Dasatinib accord 20 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 27 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 67,5 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 70 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 94,5 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 108 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 135,0 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 189 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
2
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, de 5,6 mm de diamètre, avec impression de
« DAS » sur l'une des faces et de « 20 » sur l’autre face.
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, mesurant 5,7 mm sur 10,6 mm, avec impression de
« DAS » sur l'une des faces et de « 50 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, de 8,7 mm de diamètre, avec impression de
« DAS » sur l'une des faces et de « 70 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, de forme triangulaire, mesurant 9,9 mm sur 10,2 mm, avec
impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 80 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, mesurant 7,1 mm sur 14,5 mm, avec impression de
« DAS » sur l'une des faces et de « 100 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, de 11 mm de diamètre, avec impression de « DAS »
sur l'une des faces et de « 140 » sur l'autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Dasatinib Accord est indiqué chez des patients adultes atteints de :
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ en cas de résistance ou d’intolérance à un
traitement antérieur.
Dasatinib Accord est indiqué chez les patients pédiatriques atteints de :
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des
leucémies.
Posologie
Patients adultes
La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une fois par jour (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique (LAL Ph+)
La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (Tableau 1). Le
dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord comprimés
pelliculés ou Dasatinib poudre pour suspension buvable. La posologie doit être recalculée tous les
3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire. Le comprimé
n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit
être utilisée chez ces patients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées
selon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par Dasatinib
Accord chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.
Dasatinib Accord comprimés pelliculés et Dasatinib poudre pour suspension buvable n'ont pas la
même bioéquivalence. Les patients pouvant avaler des comprimés et souhaitant passer de Dasatinib
3
poudre pour suspension buvable à Dasatinib Accord comprimés pelliculés, ou les patients ne pouvant
pas avaler des comprimés et souhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sous réserve
que les recommandations relatives à la posologie soient suivies.
La posologie quotidienne initiale de Dasatinib Accord comprimés recommandée chez les patients
pédiatriques est indiquée dans le Tableau 1.
Tableau 1 :
Posologie de Dasatinib Accord comprimés pour les patients pédiatriques atteints
de LAL Ph+
Poids corporel (kg)
a
de 10 à moins de 20 kg
de 20 à moins de 30 kg
de 30 à moins de 45 kg
au-dessus de 45 kg
a
Dose quotidienne (mg)
40 mg
60 mg
70 mg
100 mg
Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable
doit être utilisée chez ces patients.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients adultes atteints de LAL Ph+
était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur
l’issue de la maladie à long-terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique
[incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et
une RM4.5] n'a pas été étudié.
Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de
LAL Ph+ était administré en continu et associé à des cures successives de chimiothérapie, pendant une
durée maximale de deux ans. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire,
Dasatinib Accord peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
Pour atteindre la posologie recommandée, Dasatinib Accord est disponible en comprimés pelliculés de
20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg. Une augmentation ou une réduction de dose est
recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement.
Augmentation de la posologie
Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LAL Ph+, des augmentations
de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu
de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.
Dasatinib Accord étant administré en association avec une chimiothérapie chez les patients
pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologie n’est pas recommandée chez ces
patients.
Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables
Myélosuppression
Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une
réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et
en globules rouges était nécessaire. Pour les myélosuppressions persistantes, le recours aux facteurs de
croissance hématopoïétiques était nécessaire.
Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l’adulte sont résumées dans le
Tableau 2. Les recommandations pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités en
association avec une chimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux.
4
Tableau 2 :
Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie chez
l'adulte
1
Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce
que PNN ≥ 1,0 x 10
9
/L et plaquettes
≥ 20 x 10
9
/L et reprendre le traitement à
la dose initiale.
En cas de récidive de la cytopénie,
recommencer à l'étape 1 et reprendre le
traitement à la dose réduite de 100 mg
une fois par jour (second épisode) ou de
80 mg une fois par jour (troisième
épisode).
Si la cytopénie est imputable à la
leucémie, envisager une augmentation
posologique à 180 mg une fois par jour.
2
Adultes atteints de
LAL Ph+ (dose initiale
140 mg une fois par jour)
PNN < 0,5 x 10
9
/L
et/ou plaquettes
< 10 x 10
9
/L
3
4
PNN : polynucléaires neutrophiles
Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n’est
recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la
thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, le dasatinib
doit être interrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la
thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours
supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et
le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, le traitement par dasatinib doit être
interrompu jusqu’à PNN > 500/μL (0,5 x 10
9
/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dose
complète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise du traitement par dasatinib pourra être
envisagée.
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le
traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine.
Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et
la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet
indésirable sévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être
interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière
appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les
patients atteints de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à
100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de
100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+
présentant des effets indésirables extra hématologiques, une réduction d’un niveau de dose de la
posologie doit être suivie, si nécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction
posologique pour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.
Épanchement pleural
En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu’à ce que l’examen
du patient montre qu’il est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore
pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation
concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier
épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode
ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution
5
d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris de manière appropriée avec une
posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effet indésirable.
Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus de pamplemousse avec
Dasatinib Accord doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dans la mesure du possible, il faut choisir un
autre médicament concomitant sans potentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel
d’inhibition enzymatique minimal. Si Dasatinib Accord doit être administré avec un puissant
inhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :
40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 140 mg,
comprimé.
20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 100 mg,
comprimé.
20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 70 mg,
comprimé.
Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de Dasatinib Accord, envisagez d’interrompre
la dose de Dasatinib Accord jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose
inférieure avec la formulation en poudre pour suspension buvable (voir Résumé des Caractéristiques
du Produit Dasatinib poudre pour suspension buvable). Avant la réinstauration du Dasatinib Accord,
prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.
Ces doses réduites de Dasatinib Accord devraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observée
sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces
ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas
où Dasatinib Accord n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4
doit être arrêté ou Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Avant
d’augmenter la dose de Dasatinib Accord, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine
après l’arrêt de l’inhibiteur.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces
patients. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le sujet âgé.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent
recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, Dasatinib Accord doit être
utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patients présentant une diminution de
la fonction rénale. Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4 %,
une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue.
Mode d'administration
Dasatinib Accord doit être administré par voie orale.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés afin de préserver la constance
du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les
comprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patients recevant un comprimé
délité est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé tel quel. Dasatinib poudre pour
suspension buvable est également disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ ne
pouvant pas avaler de comprimés.
Dasatinib Accord peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit l'être de manière régulière, soit
le matin, soit le soir (voir rubrique 5.2). Dasatinib Accord ne doit pas être pris avec du pamplemousse
ou du jus de pamplemousse (voir la rubrique 4.5).
6
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Interactions médicamenteuses
Dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un
risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du
CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir,
télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez
les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de
plantes contenant de l'Hypericum
perforatum
connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de
manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec
thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, les médicaments administrés de
manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à
ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et
d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine,
cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine,
dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H
2
(exemple : famotidine), d'un
inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de
magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H
2
et les inhibiteurs de pompe
à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde
de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib
(voir rubrique 4.5).
Populations particulières
D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en dose-unique, les patients présentant une
altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la
posologie initiale recommandée (voir rubrique 5.2). Étant donné les limites de cette étude, dasatinib
doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Principaux effets indésirables
Myélosuppression
Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur
survenue est plus précoce et plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+,
que dans les phases chroniques de LMC. Chez les patients adultes atteints de LMC en phase avancée
ou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine (NFS)
doivent être effectuées une fois par semaine durant les 2 premiers mois, puis une fois par mois, et en
fonction de l'état clinique. Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase
chronique, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les 2 semaines
pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique. Chez les patients pédiatriques atteints
de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées
avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de
chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la
7
normale (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le
plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose.
Accidents hémorragiques
Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n = 548), 5 patients (1 %) ayant reçu du
dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les
patients atteints de LMC en phase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n = 304),
une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1 % des patients. Un cas
d'évolution fatale était associé à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria
(CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6 % des patients atteints
de LMC en phase avancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions.
D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2 % des patients atteints de LMC en phase
avancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont
été associées à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8). De plus, des essais
in vitro
et
in vivo
suggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.
Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments
antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.
Rétention hydrique
Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de Phase III menée chez les patients
atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de
grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 13 patients (5 %) du groupe traité par dasatinib et chez 2 patients
(1 %) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 mois de suivi (voir rubrique 4.8). Chez
tous les patients atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, des rétentions hydriques
sévères sont survenues chez 32 patients (6 %) recevant du dasatinib à la dose recommandée (n = 548).
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phase avancée ou LAL Ph+
recevant du dasatinib à la dose recommandée (n = 304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont
été rapportées chez 8 % des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de
grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7 % et 1 % des patients. Chez ces patients, des œdèmes
pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez
1 % des patients.
Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou
une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux
de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets
indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements
symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les
patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de
développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une
insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés. Des cas de chylothorax ont
également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir rubrique 4.8).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme
cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8).
Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus
d'un an de traitement.
Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire
sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du
traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée
chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients
qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes
doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration
pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-
hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu
8
pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après
réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche
diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib
doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une
amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez
les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.
Allongement de l'intervalle QT
Les données
in vitro
suggèrent que le dasatinib peut potentiellement entraîner un allongement de la
repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 258 patients traités par
dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de Phase III menée dans la LMC en phase
chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient (< 1 %) dans
chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes
de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les
patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1%)
dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients
atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de Phase II, les variations moyennes
de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de
4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des
variations moyennes était < 7 msec. (Voir rubrique 4.8).
Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu
dasatinib dans les études cliniques, 15 (1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée
comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF > 500 msec.
Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de
développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou
une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, les
patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner
un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines
élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib.
Effets indésirables cardiaques
Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase
chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure.
Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement
cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et
infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par
dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des
facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de
risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque
(par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères
coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un
dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.
En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter
l'administration de dasatinib et d’envisager la nécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC.
Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par
dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets
indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables
sévères (≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à
une surveillance périodique.
Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus
dans les études cliniques.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
9
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique
(MAT), incluant des cas individuels rapportés pour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats
biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par dasatinib, le
traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la
concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité
d'ADAMTS13, le traitement par dasatinib ne doit pas être repris.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques
du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué
vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation
hépatique ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Dasatinib Accord. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris
ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du
traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par
dasatinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Effets sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques
Dans les essais pédiatriques sur le dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+
PC résistants/intolérants à l’imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de
traitement après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés
à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6 %), dont l’un pour
qui l’intensité de l’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient
des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie
(voir rubrique 5.1). Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques,
telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
Dans les essais pédiatriques le dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients
pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement,
des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement
ont été rapportés chez 1 patient (0,6 %). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriques traités par dasatinib dans les essais
cliniques (voir rubrique 4.8). Une surveillance de la croissance osseuse et du développement chez les
patients pédiatriques est recommandée.
Excipients
Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant un problème héréditaire rare
d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose ou du galactose,
ne doivent pas prendre ce médicament.
Alcool isopropylique
Ce médicament contient de l’alcool isopropylique, qui est un résidu du processus de fabrication.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib
Les études
in vitro
montrent que dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de
dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole,
itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut
augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib,
l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.2).
10
Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib aux protéines plasmatiques est
approximativement de 96 % sur la base des expériences
in vitro.
Aucune étude d'évaluation de
l'interaction de dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altération de
cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.
Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib
L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de
rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82 %.
D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine,
phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum
perforatum
connu sous le
nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations
plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants
inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou
d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction
enzymatique plus faible doivent être envisagées. L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un
inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuer
d’environ 25 % avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d’être
cliniquement significatif.
Antihistaminiques-H
2
et inhibiteurs de pompe à protons
Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H
2
ou des
inhibiteurs de pompe à protons (par exemple: famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition
au dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de
famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'exposition au dasatinib de 61 %.
Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de dasatinib,
22 heures après administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit
l'ASC du dasatinib de 43 % et la C
max
du dasatinib de 42 %. L'utilisation d'antiacides doit être
envisagée en remplacement des antihistaminiques H
2
ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les
patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).
Antiacides
Des données non-cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets
sains, l'utilisation concomitante d’antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium / d'hydroxyde de
magnésium avec le dasatinib a réduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la C
max
de 58 %.
Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de dasatinib,
aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par
conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise
du dasatinib (voir rubrique 4.4).
Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par
dasatinib
L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au
substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a
augmenté l'ASC et la Cmax de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 %
respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de
dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique
(exemple: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de
seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) doivent être administrés avec précaution chez les patients
recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).
Les données
in vitro
montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les
glitazones.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
11
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’homme, le dasatinib est suspecté de provoquer des
malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques
nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal
ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Le dasatinib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite
un traitement par dasatinib. Si le dasatinib est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée
du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont
limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait
maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par dasatinib.
Fertilité
Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par
le traitement par dasatinib (voir rubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraient
informer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets éventuels du dasatinib sur la
fertilité, notamment sur l’éventualité de la préservation de sperme.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le dasatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une
vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de
conduite de véhicule ou de machines est recommandée.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les données décrites ci-dessous correspondent à une exposition au dasatinib, en monothérapie, à
toutes les doses évaluées dans les études cliniques (N = 2 900), incluant 324 patients adultes atteints
d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 2 388 patients adultes atteints de LMC
ou de LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l’imatinib, et 188 patients
pédiatriques.
Chez 2 712 patients adultes atteints de LMC en phase chronique, de LCM ou de LAL Ph+ en phase
avancée, la durée médiane de traitement était de 19,2 mois (intervalle de 0 à 93,2 mois). Dans un essai
randomisé mené chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, la
durée médiane du traitement était d’environ 60 mois. Chez les 1 618 patients adultes atteints de LMC
en phase chronique, la durée médiane du traitement était de 29 mois (intervalle de 0 à 92,9 mois).
Chez les 1 094 patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+ en phase avancée, la durée médiane
du traitement était de 6,2 mois (intervalle de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les
études pédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26,3 mois (intervalle de 0 à 99,6 mois).
Dans le sous-groupe de 130 patients pédiatriques atteints de LMC en phase chronique traités par
dasatinib, la durée médiane du traitement était de 42,3 mois (intervalle de 0,1 à 99,6 mois).
12
La majorité des patients traités par dasatinib a présenté des effets indésirables à un moment donné.
Dans la population générale de 2 712 sujets adultes traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté des
effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement.
Le profil général de tolérance du dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+-PC
était similaire à celui de la population adulte, indépendamment de la formulation, à l’exception de
l’absence de cas rapporté d’épanchement péricardique, d’épanchement pleural, d’œdème pulmonaire
ou hypertension pulmonaire dans la population pédiatrique. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints
de LMC-PC traités par dasatinib, 2 (1,5 %) ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du
traitement.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les
patients traités par dasatinib, en monothérapie dans les études cliniques et lors du suivi post-
commercialisation (Tableau 5). Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 3 :
Résumé tabulé des effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)
Fréquent
pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation
des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique (y compris
cytomégalovirus
- CMV), entérocolite, septicémie (y compris des cas peu fréquents d'issue fatale)
Fréquence
réactivation de l'hépatite B
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
myélosuppression (y compris anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
Fréquent
neutropénie fébrile
Peu fréquent
adénopathie, lymphocytopénie
Rare
érythroblastopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité (dont érythème noueux)
Rare
choc anaphylactique
Affections endocriniennes
Peu fréquent
hypothyroïdie
Rare
hyperthyroïdie, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
troubles de l'appétit
a
, hyperuricémie
Peu fréquent
syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie,
hypercholestérolémie
Rare
diabète
Affections psychiatriques
Fréquent
dépression, insomnie
Peu fréquent
anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido
Affections du système nerveux
13
Très fréquent
Fréquent
maux de tête
neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie,
somnolence
Peu fréquent
hémorragie du système nerveux central*
b
, syncope, tremblements, amnésie,
trouble de l’équilibre
Rare
accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite
optique, paralysie faciale, démence, ataxie
Affections oculaires
Fréquent
trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité
visuelle), sécheresse oculaire
Peu fréquent
Atteinte visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiement
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphènes
Peu fréquent
perte d’audition, vertige
Affections cardiaques
Fréquent
insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*
c
, épanchement
péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations
Peu fréquent
infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT*
à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à
l’électrocardiogramme, augmentation de la troponine
Rare
cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque,
allongement de l’intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie,
pleuropéricardite
Fréquence
fibrillation auriculaire/flutter atrial
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
hémorragie*
d
Fréquent
hypertension, flush
Peu fréquent
hypotension, thrombophlébite, thrombose
Rare
thrombose veineuse profonde, embolie, livedo réticulaire
Fréquence
microangiopathie thrombotique
indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
épanchement pleural*, dyspnée
Fréquent
œdème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire,
pneumonie, toux
Peu fréquent:
hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme, chylothorax*
Rare
embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu
Fréquence
maladie pulmonaire interstitielle
indéterminée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales
Fréquent
saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite,
inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension
abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche
Peu fréquent
pancréatite (y compris pancréatite aiguë), ulcère gastro-intestinal haut,
œsophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-œsophagien
14
Rare
gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale
Fréquence
hémorragie gastro-intestinale fatale*
indéterminée
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
hépatite, cholécystite, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
rash cutané
e
Fréquent
alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire,
hyperhydrose
Peu fréquent
dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite,
ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles capillaires
Rare
vascularite leucocytoclasique, fibrose de la peau
Fréquence
syndrome de Stevens-Johnson
f
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-squelettique
g
Fréquent
arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme
musculaire
Peu fréquent
rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
Rare
fusion des épiphyses retardée
h
, retard de croissance
h
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
atteinte rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie
Fréquence
syndrome néphrotique
indéterminée
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rare
avortement
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
gynécomastie, troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
œdème périphérique
i
, fatigue, pyrexie, œdème du visage
j
Fréquent
asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, œdème généralisé*
k
, frissons
Peu fréquent
malaise, autre œdème superficiel
l
Rare
troubles de la démarche
Investigations
Fréquent
perte de poids, prise de poids
Peu fréquent
augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine, augmentation des gamma-
glutamyltransférases
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
contusion
a
b
c
Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation de l'appétit.
Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-
dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne,
hématome sous- dural et hémorragie sous-durale.
Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionnement ventriculaire, dysfonctionnement
ventriculaire gauche, dysfonctionnement ventriculaire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque
aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie,
cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et
15
insuffisance ventriculaire, insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite et hypokinésie
ventriculaire.
d
Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets
indésirables sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du
système nerveux respectivement.
e
Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant,
érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rash
érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash
prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanée toxique,
urticaire vésiculeux et rash vasculitique.
f
Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Il n'a pas pu être
déterminé si ces effets indésirables cutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux
médicaments concomitants.
g
Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l'arrêt du traitement.
h
Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques.
i
Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.
j
Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème des paupières, œdème du visage, des
lèvres, œdème maculaire, œdème buccal, œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.
k
Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal, œdème généralisé, gonflement
périphérique, œdème, œdème dû à une maladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une
procédure, œdème viscéral.
l
Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdème génital, œdème du pénis, gonflement du
pénis, œdème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.
* Pour plus de précisions, voir section " Description d'effets indésirables sélectionnés"
Description d'effets indésirables sélectionnés
Myélosuppression
Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur
survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une
LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique 4.4).
Hémorragie
Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux
hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de
grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).
Rétention hydrique
Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et épanchement
péricardique avec ou sans œdème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de « rétention
hydrique ». Dans l’étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après
un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par
dasatinib incluaient : épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertension pulmonaire
(5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque
congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des
patients.
Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps
a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total
de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept
patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté
de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchements pleuraux.
Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou 2 lié au traitement par
dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à 299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un
épanchement pleural ont présenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés au traitement
par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchement pleural de grade ≥ 3 lié au
traitement par dasatinib a été de 175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des
épanchements pleuraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours
(~40 semaines).
Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du
traitement par dasatinib, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir
16
rubriques 4.2 et 4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchements pleuraux liés
au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement, et 30 (41 %) ont eu des réductions de
doses. En outre, 34 (47 %) ont reçu des diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %)
ont reçu à la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subi une thoracocentèse
thérapeutique.
Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitement en raison d'un épanchement
pleural lié au médicament.
Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse. Parmi les
patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural, 96 % ont obtenu une RCyCc, 82 %
ont obtenu une RMM et 50 % ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de
dose. Voir la rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant les patients atteints de
LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou de LAL Ph +.
Des cas de chylothorax ont été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural.
Certains cas de chylothorax se sont résolus après l'arrêt, l'interruption ou la réduction de la dose de
dasatinib, mais la plupart des cas ont également nécessité une prise en charge supplémentaire.
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme
cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP
a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.
Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des
médicaments concomitants ou présentaient des comorbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-
jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du
traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.
Allongement de l'intervalle QT
Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée, un patient (< 1 %) parmi les patients traités par dasatinib a présenté un allongement de
l'intervalle QTcF > 500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique 4.4). Aucun autre
patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de 60 mois de suivi.
Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par
imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments
préétablis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant du dasatinib à 70 mg deux fois par
jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Friderica. À tous les
points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport
aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles de confiance à 95 %
étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib
traités par dasatinib lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant
qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt et un patients (1 %) ont présenté un allongement
de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables cardiaques
Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être
étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et
doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance
hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a
été fatale (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC
résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib (durée médiane de traitement : 30 mois),
la fréquence de l'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement
cardiaque était plus basse chez les patients traités par dasatinib 100 mg une fois par jour que chez ceux
traités par dasatinib 70 mg deux fois par jour. La myélosuppression a aussi été rapportée moins
17
fréquemment dans le groupe de traitement de 100 mg une fois par jour (voir Anomalies des paramètres
biologiques ci-dessous). La durée médiane de traitement dans le groupe 100 mg une fois par jour a été
de 37 mois (de 1-91 mois). Les taux cumulés des effets indésirables sélectionnés rapportés avec la
dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour sont indiqués dans le Tableau 4a.
Tableau 4a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l’étude de phase 3 d'optimisation
de dose (patients atteints de LMC en phase chronique intolérants ou résistants à
l’imatinib)
a
Suivi minimum de
Suivi minimum de
Suivi minimum de
2 ans
5 ans
7 ans
Tous
Grades 3/
Tous
Grades 3/
Tous Grades 3/4
grades
4
grades
4
grades
Pourcentage (%) de patients
27
2
28
2
28
2
34
4
42
6
48
7
18
0
21
0
22
0
18
2
24
4
28
5
3
0
4
0
4
0
2
1
2
1
3
1
0
11
2
0
1
1
0
11
2
0
1
1
2
12
2
1
1
1
Terme préférentiel
Diarrhée
Rétention hydrique
Œdème superficiel
Épanchement pleural
Œdème généralisé
Épanchement
péricardique
Hypertension pulmonaire
Hémorragie
Saignement gastro-
intestinal
a
Résultats de l’étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale
recommandée de 100 mg une fois par jour (n = 165)
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les
patients atteints de LAL Ph+, la durée médiane de traitement a été de 14 mois pour les phases
accélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phases
blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Les effets indésirables sélectionnés, qui ont été
rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le
Tableau 4b. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg une fois
par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais
un profil de tolérance plus favorable.
18
Tableau 4b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de Phase III d'optimisation
de dose : Phase avancée de LMC et LAL Ph+
a
Terme préférentiel
140 mg une fois par jour n = 304
Tous grades
Grades 3/4
Pourcentage (%) de Patients
28
3
33
7
15
<1
20
6
2
0
1
0
2
1
23
8
1
1
8
6
Diarrhée
Rétention hydrique
Œdème superficiel
Épanchement pleural
Œdème généralisé
Insuffisance cardiaque
congestive / dysfonctionnement cardiaque
b
Épanchement péricardique
Hypertension pulmonaire
Hémorragie
Saignement gastro-intestinal
a
b
Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale
recommandée de 140 mg une fois par jour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.
Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive,
cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.
De plus, le dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées
auprès d’un total de 161 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patients
pédiatriques ont reçu du dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique
continu. Dans l’étude support, sur 55 patients pédiatriques, 35 patients ont reçu du dasatinib en
association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de
traitement suivies d’une à deux semaines sans traitement) et 20 patients ont reçu du dasatinib en
association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les 126 patients
pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée
médiane du traitement a été de 23,6 mois (intervalle : 1,4 à 33 mois).
Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma
posologique continu, 2 patients (1,6 %) ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du
traitement. Les effets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 10 % dans ces deux études pédiatriques
chez des patients recevant le traitement selon un schéma posologique continu sont présentés dans le
Tableau 5. Il est à noter qu’un épanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5,6 %) de ce
groupe, qui n’est donc pas mentionné dans le tableau.
19
Tableau 5 :
Effets indésirables rapportés chez ≥ 10 % des patients pédiatriques atteints de
LAL Ph+ traités par dasatinib selon un schéma posologique continu en
association à une chimiothérapie (N = 126)
a
Pourcentage (%) de Patients
Tous grades
Grades 3/4
27,0
26,2
20,6
5,6
20,6
4,8
14,3
3,2
12,7
4,8
12,7
5,6
11,1
4,8
10,3
4,8
10,3
0
Effets indésirables
Neutropénie fébrile
Nausée
Vomissement
Douleur abdominale
Diarrhée
Pyrexie
Maux de tête
Diminution de l’appétit
Fatigue
a
Dans l’étude pivot, sur 106 patients au total, 24 patients ont pris la poudre pour suspension buvable au moins
une fois, dont 8 ayant pris exclusivement la formulation en poudre pour suspension buvable
Anomalies des paramètres biologiques
Hématologie
Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum
de 12 mois de suivi, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des
patients prenant du dasatinib : neutropénie (21 %), thrombocytopénie (19 %) et anémie (10 %). Après
un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs de neutropénie, thrombocytopénie et anémie ont
été de 29 %, 22 % et 13 %, respectivement.
Chez les patients traités par dasatinib, atteints de la LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée et qui ont présenté une myélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement
survenue suite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a
été arrêté définitivement chez 1,6 % des patients après un minimum de 12 mois de suivi. Après un
minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des
myélosuppressions de grade 3 ou 4 a été de 2,3 %.
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des
cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, la
survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie. La fréquence
des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 6.
Tableau 6 :Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans les études cliniques
chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib
a
Phase
Phase blastique
Phase
blastique
lymphoïde
chronique
Phase accélérée
myéloïde
LAL Ph+
b
c
c
(n = 165)
(n = 157)
(n = 74)
(n = 168)
c
Pourcentage de patients (%)
Paramètres
hématologiques
Neutropénie
36
58
77
76
Thrombocytopénie
23
63
78
74
Anémie
13
47
74
44
a
Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés après 2 ans de suivi.
Résultats de l'étude CA180-034 avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour.
c
Résultats de l'étude CA180-035 avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour.
Grades CTC : neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 10
9
/L, Grade 4 < 0,5 × 10
9
/l) ; thrombocytopénie
b
20
(Grade 3 ≥ 25–< 50 × 10
9
/L, Grade 4 < 25 × 10
9
/L); anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65 – < 80 g/L,
Grade 4 < 65 g/L).
Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patients traités à 100 mg une fois par jour
était similaire à 2 et 5 ans, dont neutropénie (35 % vs. 36 %), thrombocytopénie (23 % vs. 24 %) et
anémie (13 % vs. 13 %).
Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est
généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du
traitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d’autres
signes de myélosuppression.
Biochimie
Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum
de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % des
patients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de
grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le
taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation de créatinine et de
bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentation des transaminases est resté à 1 %. Les
anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par
dasatinib.
Suivi à 2 ans
Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 %
des patients atteints de LMC (résistants ou intolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette
fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LAL Ph+
atteignant 1 % à 7 % des patients. Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou
par interruption de traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la
LMC en phase chronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été
rapportées chez ≤ 1 % des patients avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de
traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase
avancée et de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été
rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes de traitement.
Environ 5 %des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une
hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie
n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de
grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium. Des
hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes
les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase
blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de la créatinine de
grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1 % des patients en phase chronique de LMC et cette
fréquence était augmentée de 1 à 4 % chez les patients en phase avancée de LMC.
Population pédiatrique
Le profil de tolérance de dasatinib administré en monothérapie chez les patients pédiatriques atteints
de LMC Ph+-PC était similaire au profil de tolérance chez les adultes. Le profil de tolérance du
dasatinib administré en association à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints de
LAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l’adulte et avec les effets
attendus de la chimiothérapie, à l’exception d’un taux d’épanchement pleural inférieur chez les
patients pédiatriques par rapport aux adultes.
Dans les études pédiatriques portant sur la LMC, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents
avec les valeurs biologiques attendues chez l'adulte.
Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents
avec le profil connu de paramètres biologiques chez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint
d’une leucémie aiguë recevant une chimiothérapie.
21
Autre population spéciale
Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soit similaire à celui dans la
population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux effets indésirables
fréquemment rapportés tels que fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastro-
intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développer des effets
indésirables moins fréquemment rapportés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses,
épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids, et ils doivent être
étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le
surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et
les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que
dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4), les patients ayant
absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la
myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EA02
Pharmacodynamique
Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre
d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur
β du PDGF. Dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations
sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu’à la forme inactive de
l'enzyme BCR-ABL.
Mécanisme d’action
In vitro,
dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à
l'imatinib. Ces études non-cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à
l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase
BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC
(LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR ("Multi Drug Resistance"). De plus, dasatinib inhibe
les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.
Efficacité et tolérance cliniques
Dans l'étude de Phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées dans toutes
les phases de LMC et dans les LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traités et suivi jusqu’à 27 mois.
Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+.
L'efficacité de dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.
La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du
bénéfice clinique de dasatinib.
22
LAL Ph+
Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez des patients atteints de LAL Ph+
qui étaient résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. 46 patients au total atteints
de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib 70 mg deux fois par jour (44 résistants et 2 intolérants à l’imatinib).
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane du
traitement par dasatinib était de 3 mois, avec 7 % des patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le
taux de réponse moléculaire majeure (l’ensemble des 25 patients traités présentant une RcyCc) était de
52 % à 24 mois.
D’autres résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 7. Il convient de noter que les réponses
hématologiques majeures (RHMa) ont été atteintes rapidement (pour la plupart dans les 55 jours après
la première administration pour les patients atteints d’une LAL Ph+).Tableau
7 : Efficacité dans les
études cliniques de phase II à bras unique avec le dasatinib
LAL Ph+
(n = 46)
Taux de réponse hématologique
b
(%)
RHMa (IC à 95 %)
RHC (IC à 95 %)
NEL (IC à 95 )
Durée de la RHMa (% ; estimations de Kaplan-Meier)
1 an
2 ans
Réponse cytogénétique
c
(%)
RCyM (IC à 95 %)
RCyC (IC à 95 %)
Survie (% ; estimations de Kaplan-Meier)
Sans progression
1 an
2 ans
Globale
1 an
2 ans
41 %
(27-57)
35 % (21-50)
7 % (1-18)
32 % (8-56)
24 % (2-47)
57 % (41-71)
54 % (39-69)
21 % (9-34)
12 % (2-23)
35 % (20-51)
31 % (16-47)
Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par
jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.
a
Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires.
b
Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse
hématologique majeure : (RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de
leucémie (NEL)
RHC (LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSN institutionnel, PN ≥ 1 000/mm
3
, plaquettes
≥ 100 000/mm
3
, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes dans la
moelle osseuse ≤ 5 %, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles
circulants dans le sang périphérique < 20 %, et absence de toute localisation extramédullaire.
NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC mais PN ≥ 500/mm
3
et
< 1 000/mm
3
, et plaquettes ≥ 20 000/mm
3
et ≤ 100 000/mm
3
.
c
Critère de réponse cytogénétique: complète (0 % de métaphases Ph+) ou partielle (> 0 % - 35 %). Réponse
Cytogénétique Majeure (RCyM) (0 % - 35 %) associant les réponses complète et partielle.
n/a : non applicable ; IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale
L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n’a pas été complètement
évalué.
23
Études cliniques de Phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ et résistants ou intolérants à
l'imatinib
Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré
une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont
basés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitement par dasatinib.
Dans l'étude en phase avancée de LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de 611 patients
ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour.
La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois (intervalle 0,03-31 mois).
Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable
(non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle
de confiance [-7,1 % - 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois par jour a démontré une
amélioration de la sécurité et de la tolérance.
Les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8 :
Efficacité du dasatinib dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose :
LAL Ph+ (résultats à 2 ans)
a
LAL Ph+
(n = 40)
38 %
(23-54)
33 %
(19-49)
5%
(1-17)
70 %
(54-83)
50 %
(34-66)
RHMa
b
(IC à 95 %)
RHC
b
(IC à 95 %)
NEL
b
(IC à 95 %)
RCyM
c
(IC à 95 %)
RCyC
(IC à 95 %)
a
b
Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse
hématologique majeure (RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie
(NEL).
RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm
3
, plaquettes ≥ 100 000/mm
3
, absence de
blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes
plus métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sang périphérique < 20 %, et
pas d'envahissement extramédullaire.
NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm
3
et < 1 000/mm
3
, ou plaquettes
≥ 20 000/mm
3
et ≤ 100 000/mm
3
c
CyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle (> 0 %-35 %)
IC = Intervalle de Confiance ; LNS : limite normale supérieure
Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane
de RHMa était de 5 mois; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de
7 mois.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints de LAL
L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez
des patients pédiatriques âgés de plus d’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé
à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement
diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à
une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au
maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement
24
des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au
moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La
chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole
de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère
d’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui était de 65,5 % (55,5 ;
73,7).
Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de
71,7 % à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les
85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4 %. Les taux de MRD
négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de
66,0 % et 84,0 %, respectivement.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez
84 patients.
Absorption
Dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de
concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition
moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des
posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale de dasatinib est
approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.
Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes
après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14 % de l'ASC moyenne de dasatinib.
L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné
une augmentation moyenne de 21 % de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur
l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs. La variabilité de l’exposition au
dasatinib est plus élevée à jeun (CV 47 %) par rapport aux repas pauvres en graisses (CV 39 %) et aux
repas riches en graisses (CV 32 %).
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, la variabilité de l'exposition au dasatinib a
été estimée comme étant principalement due à la variabilité inter-occasion de la biodisponibilité (CV
44 %) et, dans une moindre mesure, à la variabilité interindividuelle de la biodisponibilité et de la
variabilité interindividuelle de la clairance (respectivement CV 30 % et 32 %). La variabilité inter-
occasion aléatoire de l'exposition ne devrait affecter ni l'exposition cumulative ni l’efficacité ou la
sécurité.
Distribution
Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 L), coefficient de
variation (CV% 93 %),suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace
extravasculaire. À des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines
plasmatiques était de 96 % approximativement sur la base d'expériences
in vitro.
Biotransformation
Dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymes impliquées dans la
production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué
au
14
C, dasatinib sous forme inchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma.
Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée
in vitro
indiquent que les métabolites de
dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une
enzyme majeure responsable du métabolisme de dasatinib.
Élimination
La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. La clairance orale apparente
moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3 %).
25
L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites.
Après une dose orale unique de dasatinib marqué au
14
C, approximativement 89 % de la dose a été
éliminée dans les 10 jours, 4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les
urines et les fèces. Dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1 % et 19 % de la dose
dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.
Altérations des fonctions hépatique et rénale
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dasatinib en dose unique ont été
évalués chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et
chez 5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dose de 20 mg,
comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib. La C
max
moyenne et l'ASC de
dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonction
hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la C
max
moyenne et
l'ASC de dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 43 % et 28 %, respectivement,
comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patients pédiatriques atteints de leucémie ou
de tumeurs solides (72 ayant reçu la formulation en comprimés et 32 ayant reçu du dasatinib en poudre
pour suspension buvable).
Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition au dasatinib à des doses normalisées
(C
moy
, C
min
et C
max
) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de
LAL Ph+.
La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients
pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies
par voie orale allant de 60 à 120 mg/m
2
une fois par jour et de 50 à 110 mg/m
2
deux fois par jour. Les
données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé.
La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre
2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une
proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les
patients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants
et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en
fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de
dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de
prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé,
dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de
60 mg/m
2
. Ces données doivent être prises en compte si des patients doivent passer du comprimé au
dasatinib en poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.
5.3
Données de sécurité précliniques
Le profil de tolérance préclinique de dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études
in vitro
et
in
vivo
sur la souris, le rat, le singe et le lapin.
Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et
lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été
constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes
érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements
similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est
traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus,
et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-
intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
26
Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu’à 9
mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont
été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été
observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a
inhibé l'agrégation plaquettaire
in vitro
et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas
provoqué d'hémorragie spontanée.
L'activité
in vitro
du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel
prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude
de dose unique
in vivo
sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été
constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests
in vitro
sur les cellules bactériennes
(test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué
in vivo
chez le rat.
Dasatinib a montré un pouvoir clastogène
in vitro
sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois (OHC)
en division.
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le
rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité
embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de
développement embryo-fœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire
associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat
et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant
que dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de
l'organogenèse.
Chez la souris, l'immunosuppression induite par dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement
contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a
montré
in vitro
un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des
fibroblastes de souris. Dasatinib est considéré comme non-phototoxique
in vivo
après une
administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois
l'exposition chez l'homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur
l'ASC).
Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour ont
été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau
plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'homme aux doses initiales
recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de
la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus
chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les males traités avec
de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Hydroxypropylcellulose
Cellulose microcristalline
Copolymère acide méthacrylique – méthacrylate (1:2)
Talc
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
27
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triglycérides à chaîne moyenne
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
12 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg et 70 mg comprimés pelliculés
Plaquettes Alu/Alu (plaquettes ou plaquettes pour délivrance à l’unité)
Boîte contenant 56 ou 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes.
Boîte contenant 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes pour délivrance à l'unité.
Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg et 140 mg comprimés pelliculés
Plaquettes Alu/Alu (plaquettes ou plaquettes pour délivrance à l’unité)
Boîte contenant 30 ou 56 comprimés pelliculés dans des plaquettes.
Boîte contenant 30 x 1 ou 56 x 1 comprimé pelliculé dans des plaquettes pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Il est recommandé d’utiliser de gants en latex ou nitrile lors de la manipulation de comprimés écrasés
ou brisés de manière accidentelle qui doivent être éliminés afin de minimiser les risques d'exposition
cutanée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
28
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
29
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
30
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du/des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pharmascience International Limited
1
st
Floor Iacovides Tower, 81‐83 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Chypre
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ÉTIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
34
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
37
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 50 mg comprimés
dasatinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 70 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
40
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 70 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 70 mg comprimés
dasatinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
43
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 80 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 80 mg comprimés
dasatinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
46
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 100 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 100 mg comprimés
dasatinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE POUR LE CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
MODE ET VOIE (S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
49
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 140 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
50
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 140 mg comprimés
dasatinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Accord
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
51
B. NOTICE
52
Notice : information du patient
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
dasatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dasatinib Accord
Comment prendre Dasatinib Accord
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Dasatinib Accord
Contenu de l'emballage et autre informations
1.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et dans quel cas est-il utilisé
Dasatinib Accord contient la substance active dasatinib. Ce traitement est utilisé pour traiter la
leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+). Il est utilisé chez les
patients adultes pour lesquels les traitements antérieurs ne sont pas bénéfiques ainsi qu'en association
avec d'autres médicaments contre le cancer chez les adolescents et les enfants à partir de 1 an atteints
de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. Chez les personnes atteintes de LAL, les globules blancs
appelés lymphocytes ont une croissance trop rapide et une durée de vie trop longue. Dasatinib Accord
permet de lutter contre la prolifération de ces cellules leucémiques.
Si vous avez des questions sur la manière dont agit Dasatinib Accord ou sur les raisons pour lesquelles
il vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dasatinib Accord
Ne prenez jamais Dasatinib Accord
si vous êtes
allergique
au dasatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Dasatinib Accord
si vous prenez
des médicaments fluidifiant le sang
ou des médicaments pour prévenir la
formation de caillot sanguin (voir Autres médicaments et Dasatinib Accord)
si vous présentez des problèmes de foie, des problèmes cardiaques, ou si vous en avez déjà eu.
si vous avez
des difficultés à respirer, des douleurs dans la poitrine ou si vous toussez
53
lorsque vous prenez Dasatinib Accord : ceci peut être un signe évoquant la présence de liquide
dans les poumons ou dans le thorax (peut être plus fréquent chez les patients âgés de 65 ans et
plus), ou un signe de changement dans les vaisseaux sanguins qui amènent le sang aux
poumons.
si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Dasatinib Accord
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant
l’instauration du traitement.
si vous présentez des ecchymoses (bleus sur la peau), des saignements, de la fièvre, de la fatigue
et de la confusion lors de la prise de Dasatinib Accord, contactez votre médecin. Cela peut être
un signe de lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT).
Votre médecin vous surveillera régulièrement de manière à vérifier que le traitement par Dasatinib
Accord produit les effets escomptés. Vous aurez également des contrôles sanguins réguliers durant
toute la durée du traitement par Dasatinib Accord.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer ce médicament à des enfants âgés de moins de un an. L’expérience de son
utilisation est limitée dans ce groupe d'âge. La croissance osseuse et le développement seront
étroitement surveillés chez les enfants prenant du Dasatinib Accord.
Autres médicaments et Dasatinib Accord
Informez votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Dasatinib Accord est principalement éliminé par le foie. Certains médicaments peuvent interférer avec
l'effet de Dasatinib Accord lorsqu'ils sont pris ensemble.
Ces médicaments ne doivent pas être administrés avec Dasatinib Accord :
kétoconazole, itraconazole - ce sont des
médicaments antifongiques
érythromycine, clarithromycine, télithromycine - ce sont des
antibiotiques
ritonavir - c'est un
médicament antiviral
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - ce sont des
traitements de l'épilepsie
rifampicine - c'est un traitement contre la
tuberculose
famotidine, oméprazole - ce sont des médicaments
bloquant la sécrétion d'acide gastrique
millepertuis - une préparation à base de plante obtenue sans ordonnance, utilisée pour traiter la
dépression
et d'autres états (également connue sous le nom de
Hypericum perforatum).
Ne prenez pas
de médicaments neutralisant les acides gastriques (antiacides tels que hydroxyde
d'aluminium/hydroxyde de magnésium)
dans les 2 heures précédant ou suivant la prise de
Dasatinib Accord.
Informez votre médecin
si vous prenez des
médicaments fluidifiant le sang
ou prévenant la formation
de caillot sanguin.
Dasatinib Accord avec des aliments et boissons
Ne pas prendre Dasatinib Accord avec un pamplemousse ou du jus de pamplemousse.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte
ou si vous pensez être enceinte,
veuillez en informer votre médecin
immédiatement. Dasatinib Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
à moins que cela
soit clairement nécessaire. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels de la prise de
Dasatinib Accord pendant la grossesse.
Il est conseillé aux hommes et aux femmes traités par Dasatinib Accord d'utiliser une méthode de
contraception efficace durant toute la durée du traitement.
54
Si vous allaitez, informez votre médecin.
Vous devriez arrêter l'allaitement durant le traitement par
Dasatinib Accord.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Faites tout particulièrement attention à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines si vous
souffrez d'effets secondaires tels que des étourdissements ou une vision trouble.
Dasatinib Accord contient du lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, veuillez contacter votre
médecin avant de prendre ce médicament.
Dasatinib Accord contient de l’alcool isopropylique
Ce médicament contient de l’alcool isopropylique, qui est un résidu du processus de fabrication.
3.
Comment prendre Dasatinib Accord
Dasatinib Accord ne peut vous être prescrit que par un médecin ayant une expérience dans le
traitement des leucémies. Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de
doute. Dasatinib Accord est prescrit chez l'adulte et les enfants âgés d’au moins 1 an.
La dose initiale recommandée pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ est de 140 mg une
fois par jour.
Le dosage chez les enfants atteints de LAL Ph+ s’effectue en fonction du poids.
Dasatinib Accord est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord
comprimés ou Dasatinib poudre pour suspension buvable. Dasatinib Accord comprimés n’est pas
recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg. La poudre pour suspension buvable doit être
utilisée pour les patients pesant moins de 10 kg et les patients ne pouvant pas avaler les comprimés.
Un changement de posologie peut être nécessaire lors du passage d'une présentation à une autre
(comprimés et poudre pour suspension buvable), donc vous ne devez pas passer de l'une à l'autre.
Le médecin décidera de la bonne présentation et de la posologie en fonction de votre poids, des
éventuels effets indésirables et de la réponse au traitement. La posologie initiale de Dasatinib Accord
pour les enfants est calculée en fonction du poids corporel comme indiqué ci-dessous :
Poids corporel (kg)
a
de 10 à moins de 20 kg
de 20 à moins de 30 kg
de 30 à moins de 45 kg
au moins 45 kg
a
Posologie quotidienne (mg)
40 mg
60 mg
70 mg
100 mg
Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg ; la poudre pour suspension
buvable doit être utilisée chez ces patients.
Il n'y a pas de recommandation de posologie pour Dasatinib Accord chez les enfants âgés de moins de
1 an.
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut suggérer d'augmenter, de diminuer les
doses ou de suspendre brièvement le traitement. Pour des doses plus élevées ou plus faibles, vous
pourrez être amené à prendre une association de différents dosages.
Comment prendre Dasatinib Accord
Prenez vos comprimés à la même heure tous les jours.
Avalez les comprimés tels quels. Ne pas les
écraser, les couper ou les mâcher. Ne pas prendre des comprimés dispersés. Vous ne pourrez pas être
55
sûr de recevoir la bonne dose si vous écrasez, coupez ou dispersez les comprimés. Les comprimés de
Dasatinib Accord peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Instructions particulières de manipulation pour Dasatinib Accord
Il est peu probable que les comprimés de Dasatinib Accord viennent à se casser. Cependant, si cela se
produit, les personnes autres que le patient lui-même doivent porter des gants lors de la manipulation
de Dasatinib Accord.
Durée du traitement par Dasatinib Accord
Prenez Dasatinib Accord quotidiennement jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter. Veillez à
prendre Dasatinib Accord aussi longtemps qu'il vous sera prescrit.
Si vous avez pris plus de Dasatinib Accord que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de comprimés qu'il ne le faut, veuillez en informer votre
médecin
immédiatement.
Vous pourriez avoir besoin d'une surveillance médicale.
Si vous oubliez de prendre Dasatinib Accord
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez la
dose suivante à l'horaire habituel.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les symptômes suivants peuvent être les manifestations d'effets indésirables graves
si vous avez des douleurs thoraciques, des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous vous
évanouissez
si vous
saignez de manière inattendue
ou si vous avez
des bleus
sans avoir de blessure
si vous constatez du sang dans les vomissements, les selles ou les urines, ou si vous avez des
selles noires
si vous présentez
des signes d'infection
tels que fièvre, ou frissons importants
si vous avez de la fièvre, des douleurs à la bouche ou à la gorge, des cloques ou un décollement
de la peau et/ou des muqueuses
Informez immédiatement votre médecin
si vous observez l'un de ces effets.
Effets indésirables très fréquents (susceptible d'affecter plus d'1 personne sur 10)
Infections
(dont infections bactérienne, virale et fongique)
Cœur et poumons
: difficulté respiratoire
Troubles digestifs :
diarrhée, sensation nauséeuse (nausée, vomissements)
Peau, cheveux, yeux, général :
éruption cutanée, fièvre, gonflement du visage, des mains et des
pieds, maux de tête, sensations de fatigue ou de faiblesse, saignement
Douleur :
douleurs dans les muscles (pendant ou après l'arrêt du traitement), douleur au ventre
(abdominale)
Les examens peuvent révéler:
taux de plaquettes bas, taux de globules blancs bas
(neutropénie), anémie, liquide autour des poumons.
Effets indésirables fréquents (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Infections
: pneumonie, infection herpétique virale (y compris cytomégalovirus - CMV),
infection des voies respiratoires hautes, infection grave du sang ou des tissus (dont certains cas
peu fréquents d'issue fatale)
Cœur et poumon
: palpitations, rythme cardiaque irrégulier, insuffisance cardiaque congestive,
faiblesse du muscle cardiaque, pression sanguine élevée, augmentation de la pression sanguine
56
dans les poumons, toux
Problèmes digestifs :
troubles de l'appétit, altération du goût, gonflement et distension du
ventre (abdomen), inflammation du côlon, constipation, brûlure d'estomac, ulcération de la
bouche, prise de poids, perte de poids, gastrite
Peau, cheveux, yeux, général :
picotement de la peau, démangeaisons, sécheresse de la peau,
acné, inflammation de la peau, bruit persistant dans les oreilles, perte des cheveux, transpiration
excessive, troubles visuels (dont vision trouble et gêne visuelle), sécheresse des yeux,
hématome, dépression, insomnie, bouffées de chaleur, étourdissement, contusion (bleu),
anorexie, somnolence, œdème généralisé
Douleur :
douleurs des articulations, faiblesse musculaire, douleurs dans la poitrine, douleurs
autour des mains et des pieds, frissons, raideur des muscles ou des articulations, spasme
musculaire
Les examens peuvent révéler :
liquide autour du cœur, liquide dans les poumons, arythmie,
neutropénie fébrile, saignement gastro-intestinal, taux élevés d'acide urique dans le sang
Effets indésirables peu fréquents (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Cœur et poumon :
attaque cardiaque (certaines d'issue fatale), inflammation de la membrane
entourant le cœur (poche fibreuse), rythme cardiaque irrégulier, douleur dans la poitrine due au
manque d'approvisionnement sanguin du cœur (angine de poitrine), pression sanguine basse,
rétrécissement des bronches pouvant entraîner des difficultés respiratoires, asthme,
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
Problèmes digestifs :
inflammation du pancréas, ulcère peptique, inflammation du tube
digestif, ballonnement du ventre (abdomen), déchirement de la peau du canal anal, difficulté à
avaler, inflammation de la vésicule biliaire, obstruction des conduits biliaires, reflux gastro-
œsophagien (remontée d'acide et d'autres contenus de l’estomac dans la gorge)
Peau, cheveux, yeux, général :
réaction allergique incluant des nodules sensibles et rouges sur
la peau (érythème noueux), anxiété, confusion, variation de l'humeur, baisse de la libido,
évanouissement, tremblement, inflammation des yeux pouvant entrainer des rougeurs ou des
douleurs, une maladie de peau caractérisée par des taches sensibles, rouges et bien délimitées
avec une apparition brutale de fièvre et une augmentation des taux de globules blancs
(dermatose neutrophile), perte d’audition, sensibilité à la lumière, troubles visuels, larmoiement
accru, modification de la couleur de la peau, inflammation des tissus graisseux sous la peau,
ulcère de la peau, cloque sur la peau, modification des ongles, troubles capillaires, syndrome
main-pied, atteinte rénale, urines fréquentes, augmentation du volume des seins chez les
hommes, troubles menstruels, malaise et faiblesse générale, baisse de la fonction thyroïdienne,
perte de l’équilibre durant la marche, ostéonécrose (maladie qui réduit le flux sanguin des os,
pouvant entraîner une perte osseuse et la mort du tissu osseux), arthrite, gonflement de la peau
n'importe où sur le corps
Douleur :
inflammation des veines pouvant entrainer rougeurs, sensibilité et gonflement,
inflammation du tendon
Cerveau :
perte de mémoire
Les paramètres peuvent montrer
des résultats anormaux des tests sanguins et une possible
altération de la fonction rénale due aux déchets produits par la tumeur mourante (syndrome de
lyse tumorale), taux faible d'albumine dans le sang, taux faible de lymphocytes (type de globule
blanc) dans le sang, taux élevé de cholestérol dans le sang, ganglions lymphatiques gonflés,
saignements dans le cerveau, irrégularité de l'activité électrique du cœur, augmentation de la
taille du cœur, inflammation du foie, protéine dans les urines, augmentation de la créatine
phosphokinase (une enzyme principalement trouvée dans le cœur, le cerveau et les muscles
squelettiques), augmentation de la troponine (une enzyme présente essentiellement dans le cœur
et les muscles squelettiques), augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (une enzyme
présente principalement dans le foie), liquide d'apparence laiteuse autour des poumons
(chylothorax)
Effets indésirables rares (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Cœur et poumon :
augmentation du volume du ventricule droit du cœur, inflammation du
muscle cardiaque, ensemble d'évènements conduisant au blocage de l'approvisionnement
sanguin au muscle cardiaque (syndrome coronarien aigu), arrêt cardiaque (arrêt de la circulation
57
sanguine depuis le cœur), maladie des artères coronaires (cœur), inflammation du tissu
recouvrant le cœur et les poumons, caillots de sang, caillots de sang dans les poumons
Problèmes digestifs :
perte de nutriments vitaux tels que des protéines via le tube digestif,
occlusion intestinale, fistule anale (ouverture anormale de l'anus vers la peau autour de l'anus),
trouble de la fonction rénale, diabète
Peau, cheveux, yeux, général :
convulsion, inflammation du nerf optique pouvant entrainer une
perte partielle ou complète de la vision, taches bleu-pourpré de la peau, fonction thyroïdienne
anormalement élevée, inflammation de la thyroïde, ataxie (état associé à un manque de
coordination musculaire), difficulté à marcher, fausse couche, inflammation des vaisseaux
sanguins de la peau, fibrose cutanée
Cerveau :
attaque cérébrale, épisode temporaire de dysfonctionnement neurologique causé par
la diminution du flux sanguin, paralysie du nerf facial, démence
Système immunitaire :
réaction allergique sévère
Tissu musculosquelettique et sous-cutané :
fusion retardée des extrémités arrondies qui
forment les articulations (épiphyses) ; croissance plus lente ou retardée
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés avec une fréquence indéterminée (ne pouvant
être estimée sur la base des données disponibles)
Inflammation pulmonaire
Saignement dans l’estomac ou dans les intestins, pouvant être fatal
Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé
(infection hépatique)
Une réaction avec de la fièvre, des cloques sur la peau et une ulcération des muqueuses
Maladie des reins avec des symptômes comprenant un œdème et des résultats anormaux de tests
de laboratoire tels que des protéines dans l'urine et de faibles taux de protéines dans le sang
Lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT), notamment
diminution du nombre de globules rouges, diminution du nombre de plaquettes et formation de
caillots sanguins
Votre médecin surveillera l'apparition de certains de ces effets pendant votre traitement.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Dasatinib Accord
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette ou l'emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Dasatinib Accord
La substance active est le dasatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg, 50 mg, 70 mg,
58
80 mg, 100 mg ou 140 mg de dasatinib.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé:
lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Dasatinib Accord contient
du lactose » ; hydroxypropylcellulose ; cellulose microcristalline ; copolymère acide
méthacrylique – méthacrylate (1:2) ; talc ; croscarmellose sodique ; stéarate de
magnésium
Pelliculage
: hypromellose (E464) ; dioxyde de titane (E171) ; triglycérides à chaîne
moyenne.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et contenu de l'emballage extérieur
Dasatinib Accord 20 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 5,6 mm
de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 20 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 50 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, ovale, mesurant
5,7 mm sur 10,6 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 50 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 70 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 8,7 mm
de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 70 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 80 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, de forme
triangulaire, mesurant 9,9 mm sur 10,2 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de
« 80 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 100 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, ovale,
mesurant 7,1 mm sur 14,5 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 100 » sur
l'autre face.
Dasatinib Accord 140 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de
11 mm de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 140 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg ou 70 mg comprimés pelliculés sont disponibles en boîte de
56 ou 60 comprimés pelliculés et en boîte de 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés pelliculés en plaquettes pour
délivrance à l’unité.
Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg et 140 mg comprimé pelliculé est disponible en boîte de
30 ou 56 comprimés pelliculés et en boîte de 30 x 1 ou 56 x 1 comprimés pelliculés en plaquettes pour
délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
Fabricant
Pharmascience International Limited
1
st
Floor Iacovides Tower, 81‐83 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Chypre
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
59
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du
médicament
http://www.ema.europa.eu.
60
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 27 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 67,5 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 70 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 94,5 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 108 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 135,0 mg de lactose (monohydraté).
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg de dasatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 189 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Dasatinib Accord est indiqué chez des patients adultes atteints de :
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ en cas de résistance ou d'intolérance à un
traitement antérieur.
Dasatinib Accord est indiqué chez les patients pédiatriques atteints de :
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des
leucémies.
Posologie
Patients adultes
La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une fois par jour (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique (LAL Ph+)
La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (Tableau 1). Le
dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord comprimés
pelliculés ou Dasatinib poudre pour suspension buvable. La posologie doit être recalculée tous les
3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire. Le comprimé
n'est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit
être utilisée chez ces patients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées
selon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par Dasatinib
Accord chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.
Dasatinib Accord comprimés pelliculés et Dasatinib poudre pour suspension buvable n'ont pas la
même bioéquivalence. Les patients pouvant avaler des comprimés et souhaitant passer de Dasatinib
de LAL Ph+
Poids corporel (kg)a
Dose quotidienne (mg)
de 10 à moins de 20 kg
40 mg
de 20 à moins de 30 kg
60 mg
de 30 à moins de 45 kg
70 mg
au-dessus de 45 kg
100 mg
a
Le comprimé n'est pas recommandé pour les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable
doit être utilisée chez ces patients.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients adultes atteints de LAL Ph+
était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur
l'issue de la maladie à long-terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique
[incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et
une RM4.5] n'a pas été étudié.
Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de
LAL Ph+ était administré en continu et associé à des cures successives de chimiothérapie, pendant une
durée maximale de deux ans. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire,
Dasatinib Accord peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
Pour atteindre la posologie recommandée, Dasatinib Accord est disponible en comprimés pelliculés de
20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg. Une augmentation ou une réduction de dose est
recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement.
Augmentation de la posologie
Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LAL Ph+, des augmentations
de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu
de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.
Dasatinib Accord étant administré en association avec une chimiothérapie chez les patients
pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologie n'est pas recommandée chez ces
patients.
Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables
Myélosuppression
Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une
réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et
en globules rouges était nécessaire. Pour les myélosuppressions persistantes, le recours aux facteurs de
croissance hématopoïétiques était nécessaire.
Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l'adulte sont résumées dans le
Tableau 2. Les recommandations pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités en
association avec une chimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux.
l'adulte
1
Vérifier si la cytopénie est imputable à la
leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce
que PNN 1,0 x 109/L et plaquettes
20 x 109/L et reprendre le traitement à
la dose initiale.
Adultes atteints de
PNN < 0,5 x 109/L
LAL Ph+ (dose initiale
et/ou plaquettes
3
En cas de récidive de la cytopénie,
140 mg une fois par jour) < 10 x 109/L
recommencer à l'étape 1 et reprendre le
traitement à la dose réduite de 100 mg
une fois par jour (second épisode) ou de
80 mg une fois par jour (troisième
épisode).
4
Si la cytopénie est imputable à la
leucémie, envisager une augmentation
posologique à 180 mg une fois par jour.
PNN : polynucléaires neutrophiles
Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est
recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la
thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, le dasatinib
doit être interrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la
thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours
supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et
le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, le traitement par dasatinib doit être
interrompu jusqu'à PNN > 500/L (0,5 x 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dose
complète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise du traitement par dasatinib pourra être
envisagée.
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le
traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine.
Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et
la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet
indésirable sévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être
interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière
appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les
patients atteints de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à
100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de
100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+
présentant des effets indésirables extra hématologiques, une réduction d'un niveau de dose de la
posologie doit être suivie, si nécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction
posologique pour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.
Épanchement pleural
En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu'à ce que l'examen
du patient montre qu'il est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore
pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation
concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier
épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode
ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution
40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 140 mg,
comprimé.
20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 100 mg,
comprimé.
20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib Accord 70 mg,
comprimé.
Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de Dasatinib Accord, envisagez d'interrompre
la dose de Dasatinib Accord jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose
inférieure avec la formulation en poudre pour suspension buvable (voir Résumé des Caractéristiques
du Produit Dasatinib poudre pour suspension buvable). Avant la réinstauration du Dasatinib Accord,
prévoyez une période d'élimination d'environ 1 semaine après l'arrêt de l'inhibiteur.
Ces doses réduites de Dasatinib Accord devraient ajuster l'aire sous la courbe (ASC) au taux observée
sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnée clinique n'est disponible avec ces
ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas
où Dasatinib Accord n'est pas toléré après la réduction posologique, l'inhibiteur puissant du CYP3A4
doit être arrêté ou Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur. Avant
d'augmenter la dose de Dasatinib Accord, prévoyez une période d'élimination d'environ 1 semaine
après l'arrêt de l'inhibiteur.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces
patients. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez le sujet âgé.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent
recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, Dasatinib Accord doit être
utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patients présentant une diminution de
la fonction rénale. Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4 %,
une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n'est pas attendue.
Mode d'administration
Dasatinib Accord doit être administré par voie orale.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés afin de préserver la constance
du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les
comprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l'exposition des patients recevant un comprimé
délité est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé tel quel. Dasatinib poudre pour
suspension buvable est également disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ ne
pouvant pas avaler de comprimés.
Dasatinib Accord peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit l'être de manière régulière, soit
le matin, soit le soir (voir rubrique 5.2). Dasatinib Accord ne doit pas être pris avec du pamplemousse
ou du jus de pamplemousse (voir la rubrique 4.5).
Infections et infestations
Très fréquent
infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)
Fréquent
pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation
des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique (y compris
cytomégalovirus
- CMV), entérocolite, septicémie (y compris des cas peu fréquents d'issue fatale)
Fréquence
réactivation de l'hépatite B
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
myélosuppression (y compris anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
Fréquent
neutropénie fébrile
Peu fréquent
adénopathie, lymphocytopénie
Rare
érythroblastopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité (dont érythème noueux)
Rare
choc anaphylactique
Affections endocriniennes
Peu fréquent
hypothyroïdie
Rare
hyperthyroïdie, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
troubles de l'appétita, hyperuricémie
Peu fréquent
syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie,
hypercholestérolémie
Rare
diabète
Affections psychiatriques
Fréquent
dépression, insomnie
Peu fréquent
anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido
Affections du système nerveux
maux de tête
Fréquent
neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie,
somnolence
Peu fréquent
hémorragie du système nerveux central*b, syncope, tremblements, amnésie,
trouble de l'équilibre
Rare
accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite
optique, paralysie faciale, démence, ataxie
Affections oculaires
Fréquent
trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité
visuelle), sécheresse oculaire
Peu fréquent
Atteinte visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiement
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphènes
Peu fréquent
perte d'audition, vertige
Affections cardiaques
Fréquent
insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*c, épanchement
péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations
Peu fréquent
infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT*
à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à
l'électrocardiogramme, augmentation de la troponine
Rare
coeur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque,
allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie,
pleuropéricardite
Fréquence
fibrillation auriculaire/flutter atrial
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
hémorragie*d
Fréquent
hypertension, flush
Peu fréquent
hypotension, thrombophlébite, thrombose
Rare
thrombose veineuse profonde, embolie, livedo réticulaire
Fréquence
microangiopathie thrombotique
indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
épanchement pleural*, dyspnée
Fréquent
oedème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire,
pneumonie, toux
Peu fréquent:
hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme, chylothorax*
Rare
embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu
Fréquence
maladie pulmonaire interstitielle
indéterminée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales
Fréquent
saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite,
inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension
abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche
Peu fréquent
pancréatite (y compris pancréatite aiguë), ulcère gastro-intestinal haut,
oesophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-oesophagien
gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale
Fréquence
hémorragie gastro-intestinale fatale*
indéterminée
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
hépatite, cholécystite, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
rash cutanée
Fréquent
alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire,
hyperhydrose
Peu fréquent
dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite,
ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles capillaires
Rare
vascularite leucocytoclasique, fibrose de la peau
Fréquence
syndrome de Stevens-Johnsonf
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-squelettiqueg
Fréquent
arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme
musculaire
Peu fréquent
rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
Rare
fusion des épiphyses retardéeh, retard de croissanceh
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
atteinte rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie
Fréquence
syndrome néphrotique
indéterminée
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rare
avortement
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
gynécomastie, troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
oedème périphériquei, fatigue, pyrexie, oedème du visagej
Fréquent
asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, oedème généralisé*k, frissons
Peu fréquent
malaise, autre oedème superficiell
Rare
troubles de la démarche
Investigations
Fréquent
perte de poids, prise de poids
Peu fréquent
augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine, augmentation des gamma-
glutamyltransférases
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
contusion
a
Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation de l'appétit.
b
Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-
dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne,
hématome sous- dural et hémorragie sous-durale.
c
Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionnement ventriculaire, dysfonctionnement
ventriculaire gauche, dysfonctionnement ventriculaire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque
aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie,
cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et
d
Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets
indésirables sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du
système nerveux respectivement.
e
Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant,
érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rash
érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash
prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanée toxique,
urticaire vésiculeux et rash vasculitique.
f
Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Il n'a pas pu être
déterminé si ces effets indésirables cutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux
médicaments concomitants.
g
Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l'arrêt du traitement.
h
Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques.
i
OEdème gravitationnel, oedème localisé, oedème périphérique.
j
OEdème conjonctival, oedème des yeux, gonflement des yeux, oedème des paupières, oedème du visage, des
lèvres, oedème maculaire, oedème buccal, oedème orbital, oedème périorbital, gonflement du visage.
k
Surcharge liquidienne, rétention hydrique, oedème gastro-intestinal, oedème généralisé, gonflement
périphérique, oedème, oedème dû à une maladie cardiaque, épanchement périnéphrique, oedème après une
procédure, oedème viscéral.
l
Gonflement des organes génitaux, oedème du site d'incision, oedème génital, oedème du pénis, gonflement du
pénis, oedème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.
* Pour plus de précisions, voir section " Description d'effets indésirables sélectionnés"
Description d'effets indésirables sélectionnés
Myélosuppression
Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur
survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une
LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique 4.4).
Hémorragie
Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux
hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de
grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).
Rétention hydrique
Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire et épanchement
péricardique avec ou sans oedème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de « rétention
hydrique ». Dans l'étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après
un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par
dasatinib incluaient : épanchement pleural (28 %), oedème superficiel (14 %), hypertension pulmonaire
(5 %), oedème généralisé (4 %), et épanchement péricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque
congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un oedème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des
patients.
Le taux cumulé d'épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps
a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total
de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept
patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté
de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d'épanchements pleuraux.
Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou 2 lié au traitement par
dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à 299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un
épanchement pleural ont présenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés au traitement
par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchement pleural de grade 3 lié au
traitement par dasatinib a été de 175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des
épanchements pleuraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours
(~40 semaines).
Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du
traitement par dasatinib, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir
de dose (patients atteints de LMC en phase chronique intolérants ou résistants à
l'imatinib)a
Suivi minimum de
Suivi minimum de
Suivi minimum de
2 ans
5 ans
7 ans
Tous
Grades 3/
Tous
Grades 3/
Tous
Grades 3/4
grades
4
grades
4
grades
Terme préférentiel
Pourcentage (%) de patients
Diarrhée
27
2
28
2
28
2
Rétention hydrique
34
4
42
6
48
7
OEdème superficiel
18
0
21
0
22
0
Épanchement pleural
18
2
24
4
28
5
OEdème généralisé
3
0
4
0
4
0
Épanchement
2
1
2
1
3
1
péricardique
Hypertension pulmonaire
0
0
0
0
2
1
Hémorragie
11
1
11
1
12
1
Saignement gastro-
intestinal
2
1
2
1
2
1
a
Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale
recommandée de 100 mg une fois par jour (n = 165)
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les
patients atteints de LAL Ph+, la durée médiane de traitement a été de 14 mois pour les phases
accélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phases
blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Les effets indésirables sélectionnés, qui ont été
rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le
Tableau 4b. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg une fois
par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais
un profil de tolérance plus favorable.
de dose : Phase avancée de LMC et LAL Ph+a
Terme préférentiel
140 mg une fois par jour n = 304
Tous grades
Grades 3/4
Pourcentage (%) de Patients
Diarrhée
28
3
Rétention hydrique
33
7
OEdème superficiel
15
< 1
Épanchement pleural
20
6
OEdème généralisé
2
0
Insuffisance cardiaque
1
0
congestive / dysfonctionnement cardiaqueb
Épanchement péricardique
2
1
Hypertension pulmonaire
1
1
Hémorragie
23
8
Saignement gastro-intestinal
8
6
a
Résultats de l'étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale
recommandée de 140 mg une fois par jour (n = 304) ; suivi final de l'étude à 2 ans.
b
Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive,
cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction
d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.
De plus, le dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées
auprès d'un total de 161 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+. Dans l'étude pivot, 106 patients
pédiatriques ont reçu du dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique
continu. Dans l'étude support, sur 55 patients pédiatriques, 35 patients ont reçu du dasatinib en
association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de
traitement suivies d'une à deux semaines sans traitement) et 20 patients ont reçu du dasatinib en
association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les 126 patients
pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée
médiane du traitement a été de 23,6 mois (intervalle : 1,4 à 33 mois).
Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma
posologique continu, 2 patients (1,6 %) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du
traitement. Les effets indésirables rapportés à une fréquence 10 % dans ces deux études pédiatriques
chez des patients recevant le traitement selon un schéma posologique continu sont présentés dans le
Tableau 5. Il est à noter qu'un épanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5,6 %) de ce
groupe, qui n'est donc pas mentionné dans le tableau.
LAL Ph+ traités par dasatinib selon un schéma posologique continu en
association à une chimiothérapie (N = 126)a
Pourcentage (%) de Patients
Effets indésirables
Tous grades
Grades 3/4
Neutropénie fébrile
27,0
26,2
Nausée
20,6
5,6
Vomissement
20,6
4,8
Douleur abdominale
14,3
3,2
Diarrhée
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Maux de tête
11,1
4,8
Diminution de l'appétit
10,3
4,8
Fatigue
10,3
0
a
Dans l'étude pivot, sur 106 patients au total, 24 patients ont pris la poudre pour suspension buvable au moins
une fois, dont 8 ayant pris exclusivement la formulation en poudre pour suspension buvable
Anomalies des paramètres biologiques
Hématologie
Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum
de 12 mois de suivi, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des
patients prenant du dasatinib : neutropénie (21 %), thrombocytopénie (19 %) et anémie (10 %). Après
un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs de neutropénie, thrombocytopénie et anémie ont
été de 29 %, 22 % et 13 %, respectivement.
Chez les patients traités par dasatinib, atteints de la LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée et qui ont présenté une myélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement
survenue suite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a
été arrêté définitivement chez 1,6 % des patients après un minimum de 12 mois de suivi. Après un
minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des
myélosuppressions de grade 3 ou 4 a été de 2,3 %.
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des
cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, la
survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie. La fréquence
des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 6.
Tableau 6 :Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans les études cliniques
chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatiniba
Phase
Phase blastique
Phase
blastique
lymphoïde
chronique
Phase accélérée
myéloïde
LAL Ph+
(n = 165)b
(n = 157)c
(n = 74)c
(n = 168)c
Pourcentage de patients (%)
Paramètres
hématologiques
Neutropénie
36
58
77
76
Thrombocytopénie
23
63
78
74
Anémie
13
47
74
44
a
Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés après 2 ans de suivi.
b
Résultats de l'étude CA180-034 avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour.
c
Résultats de l'étude CA180-035 avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour.
Grades CTC : neutropénie (Grade 3 0,5< 1,0 × 109/L, Grade 4 < 0,5 × 109/l) ; thrombocytopénie
Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patients traités à 100 mg une fois par jour
était similaire à 2 et 5 ans, dont neutropénie (35 % vs. 36 %), thrombocytopénie (23 % vs. 24 %) et
anémie (13 % vs. 13 %).
Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est
généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du
traitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d'autres
signes de myélosuppression.
Biochimie
Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum
de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % des
patients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de
grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le
taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation de créatinine et de
bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentation des transaminases est resté à 1 %. Les
anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par
dasatinib.
Suivi à 2 ans
Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 %
des patients atteints de LMC (résistants ou intolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette
fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LAL Ph+
atteignant 1 % à 7 % des patients. Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou
par interruption de traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la
LMC en phase chronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été
rapportées chez 1 % des patients avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de
traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase
avancée et de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été
rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes de traitement.
Environ 5 %des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une
hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d'une hypocalcémie
n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de
grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium. Des
hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes
les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase
blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de la créatinine de
grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1 % des patients en phase chronique de LMC et cette
fréquence était augmentée de 1 à 4 % chez les patients en phase avancée de LMC.
Population pédiatrique
Le profil de tolérance de dasatinib administré en monothérapie chez les patients pédiatriques atteints
de LMC Ph+-PC était similaire au profil de tolérance chez les adultes. Le profil de tolérance du
dasatinib administré en association à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints de
LAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l'adulte et avec les effets
attendus de la chimiothérapie, à l'exception d'un taux d'épanchement pleural inférieur chez les
patients pédiatriques par rapport aux adultes.
Dans les études pédiatriques portant sur la LMC, les taux d'anomalies biologiques étaient cohérents
avec les valeurs biologiques attendues chez l'adulte.
Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d'anomalies biologiques étaient cohérents
avec le profil connu de paramètres biologiques chez l'adulte, dans le contexte d'un patient atteint
d'une leucémie aiguë recevant une chimiothérapie.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EA02
Pharmacodynamique
Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre
d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur
du PDGF. Dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations
sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu'à la forme inactive de
l'enzyme BCR-ABL.
Mécanisme d'action
In vitro, dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à
l'imatinib. Ces études non-cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à
l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase
BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC
(LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR ("Multi Drug Resistance"). De plus, dasatinib inhibe
les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.
Efficacité et tolérance cliniques
Dans l'étude de Phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées dans toutes
les phases de LMC et dans les LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traités et suivi jusqu'à 27 mois.
Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+.
L'efficacité de dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.
La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du
bénéfice clinique de dasatinib.
LAL Ph+
(n = 46)
Taux de réponse hématologiqueb (%)
RHMa (IC à 95 %)
41 %
(27-57)
RHC (IC à 95 %)
35 % (21-50)
NEL (IC à 95 )
7 % (1-18)
Durée de la RHMa (% ; estimations de Kaplan-Meier)
1 an
32 % (8-56)
2 ans
24 % (2-47)
Réponse cytogénétiquec
(%)
RCyM (IC à 95 %)
57 % (41-71)
RCyC (IC à 95 %)
54 % (39-69)
Survie (% ; estimations de Kaplan-Meier)
Sans progression
1 an
21 % (9-34)
2 ans
12 % (2-23)
Globale
1 an
35 % (20-51)
2 ans
31 % (16-47)
Les données présentées dans ce tableau proviennent d'études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par
jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.
a
Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires.
b
Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse
hématologique majeure : (RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de
leucémie (NEL)
RHC (LAL Ph+) : numération leucocytaire LSN institutionnel, PN 1 000/mm3, plaquettes
100 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes dans la
moelle osseuse 5 %, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles
circulants dans le sang périphérique < 20 %, et absence de toute localisation extramédullaire.
NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC mais PN 500/mm3 et
< 1 000/mm3, et plaquettes 20 000/mm3 et 100 000/mm3.
c
Critère de réponse cytogénétique: complète (0 % de métaphases Ph+) ou partielle (> 0 % - 35 %). Réponse
Cytogénétique Majeure (RCyM) (0 % - 35 %) associant les réponses complète et partielle.
n/a : non applicable ; IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale
L'effet d'une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n'a pas été complètement
évalué.
LAL Ph+ (résultats à 2 ans)a
LAL Ph+
(n = 40)
RHMab
38 %
(IC à 95 %)
(23-54)
RHCb
33 %
(IC à 95 %)
(19-49)
NELb
5 %
(IC à 95 %)
(1-17)
RCyMc
70 %
(IC à 95 %)
(54-83)
RCyC
50 %
(IC à 95 %)
(34-66)
a
Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
b
Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse
hématologique majeure (RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie
(NEL).
RHC : numération leucocytaire LSN, PNN 1 000/mm3, plaquettes 100 000/mm3, absence de
blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes myéloïdes et sang 5 %, myélocytes
plus métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sang périphérique < 20 %, et
pas d'envahissement extramédullaire.
NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC 500/mm3 et < 1 000/mm3, ou plaquettes
20 000/mm3 et 100 000/mm3
c
CyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle (> 0 %-35 %)
IC = Intervalle de Confiance ; LNS : limite normale supérieure
Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane
de RHMa était de 5 mois; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de
7 mois.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints de LAL
L'efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez
des patients pédiatriques âgés de plus d'un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé
à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement
diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à
une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au
maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Hydroxypropylcellulose
Cellulose microcristalline
Copolymère acide méthacrylique méthacrylate (1:2)
Talc
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 mars 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du/des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pharmascience International Limited
1st Floor Iacovides Tower, 8183 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Chypre
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 20 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE (S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 50 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 70 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimé pelliculé
60 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE (S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 70 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 70 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE (S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 80 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 80 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE (S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 100 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
dasatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg de dasatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimé pelliculé
56 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE (S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Dasatinib Accord 140 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dasatinib Accord 140 mg comprimés
dasatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
B. NOTICE
Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés
Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés
dasatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dasatinib Accord
3.
Comment prendre Dasatinib Accord
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Dasatinib Accord
6.
Contenu de l'emballage et autre informations
1.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et dans quel cas est-il utilisé
Dasatinib Accord contient la substance active dasatinib. Ce traitement est utilisé pour traiter la
leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+). Il est utilisé chez les
patients adultes pour lesquels les traitements antérieurs ne sont pas bénéfiques ainsi qu'en association
avec d'autres médicaments contre le cancer chez les adolescents et les enfants à partir de 1 an atteints
de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. Chez les personnes atteintes de LAL, les globules blancs
appelés lymphocytes ont une croissance trop rapide et une durée de vie trop longue. Dasatinib Accord
permet de lutter contre la prolifération de ces cellules leucémiques.
Si vous avez des questions sur la manière dont agit Dasatinib Accord ou sur les raisons pour lesquelles
il vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dasatinib Accord
Ne prenez jamais Dasatinib Accord
si vous êtes
allergique au dasatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Dasatinib Accord
si vous prenez
des médicaments fluidifiant le sang ou des médicaments pour prévenir la
formation de caillot sanguin (voir Autres médicaments et Dasatinib Accord)
si vous présentez des problèmes de foie, des problèmes cardiaques, ou si vous en avez déjà eu.
si vous avez
des difficultés à respirer, des douleurs dans la poitrine ou si vous toussez
si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Dasatinib Accord
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant
l'instauration du traitement.
si vous présentez des ecchymoses (bleus sur la peau), des saignements, de la fièvre, de la fatigue
et de la confusion lors de la prise de Dasatinib Accord, contactez votre médecin. Cela peut être
un signe de lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT).
Votre médecin vous surveillera régulièrement de manière à vérifier que le traitement par Dasatinib
Accord produit les effets escomptés. Vous aurez également des contrôles sanguins réguliers durant
toute la durée du traitement par Dasatinib Accord.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer ce médicament à des enfants âgés de moins de un an. L'expérience de son
utilisation est limitée dans ce groupe d'âge. La croissance osseuse et le développement seront
étroitement surveillés chez les enfants prenant du Dasatinib Accord.
Autres médicaments et Dasatinib Accord
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Dasatinib Accord est principalement éliminé par le foie. Certains médicaments peuvent interférer avec
l'effet de Dasatinib Accord lorsqu'ils sont pris ensemble.
Ces médicaments ne doivent pas être administrés avec Dasatinib Accord :
kétoconazole, itraconazole - ce sont des
médicaments antifongiques
érythromycine, clarithromycine, télithromycine - ce sont des
antibiotiques
ritonavir - c'est un
médicament antiviral
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - ce sont des
traitements de l'épilepsie
rifampicine - c'est un traitement contre la
tuberculose
famotidine, oméprazole - ce sont des médicaments
bloquant la sécrétion d'acide gastrique
millepertuis - une préparation à base de plante obtenue sans ordonnance, utilisée pour traiter la
dépression et d'autres états (également connue sous le nom de Hypericum perforatum).
Ne prenez pas de médicaments neutralisant les acides gastriques (
antiacides tels que hydroxyde
d'aluminium/hydroxyde de magnésium)
dans les 2 heures précédant ou suivant la prise de
Dasatinib Accord.
Informez votre médecin si vous prenez des
médicaments fluidifiant le sang ou prévenant la formation
de caillot sanguin.
Dasatinib Accord avec des aliments et boissons
Ne pas prendre Dasatinib Accord avec un pamplemousse ou du jus de pamplemousse.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte,
veuillez en informer votre médecin
immédiatement.
Dasatinib Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela
soit clairement nécessaire. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels de la prise de
Dasatinib Accord pendant la grossesse.
Il est conseillé aux hommes et aux femmes traités par Dasatinib Accord d'utiliser une méthode de
contraception efficace durant toute la durée du traitement.
Comment prendre Dasatinib Accord
Dasatinib Accord ne peut vous être prescrit que par un médecin ayant une expérience dans le
traitement des leucémies. Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les
indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de
doute. Dasatinib Accord est prescrit chez l'adulte et les enfants âgés d'au moins 1 an.
La dose initiale recommandée pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ est de 140 mg une
fois par jour.
Le dosage chez les enfants atteints de LAL Ph+ s'effectue en fonction du poids.
Dasatinib Accord est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord
comprimés ou Dasatinib poudre pour suspension buvable. Dasatinib Accord comprimés n'est pas
recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg. La poudre pour suspension buvable doit être
utilisée pour les patients pesant moins de 10 kg et les patients ne pouvant pas avaler les comprimés.
Un changement de posologie peut être nécessaire lors du passage d'une présentation à une autre
(comprimés et poudre pour suspension buvable), donc vous ne devez pas passer de l'une à l'autre.
Le médecin décidera de la bonne présentation et de la posologie en fonction de votre poids, des
éventuels effets indésirables et de la réponse au traitement. La posologie initiale de Dasatinib Accord
pour les enfants est calculée en fonction du poids corporel comme indiqué ci-dessous :
Poids corporel (kg)a
Posologie quotidienne (mg)
de 10 à moins de 20 kg
40 mg
de 20 à moins de 30 kg
60 mg
de 30 à moins de 45 kg
70 mg
au moins 45 kg
100 mg
a
Le comprimé n'est pas recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg ; la poudre pour suspension
buvable doit être utilisée chez ces patients.
Il n'y a pas de recommandation de posologie pour Dasatinib Accord chez les enfants âgés de moins de
1 an.
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut suggérer d'augmenter, de diminuer les
doses ou de suspendre brièvement le traitement. Pour des doses plus élevées ou plus faibles, vous
pourrez être amené à prendre une association de différents dosages.
Comment prendre Dasatinib Accord
Prenez vos comprimés à la même heure tous les jours. Avalez les comprimés tels quels. Ne pas les
écraser, les couper ou les mâcher. Ne pas prendre des comprimés dispersés. Vous ne pourrez pas être
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les symptômes suivants peuvent être les manifestations d'effets indésirables graves
si vous avez des douleurs thoraciques, des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous vous
évanouissez
si vous
saignez de manière inattendue ou si vous avez
des bleus sans avoir de blessure
si vous constatez du sang dans les vomissements, les selles ou les urines, ou si vous avez des
selles noires
si vous présentez
des signes d'infection tels que fièvre, ou frissons importants
si vous avez de la fièvre, des douleurs à la bouche ou à la gorge, des cloques ou un décollement
de la peau et/ou des muqueuses
Informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un de ces effets.
Effets indésirables très fréquents (susceptible d'affecter plus d'1 personne sur 10)
Infections (dont infections bactérienne, virale et fongique)
Coeur et poumons : difficulté respiratoire
Troubles digestifs : diarrhée, sensation nauséeuse (nausée, vomissements)
Peau, cheveux, yeux, général : éruption cutanée, fièvre, gonflement du visage, des mains et des
pieds, maux de tête, sensations de fatigue ou de faiblesse, saignement
Douleur : douleurs dans les muscles (pendant ou après l'arrêt du traitement), douleur au ventre
(abdominale)
Les examens peuvent révéler: taux de plaquettes bas, taux de globules blancs bas
(neutropénie), anémie, liquide autour des poumons.
Effets indésirables fréquents (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Infections : pneumonie, infection herpétique virale (y compris cytomégalovirus - CMV),
infection des voies respiratoires hautes, infection grave du sang ou des tissus (dont certains cas
peu fréquents d'issue fatale)
Coeur et poumon : palpitations, rythme cardiaque irrégulier, insuffisance cardiaque congestive,
faiblesse du muscle cardiaque, pression sanguine élevée, augmentation de la pression sanguine
Problèmes digestifs : troubles de l'appétit, altération du goût, gonflement et distension du
ventre (abdomen), inflammation du côlon, constipation, brûlure d'estomac, ulcération de la
bouche, prise de poids, perte de poids, gastrite
Peau, cheveux, yeux, général : picotement de la peau, démangeaisons, sécheresse de la peau,
acné, inflammation de la peau, bruit persistant dans les oreilles, perte des cheveux, transpiration
excessive, troubles visuels (dont vision trouble et gêne visuelle), sécheresse des yeux,
hématome, dépression, insomnie, bouffées de chaleur, étourdissement, contusion (bleu),
anorexie, somnolence, oedème généralisé
Douleur : douleurs des articulations, faiblesse musculaire, douleurs dans la poitrine, douleurs
autour des mains et des pieds, frissons, raideur des muscles ou des articulations, spasme
musculaire
Les examens peuvent révéler : liquide autour du coeur, liquide dans les poumons, arythmie,
neutropénie fébrile, saignement gastro-intestinal, taux élevés d'acide urique dans le sang
Effets indésirables peu fréquents (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Coeur et poumon : attaque cardiaque (certaines d'issue fatale), inflammation de la membrane
entourant le coeur (poche fibreuse), rythme cardiaque irrégulier, douleur dans la poitrine due au
manque d'approvisionnement sanguin du coeur (angine de poitrine), pression sanguine basse,
rétrécissement des bronches pouvant entraîner des difficultés respiratoires, asthme,
augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons
Problèmes digestifs : inflammation du pancréas, ulcère peptique, inflammation du tube
digestif, ballonnement du ventre (abdomen), déchirement de la peau du canal anal, difficulté à
avaler, inflammation de la vésicule biliaire, obstruction des conduits biliaires, reflux gastro-
oesophagien (remontée d'acide et d'autres contenus de l'estomac dans la gorge)
Peau, cheveux, yeux, général : réaction allergique incluant des nodules sensibles et rouges sur
la peau (érythème noueux), anxiété, confusion, variation de l'humeur, baisse de la libido,
évanouissement, tremblement, inflammation des yeux pouvant entrainer des rougeurs ou des
douleurs, une maladie de peau caractérisée par des taches sensibles, rouges et bien délimitées
avec une apparition brutale de fièvre et une augmentation des taux de globules blancs
(dermatose neutrophile), perte d'audition, sensibilité à la lumière, troubles visuels, larmoiement
accru, modification de la couleur de la peau, inflammation des tissus graisseux sous la peau,
ulcère de la peau, cloque sur la peau, modification des ongles, troubles capillaires, syndrome
main-pied, atteinte rénale, urines fréquentes, augmentation du volume des seins chez les
hommes, troubles menstruels, malaise et faiblesse générale, baisse de la fonction thyroïdienne,
perte de l'équilibre durant la marche, ostéonécrose (maladie qui réduit le flux sanguin des os,
pouvant entraîner une perte osseuse et la mort du tissu osseux), arthrite, gonflement de la peau
n'importe où sur le corps
Douleur : inflammation des veines pouvant entrainer rougeurs, sensibilité et gonflement,
inflammation du tendon
Cerveau : perte de mémoire
Les paramètres peuvent montrer des résultats anormaux des tests sanguins et une possible
altération de la fonction rénale due aux déchets produits par la tumeur mourante (syndrome de
lyse tumorale), taux faible d'albumine dans le sang, taux faible de lymphocytes (type de globule
blanc) dans le sang, taux élevé de cholestérol dans le sang, ganglions lymphatiques gonflés,
saignements dans le cerveau, irrégularité de l'activité électrique du coeur, augmentation de la
taille du coeur, inflammation du foie, protéine dans les urines, augmentation de la créatine
phosphokinase (une enzyme principalement trouvée dans le coeur, le cerveau et les muscles
squelettiques), augmentation de la troponine (une enzyme présente essentiellement dans le coeur
et les muscles squelettiques), augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (une enzyme
présente principalement dans le foie), liquide d'apparence laiteuse autour des poumons
(chylothorax)
Effets indésirables rares (susceptible d'affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Coeur et poumon : augmentation du volume du ventricule droit du coeur, inflammation du
muscle cardiaque, ensemble d'évènements conduisant au blocage de l'approvisionnement
sanguin au muscle cardiaque (syndrome coronarien aigu), arrêt cardiaque (arrêt de la circulation
Problèmes digestifs : perte de nutriments vitaux tels que des protéines via le tube digestif,
occlusion intestinale, fistule anale (ouverture anormale de l'anus vers la peau autour de l'anus),
trouble de la fonction rénale, diabète
Peau, cheveux, yeux, général : convulsion, inflammation du nerf optique pouvant entrainer une
perte partielle ou complète de la vision, taches bleu-pourpré de la peau, fonction thyroïdienne
anormalement élevée, inflammation de la thyroïde, ataxie (état associé à un manque de
coordination musculaire), difficulté à marcher, fausse couche, inflammation des vaisseaux
sanguins de la peau, fibrose cutanée
Cerveau : attaque cérébrale, épisode temporaire de dysfonctionnement neurologique causé par
la diminution du flux sanguin, paralysie du nerf facial, démence
Système immunitaire : réaction allergique sévère
Tissu musculosquelettique et sous-cutané : fusion retardée des extrémités arrondies qui
forment les articulations (épiphyses) ; croissance plus lente ou retardée
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés avec une fréquence indéterminée (ne pouvant
être estimée sur la base des données disponibles)
Inflammation pulmonaire
Saignement dans l'estomac ou dans les intestins, pouvant être fatal
Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé
(infection hépatique)
Une réaction avec de la fièvre, des cloques sur la peau et une ulcération des muqueuses
Maladie des reins avec des symptômes comprenant un oedème et des résultats anormaux de tests
de laboratoire tels que des protéines dans l'urine et de faibles taux de protéines dans le sang
Lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT), notamment
diminution du nombre de globules rouges, diminution du nombre de plaquettes et formation de
caillots sanguins
Votre médecin surveillera l'apparition de certains de ces effets pendant votre traitement.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Dasatinib Accord
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette ou l'emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Dasatinib Accord
La substance active est le dasatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg, 50 mg, 70 mg,
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé: lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Dasatinib Accord contient
du lactose » ; hydroxypropylcellulose ; cellulose microcristalline ; copolymère acide
méthacrylique méthacrylate (1:2) ; talc ; croscarmellose sodique ; stéarate de
magnésium
Pelliculage : hypromellose (E464) ; dioxyde de titane (E171) ; triglycérides à chaîne
moyenne.
Qu'est-ce que Dasatinib Accord et contenu de l'emballage extérieur
Dasatinib Accord 20 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 5,6 mm
de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 20 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 50 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, ovale, mesurant
5,7 mm sur 10,6 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 50 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 70 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 8,7 mm
de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 70 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 80 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, de forme
triangulaire, mesurant 9,9 mm sur 10,2 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de
« 80 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 100 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, ovale,
mesurant 7,1 mm sur 14,5 mm, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 100 » sur
l'autre face.
Dasatinib Accord 140 mg : le comprimé pelliculé est un comprimé blanc à blanc cassé, rond, de
11 mm de diamètre, avec impression de « DAS » sur l'une des faces et de « 140 » sur l'autre face.
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg ou 70 mg comprimés pelliculés sont disponibles en boîte de
56 ou 60 comprimés pelliculés et en boîte de 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés pelliculés en plaquettes pour
délivrance à l'unité.
Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg et 140 mg comprimé pelliculé est disponible en boîte de
30 ou 56 comprimés pelliculés et en boîte de 30 x 1 ou 56 x 1 comprimés pelliculés en plaquettes pour
délivrance à l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
Fabricant
Pharmascience International Limited
1st Floor Iacovides Tower, 8183 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Chypre
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS