Delstrigo 100 mg - 300 mg - 245 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg, comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 300 mg de
fumarate de ténofovir disoproxil équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 8,6 mg de lactose (sous forme monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, jaune, de dimensions 21,59 mm × 11,30 mm, gravé avec le logo du laboratoire et
776 sur une face, et lisse sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Delstrigo est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou
actuelle de résistance à la classe des INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Delstrigo est également indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au
moins 35 kg, infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des
INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir et ayant présenté des toxicités qui empêchent l'utilisation
d'autres traitements qui ne contiennent pas de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
La dose recommandée de Delstrigo est d'un comprimé à 100/300/245 mg à prendre une fois par jour
par voie orale avec ou sans nourriture.
Adaptation de la posologie
Si Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg
deux fois par jour. Ceci est obtenu en ajoutant un comprimé de doravirine à 100 mg (en
monothérapie), à prendre environ 12 heures après l'administration de la dose de Delstrigo (voir
rubrique 4.5).
Oubli de dose
Si un patient oublie de prendre une dose de Delstrigo dans les 12 heures suivant l'heure de prise
habituelle, le patient doit prendre Delstrigo dès que possible et poursuivre le traitement selon son
horaire habituel de prise. Si l'oubli d'une dose de Delstrigo par un patient est de plus de 12 heures, le
patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à son horaire habituel de
prise. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps.
Populations particulières
Personnes âgées
Les données disponibles concernant l'utilisation de la doravirine, la lamivudine et le ténofovir
disoproxil chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il n'y a pas de données démontrant
que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir
rubrique 5.2). Il convient d'être particulièrement prudent dans ce groupe d'âge en raison des
changements liés à l'âge tels qu'une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n'est nécessaire chez les adultes avec une clairance de
la créatinine (ClCr) estimée 50 mL/min.
Delstrigo ne doit pas être initié chez les patients avec une ClCr estimée < 50 mL/min (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min
(voir rubrique 4.4). Les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent
une adaptation de l'intervalle entre les administrations de lamivudine et de ténofovir disoproxil qui ne
peut pas être réalisée avec le comprimé combiné (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez
les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe
Child-Pugh B). Doravirine n'a pas été étudié chez les patients qui présentent une insuffisance
hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il n'est pas connu si l'exposition à la doravirine augmente
chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère. Il convient toutefois d'être prudent
en cas d'administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des patients qui présentent une
insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de
35 kg n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Delstrigo doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture, et avalé en entier (voir
rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du
cytochrome P450 CYP3A est contre-indiquée car des diminutions significatives des concentrations
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission
ne peut être exclu. Des précautions visant à prévenir toute transmission doivent être prises
conformément aux recommandations nationales.
Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine
La doravirine n'a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d'échec virologique à tout autre
traitement antirétroviral. La détection de mutations associées aux INNTI lors de l'inclusion faisait
partie des critères d'exclusion dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité,
secondaire à diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a
pas été établi (voir rubrique 5.1). Il n'y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de
la doravirine chez les patients infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.
Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
Tous les patients infectés par le VIH-1 doivent être dépistés par rapport au virus de l'hépatite B (VHB)
avant le début du traitement antirétroviral.
Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B (comme une décompensation hépatique et une
insuffisance hépatique) ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, après
arrêt de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil, deux des composants de Delstrigo. Les patients co-
infectés par le VIH-1 et le VHB doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique
pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement par Delstrigo. Le cas échéant,
l'instauration d'un traitement contre l'hépatite B peut être justifiée, notamment chez des patients
atteints d'une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de
l'hépatite peut entraîner une décompensation et une insuffisance hépatique.
Apparition ou aggravation d'une insuffisance rénale
Des insuffisances rénales, notamment des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi
(lésion tubulaire rénale associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportées lors de
l'utilisation de ténofovir disoproxil, l'un des composants de Delstrigo.
Delstrigo doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques
(par exemple, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples)
(voir rubrique 4.5). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l'instauration d'AINS à
doses fortes ou multiples chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de
dysfonctionnement rénal qui semblaient stables sous ténofovir disoproxil. Certains patients ont dû être
hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS doivent être envisagées, si
nécessaire, chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.
Des douleurs osseuses persistantes ou s'aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures
et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaire peuvent être des manifestations d'une tubulopathie
rénale proximale et doivent inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.
Il est recommandé d'évaluer la ClCr estimée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et
si la situation clinique le justifie au cours du traitement par Delstrigo. Chez les patients à risque de
La lamivudine et le ténofovir disoproxil sont principalement excrétés par les reins.
Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min car l'adaptation de
l'intervalle entre les administrations nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir disoproxil ne peut
pas être réalisée avec le comprimé d'association à dose fixe (voir rubrique 4.2).
Perte osseuse et défauts de minéralisation
Densité minérale osseuse
Dans les études cliniques conduites chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir disoproxil a été
associé à des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) et à des taux de marqueurs
biochimiques du métabolisme osseux légèrement plus élevés, suggérant un renouvellement osseux
accru par rapport aux comparateurs. Les taux sériques de parathormone et les taux de 1,25 vitamine D
ont également été plus élevés chez les patients recevant le ténofovir disoproxil. Dans d'autres études
(prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez
des patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un
inhibiteur de protéase boosté.
Les anomalies osseuses (pouvant peu fréquemment favoriser la survenue de fractures) peuvent être
associées à une tubulopathie rénale proximale.
Les effets des variations de la DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir disoproxil
sur l'os à long terme et le risque ultérieur de fractures ne sont pas connus. L'évaluation de la DMO
doit être envisagée chez les patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont un antécédent de fracture
osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Même si l'effet
d'une supplémentation en calcium et en vitamine D n'a pas été étudié, cette supplémentation pourrait
être bénéfique chez tous les patients. En cas de suspicion d'anomalies osseuses, une consultation chez
un spécialiste doit être réalisée.
Défauts de minéralisation
Des cas d'ostéomalacie associés à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs
osseuses ou des douleurs dans les extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été
rapportés en association avec l'utilisation du ténofovir disoproxil. Des arthralgies et des douleurs ou
une faiblesse musculaire ont également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale.
Une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale doivent
être envisagées chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal qui présentent une persistance ou
une aggravation des symptômes osseux ou musculaires au cours d'un traitement par des produits
contenant du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Co-administration avec d'autres produits antiviraux
Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments
contenant de la lamivudine ou avec des médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du
ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5). Doravirine/lamivudine/ténofovir
disoproxil ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si nécessaire pour l'adaptation de la
posologie (par exemple avec la rifabutine) (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Utilisation avec les inducteurs du CYP3A
Il convient d'être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de
réduire l'exposition à la doravirine (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Syndrome de restauration immunitaire
Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association
d'antirétroviraux. Au cours de la phase initiale du traitement par association d'antirétroviraux, les
Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et
syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration
immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir
plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Lactose
Delstrigo contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares
d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose
ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Delstrigo est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 ; en conséquence, Delstrigo ne doit pas
être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux. Aucune information concernant les
interactions potentielles avec d'autres médicaments antirétroviraux n'est fournie. Les études
d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.
Étant donné que Delstrigo contient de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil, toutes
les interactions qui ont été identifiées individuellement avec ces agents peuvent se produire avec
Delstrigo et sont présentées dans le tableau 1.
