différence
significative des paramètres
pharmacocinétiques du
MPA n’a été mise en
évidence entre les sujets
recevant un traitement
antirétroviral contenant de
l’éfavirenz et ceux ne
bénéficiant d’aucun
traitement antirétroviral.
D’autres investigateurs ont
observé des résultats
similaires, bien que les
concentrations plasmatiques
du MPA aient été plus
variables dans la seconde
étude. Dans les deux études,
les concentrations
plasmatiques de la
progestérone chez les sujets
recevant de l’éfavirenz et du
DMPA étaient restées
faibles, ce qui était
compatible avec la
suppression de l’ovulation.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Une exposition réduite à
l’étonogestrel peut être
attendue (induction du
CYP3A4). Quelques échecs
de la contraception par
l’étonogestrel chez les
patientes exposées à
l’éfavirenz ont été rapportés
après commercialisation.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Étant donné le peu
d’informations disponibles, il est
impératif d’utiliser une méthode
de contraception mécanique
fiable en plus des contraceptifs
hormonaux (voir rubrique 4.6).
Il est impératif d’utiliser une
méthode de contraception
mécanique fiable en plus des
contraceptifs hormonaux (voir
rubrique 4.6).
36
Médicament par classes
thérapeutiques
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs
métabolisés par le CYP3A4
(par exemple ciclosporine,
tacrolimus,
sirolimus)/éfavirenz
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée.
↓ de l’exposition
à
l’immunosuppresseur
possible (induction du
CYP3A4).
On ne s’attend pas à ce que
les immunosuppresseurs
aient un impact sur
l’exposition à l’éfavirenz.
Tacrolimus :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
24h
:
↔
Emtricitabine :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
24h
:
↔
Ténofovir disoproxil :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
24h
:
↔
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Tacrolimus/emtricitabine/
ténofovir disoproxil
(0,1 mg/kg q.d./
200 mg/245 mg q.d.)
Un ajustement posologique de
l’immunosuppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé de
surveiller étroitement les
concentrations de
l’immunosuppresseur pendant au
moins deux semaines (jusqu’à ce
que des concentrations stables
soient atteintes) lors de
l’instauration ou de l’arrêt du
traitement avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva.
37
Médicament par classes
thérapeutiques
OPIACÉS
Méthadone/éfavirenz
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
Effets sur les
concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance à
90 % si disponibles
(mécanisme)
Méthadone :
ASC :
↓ 52
%
(↓ 33 à ↓ 66)
C
max
:
↓ 45
%
(↓ 25 à ↓ 59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des
toxicomanes infectés par le
VIH, la co-administration
d’éfavirenz et de méthadone
a montré une diminution des
concentrations plasmatiques
de méthadone et des
symptômes de sevrage aux
opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été
augmentée de 22 % en
moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
Méthadone :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Ténofovir :
ASC :
↔
C
max
:
↔
C
min
:
↔
Interaction non étudiée.
Buprénorphine :
ASC :
↓ 50
%
Norbuprénorphine :
ASC :
↓ 71
%
Éfavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant
la co-administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration concomitante
avec Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
être évitée en raison du risque
d’allongement de l’intervalle
QTc (voir rubrique 4.3).
Méthadone/ténofovir
disoproxil
(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)
Méthadone/emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/
éfavirenz
1
Buprénorphine/naloxone/
emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/
Interaction non étudiée.
ténofovir disoproxil
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
Malgré la diminution de
l’exposition à la buprénorphine,
aucun patient n’a présenté de
symptômes de sevrage. Un
ajustement posologique de la
buprénorphine peut ne pas être
nécessaire en cas de co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva.
Etudes conduites avec d’autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque
l’éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir,
38
lorazépam, zidovudine, anti-acides à base d’hydroxide d’aluminium/magnésium, famotidine ou
fluconazole. Le potentiel d’interaction avec l’éfavirenz et d’autres antifongiques azolés, comme le
kétoconazole n’a pas été étudié.
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque
l’emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction
pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été
co-administré avec l’emtricitabine ou la ribavirine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique 5.3)
Les femmes traitées par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doivent éviter toute
grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l’initiation du
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d’autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5) pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. En raison
de la longue demi-vie de l’éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives
adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
Grossesse
Éfavirenz
Il y a eu sept cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l’éfavirenz (à l’exclusion des
comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du
ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l’utilisation de l’éfavirenz n’a pas
été établie, et le dénominateur n’est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent
dans les 4 premières semaines du développement foetal (période de fermeture du tube neural), le
risque potentiel concernerait les femmes exposées à l’éfavirenz pendant le premier trimestre de la
grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d’éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins VIH négatifs. L’incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Emtricitabine et ténofovir disoproxil
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
39
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à
moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il
n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir chez
les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent,
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant de manière
à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sur la fertilité chez
l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en
évidence d’effets délétères de l’éfavirenz, de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l’éfavirenz,
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L’éfavirenz peut également provoquer des troubles de la
concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces
symptômes ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la
conduite ou l’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La combinaison de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez 460
patients soit avec le comprimé de l’association fixe contenant de l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (étude AI266073), soit avec les composants individuels d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux
observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des composants individuels. Les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable parmi les
patients traités jusqu’à 48 semaines dans l’étude AI266073 étaient des affections psychiatriques
(16 %), des affections du système nerveux (13 %) et des affections gastro-intestinales (7 %).
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe,
des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide,
comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de
pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été
rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant de
l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
L’arrêt du traitement par de l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés
par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir
rubrique 4.4).
40
L’administration de l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter
l’exposition à l’éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l’expérience après commercialisation avec
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et chacun des composants individuels de
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans des associations d’antirétroviraux
figurent dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d’organes, par fréquence et par composant
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de
chaque groupe de fréquence classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés
≥
1/10), fréquents (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables associés à l’utilisation de la combinaison d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil :
Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours de l’étude AI266073 (sur 48
semaines; n = 203), et qui n’ont pas été associés à l’un des composants individuels de l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, comprennent :
Fréquent :
- anorexie
Peu fréquent : - sécheresse buccale
- incohérence du discours
- augmentation de l’appétit
- diminution de la libido
- myalgie
Tableau 2 : Effets indésirables associés à l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil listés par composants aux-quels les effets indésirables sont imputables
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent
neutropénie
Peu fréquent
anémie
1
Affections du système immunitaire :
Fréquent
réaction allergique
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent
hypophosphatémie
2
Fréquent
hypertriglycéridémie
3
hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
3
Peu fréquent
hypercholestérolémie
hypokaliémie
2
Rare
acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent
dépression (sévère dans
rêves anormaux,
3
3
1,6 % des cas) , anxiété ,
insomnie
3
rêves anormaux ,
insomnie
3
41
Éfavirenz
Peu fréquent
tentative de suicide
3
, idée
suicidaire
3
, psychose
3
,
réaction maniaque
3
,
réaction paranoïaque
3
,
hallucination
3
, euphorie
3
,
labilité émotionnelle
3
, état
confusionnel
3
,
comportement agressif
3
,
catatonie
3
Rare
suicide
3,4
, délire
3,4
,
névrose
3,4
Affections du système nerveux :
Très fréquent
Fréquent
troubles cérébelleux de la
coordination et de
l’équilibre
3
, somnolence
(2,0 %)
3
, céphalées
(5,7 %)
3
, trouble de
l’attention (3,6 %)
3
,
sensations vertigineuses
(8,5 %)
3
convulsions
3
, amnésie
3
,
troubles de la pensée
3
,
ataxie
3
, troubles de la
coordination
3
, agitation
3
,
tremblements
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
céphalées
sensations
vertigineuses
sensations
vertigineuses
céphalées
Peu fréquent
Affections oculaires :
Peu fréquent
vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent
acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent
bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
Fréquent
diarrhées, nausées
augmentation de
l’amylase y compris
de l’amylase
pancréatique,
augmentation de la
lipase sérique,
vomissements,
douleur abdominale,
dyspepsie
diarrhées, vomissements,
douleur abdominale,
nausées
diarrhées,
vomissements,
nausées
douleur abdominale,
distension
abdominale,
flatulence
Peu fréquent
pancréatite
pancréatite
42
Affections hépatobiliaires :
Fréquent
augmentation du taux
d’aspartate
aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux
d’alanine aminotransférase
(ALAT), augmentation du
taux de gamma-
glutamyltransférase (GGT)
Peu fréquent
hépatite aiguë
Rare
insuffisance hépatique
3,4
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
rash (modéré à sévère,
11,6 %, tous les grades,
18 %)
3
Fréquent
prurit
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
augmentation du taux augmentation du taux
sérique d’ASAT
de transaminases
et/ou augmentation
du taux sérique
d’ALAT,
hyperbilirubinémie
stéatose hépatique,
hépatite
Rash
éruption vésiculo-
bulleuse, éruption
pustuleuse, éruption
maculo-papuleuse,
rash, prurit, urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)
1
angiœdème
4
Peu fréquent
syndrome de Stevens-
Johnson, érythème
polymorphe
3
, rash sévère
(< 1 %)
Rare
dermatite photo-allergique
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent
augmentation de la
créatine kinase
Peu fréquent
Rare
angiœdème
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent
rhabdomyolyse
2
,
faiblesse musculaire
2
ostéomalacie (se
manifestant par des
douleurs osseuses et
pouvant dans de rares
cas favoriser la
survenue de
fractures)
2,4
,
myopathie
2
augmentation de la
créatinine,
protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
syndrome de Fanconi
43
Rare
Éfavirenz
Emtricitabine
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent
asthénie
Fréquent
fatigue
douleur, asthénie
1
L’anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très
fréquente lors de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
2
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette
situation, il n’est pas considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.
3
Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables pour plus de précisions.
4
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation
pour l’éfavirenz, ou l’emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet
indésirable a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par
l’éfavirenz dans les études cliniques (n = 3 969) ou traités par l’emtricitabine lors des études
cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans les études
cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables
Rash
Dans les études cliniques avec l’éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo- papuleux
d’intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par
l’éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d’un mois malgré la poursuite
de l’éfavirenz. Il est possible de réadministrer l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil après une interruption du traitement pour cause de rash. Il est recommandé d’utiliser des
antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Symptômes psychiatriques
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d’effets indésirables
psychiatriques graves (présentés dans la colonne Éfavirenz du Tableau 2).
Symptômes affectant le système nerveux
Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l’éfavirenz, l’un des composants
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Dans les études cliniques contrôlées avec
l’éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés
chez 19 % (intensité sévère 2 %) des patients; 2 % des patients ont interrompu leur traitement en
raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement
avec l’éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent
survenir plus fréquemment lorsque la combinaison d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est
pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d’une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces
symptômes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique avec l’éfavirenz
Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après commercialisation, incluant des cas chez des
patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante, avec une progression dans quelques cas vers
une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.
44
Ténofovir disoproxil
insuffisance rénale
(aiguë et chronique),
nécrose tubulaire
aiguë, néphrite (y
compris néphrite
interstitielle aiguë)
4
,
diabète insipide
néphrogénique
Insuffisance rénale
L’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il
est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité
d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne
s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque
d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade
avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments
néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale
malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu’une déficience
hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, Classe C) (voir rubrique 4.3) ou les patients recevant un
traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une
acidose lactique sévère au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues
fatales.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans
sont insuffisantes. L’utilisation d’Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas
recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).
Autres populations particulières
Personnes âgées
L’association de l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les patients âgés
de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou
rénale diminuée. L’administration d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans
l’étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir
45
disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui
observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette
population de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la
population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et co- infectés par le VHB, des manifestations cliniques et
biologiques de l’hépatite peuvent être observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d’éfavirenz deux fois par jour ont signalé une
aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
L’administration de charbon activé est susceptible de faciliter l’élimination de l’éfavirenz non absorbé.
L’éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L’éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu
probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par
hémodialyse. Il n’est pas connu si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse
péritonéale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR06
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L’éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase
inverse (TI) du VIH-1 et il n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de
l’immunodéficience humaine-2 (VIH-2),
et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases α, β,
γ et δ cellulaires.
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in
vivo
en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine
monophosphate.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études
in vitro
ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein
des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la
transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de
l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé
in vitro
et
in vivo.
46
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur
3 périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo, chez 58 sujets
sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important. La C
max
moyenne de l’éfavirenz chez les
sujets de génotype CYP2B6
*6/*6 après l’administration d’une dose journalière de 600
mg pendant
14 jours était 2,25 fois supérieure à la C
max
moyenne observée chez les sujets de génotype
CYP2B6
*1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement de
l’intervalle QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l’allongement moyen de l’intervalle
QTc et la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et
11,3
ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l’administration d’une dose journalière de
600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
in vitro
L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-
types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du
groupe O. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G
du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O
du VIH-1. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche
contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d’association évaluant l’activité antivirale
in vitro
des associations éfavirenz plus
emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs,
voire synergiques ont été observés.
Résistance
La résistance à l’éfavirenz peut être sélectionnée
in vitro
et entraîner des substitutions simples ou
multiples d’acides aminés de la TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était
la substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l’éfavirenz. Des substitutions de la TI au
niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des
fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de
résistance croisée de l’éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
in vitro
ont montré que la
substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison
différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action. La possibilité de résistance croisée
entre l’éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée
in vitro
et chez certains patients infectés
par le VIH-1 suite au développement d’une substitution M184V ou M184I de la TI avec
l’emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à
l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine,
mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La
mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine; elle se traduit par une
diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le
ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1
porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I
restent pleinement sensibles à l’éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH–1 a été
sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité
à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins trois mutations associées aux analogues de la thymidine
(TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité
réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) :
Au cours d’une étude clinique, en
ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement
47
antirétroviral, dans laquelle l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés sous
leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d’emtricitabine et de
ténofovir disoproxil de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur des isolats
plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 > à 400 copies/mL
confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de sortie d’étude prématurée (voir
le paragraphe
Expérience clinique).
Au cours des 144 semaines :
•
La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés, provenant de
patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29
(34,5 %) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact
de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
Une résistance génotypique à l’éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s’est
développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe
éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement de mutation
de résistance.
•
•
Tableau 3 : Développement de résistances dans l’étude GS-01-934 sur les 144 semaines
Éfavirenz+emtricitabine+
Éfavirenz+
ténofovir disoproxil
lamivudine/zidovudine
(N = 244)
(N = 243)
Analyse des résistances à la semaine 144
19
31
Génotypes sous traitement
19
(100 %)
29
(100 %)
1
Résistances à l’éfavirenz
13
(68 %)
21
(72 %)
*
K103N
8
(42 %)
18
(62 %)
K101E
3
(16 %)
3
(10 %)
G190A/S
2
(10,5 %)
4
(14 %)
Y188C/H
1
(5 %)
2
(7 %)
V108I
1
(5 %)
1
(3 %)
P225H
0
2
(7 %)
M184V/I
2
(10,5 %)
10
*
(34,5 %)
K65R
0
0
K70E
0
0
2
TAMs
0
2
(7 %)
*
p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil au
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.
1
Les autres mutations de résistance à l’éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E
(n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2
Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N
(n = 1) et K70R (n = 1).
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude GS-01-934, dans laquelle les patients ont reçu
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, 3 cas supplémentaires de résistance
ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu préalablement une association fixe de lamivudine et
zidovudine et de l’éfavirenz pendant 144 semaines avant de changer pour un traitement par
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Deux patients présentant un rebond
virologique confirmé ont développé des substitutions associées à une résistance à l’éfavirenz, dont les
substitutions de la transcriptase inverse K103N, V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240 (96
semaines sous l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil) et 204 (60 semaines sous
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil). Un troisième patient présentait à l’entrée
dans la phase d’extension de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil des
substitutions préexistantes associées à une résistance à l’éfavirenz et la substitution de la transcriptase
inverse M184V associée à une résistance à l’emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse
virologique suboptimale, et a développé les substitutions K65K/R, S68N et K70K/E associées à une
48
résistance aux INTI à la semaine 180 (36 semaines sous l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil).
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants individuels pour des
informations supplémentaires concernant la résistance
in vivo
à ces médicaments.
Efficacité et sécurité clinique
Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par
le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir
disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine deux fois par jour
associée à l’éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans
l’étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l’option de
continuer leur traitement avec l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, dans
une phase d’extension en ouvert de l’étude. Des données sont disponibles chez 286 patients ayant
changé pour un traitement par l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil : 160 d’entre
eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu
préalablement lamivudine et zidovudine et éfavirenz. Des taux élevés de contrôle virologique ont été
maintenus chez les patients qui ont reçu l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, quel que soit le groupe de traitement initial. Après 96
semaines de traitement par l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, les
concentrations plasmatiques d’ARN-VIH-1 sont restées < 50 copies/mL chez 82 % des patients et
< 400 copies/mL chez 85 % des patients (analyse en intention de traiter [ITT,
intention to treat],
donnée manquante = échec).
L’étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des
patients infectés par le VIH, comparant l’efficacité de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil à celle d’un traitement antirétroviral associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou
nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-
nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les
composants éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. L’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été administré à jeun (voir rubrique 4.2). Les patients
n’avaient jamais présenté d’échec virologique lors d’un traitement antirétroviral antérieur, n’avaient
pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l’un des trois composants
(éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil), et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins
trois mois à l’initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les patients
devaient soit changer pour un traitement par l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données
recueillies sur 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à
ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur
traitement pour l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 semaines de l’étude AI266073 dans laquelle l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil était administré à des patients virologiquement
contrôlés sous traitement par association d’antirétroviraux
Groupe de traitement
Association
Différence entre
d’éfavirenz/
Conservation du
l’association
emtricitabine/ténofov
traitement original
d’éfavirenz/emtricitabine/
ir disoproxil
(N = 97)
ténofovir disoproxil et le
(N = 203)
n/N ( %)
traitement original
n/N ( %)
(IC 95 %)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/mL
94,5 %
85,5 %
8,9 % (-7,7 % à 25,6 %)
179/181 (98,9 %)
85/87 (97,7 %)
1,2 % (-2,3 % à 6,7 %)
179/203 (88,2 %)
85/97 (87,6 %)
0,5 % (-7,0 % à 9,3 %)
190/203 (93,6 %)
94/97 (96,9 %)
-3,3 % (-8,3 % à 2,7 %)
49
Critère
RVP (KM)
M = Exclus
M = Échec
LOCF modifiée
Groupe de traitement
Association
Différence entre
d’éfavirenz/
Conservation du
l’association
Critère
emtricitabine/ténofov
traitement original
d’éfavirenz/emtricitabine/
ir disoproxil
(N = 97)
ténofovir disoproxil et le
(N = 203)
n/N ( %)
traitement original
n/N ( %)
(IC 95 %)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/mL
RVP (KM)
98,4 %
98,9 %
-0,5 % (-3,2 % à 2,2 %)
M = Exclus
181/181 (100 %)
87/87 (100 %)
0 % (-2,4 % à 4,2 %)
M = Échec
181/203 (89,2 %)
87/97 (89,7 %)
-0,5 % (-7,6 % à 7,9 %)
RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d’après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M : Données Manquantes LOCF modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les
patients en échec virologique ou ayant arrêté le traitement du fait d’effets indésirables; pour les autres
sorties d’étude, la méthode LOCF (last
observation carried forward,
méthode de la dernière
observation rapportée) a été utilisée.
Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant
au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur
traitement pour l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil [RVP i.e. Réponse
Virologique Pure (analyse de sensibilité) de, respectivement, 92,4 % et 94,0 % pour l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et pour les patients ayant conservé leur traitement
original; soit une différence (IC 95 %) de -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Dans la strate correspondant au
traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9 % et 97,4 % pour
l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et pour les patients ayant conservé leur
traitement original; soit une différence (IC 95 %) de 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).
Une tendance similaire a été observée lors de l’analyse d’un sous-groupe de patients pré-traités qui
présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement dans le cadre d’une
étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).
Tableau 5 : Maintien d’une réponse virologique pure ( % Kaplan Meier (erreur type) [IC 95 %])
en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré-
traités, qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement et qui
ont changé leur traitement pour l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (base
de données patient Kaiser Permanente)
Traitement antérieur par les composants
de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/
ténofovir disoproxil
(N = 299)
98,9 % (0,6 %)
[96,8 %, 99,7 %]
Traitement antérieur à
base d’INNTI
(N = 104)
98,0 % (1,4 %)
[92,3 %, 99,5 %]
Traitement antérieur à
base d’IP
(N = 34)
93,4 % (4,5 %)
[76,2 %, 98,3 %]
Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement
prétraités. Il n’y a aucune expérience clinique avec l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez des patients connaissant un échec virologique lors d’un traitement antirétroviral de
première intention ou en association avec d’autres agents antirétroviraux.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux
d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log
10
et de 4 à 5 log
10
) (voir rubrique 4.4).
50
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les formes pharmaceutiques individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont
été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d’un
comprimé pelliculé contenant l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil d’une part et
d’un comprimé pelliculé d’éfavirenz dosé à 600 mg plus une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg
plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg (équivalent à 300 mg de ténofovir
disoproxil) administrés ensemble d’autre part, a été établie après administration d’une dose unique à
des sujets sains à jeun au cours de l’étude GS US 177 0105 (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l’étude GS US 177 0105
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
(n = 45)
(n = 45)
GMR
GMR
Paramètres
GMR
( %)
Référenc
Référenc ( %)
Test Référence
Test
Test
( %)
(IC
(IC
e
e
(IC 90 %)
90 %)
90 %)
98,79
88,84
91,46
C
max
2 130,6 2 384,4
325,1 352,9
2 264,3 2 308,6
(92,28,
(84,02,
(84,64,
(34,2) (29,6)
(ng/mL)
(26,8)
(30,3)
(25,3) (20,4)
105,76)
93,94)
98,83)
95,84
97,98
99,29
ASC
0-last
125 623,6 132 795,7
10 682,6 10 874,4
1 948,8 1 969,0
(90,73,
(94,90,
(91,02,
(ng∙h/mL)
(25,7)
(27,0)
(18,1) (14,9)
(32,9) (32,8)
101,23)
101,16)
108,32)
95,87
97,96
100,45
ASC
inf
146 074,9 155 518,6
10 854,9 11 054,3
2 314,0 2 319,4
(89,63,
(94,86,
(93,22,
(ng∙h/mL)
(33,1)
(34,6)
(17,9) (14,9)
(29,2) (30,3)
102,55)
101,16)
108,23)
T
1/2
180,6
182,5
14,5
14,6
18,9
17,8
(h)
(45,3)
(38,3)
(53,8) (47,8)
(20,8) (22,6)
Test : comprimé unique de l’association fixe, pris à jeun.
Référence : dose unique d’un comprimé de 600 mg d’éfavirenz, d’une gélule de 200 mg
d’emtricitabine et d’un comprimé de 245 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes ( % coefficient de variation).
GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques),
IC = intervalle de confiance
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les C
max
d’éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et
les concentrations à l’état d’équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par
jour 600 mg d’éfavirenz, la C
max
mesurée à l’état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %)
[moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation ( %CV))], la C
min
mesurée à l’état d’équilibre était
de 5,6 ± 3,2 µM (57 %), et l’ASC de 184 ± 73 µM•h (40 %).
L’emtricitabine est rapidement absorbée avec des C
max
mesurées 1 à 2 heures après l’administration de
la dose. Après administration réitérée par voie orale d’emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH,
la C
max
mesurée à l’état d’équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/mL (moyenne ± ET) (39 %CV), la C
min
mesurée à l’état d’équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/mL (80 %) et l’ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/mL
(31 %) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients
infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les
valeurs de la C
max
et l’ASC (moyenne ± ET) ( %CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30 %)
51
Éfavirenz
(n = 45)
et de 2 287 ± 685 ng•h/mL (30 %). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir
disoproxil chez les patients à jeun, était approximativement de 25 %.
Effet de la nourriture
L’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été évaluée en présence de
nourriture.
L’administration de gélules d’éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs
moyennes de l’ASC et de la C
max
d’éfavirenz respectivement de 28 % et 79 %, en comparaison avec
l’administration à jeun. Comparé à l’administration à jeun, l’administration de ténofovir disoproxil et
d’emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les
valeurs moyennes de l’ASC du ténofovir respectivement de 43,6 % et de 40,5 %, et la C
max
respectivement de 16 % et 13,5 %, sans modifier les expositions à l’emtricitabine.
Il est recommandé de prendre l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, car la
prise concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une
augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu’après
administration de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, l’exposition au
ténofovir (ASC) sera inférieure d’environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil
pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.1).
Distribution
L’éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %), principalement à
l’albumine.
La liaison de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée
in vitro,
est < à 4 % et est
indépendante des concentrations sur l’intervalle 0,02 à 200 µg/mL. Après administration intraveineuse,
le volume de distribution de l’emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après administration
orale, l’emtricitabine est largement distribuée dans tout l’organisme. Le rapport moyen de la
concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport
moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était approximativement de
4,0.
La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée
in vitro,
est < à 0,7 % et 7,2 %, respectivement, sur l’intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à
25 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était
approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué
dans tout l’organisme.
Biotransformation
Des études réalisées chez l’homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont
montré que l’éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites
hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont
essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études
in vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6
sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l’éfavirenz et que ce dernier inhibe les
isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études
in vitro,
l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1 et
a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
L’exposition plasmatique à l’éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante
génétique homozygote G516T de l’isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association
sont inconnues; néanmoins, la possibilité d’une augmentation de la fréquence et de la sévérité des
effets indésirables liés à l’éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l’éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l’induction de son
propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires
non infectés, l’administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par
52
une accumulation inférieure (de 22 à 42 %) à celle prévue et des demi-vies d’élimination plus courtes
de 40 à 55 heures (la demi-vie d’élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a
également été montré que l’éfavirenz induit l’UGT1A1. L’exposition au raltégravir (un substrat de
l’UGT1A1) est réduite en présence de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données
in vitro
suggèrent que l’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports
contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu’une réduction de l’exposition aux substrats
de ces enzymes lors d’une co-administration avec l’éfavirenz
in vivo.
L’effet réel lors de la co-
administration n’est pas clairement défini.
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la
dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la
dose). Les études
in vitro
ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats
pour les enzymes du CYP. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé
in vitro
le métabolisme médié
par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des
médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé
l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’éfavirenz possède une demi-vie d’élimination terminale relativement longue, d’au moins 52 heures
après administration de doses uniques, (voir également les données de l’étude de bioéquivalence
décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose
radiomarquée d’éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est
excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose de l’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d’emtricitabine a
été en moyenne de 307 mL/min.
Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le
ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à
environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au
taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une
part importante de l’élimination du ténofovir.
Pharmacocinétique de populations particulières
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le ténofovir chez
les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d’avoir une exposition à
l’éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’éfavirenz.
Origine ethnique
Des données limitées suggèrent que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques sont
susceptibles d’avoir une exposition à l’éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l’éfavirenz.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).
53
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après co-
administration des formes pharmaceutiques individuelles ou de l’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, n’a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH
présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des
formes individuelles de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients
non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance
rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale
normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min; insuffisance rénale légère : clairance de la
créatinine = 50 à 79 mL/min; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine = 30 à
49 mL/min et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine = 10 à 29 mL/min).
L’exposition moyenne ( % CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/mL (25 %) chez les sujets à
fonction rénale normale à 20 µg•h/mL (6 %), 25 µg•h/mL (23 %) et 34 µg•h/mL (6 %) chez les
patients atteints respectivement d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir ( % CV) a augmenté de 2 185 ng•h/mL (12 %) chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng•h/mL (30 %), 6 009 ng•h/mL (42 %) et
15 985 ng•h/mL (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,
modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse,
l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg•h/mL (19 %) d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857
ng•h/mL (29 %) de ténofovir.
La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Toutefois, moins de 1 % d’une dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc
l’impact de l’insuffisance rénale sur l’exposition à l’éfavirenz devrait être minime.
L’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’est pas recommandé chez les patients qui
présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces
patients nécessitent un ajustement de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été
étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. L’association
d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être administré avec prudence aux patients qui
présentent une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’association d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administrée aux patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n’est pas recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans une étude avec une dose unique
d’éfavirenz, la demi-vie de l’éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui
présentait une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une
étude avec prises répétées d’éfavirenz n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l’éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A)
par rapport au groupe témoin. Les données n’étaient pas suffisantes pour déterminer si l’insuffisance
hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique
de l’éfavirenz.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB
présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de
54
l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La
pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une
insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie du ténofovir
disoproxil chez ces sujets.
5.3
Données de sécurité préclinique
Éfavirenz
Pour l’éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une hyperplasie
biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
≥
1 an, une dose
d’éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d’ASC environ 2 fois supérieures à celles observées
chez l’homme ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du
traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez certains singes recevant de l’éfavirenz sur des périodes
≥
1 an, à des doses conduisant à
des valeurs plasmatiques d’ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la
dose recommandée.
Les tests de génotoxicité conventionnels n’ont pas révélé d’effet mutagène ou clastogène de
l’éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs
hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l’homme ne sont pas connus. Les études de
carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.
Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions fœtales chez le
rat. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l’éfavirenz.
Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes
cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en
éfavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale
avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été
décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu’un troisième a présenté une fente palatine.
Emtricitabine
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à ceux
utilisés pour l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale
et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été
diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens).
Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés,
la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-
cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au
cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de
l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris
in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
55
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in
vivo.
Des études de cancérogenèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices
d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le
ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études
de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec
l’association de ces deux composants n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hydroxypropylcellulose
Lauryl-sulfate sodique
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Talc
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
La durée de conservation après première ouverture du flacon est de 30 jours.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le
flacon soigneusement fermé.
56
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium).
Le flacon contient 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient).
Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés
pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir les flacons en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1210/001
EU/1/17/1210/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 17 juillet 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
57
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
58
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Secteur 3
032266 Bucarest
Roumanie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
59
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
60
A. ÉTIQUETAGE
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et du phosphate de
ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
30 comprimés
90 (3 flacons de 30) comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
Utilisez dans les 30 jours après première ouverture du flacon. À conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
62
Date d’ouverture : [Emballage extérieur uniquement]
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1210/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1210/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva [sur l’emballage extérieur uniquement]
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus [sur l’emballage extérieur uniquement]
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC : [sur l’emballage extérieur uniquement]
SN : [sur l’emballage extérieur uniquement]
NN : [sur l’emballage extérieur uniquement]
63
B. NOTICE
64
Notice : Information du patient
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimés
pelliculés
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
Qu’est-ce qu’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva
3.
Comment prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il
utilisé?
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient trois principes actifs
qui sont
utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) :
•
•
•
L’éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
Le ténofovir disoproxil est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)
Chacun de ces principes actifs, aussi connus sous le nom de médicaments antirétroviraux, agit en
interférant avec une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est un traitement utilisé contre l’infection
par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, ayant
déjà été traités par d’autres médicaments antirétroviraux et dont l’infection par le VIH-1 est contrôlée
depuis au moins trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d’échec à un traitement
antérieur contre le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva?
Ne prenez jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
•
si vous êtes allergique
à l’éfavirenz, l’emtricitabine, le ténofovir, le ténofovir disoproxil ou à
l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous souffrez d’une maladie sévère du foie.
•
si vous avez un problème cardiaque, tel qu’un signal électrique anormal appelé
allongement de l’intervalle QT, qui vous expose à un risque élevé de troubles sévères du
rythme cardiaque (torsade de pointes).
65
•
•
•
si un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est mort subitement à
cause d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a dit que vous aviez dans votre sang des taux élevés ou bas d’électrolytes
tels que le potassium ou le magnésium.
si vous prenez actuellement
l’un des médicaments suivants (voir aussi : « Autres médicaments
et Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva »):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisé pour traiter le rhume des foins ou d’autres allergies)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
elbasvir/grazoprévir
(utilisé pour traiter l’hépatite C)
-
alcaloïdes de l’ergot de seigle
(par exemple, ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisé pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramide, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(préparation à base de plantes utilisée dans la
dépression ou l’anxiété)
-
voriconazole
(utilisé pour traiter des infections dues à des champignons)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
agents antifongiques de type triazole
-
certains agents antipaludiques
-
méthadone (utilisée dans le traitement d’pour traiter une toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva risque
d’engendrer des effets indésirables graves, ou pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher
ces médicaments d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
•
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des
précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes. Ce médicament ne permet
pas de guérir de l’infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il est possible que vous développiez des
infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH.
Vous devez continuer à vous faire suivre par votre médecin pendant votre traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Veuillez informer votre médecin :
-
Si vous prenez d’autres médicaments
qui contiennent de l’éfavirenz, de l’emtricitabine,
du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l’adéfovir
dipivoxil. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être pris avec
l’un de ces médicaments.
Si vous avez ou avez eu une maladie rénale,
ou si des examens ont montré que vous
avez des problèmes rénaux. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est
pas recommandé si vous présentez une maladie rénale modérée à sévère.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins.
Avant de débuter le traitement, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang
66
•
•
-
afin d’évaluer votre fonction rénale. Votre médecin peut également vous prescrire des
analyses de sang pendant le traitement afin de surveiller vos reins.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n’est habituellement pas pris avec
d’autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir Autres médicaments et
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva). Si cela ne peut être évité, votre
médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
-
Si vous avez un trouble cardiaque, tel qu’un signal électrique anormal appelé
allongement de l’intervalle QT.
Si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels?).
Si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l’un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci
n’est pas affectée par la prise d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Votre médecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant différent.
Si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C
et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes
hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des
analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou remplacer ce
médicament par un autre.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez
jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir plus haut dans la
rubrique 2, Ne prenez jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva).
Si vous avez une infection par l’hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le
traitement qui vous est le mieux adapté. Le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine, deux
des principes actifs contenus dans Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
ont une activité contre le virus de l’hépatite B bien que l’usage de l’emtricitabine ne soit
pas approuvé pour le traitement de l’infection par l’hépatite B. Les symptômes de votre
hépatite peuvent s’aggraver après l’arrêt du traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Votre médecin pourra vous
prescrire des analyses de sang à intervalles réguliers afin de surveiller le fonctionnement
de votre foie (voir rubrique 3, Si vous arrêtez de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva).
-
Indépendamment de tout antécédent de maladie du foie, votre médecin pourra vous
prescrire régulièrement des analyses de sang afin de vérifier le fonctionnement de votre
foie.
Si vous avez plus de 65 ans.
Un nombre insuffisant de patients âgés de plus de 65 ans ont
été étudiés. Si vous avez plus de 65 ans et si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
-
-
-
-
•
Pendant votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, soyez
attentif à la survenue de certains signes :
-
Des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
67
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
Des signes d’éruptions cutanées.
Les éruptions cutanées peuvent être provoquées par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Si vous constatez des signes
d’éruptions cutanées sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et contactez immédiatement votre
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous
pouvez présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à
une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui
surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme)
peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous
remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse
musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre
médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
Problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison
de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels?). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte
osseuse la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient
traités pour le VIH par le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de
protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque
futur de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d’ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant
d’ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
Enfants et adolescents
•
Ne pas donner Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva aux enfants et
adolescents
de moins de 18 ans. L’utilisation d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva chez l’enfant et l’adolescent n’a pas été étudiée.
68
-
Autres médicaments et Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
Vous ne devez jamais prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec
certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains
médicaments communs et certaines préparations à base de plantes (y compris le millepertuis) qui
peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin
ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
De plus, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être pris avec d’autres
médicaments qui contiennent de l’éfavirenz (à moins d’une recommandation de votre médecin), de
l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l’adéfovir
dipivoxil.
Indiquez à votre médecin
si vous prenez actuellement d’autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins, notamment :
•
aminosides, vancomycine (médicaments pour le traitement des infections bactériennes),
•
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (médicaments pour les infections virales),
•
amphotéricine B, pentamidine (médicaments pour les infections dues à des champignons),
•
interleukine-2 (pour le traitement de cancer),
•
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut interagir avec d’autres médicaments, dont
des préparations à base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités
d’ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou d’autres médicaments dans votre
sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver
les effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin ou pharmacien si vous
prenez actuellement l’un des médicaments suivants :
•
Médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH) :
La
prise d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva en même temps que d’autres
médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la
didanosine dans votre sang et peut abaisser le nombre de cellules CD4. Des cas d’inflammation
du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) ayant parfois
entraîné la mort, ont été rarement rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin évaluera avec
précaution s’il convient de vous traiter par des médicaments contenant du ténofovir et de la
didanosine.
Autres médicaments utilisés pour l’infection par le VIH :
Les inhibiteurs de protéase
suivants : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir ou saquinavir
potentialisés par ritonavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre médicament
ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase. Indiquez également à votre médecin si vous
prenez du maraviroc.
Médicaments utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C :
elbasvir/grazoprévir, glecaprevir/pibrentasvir, , sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin vérifiera votre taux de
cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
•
•
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•
•
•
•
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•
•
•
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Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
peut réduire la quantité de l’anticonvulsivant dans votre sang.
La carbamazépine peut réduire la quantité d’éfavirenz, un des composants
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, dans votre sang. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA en particulier par le complexe
Mycobacterium avium :
clarithromycine,
rifabutine, rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner
un autre antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose
supplémentaire d’éfavirenz pour traiter votre infection par le VIH.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
itraconazole ou posaconazole. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut faire
baisser la concentration d’itraconazole ou de posaconazole dans votre sang. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un autre antifongique.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
atovaquone/proguanil ou
artéméther/luméfantrine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut faire baisser
la concentration d’atovaquone/proguanil ou d’artéméther/luméfantrine dans votre sang.
Contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, le contraceptif injectable (par
exemple Depo-Provera) ou l’implant contraceptif (par exemple Implanon) :
Vous devez
impérativement utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus (voir rubrique
Grossesse et allaitement). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut diminuer
l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes
prenant de l’éfavirenz, un composant d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
alors qu’elles utilisaient un implant contraceptif, bien qu’il n’ait pas été établi que le traitement
par l’éfavirenz était responsable de l’échec de la contraception.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression, étant donné que votre médecin
devra peut-être changer votre dose de sertraline.
Le bupropion,
un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour vous aider à arrêter de
fumer, étant donné que votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs de canaux calciques) :
Lorsque vous commencez votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, votre médecin devra peut-être changer votre dose d’inhibiteur de canal calcique.
Médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes d’organe (aussi appelés
immunosuppresseurs),
tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus. Lorsque vous
commencez ou vous arrêtez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
La warfarine ou l’acénocoumarol
(médicaments utilisés comme anti-coagulants) : Votre
médecin devra peut-être changer votre dose de warfarine ou d’acénocoumarol.
Extraits de Ginkgo biloba
(préparation à base de plantes).
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
Le praziquantel, un médicament utilisé pour traiter certaines infections parasitaires.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, ni dans les 12 semaines qui suivent la fin
du traitement.
Votre médecin pourra exiger que vous fassiez un test de grossesse pour s’assurer que
vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva,
vous devez utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (par exemple,
70
un préservatif) qui devra toujours être ajoutée aux autres méthodes contraceptives, y compris les
contraceptifs oraux (pilule) ou d’autres contraceptifs hormonaux (par exemple, implants, injection).
L’éfavirenz, un des composants actifs d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, peut
rester dans votre sang pendant un certain temps après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez
continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva que si votre
médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement est absolument nécessaire.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l’éfavirenz pendant la grossesse.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Si vous avez pris Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva pendant votre grossesse, votre
médecin peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son
développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests.
Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la
protection contre l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
N’allaitez pas pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Le VIH et les composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peuvent passer dans
le lait maternel et entraîner de graves dommages chez votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et une somnolence.
Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de
conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23,6 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire
essentiellement "sans sodium".
3.
Comment prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
Un comprimé pris chaque jour par la bouche. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
doit être pris à jeun (généralement défini comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas) de
préférence au coucher. Cela peut rendre certains effets indésirables (par exemple, les sensations
vertigineuses et la somnolence) moins gênants. Avalez le comprimé
d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva en entier, avec de l’eau.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être pris tous les jours.
Si votre médecin décide d’arrêter l’un des composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, il pourra vous prescrire de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil
séparément ou avec d’autres médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH.
Retrait du bouchon de sécurité enfants
Ouvrir les flacons en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d’une montre.
71
Si vous avez pris plus d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva que vous n’auriez
dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, le risque de présenter des effets indésirables éventuels avec ce médicament peut être
augmenté (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels?). Contactez votre médecin ou
le service d’urgences le plus proche pour demander conseil. Conservez le flacon de comprimés pour
pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier de dose d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous oubliez de prendre une dose d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et
vous en apercevez dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle,
prenez-la dès que
possible, puis prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
S’il est presque l’heure de prendre la dose suivante (dans les 12 heures qui suivent),
ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double
pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez le comprimé (moins d’une heure après avoir pris
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva),
vous devez prendre un autre comprimé.
N’attendez pas la prise suivante. Vous n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez
vomi plus d’une heure après avoir pris Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous arrêtez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
N’arrêtez pas de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sans en parler à
votre médecin.
Arrêter Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut gravement affecter
votre réponse aux traitements suivants. Si vous avez arrêté de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, parlez-en à votre médecin avant de reprendre les
comprimés d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Votre médecin pourra envisager
de vous prescrire les composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva séparément si
vous avez des problèmes ou si votre dose doit être ajustée.
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva,
consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est très important car toute interruption
de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans
l’organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B,
il est particulièrement important que vous
n’arrêtiez pas votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sans en parler
auparavant avec votre médecin. Chez certains patients, des analyses de sang ou des symptômes ont
indiqué que leur hépatite s’était aggravée après l’arrêt du traitement par l’emtricitabine ou par le
ténofovir disoproxil (deux des trois composants d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva). Si vous avez arrêté de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, votre
médecin vous recommandera peut-être de reprendre le traitement contre l’hépatite B. Vous aurez peut-
être besoin d’analyses de sang pour suivre l’activité de votre foie pendant 4 mois après l’arrêt du
traitement. Chez certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose,
l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, qui
peut être fatale.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez
remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre
hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
72
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables potentiellement graves : prévenez votre médecin immédiatement
•
L’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable
rare
(il peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
-
respiration profonde et rapide
-
fatigue
-
nausées, vomissements et douleurs dans le ventre.
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables potentiellement graves
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
•
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (syndrome
de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, voir rubrique 2)
•
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
•
comportement agressif, idées suicidaires, pensées étranges, paranoïa, impossibilité de raisonner,
troubles de l’humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), tentatives de suicide, changement de la personnalité (psychoses), catatonie (état
dans lequel le patient reste immobile et muet pendant un certain temps)
•
douleur de l’abdomen (ventre) provoquée par l’inflammation du pancréas
•
troubles de la mémoire, confusion mentale, convulsions (crises d’épilepsie), discours incohérent,
tremblements
•
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l’abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
•
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables psychiatriques en plus de ceux cités plus haut incluent des délires (croyances
erronées), névroses. Quelques patients se sont suicidés. Ces problèmes semblent arriver plus souvent
chez les patients ayant déjà eu des troubles mentaux. Informez immédiatement votre médecin si vous
avez ces symptômes.
Effets indésirables hépatiques : si vous êtes également infecté(e) par le virus de l’hépatite B, une
aggravation de l’hépatite après l’arrêt du traitement peut se produire (voir rubrique 3).
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
•
insuffisance hépatique, entraînant dans certains cas le décès ou une transplantation du foie. La
plupart des cas sont survenus chez des patients qui avaient déjà une maladie du foie, mais
quelques cas ont été rapportés chez des patients n’ayant aucune maladie du foie existante.
•
inflammation des reins, des urines très abondantes et une sensation de soif,
•
douleurs du dos dues à des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale. Votre médecin
peut prescrire des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement
73
•
•
fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
qui peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que vous présentez l’un de ces effets indésirables graves, parlez-en à votre
médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents
(peuvent affecter plus d’un patient sur 10) :
•
sensations vertigineuses, maux de tête, diarrhées, nausées, vomissements
•
éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des vésicules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique
•
sensation de faiblesse
Des examens peuvent également montrer :
•
diminution des taux de phosphate dans le sang
•
augmentation des taux de créatine kinase dans le sang pouvant entraîner des douleurs et une
faiblesse des muscles
Autres effets indésirables possibles
Les effets indésirables suivants sont
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
•
réactions allergiques
•
troubles de la coordination et de l’équilibre
•
se sentir soucieux ou déprimé
•
difficulté à dormir, rêves anormaux, difficulté de concentration, somnolence
•
douleurs, maux d’estomac
•
problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, gaz
(flatulence)
•
perte d’appétit
•
fatigue
•
démangeaisons
•
modifications de la couleur de la peau, y compris assombrissement de la peau en tâches,
commençant souvent sur les mains ou sur la plante des pieds
Des examens peuvent également montrer :
•
une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut
vous rendre plus vulnérable aux infections)
•
des troubles du foie et du pancréas
•
une augmentation des acides gras (triglycérides), de la bilirubine ou du sucre dans le sang
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
•
altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaires
•
anémie (diminution du nombre de globules rouges)
•
sensation de tournis ou de bascule (vertiges), sifflements, tintements ou autres bruits persistants
dans les oreilles
•
vision floue
•
frissons
•
augmentation de la taille des seins chez l’homme
•
diminution du désir sexuel
•
bouffées de chaleur
•
bouche sèche
•
augmentation de l’appétit
74
Des examens peuvent également montrer :
•
une diminution du taux de potassium dans le sang
•
une augmentation de la créatinine dans le sang
•
la présence de protéines dans les urines
•
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
•
éruption cutanée prurigineuse provoquée par une réaction au soleil
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l’emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Utilisez dans les 30 jours après première ouverture du flacon. Ce médicament ne nécessite pas de
précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage
extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
•
Les substances actives sont éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. Chaque comprimé
pelliculé d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient 600 mg d’éfavirenz,
200 mg d’emtricitabine et du phosphate de ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil.
Les autres composants du comprimé sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,
hydroxypropylcellulose, lauryl-sulfate sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale
anhydre, talc.
Les autres composants présents dans le pelliculage du comprimé sont alcool polyvinylique,
dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer noir (E172).
•
•
75
Comment se présente Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et contenu de
l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sont des comprimés
pelliculés roses, ovales, biconvexes. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva se présente
en flacon de 30 comprimés (avec un déshydratant de gel de silice qui doit être conservé dans le flacon
pour aider à protéger vos comprimés). Le déshydratant de gel de silice est contenu dans un récipient
séparé et ne doit pas être avalé.
Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés
pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
032266 Bucarest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел:
+ 3592441713
PV-Bulgaria@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
Zentiva, k.s.
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 82 052
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Norge
Zentiva, k.s.
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
76
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ:
+30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva, d.o.o..
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva, k.s.
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ:
+357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, k.s.
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northen Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-United-Kingdom@zentiva.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
77
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et du phosphate de
ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, d'environ 20.0 x 10.7 mm.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est une association fixe d'éfavirenz,
d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, indiquée pour le traitement de l'infection par le virus-1 de
l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés
virologiquement (avec un taux d'ARN-VIH-1 < 50 copies/mL) par une association d'antirétroviraux
en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'échec virologique avec
un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n'ont pas archivé, avant
l'initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une
résistance significative à l'un des trois composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La démonstration du bénéfice de l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est
principalement basée sur les données à 48 semaines d'une étude clinique dans laquelle les patients
présentant un contrôle virologique stable, traités par association d'antirétroviraux, ont changé leur
traitement pour l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 5.1). Aucune donnée issue
d'études cliniques n'est actuellement disponible avec l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec
d'autres agents antirétroviraux.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par
le VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est d'un comprimé à
prendre une fois par jour par voie orale.
Si un patient oublie de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et s'en
aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva dès que possible, et poursuivre le traitement
Zentiva et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient
ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il est inutile qu'il prenne une autre dose.
Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à jeun, car la prise
concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une
augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Afin d'améliorer la
tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de
prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Il est attendu qu'après administration de l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à
jeun, l'exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d'environ 30 % à celle du composant individuel
de ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). On ne dispose pas de données sur
les conséquences cliniques de la diminution de l'exposition pharmacocinétique. Chez les patients
virologiquement contrôlés, on peut s'attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit
limitée (voir rubrique 5.1).
Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles
d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il faut tenir
compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) ainsi que des longues demi-vies
intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces
paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations
actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l'arrêt du
traitement doit être pris en considération.
Adaptation posologique
Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée
lorsque la rifampicine est co-administrée avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être administré avec prudence chez les
patients âgés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min).
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de
l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec
le comprimé de l'association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère
(Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement
recommandée de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.3, 4.4 et
5.2). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront
être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe
d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doivent être avalés en entier
avec de l'eau, une fois par jour.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, l'ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l'éfavirenz sur le
cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets
indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du
rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec elbasvir/grazoprévir en raison des diminutions significatives attendues des
concentrations plasmatiques d'elbasvir et du grazoprévir. Cet effet est dû à l'induction du CYP3A4 ou
de la P-gp par l'éfavirenz et peut entrainer une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir/grazoprévir
(voir rubrique 4.5).
Co-administration avec du voriconazole. L'éfavirenz diminue significativement les concentrations
plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une
association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de
l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).
Administration à des patients ayant :
·
des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle
QTc;
·
des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement
pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la
fraction d'éjection ventriculaire gauche;
·
des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une
hypomagnésémie.
Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces
médicaments incluent :
·
les antiarythmiques de classes IA et III,
·
les neuroleptiques, les antidépresseurs,
·
certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
·
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
·
le cisapride,
·
le flécaïnide,
certains antipaludiques,
·
la méthadone (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Co-administration avec d'autres médicaments
En tant qu'association médicamenteuse fixe, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne
doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes composants actifs que la
préparation, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec des
médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par
exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l'emtricitabine,
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d'autres
analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments
contenant du ténofovir alafénamide.
La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que la concentration
plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir pourrait diminuer en cas de co-administration avec
l'éfavirenz, entraînant une diminution de l'effet thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).
Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil administré en association avec d'autres agents
antirétroviraux.
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Changement depuis un traitement antirétroviral à base d'IP
Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement
antirétroviral à base d'IP, le changement de traitement pour l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (voir rubrique 5.1). Ces
patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'une augmentation de la charge virale et
d'effets indésirables, puisque le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz diffère de celui des
inhibiteurs de protéase.
Infections opportunistes
Le développement d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH
reste possible sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral.
Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le
VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être
exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter
l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des
effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva à jeun, de préférence au coucher.
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est contre-indiqué
chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n'est pas
recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que
l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance
hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables
liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces
patients (voir rubrique 4.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique
active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas
d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques
au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel
de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être
envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique.
Événements hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez
des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous
les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de
risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées
dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que
l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir
rubrique 5.1). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une association antirétrovirale
pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations
aiguës sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et
biologique pendant au moins quatre mois après l'arrêt d'un traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B
pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du
une décompensation hépatique.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5 et
5.1). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments
présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments
qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était
plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également
été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des
symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter
leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz,
et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont
aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des
céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les
deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de
traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci ont des chances de s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la
survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des
patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations
plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de
carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des
précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Insuffisance rénale
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les
patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de
posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de
l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). L'utilisation d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament
néphrotoxique. Dans le cas où l'utilisation concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
et d'un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le
ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l'interleukine-2) est inévitable, la fonction
rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique 4.5).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale.
d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation de créatinine, d'hypophosphatémie et
de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de
l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et également de surveiller la
fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de
traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne
présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque
d'altération de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, et devra comporter des
dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association de médicaments et
l'intervalle posologique des composants individuels de l'association ne pouvant être modifié, le
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être interrompu chez les
patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de
phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruption du traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration
de l'un des composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué ou si une
modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de
ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir
disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la
hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les
diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à
l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir
disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus
importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été
augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des
144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
Les anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique
4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la DMO.
La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Les rashs associés à l'éfavirenz, régressent
généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes
appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des rashs.
Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés
chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz (voir rubrique 4.8). L'incidence de l'érythème
polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être interrompu chez les patients présentant
un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre.
L'expérience, chez des patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres
antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le
pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations
L'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs de souches du
VIH-1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Personnes âgées
L'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients âgés de
plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale
diminuée. L'administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à des patients âgés
devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23,6 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire essentiellement
"sans sodium".
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Étant donné qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents
de façon individuelle peuvent se produire avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association fixe, le médicament ne doit
pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant ses composants, à savoir l'emtricitabine
ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-
administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne
soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec
l'emtricitabine, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré
avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments
contenant du ténofovir alafénamide.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et UGT1A1. Les composés qui sont des
substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du
CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-
administration avec les substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir rubrique 5.2).
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse)
qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes
(par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de
millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo
biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L'administration concomittante d'éfavirenz avec le métamizole, qui est un inducteur d'enzymes
métabolisant le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques
d'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est
recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément ; la réponse
clinique et/ou les concentrations du médicament doivent être surveillées le cas échéant.
d'interactions liées au CYP impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d'autres
médicaments est faible.
Interaction avec les tests pour cannabinoïdes
L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont
été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le
VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que
la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
Contre-indications d'utilisation concomitante
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en association avec
terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de
l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car
l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le
pronostic vital (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir
La co-administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec elbasvir/grazoprévir
est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprévir
(voir rubrique 4.3 et Tableau 1).
Voriconazole
La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne
peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.3 et Tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de millepertuis ou de
préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations
plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en
raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des
protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification
de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d'éfavirenz. Les
concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du
millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Médicaments allongeant l'intervalle QT : L'utilisation concomitante
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments connus pour allonger
l'intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de pointes. Ces
médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs,
certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs
(terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir
rubrique 4.3).
Utilisation concomitante non recommandée
Atazanavir/ritonavir
Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour
atazanavir/ritonavir en association avec l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont
insuffisantes. Par conséquent, la co- administration d'atazanavir/ritonavir et
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Didanosine
La co-administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n'est pas
recommandée (voir Tableau 1).
La co-administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique
4.4 et Tableau 1)
Médicaments éliminés par voie rénale
Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-
administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et de médicaments qui réduisent
la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le
cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des
médicaments co-administrés.
L'utilisation d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les
aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le
cidofovir ou l'interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Praziquantel
L'utilisation concomitante du praziquantel avec l'efavirenz n'est pas recommandée en raison de la
diminution significative des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec un risque d'échec
thérapeutique par augmentation du métabolisme hépatique par l'éfavirenz. S'il est nécessaire
d'associer ces médicaments, une augmentation de la dose de praziquantel pourra être envisagée.
Autres interactions
Les interactions entre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou ses composants
individuels et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« » représente une
augmentation, « » une diminution, « » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par
jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de
confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1 : Interactions entre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou ses
composants individuels et d'
autres médicaments
Médicament par classes
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de protéase
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Atazanavir/ritonavir/ténofovir Atazanavir :
La co-administration
disoproxil
ASC : 25 % ( 42 à 3)
d'atazanavir/ritonavir et
(300 mg q.d./100 mg
Cmax : 28 % ( 50 à 5)
Éfavirenz/Emtricitabine/
q.d./245 mg q.d.)
Cmin : 26 % ( 46 à 10)
Ténofovir disoproxil Zentiva
n'est pas recommandée.
La co-administration
d'atazanavir/ritonavir et de
ténofovir a donné lieu à une
exposition accrue au
ténofovir. Des
concentrations plus
importantes de ténofovir
pourraient potentialiser les
effets indésirables liés au
ténofovir y compris les
troubles rénaux.
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz Atazanavir (pm) :
(400 mg q.d./100 mg
ASC : * ( 9 % à 10 %)
q.d./600 mg q.d., tous
Cmax : 17 %* ( 8 à 27)
administrés avec de la
Cmin : 42 %* ( 31 à 51)
nourriture)
Atazanavir (pm) :
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz ASC : */** ( 10 % à
(400 mg q.d./200 mg
26 %)
q.d./600 mg q.d., tous
Cmax : */** ( 5 % à
administrés avec de la
26 %)
nourriture)
Cmin : 12 %*/** ( 16 à
49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg
q.d. le soir sans éfavirenz.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait avoir
un impact négatif sur
l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de
comparaisons historiques.
La co-administration
d'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n'est
pas recommandée.
Atazanavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
emtricitabine
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Darunavir/ritonavir/éfavirenz
Darunavir :
L'administration
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ ASC : 13 %
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
600 mg q.d.)
Cmin : 31 %
Ténofovir disoproxil Zentiva en
Cmax : 15 %
association avec le
*doses inférieures aux doses
(induction du CYP3A4)
darunavir/ritonavir 800/100 mg
recommandées; des résultats
une fois par jour peut entraîner
similaires sont attendus avec
Éfavirenz :
une Cmin suboptimale du
les doses recommandées.
ASC : 21 %
darunavir. Si
Cmin : 17 %
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 15 %
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
(inhibition du CYP3A4)
être utilisé en association avec le
Darunavir/ritonavir/ténofovir
Darunavir :
darunavir/ritonavir, il convient
disoproxil
ASC :
d'utiliser le traitement
(300 mg b.i.d.*/100 mg
Cmin :
darunavir/ritonavir
b.i.d./245 mg q.d.)
600/100 mg deux fois par jour.
Ténofovir :
Le darunavir/ritonavir doit être
*dose inférieure à la dose
ASC : 22 %
utilisé avec prudence en
recommandée
Cmin : 37 %
association avec
Darunavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
emtricitabine
Aucune interaction n'est
Ténofovir disoproxil Zentiva.
attendue car les voies
Voir la ligne « Ritonavir » ci-
d'élimination sont
dessous. Une surveillance de la
différentes.
fonction rénale peut être
indiquée, en particulier chez les
patients atteints d'une maladie
systémique ou rénale sous-
jacente ou chez ceux prenant des
médicaments néphrotoxiques.
Fosamprénavir/ritonavir/
Aucune interaction
Éfavirenz/Emtricitabine/
éfavirenz
pharmacocinétique
Ténofovir disoproxil Zentiva et
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
cliniquement significative.
le fosamprénavir/ritonavir
600 mg q.d.)
peuvent être co-administrés sans
Fosamprénavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
ajustement posologique. Voir la
emtricitabine
ligne « Ritonavir » ci-dessous.
Fosamprénavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
ténofovir disoproxil
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Indinavir/éfavirenz
Éfavirenz :
Les données disponibles sont
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
ASC :
insuffisantes pour faire une
Cmax :
recommandation posologique
Cmin :
pour l'administration d'indinavir
avec l'association
Indinavir :
d'éfavirenz/emtricitabine/
ASC : 31 % ( 8 à 47)
ténofovir disoproxil. Bien que la
Cmin : 40 %
signification clinique de la
diminution des concentrations
Une baisse similaire de
d'indinavir ne soit pas établie,
l'exposition à l'indinavir a
l'ampleur de l'interaction
été observée lorsque
pharmacocinétique observée doit
1 000 mg d'indinavir ont été être prise en considération
administrés q8h avec
lorsque le traitement associe
600 mg d'éfavirenz q.d.
l'éfavirenz, un composant
(induction du CYP3A4)
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Pour la co-administration
Ténofovir disoproxil Zentiva, et
d'éfavirenz avec une faible
l'indinavir.
dose de ritonavir en
association avec un
inhibiteur de protéase, voir
ci- dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Indinavir/emtricitabine
Indinavir :
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
ASC :
Cmax :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Indinavir/ténofovir disoproxil
Indinavir :
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
ASC :
Cmax :
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Lopinavir/ritonavir/
Lopinavir/ritonavir :
Les données disponibles sont
ténofovir disoproxil
ASC :
insuffisantes pour faire une
(400 mg b.i.d./100 mg
Cmax :
recommandation posologique
b.i.d./245 mg q.d.)
Cmin :
pour l'administration de
lopinavir/ritonavir avec
Ténofovir :
l'association
ASC : 32 % ( 25 à 38)
d'éfavirenz/emtricitabine/
Cmax :
ténofovir disoproxil. La co-
Cmin : 51 % ( 37 à 66)
administration de
lopinavir/ritonavir et
Des concentrations plus
Éfavirenz/Emtricitabine/
élevées de ténofovir
Ténofovir disoproxil Zentiva
pourraient potentialiser les
n'est pas recommandée.
effets indésirables liés au
ténofovir, y compris les
troubles rénaux.
Lopinavir/ritonavir en
Diminution substantielle de
capsules molles ou solution
l'exposition au lopinavir,
buvable/éfavirenz
nécessitant une adaptation
de la posologie du
lopinavir/ritonavir. Lors de
l'association avec de
l'éfavirenz et deux INTIs,
l'association
lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de
533/133 mg deux fois par
jour a conduit à des
concentrations plasmatiques
de lopinavir similaires à
celles obtenues avec le
lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de
400/100 mg deux fois par
jour sans éfavirenz (données
historiques).
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Lopinavir/ritonavir en
Concentrations du
comprimés/éfavirenz
lopinavir : 30-40 %
(400/100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
(500/125 mg b.i.d./
Concentrations du
600 mg q.d.)
lopinavir : similaires à
lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par
jour sans éfavirenz. Une
adaptation de la posologie
du lopinavir/ritonavir est
nécessaire en cas de co-
administration avec
l'éfavirenz. Pour la co-
administration d'éfavirenz
avec une faible dose de
ritonavir en association avec
un inhibiteur de protéase,
voir ci-dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
emtricitabine
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Ritonavir/éfavirenz
Ritonavir :
La co-administration de ritonavir
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Matin ASC : 18 % ( 6 à à une dose de 600 mg et
33)
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Soir ASC :
Ténofovir disoproxil Zentiva
Matin Cmax : 24 % ( 12 à
n'est pas recommandée. Lors de
38)
l'utilisation
Soir Cmax :
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Matin Cmin : 42 % ( 9 à
Ténofovir disoproxil Zentiva
86)
avec de faibles doses de
Soir Cmin : 24 % ( 3 à
ritonavir, la possibilité d'une
50)
augmentation de l'incidence des
effets indésirables liés à
Éfavirenz :
l'éfavirenz doit être prise en
ASC : 21 % ( 10 à 34)
compte du fait de possibles
Cmax : 14 % ( 4 à 26)
interactions
Cmin : 25 % ( 7 à 46)
pharmacodynamiques.
(inhibition du métabolisme
oxydatif médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz
et de ritonavir, 500 mg ou
600 mg deux fois par jour,
n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de
sensations vertigineuses,
nausées, paresthésie et
élévation des enzymes
hépatiques). Il n'y a pas
suffisamment de données
disponibles sur la tolérance
de l'éfavirenz administré
avec de faibles doses de
ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Ritonavir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Ritonavir/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Saquinavir/ritonavir/éfavirenz Interaction non étudiée.
Les données disponibles sont
Pour la co-administration
insuffisantes pour faire une
d'éfavirenz avec une faible
recommandation posologique
dose de ritonavir en
pour l'administration de
association avec un
saquinavir/ritonavir avec
inhibiteur de protéase, voir
l'association
ci-dessus la rubrique
d'éfavirenz/emtricitabine/
concernant le ritonavir.
ténofovir disoproxil. La co-
Saquinavir/ritonavir/ténofovir Il n'y a eu aucune
administration de
disoproxil
interaction
saquinavir/ritonavir et
pharmacocinétique
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
cliniquement significative
Ténofovir disoproxil Zentiva
lors de la co-administration
n'est pas recommandée.
du ténofovir disoproxil avec L'utilisation
le saquinavir potentialisé par d'Éfavirenz/Emtricitabine/
ritonavir.
Ténofovir disoproxil Zentiva
Saquinavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
associé au saquinavir comme
emtricitabine
seul inhibiteur de protéase n'est
pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/éfavirenz
Maraviroc :
Veuillez consulter le Résumé
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
ASC12h : 45 % ( 38 à
des Caractéristiques du Produit
51)
du médicament contenant le
Cmax : 51 % ( 37 à 62)
maraviroc.
Les concentrations
d'éfavirenz n'ont pas été
mesurées. Aucun effet
attendu.
Maraviroc/ténofovir
Maraviroc :
disoproxil
ASC12h :
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Cmax :
Les concentrations de
ténofovir n'ont pas été
mesurées. Aucun effet
attendu.
Maraviroc/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/éfavirenz
Raltégravir :
Éfavirenz/Emtricitabine/
(400 mg en dose unique/-)
ASC : 36 %
Ténofovir disoproxil Zentiva et
C12h : 21 %
le raltégravir peuvent être co-
Cmax : 36 %
administrés sans ajustement
(induction de UGT1A1)
posologique.
Raltégravir/ténofovir
Raltégravir :
disoproxil
ASC : 49 %
(400 mg b.i.d./-)
C12h : 3 %
Cmax : 64 %
(mécanisme d'interaction
inconnu)
Ténofovir :
ASC : 10 %
C12h : 13 %
Cmax : 23 %
Raltégravir/emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTIs et INNTIs
INTIs/éfavirenz
Aucune étude d'interaction
En raison de la similitude entre la
spécifique n'a été réalisée
lamivudine et l'emtricitabine, un
avec l'éfavirenz et des
composant
INTIs autres que la
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
lamivudine, la zidovudine et Ténofovir disoproxil Zentiva,
le ténofovir disoproxil.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Aucune interaction
Ténofovir disoproxil Zentiva ne
cliniquement significative
doit pas être co- administré avec
n'a été identifiée ni n'est
la lamivudine (voir rubrique 4.4).
attendue puisque les INTIs
sont métabolisés par une
autre voie que l'éfavirenz et
ne devraient pas entrer en
compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et
voies d'élimination.
INNTIs/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Étant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n'a pas montré de
bénéfice en termes d'efficacité et
de sécurité d'emploi, la co-
administration
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva et
d'un autre INNTI n'est pas
recommandée.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Didanosine/ténofovir
La co-administration de
La co-administration
disoproxil
ténofovir disoproxil et de
d'ÉfavirenzÉfavirenz/
didanosine entraîne une
Emtricitabine/Ténofovir
augmentation de 40 à 60 %
disoproxil Zentiva et de
de l'exposition systémique à didanosine n'est pas
la didanosine
recommandée.
Didanosine/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Didanosine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
L'augmentation de l'exposition
systémique à la didanosine peut
augmenter le risque d'effets
indésirables liés à la didanosine.
Dans de rares cas, des
pancréatites et des acidoses
lactiques, parfois fatales, ont été
rapportées. La coadministration
du ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de 400 mg
par jour a été associée à une
baisse significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire ayant
pour effet d'augmenter les taux
de didanosine phosphorylée
(c'est-à-dire active). Dans
plusieurs associations testées
pour le traitement de l'infection
par le VIH-1, la coadministration
d'un plus faible dosage de
didanosine à 250 mg avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevé d'échec
virologique.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Antiviraux contre l'hépatite C
Elbasvir/Grazoprévir +
Elbasvir:
La co-administration
Éfavirenz
ASC : 54 %
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 45 %
Ténofovir disoproxil Zentiva
(induction du CYP3A4 ou
avec elbasvir/grazoprévir est
de la P-gp - effet sur
contre-indiquée car elle pourrait
l'elbasvir)
entrainer une perte de réponse
virologique à
Grazoprévir:
elbasvir/grazoprévir. Cette perte
ASC : 83 %
est due aux diminutions
Cmax : 87 %
significatives des concentrations
(induction du CYP3A4 ou
plasmatiques
de la P-gp - effet sur le
d'elbasvir/grazoprévir causées
grazoprévir)
par l'induction du CYP3A4 ou
de la P-gp. Veuillez consulter le
Éfavirenz :
Résumé des Caractéristiques du
ASC :
produit d'elbasvir/grazoprévir
Cmax :
pour plus d'informations.
Glécaprévir/Pibrentasvir/
Attendu :
L'administration
Éfavirenz
Glécaprévir :
concomitante de
Pibrentasvir :
glécaprévir/pibrentasvir
avec l'éfavirenz, un
composant
d'Efavirenz/Emticitabine/Tenofi
vir disoproxil Zentiva, a
entraîné une diminution
significative des
concentrations plasmatiques
du glécaprévir et du
pibrentasvir, entrainant une
diminution de l'effet
thérapeutique. La
co-administration du
glécaprévir/pibrentasvir
avec
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofov
ir disoproxil Zentiva n'est pas
recommandée. Veuillez
consulter le résumé des
caractéristiques du
glécaprévir/pibrentasvir
pour plus d'informations.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir
Lédipasvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC : 34 % ( 41 à 25)
posologie n'est recommandée.
Éfavirenz/emtricitabine/
Cmax : 34 % ( 41 à 25)
L'exposition accrue au ténofovir
ténofovir disoproxil
Cmin : 34 % ( 43 à 24)
pourrait potentialiser les effets
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
indésirables associés au ténofovir
Sofosbuvir :
disoproxil, y compris les troubles
ASC :
rénaux. La fonction rénale doit
Cmax :
être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
GS-3310071 :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 98 % ( 77 à 123)
Cmax : 79 % ( 56 à 104)
Cmin : 163 % ( 137 à
197)
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'administration concomitante
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofov
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 38% ( 14 à 67)
ir disoproxil et de
ténofovir disoproxil
sofosbuvir/velpatasvir ou de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310071 :
sofosbuvir/velpatasvir/
ASC :
voxilaprévir pourrait diminuer la
Cmax :
concentration plasmatique de
Cmin :
velpatasvir et de voxilaprévir. La
co-administration
Velpatasvir :
d'éfavirenz/emtricitabine/
ASC : 53% ( 61 à 43)
ténofovir disoproxil avec
Cmax : 47% ( 57 à 36)
sofosbuvir/velpatasvir ou de
Cmin : 57% ( 64 à 48)
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir n'est pas
Éfavirenz :
recommandée (voir rubrique
ASC :
4.4).
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 81% ( 68 à 94)
Cmax : 77% ( 53 à 104)
Cmin : 121% ( 100 à
143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Interaction étudiée
Voxilaprévir
uniquement avec le
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) sofosbuvir/velpatasvir.
+
Éfavirenz/Emtricitabine/Téno
Attendu :
fovir disoproxil
Voxilaprévir :
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) +
Sofosbuvir :
Éfavirenz/Emtricitabine/
Éfavirenz/emtricitabine/
ASC :
Ténofovir disoproxil Zentiva et
ténofovir disoproxil
Cmax : 19 % ( 40 à 10)
le sofosbuvir peuvent être co-
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
administrés sans adaptation de la
GS-3310071 :
posologie.
ASC :
Cmax : 23 % ( 30 à 16)
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir : ASC :
Cmax : 25 % ( 8 à 45)
Cmin :
Antibiotiques
Clarithromycine/éfavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
ASC : 39 % ( 30 à 46)
variations de concentrations
Cmax : 26 % ( 15 à 35)
plasmatiques de clarithromycine
n'est pas connue. Un traitement
Métabolite 14-hydroxy-
alternatif à la clarithromycine
clarithromycine :
(par exemple azithromycine)
ASC : 34 % ( 18 à 53)
peut être envisagé. D'autres
Cmax : 49 % ( 32 à 69)
antibiotiques macrolides, comme
l'érythromycine, n'ont pas été
Éfavirenz :
étudiés en association avec
ASC :
l'Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 11 % ( 3 à 19)
Ténofovir disoproxil.
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé
chez 46 % des volontaires
non infectés lors d'un
traitement associant
l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Clarithromycine/emtricitabine Interaction non étudiée.
Clarithromycine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Antimycobactériens
Rifabutine/éfavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de rifabutine
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 38 % ( 28 à 47)
doit être augmentée de 50 % si
Cmax : 32 % ( 15 à 46)
elle est administrée en
Cmin : 45 % ( 31 à 56)
association avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofov
Éfavirenz :
ir disoproxil Zentiva. Il faudra
ASC :
envisager de doubler la dose de
Cmax :
rifabutine lorsqu'elle est
Cmin : 12 % ( 24 à 1)
administrée 2 ou 3 fois par
(induction du CYP3A4)
semaine en association avec
Rifabutine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Rifabutine/ténofovir
Interaction non étudiée.
Ténofovir disoproxil Zentiva.
disoproxil
L'effet clinique de cet ajustement
posologique n'a pas été évalué de
façon appropriée. Lors de
l'ajustement posologique, il faut
prendre en compte la tolérance et
la réponse virologique
individuelles (voir rubrique 5.2).
Rifampicine/Éfavirenz
Éfavirenz :
En cas de prise concomitante
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 26 % ( 15 à 36)
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténof
Cmax : 20 % ( 11 à 28)
ovir disoproxil Zentiva avec la
Cmin : 32 % ( 15 à 46)
rifampicine chez les patients
(induction du CYP3A4 et du pesant 50 kg ou plus, une
CYP2B6)
administration supplémentaire de
Rifampicine/Ténofovir
Rifampicine :
200 mg/jour (soit 800 mg au
disoproxil
ASC :
total) d'éfavirenz pourrait
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Cmax :
entraîner une exposition
comparable à une posologie
Ténofovir :
journalière de 600 mg
ASC :
d'éfavirenz prise sans
Cmax :
rifampicine. L'effet clinique de
Rifampicine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
cet ajustement posologique n'a
pas été évalué de façon
appropriée. Lors de l'ajustement
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique de rifampicine n'est
recommandé lors de la co-
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofov
ir disoproxil Zentiva.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Agents antifongiques
Itraconazole/éfavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
ASC : 39 % ( 21 à 53)
posologique ne pouvant être faite
Cmax : 37 % ( 20 à 51)
pour l'itraconazole utilisé en
Cmin : 44 % ( 27 à 58)
association avec
(diminution des
Éfavirenz/Emtricitabine/
concentrations
Ténofovir disoproxil Zentiva, un
d'itraconazole : induction du autre traitement antifongique
CYP3A4)
devra être envisagé.
Hydroxy-itraconazole :
ASC : 37 % ( 14 à 55)
Cmax : 35 % ( 12 à 52)
Cmin : 43 % ( 18 à 60)
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Itraconazole/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Itraconazole/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Posaconazole/éfavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
(-/400 mg q.d.)
ASC : 50 %
posaconazole et
Cmax : 45 %
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
(induction de UDP-G)
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
Posaconazole/emtricitabine
Interaction non étudiée.
être évitée, à moins que les
Posaconazole/ténofovir
Interaction non étudiée.
bénéfices ne l'emportent sur le
disoproxil
risque.
Voriconazole/éfavirenz
Voriconazole :
Éfavirenz/Emtricitabine/
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
ASC : 77 %
Ténofovir disoproxil Zentiva
Cmax : 61 %
étant une association fixe, la dose
d'éfavirenz ne peut être
Éfavirenz :
modifiée; en conséquence, le
ASC : 44 %
voriconazole et
Cmax : 38 %
Éfavirenz/Emtricitabine/
(inhibition compétitive du
Ténofovir disoproxil Zentiva ne
métabolisme oxydatif)
doivent pas être co- administrés.
La co-administration de
doses standards d'éfavirenz
et de voriconazole est
contre- indiquée (voir
rubrique 4.3).
Voriconazole/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Voriconazole/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Antipaludiques
Artéméther/luméfantrine/
Artéméther :
Étant donné que la diminution
éfavirenz
ASC : 51 %
des concentrations d'artéméther,
(comprimé de 20/120 mg,
Cmax : 21 %
de dihydroartémisinine ou de
6 doses de 4 comprimés
luméfantrine peut entraîner une
chacune pendant
Dihydroartémisinine
diminution de l'efficacité
3 jours/600 mg q.d.)
(métabolite actif) :
antipaludique, la prudence est
ASC : 46 %
recommandée lorsqu'Éfavirenz/
Cmax : 38 %
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva et les
Luméfantrine :
comprimés d'artéméther/de
ASC : 21 %
luméfantrine sont co-administrés.
Cmax :
Éfavirenz :
ASC : 17 %
Cmax :
(induction du CYP3A4)
Artéméther/luméfantrine/
Interaction non étudiée.
emtricitabine
Artéméther/luméfantrine/
Interaction non étudiée.
ténofovir disoproxil
Atovaquone et chlorhydrate
Atovaquone :
L'administration concomitante
de proguanil/éfavirenz
ASC : 75 % ( 62 à 84)
d'atovaquone/proguanil avec
(250/100 mg en dose
Cmax : 44 % ( 20 à 61)
Éfavirenz/Emtricitabine/
unique/600 mg q.d.)
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
Proguanil :
être évitée.
ASC : 43 % ( 7 à 65)
Cmax :
Atovaquone et chlorhydrate
Interaction non étudiée.
de proguanil/emtricitabine
Atovaquone et chlorhydrate
Interaction non étudiée.
de proguanil/ténofovir
disoproxil
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/éfavirenz
Carbamazépine :
Aucune recommandation
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 27 % ( 20 à 33)
posologique ne peut être faite
Cmax : 20 % ( 15 à 24)
pour l'utilisation
Cmin : 35 % ( 24 à 44)
d'Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
Éfavirenz :
avec la carbamazépine. Un autre
ASC : 36 % ( 32 à 40)
traitement anticonvulsivant devra
Cmax : 21 % ( 15 à 26)
être envisagé. Les concentrations
Cmin : 47 % ( 41 à 53)
plasmatiques de carbamazépine
(diminution des
devront être surveillées
concentrations de
régulièrement.
carbamazépine : induction
du CYP3A4; diminution des
concentrations
d'éfavirenz : induction du
CYP3A4 et du CYP2B6)
La co-administration de
posologies plus élevées
d'éfavirenz ou de
carbamazépine n'a pas été
étudiée.
Carbamazépine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Carbamazépine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Phénytoïne, phénobarbital, et
Interaction non étudiée avec Lorsqu'Éfavirenz/
autres anticonvulsivants qui
l'éfavirenz, l'emtricitabine,
Emtricitabine/Ténofovir
sont des substrats des
ou le ténofovir disoproxil.
disoproxil Zentiva est co-
isozymes CYP
Avec l'éfavirenz, il peut y
administré avec un
avoir une réduction ou une
anticonvulsivant qui est un
augmentation des
substrat des isozymes CYP, des
concentrations plasmatiques contrôles réguliers des
de phénytoïne, de
concentrations
phénobarbital ou d'autres
d'anticonvulsivants devront être
médicaments
effectués.
anticonvulsivants qui sont
des substrats des isozymes
CYP.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Acide valproïque/éfavirenz
Aucun effet cliniquement
Éfavirenz/Emtricitabine/
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
significatif sur la
Ténofovir disoproxil Zentiva et
pharmacocinétique de
l'acide valproïque peuvent être
l'éfavirenz. Les données
co-administrés sans ajustement
disponibles sont limitées
posologique. Les patients doivent
mais elles suggèrent
faire l'objet d'une surveillance
l'absence d'effet
visant à prévenir les épisodes
cliniquement significatif sur épileptiques.
la pharmacocinétique de
l'acide valproïque.
Acide
Interaction non étudiée.
valproïque/emtricitabine
Acide valproïque/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Vigabatrine/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Gabapentine/éfavirenz
Aucune interaction
Ténofovir disoproxil Zentiva et
cliniquement significative
la vigabatrine ou la gabapentine
n'est attendue puisque la
peuvent être co-administrés sans
vigabatrine et la gabapentine ajustement posologique.
sont éliminées
exclusivement sous forme
inchangée par voie urinaire
et ne devraient pas entrer en
compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et
voies d'élimination que
l'éfavirenz.
Vigabatrine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Gabapentine/emtricitabine
Vigabatrine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Gabapentine/ténofovir
disoproxil
ANTICOAGULANTS
Warfarine/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Un ajustement posologique de la
Acénocoumarol/éfavirenz
L'éfavirenz est susceptible
warfarine ou de l'acénocoumarol
d'augmenter ou de diminuer peut être nécessaire en cas de
les concentrations
co-administration avec
plasmatiques et les effets de
Éfavirenz/Emtricitabine/
la warfarine ou de
Ténofovir disoproxil Zentiva.
l'acénocoumarol.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/éfavirenz
Sertraline :
En cas de co-administration avec
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 39 % ( 27 à 50)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 29 % ( 15 à 40)
Ténofovir disoproxil Zentiva,
Cmin : 46 % ( 31 à 58)
l'augmentation de la dose de
sertraline doit être guidée par la
Éfavirenz :
réponse clinique.
ASC :
Cmax : 11 % ( 6 à 16)
Cmin :
(induction du CYP3A4)
Sertraline/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Sertraline/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Paroxétine/éfavirenz
Paroxétine :
Éfavirenz/Emtricitabine/
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC :
Ténofovir disoproxil Zentiva et
Cmax :
la paroxétine peuvent être co-
Cmin :
administrés sans ajustement
posologique.
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Paroxétine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Paroxétine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Fluoxétine/éfavirenz
Interaction non étudiée.
Éfavirenz/Emtricitabine/
Puisque la fluoxétine
Ténofovir disoproxil Zentiva et
présente un profil
la fluoxétine peuvent être
métabolique similaire à la
co-administrés sans ajustement
paroxétine, c'est-à-dire un
posologique.
effet inhibiteur puissant sur
le CYP2D6, une absence
d'interaction est également
attendue pour la fluoxétine.
Fluoxétine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Fluoxétine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/éfavirenz
Bupropion :
Les augmentations de la
[150 mg en dose unique
ASC : 55 % ( 48 à 62)
posologie du bupropion doivent
(libération prolongée)/600 mg Cmax : 34 % ( 21 à 47)
être guidées par la réponse
q.d.]
clinique, mais la dose maximale
Hydroxybupropion :
recommandée de bupropion ne
ASC :
doit pas être dépassée. Aucun
Cmax : 50 % ( 20 à 80)
ajustement posologique n'est
(induction du CYP2B6)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Bupropion/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Bupropion/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/éfavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 69 % ( 55 à 79)
diltiazem en cas de co-
Cmax : 60 % ( 50 à 68)
administration avec
Cmin : 63 % ( 44 à 75)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
Desacetyl diltiazem :
être guidé par la réponse clinique
ASC : 75 % ( 59 à 84)
(se référer au Résumé des
Cmax : 64 % ( 57 à 69)
Caractéristiques du Produit du
Cmin : 62 % ( 44 à 75)
diltiazem).
N-monodesmethyl
diltiazem :
ASC : 37 % ( 17 à 52)
Cmax : 28 % ( 7 à 44)
Cmin : 37 % ( 17 à 52)
Éfavirenz :
ASC : 11 % ( 5 à 18)
Cmax : 16 % ( 6 à 26)
Cmin : 13 % ( 1 à 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des
paramètres
pharmacocinétiques de
l'éfavirenz n'est pas
considérée comme
cliniquement significative.
Diltiazem/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Diltiazem/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Vérapamil, félodipine,
Interaction non étudiée avec Un ajustement posologique des
nifédipine et nicardipine
l'éfavirenz, l'emtricitabine
inhibiteurs des canaux calciques
ou le ténofovir disoproxil.
en cas de co-administration avec
Quand l'éfavirenz est co-
Éfavirenz/Emtricitabine/
administré avec un
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
inhibiteur des canaux
être guidé par la réponse clinique
calciques qui est un substrat
(se référer au Résumé des
de l'enzyme CYP3A4, il
Caractéristiques du Produit de
existe un risque potentiel de
l'inhibiteur des canaux
réduction de la
calciques).
concentration plasmatique
de l'inhibiteur des canaux
calciques.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/éfavirenz
ASC : 43 % ( 34 à 50)
Les taux de cholestérol devront
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
Cmax : 12 % ( 1 à 26)
être surveillés régulièrement. Des
ajustements posologiques de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peuvent être
ASC : 35 % ( 13 à 40)
nécessaires en cas de co-
Cmax : 13 % ( 0 à 23)
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
4-hydroxy atorvastatine :
Ténofovir disoproxil Zentiva
ASC : 4 % ( 0 à 31)
(voir le Résumé des
Cmax : 47 % ( 9 à 51)
Caractéristiques du Produit de
l'atorvastatine).
Inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase sous forme active
totale :
ASC : 34 % ( 21 à 41)
Cmax : 20 % ( 2 à 26)
Atorvastatine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Atorvastatine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Pravastatine/éfavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 40 % ( 26 à 57)
être surveillés régulièrement. Des
Cmax : 18 % ( 59 à 12)
ajustements posologiques de la
Pravastatine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
pravastatine peuvent être
Pravastatine/ténofovir
Interaction non étudiée.
nécessaires en cas de co-
disoproxil
administration avec
Éfavirenz/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de la
pravastatine).
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Simvastatine/éfavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 69 % ( 62 à 73)
être surveillés régulièrement. Des
Cmax : 76 % ( 63 à 79)
ajustements posologiques de la
simvastatine peuvent être
Simvastatine sous forme
nécessaires en cas de co-
acide :
administration avec
ASC : 58 % ( 39 à 68)
Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 51 % ( 32 à 58)
Ténofovir disoproxil Zentiva
(voir le Résumé des
Totalité des inhibiteurs de
Caractéristiques du Produit de la
l'HMG-CoA réductase sous
simvastatine).
forme active :
ASC : 60 % ( 52 à 68)
Cmax : 62 % ( 55 à 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de
l'éfavirenz avec
l'atorvastatine, la
pravastatine ou la
simvastatine n'a pas modifié
l'ASC ou la Cmax de
l'éfavirenz.
Simvastatine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Simvastatine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Rosuvastatine/éfavirenz
Interaction non étudiée. La
Éfavirenz/Emtricitabine/
rosuvastatine est en grande
Ténofovir disoproxil Zentiva et
partie excrétée sous forme
la rosuvastatine peuvent être co-
inchangée dans les fèces.
administrés sans ajustement
Par conséquent, aucune
posologique.
interaction avec l'éfavirenz
n'est attendue.
Rosuvastatine/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale :
Ethinyloestradiol :
Il est impératif d'utiliser une
Ethinyloestradiol+
ASC :
méthode de contraception
norgestimate/
Cmax :
mécanique fiable en plus des
éfavirenz
Cmin : 8 % ( 14 à 25)
contraceptifs hormonaux (voir
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
rubrique 4.6).
600 mg q.d.)
Norelgestromine (métabolite
actif) :
ASC : 64 % ( 62 à 67)
Cmax : 46 % ( 39 à 52)
Cmin : 82 % ( 79 à 85)
Lévonogestrel (métabolite
actif) :
ASC : 83 % ( 79 à 87)
Cmax : 80 % ( 77 à 83)
Cmin : 86 % ( 80 à 90)
(induction du métabolisme)
Éfavirenz : aucune
interaction cliniquement
significative.
La signification clinique de
ces effets n'est pas connue.
Ethinyloestradiol/ténofovir
Ethinyloestradiol :
disoproxil
ASC :
(-/245 mg q.d.)
Cmax :
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
Norgestimate/
Interaction non étudiée.
éthinyloestradiol/
emtricitabine
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
Injectable :
Dans une étude d'interaction Étant donné le peu
Acétate de dépo-
médicamenteuse de 3 mois,
d'informations disponibles, il est
médroxyprogestérone
aucune différence
impératif d'utiliser une méthode
(DMPA)/éfavirenz
significative des paramètres
de contraception mécanique
(150 mg de DMPA en dose
pharmacocinétiques du
fiable en plus des contraceptifs
unique IM)
MPA n'a été mise en
hormonaux (voir rubrique 4.6).
évidence entre les sujets
recevant un traitement
antirétroviral contenant de
l'éfavirenz et ceux ne
bénéficiant d'aucun
traitement antirétroviral.
D'autres investigateurs ont
observé des résultats
similaires, bien que les
concentrations plasmatiques
du MPA aient été plus
variables dans la seconde
étude. Dans les deux études,
les concentrations
plasmatiques de la
progestérone chez les sujets
recevant de l'éfavirenz et du
DMPA étaient restées
faibles, ce qui était
compatible avec la
suppression de l'ovulation.
DMPA/ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
DMPA/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Implant :
Une exposition réduite à
Il est impératif d'utiliser une
Etonogestrel/éfavirenz
l'étonogestrel peut être
méthode de contraception
attendue (induction du
mécanique fiable en plus des
CYP3A4). Quelques échecs
contraceptifs hormonaux (voir
de la contraception par
rubrique 4.6).
l'étonogestrel chez les
patientes exposées à
l'éfavirenz ont été rapportés
après commercialisation.
Etonogestrel/ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Etonogestrel/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs
Interaction non étudiée.
Un ajustement posologique de
métabolisés par le CYP3A4
de l'exposition à
l'immunosuppresseur peut être
(par exemple ciclosporine,
l'immunosuppresseur
nécessaire. Il est recommandé de
tacrolimus,
possible (induction du
surveiller étroitement les
sirolimus)/éfavirenz
CYP3A4).
concentrations de
On ne s'attend pas à ce que
l'immunosuppresseur pendant au
les immunosuppresseurs
moins deux semaines (jusqu'à ce
aient un impact sur
que des concentrations stables
l'exposition à l'éfavirenz.
soient atteintes) lors de
l'instauration ou de l'arrêt du
Tacrolimus/emtricitabine/
Tacrolimus :
traitement avec
ténofovir disoproxil
ASC :
Éfavirenz/Emtricitabine/
(0,1 mg/kg q.d./
Cmax :
Ténofovir disoproxil Zentiva.
200 mg/245 mg q.d.)
C24h :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
C24h :
Ténofovir disoproxil :
ASC :
Cmax :
C24h :
Effets sur les
Recommandation concernant
thérapeutiques
concentrations de
la co-administration avec
médicament
Éfavirenz/Emtricitabine/
Pourcentage moyen de
Ténofovir disoproxil Zentiva
variation de l'ASC, la
(éfavirenz 600 mg,
Cmax, la Cmin avec
emtricitabine 200
mg,
intervalles de confiance à
ténofovir disoproxil 245 mg)
90 % si disponibles
(mécanisme)
OPIACÉS
Méthadone/éfavirenz
Méthadone :
L'administration concomitante
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 52 % ( 33 à 66)
avec Éfavirenz/Emtricitabine/
Cmax : 45 % ( 25 à 59)
Ténofovir disoproxil Zentiva doit
(induction du CYP3A4)
être évitée en raison du risque
d'allongement de l'intervalle
Dans une étude chez des
QTc (voir rubrique 4.3).
toxicomanes infectés par le
VIH, la co-administration
d'éfavirenz et de méthadone
a montré une diminution des
concentrations plasmatiques
de méthadone et des
symptômes de sevrage aux
opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été
augmentée de 22 % en
moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
Méthadone/ténofovir
Méthadone :
disoproxil
ASC :
(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Méthadone/emtricitabine
Interaction non étudiée.
Buprénorphine/naloxone/
Buprénorphine :
Malgré la diminution de
éfavirenz
ASC : 50 %
l'exposition à la buprénorphine,
aucun patient n'a présenté de
Norbuprénorphine :
symptômes de sevrage. Un
ASC : 71 %
ajustement posologique de la
buprénorphine peut ne pas être
Éfavirenz :
nécessaire en cas de co-
Aucune interaction
administration avec
pharmacocinétique
Éfavirenz/Emtricitabine/
cliniquement significative.
Ténofovir disoproxil Zentiva.
Buprénorphine/naloxone/
Interaction non étudiée.
emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/
Interaction non étudiée.
ténofovir disoproxil
1 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
Etudes conduites avec d'autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque
l'éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir,
fluconazole. Le potentiel d'interaction avec l'éfavirenz et d'autres antifongiques azolés, comme le
kétoconazole n'a pas été étudié.
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque
l'emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction
pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été
co-administré avec l'emtricitabine ou la ribavirine.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique 5.3)
Les femmes traitées par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doivent éviter toute
grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du
traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5) pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. En raison
de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives
adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
Grossesse
Éfavirenz
Il y a eu sept cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des
comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas
été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent
dans les 4 premières semaines du développement foetal (période de fermeture du tube neural), le
risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la
grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des foetus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Emtricitabine et ténofovir disoproxil
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il
n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir chez
les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent,
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière
à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sur la fertilité chez
l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en
évidence d'effets délétères de l'éfavirenz, de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz,
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la
concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces
symptômes ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la
conduite ou l'utilisation de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La combinaison de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez 460
patients soit avec le comprimé de l'association fixe contenant de l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (étude AI266073), soit avec les composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux
observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des composants individuels. Les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable parmi les
patients traités jusqu'à 48 semaines dans l'étude AI266073 étaient des affections psychiatriques
(16 %), des affections du système nerveux (13 %) et des affections gastro-intestinales (7 %).
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe,
des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide,
comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de
pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été
rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant de
l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
L'arrêt du traitement par de l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés
par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir
rubrique 4.4).
l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience après commercialisation avec
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et chacun des composants individuels de
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans des associations d'antirétroviraux
figurent dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d'organes, par fréquence et par composant
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de
chaque groupe de fréquence classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés 1/10), fréquents ( 1/100,
< 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou rares ( 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables associés à l'utilisation de la combinaison d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil : Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours de l'étude AI266073 (sur 48
semaines; n = 203), et qui n'ont pas été associés à l'un des composants individuels de l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, comprennent :
Fréquent :
- anorexie
Peu fréquent : - sécheresse buccale
- incohérence du discours
- augmentation de l'appétit
- diminution de la libido
- myalgie
Tableau 2 : Effets indésirables associés à l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil listés par composants aux-quels les effets indésirables sont imputables
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent
neutropénie
Peu fréquent
anémie1
Affections du système immunitaire :
Fréquent
réaction allergique
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent
hypophosphatémie2
Fréquent
hypertriglycéridémie3
hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
Peu fréquent
hypercholestérolémie3
hypokaliémie2
Rare
acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent
dépression (sévère dans
rêves anormaux,
1,6 % des cas)3, anxiété3,
insomnie
rêves anormaux3,
insomnie3
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Peu fréquent
tentative de suicide3, idée
suicidaire3, psychose3,
réaction maniaque3,
réaction paranoïaque3,
hallucination3, euphorie3,
labilité émotionnelle3, état
confusionnel3,
comportement agressif3,
catatonie3
Rare
suicide3,4, délire3,4,
névrose3,4
Affections du système nerveux :
Très fréquent
céphalées
sensations
vertigineuses
Fréquent
troubles cérébelleux de la
sensations
céphalées
coordination et de
vertigineuses
l'équilibre3, somnolence
(2,0 %)3, céphalées
(5,7 %)3, trouble de
l'attention (3,6 %)3,
sensations vertigineuses
(8,5 %)3
Peu fréquent
convulsions3, amnésie3,
troubles de la pensée3,
ataxie3, troubles de la
coordination3, agitation3,
tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquent
vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent
acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent
bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
diarrhées, nausées
diarrhées,
vomissements,
nausées
Fréquent
diarrhées, vomissements,
augmentation de
douleur abdominale,
douleur abdominale,
l'amylase y compris distension
nausées
de l'amylase
abdominale,
pancréatique,
flatulence
augmentation de la
lipase sérique,
vomissements,
douleur abdominale,
dyspepsie
Peu fréquent
pancréatite
pancréatite
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hépatobiliaires :
Fréquent
augmentation du taux
augmentation du taux augmentation du taux
d'aspartate
sérique d'ASAT
de transaminases
aminotransférase (ASAT), et/ou augmentation
augmentation du taux
du taux sérique
d'alanine aminotransférase d'ALAT,
(ALAT), augmentation du hyperbilirubinémie
taux de gamma-
glutamyltransférase (GGT)
Peu fréquent
hépatite aiguë
Rare
insuffisance hépatique3,4
stéatose hépatique,
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
rash (modéré à sévère,
Rash
11,6 %, tous les grades,
18 %)3
Fréquent
prurit
éruption vésiculo-
bulleuse, éruption
pustuleuse, éruption
maculo-papuleuse,
rash, prurit, urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)1
Peu fréquent
syndrome de Stevens-
angioedème4
Johnson, érythème
polymorphe3, rash sévère
(< 1 %)
Rare
dermatite photo-allergique
angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent
augmentation de la
créatine kinase
Peu fréquent
rhabdomyolyse2,
faiblesse musculaire2
Rare
ostéomalacie (se
manifestant par des
douleurs osseuses et
pouvant dans de rares
cas favoriser la
survenue de
fractures)2,4,
myopathie2
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent
augmentation de la
créatinine,
protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
syndrome de Fanconi
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Rare
insuffisance rénale
(aiguë et chronique),
nécrose tubulaire
aiguë, néphrite (y
compris néphrite
interstitielle aiguë)4,
diabète insipide
néphrogénique
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent
asthénie
Fréquent
fatigue
douleur, asthénie
1 L'anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très
fréquente lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
2 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette
situation, il n'est pas considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.
3 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables pour plus de précisions.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation
pour l'éfavirenz, ou l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet
indésirable a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par
l'éfavirenz dans les études cliniques (n = 3 969) ou traités par l'emtricitabine lors des études
cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans les études
cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables
Rash
Dans les études cliniques avec l'éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo- papuleux
d'intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par
l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d'un mois malgré la poursuite
de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil après une interruption du traitement pour cause de rash. Il est recommandé d'utiliser des
antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Symptômes psychiatriques
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d'effets indésirables
psychiatriques graves (présentés dans la colonne Éfavirenz du Tableau 2).
Symptômes affectant le système nerveux
Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l'éfavirenz, l'un des composants
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Dans les études cliniques contrôlées avec
l'éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés
chez 19 % (intensité sévère 2 %) des patients; 2 % des patients ont interrompu leur traitement en
raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement
avec l'éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent
survenir plus fréquemment lorsque la combinaison d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est
pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces
symptômes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique avec l'éfavirenz
Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après commercialisation, incluant des cas chez des
patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante, avec une progression dans quelques cas vers
une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.
L'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il
est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité
d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du
ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne
s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque
d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade
avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments
néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale
malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une déficience
hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, Classe C) (voir rubrique 4.3) ou les patients recevant un
traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une
acidose lactique sévère au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues
fatales.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans
sont insuffisantes. L'utilisation d'Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est pas
recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).
Autres populations particulières
Personnes âgées
L'association de l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients âgés
de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou
rénale diminuée. L'administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans
l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir
observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette
population de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la
population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et co- infectés par le VHB, des manifestations cliniques et
biologiques de l'hépatite peuvent être observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une
aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé.
L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu
probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par
hémodialyse. Il n'est pas connu si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse
péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement de
l'infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR06
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase
inverse (TI) du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de
l'immunodéficience humaine-2 (VIH-2), et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases , ,
et cellulaires.
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in
vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine
monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein
des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la
transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de
l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur
3 périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo, chez 58 sujets
sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important. La Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les
sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant
14 jours était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype
CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de
l'intervalle QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle
QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et
11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de
600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale in vitro
L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-
types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du
groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G
du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O
du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche
contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus
emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs,
voire synergiques ont été observés.
Résistance
La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et entraîner des substitutions simples ou
multiples d'acides aminés de la TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était
la substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des substitutions de la TI au
niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des
fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de
résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la
substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison
différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action. La possibilité de résistance croisée
entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés
par le VIH-1 suite au développement d'une substitution M184V ou M184I de la TI avec
l'emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à
l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine,
mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La
mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une
diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le
ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1
porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I
restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH1 a été
sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité
à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins trois mutations associées aux analogues de la thymidine
(TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité
réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) : Au cours d'une étude clinique, en
ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement
leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d'emtricitabine et de
ténofovir disoproxil de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur des isolats
plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 > à 400 copies/mL
confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de sortie d'étude prématurée (voir
le paragraphe Expérience clinique). Au cours des 144 semaines :
·
La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés, provenant de
patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29
(34,5 %) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact
de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
·
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·
Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est
développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe
éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement de mutation
de résistance.
Tableau 3 : Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines
Éfavirenz+emtricitabine+
Éfavirenz+
ténofovir disoproxil
lamivudine/zidovudine
(N = 244)
(N = 243)
Analyse des résistances à la semaine 144
19
31
Génotypes sous traitement
19 (100 %)
29 (100 %)
Résistances à l'éfavirenz1
13 (68 %)
21 (72 %)
K103N
8
(42 %)
18* (62 %)
K101E
3
(16 %)
3
(10 %)
G190A/S
2
(10,5 %)
4
(14 %)
Y188C/H
1
(5 %)
2
(7 %)
V108I
1
(5 %)
1
(3 %)
P225H
0
2
(7 %)
M184V/I
2
(10,5 %)
10* (34,5 %)
K65R
0
0
K70E
0
0
TAMs2
0
2
(7 %)
* p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil au
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E
(n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N
(n = 1) et K70R (n = 1).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude GS-01-934, dans laquelle les patients ont reçu
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, 3 cas supplémentaires de résistance
ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu préalablement une association fixe de lamivudine et
zidovudine et de l'éfavirenz pendant 144 semaines avant de changer pour un traitement par
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Deux patients présentant un rebond
virologique confirmé ont développé des substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz, dont les
substitutions de la transcriptase inverse K103N, V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240 (96
semaines sous l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil) et 204 (60 semaines sous
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil). Un troisième patient présentait à l'entrée
dans la phase d'extension de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil des
substitutions préexistantes associées à une résistance à l'éfavirenz et la substitution de la transcriptase
inverse M184V associée à une résistance à l'emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse
virologique suboptimale, et a développé les substitutions K65K/R, S68N et K70K/E associées à une
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil).
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants individuels pour des
informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Efficacité et sécurité clinique
Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par
le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir
disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine deux fois par jour
associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans
l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de
continuer leur traitement avec l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, dans
une phase d'extension en ouvert de l'étude. Des données sont disponibles chez 286 patients ayant
changé pour un traitement par l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil : 160 d'entre
eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu
préalablement lamivudine et zidovudine et éfavirenz. Des taux élevés de contrôle virologique ont été
maintenus chez les patients qui ont reçu l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, quel que soit le groupe de traitement initial. Après 96
semaines de traitement par l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, les
concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées < 50 copies/mL chez 82 % des patients et
< 400 copies/mL chez 85 % des patients (analyse en intention de traiter [ITT, intention to treat],
donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des
patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil à celle d'un traitement antirétroviral associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou
nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-
nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les
composants éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. L'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été administré à jeun (voir rubrique 4.2). Les patients
n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient
pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois composants
(éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil), et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins
trois mois à l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les patients
devaient soit changer pour un traitement par l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données
recueillies sur 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à
ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur
traitement pour l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil était administré à des patients virologiquement
contrôlés sous traitement par association d'antirétroviraux
Groupe de traitement
Association
Différence entre
d'éfavirenz/
Conservation du
l'association
Critère
emtricitabine/ténofov
traitement original
d'éfavirenz/emtricitabine/
ir disoproxil
(N = 97)
ténofovir disoproxil et le
(N = 203)
n/N ( %)
traitement original
n/N ( %)
(IC 95 %)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/mL
RVP (KM)
94,5 %
85,5 %
8,9 % (-7,7 % à 25,6 %)
M = Exclus
179/181 (98,9 %)
85/87 (97,7 %)
1,2 % (-2,3 % à 6,7 %)
M = Échec
179/203 (88,2 %)
85/97 (87,6 %)
0,5 % (-7,0 % à 9,3 %)
LOCF modifiée
190/203 (93,6 %)
94/97 (96,9 %)
-3,3 % (-8,3 % à 2,7 %)
Association
Différence entre
d'éfavirenz/
Conservation du
l'association
Critère
emtricitabine/ténofov
traitement original
d'éfavirenz/emtricitabine/
ir disoproxil
(N = 97)
ténofovir disoproxil et le
(N = 203)
n/N ( %)
traitement original
n/N ( %)
(IC 95 %)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/mL
RVP (KM)
98,4 %
98,9 %
-0,5 % (-3,2 % à 2,2 %)
M = Exclus
181/181 (100 %)
87/87 (100 %)
0 % (-2,4 % à 4,2 %)
M = Échec
181/203 (89,2 %)
87/97 (89,7 %)
-0,5 % (-7,6 % à 7,9 %)
RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M : Données Manquantes LOCF modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les
patients en échec virologique ou ayant arrêté le traitement du fait d'effets indésirables; pour les autres
sorties d'étude, la méthode LOCF (last observation carried forward, méthode de la dernière
observation rapportée) a été utilisée.
Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant
au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur
traitement pour l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil [RVP i.e. Réponse
Virologique Pure (analyse de sensibilité) de, respectivement, 92,4 % et 94,0 % pour l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et pour les patients ayant conservé leur traitement
original; soit une différence (IC 95 %) de -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Dans la strate correspondant au
traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9 % et 97,4 % pour
l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et pour les patients ayant conservé leur
traitement original; soit une différence (IC 95 %) de 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).
Une tendance similaire a été observée lors de l'analyse d'un sous-groupe de patients pré-traités qui
présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l'initiation du traitement dans le cadre d'une
étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).
Tableau 5 : Maintien d'une réponse virologique pure ( % Kaplan Meier (erreur type) [IC 95 %])
en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré-
traités, qui présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l'initiation du traitement et qui
ont changé leur traitement pour l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (base
de données patient Kaiser Permanente)
Traitement antérieur par les composants
de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ Traitement antérieur à Traitement antérieur à
ténofovir disoproxil
base d'INNTI
base d'IP
(N = 299)
(N = 104)
(N = 34)
98,9 % (0,6 %)
98,0 % (1,4 %)
93,4 % (4,5 %)
[96,8 %, 99,7 %]
[92,3 %, 99,5 %]
[76,2 %, 98,3 %]
Aucune donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement
prétraités. Il n'y a aucune expérience clinique avec l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez des patients connaissant un échec virologique lors d'un traitement antirétroviral de
première intention ou en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux
d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
La sécurité et l'efficacité de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les
enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les formes pharmaceutiques individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont
été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir
disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d'un
comprimé pelliculé contenant l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil d'une part et
d'un comprimé pelliculé d'éfavirenz dosé à 600 mg plus une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg
plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg (équivalent à 300 mg de ténofovir
disoproxil) administrés ensemble d'autre part, a été établie après administration d'une dose unique à
des sujets sains à jeun au cours de l'étude GS US 177 0105 (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS US 177 0105
Éfavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
(n = 45)
(n = 45)
(n = 45)
Paramètres
GMR
GMR
GMR
Test Référence ( %)
( %)
(IC
Test Référenc
e
(IC
Test Référenc
e
( %)
90 %)
90 %)
(IC 90 %)
C
98,79
88,84
91,46
max
2 264,3 2 308,6
2 130,6 2 384,4
325,1 352,9
(ng/mL)
(26,8)
(30,3)
(92,28,
(84,02,
(84,64,
105,76) (25,3) (20,4)
93,94) (34,2) (29,6)
98,83)
ASC
95,84
97,98
99,29
0-last 125 623,6 132 795,7
10 682,6 10 874,4
1 948,8 1 969,0
(ngh/mL) (25,7)
(27,0)
(90,73,
(94,90,
(91,02,
101,23) (18,1) (14,9) 101,16) (32,9) (32,8) 108,32)
ASC
95,87
97,96
100,45
inf
146 074,9 155 518,6
10 854,9 11 054,3
2 314,0 2 319,4
(ngh/mL) (33,1)
(34,6)
(89,63,
(94,86,
(93,22,
102,55) (17,9) (14,9) 101,16) (29,2) (30,3) 108,23)
T1/2
180,6
182,5
14,6
17,8
(h)
(45,3)
(38,3)
14,5
(53,8) (47,8)
18,9
(20,8) (22,6)
Test : comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence : dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg
d'emtricitabine et d'un comprimé de 245 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes ( % coefficient de variation).
GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques),
IC = intervalle de confiance
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et
les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par
jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %)
[moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation ( %CV))], la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était
de 5,6 ± 3,2 µM (57 %), et l'ASC de 184 ± 73 µM·h (40 %).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax mesurées 1 à 2 heures après l'administration de
la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH,
la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/mL (moyenne ± ET) (39 %CV), la Cmin
mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/mL (80 %) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg·h/mL
(31 %) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients
infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les
valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) ( %CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30 %)
disoproxil chez les patients à jeun, était approximativement de 25 %.
Effet de la nourriture
L'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été évaluée en présence de
nourriture.
L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs
moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28 % et 79 %, en comparaison avec
l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et
d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les
valeurs moyennes de l'ASC du ténofovir respectivement de 43,6 % et de 40,5 %, et la Cmax
respectivement de 16 % et 13,5 %, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, car la
prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et entraîner une
augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu'après
administration de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, l'exposition au
ténofovir (ASC) sera inférieure d'environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil
pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.1).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %), principalement à
l'albumine.
La liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée in vitro, est < à 4 % et est
indépendante des concentrations sur l'intervalle 0,02 à 200 µg/mL. Après administration intraveineuse,
le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après administration
orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la
concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport
moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était approximativement de
4,0.
La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée in vitro,
est < à 0,7 % et 7,2 %, respectivement, sur l'intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à
25 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était
approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué
dans tout l'organisme.
Biotransformation
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont
montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites
hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont
essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6
sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les
isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et
a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
L'exposition plasmatique à l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante
génétique homozygote G516T de l'isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association
sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des
effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son
propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires
non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par
de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a
également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de
l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données
in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports
contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats
de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-
administration n'est pas clairement défini.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte
l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la
dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la
dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats
pour les enzymes du CYP. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé in vitro le métabolisme médié
par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des
médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé
l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures
après administration de doses uniques, (voir également les données de l'étude de bioéquivalence
décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d'une dose
radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est
excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose de l'emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d'emtricitabine a
été en moyenne de 307 mL/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le
ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à
environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au
taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une
part importante de l'élimination du ténofovir.
Pharmacocinétique de populations particulières
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez
les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d'avoir une exposition à
l'éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Origine ethnique
Des données limitées suggèrent que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques sont
susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après co-
administration des formes pharmaceutiques individuelles ou de l'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH
présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des
formes individuelles de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients
non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance
rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale
normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min; insuffisance rénale légère : clairance de la
créatinine = 50 à 79 mL/min; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine = 30 à
49 mL/min et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine = 10 à 29 mL/min).
L'exposition moyenne ( % CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg·h/mL (25 %) chez les sujets à
fonction rénale normale à 20 µg·h/mL (6 %), 25 µg·h/mL (23 %) et 34 µg·h/mL (6 %) chez les
patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne au ténofovir ( % CV) a augmenté de 2 185 ng·h/mL (12 %) chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng·h/mL (30 %), 6 009 ng·h/mL (42 %) et
15 985 ng·h/mL (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,
modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse,
l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg·h/mL (19 %) d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857
ng·h/mL (29 %) de ténofovir.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Toutefois, moins de 1 % d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc
l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
L'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandé chez les patients qui
présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces
patients nécessitent un ajustement de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir
disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été
étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. L'association
d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être administré avec prudence aux patients qui
présentent une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administrée aux patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n'est pas recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans une étude avec une dose unique
d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui
présentait une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une
étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A)
par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance
hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique
de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB
présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le
VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La
pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une
insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie du ténofovir
disoproxil chez ces sujets.
5.3
Données de sécurité préclinique
Éfavirenz
Pour l'éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une hyperplasie
biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes 1 an, une dose
d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées
chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du
traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes 1 an, à des doses conduisant à
des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la
dose recommandée.
Les tests de génotoxicité conventionnels n'ont pas révélé d'effet mutagène ou clastogène de
l'éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs
hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de
carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.
Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions foetales chez le
rat. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/nouveau-nés de singes
cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en
éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale
avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une microphtalmie a été
décelée chez un deuxième foetus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine.
Emtricitabine
Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée
effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à ceux
utilisés pour l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale
et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été
diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens).
Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l'exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés,
la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-
cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au
cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de
l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in
vivo.
Des études de cancérogenèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices
d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus. Toutefois, le
ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études
de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec
l'association de ces deux composants n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport
aux études sur les composants administrés séparément.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hydroxypropylcellulose
Lauryl-sulfate sodique
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Talc
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
La durée de conservation après première ouverture du flacon est de 30 jours.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le
flacon soigneusement fermé.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium).
Le flacon contient 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient).
Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés
pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir les flacons en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1210/001
EU/1/17/1210/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 17 juillet 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Secteur 3
032266 Bucarest
Roumanie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et du phosphate de
ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
30 comprimés
90 (3 flacons de 30) comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Utilisez dans les 30 jours après première ouverture du flacon. À conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1210/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1210/002 90 (3x30) comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva [sur l'emballage extérieur uniquement]
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus [sur l'emballage extérieur uniquement]
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC : [sur l'emballage extérieur uniquement]
SN : [sur l'emballage extérieur uniquement]
NN : [sur l'emballage extérieur uniquement]
B. NOTICE
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva 600
mg/200
mg/245
mg comprimés
pelliculés
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva
3.
Comment prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et dans quels cas est-il
utilisé?
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient trois principes actifs qui sont
utilisés pour traiter l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :
·
L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
·
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
·
Le ténofovir disoproxil est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)
Chacun de ces principes actifs, aussi connus sous le nom de médicaments antirétroviraux, agit en
interférant avec une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva est un traitement utilisé contre l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, ayant
déjà été traités par d'autres médicaments antirétroviraux et dont l'infection par le VIH-1 est contrôlée
depuis au moins trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'échec à un traitement
antérieur contre le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva?
Ne prenez jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
·
si vous êtes allergique à l'éfavirenz, l'emtricitabine, le ténofovir, le ténofovir disoproxil ou à
l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous souffrez d'une maladie sévère du foie.
·
si vous avez un problème cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé
allongement de l'interval e QT, qui vous expose à un risque élevé de troubles sévères du
rythme cardiaque (torsade de pointes).
si un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort subitement à
cause d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
·
si votre médecin vous a dit que vous aviez dans votre sang des taux élevés ou bas d'électrolytes
tels que le potassium ou le magnésium.
·
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir aussi : « Autres médicaments
et Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva »):
-
astémizole ou terfénadine (utilisé pour traiter le rhume des foins ou d'autres allergies)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
elbasvir/grazoprévir (utilisé pour traiter l'hépatite C)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisé pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramide, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (préparation à base de plantes utilisée dans la
dépression ou l'anxiété)
-
voriconazole (utilisé pour traiter des infections dues à des champignons)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
agents antifongiques de type triazole
-
certains agents antipaludiques
-
méthadone (utilisée dans le traitement d'pour traiter une toxicomanie aux opiacés)
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva risque
d'engendrer des effets indésirables graves, ou pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher
ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
·
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des
précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet
pas de guérir de l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, il est possible que vous développiez des
infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH.
·
Vous devez continuer à vous faire suivre par votre médecin pendant votre traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
·
Veuil ez informer votre médecin :
-
Si vous prenez d'autres médicaments qui contiennent de l'éfavirenz, de l'emtricitabine,
du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir
dipivoxil. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être pris avec
l'un de ces médicaments.
-
Si vous avez ou avez eu une maladie rénale, ou si des examens ont montré que vous
avez des problèmes rénaux. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est
pas recommandé si vous présentez une maladie rénale modérée à sévère.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut avoir un effet sur vos reins.
Avant de débuter le traitement, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang
analyses de sang pendant le traitement afin de surveiller vos reins.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva n'est habituellement pas pris avec
d'autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir Autres médicaments et
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva). Si cela ne peut être évité, votre
médecin surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
-
Si vous avez un trouble cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé
allongement de l'intervalle QT.
-
Si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool
. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels?).
-
Si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Votre médecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant différent.
-
Si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C
et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes
hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des
analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou remplacer ce
médicament par un autre.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez
jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva (voir plus haut dans la
rubrique 2, Ne prenez jamais Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva).
Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le
traitement qui vous est le mieux adapté. Le ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, deux
des principes actifs contenus dans Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
ont une activité contre le virus de l'hépatite B bien que l'usage de l'emtricitabine ne soit
pas approuvé pour le traitement de l'infection par l'hépatite B. Les symptômes de votre
hépatite peuvent s'aggraver après l'arrêt du traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Votre médecin pourra vous
prescrire des analyses de sang à intervalles réguliers afin de surveiller le fonctionnement
de votre foie (voir rubrique 3, Si vous arrêtez de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva).
-
Indépendamment de tout antécédent de maladie du foie, votre médecin pourra vous
prescrire régulièrement des analyses de sang afin de vérifier le fonctionnement de votre
foie.
-
Si vous avez plus de 65 ans. Un nombre insuffisant de patients âgés de plus de 65 ans ont
été étudiés. Si vous avez plus de 65 ans et si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
·
Pendant votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, soyez
attentif à la survenue de certains signes :
-
Des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
à quatre premières semaines de traitement.
-
Des signes d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées peuvent être provoquées par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Si vous constatez des signes
d'éruptions cutanées sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et contactez immédiatement votre
médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous
pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
-
Tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à
une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui
surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme)
peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous
remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse
musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre
médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
Problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s'aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison
de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels?). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte
osseuse la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient
traités pour le VIH par le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de
protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque
futur de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
Si vous souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant
d'ostéoporose présentent un risque plus élevé de fractures.
Enfants et adolescents
·
Ne pas donner Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva aux enfants et
adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva chez l'enfant et l'adolescent n'a pas été étudiée.
Vous ne devez jamais prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva avec
certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains
médicaments communs et certaines préparations à base de plantes (y compris le millepertuis) qui
peuvent entraîner des interactions graves.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
De plus, Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être pris avec d'autres
médicaments qui contiennent de l'éfavirenz (à moins d'une recommandation de votre médecin), de
l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir
dipivoxil.
Indiquez à votre médecin si vous prenez actuellement d'autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins, notamment :
·
aminosides, vancomycine (médicaments pour le traitement des infections bactériennes),
·
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (médicaments pour les infections virales),
·
amphotéricine B, pentamidine (médicaments pour les infections dues à des champignons),
·
interleukine-2 (pour le traitement de cancer),
·
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut interagir avec d'autres médicaments, dont
des préparations à base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités
d'ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva ou d'autres médicaments dans votre
sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver
les effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou pharmacien si vous
prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
·
Médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH) : La
prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva en même temps que d'autres
médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la
didanosine dans votre sang et peut abaisser le nombre de cellules CD4. Des cas d'inflammation
du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) ayant parfois
entraîné la mort, ont été rarement rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir
disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin évaluera avec
précaution s'il convient de vous traiter par des médicaments contenant du ténofovir et de la
didanosine.
·
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH : Les inhibiteurs de protéase
suivants : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir ou saquinavir
potentialisés par ritonavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre médicament
ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase. Indiquez également à votre médecin si vous
prenez du maraviroc.
·
Médicaments utilisés pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C :
elbasvir/grazoprévir, glecaprevir/pibrentasvir, , sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
·
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin vérifiera votre taux de
cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans votre sang.
·
La carbamazépine peut réduire la quantité d'éfavirenz, un des composants
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, dans votre sang. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
·
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA en particulier par le complexe Mycobacterium avium : clarithromycine,
rifabutine, rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner
un autre antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose
supplémentaire d'éfavirenz pour traiter votre infection par le VIH.
·
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
itraconazole ou posaconazole. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut faire
baisser la concentration d'itraconazole ou de posaconazole dans votre sang. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un autre antifongique.
·
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme : atovaquone/proguanil ou
artéméther/luméfantrine. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut faire baisser
la concentration d'atovaquone/proguanil ou d'artéméther/luméfantrine dans votre sang.
·
Contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, le contraceptif injectable (par
exemple Depo-Provera) ou l'implant contraceptif (par exemple Implanon) : Vous devez
impérativement utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus (voir rubrique
Grossesse et allaitement). Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut diminuer
l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes
prenant de l'éfavirenz, un composant d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
alors qu'elles utilisaient un implant contraceptif, bien qu'il n'ait pas été établi que le traitement
par l'éfavirenz était responsable de l'échec de la contraception.
·
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression, étant donné que votre médecin
devra peut-être changer votre dose de sertraline.
·
Le bupropion, un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour vous aider à arrêter de
fumer, étant donné que votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
·
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs de canaux calciques) :
Lorsque vous commencez votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, votre médecin devra peut-être changer votre dose d'inhibiteur de canal calcique.
·
Médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes d'organe (aussi appelés
immunosuppresseurs), tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus. Lorsque vous
commencez ou vous arrêtez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva,
votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur
et devra peut-être changer sa dose.
·
La warfarine ou l'acénocoumarol (médicaments utilisés comme anti-coagulants) : Votre
médecin devra peut-être changer votre dose de warfarine ou d'acénocoumarol.
·
Extraits de Ginkgo biloba (préparation à base de plantes).
·
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
·
Le praziquantel, un médicament utilisé pour traiter certaines infections parasitaires.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, ni dans les 12 semaines qui suivent la fin
du traitement. Votre médecin pourra exiger que vous fassiez un test de grossesse pour s'assurer que
vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil Zentiva, vous devez utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (par exemple,
contraceptifs oraux (pilule) ou d'autres contraceptifs hormonaux (par exemple, implants, injection).
L'éfavirenz, un des composants actifs d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, peut
rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez
continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva que si votre
médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement est absolument nécessaire.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz pendant la grossesse.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Si vous avez pris Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva pendant votre grossesse, votre
médecin peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son
développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d'autres types de tests.
Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la
protection contre l'infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d'effets indésirables.
N'allaitez pas pendant le traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Le VIH et les composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peuvent passer dans
le lait maternel et entraîner de graves dommages chez votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de
conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
ÉfavirenzÉfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23,6 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire
essentiellement "sans sodium".
3.
Comment prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
Un comprimé pris chaque jour par la bouche. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
doit être pris à jeun (généralement défini comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas) de
préférence au coucher. Cela peut rendre certains effets indésirables (par exemple, les sensations
vertigineuses et la somnolence) moins gênants. Avalez le comprimé
d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva en entier, avec de l'eau.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva doit être pris tous les jours.
Si votre médecin décide d'arrêter l'un des composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, il pourra vous prescrire de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil
séparément ou avec d'autres médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH.
Retrait du bouchon de sécurité enfants
Ouvrir les flacons en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire
des aiguilles d'une montre.
dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, le risque de présenter des effets indésirables éventuels avec ce médicament peut être
augmenté (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels?). Contactez votre médecin ou
le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Conservez le flacon de comprimés pour
pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
Il est important de ne pas oublier de dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous oubliez de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva et
vous en apercevez dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez-la dès que
possible, puis prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante (dans les 12 heures qui suivent), ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double
pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez le comprimé (moins d'une heure après avoir pris
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva), vous devez prendre un autre comprimé.
N'attendez pas la prise suivante. Vous n'avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez
vomi plus d'une heure après avoir pris Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva.
Si vous arrêtez de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
N'arrêtez pas de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sans en parler à
votre médecin. Arrêter Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva peut gravement affecter
votre réponse aux traitements suivants. Si vous avez arrêté de prendre
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, parlez-en à votre médecin avant de reprendre les
comprimés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva. Votre médecin pourra envisager
de vous prescrire les composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva séparément si
vous avez des problèmes ou si votre dose doit être ajustée.
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est très important car toute interruption
de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans
l'organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous
n'arrêtiez pas votre traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sans en parler
auparavant avec votre médecin. Chez certains patients, des analyses de sang ou des symptômes ont
indiqué que leur hépatite s'était aggravée après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine ou par le
ténofovir disoproxil (deux des trois composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
Zentiva). Si vous avez arrêté de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva, votre
médecin vous recommandera peut-être de reprendre le traitement contre l'hépatite B. Vous aurez peut-
être besoin d'analyses de sang pour suivre l'activité de votre foie pendant 4 mois après l'arrêt du
traitement. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose,
l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite, qui
peut être fatale.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez
remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre
hépatite B.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l'augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables potentiellement graves : prévenez votre médecin immédiatement
·
L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable
rare (il peut
affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d'acidose lactique :
-
respiration profonde et rapide
-
fatigue
-
nausées, vomissements et douleurs dans le ventre.
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables potentiellement graves
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (syndrome
de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, voir rubrique 2)
·
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
·
comportement agressif, idées suicidaires, pensées étranges, paranoïa, impossibilité de raisonner,
troubles de l'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), tentatives de suicide, changement de la personnalité (psychoses), catatonie (état
dans lequel le patient reste immobile et muet pendant un certain temps)
·
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
·
troubles de la mémoire, confusion mentale, convulsions (crises d'épilepsie), discours incohérent,
tremblements
·
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
·
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables psychiatriques en plus de ceux cités plus haut incluent des délires (croyances
erronées), névroses. Quelques patients se sont suicidés. Ces problèmes semblent arriver plus souvent
chez les patients ayant déjà eu des troubles mentaux. Informez immédiatement votre médecin si vous
avez ces symptômes.
Effets indésirables hépatiques : si vous êtes également infecté(e) par le virus de l'hépatite B, une
aggravation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut se produire (voir rubrique 3).
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
·
insuffisance hépatique, entraînant dans certains cas le décès ou une transplantation du foie. La
plupart des cas sont survenus chez des patients qui avaient déjà une maladie du foie, mais
quelques cas ont été rapportés chez des patients n'ayant aucune maladie du foie existante.
·
inflammation des reins, des urines très abondantes et une sensation de soif,
·
douleurs du dos dues à des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale. Votre médecin
peut prescrire des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement
fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
qui peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
·
stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
Si vous pensez que vous présentez l'un de ces effets indésirables graves, parlez-en à votre
médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents (peuvent affecter plus d'un patient sur 10) :
·
sensations vertigineuses, maux de tête, diarrhées, nausées, vomissements
·
éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des vésicules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique
·
sensation de faiblesse
Des examens peuvent également montrer :
·
diminution des taux de phosphate dans le sang
·
augmentation des taux de créatine kinase dans le sang pouvant entraîner des douleurs et une
faiblesse des muscles
Autres effets indésirables possibles
Les effets indésirables suivants sont
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
·
réactions allergiques
·
troubles de la coordination et de l'équilibre
·
se sentir soucieux ou déprimé
·
difficulté à dormir, rêves anormaux, difficulté de concentration, somnolence
·
douleurs, maux d'estomac
·
problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, gaz
(flatulence)
·
perte d'appétit
·
fatigue
·
démangeaisons
·
modifications de la couleur de la peau, y compris assombrissement de la peau en tâches,
commençant souvent sur les mains ou sur la plante des pieds
Des examens peuvent également montrer :
·
une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs peut
vous rendre plus vulnérable aux infections)
·
des troubles du foie et du pancréas
·
une augmentation des acides gras (triglycérides), de la bilirubine ou du sucre dans le sang
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaires
·
anémie (diminution du nombre de globules rouges)
·
sensation de tournis ou de bascule (vertiges), sifflements, tintements ou autres bruits persistants
dans les oreilles
·
vision floue
·
frissons
·
augmentation de la taille des seins chez l'homme
·
diminution du désir sexuel
·
bouffées de chaleur
·
bouche sèche
·
augmentation de l'appétit
·
une diminution du taux de potassium dans le sang
·
une augmentation de la créatinine dans le sang
·
la présence de protéines dans les urines
·
une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
L'altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
·
éruption cutanée prurigineuse provoquée par une réaction au soleil
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Utilisez dans les 30 jours après première ouverture du flacon. Ce médicament ne nécessite pas de
précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage
extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva
· Les substances actives sont éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. Chaque comprimé
pelliculé d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva contient 600 mg d'éfavirenz,
200 mg d'emtricitabine et du phosphate de ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de
ténofovir disoproxil.
·
Les autres composants du comprimé sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,
hydroxypropylcellulose, lauryl-sulfate sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale
anhydre, talc.
·
Les autres composants présents dans le pelliculage du comprimé sont alcool polyvinylique,
dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer noir (E172).
l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva sont des comprimés
pelliculés roses, ovales, biconvexes. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Zentiva se présente
en flacon de 30 comprimés (avec un déshydratant de gel de silice qui doit être conservé dans le flacon
pour aider à protéger vos comprimés). Le déshydratant de gel de silice est contenu dans un récipient
séparé et ne doit pas être avalé.
Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés
pelliculés et boîte contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prague 10
République Tchèque
Fabricant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
032266 Bucarest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: + 3592441713
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
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PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 277 82 052
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PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
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Eesti
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Tel: +372 52 70308
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PV-Norway@zentiva.com
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Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
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PV-Austria@zentiva.com
España
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Tel: +34 931 815 250
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France
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PV-Portugal@zentiva.com
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România
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Zentiva, k.s.
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PV-Slovenia@zentiva.com
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Slovenská republika
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS