Dovato 50 mg - 300 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dovato 50 mg/300 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir et
300 mg de lamivudine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe d'environ 18,5x 9,5 mm, gravé « SV 137 » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Dovato est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de
type 1 (VIH-1), chez l'adulte et l'adolescent âgés de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg, sans
résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase, ou à la lamivudine (voir rubrique
5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Dovato doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes et adolescents (de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg)
La dose recommandée de Dovato chez l'adulte et l'adolescent est d'un comprimé de 50 mg/300 mg
par jour.

Adaptation posologique
Le dolutégravir est disponible séparément dans le cas où une adaptation posologique serait indiquée en
raison d'interactions médicamenteuses (par ex, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine,
phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans inhibiteur de protéase boosté), éfavirenz,
névirapine, ou tipranavir/ritonavir, voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans ces cas, le médecin doit se référer
au Résumé des Caractéristiques du Produit du dolutégravir.

Omission de doses

En cas d'oubli d'une dose de Dovato, le patient doit prendre Dovato dès que possible s'il reste plus de
4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne
doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.



Les données concernant l'utilisation de Dovato chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'administration de Dovato n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine
est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est
significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; Dovato doit par conséquent être
utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Dovato n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou
pesant moins de 40 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Dovato peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Co-administration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du
transporteur de cations organiques (OCT) 2, incluant notamment la fampridine (également connue
sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci
étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un
dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Dovato et les autres médicaments
suspectés doivent être arrêtés immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs
d'une réaction d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs
musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, éosinophilie,
angio-oedème). L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être
surveillés. Un retard dans l'arrêt de Dovato ou des autres substances actives suspectées en cas de
survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
corporel, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de
lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les
traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique.
Atteinte hépatique
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des réactions indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatales. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral contre le virus
de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
Dovato contient de la lamivudine, qui est une substance active contre le virus de l'hépatite B. Le
dolutégravir n'a pas cette action. La lamivudine utilisée en monothérapie n'est généralement pas
considérée comme un traitement adéquat contre le virus de l'hépatite B, le risque de développement de
résistance du virus de l'hépatite B étant élevé. Si Dovato est utilisé chez des patients co-infectés par le
virus de l'hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est par conséquent généralement
nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques en vigueur.
Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB), il
est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de
la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de
l'hépatite.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique
active, ont une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par
association d'antirétroviraux, et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients,
en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être
envisagé.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii
(souvent appelées PCP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être
instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le
délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs
mois après l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été
rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement
par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés
par le virus de l'hépatite B et/ou C. (voir « Atteinte hépatique » plus haut dans cette rubrique et voir
rubrique 4.8).
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la
fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la
zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non
s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables
principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles
métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires.
Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie,
convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles
neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant
exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, qui présentent des manifestations
cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données
ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement
antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la
maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir, la lamivudine ou tout autre traitement
antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou
d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients
doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la
prise en charge des maladies associées au VIH.
Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent
Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des
patients ayant une clairance de la créatinine 50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues
d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients
présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de
dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la
zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité
hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à
une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements
indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques)
peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui
reçoivent Dovato doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la
lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une
neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à
l'information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Dovato. Dovato
doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Interactions avec d'autres médicaments
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration
concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital,
tipranavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Dovato ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est
recommandé de prendre les antiacides contenant des cations polyvalents 2 heures après ou 6 heures
avant la prise de Dovato (voir rubrique 4.5).
Lorsqu'il est pris avec de la nourriture, Dovato peut être pris en même temps que des suppléments ou
des compléments multi-vitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium. Si Dovato est
administré à jeun, il est recommandé de prendre des suppléments ou des compléments multi-vitaminés
contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Dovato
(voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation
posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration
concomitante avec Dovato afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La
metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de
traitement concomitant avec Dovato. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique
chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr]
comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une
réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.
L'association de Dovato avec la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Dovato ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant du dolutégravir, de la lamivudine ou
de l'emtricitabine, sauf lorsqu'un ajustement posologique du dolutégravir est indiqué en raison d'une
interaction médicamenteuse (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Dovato. Dovato contient du dolutégravir et de la
lamivudine, par conséquent les interactions identifiées avec chacune de ces substances actives peuvent
se produire avec Dovato. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue
entre le dolutégravir et la lamivudine.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la lamivudine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'uridine diphosphate
glucuronosyl transférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3,
l'UGT1A9, du CYP3A4, de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la BCRP (protéine de résistance du cancer
du sein). L'administration concomitante de Dovato avec d'autres médicaments inhibant l'UGT1A1,
l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4, et/ou la P-gp peut, par conséquent, augmenter la concentration
plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces transporteurs peuvent
entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet
thérapeutique.
L'absorption du dolutégravir est réduite par certaines substances antiacides et suppléments contenant
des cations métalliques (voir Tableau 1).
La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans les urines
se fait par l'intermédiaire de l'OCT2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et
toxines (MATE1 et MATE2-K). Il a été démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces
transporteurs) augmentait la concentration plasmatique de lamivudine, cependant cette augmentation
n'était pas cliniquement significative (voir Tableau 1). Le dolutégravir est un inhibiteur de OCT2 et de
MATE1 ; toutefois, d'après l'analyse d'une étude transversale, les concentrations de lamivudine ont
n'a pas d'effet significatif sur l'exposition à la lamivudine in vivo.
La lamivudine est également un substrat du transporteur d'absorption hépatique OCT1. L'élimination
hépatique jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, il est peu probable que les
interactions médicamenteuses résultant de l'inhibition de OCT1 soient cliniquement significatives.
Bien que la lamivudine soit un substrat de la BCRP et de la P-gp in vitro, étant donné sa
biodisponibilité absolue élevée (voir rubrique 5.2), il est peu probable que les inhibiteurs de ces
transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement significatif sur les concentrations de la lamivudine.
Effet du dolutégravir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte
tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique
des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9
et la P-gp (pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. In vivo, une diminution de
10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et
MATE1) a été observée chez des patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations
plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE1 (par ex. fampridine
[également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1 et rubrique 4.3).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3. Compte
tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une
inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le
dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion
dépend de l'OAT3.
In vitro, la lamivudine a été un inhibiteur de OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques ne sont pas
connues.
Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments
antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir, la lamivudine et les médicaments co-administrés sont listées
dans le tableau 1 (le symbole « » indique une augmentation, le symbole « » indique une
diminution, le symbole « » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l'aire sous la
courbe concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée, « C » signifie la
concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Ce tableau ne doit pas être considéré
comme exhaustif mais il est représentatif des classes étudiées.





Médicaments par classe Effet sur la
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Étravirine sans
Dolutégravir
L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase
ASC 71 %
diminue la concentration plasmatique du
boostés/ Dolutégravir
Cmax 52 %
dolutégravir. La posologie recommandée de
C 88 %
dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour pour
les patients prenant de l'étravirine sans inhibiteurs
Étravirine
de protéase boostés. Dovato étant un comprimé à
(induction des enzymes
dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg
UGT1A1 et CYP3A)
de dolutégravir doit être administré, environ 12
heures après Dovato tant qu'il est co-administré
avec l'étravirine sans inhibiteur de protéase boosté
(une formulation individuelle de dolutégravir est
disponible pour cette adaptation posologique, voir
rubrique 4.2).
Lopinavir+ritonavir +
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine/Dolutégravir
ASC 11%
Cmax 7%
C 28%
Lopinavir
Ritonavir
Etravirine
Darunavir+ritonavir +
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
étravirine/ Dolutégravir
ASC 25%
Cmax 12%
C 36%
Darunavir
Ritonavir
Etravirine
Éfavirenz/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
ASC 57 %
50 mg deux fois par jour en cas d'administration
Cmax 39 %
concomitante avec l'éfavirenz. Dovato étant un
C 75 %
comprimé à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être
Éfavirenz (témoins
administré, environ 12 heures après Dovato tant
historiques)
qu'il est co-administré avec l'éfavirenz (une
(induction des enzymes
formulation individuelle de dolutégravir est
UGT1A1 et CYP3A)
disponible pour cette adaptation posologique, voir

rubrique 4.2).
Névirapine/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
(Non étudié ; la
50 mg deux fois par jour en cas d'administration
diminution de l'exposition concomitante avec la névirapine. Dovato étant un
devrait être similaire à
comprimé à dose fixe, un comprimé
celle observée avec
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être
l'éfavirenz du fait de
administré, environ 12 heures après Dovato tant
l'induction)
qu'il est co-administré avec la névirapine (une
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
formulation individuelle de dolutégravir est
disponible pour cette adaptation posologique, voir
rubrique 4.2).
Rilpivirine/Dolutégravir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 12 %
Cmax 13 %
C 22 %
Rilpivirine
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Ténofovir disoproxil
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
ASC 1 %
lorsque Dovato est associé avec du ténofovir, de
Cmax 3 %
la didanosine, de la stavudine ou de la zidovudine.
C 8 %
Ténofovir
Emtricitabine,
Interactions non étudiées
L'utilisation de Dovato n'est pas recommandée en
didanosine, stavudine,
association avec des produits contenant de
ténofovir alafenamide,
l'emtricitabine, car la lamivudine (contenue dans
zidovudine
Dovato) et l'emtricitabine sont toutes deux des
analogues de la cytidine (c'est-à-dire qu'il existe
un risque d'interactions intracellulaires), voir
rubrique 4.4.
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir /Dolutégravir Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 91 %
Cmax 50 %
C 180 %
Atazanavir (témoins
historiques)
(inhibition des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Atazanavir + ritonavir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
/Dolutégravir
ASC 62 %
Cmax 34 %
C 121 %

Atazanavir
Ritonavir
Tipranavir + ritonavir
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
/Dolutégravir
ASC 59 %
50 mg deux fois par jour en cas d'administration
Cmax 47 %
concomitante avec tipranavir/ritonavir. Dovato
C 76 %
étant un comprimé à dose fixe, un comprimé
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être
Tipranavir
administré, environ 12 heures après Dovato tant
Ritonavir
qu'il est co-administré avec tipranavir/ritonavir
(induction des enzymes
(une formulation individuelle de dolutégravir est
UGT1A1 et CYP3A)
disponible pour cette adaptation posologique, voir
rubrique 4.2).
Fosamprénavir +
Dolutégravir
L'association fosamprénavir+ritonavir entraîne
ritonavir/Dolutégravir
ASC 35 %
une diminution des concentrations de
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
Cmax 24 %
dolutégravir ; mais d'après les données limitées
C 49 %
disponibles, cette association n'a pas entraîné de
diminution de l'efficacité dans les études de phase
Fosamprénavir
III.
Ritonavir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Lopinavir + ritonavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
ASC 4 %
Cmax 0 %
C24 6 %
Lopinavir
Ritonavir
Darunavir+ritonavir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
ASC 22 %
Cmax 11 %
C24 38 %
Darunavir
Ritonavir
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)
Autres substances actives antivirales
Daclatasvir /Dolutégravir Dolutégravir
Le daclatasvir n'a pas modifié de façon
ASC 33%
cliniquement significative la concentration
Cmax 29%
plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a
C 45%
pas modifié la concentration plasmatique du
Daclatasvir
daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
Ledipasvir/Sofosbuvir/
Lamivudine
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Lamivudine (avec de
Ledipasvir
l'abacavir)
Sofosbuvir
Sofosbuvir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Velpatasvir/Dolutégravir Sofosbuvir
Velpatasvir
Ribavirine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Médicaments anti-infectieux
Triméthoprime/sulfaméth Lamivudine:
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
oxazole
ASC 43%
(Co-trimoxazole)
Cmax 7%
/Lamivudine
(160 mg/800 mg une fois Triméthoprime:
par jour pendant
ASC
5 jours/300 mg dose
unique)
Sulfaméthoxazole :
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
ASC
(Inhibition du transporteur
de cation organique)

Anti-mycobactériens
Rifampicine/Dolutégravir
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
ASC 54%
50 mg deux fois par jour en cas d'administration
Cmax 43%
concomitante avec la rifampicine. Dovato étant un
C 72%
comprimé à dose fixe, un comprimé
(induction des enzymes
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être
UGT1A1 et CYP3A)
administré, environ 12 heures après Dovato tant
qu'il est co-administré avec la rifampicine (une
formulation individuelle de dolutégravir est
disponible pour cette adaptation posologique, voir
rubrique 4.2).
Rifabutine/Dolutégravir
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
ASC 5%
Cmax 16%
C 30%
(induction des enzymes
UGT1A1 et CYP3A)

Anticonvulsivants
Carbamazépine/Dolutégr
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
avir
ASC 49%
50 mg deux fois par jour, en cas d'administration
Cmax 33%
concomitante avec ces inducteurs métaboliques.
C 73%
Dovato étant un comprimé à dose fixe, un

comprimé supplémentaire de 50 mg de
Phénobarbital/Dolutégrav Dolutegravir
dolutégravir doit être administré, environ 12
ir
(Non étudié. Une
heures après Dovato tant qu'il est co-administré
Phénytoïne/Dolutégravir diminution est attendue en avec ces inducteurs métaboliques (une
Oxcarbazépine/
raison de l'induction des
formulation individuelle de dolutégravir est
Dolutégravir
enzymes UGTA1 et
disponible pour cette adaptation posologique, voir
CYP3A ; une diminution rubrique 4.2).
de l'exposition similaire à
celle observée avec la
carbamazépine est
attendue).
Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l'histamine)
Ranitidine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Cimétidine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Interaction cliniquement
significative peu
probable.
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
Cytotoxiques
Cladribine/
Interaction non étudiée.
L'utilisation concomitante de Dovato et de la
Lamivudine

cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique
In vitro, la lamivudine
4.4).
inhibe la phosphorylation
intracellulaire de la
cladribine, entraînant un
risque potentiel de perte
d'efficacité de la
cladribine en cas
d'association de ces deux
molécules en pratique
clinique. Certaines
données cliniques
suggèrent également une
possible interaction entre
la lamivudine et la
cladribine.
Divers
Sorbitol
Solution de sorbitol (3,2
Dose unique de solution
Dans la mesure du possible, évitez la co-
g, 10,2 g, 13,4 g) /
buvable de lamivudine à
administration chronique de Dovato avec des
Lamivudine
300 mg.
médicaments contenant du sorbitol ou d'autres
polyols à action osmotique ou alcools
Lamivudine:
monosaccharidiques (par exemple : xylitol,
ASC 14% ; 32%; 36%
mannitol, lactitol, maltitol). Si elle ne peut être
évitée, des contrôles plus fréquents de la charge
Cmax 28% ; 52%, 55%.
virale du VIH-1 doivent être envisagés.
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine (également
Fampridine
La co-administration avec le dolutégravir peut
connue sous le nom de
provoquer des convulsions en raison de
dalfampridine)/
l'augmentation de la concentration plasmatique de
Dolutégravir
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec Dovato est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Antiacides et compléments alimentaires
Anti-acides contenant du Dolutégravir
Les anti-acides à base de magnésium/aluminium
Magnésium/Aluminium
ASC 74%
doivent être pris à distance de la prise de Dovato
/Dolutégravir
Cmax 72%
(au moins 2 heures après ou 6 heures avant).
(complexe se liant aux
ions polyvalents)
Suppléments en Calcium Dolutégravir
- Lorsqu'il est pris avec des aliments, Dovato
/Dolutégravir
ASC 39%
et les suppléments ou compléments
(administration à jeun)
Cmax 37%
multivitaminés contenant du calcium, du
C24 39%
fer ou du magnésium peuvent être pris en
même temps.
(complexe se liant aux
- Si Dovato est administré à jeun, les
ions polyvalents)
suppléments ou compléments
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
Suppléments
en fer Dolutégravir
multivitaminés doivent être pris au moins
/Dolutégravir
ASC 54%
2 heures après ou 6 heures avant la prise
(administration à jeun)
Cmax 57%
de Dovato.
C24 56%

Les diminutions de l'exposition au dolutégravir
(complexe se liant aux
ont été observées lors de la prise de dolutégravir
ions polyvalents)
avec ces suppléments ou compléments
Compléments
Dolutégravir
multivitaminés dans des conditions à jeun. Avec
multivitaminés
ASC 33%
de la nourriture, les modifications de l'exposition
(contenant du calcium, du Cmax 35%
suite à la prise de Dovato avec des suppléments en
fer et du magnésium)/
C24 32%
calcium ou en fer sont dues à l'effet de la
Dolutégravir
(complexe se liant aux
nourriture, entraînant une exposition similaire à
(administration à jeun)
ions polyvalents)
celle obtenue avec le dolutégravir administré dans
des conditions à jeun.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Corticostéroïdes
Prednisone/ Dolutégravir Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabétiques
Metformine/Dolutégravir Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
Dolutégravir
être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de
En cas de co-
l'administration concomitante avec Dovato, afin
administration avec le
de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les
dolutégravir 50 mg une
patients ayant une insuffisance rénale modérée,
fois par jour :
une adaptation posologique de la metformine doit
Metformine
être envisagée en cas de co-administration avec
ASC 79%
Dovato en raison d'un risque accru d'acidose
Cmax 66%
lactique lié à l'augmentation de la concentration
En cas de co-
de
la metformine (voir rubrique 4.4).
administration avec le
dolutégravir 50 mg deux
fois par jour :
Metformine
ASC 145 %
Cmax 111%
Produits de phytothérapie
Millepertuis/
Dolutégravir
La posologie recommandée de dolutégravir est de
Dolutégravir
(Non étudié. Une
50 mg deux fois par jour, en cas d'administration
diminution est attendue en concomitante avec du millepertuis. Dovato étant
raison de l'induction des
un comprimé à dose fixe, un comprimé
enzymes UGT1A1 et
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être
CYP3A ; une diminution administré, environ 12 heures après Dovato tant
de l'exposition similaire à qu'il est co-administré avec du millepertuis (une
celle observée avec la
formulation individuelle de dolutégravir est
carbamazépine est
disponible pour cette adaptation posologique, voir
attendue).
rubrique 4.2).
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
concentration des
administration
médicaments :
Pourcentage moyen de
variation (%)
Contraception orale
Ethinyl estradiol (EE) et
Effet du dolutégravir :
Le dolutégravir n'a pas d'effet
Norelgestromine
EE
pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante
(NGMN)/Dolutégravir
ASC 3%
(LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
Cmax 1%
progestérone. Aucune adaptation posologique des
contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont
Effet du dolutégravir:
co-administrés avec Dovato.
NGMN
ASC 2%
Cmax 11%
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du
tube neural avec le dolutégravir (un composant de Dovato, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation
de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
Dovato doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au
Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants
de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3
591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC
à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de
dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à
1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du
tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après
la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).Si une grossesse est confirmée au
cours du premier trimestre, pendant le traitement par Dovato, les bénéfices et les risques liés à la
poursuite de Dovato versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec
la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une
anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de
risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir
pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque
d'anomalies de fermeture du tube neural.
le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir
rubrique 5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et
troisième trimestre n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité foetale/néo-natale. Dovato
peut être utilisé pendant les deuxième et troisième trimestre de la grossesse lorsque le bénéfice attendu
est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Une grande quantité de données sur l'utilisation de la lamivudine chez les femmes enceintes (plus de
5200 grossesses exposées pendant le premier trimestre) n'indiquent aucune toxicité malformative.
Les études réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine pouvait inhiber la réplication
cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dysfonction mitochondriale

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entrainent, in vitro et in vivo des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale
à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités. On ne dispose pas d'informations
suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les
concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH
sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à
être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est
disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois
mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité
masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir
ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dovato n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à
utiliser une machine. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses et une
somnolence ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L'état
clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Dovato doivent être pris en compte lors de
l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les céphalées (3%), les diarrhées (2%), les
nausées (2%) et les insomnies (2%).
caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables issus des études cliniques et des notifications post-commercialisation sont listés
par classe de systèmes d'organes et fréquence dans le Tableau 2. Les fréquences sont définies de la
manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).

Table 2:
Tableau récapitulatif des effets indésirables de Dovato sur la base des données issues
des études cliniques et des notifications post-commercialisation avec Dovato et ses composants
individuels

Fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :
neutropénie, anémie, thrombocytopénie
Très rare :
érythroblastopénie
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent :
hypersensibilité (voir rubrique 4.4), syndrome de restauration
immunitaire (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare :
acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent :
dépression, anxiété, insomnie, rêves anormaux
Peu fréquent :
idées suicidaires*, tentative de suicide*, attaque de panique
*en particulier chez les patients ayant des antécédents de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Rare :
suicide*
*en particulier chez les patients ayant des antécédents de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Affections du système nerveux :
Très fréquent :
céphalées
Fréquent :
sensations vertigineuses, somnolence
Très rare :
neuropathie périphérique, paresthésie
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
nausées, diarrhées
Fréquent :
vomissements, flatulences, douleur/gêne abdominale
Rare :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de
Effet indésirable
l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Peu fréquent :
hépatite
Rare :
insuffisance hépatique aigue1, augmentation de la bilirubine2
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Fréquent :
éruption cutanée, prurit, alopécie
Rare :
angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
arthralgie, troubles musculaires (incluant myalgie)
Rare :
rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent :
fatigue

Investigations :
Fréquent :
élévation de la créatine phosphokinase (CPK), augmentation
du poids
Rare :
élévation de l'amylase
1 Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation
du dolutégravir utilisé en association avec d'autres antirétroviraux. La fréquence rare a
été estimée sur la base des notifications post-commercialisation.
2 En association avec une augmentation des transaminases.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Le dolutégravir a été associé à des augmentations de la créatinine sérique survenant au cours de la
première semaine de traitement lorsqu'il était administré avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des quatre premières semaines
de traitement avec dolutégravir plus lamivudine puis une stabilisation a été observée pendant 48
semaines. Dans les études combinées GEMINI, une variation moyenne de 10,3 µmol/L (entre -36,3 et
55,7 µmol/L) par rapport à l'inclusion à été observée à l'issue des 48 semaines de traitement. Ces
variations sont liées à l'effet inhibiteur du dolutégravir sur les transporteurs tubulaires rénaux de la
créatinine. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et ne se traduisent
pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.

Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de
phase III du dolutégravir (formulation individuelle), sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests
de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était
similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les
taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés
par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de
la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez
certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir, en
particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(telle que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; toutefois,
le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après
l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Il n'y a pas de données issues d'études cliniques sur les effets de Dovato dans la population pédiatrique.
Les composants individuels ont été étudiés chez l'adolescent (de 12 à 17 ans).
Sur la base des données limitées disponibles chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités avec la
formulation individuelle du dolutégravir ou de la lamivudine utilisés en association avec d'autres
antirétroviraux, il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux observés dans la population
adulte.


Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V*.
4.9 Surdosage
Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigü en dolutégravir ou en
lamivudine, autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Dovato. En cas de surdosage, le patient
doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si
nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de
surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines
plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.


5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR25
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape
du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle
au cycle de réplication du VIH.
transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2 en incorporant la forme monophosphate dans la chaîne
d'ADN viral, entrainant la terminaison de la chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité
significativement inférieure pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Il a été montré que le dolutégravir et la lamivudine inhibent la réplication des souches de laboratoire et
d'isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris des lignées de
lymphocytes T transformées, des lignées dérivées de monocytes/ macrophages et des cultures
primaires de cellules mononucléées activées du sang périphérique et de monocytes/ macrophages. La
concentration en substance active nécessaire pour obtenir une diminution de la réplication virale de
50% (CI 50 -concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire
était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été
observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un
échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de
0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Les valeurs médiane ou moyenne de la CI50 de la lamivudine sur les souches de laboratoire de VIH-1
étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-2
(LAV2 et EHO) étaient comprises entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine. Les valeurs de la CI50 de
la lamivudine dans les cellules mononuclées du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et
0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le groupe O et entre
0,002 et 0,120 µm pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13)
provenant de 37 patients non traités en Afrique et en Asie se sont révélés sensibles à la lamivudine
(variation de la CI50 < 3 fois). L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus
de patients naïfs de tout traitement antiviral, et ceux-ci se sont révélés fortement sensibles.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a
déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 g/ml. La lamivudine présente une
pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose thérapeutique et présente une faible liaison aux
protéines plasmatiques (moins de 36 %).
Résistance
Dovato est indiqué en l'absence de résistance documentée ou suspectée à la classe des inhibiteurs
d'intégrase et à la lamivudine (voir rubrique 4.1). Pour plus d'informations sur la résistance in vitro, et
sur la résistance croisée à d'autres agents des classes des inhibiteurs d'intégrase et des INTIs, veuillez-
vous reporter aux RCPs du dolutégravir et de la lamivudine.
Aucun des douze sujets du groupe dolutégravir plus lamivudine ou des neuf sujets du groupe
dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe, qui répondaient au critère
virologique d'arrêt de traitement à la semaine 144 dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2
INTIs.
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTIs en phase IIb et en
phase III, aucune émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTIs n'a été
observée (n=1118, suivis de 48 à 96 semaines).
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois
supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec la lamivudine.
Efficacité et sécurité cliniques


Sujets naïfs d'antirétroviraux
L'efficacité de Dovato repose sur les données de 2 études identiques de phase III de non-infériorité
randomisées, multicentriques, de 148 semaines, GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), menées
en double aveugle et en groupes parallèles. Un total de 1433 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de
traitement antirétroviral ont été traités au cours de ces essais. Les patients ont été inclus dans les études
si leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection étaient compris entre 1000 copies/mL et
500 000 copies/mL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50
mg de dolutégravir plus 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit 50 mg de dolutégravir plus
ténofovir disoproxil/ emtricitabine 245/200 mg une fois par jour. Le critère d'efficacité principal des
études GEMINI était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50
copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E). Le traitement en double
aveugle s'est poursuivi jusqu'à la semaine 96, suivi d'une période de traitement en ouvert jusqu'à la
semaine 148.
A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : l'âge
médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% des patients étaient
caucasiens, 9% des patients étaient au stade 3 de la classification CDC (SIDA), 20% des patients
avaient un ARN du VIH-1 >100,000 copies/mL et 8% des patients avaient un taux de CD4+ inférieur à
200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les études et entre les bras de
traitement.
Lors de l'analyse principale à la semaine 48 des études GEMINI-1 et GEMINI-2, le bras dolutégravir
plus lamivudine était non inférieur au bras dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en
association fixe. Ce résultat a été démontrée par l'analyse combinée, voir tableau 3.
Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI à 48 semaines, selon le
traitement (analyse snapshot)

Données combinées*
GEMINI-1 et
GEMINI-2
DTG + 3TC
DTG + TDF/FTC
N=716
N=717
ARN VIH-1 <50 copies/mL
91%
93%
Différence entre les traitements (intervalle de
-1,7 (-4,4 ;1,1)
confiance à 95%)

Absence de réponse virologique
3%
2%
Raisons

Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et
charge virale 50 copies/mL
1%
<1%
Sortie de l'étude pour manque d'efficacité
<1%
<1%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge
virale 50 copies/mL
<1%
<1%
Changement de traitement antirétroviral
<1%
<1%
Absence de donnée virologique à la semaine 48
6%
5%
Raisons

Sortie de l'étude due à un évènement indésirable
ou un décès
1%
2%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons
4%
3%
Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse,
mais sujet non sorti d'étude
<1%
0%
ARN VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion

n/N (%)
n/N (%)
Charge virale plasmatique à l'inclusion

(copies/mL)

100,000
526 / 576 (91%)
531 / 564 (94%)
>100,000
129 / 140 (92%)
138 / 153 (90%)
CD4+ à l'inclusion (cel ules/ mm3)

200
50 / 63 (79%)
51 / 55 (93%)
>200
605 / 653 (93%)
618 / 662 (93%)
Sous-type du VIH-1

B
424 / 467 (91%)
452 / 488 (93%)
A
84 / 86 (98%)
74 / 78 (95%)
Autre
147 / 163 (90%)
143 /151 (95%)
Sexe

Homme
555 / 603 (92%)
580 / 619 (94%)
Femme
100 / 113 (88%)
89 / 98 (91%)
Origine ethnique

Caucasiens
451 / 484 (93%)
473 / 499 (95%)
Afro-américains/origines africaines/autres
204 / 232 (88%)
196 / 218 (90%)
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles le
critère d'évaluation principal (différence de proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1
<50 copies/mL à la semaine 48 (analyse snapshot) pour dolutégravir plus lamivudine versus dolutégravir plus
ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe) a été atteint.
La différence ajustée était -2.6 (IC 95% : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et -0.7 (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2
avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.
Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique (100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+
utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de
confiance à 95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets
ayant un ARN du VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -
10%, pour les études individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir tableau 4.

Tableau 4
Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI aux semaines 96 et 144,
selon le traitement (analyse snapshot)

Données combinées*
GEMINI-1 et GEMINI-2
DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717

Semaine 96
Semaine 144
ARN du VIH-1 <50 copies/mL
86%
90%
82%
84%
Différence entre les traitements
(intervalle de confiance à 95%)
-3,4% (-6,7 ; 0,0)
-1,8% (-5,8 ; 2,1)
Absence de réponse virologique
3%
2%
3%
3%
Raisons


Données obtenues dans l'intervalle de
l'analyse et charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
<1%
Sortie de l'étude pour manque d'efficacité
1%
<1%
1%
<1%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons et
charge virale 50 copies/mL
<1%
<1%
<1%
2%
Changement de traitement antirétroviral
<1%
<1%
<1%
<1%
Absence de donnée virologique à la
11%
9%
15%
14%
semaine 96 / semaine 144


Raisons


Sortie de l'étude due à un évènement
3%
3%
4%
4%
indésirable ou un décès


Sortie de l'étude pour d'autres raisons
8%
5%
11%
9%
Perte de vue
3%
1%
3%
3%
Retrait du consentement
3%
2%
4%
3%
Écarts par rapport au protocole
1%
1%
2%
1%
Décision des médecins
1%
<1%
2%
1%
Donnée manquante dans l'intervalle de
0%
<1%
<1%
<1%
l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion
suivants : ARN VIH-1 plasmatique (100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+
(200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en
utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans
le bras dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus
ténofovir/emtricitabine.
Sujets virologiquement contrôlés
L'efficacité de dolutégravir/lamivudine chez les sujets virologiquement contrôlés repose sur les données
d'un essai randomisé, en ouvert (TANGO [204862]). Un total de 741 sujets adultes infectés par le VIH-
1, sans aucun antécédent de résistance à la classe des INTI ou des inhibiteurs d'intégrase (INI), et qui
étaient sous traitement antirétroviral stable à base de ténofovir alafénamide (TBR), ont reçu les
dolutégravir/lamivudine en association fixe ou de continuer le TBR jusqu'à 200 semaines. La
randomisation a été stratifiée par classe du troisième agent antirétroviral à l'inclusion (inhibiteur de
protéase [IP], INI ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]). Le critère
principal d'efficacité était la proportion de sujets ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 50 c/mL
(absence de réponse virologique) selon la catégorie Snapshot de la FDA à la semaine 48 (ajusté pour le
critère de stratification de randomisation).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 39 ans, 8% étaient des femmes et 21% étaient non-
caucasiens, 5% appartenaient à la classe C du CDC (SIDA) et 98% des sujets avaient un taux de cellules
CD4 + à l'inclusion 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de
traitement. La médiane des traitements antirétroviraux des sujets était d'environ 3 ans avant le Jour 1.
Environ 80% des sujets étaient sous TBR incluant un inhibiteur d'intégrase (principalement
elvitégravir/c) à l'inclusion.
Dans l'analyse principale à la semaine 48, dolutégravir/lamivudine était non inférieur au TBR, avec <1%
des sujets dans les deux bras présentant un échec virologique (ARN VIH-1 50 c/mL) (Tableau 5).

Tableau 5
Réponses virologiques obtenues dans l'étude TANGO à 48 semaines, selon le
traitement (analyse snapshot)

DTG/3TC
TBR
N=369
N=372
ARN VIH-1 <50 copies/mL*
93%
93%
Absence de réponse virologique (50 copies/mL)
**
<1%
<1%
Différence entre les traitements (intervalle de confiance à 95%)
-0,3 (-1,2 ; 0,7)
Raisons de l'absence de réponse virologique :

Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et charge virale 50
copies/mL
0%
0%
Sortie de l'étude pour manque d'efficacité
0%
<1%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge virale 50 copies/mL
<1%
0%
Changement de traitement antirétroviral
0%
0%
Absence de donnée virologique à la semaine 48
7%
6%
Raisons
3%
<1%
Sortie de l'étude due à un évènement indésirable ou un décès
3%
6%
Sortie de l'étude pour d'autres raisons
Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti
0%
<1%
d'étude
* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans
l'analyse secondaire (proportion de sujets atteignant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml).
** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans
l'analyse principale (proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique 50 c/mL).
Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction de la classe du troisième agent antirétroviral
à l'inclusion (IP, INNTI, INI).
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement; TBR = traitement à base de ténofovir alafénamide.
Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient similaires selon le critère de
stratification, la classe de troisième agent antirétroviral à l'inclusion et selon les sous-groupes : âge,
sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification
CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était
de 22,5 cellules par mm3 chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0
cellules par mm3 chez les sujets qui sont restés sous TBR.
À 96 semaines dans l'étude TANGO, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 50 c/mL
(Snapshot) était de 0,3% et 1,1% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement.
Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au
0,4%) était inférieure à 4% pour la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 96 était
de 61 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 45 cellules/mm3 dans le bras TBR.
À 144 semaines, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 50 c/mL (Snapshot) était de 0,3%
et 1,3% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement. Sur la base d'une marge de
non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au TBR, car la borne supérieure
de l'IC à 95% pour la différence ajustée entre les traitements (-2,4% ; 0,2%) était inférieure à 4% pour
la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était
de 36 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
Population pédiatrique
L'efficacité de Dovato, ou de l'association dolutégravir plus lamivudine (composants individuels) n'a
pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Dovato dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique, dans le traitement de l'infection par le VIH.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans des conditions d'administration à jeun, la bioéquivalence par rapport à la Cmax a été obtenue
pour le dolutégravir en comparant Dovato à dolutégravir 50 mg co-administré avec 300 mg de
lamivudine. L'ASC 0-t du dolutégravir était de 16% supérieure pour Dovato comparée à celle obtenue
pour dolutégravir 50 mg co-administré avec 300 mg de lamivudine. Cette augmentation n'est pas
considérée comme cliniquement pertinente.
Dans des conditions d'administration à jeun, la bioéquivalence a été obtenue pour l'ASC de la
lamivudine en comparant Dovato à la lamivudine 300 mg co-administré avec 50 mg de dolutégravir.
La Cmax de la lamivudine pour Dovato était de 32 % supérieure à celle obtenue lors de
l'administration de 300 mg de lamivudine avec 50 mg de dolutégravir. La Cmax la plus élevée de la
lamivudine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Absorption
Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après leur administration par voie orale.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la
lamivudine par voie orale chez l'adulte est d'environ de 80 à 85%. Lorsque Dovato est administré à
jeun, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est de 2,5 heures
pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine.
L'exposition au dolutégravir était généralement similaire entre les sujets sains et les patients infectés
par le VIH-1. Chez les patients adultes infectés par le VIH-1, après administration de dolutégravir 50
mg une fois par jour, d'après des analyses pharmacocinétiques de population les paramètres
pharmacocinétiques à l'équilibre (moyenne géométrique [Coefficient de Variation (CV) en %])
étaient : ASC (0-24) = 53,6 (27) µg.h/mL, Cmax = 3,67 (20) µg/mL, et Cmin = 1,11 (46) µg/mL. Après
administration de plusieurs doses par voie orale de lamivudine 300mg une fois par jour pendant 7
jours, la moyenne (CV) de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/mL (26%) et la moyenne (CV) de
l'ASC (0-24) est de 8,87 µg.h/mL (21%).
L'administration d'un comprimé unique de Dovato avec un repas riche en graisse augmente l'ASC (0-)
et la Cmax du dolutégravir de respectivement 33% et 21%, et diminue la Cmax de la lamivudine de 30%
comparé aux conditions à jeun. L'ASC (0-) de la lamivudine n'est pas affectée par un repas riche en
sans nourriture.
Distribution
Le volume apparent de distribution du dolutégravir (Vd/F) est de 17-20 L. Les études intraveineuses
avec la lamivudine ont montré que la moyenne du volume apparent de distribution est de 1,3 L/kg.
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in
vitro. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de
dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total
et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité
avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est
augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets
atteints d'insuffisance hépatique modérée. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une
pharmacocinétique linéaire et in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 16 % à 36 %
de liaison à l'albumine sérique).
Le dolutégravir et la lamivudine sont présents dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets
naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association
abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml
(comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50). Deux à quatre heures après
administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine était d'environ
12%. La pénétration réelle de la lamivudine dans le système nerveux central et sa relation avec un
quelconque bénéfice clinique ne sont pas connus.
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique,
à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et
à 17 % de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure
(9,7% de la dose totale administrée au cours d'une étude de bilan massique chez l'Homme). Le
dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l'élimination rénale de la substance
active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est
excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-
absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être
dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose
orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir
(18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d'un métabolite formé
par l'oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. La lamivudine est
essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions
métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique
limité (5-10 %).
Interactions médicamenteuses
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI50 > 50 M) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP,
polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, protéines
de résistance aux médicaments MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur
pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou
transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou
OCT 1.
In vitro, la lamivudine n'inhibe pas ou n'induit pas les enzymes CYP (comme le CYP3A4, le CYP2C9
ou le CYP2D6) et n'a démontré aucune ou une faible inhibition de OATP1B1, OAT1B3, OCT3,
BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine ne devrait par conséquent pas modifier la
concentration plasmatique des médicaments qui sont les substrats de ces enzymes ou transporteurs.
La lamivudine n'a pas été significativement métabolisée par les enzymes CYP.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse
pharmacocinétique de population.
La demi-vie d'élimination observée avec la lamivudine est de 18 à 19 heures. Pour les patients
recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la
lamivudine-TP était comprise entre 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine
est d'environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) par le système de
transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine
était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients
ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubrique 4.2).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par
dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de
la dose, avec une diminution moyenne de l'ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de
50 mg. La réponse antivirale s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe
recevant 50 mg.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) infectés par le
VIH-1 et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral a montré que la dose orale de 50 mg de
dolutégravir 1 fois/jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez
des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour.
Des données limitées sont disponibles chez l'adolescent recevant une dose quotidienne de 300 mg de
lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés chez l'adulte.
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des
adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur
l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir et de la lamivudine chez des sujets > 65 ans sont
limitées.
Insuffisance rénale
Des données de pharmacocinétique ont été obtenues séparément pour le dolutégravir et la lamivudine.
dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement
significative entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et les sujets
sains correspondants n'a été observée. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés,
bien qu'aucune différence d'exposition ne soit attendue.
Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées
chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale du fait d'une diminution de la clairance.
Sur la base des données disponibles pour la lamivudine, Dovato n'est pas recommandé chez les
patients dont la clairance de la créatinine < 30 mL/min.
Insuffisance hépatique
Des données de pharmacocinétique ont été obtenues pour le dolutégravir et la lamivudine de façon
séparée.
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de
50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-
Pugh grade B) et à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les
sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation
posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à
modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de dolutégravir n'a pas
été étudié.
Les données obtenues chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère montrent
que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une atteinte de la
fonction hépatique.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les
médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement
significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant
d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7)
conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de
32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un
métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques combinées d'études cliniques
dans lesquelles le dolutégravir ou la lamivudine ont été administrés à des adultes en association avec
d'autres antirétroviraux n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au
dolutégravir ou à la lamivudine. Aucun élément ne prouve qu'un ajustement posologique du
dolutégravir ou de la lamivudine soit nécessaire en se basant sur les effets du sexe sur les paramètres
pharmacocinétiques.
Origine ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques combinées d'études cliniques
dans lesquelles le dolutégravir a été administré à des adultes en association avec d'autres
antirétroviraux n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'origine ethnique sur l'exposition au
dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir suite à l'administration d'une dose unique par voie
orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux
(États-Unis). Aucun élément ne prouve qu'un ajustement posologique du dolutégravir ou de la
pharmacocinétiques.
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C
n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les
sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'association du dolutégravir et de la lamivudine chez
l'animal.
Carcinogénicité et mutagénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau
chez les rongeurs. La lamivudine ne s'est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques, mais
comme d'autres analogues nucléosidiques, elle a montré une inhibition de la réplication cellulaire de
l'ADN lors des tests in vitro sur des cellules de mammifères, tels que le test du lymphome de souris.
Les résultats de deux tests du micronoyau réalisés in vivo chez le rat avec la lamivudine étaient
négatifs. La lamivudine n'a montré aucune activité génotoxique dans les études in vivo.
Le potentiel carcinogène d'une association de dolutégravir et de lamivudine n'a pas été testé. Le
dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au
cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration
orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.
Toxicologie de la reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction réalisée chez l'animal ont montré que le dolutégravir et la
lamivudine traversaient la barrière placentaire.
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre
1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de
toxicité sur le développement ou de tératogénicité (37,2 fois l'exposition clinique humaine, en se
basant sur l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun).
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour,
du 6ème au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de
tératogénicité (0,55 fois l'exposition clinique humaine, en se basant sur l'ASC suite à l'administration
d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun). Chez des lapins, une toxicité maternelle
(diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids) a
été observée à 1 000 mg/kg (0,55 fois l'exposition clinique humaine, en se basant sur l'ASC suite à
l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun).
La lamivudine n'a pas été tératogène dans les études chez les animaux, mais des observations
indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à des expositions
systémiques relativement faibles et comparables à celles obtenues chez l'homme. Un effet similaire
n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
Des études de fertilité chez le rat ont montré que le dolutégravir ou la lamivudine n'avait aucun effet
sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
Toxicité à doses répétées
L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des
études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des
singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une
approximativement 28,5 fois et 1,1 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine en se basant sur
l'ASC suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg dans des conditions à jeun. Comme
l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration locale du dolutégravir, la marge de
sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose
30 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez
l'homme), et 11 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique de
50 mg.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Povidone (K29/32)
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités
Non applicable

6.3 Durée de conservation
3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservation particulière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons blancs opaques en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant, en
polypropylène, et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque boîte est constituée
d'un flacon contenant 30 comprimés pelliculés.
Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Pays - Bas

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 1er Juillet 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· À la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


ETUI (CONDITIONNEMENT UNITAIRE UNIQUEMENT)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dovato 50 mg/300 mg, comprimés pelliculés
dolutégravir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et 300
mg de lamivudine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays - Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1370/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
dovato

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

ETUI (CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT ­ AVEC CADRE BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dovato 50 mg/300 mg, comprimés pélliculés
dolutégravir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et 300
mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 90 (3 boîtes de 30) comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays - Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1370/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
dovato

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN



ETUI INTERMEDIAIRE (SANS CADRE BLEU ­ COMPOSANT D'UN
CONDITIONNEMENT MULTIPLE)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dovato 50 mg/300 mg, comprimés pélliculés
dolutégravir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et 300
mg de lamivudine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés. Composants d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays - Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1370/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
dovato
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS




ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dovato 50 mg/300 mg, comprimés
dolutégravir/lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et 300
mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS



B.
NOTICE

Dovato 50 mg/300 mg comprimés pelliculés
dolutégravir/lamivudine
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Dovato et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dovato
3. Comment prendre Dovato
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Dovato
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Dovato et dans quels cas est-il utilisé
Dovato est un médicament qui contient 2 substances actives utilisées dans le traitement de l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : le dolutégravir et la lamivudine.
Le dolutégravir appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs d'intégrase
(INIs), et la lamivudine appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé analogues
nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTIs).
Dovato est utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de
plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg.
Dovato ne guérit pas l'infection par le VIH ; il maintient la quantité de virus présente dans votre corps
à un niveau bas. Cela aide à maintenir le nombre de cellules CD4 présentes dans votre sang. Les cellules
CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les infections.
Tout le monde ne répond pas au traitement par Dovato de manière identique. Votre médecin s'assurera
régulièrement de l'efficacité de votre traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dovato


Ne prenez jamais Dovato
· si vous êtes
al ergique (hypersensible) au dolutégravir ou à la lamivudine ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
· si vous prenez un médicament appelé
fampridine (également connue sous le nom de
dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques).
Si vous pensez être dans l'un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
Certaines personnes traitées par Dovato ou par d'autres associations de traitements contre le VIH sont
plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques
supplémentaires :
· si vous avez une maladie du foie modérée ou sévère
· si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté
par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par Dovato sans l'avis de votre
médecin, car votre hépatite peut se réactiver)
· si vous avez un problème aux reins.
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas
, parlez-en à votre médecin avant de prendre
Dovato. Vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses
de sang, pendant votre traitement. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.
Réactions allergiques
Dovato contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave connue
sous le nom de réaction d'hypersensibilité. Vous devez connaître les signes et les symptômes
importants à surveiller pendant que vous prenez Dovato.
Lisez attentivement les informations concernant les « Réactions allergiques » à la
rubrique 4 de cette notice.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
· Symptômes d'infection et d'inflammation
· Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Dovato.
Lisez attentivement les informations concernant les « Autres effets indésirables
éventuels » à la rubrique 4 de cette notice.

Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans, car il n'a pas été étudié
chez ces patients.

Autres médicaments et Dovato
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Ne prenez pas Dovato avec le médicament suivant:
· fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine), utilisée dans la
sclérose en
plaques.
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Dovato ou favoriser la survenue d'effets
indésirables. Dovato peut également modifier l'action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste suivante :
· metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
· médicaments appelés
antiacides, utilisés dans le traitement de l'
indigestion et des
brûlures
d'estomac. Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la
prise de Dovato, ou pendant au moins 2 heures après la prise de Dovato (voir aussi rubrique 3
« Comment prendre Dovato »)
· suppléments ou multivitamines contenant du calcium, du fer ou du magnésium.
Si vous
prenez Dovato avec de la nourriture, vous pouvez prendre les suppléments ou les
multivitamines contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps que Dovato.
Si
vous ne prenez pas Dovato avec de la nourriture,
vous ne devez pas prendre de
suppléments ou de multivitamines contenant du calcium, du fer ou du magnésium au
prise de Dovato (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Dovato »)
· emtricitabine, étravirine, éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement
de l'infection par le VIH
· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols
(tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s'ils sont pris régulièrement
· cladribine, médicament utilisé pour traiter la
leucémie ou la
sclérose en plaques
· rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose (TB) et d'autres
infections
bactériennes
· phénytoïne et phénobarbital, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie
· oxcarbazépine et carbamazépine, utilisés dans le traitement de l'
épilepsie ou des
troubles
bipolaires
·
millepertuis (Hypericum perforatum), produit à base de plantes utilisé dans le traitement de la
dépression.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre
médecin prendra éventuellement la décision d'adapter votre dose ou de vous prescrire des examens
supplémentaires.

Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices du traitement par Dovato.
La prise de Dovato au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la
grossesse pourrait accroître le risque d'un type d'anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture
du tube neural, tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).

Si vous êtes susceptible d'être enceinte pendant que vous prenez Dovato :
Parlez-en à votre médecin et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un préservatif
ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez
une grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N'arrêtez pas de prendre Dovato sans consulter
votre médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.

Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité des composants de Dovato peut également passer dans le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Dovato peut provoquer des sensations vertigineuses et d'autres effets indésirables pouvant diminuer
votre vigilance.
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne soyez sûr de ne pas être
affecté.
3.
Comment prendre Dovato
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
· La dose recommandée de Dovato est d'
un comprimé une fois par jour.
Avalez le comprimé avec un peu de liquide. Dovato peut être pris avec ou sans nourriture.
Les adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg peuvent prendre la dose pour adulte,
c'est-à-dire un comprimé une fois par jour.

Antiacides
Les antiacides sont utilisés pour traiter l'indigestion et les brûlures d'estomac ; ils peuvent empêcher
l'absorption de Dovato par votre organisme et diminuer son efficacité.
Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Dovato, ou
pendant au moins 2 heures après la prise de Dovato. Vous pouvez prendre d'autres médicaments visant
à diminuer le taux d'acidité, comme la ranitidine et l'oméprazole, en même temps que Dovato.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l'acidité, en
même temps que Dovato.

Suppléments ou multivitamines contenant du calcium, du fer ou du magnésium
Les suppléments ou multivitamines contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent empêcher
l'absorption de Dovato par votre organisme et diminuer son efficacité.
Si vous prenez Dovato avec de la nourriture, vous pouvez prendre les suppléments ou multivitamines
contenant du calcium, du fer ou du magnésium en même temps que Dovato. Si vous ne prenez pas
Dovato avec de la nourriture, ne prenez pas de suppléments ou multivitamines contenant du calcium,
du fer ou du magnésium au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Dovato, et pendant au moins
2 heures après la prise de Dovato.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments ou multivitamines contenant
du calcium, du fer ou du magnésium avec Dovato.

Si vous avez pris plus de Dovato que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Dovato,
demandez conseil à votre médecin ou votre
pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Dovato.


Si vous oubliez de prendre Dovato
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose oubliée dès que possible. Mais si la dose
suivante doit être prise moins de 4 heures plus tard, vous ne devez pas prendre la dose oubliée ; prenez
la dose suivante à l'heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

N'arrêtez pas de prendre Dovato sans en parler à votre médecin
Prenez Dovato tant que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre traitement à moins
que votre médecin ne vous le demande. L'arrêt de Dovato peut avoir une incidence sur votre santé et
sur l'efficacité du traitement futur.
Si vous avez des questions sur l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde,
il est donc très important que vous informiez
votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Réactions allergiques
Dovato contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave appelée
réaction d'hypersensibilité. Il s'agit d'une réaction peu fréquente (elle peut concerner jusqu'à 1
personne sur 100) chez les personnes prenant du dolutégravir. Si vous constatez l'un des symptômes
suivants :
· éruption cutanée
· température corporelle élevée (fièvre)
· gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème), entraînant une gêne respiratoire
· douleurs musculaires ou articulaires.
Vous devez immédiatement consulter un médecin. Votre médecin pourra décider d'effectuer
des analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous
demander d'arrêter de prendre Dovato.


Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 :
· maux de tête
· diarrhées
· envie de vomir (nausées).

Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 :
· dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
· éruption cutanée
· démangeaisons (prurit)
· vomissements
· maux d'estomac (douleurs abdominales) ou inconfort au niveau de l'estomac (gêne
abdominale)
· prise de poids
· gaz (flatulences)
· sensations vertigineuses
· somnolence
· troubles du sommeil (insomnie)
· rêves anormaux
· manque d'énergie (fatigue)
· chute des cheveux
· anxiété
· douleurs articulaires
· douleurs musculaires

Les effets indésirables fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
· une augmentation du taux d'enzymes du foie (aminotransférases)
· une augmentation du taux d'enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase).

Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100 :
· inflammation du foie (hépatite)
· tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des
problèmes de santé mentale auparavant)
· pensées suicidaires (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des
problèmes de santé mentale auparavant).
· attaque de panique
Les effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
· Une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation du sang
(thrombocytopénie)
· Un faible nombre de globules rouges dans le sang (anémie), ou un faible nombre de globules
blancs dans le sang (neutropénie).

Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1000 :
· insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des
· gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème), entrainant une gêne respiratoire
· inflammation du pancréas (pancréatite)
· altération du tissu musculaire.
· suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de
santé mentale auparavant)


Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé mentale
(voir également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :
· une augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique)
· une augmentation d'une enzyme appelée amylase.

Effets indésirables très rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 000 :
· acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang)
· engourdissement, fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles)
· sensation de faiblesse au niveau des membres.
Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :
· l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse
(érythroblastopénie).

Autres effets indésirables éventuels

Les personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent présenter d'autres effets
indésirables.

Symptômes d'infection et d'inflammation
Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH ou SIDA est
affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Ces infections
peuvent rester « silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant
l'instauration du traitement. Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut
combattre les infections, ce qui peut provoquer des symptômes révélateurs d'une infection ou d'une
inflammation. Ces symptômes incluent généralement une fièvre, accompagnée de certains des
symptômes suivants :
· maux de tête
· maux d'estomac
· difficultés à respirer.
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus
sains du corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître
plusieurs mois après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Les symptômes incluent :
· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.

Si vous développez un ou plusieurs symptômes d'infection ou d'inflammation ou si vous constatez
un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :

Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre
l'infection sans l'avis de votre médecin.
maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la destruction permanente de certaines parties du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus
important chez les personnes qui :
· prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
· consomment de l'alcool
· ont un système immunitaire très affaibli
· sont en surpoids.
Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
· une raideur au niveau des articulations
· des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :

Informez-en votre médecin.

Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à
des examens afin d'évaluer ces changements.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Dovato
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.


Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Dovato
· Les substances actives sont le dolutégravir et la lamivudine. Chaque comprimé contient du
dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine.
· Les autres composants sont : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate
de magnésium, mannitol (E421), povidone (K29/32), fumarate de stéaryle sodique,
hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171).
· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».

Comment se présente Dovato et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pelliculés de Dovato sont ovales, biconvexes, blancs, gravés « SV 137 » sur une face.
Les comprimés pelliculés sont fournis dans des flacons fermés par un bouchon avec sécurité enfant.
Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.
Des conditionnements multiples contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 comprimés
pelliculés) sont aussi disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas

Fabricant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com


Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France

Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40800672524


Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
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GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00

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United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.