Effets des autres médicaments sur la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil
Doravirine
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou
inhibiteurs du CYP3A devraient affecter la clairance de la doravirine (voir rubrique 5.2).
Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui
sont de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A car des diminutions significatives des
concentrations plasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l'efficacité de
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La co-administration avec l'inducteur modéré du CYP3A rifabutine diminue les concentrations de
doravirine (voir tableau 1). Lorsque Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, une dose de 100 mg
de doravirine doit être administrée une fois par jour, environ 12 heures après l'administration de la
dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.2).
La co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec d'autres inducteurs modérés
du CYP3A n'a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si
la co-administration avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafenib, lesinurab,
bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, éthyle de télotristat) ne peut pas être évitée, une dose de
100 mg de doravirine doit être administrée une fois par jour, environ 12 heures après l'administration
de la dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.2).
La co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disproxil et de médicaments inhibiteurs du
CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Cependant, aucune adaptation
de la posologie n'est nécessaire quand la doravirine est co-administrée avec les inhibiteurs du CYP3A.
Lamivudine
Étant donné que la lamivudine est principalement éliminée par les reins à la fois par filtration
glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir rubrique 5.2), la co-administration de
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de
lamivudine.
Compte tenu du composant ténofovir disoproxil de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil,
l'utilisation du produit doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente de médicaments
néphrotoxiques. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aciclovir, de cidofovir, de
ganciclovir, de valaciclovir, de valganciclovir, d'aminosides (par exemple, gentamicine) et d'AINS à
doses fortes ou multiples (voir rubrique 4.4).
Effets de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil sur d'autres médicaments
Doravirine
Il est peu probable que la doravirine administrée à la dose de 100 mg une fois par jour ait un effet
cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques des médicaments qui dépendent des
transporteurs pour l'absorption et/ou l'élimination ou qui sont métabolisés par les enzymes CYP.
Cependant, la co-administration de doravirine et du midazolam, substrat sensible du CYP3A, a
entraîné une diminution de 18% de l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine
pourrait être un faible inducteur du CYP3A. Par conséquent, il convient d'être prudent lors de la co-
administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et
présentant une marge thérapeutique étroite (par exemle, le tarolimus et le sirolimus).
Lamivudine
La lamivudine n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes CYP.
Ténofovir
Sur la base des résultats des études in vitro et de la voie d'élimination connue du ténofovir, le potentiel
d'interactions médiées par le CYP impliquant le ténofovir et d'autres médicaments est faible.
Tableau des interactions
Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentielles
avec les composants individuels de Delstrigo, mais il n'est pas exhaustif (une augmentation est
indiquée par , une diminution par et l'absence de changement par ). Pour les interactions
médicamenteuses potentielles avec le ténofovir disoproxil ou la lamivudine, (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Delstrigo et d'autres médicaments
Effets sur les concentrations de
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Agents antiacides
antiacide (suspension buvable
Aucune adaptation de la posologie
d'aluminium et d'hydroxyde
doravirine
n'est nécessaire.
de magnésium)
ASC 1,01 (0,92 ; 1,11)
(20 mL DU,
Cmax 0,86 (0,74 ; 1,01)
doravirine 100 mg DU)
C24 1,03 (0,94 ; 1,12)
Aucune adaptation de la posologie
pantoprazole
doravirine
n'est nécessaire.
(40 mg QD,
ASC 0,83 (0,76 ; 0,91)
doravirine 100 mg DU)
Cmax 0,88 (0,76 ; 1,01)
C24 0,84 (0,77 ; 0,92)
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
oméprazole
Attendu :
doravirine
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil
lisinopril
Attendu :
lisinopril
Anti-androgènes
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
disoproxil .
enzalutamide
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
Antibiotiques
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
nafcilline
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Anticonvulsivants
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
carbamazépine
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
oxcarbazépine
disoproxil.
phénobarbital
phénytoïne
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
Antidiabétiques
metformine
metformine
Aucune adaptation de la posologie
(1000 mg DU,
ASC 0,94 (0,88 ; 1,00)
n'est nécessaire.
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,94 (0,86 ; 1,03)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
canagliflozine
liraglutide
Attendu :
sitagliptine
canagliflozine
liraglutide
sitagliptine
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Antidiarrhéiques
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
éthyle de télotristat
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Agents antigoutteux et uricosuriques
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
lésinurad
100 mg de doravirine doit être prise
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Antimycobactériens
La co-administration est contre-
doravirine
indiquée.
ASC 0,91 (0,78 ; 1,06)
Dose unique de rifampicine
C
(600 mg DU,
max 1,40 (1,21 ; 1,63)
C
doravirine 100 mg DU)
24 0,90 (0,80 ; 1,01)
Doses multiples de rifampicine
doravirine
(600 mg QD,
ASC 0,12 (0,10 ; 0,15)
doravirine 100 mg DU)
Cmax 0,43 (0,35 ; 0,52)
C24 0,03 (0,02 ; 0,04)
(Induction du CYP3A)
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
disoproxil.
rifapentine
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
doravirine
Si doravirine/ lamivudine/ ténofovir
ASC 0,50 (0,45 ; 0,55)
disoproxil est co-administré avec la
Cmax 0,99 (0,85 ; 1,15)
rifabutine, une dose de 100 mg de
rifabutine
C24 0,32 (0,28 ; 0,35)
doravirine doit être prise une fois
(300 mg QD,
(Induction du CYP3A)
par jour, environ 12 heures après la
doravirine 100 mg DU)
dose de
doravirine/lamivudine/ténofovir
disoproxil.
Antinéoplasiques
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
disoproxil.
mitotane
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Antipsychotiques
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
thioridazine
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Agents antifongiques azolés
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
kétoconazole
ASC 3,06 (2,85 ; 3,29)
n'est nécessaire.
(400 mg QD,
Cmax 1,25 (1,05 ; 1,49)
doravirine 100 mg DU)
C24 2,75 (2,54 ; 2,98)
(Inhibition du CYP3A)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
fluconazole
disoproxil.
itraconazole
posaconazole
Attendu :
voriconazole
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
Inhibiteurs calciques
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
diltiazem
vérapamil
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
Traitement de la fibrose kystique
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
disoproxil.
lumacaftor
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
bosentan
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Agent antiviraux contre le virus de l'hépatite C
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ASC 1,56 (1,45 ; 1,68)
n'est nécessaire.
Cmax 1,41 (1,25 ; 1,58)
C24 1,61 (1,45 ; 1,79)
(Inhibition du CYP3A)
elbasvir + grazoprévir
(50 mg elbasvir QD + 200 mg
elbasvir
grazoprévir QD,
ASC 0,96 (0,90 ; 1,02)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,96 (0,91 ; 1,01)
C24 0,96 (0,89 ; 1,04)
grazoprévir
ASC 1,07 (0,94 ; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01 ; 1,47)
C24 0,90 (0,83 ; 0,96)
doravirine
Les patients recevant
ASC 1,15 (1,07 ; 1,24)
doravirine/lamivudine/ténofovir
Cmax 1,11 (0,97 ; 1,27)
disoproxil en même temps que
C24 1,24 (1,13 ; 1,36)
lédipasvir/sofosbuvir doivent être
surveillés pour les effets
lédipasvir
indésirables associés au ténofovir
ASC 0,92 (0,80 ; 1,06)
disoproxil.
C
lédipasvir + sofosbuvir
max 0,91 (0,80 ; 1,02)
(90 mg lédipasvir DU +
400 mg sofosbuvir DU,
sofosbuvir
doravirine 100 mg DU)
ASC 1,04 (0,91 ; 1,18)
Cmax 0,89 (0,79 ; 1,00)
GS-331007
ASC 1,03 (0,98 ; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97 ; 1,09)
Attendu :
ténofovir
Interaction non étudiée avec la doravirine
Les patients recevant
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
doravirine/lamivudine/ténofovir
disoproxil
disoproxil en même temps que le
sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir doivent être
Attendu :
surveillés pour les effets
doravirine
indésirables associés au ténofovir
ténofovir
disoproxil.
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
sofosbuvir
Attendu :
doravirine
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
daclatasvir
disoproxil.
Attendu :
doravirine
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
ombitasvir/paritaprévir/
disoproxil.
ritonavir et dasabuvir +/-
ritonavir
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A due au ritonavir)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
dasabuvir
Attendu :
doravirine
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
glecaprévir, pibrentasvir
Attendu :
doravirine
(Inhibition du CYP3A)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
ribavirine
Attendu :
doravirine
Préparations à base de plantes
Interaction non étudiée avec la doravirine
La co-administration est contre-
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
indiquée.
millepertuis (Hypericum
disoproxil.
perforatum)
Attendu :
doravirine
(Induction du CYP3A)
Agents antiviraux contre le VIH
Aucune adaptation de la posologie
ténofovir disoproxil
doravirine
n'est nécessaire.
(300 mg QD,
ASC 0,95 (0,80 ; 1,12)
doravirine 100 mg DU)
Cmax 0,80 (0,64 ; 1,01)
C24 0,94 (0,78 ; 1,12)
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ASC 0,96 (0,87 ; 1,06)
n'est nécessaire.
Cmax 0,97 (0,88 ; 1,07)
C
lamivudine + ténofovir
24 0,94 (0,83 ; 1,06)
disoproxil
(300 mg lamivudine DU +
lamivudine
245 mg ténofovir disoproxil
ASC 0,94 (0,88 ; 1,00)
DU, doravirine 100 mg DU)
Cmax 0,92 (0,81 ; 1,05)
ténofovir
ASC 1,11 (0,97 ; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96 ; 1,42)
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Immunosuppresseurs
Interaction non étudiée avec la doravirine
Surveiller les concentrations
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
sanguines de tacrolimus et de
disoproxil.
sirolimus car il peut être nécessaire
tacrolimus
d'ajuster leurs posologies.
sirolimus
Attendu :
doravirine
tacrolimus, sirolimus
(Induction du CYP3A)
Inhibiteurs de kinase
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
dabrafenib
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Divers
Dans la mesure du possible, éviter
la co-administration prolongée de
doravirine / lamivudine / ténofovir
Dose unique de lamivudine 300 mg,
disoproxil avec des médicaments
solution buvable
contenant du sorbitol ou d'autres
solution de sorbitol (3,2 g,
poly-alcools à action osmotique (par
10,2 g, 13,4 g)/lamivudine
lamivudine
exemple: xylitol, mannitol, lactitol,
ASC 14 % ; 32 %; 35 %
maltitol). Envisager une
Cmax 28 % ; 52 % ; 55 %
surveillance plus fréquente de la
charge virale du VIH-1 lorsque la
co-administration prolongée ne peut
être évitée.
Antalgiques opiacés
doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ASC 0,74 (0,61 ; 0,90)
n'est nécessaire.
Cmax 0,76 (0,63 ; 0,91)
C24 0,80 (0,63 ; 1,03)
méthadone
R-méthadone
(20-200 mg QD dose
ASC 0,95 (0,90 ; 1,01)
individualisée,
Cmax 0,98 (0,93 ; 1,03)
doravirine 100 mg QD)
C24 0,95 (0,88 ; 1,03)
S-méthadone
ASC 0,98 (0,90 ; 1,06)
Cmax 0,97 (0,91 ; 1,04)
C24 0,97 (0,86 ; 1,10)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
buprénorphine
naloxone
Attendu :
buprénorphine
naloxone
Recommandation concernant la
Médicament par classe
médicament
co-administration avec
thérapeutique
Rapport des moyennes géométriques
doravirine/lamivudine/ténofovir
(IC à 90 %*)*
disoproxil
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol
Aucune adaptation de la posologie
ASC 0,98 (0,94 ; 1,03)
n'est nécessaire.
0,03 mg éthinylestradiol/
Cmax 0,83 (0,80 ; 0,87)
0,15 mg lévonorgestrel DU,
doravirine 100 mg QD)
lévonorgestrel
ASC 1,21 (1,14 ; 1,28)
Cmax 0,96 (0,88 ; 1,05)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
norgestimate/éthinylestradiol
Attendu :
norgestimate/éthinylestradiol
Psychostimulants
La co-administration doit être
Interaction non étudiée avec la doravirine
évitée. Si la co-administration ne
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
peut pas être évitée, une dose de
disoproxil.
100 mg de doravirine doit être prise
modafinil
une fois par jour, environ 12 heures
Attendu :
après la dose de
doravirine
doravirine/lamivudine/ténofovir
(Induction du CYP3A)
disoproxil.
Sédatifs/Hypnotiques
Aucune adaptation de la posologie
midazolam
midazolam
n'est nécessaire.
(2 mg DU,
ASC 0,82 (0,70 ; 0,97)
doravirine 120 mg QD)
Cmax 1,02 (0,81 ; 1,28)
Statines
atorvastatine
atorvastatine
Aucune adaptation de la posologie
(20 mg DU,
ASC 0,98 (0,90 ; 1,06)
n'est nécessaire.
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,67 (0,52 ; 0,85)
Interaction non étudiée avec la doravirine
Aucune adaptation de la posologie
ou doravirine/lamivudine/ténofovir
n'est nécessaire.
disoproxil.
rosuvastatine
simvastatine
Attendu :
rosuvastatine
simvastatine
= augmentation, = diminution, = pas de changement
IC = intervalle de confiance ; DU = dose unique ; QD = une fois par jour ; BID = deux fois par jour
* ASC0- pour une dose unique, ASC0-24 pour une fois par jour.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte. Un grand
nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000 résultats du premier trimestre) prenant le
composant actif individuel lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux n'a mis en
évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte
(résultats d'entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pour
le foetus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des morts
embryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). Il a été montré qu'un
transfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la
réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cette observation n'est
pas connue.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
La lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées. Sur la
base de plus de 200 paires mère/enfant traitées contre le VIH, les concentrations sériques de
lamivudine chez les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très faibles (< 4 %
des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressivement jusqu'à des taux
indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n'y a pas de données
disponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d'administration à des bébés âgés de moins
de 3 mois.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du
ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Compte tenu du risque de transmission du VIH-1 et du risque d'effets indésirables graves chez les
nourrissons allaités, il est déconseillé aux mères d'allaiter leur enfant pendant le traitement par
Delstrigo.
Fertilité
Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de Delstrigo sur la fertilité n'est disponible. Les études
effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à la
dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine, la
lamivudine ou le ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Delstrigo peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et une
somnolence ont été rapportées au cours du traitement par Delstrigo (voir rubrique 4.8). Cela doit être
pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dont l'imputabilité au traitement par la
doravirine a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (4 %) et des céphalées
(3 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant (au moins possiblement) liés au traitement sont listés
ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été
définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à la
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil utilisée en association avec d'autres antirétroviraux
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
neutropénie*, anémie*, thrombocytopénie*
Très rare
aplasie érythrocytaire pure*
Infections et infestations
Rare
éruption cutanée pustuleuse
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
hypophosphatémie, hypokaliémie*
Rare
hypomagnésémie, acidose lactique*
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie1
Peu fréquent
cauchemars, dépression2, anxiété3, irritabilité, état
confusionnel, idées suicidaires
Rare
agressivité, hallucinations, trouble de l'adaptation,
altération de l'humeur, somnambulisme
Affections du système nerveux
Fréquent
céphalées, sensations vertigineuses, somnolence
Peu fréquent
troubles de l'attention, altération de la mémoire,
paresthésies, hypertonie, sommeil de mauvaise
qualité
Très rare
neuropathie périphérique (ou paresthésie)*
Effets indésirables
Affections vasculaires
Peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
toux*, symptômes nasaux*
Rare
dyspnée, hypertrophie amygdalienne
Affections gastro-intestinales
Fréquent
nausées, diarrhée, douleurs abdominales4,
vomissements, flatulences
Peu fréquent
constipation, gêne abdominale5, distension
abdominale, dyspepsie, selles molles6, troubles de
la mobilité gastro-intestinale7, pancréatite*
Rare
ténesme rectal
Affections hépatobiliaires
Rare
stéatose hépatique*, hépatite*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
alopécie*, rash8
Peu fréquent
prurit
Rare
dermatite allergique, rosacée, angioedème*
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent
troubles musculaires*
Peu fréquent
myalgie, arthralgie, rhabdomyolyse*, faiblesses
musculaires*
Rare
douleurs musculaires, ostéomalacie (se
manifestant par des douleurs osseuses et pouvant
peu fréquemment favoriser la survenue de
fractures)*, myopathie*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
augmentation de la créatinine*, tubulopathie
rénale proximale (y compris syndrome de
Fanconi)*
Rare
atteinte rénale aiguë, troubles rénaux, calcul
urinaire, lithiase rénale, insuffisance rénale
aiguë*, insuffisance rénale*, nécrose tubulaire
Effets indésirables
aiguë*, néphrite (y compris interstitielle aiguë)*,
diabète insipide néphrogénique*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
fatigue, fièvre*
Peu fréquent
asthénie, malaise
Rare
douleurs thoraciques, frissons, douleurs, soif
Investigations
Fréquent
augmentation de l'alanine aminotransférase9
Peu fréquent
augmentation de l'aspartate aminotransférase,
augmentation de la lipase, augmentation de
l'amylase, diminution de l'hémoglobine
Rare
augmentation de la créatine phosphokinase
plasmatique
*Cet effet indésirable n'a pas été identifié comme un effet indésirable associé à la doravirine lors des études cliniques de
phase 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), mais il est inclus dans ce tableau comme un effet
indésirable sur la base du résumé des caractéristiques du produit du 3TC et/ou du TDF. La catégorie de fréquence la plus
élevée indiquée dans le résumé des caractéristiques du produit du 3TC ou du TDF est utilisée.
Cet effet indésirable peut survenir suite à une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette condition, on considère
qu'il n'y a pas de lien de causalité associé au ténofovir disoproxil.
1l'insomnie inclut : insomnie, insomnie initiale et troubles du sommeil.
2la dépression inclut : dépression, humeur dépressive, dépression sévère et trouble dépressif persistant.
3l'anxiété inclut : anxiété et trouble d'anxiété généralisé.
4la douleur abdominale inclut : douleur abdominale et douleur abdominale haute.
5la gêne abdominale inclut : gêne abdominale et gêne épigastrique.
6les selles molles incluent : selles molles et selles anormales.
7les troubles de la mobilité gastro-intestinale incluent : troubles de la mobilité gastro-intestinale et selles fréquentes.
8le rash inclut : rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculopapuleux, rash papuleux et urticaire.
9l'augmentation de l'alanine aminotransférase inclut : augmentation de l'alanine aminotransférase et lésions
hépatocellulaires.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles
que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le
moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de
nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été évaluée chez 45 patients pédiatriques
infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement, âgés de 12 à moins de 18 ans
jusqu'à la semaine 48 dans le cadre d'une étude en ouvert (IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le
profil de sécurité chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Doravirine
Aucune information n'est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d'un
surdosage en doravirine.
Lamivudine
Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse
péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ne sait pas si une hémodialyse
continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.
Ténofovir disoproxil
Le ténofovir disoproxil est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction
d'environ 54 %. Après l'administration d'une dose unique de 245 mg dose de ténofovir disoproxil,
une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AR24
Mécanisme d'action
Doravirine
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du
VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)
du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines , ß ni l'ADN
polymérase mitochondriale .
Lamivudine
La lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine est
phosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode
d'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADN
après incorporation de l'analogue nucléotidique.
Ténofovir disoproxil
Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l'adénosine
Activité antivirale en culture cellulaire
Doravirine
La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type
sauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal utilisant des
cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large panel
d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises
entre 1,2 nM et 10,0 nM. L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste en cas
d'association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.
Lamivudine
L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignées
cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en
utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM
(1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM
(intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM
(intervalle : 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 30 nM
(intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G
et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée
dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la
lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
Ténofovir disoproxil
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée
sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et
sur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre
0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-
types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).
Résistance
En culture cellulaire
Doravirine
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de
type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les
substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les
substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une
diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,
V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine
que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutations
fréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dans
l'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme une
substitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.
Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutants
entraînant un « Fold Change » > 100).
Ténofovir disoproxil
Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-
1 et ils ont entraîné une diminution du « Fold Change » d'un facteur 2 à 4 du ténofovir. Par ailleurs,
une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par une
diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au
ténofovir.
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traitement
Doravirine
Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de
traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion :
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,
E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,
L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un
taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce de
l'étude et présentant des données de résistance).
Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la semaine 96 dans la population en échec
virologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement

DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR +
DRV+r +
DOR/TDF/3TC EFV/TDF/FTC
INTI*
INTI*
(364)
(364)
(383)
(383)
Génotype efficace, n
15
18
32
33
Résistance
génotypique à
DOR ou contrôle
2 (DOR)
0 (DRV)
8 (DOR)
14 (EFV)
(DRV ou EFV)
Association d'INTI
2**
0
6
5
M184I/V isolée
2
0
4
4
K65R isolée
0
0
1
0
K65R + M184I/V
0
0
1
1
*INTI dans le bras DOR : FTC/TDF (333) ou ABC/3TC (50) ; INTI dans le bras DRV+r : FTC/TDF (335) ou
ABC/3TC (48)
**Les sujets ont reçu FTC/TDF
ABC = abacavir ; FTC = emtricitabine ; DRV = darunavir ; r= ritonavir
Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ou
plusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,
F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à un
précédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistance
Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou
phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat,
N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet a
développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec son
traitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe
de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ou Y181C)
n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé à
l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement qui
répondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats
consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique 200 copies/mL) à la semaine 24
ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistance
génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la
doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la
lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
Doravirine
La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI
(K103N n = 7, G190A n = 1); tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine
48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à une
réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI K103N,
Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la
doravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % de
sérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virus
portant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des
concentrations cliniquement pertinentes.
Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évalué
pour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum foetal bovin. Les isolats cliniques
présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y,
P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Les
autres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S
(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réduction
du « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférer
une résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les 8 patients ayant
développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance
phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à
l'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.
Ténofovir disoproxil
Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1
sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1
traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont également
montré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une
résistance croisée entre ces INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient la
substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir disoproxil se traduit
par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine et
au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne
3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W,
T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d'un facteur 3,1 du
ténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions
associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au
ténofovir disoproxil. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une
substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du
VIH-1, qui ont tous présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs de traitement
L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de
phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif
(DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient
partie des critères d'exclusion.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de
doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en association
avec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de
l'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %
avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient des
hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C,
10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur
à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces
caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de
doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ou
efavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âge
médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient
non caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent
de SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient un
nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre
les groupes de traitements.
Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont
présentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité
cohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.
DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD

DOR + 2 INTI (383)
DRV+ r + 2 INTI
DOR/3TC/TDF
EFV/FTC/TDF
(383)
(364)
(364)
Semaine 48
83 %
79 %
84 %
80 %
Différence (IC à 95 %)
4,2 % (-1,4% ; 9,7 %)
4,1 % (-1,5 % ; 9,7 %)
Semaine 96*
72 % (N=379)
64 % (N=376)
76 % (N=364)
73 % (N=364)
Différence (IC à 95 %)
7,6 % (1,0 % ; 14,2 %)
3,3 % (-3,1 % ; 9,6 %)
Résultat à la semaine 48 (<40 copies/mL) en fonction des facteurs à l'inclusion
ARN VIH-1 copies/mL
100 000
256/285 (90 %)
248/282 (88 %)
251/277 (91 %)
234/258 (91 %)
> 100 000
63/79 (80 %)
54/72 (75 %)
54/69 (78 %)
56/73 (77 %)
Nombre de CD4, cellules/µL
200
34/41 (83 %)
43/61 (70 %)
27/42 (64 %)
35/43 (81 %)
> 200
285/323 (88 %)
260/294 (88 %)
278/304 (91 %)
255/288 (89 %)
Traitement de fond par INTI
TDF/FTC
276/316 (87 %)
267/312 (86 %)
NA
ABC/3TC
43/48 (90 %)
36/43 (84 %)
NA
Sous-type viral
B
222/254 (87 %)
219/255 (86 %)
194/222 (87 %)
199/226 (88 %)
non-B
97/110 (88 %)
84/100 (84 %)
109/122 (89 %)
91/105 (87 %)
Variation moyenne des CD4 par rapport à l'inclusion
Semaine 48
193
186
198
188
Semaine 96
224
207
238
223
*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec
l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai
(DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés.
Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins
6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échec virologique
et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la
doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomisés
pour soit passer à Delstrigo à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous
leur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe de
switch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes
et 24 % étaient non-caucasiens.
Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non-
inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base
de la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement
sont présentés dans le tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à la
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT
Delstrigo
Traitement à
Une fois/jour GSI
l'inclusion GSR
Semaine 48
Semaine 24
Résultat
N=447
N=223
ARN VIH-1 < 40 copies/mL
90 %
93 %
GSI-GSR, Différence (IC à 95 %)*
-3,6 % (-8,0 % ; 0,9 %)
Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du traitement reçu à
l'inclusion
IP boosté par ritonavir ou cobicistat
280/316 (89 %)
145/156 (93 %)
Elvitégravir boosté par cobicistat
23/25 (92 %)
11/12 (92 %)
INNTI
98/106 (92 %)
52/55 (95 %)
Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du nombre de cellules T-
CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3)
< 200 cellules/mm3
10/13 (77 %) 3/4 (75 %)
200 cellules/mm3
384/426 (90 %)
202/
216 (
94 %)
ARN VIH-1
40 copies/mL
3 %
4 %
Pas de données virologiques dans la fenêtre de temps
8 %
3 %
Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès
3 % 0
Étude interrompue pour autres raisons§
4 %
3 %
Dans l'étude mais données manquantes dans la fenêtre
0


0
*L'IC à 95 % pour la différence de traitement a été calculé à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la
strate.
Inclut les sujets qui ont arrêté le médicament à l'étude ou l'étude avant la semaine 48 pour le GSI ou avant la semaine
24 pour le GSR à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, et les sujets avec un ARN VIH-1 40 copies / mL
dans la fenêtre de la semaine 48 pour le GSI et dans la fenêtre de la semaine 24 pour le GSR.
Inclut les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable (EI) ou d'un décès si cela a entraîné
l'absence de données virologiques sur le traitement pendant la période spécifiée.
§Autres raisons incluant : perte de vue lors du suivi, non-observance avec le médicament à l'étude, décision du
médecin, écart au protocole, retrait du sujet.
Traitement à l'inclusion = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou
elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun
administré avec deux INTI.
Arrêts en raison d'événements indésirables
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l'étude en raison d'un
événement indésirable à la semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus le
groupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Population pédiatrique
L'efficacité de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des
patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole
027)).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1),
conformément à la décision des Plans d'investigation pédiatrique (PIP), dans l'indication autorisée.
Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'administration d'un comprimé unique de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des sujets
sains (N = 24) à jeun a produit des expositions à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir
comparables à celles obtenues avec l'administration de comprimés de doravirine (100 mg) plus
comprimés de lamivudine (300 mg) plus comprimés de ténofovir disoproxil (245 mg).
L'administration d'un comprimé unique de Delstrigo avec un repas riche en graisses à des sujets sains
a entraîné une augmentation de 26 % de la C24 de la doravirine, tandis que l'ASC et la Cmax n'étaient
pas affectées de manière significative. La Cmax de la lamivudine a diminué de 19 % lors de
l'administration avec un repas riche en graisses, tandis que l'ASC n'était pas affectée de manière
significative. La Cmax du ténofovir a diminué de 12 % et l'ASC a augmenté de 27 % lors de
l'administration avec un repas riche en graisses. Ces différences pharmacocinétiques ne sont pas
cliniquement pertinentes.
Doravirine
La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients infectés
par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les sujets sains et chez les
patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre a généralement été atteint au Jour 2 d'un traitement
administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la
Cmax et la C24. Les données pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après
l'administration de 100 mg une fois par jour à des patients infectés par le VIH-1, basées sur une
analyse pharmacocinétique de population, sont présentées ci-dessous.
Paramètre
ASC0-24
Cmax
C24
MG (% CV)
µg·h/mL
µg/mL
µg/mL
Doravirine
100 mg
16,1 (29)
0,962 (19)
0,396 (63)
une fois par jour
MG : moyenne géométrique, % CV : coefficient géométrique de variation
Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 heures après
l'administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d'environ 64 % pour le
comprimé à 100 mg.
Distribution
Sur la base de l'administration d'une microdose IV, le volume de distribution de la doravirine est de
60,5 L. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76 %.
Biotransformation
Sur la base des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
Lamivudine
Après administration orale, la lamivudine est rapidement absorbée et bien distribuée. Après
administration orale de doses multiples de lamivudine 300 mg une fois par jour pendant 7 jours à
60 sujets sains, la Cmax à l'état d'équilibre (Cmax,ss) a été de 2,04 ± 0,54 microgramme par mL
(moyenne ± ET) et l'ASC à l'état d'équilibre sur 24 heures (ASC24,ss) a été de 8,87 ± 1,83 µg/heure par
mL. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Environ 71 % d'une dose intraveineuse de
lamivudine sont récupérés sous forme de médicament inchangé dans les urines. Le métabolisme de la
lamivudine est une voie d'élimination mineure. Chez les humains, le seul métabolite connu est le
métabolite trans-sulfoxide (environ 5 % d'une dose orale après 12 heures). Dans la plupart des études
à dose unique chez des patients infectés par le VIH-1 ou chez des sujets sains avec prélèvement
d'échantillons sériques pendant 24 heures après l'administration, la demi-vie d'élimination moyenne
observée (t½) a été comprise entre 5 et 7 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1, la clairance
totale a été de 398,5 ± 69,1 mL/min (moyenne ± ET).
Ténofovir disoproxil
Après administration orale d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients infectés
par le VIH-1 à jeun, la Cmax a été atteinte en une heure. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC ont été
respectivement de 0,30 ± 0,09 microgramme par mL et 2,29 ± 0,69 µg/h par mL. La biodisponibilité
orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun est d'environ 25 %. Moins
de 0,7 % du ténofovir se lie aux protéines plasmatiques humaines in vitro sur l'intervalle compris entre
0,01 et 25 microgrammes par mL. Environ 70 à 80 % de la dose intraveineuse de ténofovir sont
récupérés dans l'urine sous forme de médicament inchangé au cours des 72 heures suivant
l'administration. Le ténofovir est éliminé à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire
active avec une clairance rénale de 243,5 ± 33,3 mL par minute (moyenne ± ET) chez les adultes ayant
une ClCr supérieure à 80 mL par minute. Après administration orale, la demi-vie terminale du
ténofovir est d'environ 12 à 18 heures. Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni
le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes CYP450.
Insuffisance rénale
Doravirine
L'excrétion rénale de la doravirine est mineure. Dans une étude comparant 8 sujets présentant une
insuffisance rénale sévère à 8 sujets sans insuffisance rénale, l'exposition à la doravirine après
l'administration d'une dose unique a été plus élevée de 31 % chez les sujets présentant une
insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, ayant inclus des sujets
avec une clairance de la créatinine ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet
cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucune adaptation de la posologie
n'est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La
doravirine n'a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale terminale ou
chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).
Lamivudine
Les études avec la lamivudine montrent que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées
chez les patients qui présentent une dysfonction rénale en raison d'une diminution de la clairance. Sur
la base des données relatives à la lamivudine, Delstrigo n'est pas recommandé chez les patients avec
ClCr < 50 mL/min.
Ténofovir disoproxil
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose
unique de ténofovir disoproxil 245 mg à 40 sujets adultes non infectés par le VIH et présentant divers
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non-hémodialysés avec une ClCr
< 10 mL/min et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale prise en charge par dialyse
péritonéale ou d'autres formes de dialyse n'a pas été étudiée.
Insuffisance hépatique
Doravirine
La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Il n'y a pas eu de différence
cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la doravirine dans une étude comparant 8 sujets
présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child-Pugh B, principalement en
raison de l'augmentation des scores d'encéphalopathie et d'ascite) à 8 sujets sans insuffisance
hépatique. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les sujets qui présentent une
insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n'a pas été étudiée chez les sujets présentant
une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).
Lamivudine
Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez des sujets présentant une
insuffisance hépatique modérée à sévère. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés
par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été
établies en présence d'une décompensation hépatique.
Ténofovir disoproxil
La pharmacocinétique du ténofovir après l'administration d'une dose de 245 mg de ténofovir
disoproxil a été étudiée chez des sujets sains présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée
entre les patients avec une insuffisance hépatique et les sujets sains.
Population pédiatrique
Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins
de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou de la
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l'étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) ont été
similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Les expositions à la lamivudine et au ténofovir observées
chez les sujets pédiatriques après l'administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ont
été similaires à celles observées chez les adultes après administration de lamivudine et de ténofovir
disoproxil (Tableau 6).
Tableau 6: Pharmacocinétique de la doravirine, lamivudine et ténofovir à l'état d'équilibre
après administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil chez des
patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg
Paramètres*
Doravirine

Lamivudine

Ténofovir
ASC0-24
16,4 (24)
11,3 (28)
2,55 (14)
(µg·h/mL)
Cmax
1,03 (16)
2,1 (24)
0,293 (37)
(µg/mL)
C24
0,379 (42)
0,0663 (55)
0,0502 (9)
(µg/mL)
*Présentés sous forme de moyenne géométrique (%CV: coefficient géométrique de variation)
D'après l'analyse pharmacocinétique de population (n=54)
Sujets âgés
Bien qu'un nombre limité de sujets âgés de 65 ans et plus ait été inclus (n = 36), aucune différence
cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée chez les sujets âgés
d'au moins 65 ans par rapport aux sujets âgés de moins de 65 ans dans une étude de phase I ou dans
une analyse de pharmacocinétique de population. Les pharmacocinétiques de la lamivudine et du
ténofovir n'ont pas été étudiées chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucune adaptation de la
posologie n'est nécessaire.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine
et du ténofovir n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
Doravirine
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine liée à l'origine
ethnique n'a été identifiée sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population de la
doravirine chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH-1.
Lamivudine
Il n'y a pas de différences significatives ou cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de la
lamivudine liées à l'origine ethnique.
Ténofovir disoproxil
Les nombres de patients des groupes ethniques autres que le groupe caucasien étaient insuffisants pour
déterminer de manière adéquate les différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations
après l'administration de ténofovir disoproxil.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité sur la reproduction
Doravirine
Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de
doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition chez
l'Homme à la dose humaine recommandée (DHR), sans effets sur le développement embryo-foetal
(rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). Les études chez des rates et des lapines gravides ont montré un
transfert de la doravirine au foetus à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques foetales
jusqu'à 40 % (lapins) et 52 % (rats) des concentrations maternelles observées au jour 20 de la
gestation.
La doravirine a été excrétée dans le lait de rates allaitantes après administration orale, avec des
concentrations dans le lait égales à environ 1,5 fois les concentrations plasmatiques maternelles.
Lamivudine
La lamivudine n'a pas été tératogène dans les études effectuées chez l'animal, mais on a noté une
augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins à des expositions systémiques
relativement faibles, comparables à celles obtenues chez l'Homme. Un effet similaire n'a pas été
observé chez les rats, y compris à des expositions systémiques très élevées.
Ténofovir disoproxil
Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n'ont montré aucun effet sur les
paramètres de l'accouplement, de la fertilité, de la gestation ou du foetus. Toutefois, le ténofovir
disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de
toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Lamivudine
Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la lamivudine chez des souris
et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions atteignant 12 fois (souris) et
57 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.
Ténofovir disoproxil
Des études de cancérogenèse par voie orale chez des rats et des souris ont uniquement révélé une
faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez les souris. Il est peu
probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'Homme.
Mutagénicité
Doravirine
La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo.
Lamivudine
La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un
essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène
dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un
test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un
essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
Ténofovir disoproxil
Le ténofovir disoproxil a été mutagène dans l'essai in vitro sur un lymphome de souris et négatif dans
un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames). Dans un essai in vivo sur un micronoyau de
souris, le ténofovir disoproxil a été négatif lorsqu'il était administré à des souris mâles.
Altération de la fertilité
Doravirine
Il y a eu aucun effet sur la fertilité, les performances d'accouplement ou le développement
embryonnaire précoce lorsque la doravirine a été administrée à des rats à une exposition jusqu'à 7 fois
l'exposition chez l'Homme à la DHR.
Lamivudine
La lamivudine n'a pas affecté la fertilité mâle ou femelle des rats.
Ténofovir disoproxil
Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n'ont montré aucun effet sur les
paramètres d'accouplement, de fertilité, de gestation ou du foetus.
Toxicité en administration répétée
Doravirine
Dans les études de toxicologie chez l'animal, l'administration de doravirine n'a été associée à aucune
toxicité.
Lamivudine
Dans les études de toxicologie chez l'animal, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a été
associée à aucune toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les
indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés, avec des réductions occasionnelles du
poids du foie. Les effets cliniquement pertinents observés étaient une réduction du nombre de globules
Ténofovir disoproxil
Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez les rats, les chiens et
les singes à des expositions supérieures ou égales aux expositions cliniques et susceptibles d'avoir une
pertinence clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la
concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une
ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse DMO (rats et chiens). La toxicité
osseuse chez les jeunes adultes, rats et chiens est survenue à des expositions 5 fois l'exposition chez
les patients pédiatriques ou adultes ; une toxicité osseuse est apparue chez des singes juvéniles infectés
à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (exposition 40 fois l'exposition chez
les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué une diminution substantielle
relative de l'absorption intestinale du phosphate associée à la substance, avec une réduction secondaire
potentielle de la DMO.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Croscarmellose sodique (E468)
Succinate d'acétate d'hypromellose
Stéarate de magnésium (E470b)
Cellulose microcristalline (E460)
Silice colloïdale anhydre E551
Stéarylfumarate de sodium
Pelliculage
Cire de carnauba (E903)
Hypromellose (E464)
Oxyde de fer jaune (E172)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
30 mois
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans le flacon d'origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de
l'humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières
de conservation concernant la température.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque boîte contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité
enfant en polypropylène et du dessiccant de gel de silice.
1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Emballage extérieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimés pelliculés
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de
ténofovir disoproxil.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale. Avaler en entier.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conservez le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002 90 comprimés (3 x 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Delstrigo
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimés pelliculés
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de
ténofovir disoproxil.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conservez le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002 90 comprimés (3 x 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg, comprimés pelliculés
doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Delstrigo et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Delstrigo
3. Comment prendre Delstrigo
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Delstrigo
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Delstrigo et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Delstrigo
Delstrigo est utilisé pour traiter l'infection par le VIH (« virus de l'immunodéficience humaine »). Il
appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antirétroviraux ».
Delstrigo contient les substances actives :
Doravirine ­ un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
Lamivudine ­ un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
Ténofovir disoproxil ­ un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
Dans quels cas Delstrigo doit-il être utilisé
Delstrigo est utilisé pour traiter l'infection par le VIH chez les adultes et adolescents âgés de 12 ans et
plus pesant au moins 35 kg. Le VIH est le virus à l'origine du SIDA (« syndrome d'immuno
déficience acquise »). Vous ne devez pas prendre Delstrigo si votre médecin vous a dit que le virus à
l'origine de votre infection est résistant à l'un des médicaments contenus dans Delstrigo.
Comment Delstrigo agit-il
Delstrigo agit en empêchant le VIH de produire plus de virus dans votre corps, cela en :
réduisant la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge virale »)
augmentant le nombre de globules blancs appelés « T CD4+ ». Cela peut renforcer votre
système immunitaire. Cela peut réduire votre risque de décès prématuré ou de contracter des
infections, parce que votre système immunitaire est faible.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Delstrigo
Ne prenez jamais Delstrigo

si vous êtes allergique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir disoproxil ou à l'un des
autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;
si vous prenez un des médicaments suivants :
- carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour les crises de
convulsions)
- rifampicine, rifapentine (médicaments pour la tuberculose)
- millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé contre la dépression et
l'anxiété) ou produits en contenant
- mitotane (un médicament destiné à traiter le cancer)
- enzalutamide (un médicament destiné à traiter le cancer de la prostate)
- lumacaftor (un médicament destiné à traiter la mucoviscidose)
Si c'est votre cas, ne prenez pas Delstrigo. Si vous avez des doutes, adressez-vous à votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Delstrigo. Voir aussi la rubrique « Autres médicaments
et Delstrigo ».
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Delstrigo.
Transmission du VIH à d'autres personnes
Le VIH se transmet par contact avec du sang ou par contact sexuel avec une personne infectée par le
VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez Delstrigo, bien que la prise de traitements
efficaces diminue le risque. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes.
Aggravation de l'hépatite B
Si vous avez à la fois une infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, votre infection par
l'hépatite B peut s'aggraver si vous arrêtez de prendre Delstrigo. Vous pourriez avoir besoin de faire
des examens sanguins pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Discutez de votre traitement
contre l'hépatite B avec votre médecin.
Apparition ou aggravation de problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale
Cela peut se produire chez certaines personnes qui prennent Delstrigo. Avant et pendant le traitement
par Delstrigo, votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin d'évaluer votre fonction rénale.
Problèmes osseux
Cela peut se produire chez certaines personnes qui prennent Delstrigo. Les problèmes osseux sont
notamment des douleurs osseuses, une fragilisation ou un amincissement des os (pouvant conduire à
des fractures). Des douleurs articulaires ou musculaires ou une faiblesse musculaire peuvent également
survenir. Il se peut que votre médecin ait besoin de vous prescrire des examens complémentaires pour
vérifier l'état de vos os.
Syndrome de restauration immunitaire
Cela peut se produire lorsque vous débutez un traitement contre le VIH, y compris Delstrigo. Votre
système immunitaire peut se renforcer et commencer à combattre des infections latentes depuis
longtemps dans votre corps. Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez de nouveaux
symptômes après avoir débuté votre médicament contre le VIH.
Des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux
cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-
VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si
vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire,
une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations,
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg.
L'utilisation de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n'a pas
été étudiée.
Autres médicaments et Delstrigo
Informez votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. En effet, les autres médicaments pourraient affecter la façon dont
Delstrigo agit et Delstrigo pourrait affecter la façon dont certains autres médicaments agissent.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Delstrigo. Voir la liste dans la rubrique « Ne
prenez jamais Delstrigo ».
Consultez votre médecin avant de prendre les médicaments suivants avec Delstrigo car il se peut que
votre médecin ait besoin de modifier la dose de vos médicaments :
bosentan (un médicament destiné à traiter les maladies pulmonaires)
dabrafénib (un médicament destiné à traiter le cancer de la peau)
lésinurad (un médicament destiné à traiter la goutte)
modafinil (un médicament destiné à traiter la somnolence excessive)
nafcilline (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes)
rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes comme la
tuberculose)
éthyle de télotristat (un médicament destiné à traiter la diarrhée chez les personnes atteintes d'un
syndrome carcinoïde)
thioridazine (un médicament destiné à traiter des troubles psychiatriques tel que la
schizophrénie)
Si votre médecin décide que vous devez prendre ces médicaments avec Delstrigo, votre médecin vous
prescrira un comprimé de 100 mg de doravirine, à prendre une fois par jour, environ 12 heures après
votre prise de Delstrigo.
Votre médecin peut vérifier vos taux sanguins ou surveiller les effets secondaires si vous prenez les
médicaments suivants avec Delstrigo :
lédipasvir/sofosbuvir (médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par l'hépatite C)
sirolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme
après une greffe)
sofosbuvir/velpatasvir (médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par l'hépatite C)
tacrolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme
après une greffe)
les médicaments (généralement liquides) contenant du sorbitol et d'autres alcools à base de
sucre (tels que le xylitol, le mannitol, le lactitol ou le maltitol), s'ils sont pris régulièrement
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une
grossesse, parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices associés à la prise de Delstrigo. Il est
préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo durant la grossesse. Ceci parce qu'il n'a pas été étudié
pendant la grossesse et parce qu'on ne sait pas si Delstrigo peut nuire à votre bébé pendant que vous
êtes enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter car le VIH peut être transmis à leur enfant par
le lait maternel. Parlez avec votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre enfant.
Les comprimés de Delstrigo contiennent du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance au lactose, consultez votre médecin avant
de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Delstrigo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de
doute. Delstrigo est un traitement complet, à prendre en un comprimé unique pour le traitement de
l'infection par le VIH.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de 1 comprimé une fois par jour.
Si vous prenez
certains médicaments, votre médecin devra peut-être modifier la quantité de doravirine
que vous prenez. Voir la rubrique « Autres médicaments et Delstrigo » pour une liste de médicaments.
Prise de ce médicament

Avalez le comprimé en entier (ne pas écraser ou mâcher).
Ce médicament peut être pris avec de la nourriture ou entre les repas.
Si vous avez pris plus de Delstrigo que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus que la dose recommandée. Si vous en avez pris plus accidentellement, contactez
votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Delstrigo

Il est important de ne pas oublier ou sauter de dose de Delstrigo
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Mais si
vous devez prendre votre dose suivante dans moins de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée
et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Puis poursuivez le traitement normalement.
Ne prenez pas deux doses de Delstrigo en même temps pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous avez un doute sur ce que vous devez faire, appelez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Delstrigo
Faites en sorte de ne pas manquer de Delstrigo. Renouvelez votre ordonnance ou contactez votre
médecin avant de ne plus avoir de Delstrigo.
Si vous arrêtez de prendre Delstrigo, votre médecin devra souvent contrôler votre santé et vous
prescrire régulièrement des examens sanguins pendant plusieurs mois afin de vérifier votre infection
par le VIH. Si vous avez une infection par le VIH et une infection par l'hépatite B, il est
particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Delstrigo sans en parler
d'abord avec votre médecin. Des examens sanguins ou des symptômes chez certains patients ont
indiqué qu'une hépatite s'était aggravée après l'arrêt du traitement par lamivudine ou ténofovir
disoproxil (deux des trois substances actives de Delstrigo). Si Delstrigo est arrêté, votre médecin
pourrait vous recommander de reprendre le traitement contre l'hépatite B. Il se peut que vous ayez
besoin de faire des examens sanguins pendant 4 mois après l'arrêt du traitement pour vérifier comment
votre foie fonctionne. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de
cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de votre
hépatite, ce qui pourrait être fatal.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en
parler d'abord à votre médecin.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
rêves anormaux, difficulté à dormir (insomnie), maux de tête, sensations vertigineuses,
somnolence
toux, symptômes nasaux
sentiment d'être malade (nausées), diarrhée, douleurs d'estomac, vomissements, gaz
(flatulences)
perte de cheveux, éruption cutanée
symptômes musculaires (douleurs, rigidité)
sensation de fatigue, fièvre
Les analyses de sang peuvent également montrer :
augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT)
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
cauchemars, dépression, anxiété, irritabilité, confusion, pensées suicidaires
difficulté de concentration, problèmes de mémoire, picotement des mains et des pieds, raideurs
musculaires, mauvaise qualité de sommeil
hypertension artérielle
constipation, maux d'estomac, estomac gonflé ou balloné (distension abdominale), indigestion,
selles molles, spasmes à l'estomac, selles fréquentes, inflammation du pancréas (pancréatite)
(causant des douleurs à l'estomac, vomissements)
démangeaisons
douleurs articulaires, rupture du tissu musculaire, faiblesse musculaire
sensation de faiblesse, sensation générale de malaise
Les analyses de sang peuvent également montrer :
diminution du nombre de globules blancs dans votre sang (neutropénie)
diminution du nombre de globules rouges dans votre sang (anémie)
diminution des taux de plaquettes dans votre sang (vous pouvez saigner plus facilement)
diminution des taux de phosphate
diminution des taux de potassium dans votre sang
augmentation des taux de créatinine dans votre sang
augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ASAT)
augmentation des taux de lipase
augmentation des taux d'amylase
diminution des taux d'hémoglobine
Les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de potassium ou de
phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.
Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 :
agressivité, hallucinations, difficulté à s'adapter aux changements, changements d'humeur,
somnambulisme
difficulté à respirer, amygdales gonflées
sensation de défécation incomplète
hypertrophie du foie ou foie gras, peau ou yeux jaunes, douleur dans le ventre (abdomen) causée
par une inflammation du foie
inflammation de la peau due à une allergie, rougeur des joues, du nez, du menton ou du front,
bosses ou boutons sur le visage, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
douleurs musculaires, fragilisation des os (avec des douleurs osseuses conduisant parfois à des
fractures)
affections rénales, calculs rénaux, insuffisance rénale, lésions des cellules tubulaires rénales,
lésions rénales, urine fréquente et sensation de soif
douleur à la poitrine, sensation de froid, douleur, soif
Les analyses de sang peuvent également montrer :
diminution des taux de magnésium
acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang)
augmentation des taux de créatinine phosphokinase
Très rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000 :
Les analyses de sang peuvent également montrer :
échec de la moelle osseuse à produire de nouveaux globules rouges (aplasie érythrocytaire pure)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Delstrigo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP.
Le flacon contient un dessiccant protégeant les comprimés contre l'humidité. Il peut y en avoir
plus d'un dans le flacon. Gardez le dessiccant à l'intérieur du flacon et ne le jetez pas avant
d'avoir fini de prendre tous les comprimés.
Conservez le flacon soigneusement fermé afin de protéger les comprimés contre l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Delstrigo

Les substances actives sont 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir
disoproxil (sous forme de fumarate)
Les autres composants sont : croscarmellose sodique E468 ; succinate d'acétate
d'hypromellose ; stéarate de magnésium E470b ; cellulose microcristalline E460 ; silice
colloïdale anhydre E551 ; stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont pelliculés avec un
matériau de recouvrement contenant les composants suivants : cire de carnauba E903 ;
hypromellose E464 ; oxyde de fer jaune E172 ; lactose monohydraté ; dioxyde de titane E171 ;
et triacétine E1518.
Comment se présente Delstrigo et contenu de l'emballage extérieur
Delstrigo se présente sous forme de comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur jaune, et porte le
logo du laboratoire et 776 gravés sur une face, et est lisse sur l'autre face.
Les présentations suivantes sont disponibles :
1 flacon de 30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: 32(0) 27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska:
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.