Diacomit 250 mg
ANNEXE I
RESUME DES CHARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 100 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule rose et blanche de taille 4, avec « Diacomit 100 mg » imprimé, de longueur 14 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association
clobazam/valproate de sodium.
4.2
Posologie et mode d’administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation
posologique dépendent de l’âge du patient :
-
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3
ème
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
-
Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
-
Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).
2
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs,
etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline.
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots de stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une
EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique
du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des
enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous
surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer
le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que
l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses
potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres
antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de
0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite
de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam
(somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du
stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la
concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam.
- Valproate de sodium
Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré
comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est
nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des
études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en
cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la
décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps
que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les
bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).
Effet de la formulation
La forme sachet a une C
max
légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas
bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que
cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir
rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique ou rénal
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
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La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau.
Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être
ouverte.
Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition
d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées,
vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des
enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.
Numération-Formule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par le stiripentol.
Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six
mois.
Fonction hépatique
Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique
l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients
(voir section 4.2).
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et
peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le
risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées
in vitro
suggèrent que le
métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4
et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol
avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Population pédiatrique
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un
suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par
stiripentol.
4
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de
l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le
métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu.
Des études menées
in vitro
suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les
isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est
recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer
une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études
in vitro
et des essais
cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du
stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la
variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du
CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique
peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une
augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs
effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol
à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole)
ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et
chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une
augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations
supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations
plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être
nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique
est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions
avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques
augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme
hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas
recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais
également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par
exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de
boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui
contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2).
Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6
in vitro
à des concentrations identiques à celles
cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même
iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits
suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,
5
sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine,
dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées
par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions
cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des
alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil.
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
-Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme
hépatique).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution
du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution
du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions
pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital,
primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir
rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les
conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants
associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
- Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au
stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des
observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la
dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration
concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP 2C19 ne
devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois
plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique
d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
6
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus
élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est
d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles
suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des
malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car
l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études
menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le
développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les
mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au
cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique
d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en
compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce
produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une
méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe
librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité
doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients
de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment
d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids,
insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie .
Liste tabulée des effets indésirables
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très
fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000
à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
7
Classe
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Neutropénie
Thrombocytopénie*
Anorexie,
diminution
de
l’appétit, perte
de poids
Insomnie
Agressivité,
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Hyperkinésie
Affections
du
Somnolence,
système nerveux
ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
oculaires
Affections
gastro-
intestinales
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administration
Investigations
Diplopie
Nausées,
vomissements
Photosensibilité,
éruption, allergie
cutanée, urticaire
Fatigue
Augmentation de
Test
hépatique
la γ-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
8
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
9
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose
quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans
le traitement du syndrome de Dravet.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires
sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout
d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence
d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie
orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été
étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes
étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de C
max
. La C
max
du sachet était légèrement
plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le
T
max
était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de
remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose
administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant
d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du
stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-
enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a
été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
Biotransformation
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les
enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées
in vitro,
les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont
13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités
par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la
pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans)
10
et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en
2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination
d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h
-1
(déviation
standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un
modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg
respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution
apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h
(pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant
de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie
hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique
hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non
lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une
dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin
avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la
fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé
aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités
par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir
rubrique 4.6).
Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une
faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les
animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu
60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez
les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière
bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes
hépatiques.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Érythrosine (E127)
Indigotine (E132)
Encre d’impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
11
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en
polypropylène contenant 100 gélules.
Les piluliers sont dans des boîtes en carton.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/06/367/013
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
12
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 250 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule rose de taille 2, avec « Diacomit 250 mg » imprimé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association
clobazam/valproate de sodium.
4.2
Posologie et mode d’administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation
posologique dépendent de l’âge du patient :
-
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3
ème
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
-
Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
-
Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).
13
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs,
etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline.
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots de stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une
EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique
du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des
enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous
surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer
le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que
l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses
potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres
antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de
0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite
de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam
(somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du
stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la
concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam.
- Valproate de sodium
Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré
comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est
nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des
études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en
cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la
décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps
que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les
bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).
Effet de la formulation
La forme sachet a une C
max
légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas
bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que
cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir
rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique ou rénal
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
14
La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau.
Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être
ouverte.
Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition
d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées,
vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des
enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.
Numération-Formule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par le stiripentol.
Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six
mois.
Fonction hépatique
Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique
l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients
(voir section 4.2).
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et
peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le
risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées
in vitro
suggèrent que le
métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4
et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol
avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Population pédiatrique
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un
suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par
stiripentol.
15
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de
l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le
métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu.
Des études menées
in vitro
suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les
isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est
recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer
une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études
in vitro
et des essais
cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du
stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la
variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du
CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique
peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une
augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs
effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol
à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole)
ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et
chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une
augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations
supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations
plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être
nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique
est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions
avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques
augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme
hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas
recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais
également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par
exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de
boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui
contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2).
Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6
in vitro
à des concentrations identiques à celles
cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même
iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits
suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,
16
sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine,
dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées
par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions
cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des
alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil.
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
-Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme
hépatique).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution
du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution
du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions
pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital,
primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir
rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les
conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants
associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
- Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au
stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des
observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la
dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration
concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP 2C19 ne
devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois
plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique
d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
17
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus
élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est
d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles
suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des
malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car
l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études
menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le
développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les
mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au
cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique
d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en
compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce
produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une
méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe
librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité
doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients
de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment
d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids,
insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie .
Liste tabulée des effets indésirables
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très
fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000
à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
18
disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
Classe
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Neutropénie
Thrombocytopénie*
Anorexie,
diminution
de
l’appétit, perte
de poids
Insomnie
Agressivité,
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Hyperkinésie
Affections
du
Somnolence,
système nerveux
ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
oculaires
Affections
gastro-
intestinales
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administration
Investigations
Diplopie
Nausées,
vomissements
Photosensibilité,
éruption, allergie
cutanée, urticaire
Fatigue
Augmentation de
Test
hépatique
la γ-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
19
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
20
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose
quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans
le traitement du syndrome de Dravet.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires
sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout
d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence
d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie
orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été
étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes
étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de C
max
. La C
max
du sachet était légèrement
plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le
T
max
était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de
remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose
administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant
d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du
stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-
enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a
été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
Biotransformation
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les
enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées
in vitro,
les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont
13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités
par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la
pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans)
21
et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en
2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination
d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h
-1
(déviation
standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un
modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg
respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution
apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h
(pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant
de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie
hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique
hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non
lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une
dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin
avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la
fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé
aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités
par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir
rubrique 4.6).
Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une
faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les
animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu
60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez
les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière
bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes
hépatiques.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Érythrosine (E127)
Indigotine (E132)
Encre d’impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
22
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pilulier en polypropylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis en polyéthylène contenant 30
et 90 gélules.
Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en
polypropylène contenant 60 gélules.
Les piluliers sont dans des boîtes en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/06/367/001-3
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
23
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 500 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule blanche de taille 0, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association
clobazam/valproate de sodium.
4.2
Posologie et mode d’administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation
posologique dépendent de l’âge du patient :
-
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3
ème
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
-
Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
-
Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).
24
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs,
etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline.
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une
EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique
du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des
enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous
surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer
le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que
l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses
potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres
antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de
0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite
de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam
(somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du
stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la
concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam.
- Valproate de sodium
Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré
comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est
nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des
études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en
cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la
décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps
que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les
bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).
Effet de la formulation
La forme sachet a une C
max
légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas
bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que
cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir
rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique ou rénal
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
25
La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau.
Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être
ouverte.
Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition
d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées,
vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des
enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.
Numération-formule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol.
Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six
mois.
Fonction hépatique
Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique
l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients
(voir section 4.2).
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et
peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le
risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées
in vitro
suggèrent que le
métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4
et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol
avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Population pédiatrique
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un
suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par
stiripentol.
26
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
4.5
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de
l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le
métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu.
Des études menées
in vitro
suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les
isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est
recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer
une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études
in vitro
et des essais
cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du
stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la
variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du
CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique
peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une
augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs
effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol
à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole)
ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et
chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une
augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations
supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations
plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être
nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique
est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions
avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques
augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme
hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas
recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais
également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par
exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de
boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui
contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2).
Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6
in vitro
à des concentrations identiques à celles
cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même
iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits
suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,
27
sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine,
dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées
par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions
cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des
alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
- Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme
hépatique).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution
du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution
du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions
pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital,
primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir
rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les
conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants
associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
- Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au
stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des
observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la
dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration
concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne
devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois
plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique
d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
28
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus
élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est
d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles
suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des
malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car
l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études
menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le
développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les
mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au
cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique
d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en
compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce
produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une
méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe
librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité
doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients
de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment
d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids,
insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie .
Liste tabulée des effets indésirables
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très
fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000
à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
29
disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
Classe
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Neutropénie
Thrombocytopénie*
Anorexie,
diminution
de
l’appétit, perte
de poids
Insomnie
Agressivité,
irritabilité, troubles
du comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Hyperkinésie
Affections
du
Somnolence,
système nerveux
ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
oculaires
Affections
gastro-
intestinales
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administration
Investigations
Diplopie
Nausées,
vomissements
Photosensibilité,
éruption, allergie
cutanée,
urticaire
Fatigue
Augmentation de la
Test
hépatique
γ-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
30
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et
2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins
6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains
patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
31
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose
quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans
le traitement du syndrome de Dravet.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires
sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout
d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence
d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie
orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été
étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes
étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de C
max
. La C
max
du sachet était légèrement
plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le
T
max
était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de
remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose
administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant
d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du
stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-
enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a
été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
Biotransformation
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les
enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées
in vitro,
les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont
13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités
par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la
pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans)
32
et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en
2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination
d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h
-1
(déviation
standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un
modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg
respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution
apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h
(pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant
de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie
hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique
hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non
lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une
dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin
avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la
fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé
aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités
par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir
rubrique 4.6).
Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une
faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les
animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu
60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez
les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière
bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes
hépatiques.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
33
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pilulier en polypropylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis en polyéthylène contenant 30
et 90 gélules.
Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en
polypropylène contenant 60 gélules.
Les piluliers sont dans des boîtes en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/06/367/004-6
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
34
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient 2,5 mg d’aspartam, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
Poudre cristalline rose pâle
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteint d’une épilepsie myoclonique sévère
du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association
clobazam/valproate de sodium.
4.2
Posologie et mode d’administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation
posologique dépendent de l’âge du patient :
-
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3
ème
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
-
Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
-
Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
35
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs,
etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline.
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une
EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique
du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des
enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous
surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer
le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que
l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses
potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres
antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de
0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite
de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam
(somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe de
stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la
concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam.
- Valproate de sodium
Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré
comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est
nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des
études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en
cas d'événements indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la
décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps
que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les
bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).
Effet de la formulation
La forme sachet a une C
max
légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas
bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que
cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir
rubrique 5.2).
36
Insuffisant hépatique ou rénal
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale
La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau et prise immédiatement après mélange.
Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition
d’effets indésirables sous traitement par stiripentol (voir rubrique 4.2).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées,
vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des
enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.
Numération-formule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol.
Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six
mois.
Fonction hépatique
Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique
l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients
(voir section 4.2).
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et
peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le
risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées
in vitro
suggèrent que le
métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4
et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol
avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes
37
Population pédiatrique
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un
suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par
stiripentol.
Le stiripentol poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de
phénylalanine. Aucune étude préclinique ou clinique n’est disponible pour évaluer l’utilisation de
l’aspartam chez des enfants âgées de moins de 12 semaines. En conséquence il peut donc être nocif
chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose
et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du
glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d’aromatisation, et les
patients atteints d’une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
4.5
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de
l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le
métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu.
Des études menées
in vitro
suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les
isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est
recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer
une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études
in vitro
et des essais
cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du
stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la
variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du
CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique
peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une
augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs
effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol
à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole)
ou 3A4 (par exemple plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole
et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une
augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations
supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations
plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être
nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique
est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
38
Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions
avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques
augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme
hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas
recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais
également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par
exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de
boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui
contient des traces de théophylline (voir rubrique 4.2).
Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6
in vitro
à des concentrations identiques à celles
cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même
iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits
suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,
sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine,
dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées
par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions
cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des
alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
- Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme
hépatique).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution
du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution
du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYP P450 peut provoquer des interactions
pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital,
primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir
rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les
conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants
associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
39
- Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au
stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des
observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la
dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration
concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne
devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois
plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique
d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus
élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est
d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles
suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des
malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car
l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études
menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le
développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les
mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au
cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique
d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en
compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce
produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une
méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe
librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité
doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients
de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment
d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).
40
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids,
insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie .
Liste tabulée des effets indésirables
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très
fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000
à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
Classe
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Neutropénie
.
Thrombocytopénie*
Anorexie,
diminution
de
l’appétit, perte de
poids
Insomnie
Agressivité,
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du
Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux
ataxie, hypotonie,
dystonie
Affections
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administration
Diplopie
Photosensibilité,
éruption, allergie
cutanée, urticaire
Fatigue
41
Classe
Très fréquents
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Investigations
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Augmentation de
Test
hépatique
la γ-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol a antagonisé les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
42
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose
quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans
le traitement du syndrome de Dravet.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires
sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout
d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence
d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie
orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été
étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes
étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de C
max
. La C
max
du sachet était légèrement
plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le
T
max
était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de
remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose
administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant
d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du
stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des
iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie
d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
43
Biotransformation
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les
enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées
in vitro,
les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont
13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités
par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la
pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans)
et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en
2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination
d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h
-1
(déviation
standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un
modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg
respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution
apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h
(pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant
de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie
hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique
hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non
lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une
dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin
avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la
fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé
aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités
par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir
rubrique 4.6).
Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une
faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les
animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu
60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez
les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière
bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes
hépatiques.
44
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone
Glycolate d’amidon sodique
Sirop de glucose anhydre
Érythrosine (E127)
Dioxyde de titane (E171)
Aspartame (E951)
Arôme tutti frutti (contient du sorbitol)
Carmellose sodique
Hydroxyéthylcellulose
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène.
Boîtes de 30, 60 et 90 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/06/367/007-9
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
45
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
46
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient 5 mg d’aspartam, 1 000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
Poudre cristalline rose pâle
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association
clobazam/valproate de sodium.
4.2
Posologie et mode d’administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation
posologique dépendent de l’âge du patient :
-
Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3
ème
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
-
Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
-
Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
47
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs,
etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline.
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une
EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique
du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des
enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous
surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer
le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que
l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses
potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres
antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de
0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite
de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam
(somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du
stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la
concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam.
- Valproate de sodium
Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré
comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est
nécessaire en cas d’association de stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des
études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en
cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la
décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps
que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les
bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).
Effet de la formulation
La forme sachet a une C
max
légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas
bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que
cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir
rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique ou rénal
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).
48
Mode d’administration
Voie orale.
La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau et prise immédiatement après mélange.
Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir rubrique 4.5.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition
d’effets indésirables sous traitement par stiripentol (voir rubrique 4.2).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées,
vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbede croissance des
enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.
Numération-formule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol.
Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six
mois.
Fonction hépatique
Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique
l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients
(voir section 4.2).
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et
peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le
risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées
in vitro
suggèrent que le
métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4
et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol
avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes
Population pédiatrique
49
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un
suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par
stiripentol.
Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de
phénylalanine. Aucune étude préclinique ou clinique n’est disponible pour évaluer l’utilisation de
l’aspartam chez des enfants âgées de moins de 12 semaines. En conséquence il peut donc être nocif
chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose
et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du
glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d’aromatisation, et les
patients atteints d’une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
4.5
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de
l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le
métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu.
Des études menées
in vitro
suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les
isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est
recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer
une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études
in vitro
et des essais
cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du
stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la
variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du
CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique
peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une
augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs
effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol
à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole)
ou 3A4 (par exemple plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole
et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une
augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations
supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations
plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être
nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique
est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions
avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques
augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme
50
hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas
recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais
également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par
exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de
boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui
contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2).
Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6
in vitro
à des concentrations identiques à celles
cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même
iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits
suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,
sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine,
dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées
par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions
cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des
alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
- Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme
hépatique).
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution
du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution
du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions
pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital,
primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir
rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les
conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants
associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
- Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au
stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des
51
observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la
dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration
concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne
devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois
plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique
d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus
élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est
d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles
suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des
malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car
l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études
menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le
développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les
mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au
cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique
d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en
compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce
produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une
méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe
librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité
doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients
de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment
d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).
52
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentolsont : anoréxie, perte de poids,
insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie .
Liste tabulée des effets indésirables
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très
fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000
à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
Classe
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Neutropénie
Thrombocytopénie
*
Anorexie,
diminution
de
l’appétit, perte de
poids
Insomnie
Agressivité,
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Hyperkinésie
Affections
du
Somnolence,
système nerveux
ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
oculaires
Affections
gastro-
intestinales
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administration
Diplopie
Nausées,
vomissements
Photosensibilité,
éruption,
allergie cutanée,
urticaire
Fatigue
53
Classe
Très fréquents
d’appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Investigations
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Augmentation de
Test
hépatique
la γ-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
54
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose
quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans
le traitement du syndrome de Dravet.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires
sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout
d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence
d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie
orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine.
La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été
étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes
étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de C
max
. La C
max
du sachet était légèrement
plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le
T
max
était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de
remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose
administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant
d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du
stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-
enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a
été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
55
Biotransformation
Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les
enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées
in vitro,
les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont
13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités
par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la
pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans)
et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en
2 ou 3 prises quotidiennes.
Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination
d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h
-1
(déviation
standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un
modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg
respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution
apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h
(pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant
de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie
hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique
hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non
lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une
dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin
avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la
fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé
aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités
par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir
rubrique 4.6).
Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une
faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les
animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu
60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez
les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière
bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes
hépatiques.
56
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone
Glycolate d’amidon sodique
Sirop de glucose anhydre
Érythrosine (E127)
Dioxyde de titane (E171)
Aspartame (E951)
Arôme tutti frutti (contient du sorbitol)
Carmellose sodique
Hydroxyéthylcellulose
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène.
Boîtes de 30, 60 et 90 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
EU/1/06/367/010-12
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
57
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
58
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES
CONDITIONS
OU
OBLIGATIONS
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
DE
B.
C.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
59
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BIOCODEX
1 avenue Blaise Pascal,
60000 Beauvais
FRANCE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
C.
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
D.
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
60
ANNEXE III
NOTICE ET ETIQUETTAGE
61
A. ETIQUETTAGE
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 100 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 100 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
63
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/013 100 gélules
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 100 mg gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
[code produit]
SN: {numéro}
[numéro de série]
NN: {numéro}
[numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
64
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
PILULIER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 100 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 100 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
65
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/013 100 gélules
13.
Lot
14.
NUMERO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
67
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/001 30 gélules
EU/1/06/367/002 60 gélules
EU/1/06/367/003 90 gélules
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 250 mg gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
[code produit]
SN: {numéro}
[numéro de série]
NN: {numéro}
[numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
68
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
PILULIER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
69
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/001 30 gélules
EU/1/06/367/002 60 gélules
EU/1/06/367/003 90 gélules
13.
Lot
14.
NUMERO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 500 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
71
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/004 30 gélules
EU/1/06/367/005 60 gélules
EU/1/06/367/006 90 gélules
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 500 mg gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
[code produit]
SN: {numéro}
[numéro de série]
NN: {numéro}
[numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
72
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
PILULIER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 500 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
73
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/004 30 gélules
EU/1/06/367/005 60 gélules
EU/1/06/367/006 90 gélules
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 sachet contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Aspartam (E 951)
Sorbitol
Sirop de glucose anhydre
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable en sachet
30 sachets
60 sachets
90 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La poudre doit être versée dans un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce
mélange au cours d’un repas.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
75
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/007 30 sachets
EU/1/06/367/008 60 sachets
EU/1/06/367/009 90 sachets
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
[code produit]
SN: {numéro}
[numéro de série]
NN: {numéro}
[numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
76
77
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
voie orale.
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DE LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
250 mg
6.
AUTRES
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
Stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 sachet contient 500 mg de stiripentol
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Aspartam (E 951)
Sorbitol
Sirop de glucose anhydre
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable en sachet
30 sachets
60 sachets
90 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La poudre doit être versée dans un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce
mélange au cours d’un repas.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
79
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
12.
EU/1/06/367/010 30 sachets
EU/1/06/367/011 60 sachets
EU/1/06/367/012 90 sachets
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
[code produit]
SN: {numéro}
[numéro de série]
80
NN: {numéro}
[numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
voie orale.
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP.
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DE LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
500 mg
6.
AUTRES
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
82
B. NOTICE
83
Notice : Information de l’utilisateur
Diacomit 100 mg gélule
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
1.
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l’épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
•
s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
•
s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
84
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit :
•
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
•
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
•
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
•
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
Autres médicaments et Diacomit
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants :
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein
ou de cœur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptiques contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une
insomnie.
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
– citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
– oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ;
– inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
– astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
– antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
– contraceptifs oraux ;
– propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle) ;
– fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
– halopéridol (antipsychotique) ;
– codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
•
85
Diacomit avec des aliments et boissons
NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une
boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).
Grossesse et allaitement
Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie
une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse.
L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent.
En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un
véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant.
Diacomit contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a
pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans
l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une
nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante.
86
Comment prendre les gélules de Diacomit
Pour s’assurer que la quantité totale de poudre est prise par le patient, il est préférable de ne pas ouvrir
la gélule et de l’avaler entière. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et JAMAIS
quand il est à jeun. Pour ce qui est des aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique
« Diacomit avec
des aliments et boissons »
plus haut.
Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû
Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit
qu'il n’aurait dû.
Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant
Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si
vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de
la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais
une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner.
Si votre enfant arrête de prendre Diacomit
N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le
faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions.
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
(susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) :
•
diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
•
insomnie, somnolence ;
•
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
•
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
•
troubles du sommeil ;
•
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
•
nausées, vomissements ;
•
faible nombre d’un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
•
sensibilité à la lumière ;
•
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
•
fatigue.
Effets indésirables rares
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000)
•
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
•
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
87
Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de
Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
Comment conserver Diacomit
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Diacomit 100 mg
•
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol.
•
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
•
L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d’érythrosine
(E127) et d’indigotine (E132).
•
L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Diacomit 100 mg et contenu de l’emballage extérieur
La gélule de Diacomit 100 mg est rose et blanche, avec « Diacomit 100 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 100 gélules et conditionnés dans
une boîte en carton.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biocodex 7 avenue Gallieni, F-94250 Gentilly, France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00 - e-mail :
medinfo@biocodex.com
Fabricant :
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France
88
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT/BE/BG/CY/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/PL/PT/SI
Biocodex
7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly
Фра½ция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/
Francja
Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00
e-mail :
medinfo@biocodex.com
CZ
Desitin Pharma spol. s r.o
Opletalova 25
11121 Prague 1
Czech Republic
Tel: 00420-2-222 45 375
e-mail:
desitin@desitin.cz
DE
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Germany
Tel: +49 (0)40 59101 525
e-mail:
epi.info@desitin.de
DK
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
EE
Biocodex OÜ
Väike-Paala 1
11415 Tallinn
Estonia
Tel: +372 605 6014
e-mail:
info@biocodex.ee
FI
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
LT
Biocodex UAB
Savanorių av. 349
LT-51480 Kaunas
Lithuania
Tel: +370 37 408681
e-mail:
info@biocodex.lt
89
LV
Biocodex SIA
Kalniņi A, Mārupes nov.,
Mārupe, LV-2167
Latvia
Tel: +371 67 619365
e-mail:
info@biocodex.lv
NO
Biocodex AS
C/O regus Lysaker
Lysaker Torg 5, 3 etg
NO-1366 Lysaker
Norway
Tel: +47 66 90 55 66
e-mail:
info@biocodex.no
RO
Desitin Pharma s.r.l
Sevastopol street, no 13-17
Diplomat Business Centre, office 102
Sector 1, 010991 Bucharest
Romania
Tel: 004021-252-3481
e-mail:
office@desitin.ro
SE
Biocodex AB
Knarrnäsgatan 7
164 40 Kista
Sweden
Tel: +46 8 615 2760
e-mail:
info@biocodex.se
SK
Desitin Pharma s.r.o.
Trojicné námestie 13
82106 Bratislava
Slovakia
Tel: 00421-2-5556 38 10
e-mail:
desitin@desitin.sk
UK (NI)
Alan Pharmaceuticals,
Acre House, 11-15 William Road,
London NW1 3ER,
England
Tel +44 (0) 20 7284 2887
Email:
info@alanpharmaceuticals.com.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
90
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
91
Notice : Information de l’utilisateur
Diacomit 250 mg gélule
Diacomit 500 mg gélule
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
1.
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l’épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
•
s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
•
s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
92
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit :
•
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
•
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
•
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
•
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
Autres médicaments et Diacomit
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants :
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein
ou de cœur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptiques contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une
insomnie.
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
– citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
– oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ;
– inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
– astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
– antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
– contraceptifs oraux ;
– propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle) ;
– fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
– halopéridol (antipsychotique) ;
– codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
•
93
Diacomit avec des aliments et boissons
NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une
boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).
Grossesse et allaitement
Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie
une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse.
L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent.
En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un
véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant.
Diacomit contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
En cas de survenue d’un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant
car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a
pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
94
Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans
l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une
nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante.
Comment prendre les gélules de Diacomit
Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, il est préférable de ne pas
ouvrir la gélule et de l’avaler entière. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et
JAMAIS quand il est à jeun. Pour ce qui est des aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique
« Diacomit avec des aliments et boissons »
plus haut.
Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû
Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit
qu'il n’aurait dû.
Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant
Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si
vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de
la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais
une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner.
Si votre enfant arrête de prendre Diacomit
N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le
faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions.
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
(susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) :
•
diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
•
insomnie, somnolence ;
•
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
•
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
•
troubles du sommeil ;
•
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
•
nausées, vomissements ;
•
faible nombre d’un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
•
sensibilité à la lumière ;
•
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
•
fatigue.
95
Effets indésirables rares
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000)
•
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
•
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de
Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
Comment conserver Diacomit
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Diacomit 250 mg
•
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol.
•
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
•
L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d’érythrosine
(E127) et d’indigotine (E132).
•
L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172).
Ce que contient Diacomit 500 mg
•
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol.
•
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
•
L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine et de dioxyde de titane (E171).
•
L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l’emballage extérieur
La gélule de Diacomit 250 mg est rose, avec « Diacomit 250 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés
dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l’emballage extérieur
La gélule de Diacomit 500 mg est blanche, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés
dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Diacomit est également disponible en sachets de 250 et 500 mg de poudre pour suspension buvable.
96
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biocodex 7 avenue Gallieni, F-94250 Gentilly, France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00 - e-mail :
medinfo@biocodex.com
Fabricant :
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT/BE/BG/CY/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/PL/PT/SI
Biocodex
7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly
Фра½ция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/
Francja
Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00
e-mail :
medinfo@biocodex.com
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Desitin Pharma spol. s r.o
Opletalova 25
11121 Prague 1
Czech Republic
Tel: 00420-2-222 45 375
e-mail:
desitin@desitin.cz
DE
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Germany
Tel: +49 (0)40 59101 525
e-mail:
epi.info@desitin.de
DK
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
EE
Biocodex OÜ
Väike-Paala 1
11415 Tallinn
Estonia
Tel: +372 605 6014
e-mail:
info@biocodex.ee
FI
97
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
LT
Biocodex UAB
Savanorių av. 349
LT-51480 Kaunas
Lithuania
Tel: +370 37 408681
e-mail:
info@biocodex.lt
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Biocodex SIA
Kalniņi A, Mārupes nov.,
Mārupe, LV-2167
Latvia
Tel: +371 67 619365
e-mail:
info@biocodex.lv
NO
Biocodex AS
C/O regus Lysaker
Lysaker Torg 5, 3 etg
NO-1366 Lysaker
Norway
Tel: +47 66 90 55 66
e-mail:
info@biocodex.no
RO
Desitin Pharma s.r.l
Sevastopol street, no 13-17
Diplomat Business Centre, office 102
Sector 1, 010991 Bucharest
Romania
Tel: 004021-252-3481
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Knarrnäsgatan 7
164 40 Kista
Sweden
Tel: +46 8 615 2760
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Trojicné námestie 13
82106 Bratislava
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Tel: 00421-2-5556 38 10
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desitin@desitin.sk
98
UK (NI)
Alan Pharmaceuticals,
Acre House, 11-15 William Road,
London NW1 3ER,
England
Tel +44 (0) 20 7284 2887
Email:
info@alanpharmaceuticals.com.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
99
Notice : Information de l’utilisateur
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l’épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
•
s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
•
s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit :
•
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
•
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
•
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
•
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
100
Si votre enfant supporte mal certains ingrédients de Diacomit (par exemple aspartame, glucose ou
sorbitol). En ce cas, lisez plus bas
« Diacomit contient de l’aspartam, du glucose, du sorbitol et du
sodium »
Autres médicaments et Diacomit
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants :
-
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein
ou de cœur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptique contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d’asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une
insomnie.
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
– citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
– oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ;
– inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
– astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
– antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
– contraceptifs oraux ;
– propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle) ;
– fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
– halopéridol (antipsychotique) ;
– codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
•
Diacomit avec des aliments et boissons
NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une
boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).
Grossesse et allaitement
Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie
une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
101
Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse.
L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent.
En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un
véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant.
Diacomit contient de l’aspartam, du glucose, du sorbitol et du sodium
Ce médicament contient 2,5 mg d’aspartam par sachet de 250 mg et 5 mg par sachet de 500 mg.
L’aspartam est une source de phénylalanine et peut donc être nocif si vous êtes atteint d’une
phénylcétonurie, un désordre génétique rare dans lequel la phénylalanine s’accumule parce que le
corps ne peut pas l’éliminer correctement.
Ce médicament contient du sorbitol : 2,4 mg par sachet de 250 mg et 4,8 mg par sachet de 500 mg.
Le glucose peut être nocif sur les dents.
Si le médecin de votre enfant vous a dit que votre enfant ne tolérait pas certains sucres, consultez-le
avant de donner ce médicament à votre enfant.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
En cas de survenue d’un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant
car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a
pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
102
Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans
l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une
nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante.
Comment prendre Diacomit poudre pour suspension buvable
La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce mélange
au cours d’un repas. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et JAMAIS quand il est à
jeun. Pour les aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique
« Diacomit avec des aliments et
boissons »
plus haut.
Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû
Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit
qu'il n’aurait dû.
Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant
Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si
vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de
la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais
une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner.
Si votre enfant arrête de prendre Diacomit
N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le
faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions.
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
(susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) :
•
diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
•
insomnie, somnolence ;
•
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :
•
augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
•
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
•
troubles du sommeil ;
•
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
•
nausées, vomissements ;
•
faible nombre d’un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
•
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
•
sensibilité à la lumière ;
•
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
•
fatigue.
Effets indésirables rares
(susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000)
103
•
•
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de
Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
Comment conserver Diacomit
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Diacomit 250 mg
•
La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol.
•
Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d’amidon sodique, sirop de glucose
anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti
(contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose.
Ce que contient Diacomit 500 mg
•
La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol.
•
Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d’amidon sodique, sirop de glucose
anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti
(contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose.
Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet.
Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet.
Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Diacomit est également disponible en gélules à 250 mg et 500 mg pour la voie orale.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biocodex,7 avenue Gallieni – F-94250 Gentilly - France
Tel: + 33 1 41 24 30 00 - e-mail:
medinfo@biocodex.com
104
Fabricant
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT/BE/BG/CY/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/PL/PT/SI
Biocodex
7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly
Фра½ция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/
Francja
Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00
e-mail :
medinfo@biocodex.com
CZ
Desitin Pharma spol. s r.o
Opletalova 25
11121 Prague 1
Czech Republic
Tel: 00420-2-222 45 375
e-mail:
desitin@desitin.cz
DE
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Germany
Tel: +49 (0)40 59101 525
e-mail:
epi.info@desitin.de
DK
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
EE
Biocodex OÜ
Väike-Paala 1
11415 Tallinn
Estonia
Tel: +372 605 6014
e-mail:
info@biocodex.ee
FI
Biocodex Oy
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo
Finland
Tel: +358 9 329 59100
e-mail:
info@biocodex.fi
LT
Biocodex UAB
Savanorių av. 349
105
LT-51480 Kaunas
Lithuania
Tel: +370 37 408681
e-mail:
info@biocodex.lt
LV
Biocodex SIA
Kalniņi A, Mārupes nov.,
Mārupe, LV-2167
Latvia
Tel: +371 67 619365
e-mail:
info@biocodex.lv
NO
Biocodex AS
C/O regus Lysaker
Lysaker Torg 5, 3 etg
NO-1366 Lysaker
Norway
Tel: +47 66 90 55 66
e-mail:
info@biocodex.no
RO
Desitin Pharma s.r.l
Sevastopol street, no 13-17
Diplomat Business Centre, office 102
Sector 1, 010991 Bucharest
Romania
Tel: 004021-252-3481
e-mail:
office@desitin.ro
SE
Biocodex AB
Knarrnäsgatan 7
164 40 Kista
Sweden
Tel: +46 8 615 2760
e-mail:
info@biocodex.se
SK
Desitin Pharma s.r.o.
Trojicné námestie 13
82106 Bratislava
Slovakia
Tel: 00421-2-5556 38 10
e-mail:
desitin@desitin.sk
UK (NI)
Alan Pharmaceuticals,
Acre House, 11-15 William Road,
London NW1 3ER,
England
Tel +44 (0) 20 7284 2887
Email:
info@alanpharmaceuticals.com.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
106
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
107
ANNEXE I
RESUME DES CHARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 100 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule rose et blanche de taille 4, avec « Diacomit 100 mg » imprimé, de longueur 14 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association
clobazam/valproate de sodium.
4.2 Posologie et mode d'administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation
posologique dépendent de l'âge du patient :
- Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
- Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
- Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si le patient est à jeun).
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
Neutropénie
Thrombocytopénie*
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du Anorexie,
métabolisme et diminution
de
de la nutrition
l'appétit,
perte
de poids
Affections
Insomnie
Agressivité,
psychiatriques
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
Diplopie
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
Photosensibilité,
peau et du tissu
éruption, allergie
sous-cutané
cutanée, urticaire
Troubles
Fatigue
généraux
et
anomalies
au
site
d'administration
Investigations
Augmentation de
Test
hépatique
la -GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale d'un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Érythrosine (E127)
Indigotine (E132)
Encre d'impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/013
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 250 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule rose de taille 2, avec « Diacomit 250 mg » imprimé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association
clobazam/valproate de sodium.
4.2 Posologie et mode d'administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation
posologique dépendent de l'âge du patient :
- Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
- Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
- Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si le patient est à jeun).
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
Neutropénie
Thrombocytopénie*
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du Anorexie,
métabolisme et diminution
de
de la nutrition
l'appétit,
perte
de poids
Affections
Insomnie
Agressivité,
psychiatriques
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
Diplopie
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
Photosensibilité,
peau et du tissu
éruption, allergie
sous-cutané
cutanée, urticaire
Troubles
Fatigue
généraux
et
anomalies
au
site
d'administration
Investigations
Augmentation de
Test
hépatique
la -GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale d'un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Érythrosine (E127)
Indigotine (E132)
Encre d'impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/001-3
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 500 mg gélule
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule blanche de taille 0, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association
clobazam/valproate de sodium.
4.2 Posologie et mode d'administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation
posologique dépendent de l'âge du patient :
- Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
- Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
- Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un
milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si le patient est à jeun).
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
Neutropénie
Thrombocytopénie*
hématologiques
et du système
lymphatique
Troubles
du Anorexie,
métabolisme et diminution
de
de la nutrition
l'appétit,
perte
de poids
Affections
Insomnie
Agressivité,
psychiatriques
irritabilité, troubles
du comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
Diplopie
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
Photosensibilité,
peau et du tissu
éruption, allergie
sous-cutané
cutanée,
urticaire
Troubles
Fatigue
généraux
et
anomalies
au
site
d'administration
Investigations
Augmentation de la
Test
hépatique
-GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et
2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire a été mené en France chez des enfants âgés d'au moins
6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains
patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une
EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir
rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres anti-
épileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale d'un mois, le placebo
(n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une
période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse
a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou
tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase
initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement
exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans
disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC95% de la
différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus
élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité
modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol
contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une
réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression
Gomme laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/004-6
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient 2,5 mg d'aspartam, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
Poudre cristalline rose pâle
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteint d'une épilepsie myoclonique sévère
du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association
clobazam/valproate de sodium.
4.2 Posologie et mode d'administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation
posologique dépendent de l'âge du patient :
- Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
- Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
- Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
Neutropénie
Thrombocytopénie*
hématologiques
.
et du système
lymphatique
Troubles
du Anorexie,
métabolisme et diminution
de
de la nutrition
l'appétit, perte de
poids
Affections
Insomnie
Agressivité,
psychiatriques
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux ataxie, hypotonie,
dystonie
Affections
Diplopie
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
Photosensibilité,
peau et du tissu
éruption, allergie
sous-cutané
cutanée, urticaire
Troubles
Fatigue
généraux
et
anomalies
au
site
d'administration
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Investigations
Augmentation de
Test
hépatique
la -GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune donnée n'est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol a antagonisé les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Sirop de glucose anhydre
Érythrosine (E127)
Dioxyde de titane (E171)
Aspartame (E951)
Arôme tutti frutti (contient du sorbitol)
Carmellose sodique
Hydroxyéthylcellulose
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène.
Boîtes de 30, 60 et 90 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/007-9
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient 5 mg d'aspartam, 1 000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
Poudre cristalline rose pâle
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association
clobazam/valproate de sodium.
4.2 Posologie et mode d'administration
Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre
expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
Posologie
Population pédiatrique
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit
être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.
L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour
pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation
posologique dépendent de l'âge du patient :
- Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant
la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines.
- Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque
semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines.
- Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera
faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.
La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été
la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Affections
Neutropénie
Thrombocytopénie
hématologiques
*
et du système
lymphatique
Troubles
du Anorexie,
métabolisme et diminution
de
de la nutrition
l'appétit, perte de
poids
Affections
Insomnie
Agressivité,
psychiatriques
irritabilité,
troubles
du
comportement,
comportement
opposant,
hyperexcitabilité,
troubles
du
sommeil
Affections
du Somnolence,
Hyperkinésie
système nerveux ataxie,
hypotonie,
dystonie
Affections
Diplopie
oculaires
Affections
Nausées,
gastro-
vomissements
intestinales
Affections de la
Photosensibilité,
peau et du tissu
éruption,
sous-cutané
allergie cutanée,
urticaire
Troubles
Fatigue
généraux
et
anomalies
au
site
d'administration
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
d'appareil
ou
organe
(Terminologie
MedDRA)
Investigations
Augmentation de
Test
hépatique
la -GT
anormal
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de
surveillance post-AMM.
Effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des
concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et
peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune donnée n'est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en
unité de soins intensifs)
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol
et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de
l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des
mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes
et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait
la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la
durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un
mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le
stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium,
phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est
principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19,
intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant
une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au
moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez
certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Sirop de glucose anhydre
Érythrosine (E127)
Dioxyde de titane (E171)
Aspartame (E951)
Arôme tutti frutti (contient du sorbitol)
Carmellose sodique
Hydroxyéthylcellulose
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène.
Boîtes de 30, 60 et 90 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/010-12
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 04 janvier 2007
Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES
CONDITIONS
OU
OBLIGATIONS
DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BIOCODEX
1 avenue Blaise Pascal,
60000 Beauvais
FRANCE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
NOTICE ET ETIQUETTAGE
A. ETIQUETTAGE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 100 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 100 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/013 100 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 100 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d'identification du
médicament]
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 100 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 100 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/013 100 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/001 30 gélules
EU/1/06/367/002 60 gélules
EU/1/06/367/003 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 250 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d'identification du
médicament]
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/001 30 gélules
EU/1/06/367/002 60 gélules
EU/1/06/367/003 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 500 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/004 30 gélules
EU/1/06/367/005 60 gélules
EU/1/06/367/006 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 500 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d'identification du
médicament]
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg gélules
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 gélule contient 500 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours d'un repas. Les gélules ne doivent
jamais être mâchées.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/004 30 gélules
EU/1/06/367/005 60 gélules
EU/1/06/367/006 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 sachet contient 250 mg de stiripentol.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Aspartam (E 951)
Sorbitol
Sirop de glucose anhydre
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable en sachet
30 sachets
60 sachets
90 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D' ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La poudre doit être versée dans un verre d'eau puis mélangée et prise immédiatement après ce
mélange au cours d'un repas.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/007 30 sachets
EU/1/06/367/008 60 sachets
EU/1/06/367/009 90 sachets
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d'identification du
médicament]
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
voie orale.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
250 mg
6.
AUTRES
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
Stiripentol
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 sachet contient 500 mg de stiripentol
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Aspartam (E 951)
Sorbitol
Sirop de glucose anhydre
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable en sachet
30 sachets
60 sachets
90 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D' ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La poudre doit être versée dans un verre d'eau puis mélangée et prise immédiatement après ce
mélange au cours d'un repas.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIOCODEX
7 avenue Galliéni
94250 Gentilly
France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00
e-mail : medinfo@biocodex.com
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/367/010 30 sachets
EU/1/06/367/011 60 sachets
EU/1/06/367/012 90 sachets
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro} [code produit]
SN: {numéro} [numéro de série]
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
voie orale.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP.
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
500 mg
6.
AUTRES
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
B. NOTICE
Diacomit 100 mg gélule
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d'une forme d'épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l'épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
·
s'il est allergique au stiripentol ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
·
s'il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
·
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
·
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
·
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
·
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu'anorexie, perte de l'appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
Autres médicaments et Diacomit
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si votre enfant prend l'un des médicaments suivants :
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l'angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d'une greffe de foie, de rein
ou de coeur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptiques contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l'anxiété et l'insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du coeur et une
insomnie.
·
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
oméprazole (utilisé en cas d'ulcère gastrique) ;
inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l'angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
contraceptifs oraux ;
propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle) ;
fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
halopéridol (antipsychotique) ;
codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l'âge, du poids et de l'état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l'impression que l'effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n'a
pas été absorbé et qu'une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d'une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
Dans ce cas, il est considéré qu'une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans
l'organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'administrer une
nouvelle dose ou d'ajuster la dose suivante.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10)
:
·
diminution de l'appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
·
insomnie, somnolence ;
·
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
augmentation des concentrations d'enzymes hépatiques, particulièrement en cas d'association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
·
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
·
troubles du sommeil ;
·
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
·
nausées, vomissements ;
·
faible nombre d'un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
·
sensibilité à la lumière ;
·
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
·
fatigue.
Effets indésirables rares (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000)
·
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
·
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
5.
Comment conserver Diacomit
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l'étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Diacomit 100 mg
·
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol.
·
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d'amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
·
L'enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d'érythrosine
(E127) et d'indigotine (E132).
·
L'encre d'impression contient de la gomme laque (E904) et de l'oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Diacomit 100 mg et contenu de l'emballage extérieur
La gélule de Diacomit 100 mg est rose et blanche, avec « Diacomit 100 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 100 gélules et conditionnés dans
une boîte en carton.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biocodex 7 avenue Gallieni, F-94250 Gentilly, France
Tél. : + 33 1 41 24 30 00 - e-mail : medinfo@biocodex.com
Fabricant :
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France
Notice : Information de l'utilisateur
Diacomit 250 mg gélule
Diacomit 500 mg gélule
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d'une forme d'épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l'épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
·
s'il est allergique au stiripentol ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
·
s'il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
·
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
·
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
·
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
·
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu'anorexie, perte de l'appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
Autres médicaments et Diacomit
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si votre enfant prend l'un des médicaments suivants :
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l'angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d'une greffe de foie, de rein
ou de coeur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptiques contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l'anxiété et l'insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du coeur et une
insomnie.
·
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
oméprazole (utilisé en cas d'ulcère gastrique) ;
inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l'angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
contraceptifs oraux ;
propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle) ;
fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
halopéridol (antipsychotique) ;
codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l'âge, du poids et de l'état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l'impression que l'effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
En cas de survenue d'un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant
car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n'a
pas été absorbé et qu'une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d'une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10)
:
·
diminution de l'appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
·
insomnie, somnolence ;
·
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
augmentation des concentrations d'enzymes hépatiques, particulièrement en cas d'association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
·
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
·
troubles du sommeil ;
·
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
·
nausées, vomissements ;
·
faible nombre d'un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
·
sensibilité à la lumière ;
·
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
·
fatigue.
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
·
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
Afin d'éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de
Diacomit ou de l'un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Diacomit
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l'étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Diacomit 250 mg
·
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol.
·
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d'amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
·
L'enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d'érythrosine
(E127) et d'indigotine (E132).
·
L'encre d'impression contient de la gomme laque (E904) et de l'oxyde de fer noir (E172).
Ce que contient Diacomit 500 mg
·
La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol.
·
Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d'amidon sodique et stéarate de
magnésium (E470b).
·
L'enveloppe de la gélule se compose de gélatine et de dioxyde de titane (E171).
·
L'encre d'impression contient de la gomme laque (E904) et de l'oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l'emballage extérieur
La gélule de Diacomit 250 mg est rose, avec « Diacomit 250 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés
dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l'emballage extérieur
La gélule de Diacomit 500 mg est blanche, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.
Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés
dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Diacomit est également disponible en sachets de 250 et 500 mg de poudre pour suspension buvable.
Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet
Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet
stiripentol
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
-
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux
vôtres.
-
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
3.
Comment prendre Diacomit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Diacomit
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé
Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés
antiépileptiques.
Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le
traitement d'une forme d'épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter
l'épilepsie de votre enfant.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant
Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit
·
s'il est allergique au stiripentol ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6).
·
s'il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et
hallucinations).
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit :
·
Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie.
·
Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par
Diacomit et réévalué tous les 6 mois.
·
La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le
traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois.
·
En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant
Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu'anorexie, perte de l'appétit,
vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.
médicaments contenant :
-
cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ;
-
pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par
exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ;
-
ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ;
-
dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités
mentales dus au vieillissement) ;
-
halofantrine (médicament contre le paludisme) ;
-
quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ;
-
bépridil (utilisé pour le traitement de l'angine de poitrine) ;
-
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d'une greffe de foie, de rein
ou de coeur) ;
-
statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le
sang).
-
antiépileptique contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam.
-
médicaments contenant :
midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l'anxiété et l'insomnie ; associés
à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent).
chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple).
-
Si votre enfant prend des médicaments contenant :
caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas
d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut
augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du coeur et une
insomnie.
·
Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques :
citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ;
oméprazole (utilisé en cas d'ulcère gastrique) ;
inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ;
astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ;
antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l'angor ou des troubles du
rythme cardiaque) ;
contraceptifs oraux ;
propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle) ;
fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ;
halopéridol (antipsychotique) ;
codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).
Diacomit avec des aliments et boissons
NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une
boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la
théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).
Grossesse et allaitement
Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie
une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.
Comment prendre Diacomit
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute.
Dose
La dose est adaptée par le médecin en fonction de l'âge, du poids et de l'état de votre enfant. Elle est
généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour.
Quand prendre Diacomit
Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon
indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit.
Adaptation de la dose
Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en
réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).
Si vous avez l'impression que l'effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de
votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre
enfant.
En cas de survenue d'un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant
car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques.
Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre
enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour
suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et
formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant.
En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n'a
pas été absorbé et qu'une nouvelle dose doit être donnée.
Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d'une heure après la prise, le
stiripentol ayant été rapidement absorbé.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10)
:
·
diminution de l'appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre
antiépileptique, le valproate de sodium) ;
·
insomnie, somnolence ;
·
ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire),
dystonie (contraction musculaire involontaire).
Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
augmentation des concentrations d'enzymes hépatiques, particulièrement en cas d'association
aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ;
·
agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ;
·
troubles du sommeil ;
·
hyperkinésie (mouvements exagérés) ;
·
nausées, vomissements ;
·
faible nombre d'un certain type de globules blancs.
Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ;
·
sensibilité à la lumière ;
·
éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et
démangeaisons) ;
·
fatigue.
Effets indésirables rares (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Diminution du taux de plaquettes dans le sang ;
·
Résultats anormaux de la fonction hépatique.
Afin d'éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de
Diacomit ou de l'un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Diacomit
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l'étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Diacomit 250 mg
·
La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol.
·
Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d'amidon sodique, sirop de glucose
anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti
(contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose.
Ce que contient Diacomit 500 mg
·
La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol.
·
Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d'amidon sodique, sirop de glucose
anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti
(contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose.
Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l'emballage extérieur
Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet.
Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l'emballage extérieur
Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet.
Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Diacomit est également disponible en gélules à 250 mg et 500 mg pour la voie orale.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biocodex,7 avenue Gallieni F-94250 Gentilly - France
Tel: + 33 1 41 24 30 00 - e-mail: medinfo@biocodex.com
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS