Ecansya 300 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose.
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de capécitabine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de lactose.
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Les comprimés sont de couleur pêche clair, de forme oblongue, biconvexes, de 11,4 mm de long et
5,3 mm de large, avec inscription "150" sur une face et sans inscription sur l'autre face.
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
Les comprimés sont de couleur blanche à blanc cassé, de forme oblongue, biconvexes, de 14,6 mm de
long et 6,7 mm de large, avec inscription "300" sur une face et sans inscription sur l'autre face.
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
Les comprimés sont de couleur pêche, biconvexes, de forme oblongue, de 15,9 mm de long et 8,4 mm
de large, avec inscription "500" sur une face et sans inscription sur l'autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Ecansya est indiqué :
- en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir
rubrique 5.1).
- dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).
en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une
chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).
- en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La
chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline.
- en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après
échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une
chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.
4.2
Posologie et mode d'administration
Ecansya doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-
cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle
de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité
inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites d'Ecansya en fonction de la surface
corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux
tableaux 1 et 2.
Posologie
Posologie recommandée (voir rubrique 5.1):
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du
côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement
avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir; soit une dose quotidienne
totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Association de traitement
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique
En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800­
1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, ou à
625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d'association avec
l'irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours,
associée à l'irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. L'ajout
du bevacizumab n'a pas d'effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent
l'association capécitabine/cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation
ainsi qu'un antiémétique doivent être débutés avant l'administration du cisplatine (conformément au
RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine/oxaliplatine, une
prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l'oxaliplatine. En
traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6
mois.
Cancer du sein
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine est de 1250 mg/m²
deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, associée à
75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes les 3 semaines.
Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un
corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel
(conformément au RCP de docétaxel).
Tableau 1
Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle: dose standard initiale de 1250 mg/m²
Dose 1250 mg/m2 (2 fois par jour)
Dose pleine
Nombre de comprimés à
Réduction de dose
Réduction de dose
100 %
150 mg, 300 mg et/ou à
(75 %)
(50 %)
500 mg par prise (chaque prise
1250 mg/m2
ayant lieu le matin et le soir)
950 mg/m2
625 mg/m2
Surface
Dose par
300 mg
Dose par
Dose par
corporelle
administration 150 mg
500 mg
administration
administration
(m²)
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1500
- - 3
1150
800
1,27 ­ 1,38
1650
1
- 3
1300
800
1,39 ­ 1,52
1800
- 1
3
1450
950
1,53 ­ 1,66
2000
- - 4
1500
1000
1,67 ­ 1,78
2150
1
- 4
1650
1000
1,79 ­ 1,92
2300
- 1
4
1800
1150
1,93 ­ 2,06
2500
- - 5
1950
1300
2,07 ­ 2,18
2650
1
- 5
2000
1300
2,19
2800
- 1
5
2150
1450
Tableau 2
Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle: dose standard initiale de 1000 mg/m²
Dose 1000 mg/m2 (2 fois par jour)
Dose pleine
Nombre de comprimés à
Réduction de dose
Réduction de dose
100 %
150 mg, de comprimés à
(75 %)
(50 %)
300 mg et/ou de comprimés à
1000 mg/m2
500 mg par prise (chaque prise
750 mg/m2
500 mg/m2
ayant lieu le matin et le soir)
Surface
Dose par
300 mg
Dose par
Dose par
corporelle
administration 150 mg
500 mg
administration
administration
(m²)
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1150
1
- 2
800
600
1,27 - 1,38
1300
- 1
2
1000
600
1,39 - 1,52
1450
1
1
2
1100
750
1,53 - 1,66
1600
- 2
2
1200
800
1,67 - 1,78
1750
1
2
2
1300
800
1,79 - 1,92
1800
- 1
3
1400
900
1,93 - 2,06
2000
- - 4
1500
1000
2,07 - 2,18
2150
1
- 4
1600
1050
2,19
2300
- 1
4
1750
1100
Ajustements posologiques en cours de traitement:
Généralités
La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique
et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une
fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées
par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic
vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être
poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la
capécitabine devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de
survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la
Tableau 3
Schéma d'adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement
continu)
Toxicité
Modification de la dose au cours d'un
Ajustement posologique
Grades*
cycle de traitement
pour le cycle suivant /dose
(% de la posologie initiale)
Grade 1
Maintenir la posologie
Maintenir la posologie
Grade 2
- 1ère apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour
100 %
au grade 0-1
- 2e apparition
75 %
- 3e apparition
50 %
- 4e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
Grade 3
- 1ère apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour
75 %
au grade 0-1
- 2e apparition
50 %
- 3e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
Grade 4
- 1ère apparition
Arrêter le traitement définitivement
50 %
ou
Si le médecin juge qu'il est souhaitable
dans l'intérêt du patient de continuer,
interrompre le traitement jusqu'à retour
au grade 0-1
- 2e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical
Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des
traitements anticancéreux de l'US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied
et l'hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.
Hématologie
Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/l et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/l à
l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques,
non programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à
1,0 x 109/l ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/l, le traitement par la
capécitabine doit être interrompu.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant
des cycles de 3 semaines
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association
pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données
dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du
(des) médicament(s) associé(s).
Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de la capécitabine ou du
(des) médicament(s) associé(s), alors l'administration de tous les médicaments devra être retardée
jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.
Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées
à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra
être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.
Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en
association
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association,
devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la
capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).
Ajustements de posologie pour des populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance
hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements
posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une
cirrhose ou une hépatite.
Insuffisance rénale
La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à
la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population
globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est
augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est
recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est
recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun
ajustement posologique de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide
interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,
3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-
dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à
30 ml/min, le traitement par Ecansya doit être interrompu. Ces recommandations d'adaptation de
posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l'association (voir aussi le
paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).
Chez le sujet âgé
En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire.
Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés
chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.
Lorsque la capécitabine a été associée à d'autres médicaments, les patients âgés ( 65 ans) ont présenté
davantage d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement,
comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou
plus est recommandée.
-
En association avec le docétaxel: une augmentation de l'incidence des effets indésirables de
grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été
observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de
60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois
par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou
plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la
posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par
jour.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les
Mode d'administration
Les comprimés d'Ecansya doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes qui suivent les
repas.
Les comprimés d'Ecansya ne doivent pas être écrasés ni coupés..
4.3
Contre-indications
- Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,
- Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au
fluorouracile,
- Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
- Pendant la grossesse et l'allaitement,
- Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,
- Chez les insuffisants hépatiques sévères,
- Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min),
- Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les
interactions médicamenteuses),
- Si une contre-indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce
médicament ne doit pas être utilisé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment: diarrhées, douleurs abdominales, nausées,
stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire).
La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien
que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de
déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un
traitement anti-diarrhéique standard (ex: lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon
la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6 /jour ou des selles
nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9 /jour ou une
diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des
selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral.
Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant
une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se
déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez
les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des
médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une
déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le
traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le
traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes
aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent
correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).
Syndrome main-pied
Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-
pied de grade 1 se définit par: engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans
douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème
des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités
quotidiennes.
Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide,
d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort
sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-
pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes
digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied
de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition
des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les
doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont
associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement
prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications
montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine
efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Ecansya.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type
d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et
anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces
effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies.
Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie),
d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été
rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant
des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir
rubrique 4.8).
Hypo-ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La
prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante
(voir rubrique 4.8).
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique:
métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles
électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulant coumarinique
Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une
augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces
résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du
cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients
prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être
surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d'issue fatale
ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines
doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la
capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de
capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d'administration accidentelle de brivudine à des
patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de
Insuffisance hépatique
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine
doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à
modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit
être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois
supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées
au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en
monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est à 3 fois la normale ou le taux de
transaminases hépatiques à 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine: 30-50 ml/min) est augmentée
(voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les
patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets
indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation
des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de
traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients
présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le
pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Ecansya (voir rubrique 4.3).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients
présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et
engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter
ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à
prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction
initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses
suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un
traitement par Ecansya, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le
traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les
patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G
[DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une
réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque
accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par
ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G)
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets
indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients
caucasiens est d'environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant
c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la
population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène
DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents
dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux
plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d'effets
indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit
partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée
comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d'effets
indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile 150 ng/ml doit être
considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque d'effets
indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications
oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents
d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes
cliniques.
Réactions cutanées sévères
Ecansya peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et
la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée sévère pendant le
traitement, Ecansya doit être arrêté définitivement.
Puisque ce médicament contient du lactose (excipient), les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les comprimés d'Ecansya ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d'exposition du patient ou du
soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir
(voir rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions avec d'autres médicaments:
Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines
(par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-
pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la
Substrats du Cytochrome P-450 2C9
Exepté avec la warfarine, aucune étude formelle d'interaction entre la capécitabine et d'autres substrats
du CYP2C9 n'a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée
de manière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également
l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des
patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la
coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire
les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant
l'arrêt du traitement.
Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de
warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57 % avec une
augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le
métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue
la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres
de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des
anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants
ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes
d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante
de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de
la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des
concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun
effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique
influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par
l'acide folinique: la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est
de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée avec
l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en
considération lors du passage d'un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela
doit également être pris en considération lors d'une supplémentation en acide folique en cas de
carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.
Antiacides
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la
pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine
et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté; aucun effet n'a été constaté sur les
trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de
l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être
évitée.
Interféron alpha
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de
3000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la
capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du
lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au
platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association
à l'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.
Bevacizumab
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques
de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation:
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant
un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il
est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue
l'absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du
traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la
capécitabine, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués. Une méthode de contraception
efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de
capécitabine.
D'après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge
de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les
3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine; toutefois on peut supposer que la
capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus.
Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de capécitabine
a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus
pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.
Allaitement
Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Aucune étude pour évaluer
l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n'a
été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le
lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d'effets délétères sur le nourrisson allaité n'est pas
connu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les
2 semaines suivant la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée concernant l'impact d'Ecansya sur la fécondité. Les études pivotales
d'Ecansya ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté
d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et
pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des
nausées.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000
patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes
chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en
monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du
côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma
et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents
étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs
abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue,
asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction
rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la capécitabine a été considéré
par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la
capécitabine est administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée
en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont
utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence: très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1000), très rare (<1/10 000). Au sein
de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
La capécitabine en monothérapie
Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie,
d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques
incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont
classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de
l'ensemble des données.
Tableau 4
Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en
monothérapie
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare/Très rare
classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
Sévère et/ou mettant
commercialisation)
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Infections et
- Infection par le virus
Sepsis, Infection des
infestations
de l'herpès,
voies urinaires,
Rhinopharyngite,
Cellulite,
Infection des voies
Amygdalite,
respiratoires basses
Pharyngite,
Candidose buccale,
Grippe,
Gastroentérite,
Infection fongique,
Infection, Abcès
dentaire
Tumeurs
- - Lipome
bénignes,
malignes et non
précisées
Affections
- Neutropénie, Anémie
Neutropénie fébrile,
hématologiques et
Pancytopénie,
du système
Granulopénie,
lymphatique
Thrombopénie,
Leucopénie, Anémie
hémolytique,
Augmentation de
l'International
Normalised Ratio
(INR)/Temps de
prothrombine
prolongé
Affections du
- - Hypersensibilité
Angio-oedème (rare)
système
immunitaire
Troubles du
Anorexie
Déshydratation, Perte Diabète,
métabolisme et de
de poids
Hypokaliémie,
la nutrition
Trouble de l'appétit,
Malnutrition,
Hypertriglycéridémie
Affections
- Insomnie, Dépression Etat confusionnel,
psychiatriques
Attaque de panique,
Humeur dépressive,
Diminution de la
libido
Affections du
- Céphalées, Léthargie, Aphasie, Troubles de
Leucoencéphalopathie
système nerveux
Vertiges, Paresthésie, la mémoire, Ataxie,
toxique (très rare)
Dysgueusie
Syncope, Trouble de
l'équilibre, Trouble
sensoriel,
Neuropathie
périphérique
Affections
- Larmoiement,
Diminution de
Sténose du canal
oculaires
Conjonctivite,
l'acuité visuelle,
lacrymal (rare),
Irritation oculaire
Diplopie
affections cornéennes
(rares), kératite (rare),
kératite ponctuée (rare)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare/Très rare
classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
Sévère et/ou mettant
commercialisation)
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Affections de
- - Vertige, Douleur de
l'oreille et du
l'oreille
labyrinthe
Affections
- - Angor instable,
Fibrillation
cardiaques
Angine de poitrine,
ventriculaire (rare),
Ischémie
Allongement de
myocardique/infarctu
l'intervalle QT (rare),
s, Fibrillation
Torsade de pointe
auriculaire,
(rare), Bradycardie
Arythmie,
(rare), Vasospasme
Tachycardie,
(rare)
Tachycardie sinusale,
Palpitations
Affections
- Thrombophlébite
Thrombose veineuse
vasculaires
profonde,
Hypertension,
Pétéchies,
Hypotension,
Bouffées de chaleur,
Refroidissement des
extrémités
Affections
- Dyspnée, Epistaxis,
Embolie pulmonaire,
respiratoires,
Toux, Rhinorrhée
Pneumothorax,
thoraciques et
Hémoptysie, Asthme,
médiastinales
Dyspnée d'effort
Affections gastro-
Diarrhées,
Hémorragie gastro-
Occlusion intestinale,
intestinales
Vomissements,
intestinale,
Ascite, Entérite,
Nausées, Stomatites,
Constipation,
Gastrite, Dysphagie,
Douleurs,
Douleur épigastrique, Douleur abdominale
abdominales
Dyspepsie,
basse, OEsophagite,
Flatulence,
Inconfort abdominal,
Sécheresse de la
Reflux gastro-
bouche
oesophagien, Colite,
Sang dans les selles
Affections
- Hyperbilirubinémie,
Jaunisse
Insuffisance hépatique
hépatobiliaires
Anomalies
(rare), Cholestase
biologiques
hépatique (rare)
hépatiques
Affections de la
Syndrome
Eruption, Alopécie,
Ampoule, Ulcère
Lupus érythémateux
peau et du tissu
d'érythrodysesthésie
Erythème, Sécheresse cutané, Eruption,
cutané (rare), Réactions
sous-cutané
palmo-plantaire **
cutanée, Prurit,
Urticaire, Réaction de cutanées sévères telles
Hyperpigmentation
photosensibilité,
que syndrome de
cutanée, Eruption
Erythème palmaire,
Stevens Johnson et
maculaire,
OEdème facial,
nécrolyse épidermique
Desquamation
Purpura, Syndrome
toxique (très rare) (voir
cutanée, Dermatite,
radio-induit
rubrique 4.4)
Trouble de la
pigmentation,
Atteinte unguéale
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare/Très rare
classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
Sévère et/ou mettant
commercialisation)
en jeu le pronostic
vital (grade 3-4) ou
considéré comme
médicalement
significatif
Affections
- Douleur des
OEdème des
musculo-
extrémités, Douleur
articulations, Douleur
squelettiques et
dorsale, Arthralgies
osseuse, Douleur
systémiques
faciale, Raideur
musculo-squelettique,
Faiblesse musculaire
Affections du rein
- - Hydronéphrose,
et des voies
Incontinence urinaire,
urinaires
Hématurie, Nycturie,
Augmentation de la
créatinémie
Affections des
- - Hémorragie vaginale
organes de
reproduction et
du sein
Troubles
Fatigue, Asthénie
Episode fébrile,
OEdème, Frissons,
généraux et
OEdème périphérique, Syndrome pseudo-
anomalies au site
malaise, Douleur
grippal,
d'administration
thoracique
Tremblements,
Augmentation de la
température
corporelle
** D'après l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant
ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).
La capécitabine en association
Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine associée à différentes
chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3000
patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon
l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés
seulement s'il s'agit d'
autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en
monothérapie ou dans un groupe de
fréquence supérieure comparée à la capécitabine en
monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de la
capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en
monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données
publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament
associé (par exemple: neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine,
hypertension avec le bévacizumab); toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine
ne peut être exclue.
Tableau 5
Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en
association de traitement,
autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en
monothérapie ou à
une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en
monothérapie.
Système
Très fréquent
Fréquent
Rare/Très rare
organe-classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
Infections et
- Zona, Infection urinaire,
infestations
Candidose buccale, Infection
Très fréquent
Fréquent
Rare/Très rare
organe-classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
des voies respiratoires
supérieures, Rhinites, Grippe,
+Infection, Herpès buccal
Affections
+Neutropénie,
Aplasie médullaire,
hématologiques +Leucopénie, +Anémie,
+Neutropénie fébrile
et du système
+Fièvre neutropénique,
lymphatique
Thrombopénie
Affections du
- Hypersensibilité
système
immunitaire
Troubles du
Diminution de l'appétit
Hypokaliémie, Hyponatrémie,
métabolisme et
Hypomagnésémie,
de la nutrition
Hypocalcémie,
Hyperglycémie
Affections
- Trouble du sommeil, Anxiété
psychiatriques
Affections du
Paresthésie, Dysesthésie, Neurotoxicité, Tremblements,
système nerveux Neuropathies
Névralgies, Réaction
périphériques,
d'hypersensibilité,
Neuropathies
Hypoesthésie
sensorielles
périphériques,
Dysgueusie, Céphalées
Affections
Larmoiements
Troubles visuels, Sécheresse
oculaires
oculaire, Douleur oculaire,
Diminution de l'acuité
visuelle, Vision floue
Affections de
- Acouphène, Hypoacousie
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
- Fibrillation auriculaire,
cardiaques
Ischémie cardiaque/Infarctus
Affections
OEdème des membres
Bouffées vasomotrices,
vasculaires
inférieurs, Hypertension, Hypotension, Poussée
+Embolie et thromboses
hypertensive, Bouffées de
chaleur, Phlébite
Affections
Angine, Dysesthésie
Hoquet, Douleur pharyngo-
respiratoires,
pharyngée
laryngée, Dysphonie
thoraciques et
médiastinales
Affections
Constipation, Dyspepsie
Hémorragie gastro-intestinale
gastro-
haute, Ulcération buccale,
intestinales
Gastrite, Distension
abdominale, reflux gastro-
oesophagien, Douleur buccale,
Dysphagie, Rectorragie,
Douleur abdominale basse,
Dysesthésie buccale,
Paresthésie buccale,
Hypoesthésie buccale,
Inconfort abdominal
Affections
- Fonction hépatique anormale
hépatobiliaires
Très fréquent
Fréquent
Rare/Très rare
organe-classe
(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
Affections de la Alopécie, Troubles
Hyperhidrose, Eruption
peau et du tissu unguéaux
érythémateuse, Urticaire,
sous-cutané
Sueurs nocturnes
Affections
Myalgie, Arthralgie,
Douleur de la mâchoire,
musculo-
Douleur des extrémités
Spasmes musculaires,
squelettiques et
Trismus, Faiblesse musculaire
systémiques
Affections du
- Hématurie, Protéinurie,
Insuffisance rénale
rein et des voies
Diminution de la clairance
aiguë secondaire à
urinaires
rénale de la créatinine,
une déshydratation
Dysurie
(rare)
Troubles
Pyrexie, Faiblesse,
Inflammation des muqueuses,
généraux et
+Léthargie, Intolérance à Douleur des membres,
anomalies au
la fièvre
Douleur, Frissons, Douleur
site
thoracique, Syndrome pseudo-
d'administration
grippal, +Fièvre, Réaction liée
à la perfusion, Réaction liée à
l'injection, Douleur au site de
perfusion, Douleur au site
d'injection
Lésions,
- Contusion
intoxications et
complications
liées aux
procédures
+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour
les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4.
Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales
études cliniques.
Description de certains effets indésirables
Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)
Lors de l'administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans
des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du
côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de
63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein
métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14
jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été
observée avec la capécitabine en association de traitement.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients
traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes
chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a
montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée
moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du traitement par la
capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière
statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied:
augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de
capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières
semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10
ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus 1).
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients
traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants
étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement
significative: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de
traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs
suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée:
augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose
relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été
rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une
analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2
études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein
métastatique): cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de
l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été
associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés
En cas d'exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables
suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête,
paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.
Populations particulières
Sujets âgés (voir rubrique 4.2)
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la
capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association
capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3
et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60
ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine /docétaxel ont également eu
plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de
moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées,
l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à
une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution
du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe
féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de
développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une
neutropénie.
Insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer
colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de
l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes: nausées, vomissements, diarrhées, mucite,
irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse.
Conduite à tenir
Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance
habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, antimétabolite, Code ATC: L01BC06
La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un
précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation
de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la
conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus
tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles
de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec
le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide
désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique
(ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des
protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est
possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de
croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au
niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.
Cancer du côlon et cancer colorectal
La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (Etude X-ACT; M66001), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la
capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1987 patients ont
été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour
pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était
administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic: 20 mg/m²
de leucovorine intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous
Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la
capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients
atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles
toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2
semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine
(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines); 942
patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse principale
de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme
significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95 %: 0,69 - 0,93; p = 0.0045). Le taux de
survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L'analyse de la
survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC
95 %; 0,67 ­ 0,92; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une
survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 %; 0,72 ­ 1,05; p = 0,1486) qui se traduit par une
diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX
versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane
de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en
intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans
le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV
(9 %).
La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique
Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695; SO14796) de protocole identique,
multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne
dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés
pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1
semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été
randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo: 20 mg/m2 de leucovorine
en intraveineux suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus intraveineux; les jours 1 à 5, tous les 28 jours).
Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de
l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo); p 0,0002. Le temps de
progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie
médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas
de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des
associations en première ligne.
Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine seul ou associé au
bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait
deux parties: une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux
groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle
1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4
Tableau 6
Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)
Traitement
Dose initiale
calendrier
FOLFOX-4
Oxaliplatine
85 mg/m2
Oxaliplatine le jour 1, tous les 14
ou
intraveineux 2 h
jours
FOLFOX-4 + Leucovorine
200 mg/m2
Leucovorine les jours 1 et 2, tous
Bevacizumab
intraveineux 2 h
les 14 jours
5-
400 mg/m2
5-fluorouracile intraveineux bolus
Fluorouracile
intraveineux bolus,
/perfusion, les jours 1 et 2, tous
suivie de 600 mg/ m2 les 14 jours
intraveineux 22 h
Placebo ou
5 mg/kg
Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les
Bevacizumab
intraveineux 30-90
14 jours
min
XELOX
Oxaliplatine
130 mg/m2
Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3
ou
intraveineux 2 h
semaines
XELOX+
Capécitabine
1000 mg/m2 per os
Capécitabine per os deux fois par
Bevacizumab
deux fois par jour
jour pendant 14 jours (suivi de 7
jours sans traitement)
Placebo ou
7,5 mg/kg
Jour 1, avant XELOX, et toutes
Bevacizumab
intraveineux 30-90
les 3 semaines
min
5-Fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant
FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients
éligibles et dans la population en intention de traiter (voir le tableau 7). Ces résultats indiquent que
XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de
XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire pré-définie.
Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à
FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01; IC 97,5 %:
0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter
était de 1,5 ans; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont
également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n'ont
pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous-traitement »: le risque relatif de XELOX versus
FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % 1,07 - 1,44. Bien que les
analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d'administration des traitements ainsi
que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre
explication n'a pu être apportée.
Tableau 7
Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude
NO16966
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
(EPP*: N = 937; ITT**:
N=1017)
N= 1017)
HR
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
(IC97,5 %)
Paramètre: Survie sans progression
PPE
241
259
1,05 (0,94; 1,18)
ITT
244
259
1,04 (0,93; 1,16)
Paramètre: Survie globale
PPE
577
549
0,97 (0,84; 1,14)
581
553
0,96 (0,83; 1,12)
SUIVI ADDITIONNEL D'UN AN
HR
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
(IC97,5 %)
Paramètre: Survie sans progression
PPE
242
259
1,02 (0,92; 1,14)
ITT
244
259
1,01 (0,91; 1,12)
Paramètre: Survie globale
PPE
600
594
1,00 (0,88; 1,13)
ITT
602
596
0,99 (0,88; 1,12)
*PPE: population des patients éligibles; **ITT: population en intention de traiter
L'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients
atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO)
randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel
(n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un
traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de
deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la
capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).
Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine
(1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1)
(XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus
oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de
trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population
en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie
et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.
Toutefois, cela était associé à une augmentation de l'incidence de toxicité gastrointestinale et de
neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI
et 11 % pour la capécitabine en première ligne).
XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des
patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la
capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et
l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés
pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n =
141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane
de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec
FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois
pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une
augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par
rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour
FOLFIRI).
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41)
soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un
placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus
FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois); en outre, un taux excessif de
diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 %
pour FOLFIRI).
Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit
XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI
(p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras
FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les
traitements à l'exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par
FOLFIRI.
Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI +
bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d'OS
entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab
(bras A, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, le régime XELIRI se
composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à
250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans
progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5
mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence
significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a
été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par
FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de
doses et d'arrêts de traitement.
Les données d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première
ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour
recevoir un régime XELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), de l'irinotécan
(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab
(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été
randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), l'oxaliplatine (130 mg/m² en
perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en
perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les
réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l'étude de 26,2 mois.
Tableau 8: Principaux résultats concernant l'efficacité de l'étude AIO KRK

XELOX + bevacizumab

XELIRI+

Hazard ratio

bevacizumab modifié

IC 95 %

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valeur de P

Survie sans progression après 6 mois
ITT

76 %

84 %

-

IC 95 %

69 - 84 %

77 - 90 %

Médiane de Survie sans progression
ITT

10,4 mois

12,1 mois

0,93

IC 95 %

9,0 ­ 12,0

10,8 ­ 13,2

0,82 ­ 1,07

P=0,30

Médiane de Survie globale
ITT

24,4 mois

25,5 mois

0,90

IC 95 %

19,3 ­ 30,7

21,0 ­ 31,0

0,68 ­ 1,19

P=0,45
Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième
ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal
métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de
fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions
sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou
Tableau 9
Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non infériorité de l'étude
NO16967
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX
FOLFOX-4
(PPP*: N=251; ITT**:
(PPP*: N = 252; ITT**:
N=313)
N= 314)
HR
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
(IC95 %)
Paramètre: Survie sans progression
PPP
154
168
1,03 (0,87; 1,24)
ITT
144
146
0,97 (0,83; 1,14)
Paramètre: Survie globale
PPP
388
401
1,07 (0,88; 1,31)
ITT
363
382
1,03 (0,87; 1,23)
SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS
HR
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
(IC95 %)
Paramètre: Survie sans progression
PPP
154
166
1,04 (0,87; 1,24)
ITT
143
146
0,97 (0,83; 1,14)
Paramètre: Survie globale
PPP
393
402
1,05 (0,88; 1,27)
ITT
363
382
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP: population per protocole; **ITT: population en intention de traiter
Cancer gastrique avancé
Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent
l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet
essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour
pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en
perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un
traitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et
cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l'analyse per
protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à
celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81; IC 95 %: 0,63 ­ 1,04). La médiane de survie sans
progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard
ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85; IC
95 %: 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus
9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et
l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer
l'utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude
REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l'un des
4 groupes suivants:
- ECF: épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en
- ECX: épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois
par jour en continu).
- EOF: épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par
jour en perfusion continue via une voie centrale).
- EOX: épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux
fois par jour en continu).
Les analyses principales d'efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité
de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU
(HR = 0,86; IC 95 % 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux
contenant du cisplatine (HR = 0,92; IC 95 % 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9
mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de
5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et
de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer
gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la
capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé: méta-analyse
Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en
association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté
sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des
protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95 %: 671;
745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95 %:
646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie
globale était de 0,94 (IC95 %: 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de
la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.
Cancer du sein
La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou
métastatique
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la
capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2
semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion
intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec association capécitabine /docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse
objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 %
(capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était
supérieur dans le bras avec l'association capécitabine/docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu'à
progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).
La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou
pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées
Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en
monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et
anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236
Toutes indications
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes
chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont
montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie
globale plus longue comparée aux patients qui n'ont pas développé de syndrome main-pied: temps de
survie globale médian 1100 jours (IC 95 % 1007; 1200) vs 691 jours (IC 95 %638; 754) avec un
risque relatif de 0,61 (IC 95 % 0,56; 0,66).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études
avec Xeloda dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de
l'adénocarcinome du côlon et du rectum, de l'adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique
compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-
fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient
identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition
systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus
importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de
façon importante en ses métabolites: 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments
diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et
l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré
après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR,
5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention
des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50; 2; 2; 2 et 3,34. Les
valeurs de l'ASC 0- en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 et 36,3.
Distribution
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et
5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite
converti en 5-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus
tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine
phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les
tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La
biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations
plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU
apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale
de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU
dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs
extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-
5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine
pour donner l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la -uréidopropionase clive le
FUPA en -fluoro--alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une
augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Élimination
Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL
étaient respectivement de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont
excrétés essentiellement dans les urines; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les
urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le
FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés
sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé
Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du
paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du
docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la
pharmacocinétique du 5'DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un
cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par
jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky,
bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif
sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques. D'après les résultats d'une étude
pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-
FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On
ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère.
Insuffisance rénale. D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux
présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence
évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une
influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la
clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la
clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.
Sujets âgés. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large
fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu
aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec
l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL).
Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques. Suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour
pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une
diminution de l'AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les
patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine
par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes
digestif, lymphoïde et hématopoïétique; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets
toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/
régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d'effet toxique au niveau
hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de
l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse
(100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses
répétées.
Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de
cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.
Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris
femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans
traitement. De plus, au cours d'une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et
dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois
réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).
Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l'augmentation de la résorption
foetale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une
mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de
tératogénicité.
In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de
mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme
d'autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les
lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des
micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Corps du comprimé
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Hypromellose (E-5)
Stéarate de magnésium
Pelliculage
-
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (6cps)
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
- Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
- Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (6cps)
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquettes Aluminium-Aluminium
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en Aluminium-Aluminium ou PVC/PVdC-Aluminium contenant 10 comprimés pelliculés.
Chaque présentation contient 30, 60 ou 120 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et autres manipulations
Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être
suivies.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
-
Plaquettes Aluminium-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/001
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/002
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/003
- Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/004
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/005
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/006
Plaquettes Aluminium-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/007
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/008
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/009
- Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/010
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/011
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/012
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
-
Plaquettes Aluminium-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/013
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/014
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/015
- Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
30 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/016
60 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/017
120 comprimés pelliculés: EU/1/12/763/018
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 avril 2012
Date du dernier renouvellement : 9 décembre 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pharmacare Premium Ltd
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000
Malte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent
figurer sur la notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
capécitabine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
Pour plus d'information, se reporter à la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pour les plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquettes Aluminium-Aluminium
EU/1/12/763/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/003 120 comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
EU/1/12/763/004 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/005 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/006 120 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ecansya 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Plaquettes multilingue:
Ecansya 150 mg comprimés
capécitabine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
ETUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
capécitabine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de capécitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
Pour plus d'information, se reporter à la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pour les plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquettes Aluminium-Aluminium
EU/1/12/763/007 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/008 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/009 120 comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
EU/1/12/763/010 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/011 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/012 120 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ecansya 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
Plaquettes multilingue:
Ecansya 300 mg comprimés
capécitabine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
ETUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
capécitabine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
Pour plus d'information, se reporter à la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pour les plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquettes Aluminium-Aluminium
EU/1/12/763/013 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/014 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/015 120 comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
EU/1/12/763/016 30 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/017 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/763/018 120 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ecansya 500 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
Plaquettes multilingue:
Ecansya 500 mg comprimés
capécitabine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés
capécitabine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est -ce qu'Ecansya et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ecansya
3.
Comment prendre Ecansya
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Ecansya
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est -ce qu'Ecansya et dans quel cas est-il utilisé
Ecansya appartient au groupe des médicaments appelés « médicaments cytostatiques » qui bloque la
croissance des cellules cancéreuses. Ecansya contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un
médicament cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée
en un médicament cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).
Ecansya est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de l'estomac ou
du cancer du sein.
De plus, Ecansya est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation
chirurgicale complète de la tumeur.
Ecansya peut être utilisé seul ou en association à d'autres médicaments.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ecansya
Ne prenez jamais Ecansya
-
si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez
que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament,
- si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe
de médicaments anticancéreux comme le fluorouracile),
- en cas de grossesse ou d'allaitement,
- si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang
(leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie),
- si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins,
- si vous savez que vous n'avez aucune activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase
(DPD) (déficit complet en DPD),
- si vous êtes ou avez été traité(e) durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le
traitement d'un zona (varicelle).
si vous savez que vous avez un déficit partiel de l'activité de l'enzyme dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD)
- si un membre de votre famille a un déficit partiel ou complet de l'enzyme dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD)
- si vous avez une maladie du foie ou des reins
- si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du
coeur ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et
en raison de problèmes de flux du sang vers le coeur)
- si vous avez des troubles cérébraux (par exemple, un cancer qui s'est propagé au niveau du
cerveau), ou des lésions nerveuses (neuropathie)
- si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins)
- si vous avez un diabète
- si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et
vomissements sévères
- si vous avez une diarrhée
- si vous êtes ou devenez déshydraté
- si vous avez un déséquilibre des ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence
par des tests sanguins)
- si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d'une
surveillance supplémentaire des yeux
- si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Un déficit en DPD est une condition génétique qui n'est habituellement pas associée à des problèmes
de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous
prenez Ecansya vous êtes exposé(e) à un risque accru d'apparition d'effets indésirables sévères
(mentionnés à la rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels). Il est recommandé de
rechercher un éventuel déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre
Ecansya si vous n'avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité enzymatique réduite
(déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats
négatifs aux tests de recherche d'un déficit en DPD, des effets indésirables sévères et menaçant le
pronostic vital peuvent quand même se produire.
Enfants et adolescents
Ecansya n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas Ecansya à des enfants ou
des adolescents.
Autres médicaments et Ecansya
Avant le début du traitement, si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre
médicament, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car
l'utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l'effet de ces médicaments.
Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d'un zona
ou de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris la période
d'arrêt de traitement où aucun comprimé de capécitabine n'est pris).
Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l'arrêt de la
brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais
Ecansya ».
Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants:
-
des médicaments pour la goutte (allopurinol),
- des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),
- des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),
l'interféron alpha,
- une radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique,
oxaliplatine, bévacizumab, cisplatine, irinotécan),
- des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.
Ecansya avec des aliments et des boissons
Vous devez prendre Ecansya dans les 30 minutes suivant la fin des repas.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas
prendre Ecansya si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes
traitée par Ecansya et pendant 2 semaines après la dernière dose.
Si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant le traitement par Ecansya et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.
Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d'être enceinte, vous
devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Ecansya et pendant les
3 mois suivant la dernière dose.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ecansya peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible
qu'Ecansya affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Ecansya contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Ecansya
Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Ecansya doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans l'utilisation des anticancéreux.
Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La
posologie d'Ecansya dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de
votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par
jour (matin et soir). Par exemple: une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface
corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par
jour. Autre exemple: une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de
2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.
Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant
combien de temps.
Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg, des comprimés à
300 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise.
- Prenez les comprimés
matin et
soir tel que prescrit par votre médecin.
- Prenez les comprimés dans les
30 minutes suivant la fin d'un repas (petit déjeuner et dîner)
et
avalez les comprimés entiers avec de l'eau. N'écrasez pas et ne coupez pas les comprimés.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers d'Ecansya, demandez conseil à votre
professionnel de santé.
- Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre
médecin.
Généralement, les comprimés d'Ecansya sont pris pendant 14 jours suivis d'une période d'arrêt de
En association avec d'autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à
1250 mg/m2 de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une
durée différente (par exemple, tous les jours sans période d'arrêt de traitement).
Si vous avez pris plus d'Ecansya que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose.
Si vous avez pris beaucoup plus de capécitabine que vous n'auriez dû, vous pourriez ressentir les effets
indésirables suivants: nausée ou sensation d'être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération des
intestins et de la bouche, douleur et saignement au niveau des intestins et de l'estomac, dépression de
la moelle osseuse (diminution de certains types de cellules sanguines). Si vous ressentez un de ces
symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Ecansya
Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel
et contactez votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Ecansya
Il n'y a pas d'effets indésirables pouvant survenir lors de l'arrêt du traitement par la capécitabine. Si
vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), l'arrêt de
la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ immédiatement de prendre Ecansya et contactez votre médecin si l'un des symptômes
suivants apparaît:
-

diarrhée: quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au
nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne,
-
vomissement: quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures,
-
nausée: quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque
jour est très inférieure à la normale,
-
stomatite: quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la
bouche et/ou de la gorge,
-
réaction cutanée main-pied: quand vous avez une douleur, un oedème, une rougeur ou des
picotements au niveau des mains et/ou des pieds,
-
fièvre: quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C,
-
infection: si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou
d'autres organismes,
-
douleur thoracique: quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si
elle survient pendant un exercice,
-
syndrome de Stevens-Johnson: si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée,
douloureuse, qui s'étend et fait des cloques et/ou d'autres lésions qui commencent à apparaître
sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté
auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une
bronchite) et/ou de la fièvre.
-
déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposé à un risque plus
élevé d'apparition précoce de toxicités aiguës et d'effets indésirables graves, mettant en
-
Angio-oedème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des
symptômes suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :
gonflement principalement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, ce qui rend
difficile l'ingestion ou la respiration, démangeaisons et éruptions cutanées. Cela pourrait
être un signe d'angio-oedème.
S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours
après l'arrêt du traitement. S'ils persistent en revanche, contactez immédiatement votre médecin.
Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.
La survenue d'une stomatite sévère (aphtes dans la bouche et/ou la gorge), d'une inflammation des
muqueuses, de diarrhées, d'une neutropénie (risque accru d'infections), ou d'une neurotoxicité
pendant le premier cycle de traitement peut être indicative de la présence d'un déficit en DPD (voir
rubrique 2 : Avertissements et précautions).
Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une
incidence sur votre identification par empreintes digitales.
En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsqu'Ecansya est utilisé seul, les effets indésirables très
fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont:
-
douleurs abdominales
- éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau
- fatigue
- perte d'appétit (anorexie)
Ces effets indésirables peuvent devenir sévères; aussi,
il est important que vous contactiez votre
médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra
vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Ecansya. Cela
permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.
Les autres effets indésirables sont:
Effets indésirables
fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10):
-
diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (mise en évidence
par des tests sanguins)
- déshydratation, perte de poids
- insomnie, dépression
- maux de tête, somnolence, sensation de vertige, sensation anormale au niveau de la peau
(sensation d'engourdissement ou de picotements), modifications du goût
- irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite)
- inflammation des veines (thrombophlébite)
- essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule
- boutons de fièvre ou autres infections à herpès
- infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou
bronchite)
- saignement au niveau de l'intestin, constipation, douleur au niveau de la partie supérieure de
l'abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche
- éruptions cutanées, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison
(prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au
niveau des ongles
- douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos,
- fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise
- troubles du fonctionnement du foie (mis en évidence par des tests sanguins) et augmentation de
la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie)
infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez
et de la gorge, infections fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastro-entérite,
abcès dentaire
- grosseur sous la peau (lipome)
- diminution des cellules du sang dont les plaquettes, éclaircissement du sang (mis en évidence
par des tests sanguins)
- allergie
- diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides
dans le sang
- état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, baisse de la libido
- difficulté à parler, mémoire altérée, perte de coordination des mouvements, problème
d'équilibre, évanouissement, lésion nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité,
- vision floue ou double
- vertiges, douleur dans les oreilles
- battements irréguliers du coeur et palpitations (arythmies), douleur dans le thorax et crise
cardiaque (infarctus)
- caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de
chaleur, froideur des membres (extrémités), boutons violacés sur la peau
- caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire,
crachats de sang, asthme, essoufflement à l'effort
- occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l'abdomen, inflammation de l'intestin grêle et
du gros intestin, de l'estomac ou de l'oesophage, douleur au niveau de la partie inférieure de
l'abdomen, inconfort abdominal, brûlures d'estomac (reflux de nourriture de l'estomac), sang
dans les selles
- jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux)
- ulcère de la peau et ampoule, réaction de la peau au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou
douleur au niveau du visage
- gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire
- accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de la
nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe d'un
dysfonctionnement rénal)
- saignement inhabituel du vagin
- gonflement (oedème), frissons et raideurs
Effets indésirables
rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 1000):
-
angio-oedème (gonflement principalement du visage, de la lèvre, de la langue ou de la gorge,
démangeaisons et éruptions cutanées)
Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d'autres
médicaments anticancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants:
Effets indésirables
fréquents (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10):
-
diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans
le sang
- douleur nerveuse
- bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte d'audition
- inflammation des veines
- hoquet, changement dans la voix
- douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire
- transpiration et sueurs nocturnes
- spasme musculaire
- difficulté à uriner, sang ou protéines dans les urines
- ecchymose ou réaction au niveau du site d'injection (causée par des médicaments administrés
par injection en même temps)
Effets indésirables
rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 1000):
rétrécissement ou obstruction du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal)
- insuffisance hépatique
- inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou à une obstruction de la sécrétion de bile
(hépatite cholestatique)
- changements spécifiques à l'électrocardiogramme (allongement de l'intervalle QT)
- certains types d'arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et
bradycardie)
- inflammation de l'oeil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels
- inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du
système immunitaire
Effets indésirables très rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10 000) :
-
réactions cutanées sévères telle qu'une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant
inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux
(yeux rouges et gonflés)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Ecansya
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pour les plaquettes en Aluminium-Aluminium
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ecansya
- La substance active est la capécitabine. Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg, 300 mg ou
500 mg de capécitabine.
- Les autres composants (excipients) sont:
Corps du comprimé
Lactose, croscarmellose sodique, hypromellose(E-5), cellulose microcristalline, stéarate de
magnésium.
Pelliculage
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (6cps), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (E172),
talc.
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés:
Qu'est ce qu'Ecansya et contenu de l'emballage extérieur
Ecansya 150 mg comprimés pelliculés (comprimés) sont des comprimés de couleur pêche clair,
biconvexes, de forme oblongue, de 11,4 mm de long et 5,3 mm de large, avec inscription "150" sur
une face et sans inscription sur l'autre face.
Ecansya 300 mg comprimés pelliculés (comprimés) sont des comprimés de couleur blanche à blanc
cassé, biconvexes, de forme oblongue, de 14,6 mm de long et 6,7 mm de large, avec inscription "300"
sur une face et sans inscription sur l'autre face.
Ecansya 500 mg comprimés pelliculés (comprimés) sont des comprimés de couleur pêche, biconvexes,
de forme oblongue, de 15,9 mm de long et 8,4 mm de large, avec inscription "500" sur une face et sans
inscription sur l'autre face.
Ecansya est disponible sous plaquettes (Aluminium-Aluminium ou PVC/PVdC-Aluminium) contenant
30, 60 ou 120 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
Pharmacare Premium Limited, HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malte
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
QUALIA PHARMA S.A.
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 81
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 293 91 80
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 (0)1 2057760
La dernière date à laquelle cette notice a été mise à jour est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.