Darzalex 20 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).
Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).
Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ dirigé contre l’antigène CD38,
produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois ) à l’aide de la
technologie de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon de 5 mL de solution pour perfusion contient 273,3 mg de sorbitol (E420).
Chaque flacon de 20 mL de solution pour perfusion contient 1093 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution est incolore à jaune.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
DARZALEX est indiqué :
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et
la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches ;
en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches ;
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone,
pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu au moins un
traitement antérieur ;
en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en
rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du
protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier
traitement.
4.2
Posologie et mode d’administration
DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé dans un environnement où l’ensemble
des moyens de réanimation est disponible.
Une médication pré et post-perfusion doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à
la perfusion (RLP) associées au daratumumab. Voir « Traitements concomitants recommandés »,
« Prise en charge des réactions liées à la perfusion » et la rubrique 4.4 ci-dessous.
2
Posologie
Schéma posologique en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (traitement par cycles
de 4 semaines) et en monothérapie
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (tableau 1).
Tableau 1 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone (Rd) (traitement par cycles de 4 semaines) et en
monothérapie
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24
a
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu’à
Toutes les 4 semaines
b
progression de la maladie
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour
les patients > 75 ans).
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (traitement par
cycles de 6 semaines)
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (tableau 2).
Tableau 2 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
melphalan et la prednisone [VMP] (traitement par cycles de 6 semaines)
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 6
Hebdomadaire (6 doses au total)
a
Semaines 7 à 54
Toutes les 3 semaines (16 doses au total)
À partir de la semaine 55, jusqu’à
Toutes les 4 semaines
b
progression de la maladie
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 7.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle
de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 au cours des 8 cycles de 6 semaines
suivants. Pour plus d’informations sur la dose et le schéma posologique de VMP en association avec
DARZALEX, voir rubrique 5.1.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone
(traitement par cycles de 4 semaines) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués et
éligibles à une autogreffe de cellules souches
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d’administration suivant (tableau 3).
3
Tableau 3 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
thalidomide et la dexaméthasone [VTd] (traitement par cycles de 4 semaines)
Phase de traitement
Semaines
Fréquence d’administration
Induction
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
a
Semaines 9 à 16
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
Interruption dans le but de démarrer la chimiothérapie haute dose suivie de l’autogreffe de cellules
souches
b
Consolidation
Semaines 1 à 8
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 1, lors de la
reprise du traitement consécutive à une autogreffe de cellules souches.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2,
et à 40 mg les jours 1-2 et à 20 mg les jours d’administration suivants (jours 8, 9, 15, 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg doit être administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Calendrier d’administration en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (traitement par
cycles de 3 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d’administration présenté dans le tableau 4.
Tableau 4 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib et
la dexaméthasone (Vd) (traitement par cycles de 3 semaines)
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 9
Hebdomadaire (9 doses au total)
a
Semaines 10 à 24
Toutes les 3 semaines (5 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu’à
Toutes les 4 semaines
b
progression de la maladie
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 10
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25
La dexaméthasone doit être administrée à 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 des 8 premiers
cycles de traitement par bortézomib, ou à une dose réduite de 20 mg/ semaine pour les
patients > 75 ans, en insuffisance pondérale (IMC < 18,5), atteints d’un diabète mal contrôlé ou
présentant des antécédents d’intolérance aux corticoïdes.
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Débits de perfusion
Après dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse en appliquant
le débit de perfusion initial présenté dans le tableau 5 ci-dessous. Une augmentation progressive du
débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l’absence de réactions liées à la perfusion.
Pour faciliter l’administration, la première dose de 16 mg/kg (semaine 1) peut être répartie en 2 doses
administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2,
voir le tableau 5 ci-dessous.
4
Tableau 5 : Débits de perfusion pour l’administration de DARZALEX (16 mg/kg)
Volume de
Débit initial
dilution (première heure)
Perfusion de la Semaine 1
Option 1 (perfusion de la dose totale en 1 fois)
Semaine 1, jour 1 (16 mg/kg)
1 000 mL
Option 2 (perfusion de la dose totale en 2 fois)
Semaine 1, jour 1 (8 mg/kg)
500 mL
Semaine 1, jour 2 (8 mg/kg)
Perfusion de la Semaine 2 (16 mg/kg)
b
Perfusions suivantes (à partir de la
semaine 3, 16 mg/kg)
c
a
b
c
Augmentation
du débit
a
Débit
maximal
50 mL/heure
50 mL/heure
50 mL/heure
50 mL/heure
100 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
toutes les heures
50 mL/heure
toutes les heures
50 mL/heure
toutes les heures
50 mL/heure
toutes les heures
50 mL/heure
toutes les heures
200 mL/heure
200 mL/heure
200 mL/heure
200 mL/heure
500 mL
500 mL
500 mL
Une augmentation progressive du débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l’absence de réactions liées
à la perfusion.
Un volume de dilution de 500 mL pour la dose de 16 mg/kg pourra être utilisé uniquement si aucune RLP ne s’est
produite la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1 000 mL.
Un débit initial modifié (100 mL/heure) pour les perfusions suivantes (à partir de la semaine 3) pourra être appliqué
uniquement si aucune RLP ne s’est produite au cours des précédentes perfusions. Dans le cas contraire, continuer de
suivre les instructions indiquées dans le tableau concernant le débit de perfusion de la semaine 2.
Prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP)
Une prémédication doit être administrée avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque
de RLP.
En cas de RLP, quels qu’en soient le grade/la sévérité, interrompre immédiatement la perfusion de
DARZALEX et prendre en charge les symptômes.
La prise en charge des RLP pourra également nécessiter une diminution du débit de perfusion ou une
interruption du traitement par DARZALEX, comme indiqué ci-dessous (voir rubrique 4.4).
Grade 1-2 (légères à modérées) : après résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à
un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne
présente pas de nouveaux symptômes de RLP, l’augmentation du débit de perfusion peut être
reprise en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés, jusqu’à un débit maximal
de 200 mL/heure (tableau 5).
Grade 3 (sévère) : après résolution des symptômes, la reprise de la perfusion peut être envisagée
à un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la réaction est survenue. Si le patient ne
présente pas de nouveaux symptômes, l’augmentation du débit de perfusion peut être reprise en
respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 5). La procédure ci-dessus doit être à
nouveau appliquée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. Arrêter définitivement le
traitement par DARZALEX si une réaction à la perfusion de grade 3 ou plus survient pour la
troisième fois.
Grade 4 (engageant le pronostic vital) : arrêter définitivement le traitement par DARZALEX.
Dose oubliée
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le
calendrier d’administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l’intervalle sans traitement.
Modifications de la dose
Il n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Il peut être nécessaire de reporter une
administration afin de permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines en cas de
toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Pour les informations relatives aux médicaments
administrés en association avec DARZALEX, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
correspondant.
5
Traitements concomitants recommandés
Prémédication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les
patients 1 à 3 heure(s) avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit :
Corticoïdes (à durée d’action prolongée ou intermédiaire)
-
Monothérapie :
100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, par voie intraveineuse. Après la deuxième
perfusion, la dose de corticoïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie
orale ou intraveineuse).
-
En association :
20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la
dexaméthasone fait partie du traitement de l’association, alors la dose de dexaméthasone
de l’association servira également de prémédication les jours de perfusion de
DARZALEX (voir rubrique 5.1).
La dexaméthasone doit être administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de
DARZALEX ; une administration par voie orale peut être envisagée avant les perfusions suivantes.
D’autres schémas spécifiques de corticothérapies de fond (par ex. prednisone) ne doivent pas être pris
les jours de perfusion de DARZALEX lorsque les patients reçoivent de la dexaméthasone en
prémédication.
Antipyrétiques (650 à 1 000 mg de paracétamol par voie orale).
Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou
intraveineuse).
Médication post-perfusion
Afin de réduire le risque de RLP, une médication post-perfusion doit être administrée comme suit :
-
Monothérapie :
Un corticoïde oral (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d’un corticoïde à
durée d’action intermédiaire ou prolongée, selon les pratiques locales) doit être
administré le premier et le deuxième jour suivant chaque perfusion (en débutant le
lendemain de la perfusion).
-
En association :
Envisager l’administration d’une faible dose de méthylprednisolone orale (≤20 mg) ou
équivalent, le lendemain de la perfusion de DARZALEX. Cependant, si un corticoïde
spécifique est administré au cours du cycle de traitement (par exemple : dexaméthasone,
prednisone) le lendemain de la perfusion de DARZALEX, une médication post-perfusion
supplémentaire peut ne pas être nécessaire (voir rubrique 5.1).
Par ailleurs, en cas d’antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, l’administration de
traitements post-perfusion incluant des bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action, ainsi que
des corticoïdes inhalés devra être envisagée. Après les quatre premières perfusions, si le patient n’a
présenté aucune RLP majeure, ces traitements post-perfusion inhalés pourront être interrompus à la
discrétion du médecin.
Prophylaxie de la réactivation du virus du zona
Une prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenir la réactivation du virus du zona.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. D’après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique.
6
D’après les analyses PK de population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les
patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de DARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
DARZALEX doit être utilisé par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse
après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Pour les
instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Tracabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX peut causer des RLP graves, y compris des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.8).
Ces réactions peuvent engager le pronostic vital et des issues fatales ont été rapportées.
Tous les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion pour détecter une RLP. En cas de
RLP, de quelque grade que ce soit, continuer de surveiller le patient après la perfusion jusqu’à la
résolution des symptômes.
Dans les études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par
DARZALEX.
La majorité des RLP est survenue lors de la première perfusion, et elles étaient de grade 1 ou 2 (voir
rubrique 4.8). 4 % des patients ont eu une RLP qui s’est répétée à plus d’une perfusion. Des réactions
sévères se sont produites, dont des bronchospasmes, des hypoxies, des dyspnées, des hypertensions,
des œdèmes laryngés ou des œdèmes pulmonaires. Les symptômes prédominants comprenaient une
congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge, des frissons, des vomissements et des nausées.
Les symptômes moins fréquents étaient une respiration sifflante, une rhinite allergique, une pyrexie,
une gêne thoracique, un prurit et une hypotension (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent recevoir une prémédication à base d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et de
corticoïdes avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque de RLP. En cas de RLP,
quelle qu’en soit la sévérité, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et une prise en charge
médicale/un traitement symptomatique des RLP doivent être instaurés selon les besoins. Chez les
patients présentant une RLP de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise
de la perfusion. En cas de réaction anaphylactique ou de réaction à la perfusion engageant le pronostic
vital (grade 4), une réanimation appropriée doit être immédiatement mise en œuvre. Le traitement par
DARZALEX doit être immédiatement et définitivement interrompu (voir rubrique 4.2 et 4.3).
7
Afin de réduire le risque de RLP retardées, des corticoïdes oraux doivent être administrés à tous les
patients après les perfusions de DARZALEX. Par ailleurs, l’administration de traitements
post-perfusion (corticoïdes inhalés, bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action, par exemple)
devra être envisagée chez les patients présentant des antécédents de bronchopneumopathie chronique
obstructive pour la prise en charge des complications respiratoires, le cas échéant (voir rubrique 4.2).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut amplifier la neutropénie et la thrombopénie induites par les traitements associés
(voir rubrique 4.8).
La numération de la formule sanguine doit être surveillée réguliérement au cours du traitement, selon
les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit relatives aux traitements associés. Chez
les patients présentant une neutropénie, les signes d’infection doivent être surveillés. Il peut être
nécessaire de reporter l’administration de DARZALEX pour permettre une récupération des valeurs de
numérations sanguines. Il n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Envisager une
prise en charge symptomatique par transfusions ou facteurs de croissance.
Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à
un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par
daratumumab peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il a été
démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du rhésus du patient
n’est pas affectée.
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d’anticorps irréguliers doit être réalisée chez les
patients avant l’instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant
l’instauration du traitement par daratumumab conformément à la pratique locale. Le génotypage des
globules rouges n’est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence
avec le test indirect à l’antiglobuline (voir rubrique 4.5). En cas de transfusion urgente, des concentrés
de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être
administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.
Interférence avec l’évaluation de la réponse complète
Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté à la fois
sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle
clinique de la protéine M endogène (voir rubrique 4.5). Cette interférence peut impacter l’évaluation
de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à
IgG kappa.
Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B dont certains d’issue fatale ont été rapportés chez les
patients traités par Darzalex. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant
l’initiation du traitement par Darzalex.
Pour les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB, une surveillance clinique et
biologique des signes de réactivation du VHB doit être réalisée pendant le traitement et dans
les 6 mois suivant la fin du traitement par Darzalex. Les patients doivent être pris en charge
conformément aux recommandations médicales en vigueur. Une consultation par un médecin
spécialisé en hépatologie doit être envisagée lorsque cela est cliniquement indiqué.
Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous Darzalex, le traitement par Darzalex
doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. La reprise du traitement par Darzalex
8
chez les patients dont la réactivation du VHB est correctement contrôlée doit être discutée avec les
médecins spécialisés dans la prise en charge du VHB.
Excipients
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients avec une intolérance héréditaire au fructose
(IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament sauf en cas de stricte necessité.
Les antécédents détaillés des symptômes de l’IHF doivent être obtenus pour chaque patient avant
l’administration de ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Il est peu probable que l’excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent
des voies d’élimination principales du daratumumab intact du fait qu’il s’agit d’un anticorps
monoclonal IgG1 қ. Ainsi, il n’est pas attendu qu’une variation des enzymes métabolisant les
médicaments affecte l’élimination du daratumumab. En raison de l’affinité élevée à un épitope unique
sur le CD38, il n’est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.
Les évaluations pharmacocinétiques cliniques du daratumumab en association avec le lénalidomide, le
pomalidomide, la thalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone n’ont révélé aucune interaction
médicamenteuse cliniquement pertinente entre daratumumab et ces médicaments qui sont de petites
molécules.
Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité,
incluant la recherche des anticorps et l’épreuve de compatibilité directe (voir rubrique 4.4). Les
méthodes permettant d’atténuer l’interférence du daratumumab incluent le traitement des panels de
globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d’empêcher la liaison du daratumumab aux globules
rouges, ou toute autre méthode validée localement. Le système Kell étant également sensible au
traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir
exclu la présence d’allo-anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité
par le DTT. Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir
rubrique 4.4).
Interférence avec l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixation
Daratumumab peut être détecté sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation
(IFE) utilisées pour contrôler l’immunoglobuline monoclonale du myélome (protéine M). Cela peut
conduire à des résultats faussement positifs de l’EPS et de l’IFE chez les patients ayant un myélome
de type IgG kappa, impactant l’évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de l’«
International Myeloma Working Group » (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse
partielle persistante, lorsqu’une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à
une méthode validée de dosage d’IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute
protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d’une réponse
complète.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois
après l’arrêt du traitement par daratumumab.
9
Grossesse
Il n’existe pas ou une quantité limitée de données sur l’utilisation du daratumumab chez les femmes
enceintes. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité
reproductive (voir section 5.3). DARZALEX n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n’a pas été établi si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain.
Un risque pour les nouveaux-nés /nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise
d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter / s’abstenir du traitement par DARZALEX. en prenant en
compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité
masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DARZALEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab
et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents quelque soit le grade (≥ 20 % des patients) ont été les RLP, la
fatigue, les nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la dyspnée, la toux, la neutropénie, la
thrombopénie, l’anémie, l’œdème périphérique, l’asthénie, la neuropathie sensitive périphérique et les
infections des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été le sepsis, la
pneumonie, la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures, l’œdème pulmonaire, la
grippe, la fièvre, la déshydratation, la diarrhée et la fibrillation auriculaire.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant DARZALEX. Les
données reflètent l’exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints d’un myélome
multiple dont 1910 patients ayant reçu DARZALEX en association avec des traitements standards
et 156 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie. Les effets indésirables après
commercialisation sont également inclus.
Dans l’étude MMY3006, le nombre de cellules CD34+ collectées était numériquement plus faible
dans le bras D-VTd que dans le bras VTd (médiane : D-VTd : 6,3 x 10
6
/kg ; VTd 8,9 x 10
6
/kg). Parmi
les patients ayant terminé la mobilisation, davantage de patients dans le groupe D-VTd avaient reçu le
plerixafor que de patients dans le bras VTd (D-VTd : 21,7 % ; VTd : 7,9 %). Les taux de prise de
greffe et de reconstitution hématopoïétique étaient similaires chez les patients ayant reçu une greffe
des bras D-VTd et VTd (D-VTd : 99,8 % ; VTd : 99,6 % ; tels que mesurés par le rétablissement des
neutrophiles > 0,5 x 10
9
/l, des leucocytes > 1,0 x 10
9
/l et des plaquettes > 50 x 10
9
/l sans transfusion).
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
10
Tableau 6 : Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple traités par
DARZALEX à la dose de 16 mg/kg
Classe de système d’organes Effet indésirable
Fréquence Fréquence (%)
Tout grade Grade 3-4
Infections et infestations
Infection des voies
Très
41
3
a
respiratoires supérieures
fréquent
a
Bronchite
17
2
a
Pneumonie
16
10
Infection des voies urinaires Fréquent
8
1
Grippe
5
1*
Sepsis
a
4
4
Infection à
1
<1*
a
Cytomégalovirus
Réactivation du virus de
Peu
-
-
b
l’hépatite B
fréquent
a
Affections hématologiques et
Neutropénie
Très
44
39
a
du système lymphatique
fréquent
Thrombopénie
31
19
a
Anémie
27
12
a
Lymphopénie
14
11
a
Leucopénie
12
6
a
Affections du système
Hypogammaglobulinémie
Fréquent
3
<1*
immunitaire
Réaction anaphylactique
b
Rare
-
-
Troubles du métabolisme et
Perte d’appétit
Très
12
1
de la nutrition
fréquent
Hyperglycémie
Fréquent
7
3
Hypocalcémie
6
1
Déshydratation
3
1*
Affections du système
Neuropathie sensitive
Très
32
3
nerveux
périphérique
fréquent
Céphalées
12
<1*
Paresthésie
11
<1*
Syncope
Fréquent
2
2*
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Fréquent
4
1
a
Affections vasculaires
Hypertension
Très
10
5
fréquent
a
Affections respiratoires,
Toux
Très
25
<1*
thoraciques et médiastinales
Dyspnée
a
fréquent
21
3
a
Œdème pulmonaire
Fréquent
1
<1
Affections gastro-
Constipation
Très
33
1
intestinales
fréquent
Diarrhée
32
4
Nausées
26
2*
Vomissements
16
1*
a
Pancréatite
Fréquent
1
1
Affections musculo-
Dorsalgies
Très
18
2
squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires
fréquent
14
<1*
Troubles généraux et
Fatigue
Très
26
4
a
anomalies au site
fréquent
Œdème périphérique
26
1
d’administration
Fièvre
23
2
Asthénie
21
2
Frissons
Fréquent
9
<1*
c
Lésions, intoxications et
Réaction liée à la perfusion Très
40
4
complications liées aux
fréquent
procédures
11
*
Aucun cas de grade 4
a
b
c
Signale un regroupement de termes
Effet indésirable après commercialisation
La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
perfusion ; voir ci-dessous.
Description d’une selection d’effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Au cours des études cliniques (en monothérapie et en association ; N = 2 066), la fréquence des RLP,
tous grades confondus, a été de 37 % lors de la première (16 mg/kg, semaine 1) perfusion de
DARZALEX, de 2 % lors de la perfusion de la semaine 2 et cumulativement de 6 % lors des
perfusions suivantes. Moins de 1 % des patients ont présenté une RLP de grade 3/4 lors de la perfusion
de la semaine 2 ou des suivantes.
Le délai médian d’apparition d’une réaction a été de 1,5 heure (intervalle : 0 à 72,8 heures). La
fréquence des modifications de perfusion dues à des réactions a été de 36 %. La durée médiane des
perfusions de 16 mg/kg, lors de la perfusion de la semaine 1, de la perfusion de la semaine 2 et des
suivantes, a été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.
Les RLP sévères incluaient bronchospasmes, dyspnées, œdèmes laryngés, œdèmes pulmonaires,
hypoxies et hypertensions. Les autres RLP incluaient des congestions nasales, toux, frissons, irritations
de la gorge, vomissements et nausées (voir rubrique 4.4).
Lors de la reprise du traitement par DARZALEX après que l’administration ait été interrompue dans
le cadre de l’autogreffe de cellules souches (étude MMY3006) pendant une durée médiane
de 3,75 mois (intervalle : 2,4 mois ; 6,9 mois), l’incidence des RLP était de 11 % lors de la première
perfusion suivant cette autogreffe de cellules souches. Le débit de perfusion/volume de dilution utilisé
lors de la reprise du traitement était celui utilisé pour la dernière perfusion de DARZALEX avant
l’interruption à des fins d’autogreffe de cellules souches. Les RLP apparues lors de la reprise du
traitement par DARZALEX suivant l’autogreffe de cellules souches étaient cohérentes en termes de
symptômes et de gravité (de grade 3/4 : < 1 %) avec celles rapportées à la semaine 2 ou lors des
perfusions suivantes dans les études antérieures.
Dans le cadre de l’étude MMY1001, les patients recevant un traitement par association à base de
daratumumab (n = 97) ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la semaine 1, répartie
sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2. L’incidence des RLP,
tous grades confondus, était de 42 %, avec 36 % de patients développant des RLP le jour 1 de la
semaine 1, 4 % le jour 2 de la semaine 1, et 8 % avec les perfusions suivantes. Le délai médian de
survenue d’une réaction était de 1,8 heure (intervalle : 0,1 à 5,4 heures). L’incidence des interruptions
de perfusion pour cause de réactions était de 30 %. Les durées médianes des perfusions étaient
de 4,2 h pour le jour 1 de la semaine 1, de 4,2 h pour le jour 2 de la semaine 1 et de 3,4 heures pour les
perfusions suivantes.
Infections
Chez les patients traités par DARZALEX en association, des infections de grade 3 ou 4 ont été
rapportées comme suit :
études menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd : 21 %, Vd : 19 % ; DRd : 28 %,
Rd : 23 % ; DPd : 28 %.
études menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP : 23 %, VMP : 15 %,
DRd : 32 %, Rd : 23 % ; D-VTd : 22 %, VTd : 20 %.
La pneumonie a été l’infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les
différentes études. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, les interruptions de traitement
dues à des infections sont survenus chez 1 à 4 % des patients. Les infections ayant conduit au décès
étaient principalement dues à des pneumonies et des sepsis.
Chez les patients recevant DARZALEX en association, les infections ayant conduit au décès (grade 5)
ont été rapportées comme suit :
12
Etudes menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd : 1 %, Vd : 2 % ; DRd : 2 %, Rd : 1 % ;
DPd : 2 %.
Etudes menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP : 1 %, VMP : 1 %, DRd : 2 %,
Rd : 2 % ; D-VTd : 0 %, VTd : 0 %.
Abréviations : D = daratumumab ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ;
Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; VTd = bortézomib-thalidomide-
dexaméthasone.
Hémolyse
Il existe un risque théorique d’hémolyse. Une surveillance continue de ce signal de sécurité sera
effectuée dans les études cliniques et avec les données de sécurité post-commercialisation.
Autres populations particulières
Dans l’étude de phase III MMY3007, qui comparait le traitement D-VMP au traitement VMP chez les
patients atteint de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et non éligibles à l’autogreffe de
cellules souches, l’analyse de sécurité du sous-groupe de patients avec un score de performance
ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP : n=84) était cohérente avec l’ensemble de la population de l’étude
(voir rubrique 5.1).
Sujets agés
Parmi les 2 459 patients ayant reçu DARZALEX à la dose recommandée, 38 % avait
entre 65 et 75 ans, et 15 % étaient agés de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence au
niveau de l’efficacité n’a été observée en lien avec l’âge. L’incidence des effets indésirables graves
était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes. Parmi les patients atteints
d’un myélome en rechute/réfractaire (n=1213), l’effet indésirable grave majoritaire qui apparaissait le
plus fréquement chez les patients agés (≥ 65 ans) étaient la pneumonie et le sepsis. Parmi les patients
atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules
souches (n=710), l’effet indésirable grave majoritaire qui apparaissait le plus fréquemment chez les
patients (≥ 75 ans) était la pneumonie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n’est survenu dans les études cliniques. Des doses allant jusqu’à 24 mg/kg ont
été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.
Traitement
Il n’existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab. En cas de surdosage,
le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement
symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments
conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différentiation 38), Code ATC : L01FC01.
13
Mécanisme d’action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la
protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple
et, en quantité variable, à la surface d’autres types de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de
multiples fonctions, telles que l’adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l’activité
enzymatique.
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance
in vivo
des cellules
tumorales exprimant le CD38. D’après les études
in vitro,
le daratumumab pourrait utiliser de
multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire.
Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d’une
cytotoxicité dépendante du complément, d’une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et
d’une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le
CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T
régulateurs (CD38+T
regs
) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+B
regs
) est réduit par la lyse cellulaire
induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour
exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d’activation. Des
augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du
pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T
a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab,
indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l’apoptose
in vitro
par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l’activité enzymatique du CD38, en inhibant l’activité
enzymatique de la cyclase et en stimulant l’activité de l’hydrolase. La pertinence de ces effets
observés
in vitro
dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne
sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse
cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des
cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56
dim
) dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab.
Cependant, aucune association n’a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la
réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients traités par le daratumumab sous forme intraveineuse dans les études cliniques, moins
de 1% des patients ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à
une autogreffe de cellules souches :
L’étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le lénalidomide et la
dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone
à faible dose (Rd) chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le
lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés
de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine
par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés
14
de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de
DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements
posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des
Résumés des Caractéristiques du Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu’à
progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des
hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG ≥ 2.
Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging
System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L’efficacité a été évaluée par la survie sans
progression (SSP) d’après les critères IMWG (International Myeloma Working Group) et par la survie
globale (SG).
Avec un suivi médian de 28 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3008 a montré une
amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le
bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez
les patients traités par DRd. Les résultats d’une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois
continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec
le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR =
0,55 ; IC à 95% : 0,45 - 0,67).
Figure 1 :
Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3008
Proportion de Survie Sans Progression
Survie Sans Progression médiane (mois)
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Patients à risque
Mois
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd
(HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d’une analyse de la SG mise à jour
après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du
bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n’a pas été atteinte dans le bras DRd et était de
65,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0, 83).
15
Figure 2 :
Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude MMY3008
Proportion de Survie Globale
Survie Globale médiane - mois
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Patients à risque
Mois
Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008
a
DRd (n = 368)
Rd (n = 369)
a
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)
342 (92,9 %)
300 (81,3 %)
b
Valeur de p
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
112 (30,4 %)
46 (12,5 %)
Réponse complète (RC)
63 (17,1 %)
46 (12,5 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
117 (31,8 %)
104 (28,2 %)
Réponse partielle (RP)
50 (13,6 %)
104 (28,2 %)
RC ou mieux (RCs + RC)
175 (47,6 %)
92 (24,9 %)
b
Valeur de p
<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
292 (79,3 %)
196 (53,1 %)
b
Valeur de p
< 0,0001
a,c
Taux de sujets avec MRD négative n (%)
89 (24,2 %)
27 (7,3 %)
IC à 95 % (%)
(19,9 % - 28,9 %)
(4,9 % - 10,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %
d
4,04 (2,55 - 6,39)
e
Valeur de p
<0,0001
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur la population en intention de traiter.
b
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
.
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans
le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
16
réponse n’a pas été atteinte dans le groupe DRd et était de 34,7 mois (IC à 95 % :30,8 - non évaluable)
dans le groupe Rd.
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients
non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L’étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le melphalan et la
prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome
multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée à la
dose de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le
premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par semaine aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par cycle). Le
melphalan à la dose de 9 mg/m
2
et la prednisone à la dose de 60 mg/m
2
, ont été administrés par voie
orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par DARZALEX a été
poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les
caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge
médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de ≥ 75 ans. La majorité était
de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG
de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un
myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade
ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard.
L’efficacité a été évaluée par la SSP d’après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3007 a montré
une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n’a pas été atteinte
dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ;
p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois
ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison
avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le
bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
17
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3007
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage deSG par rapport au bras VMP
(HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque
de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. La SG médiane n’a pas été atteinte dans les
deux bras.
18
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude MMY3007
Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007 sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 : Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007
a
D-VMP (n = 350)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
318 (90,9)
Valeur de p
b
< 0,0001
Réponse complète stringente (RCs) [n(%)]
63 (18,0)
Réponse complète (RC) [n (%)]
86 (24,6)
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)]
100 (28,6)
Réponse partielle (RP) [n(%)]
69 (19,7)
c
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %) (%)
22,3 (18,0 - 27,0)
d
Odds ratio avec IC à 95 %
4,36 (2,64 - 7,21)
Valeur de p
e
< 0,0001
VMP (n = 356)
263 (73,9)
25 (7,0)
62 (17,4)
90 (25,3)
86 (24,2)
6,2 (3,9 - 9,2)
D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie
résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
19
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 0,79 mois (intervalle : 0,4 à 15,5 mois) dans
le groupe D-VMP et de 0,82 mois (intervalle : 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe VMP. La durée
médiane de réponse n’a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 21,3 mois (intervalle : 18,4,
non estimable) dans le groupe VMP.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés
de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec
des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP :
n=270). Les résultats d’efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l’ensemble de la
population de l’étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n’a pas été atteinte dans le groupe D-
VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le
taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de
TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP
et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP).
Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l’ensemble de la
population de l’étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score
de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l’ensemble de
la population de l’étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les
patients éligibles à une autogreffe de cellules souches
:
L’étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée
versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d’induction et de consolidation par
DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le thalidomide et la
dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone
(VTd) chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement a commencé au
minimum 30 jours après l’autogreffe de cellules souches, une fois le patient suffisamment rétabli et la
prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l’étude, les patients ayant obtenu au moins une
réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l’objet d’une seconde randomisation avec
un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls les résultats de la première
partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11)
lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d’induction (cycles 1-
4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le
cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six
cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été
administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d’administration suivants (jours 8, 9, 15 et 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée par voie
intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du thalidomide et de la
dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous
les patients avaient ≤ 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge ≥60-65 ans, 41 % appartenaient au
groupe d'âge ≥50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des hommes
(59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de performance
ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent des patients
avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II et 15 % de
stade ISS III.
20
L’efficacité a été évaluée par le taux de réponse complète stringente (RCs) au jour 100 après la greffe
et la SSP.
Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY3006
a
D-VTd (n = 543)
Évaluation de la réponse au jour 100 après
la greffe
Réponse complète stringente (RCs)
RC ou mieux (RCs + RC)
Très bonne réponse partielle ou mieux
(RCs + RC + TBRP)
n patients avec MRD négative
c, d
(%)
IC à 95 % (%)
Odds ratio avec IC à 95 %
e
n patients avec MRD négative et ayant
atteint une RC ou mieux
c
(%)
IC à 95 % (%)
Odds ratio avec IC à 95 %
e
VTd (n = 542)
Valeur
de
P
b
0,0010
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
157 (28,9 %)
211 (38,9 %)
110 (20,3 %)
141 (26,0 %)
453 (83,4 %)
423 (78,0 %)
346 (63,7 %)
236 (43,5 %)
(59,5 % - 67,8 %) (39,3 % - 47,8 %)
2,27 (1,78 ; 2,90)
183 (33,7 %)
108 (19,9 %)
(29,7 % - 37,9 %) (16,6 % - 23,5 %)
2,06 (1,56 - 2,72)
D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de
P
issue du test du χ² de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
d
Peu importe la réponse selon l’IMWG
e
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l’analyse primaire de la SSP en censurant les patients qui étaient
randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ;
IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5
mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la
seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS
n’était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
21
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3006
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L’efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX utilisé en monothérapie pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire dont le traitement antérieur
incluait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors
du dernier traitement ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dans l’étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu’à progression de la maladie. L’âge médian des patients était
de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus ; 49 % étaient de
sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de
traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de
cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le
pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l’inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome
(IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents
alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Les données d’efficacité issues de l’analyse intermédiaire programmée, basée sur l’évaluation d’un
comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 10 ci-dessous.
22
Données d’efficacité de l’étude MMY2002 évaluées par le comité d’examen
indépendant
Critère d’efficacité
DARZALEX 16 mg/kg
N = 106
1
Taux de réponse globale (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
31 (29,2)
IC à 95 % (%)
(20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]
0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]
18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois (intervalle)]
1 (0,9 à 5,6)
1
Tableau 10 :
Critère principal d’évaluation de l’efficacité (critères de l’International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l’étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de
traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SG
médiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 – non évaluable).
Dans l’étude GEN501, 42 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu’à progression de la maladie. L’âge médian des patients était
de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les
patients de l’étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement antérieures. 74 % des
patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs
incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib
(19 %). À l’inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement
reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents
alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L’analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de
réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois – non évaluable).
Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie
globale médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois – non évaluable), 74 % des sujets étant
toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L’étude MMY3003, un essai de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au lénalidomide et à la
dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le lénalidomide et la
dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou
réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide (à 25 mg une fois
par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été
administré en association avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine (ou une dose
réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un IMC < 18,5). Le jour de la
perfusion de DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste
de la dose a été administré le lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été
poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L’âge médian des patients était de 65 ans
(intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients (86 %) avaient reçu
23
précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un IMiD, dont 18 % ayant reçu
précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu précédemment à la fois un IP et un
IMiD. À l’inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue.
Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP uniquement et 21 % étaient réfractaires au
bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n’ont pas été inclus dans l’étude.
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’’étude MMY3003 a démontré
une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n’a pas été
atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP actualisée réalisée après un
suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras
DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une
diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par
DRd (voir la figure 6).
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3003
Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 11 ci-
dessous.
24
Tableau 11 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003
Nombre de patients chez lesquels la
DRd (n = 281)
réponse était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP)
n(%)
261 (92,9)
a
Valeur de p
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
51 (18,1)
Réponse complète (RC)
70 (24,9)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
92 (32,7)
Réponse partielle (RP)
48 (17,1)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois
1,0 (1,0 à 1,1)
(IC à 95 %)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (NE à NE)
Taux de sujets avec MRD négative (IC
à 95 %)
b
(%)
21,0 (16,4 à 26,2)
c
Odds ratio avec IC à 95 %
9,31 (4,31 à 20,09)
d
Valeur de p
<0,0001
Rd (n = 276)
211 (76,4)
20 (7,2)
33 (12,0)
69 (25,0)
89 (32,2)
1,3 (1,1 à 1,9)
17,4 (17,4 à NE)
2,8 (1,2 à 5,5)
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10
-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DRd.
d
La valeur de p est issue d’un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 13,5 mois, le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,64 (IC
à 95 % : 0,40 à 1,01 ; p = 0,0534).
Traitement en association avec le bortézomib :
L’étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au bortézomib et à la
dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez
des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de
traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou
injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant les
deux premières semaines (jours 1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines),
pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose de 20 mg aux
jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib (80 mg/semaine
sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un diabète mal
contrôlé ou des antécédents d’intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de
DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de prémédication. Le traitement par
DARZALEX a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité
inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L’âge médian des patients était de 64 ans
(intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de ≥ 75 ans. Au total, 69 % des patients avaient reçu
précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib) et 76 % des patients avaient reçu un IMiD
(42 % avaient reçu du lénalidomide). À l’inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière
ligne de traitement reçue. Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement
et 28 % étaient réfractaires au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n’ont pas été
inclus dans l’étude.
25
Avec un suivi médian de 7,4 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3004 a démontré
une amélioration de la survie sans progression dans le groupe DVd en comparaison au groupe Vd ; la
SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe DVd et a été de 7,2 mois dans le groupe Vd (hazard
ratio [HR] = 0,39 ; IC à 95 % : 0,28 - 0,53 ; p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP
actualisée réalisée après un suivi médian de 50 mois ont continué à montrer une amélioration de la
SSP chez les patients du bras DVd en comparaison avec le bras Vd. La médiane de SSP était
de 16,7 mois dans le bras DVd et de 7,1 mois dans le bras Vd (HR [IC à 95 %] : 0,31 [0,24 ; 0,39] ;
p < 0,0001), ce qui représente une diminution de 69 % du risque de progression de la maladie ou de
décès chez les patients traités par DVd par rapport aux patients traités par Vd (voir la figure 7).
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3004
Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 12 ci-
dessous.
26
Tableau 12 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004
Nombre de patients chez lesquels la réponse était
DVd (n = 240)
évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%)
199 (82,9)
a
Valeur de p
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
11 (4,6)
Réponse complète (RC)
35 (14,6)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
96 (40,0)
Réponse partielle (RP)
57 (23,8)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois
0,9 (0,8 à 1,4)
(intervalle)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (11,5 à NE)
b
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)
8,8 % (5,6 % à 13,0
%)
c
Odds ratio avec IC à 95 %
9,04 (2,53 à 32,21)
d
Valeur de p
0,0001
Vd (n = 234)
148 (63,2)
5 (2,1)
16 (6,8)
47 (20,1)
80 (34,2)
1,6 (1,5 à 2,1)
7,9 (6,7 à 11,3)
1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10
-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DVd.
d
La valeur de p est issue d’un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 7,4 mois (IC à 95 % : 0,0 à 14,9), le hazard ratio correspondant à la survie globale a été
de 0,77 (IC à 95 % : 0,47 à 1,26 ; p = 0,2975).
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d’interagir directement avec les
canaux ioniques. L’effet du daratumumab sur l’intervalle QTc a été évalué après la perfusion de
daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints
d’un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes
n’ont indiqué aucune augmentation majeure dans l’intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms)
à la C
max
de daratumumab.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l’indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du daratumumab après administration par voie intraveineuse
en monothérapie ont été évaluées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute et
réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg.
Dans les cohortes traitées par 1 à 24 mg/kg, le pic de concentration sérique (C
max
) après la première
dose a augmenté dans une proportion proche de la dose et le volume de distribution était cohérent avec
la distribution initiale dans le compartiment plasmatique. Après la dernière perfusion hebdomadaire, la
C
max
a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui est cohérent avec une élimination
du médicament médiée par la cible. L’ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et
la clairance (Cl) a diminué avec l’augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que le
récepteur CD38 peut être saturé à des doses élevées, après quoi l’impact sur la clairance médiée par la
27
cible est minimisé et la clairance du daratumumab est proche de la clairance linéaire de
l’IgG1 endogène. La clairance a également diminué après l’administration de doses multiples, ce qui
peut être dû à la diminution de la masse tumorale.
La demi-vie terminale croît avec l’augmentation et la répétition des administrations. Après la première
dose de 16 mg/kg, la moyenne (écart-type [σ]) de la demi-vie terminale estimée du daratumumab a été
de 9 (4,3) jours. La demi-vie terminale estimée du daratumumab a augmenté après la dernière dose
de 16 mg/kg, mais les données sont insuffisantes pour une estimation fiable. D’après l’analyse PK de
population, la demi-vie moyenne (σ) associée à une élimination linéaire non spécifique a été
approximativement de 18 (9) jours ; il s’agit là de la demi-vie terminale qui peut être attendue après
saturation complète de la clairance médiée par la cible et après répétition des administrations du
daratumumab.
Après la fin de la période d’administration hebdomadaire selon le calendrier recommandé en
monothérapie à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (σ) de la C
max
sérique a été
de 915 (410,3) microgrammes/mL, soit une valeur environ 2,9 fois plus élevée qu’après la première
perfusion. Après la fin de la période d’administration hebdomadaire, la concentration sérique moyenne
(σ) pré-administration (résiduelle) a été de 573 (331,5) microgrammes/mL.
Quatre analyses PK de population ont été réalisées pour décrire les caractéristiques PK de
daratumumab et pour évaluer l’influence des co-variables dans la distribution de daratumumab chez
les patients atteints de myélome multiple : analyse 1 (n = 223) chez les patients ayant reçu
DARZALEX en monothérapie, analyse 2 (n = 694), analyse 3 (n = 352) et analyse 4 (n = 355) chez les
patients atteints de myélome multiple ayant reçu DARZALEX en association.
L’analyse 2 incluait 694 patients (n = 326 pour lénalidomide-dexaméthasone ; n = 246 pour
bortezomib-dexamethasone ; n = 99 pour pomalidomide-dexamethasone ; n = 11 pour bortezomib-
melphalan-prednisone ; et n = 12 pour bortezomib-thalidomide-dexamethasone),
l’analyse 3 incluait 352 patients (bortezomib-melphalan-prednisone) et
l’analyse 4 incluait 355 patients (lénalidomide-dexaméthasone).
D’après l’analyse PK de population du daratumumab en monothérapie (analyse 1), l’état d’équilibre
du daratumumab est atteint au bout de 5 mois environ pendant la période d’administration toutes
les 4 semaines (autour de la 21
e
perfusion) et le ratio moyen (σ) entre la C
max
à l’état d’équilibre et la
C
max
après la première dose a été de 1,6 (0,5). Le volume de distribution moyen (σ) dans le
compartiment central est de 56,98 (18,07) mL/kg.
Trois autres analyses PK de population (analyse 2, analyse 3 et analyse 4) ont été réalisées chez des
patients atteints de myélome multiple ayant reçu daratumumab en association. Les courbes de
concentration du daratumumab en fonction du temps ont été similaires après les traitements en
monothérapie et en association. La valeur moyenne de la demi-vie terminale estimée associée à la
clairance linéaire en association a été d’environ 15-23 jours.
D’après les quatre analyses PK de population (analyses 1-4), la masse corporelle a été identifiée
comme une covariable statistiquement significative vis-à-vis de la clairance de daratumumab. Par
conséquent, l’ajustement de la posologie selon la masse corporelle est une stratégie posologique
appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas
posologiques recommandés, chez 1 309 patients atteints d’un myélome multiple. Les résultats de ces
simulations ont confirmé que l’administration de la première dose en une fois ou en deux fois
sur 2 jours consécutifs aboutit à une PK similaire, à l’exception du profil PK du premier jour de
traitement.
28
Populations particulières
Âge et sexe
D’après les quatre analyses PK de population individuelles (1-4) réalisées chez les patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4), l’âge (intervalle : 31 à 93 ans) n’a eu
aucun effet cliniquement significatif sur la PK du daratumumab et l’exposition au daratumumab a été
similaire chez les patients jeunes (< 65 ans, n = 518) et les patients âgés (de ≥ 65 ans à < 75 ans,
n = 761 ; ≥ 75 ans, n = 334).
D’après les analyses PK de population, le sexe n’a pas modifié l’exposition au daratumumab de façon
cliniquement pertinente.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées à partir des données
préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par daratumumab en monotherapie ou en
association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 441 patients avec une fonction rénale normale
(clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 90 mL/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère
(ClCr < 90 et ≥ 60 mL/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr < 60 et
≥ 30 mL/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou atteints d’une insuffisance rénale
au stade terminal (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence clinique importante concernant l’exposition
au daratumumab n’a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une
fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique. Il est peu probable que des altérations de la fonction hépatique aient un effet sur
l’élimination du daratumumab du fait que les molécules IgG1 telles que daratumumab ne sont pas
métabolisées par les voies hépatiques.
Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées chez des patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4) et ont inclus un total de 1404 patients
présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase
[ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 atteints d’insuffisance hépatique légère (BT
de 1,0 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée
(BT > 1,5 à 3,0 x LSN ; n = 7) ou sévère (BT > 3,0 x LSN ; n = 1). Aucune différence cliniquement
importante en termes d’exposition au daratumumab n’a été observée entre les patients présentant une
insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
Origine ethnique
D’après quatre analyses PK de population individuelles menées chez des patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4), l’exposition au daratumumab a été
similaire chez les patients caucasiens (n = 1 371) et chez les autres patients (n = 242).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données de toxicologie sont issues d’études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés
et d’études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test
de toxicité chronique n’a été réalisé.
Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.
Toxicologie liée aux fonctions de reproduction
Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les
fonctions de reproduction ou le développement.
29
Fertilité
Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels du médicament sur la
fertilité masculine ou féminine.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
L-histidine
Chlorydrate de L-histidine monohydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacons non ouverts
2 ans.
Après dilution
D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/de dilution exclut tout risque
de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à
l’abri de la lumière, suivies de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante
(15°C - 25°C) et à la lumière ambiante.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un
opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 100 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.
20 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et
d'un opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 400 mg de daratumumab. Boîte
de 1 flacon.
Conditionnement d’initiation contenant 11 flacons (6 flacons de 5 mL+5 flacons de 20 mL).
30
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique strict.
Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d’asepsie, comme suit :
Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le
nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.
Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l’utiliser si des particules
opaques, un changement de couleur ou d’autres particules étrangères sont observés.
En utilisant une technique aseptique, prélever d’une poche/un flacon de perfusion de chlorure de
sodium 9 mg/mL (0,9%) en solution pour injection un volume égal au volume requis de solution
de DARZALEX.
Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en
l’ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium 9
mg/mL (0,9 %) en solution pour injection (voir rubrique 4.2). Les poches/flacons de perfusion
utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP),
polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions
d’asepsie appropriées. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant
administration afin de rechercher d’éventuelles particules ou un changement de couleur. Le
daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches
peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l’utiliser si des particules visibles opaques, un
changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un
délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15°C - 25°C) et à
la lumière ambiante.
Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant
administration jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C), à l’abri de la lumière. Ne pas
congeler.
Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l’aide d’un kit de perfusion équipé
d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines,
en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d’administration en
polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d’autres agents dans la même ligne de
perfusion intraveineuse.
Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation
ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003
31
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mai 2016
Date du dernier renouvellement : 6 janvier 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
32
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 1800 mg solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 15 mL de solution injectable contient 1800 mg de daratumumab (120 mg de
daratumumab par mL).
Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ dirigé contre l’antigène CD38,
produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois ) à l’aide de la
technologie de l’ADN recombinant.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon de 15 mL de solution injectable contient 735,1 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Myélome multiple
DARZALEX est indiqué :
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et
la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches ;
en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches ;
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone,
pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu au moins un
traitement antérieur ;
en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients
adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu un traitement antérieur incluant un inhibiteur
du protéasome et du lénalidomide et qui étaient réfractaire au lénalidomide, ou ayant reçu au
moins deux traitements antérieurs incluant un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide et
dont la maladie a progressé au cours ou après le dernier traitement (voir rubrique 5.1).
en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en
rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du
protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier
traitement.
33
Amylose à chaines légères (AL)
DARZALEX est indiqué en association avec le cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone
pour le traitement des patients adultes atteints d’amylose systémique à chaines légères (AL)
nouvellement diagnostiquée.
4.2
Posologie et mode d’administration
DARZALEX en formulation sous-cutanée n’est pas destiné à une administration par voie
intraveineuse et doit être administré par voie sous-cutanée uniquement, en utilisant les doses
indiquées.
DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé, et la première dose doit être
administrée dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation est disponible.
Il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que la formulation (intraveineuse ou
sous-cutanée) et la dose appropriées sont administrées au patient conformément à la prescription.
Pour les patients recevant actuellement la formulation intraveineuse de daratumumab, DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée peut être utilisée comme alternative à la formulation
intraveineuse de daratumumab à compter de la dose suivante programmée.
Une médication pré et post-injection doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à
la perfusion (RLP) associé au daratumumab. Voir « Traitements concomitants recommandés », et la
rubrique 4.4 ci-dessous.
Posologie
Myélome multiple
Schéma posologique en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le pomalidomide et
la dexaméthasone (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie :
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes selon le calendrier d’administration suivant présenté dans le
tableau 1.
Tableau 1 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone (Rd), le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd) (traitement
par cycles de 4 semaines) et en monothérapie
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24
a
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu’à
Toutes les 4 semaines
b
progression de la maladie
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/ semaine pour
les patients > 75 ans).
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
34
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (traitement par
cycles de 6 semaines) :
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d’administration suivant présenté dans
le tableau 2.
Tableau 2 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
melphalan et la prednisone [VMP] (traitement par cycles de 6 semaines)
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 6
Hebdomadaire (6 doses au total)
a
Semaines 7 à 54
Toutes les 3 semaines (16 doses au total)
À partir de la semaine 55, jusqu’à
Toutes les 4 semaines
b
progression de la maladie
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 7.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle
de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 au cours des 8 cycles de 6 semaines
suivants. Pour plus d’informations sur la dose et le schéma posologique de VMP en association avec
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone
(traitement par cycles de 4 semaines) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués et
éligibles à une autogreffe de cellules souches
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d’administration suivant présenté dans
le tableau 3.
Tableau 3 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
thalidomide et la dexaméthasone [VTd] (traitement par cycles de 4 semaines)
Phase de traitement
Semaines
Fréquence d’administration
Induction
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
a
Semaines 9 à 16
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
Interruption dans le but de démarrer la chimiothérapie haute dose suivie de l’autogreffe de cellules
souches
b
Consolidation
Semaines 1 à 8
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 1, lors de la
reprise du traitement consécutive à une autogreffe de cellules souches.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2,
et à 40 mg les jours 1-2 et à 20 mg les jours d’administration suivants (jours 8, 9, 15, 16) des Cycles 3-
4. La dexaméthasone 20 mg doit être administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Calendrier d’administration en association avec le bortézomibet la dexaméthasone (traitement par
cycles de 3 semaines) :
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d’administration suivant présenté dans
le Tableau 4.
35
Tableau 4 : Calendrier d’administration de DARZALEX en association avec le bortézomib et
la dexaméthasone (Vd) (traitement par cycles de 3 semaines)
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 9
Hebdomadaire (9 doses au total)
a
Semaines 10 à 24
Toutes les 3 semaines (5 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu’à progression de Toutes les 4 semaines
la maladie
b
a
b
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 10
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25
La dexaméthasone doit être administrée à 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 des 8 premiers
cycles de traitement par bortézomib, ou à une dose réduite de 20 mg/ semaine pour les
patients > 75 ans, en insuffisance pondérale (IMC < 18,5), atteints d’un diabète mal contrôlé ou
présentant des antécédents d’intolérance aux corticoïdes.
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Amylose AL
Calendrier d’administration en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la
dexaméthasone (traitement par cycles de 4 semaines)
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d’administration suivant présenté dans
le tableau 5.
Tableau 5 : Calendrier d’administration de DARZALEX pour l’amylose AL en association
avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ([VCd] ; traitement
par cycles de 4 semaines)
a
Semaines
Fréquence d’administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
b
Semaines 9 à 24
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu’à progression de Toutes les 4 semaines
la maladie
c
a
b
c
Dans l’étude clinique, DARZALEX a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à un maximum
de 24 cycles (~ 2 ans) à partir de la première dose du traitement à l’étude
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 2 semaines est administrée en semaine 9
La première dose selon le calendrier d’administration toutes les 4 semaines est administrée en semaine 25
Pour connaître la dose et la fréquence d’administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Dose(s) oubliée(s)
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le
calendrier d’administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l’intervalle sans traitement.
Modifications de la dose
Il n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Il peut être nécessaire de reporter une
administration afin de permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines en cas de
toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Pour les informations relatives aux médicaments
administrés en association avec DARZALEX, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
correspondant.
Dans les études cliniques, aucune modification du débit ou de la dose de DARZALEX en solution
injectable par voie sous-cutanée n’a été nécessaire pour prendre en charge les RLP.
36
Médicaments concomitants recommandés
Pré-médication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication (par voie orale ou intraveineuse) doit être
administrée à tous les patients 1 à 3 heures avant chaque administration de DARZALEX en solution
injectable par voie sous-cutanée, comme suit :
Corticoïdes (à durée d’action prolongée ou intermédiaire)
-
Monothérapie :
100 mg de méthylprednisolone ou équivalent. Après la deuxième injection, la dose de
corticoïde peut être réduite à 60 mg de méthylprednisolone.
-
En association :
20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée. Si la dexaméthasone fait partie du traitement de
l’association, alors la dose de dexaméthasone de l’association servira également de
prémédication les jours d’administration de DARZALEX (voir rubrique 5.1).
D’autres schémas spécifiques de corticothérapies de fond (par ex. prednisone) ne doivent pas être pris
les jours d’administration de DARZALEX lorsque les patients reçoivent de la dexaméthasone (ou
équivalent) en prémédication.
Antipyrétiques (650 à 1000 mg de paracétamol).
Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou
intraveineuse).
Post-médication
Afin de réduire le risque de RLP retardées, une médication post-injection doit être administrée comme
suit :
-
Monothérapie :
Un corticoïde oral (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d’un corticoïde à durée
d’action intermédiaire ou prolongée, selon les pratiques locales) doit être administré le premier
et le deuxième jour suivant chaque injection (en débutant le lendemain de l’injection).
-
En association :
Envisager l’administration d’une faible dose de méthylprednisolone orale (≤20 mg) ou
équivalent, le lendemain de l’injection de DARZALEX. Cependant, si un corticoïde spécifique
du traitement de fond est administré (par exemple : dexaméthasone, prednisone) le lendemain de
l’injection de DARZALEX, une médication post-injection supplémentaire peut ne pas être
nécessaire (voir rubrique 5.1).
Si le patient n’a présenté aucune RLP majeure après les trois premières injections, les corticoïdes
post-injection peuvent être interrompus (à l’exclusion de tous les corticoïdes faisant partie d’un
traitement de fond).
Par ailleurs, en cas d’antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, l’administration de
traitements post-injection incluant des bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action, ainsi que
des corticoïdes inhalés devra être envisagée. Après les quatre premières injections, si le patient n’a
présenté aucune RLP majeure, ces traitements post-injection inhalées pourront être interrompues à la
discrétion du médecin.
Prophylaxie de la réactivation du virus du zona
Une prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenir la réactivation du virus du zona.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. D’après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
37
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
(voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de DARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Poids corporel (> 120 kg)
Un nombre limité de patients ayant un poids corporel >120 kg ont été inclus dans les études avec la
formulation à dose fixe (1 800 mg) de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée et
l’efficacité chez ces patients n’a pas été évaluée. Aucun ajustement posologique en fonction du poids
corporel ne peut être actuellement recommandé (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Mode d’administration
La formulation de DARZALEX sous-cutanée n’est pas destinée à une administration intraveineuse et
doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée, aux doses indiquées. Pour les précautions
particulières à prendre avant l’administration, voir la rubrique 6.6.
Pour éviter le colmatage de l’aiguille, fixer l’aiguille d’injection hypodermique ou le kit de perfusion
sous-cutanée à la seringue immédiatement avant l’injection.
Injecter 15 ml de DARZALEX par voie sous-cutanée dans le tissu sous-cutané de l’abdomen à
environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril, pendant environ 3 à 5 minutes.
Ne pas injecter
DARZALEX par voie sous-cutanée sur d’autres sites du corps, car aucune donnée n’est disponible.
Les sites d’injection doivent être alternés lors des injections suivantes.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée ne doit jamais être injecté dans des zones où
la peau est rouge, contusionnée, sensible, indurée, ou dans les zones portant des cicatrices.
Arrêter ou ralentir le débit si le patient ressent de la douleur. Si la douleur n’est pas atténuée en
ralentissant l’injection, un deuxième site d’injection peut être choisi de l’autre côté de l’abdomen pour
administrer le reste de la dose.
Pendant le traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, ne pas administrer
d’autres médicaments par voie sous-cutanée sur le même site que celui utilisé pour DARZALEX.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
38
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée peut causer des réactions liées à la perfusion
(RLP) graves et/ou sévères, y compris des réactions anaphylactiques. Dans les études cliniques,
environ 9 % des patients (74/832) ont présenté une RLP. La plupart des RLP sont survenues après la
première injection et étaient de grade 1 à 2. Des RLP survenant lors des injections suivantes ont été
observées chez 1% des patients (voir rubrique 4.8).
Le délai médian d’apparition des RLP après l’injection de DARZALEX était de 3,2 heures
(intervalle : 0,15 à 83 heures). La plupart des RLP s’est produite le jour du traitement. Des RLP
retardées sont survenues chez 1% des patients.
Les signes et symptômes des RLP peuvent inclure des symptômes respiratoires, tels que congestion
nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante, ainsi que fièvre, douleur
thoracique, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont
survenues, notamment bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie (voir
rubrique 4.8).
Les patients doivent recevoir une prémédication à base d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et de
corticoïdes et être surveillés et conseillés concernant les RLP, en particulier pendant et après les
première et deuxième injections. Si une réaction anaphylactique ou des réactions mettant en jeu le
pronostic vital (grade 4) se produisent, des soins d’urgence appropriés doivent être instaurés
immédiatement. Le traitement par DARZALEX doit être immédiatement et définitivement interrompu
(voir rubriques 4.2 et 4.3).
Afin de réduire le risque de RLP retardées, des corticoïdes oraux doivent être administrés à tous les
patients après l’injection de DARZALEX (voir rubrique 4.2). Les patients présentant des antécédents
de bronchopneumopathie chronique obstructive peuvent nécessiter une médication post-injection
supplémentaire pour prendre en charge les complications respiratoires. L’utilisation d’une médication
post-injection (par exemple, bronchodilatateurs à courte et longue durée d’action et corticoïdes
inhalés) doit être envisagée pour les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive
(voir rubrique 4.2).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut amplifier la neutropénie et la thrombopénie induites par les traitements associés
(voir rubrique 4.8).
La numération formule sanguine doit être surveillée régulièrement au cours du traitement, selon les
informations posologiques du fabricant relatives aux traitements de fond. Les signes d’infection
doivent être surveillés chez les patients présentant une neutropénie. Il peut être nécessaire de reporter
l’administration de DARZALEX pour permettre une récupération des valeurs de numérations
sanguines. Chez les patients de faible poids corporel recevant la formulation sous-cutanée de
DARZALEX, une neutropénie plus importante a été observée sans toutefois être associée à des taux
plus élevés d’infections graves. Il n’est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX.
Envisager une prise en charge symptomatique par transfusions ou facteurs de croissance.
Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à
un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par
daratumumab peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière administration de daratumumab. Il a été
démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du rhésus du patient
n’est pas affectée.
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d’anticorps irréguliers doit être réalisée chez les
patients avant l’instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant
39
l’instauration du traitement par daratumumab conformément à la pratique locale. Le génotypage des
globules rouges n’est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence
avec le test indirect à l’antiglobuline (voir rubrique 4.5). En cas de transfusion urgente, des concentrés
de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être
administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.
Interférence avec l’évaluation de la réponse complète
Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté à la fois
sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle
clinique de la protéine M endogène (voir rubrique 4.5). Cette interférence peut impacter l’évaluation
de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à
IgG kappa.
Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B dont certains d’issue fatale ont été rapportés chez les
patients traités par DARZALEX. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant
l’initiation du traitement par DARZALEX.
Pour les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB, une surveillance clinique et
biologique des signes de réactivation du VHB doit être réalisée pendant le traitement et dans
les 6 mois suivant la fin du traitement par DARZALEX. Les patients doivent être pris en charge
conformément aux recommandations médicales en vigueur. Une consultation par un médecin
spécialisé en hépatologie doit être envisagée lorsque cela est cliniquement indiqué.
Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous DARZALEX, le traitement par
DARZALEX doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. La reprise du traitement
par DARZALEX chez les patients dont la réactivation du VHB est correctement contrôlée doit être
discutée avec les médecins spécialisés dans la prise en charge du VHB.
Poids corporel (>120 kg)
L’efficacité de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est potentiellement réduite
chez les patients de poids corporel >120 kg (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Excipients
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au
fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
Par ailleurs, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il peut être
considéré essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Il est peu probable que l’excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent
des voies d’élimination principales du daratumumab intact du fait qu’il s’agit d’un anticorps
monoclonal IgG1 қ. Ainsi, il n’est pas attendu qu’une variation des enzymes métabolisant les
médicaments affecte l’élimination du daratumumab. En raison de l’affinité élevée à un épitope unique
sur le CD38, il n’est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.
Les évaluations pharmacocinétiques cliniques portant sur le daratumumab en formulation
intraveineuse ou sous-cutanée, en association avec le lénalidomide, le pomalidomide, le thalidomide,
le bortézomib, le melphalan, la prednisone, le carfilzomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone
40
n’ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre daratumumab et ces
médicaments qui sont de petites molécules.
Interférence avec le test indirect à l’antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité,
incluant la recherche des anticorps et l’épreuve de compatibilité directe (voir rubrique 4.4). Les
méthodes permettant d’atténuer l’interférence du daratumumab incluent le traitement des panels de
globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d’empêcher la liaison du daratumumab aux globules
rouges, ou toute autre méthode validée localement. Le système Kell étant également sensible au
traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir
exclu la présence d’allo-anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité
par le DTT. Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir
rubrique 4.4).
Interférence avec l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixation
Daratumumab peut être détecté sur l’électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l’immunofixation
(IFE) utilisées pour contrôler l’immunoglobuline monoclonale du myélome (protéine M). Cela peut
conduire à des résultats faussement positifs de l’EPS et de l’IFE chez les patients ayant un myélome
de type IgG kappa, impactant l’évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de
l’« International Myeloma Working Group » (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse
partielle persistante, lorsqu’une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à
une méthode validée de dosage d’IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute
protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d’une réponse
complète.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois
après l’arrêt du traitement par daratumumab.
Grossesse
Il n’existe pas ou une quantité limitée de données sur l’utilisation du daratumumab chez les femmes
enceintes. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité
reproductive (voir section 5.3). DARZALEX n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n’a pas été établi si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise
d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter/s’abstenir du traitement par DARZALEX, en prenant en
compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité
masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
41
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DARZALEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab
et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus (≥20 % des patients) observés avec le
daratumumab (soit en formulation pour administration intraveineuse, soit en formulation sous-
cutanée) lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association, ont été les RLP, la fatigue, les
nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la toux, la neutropénie, la thrombopénie, l’anémie,
l’œdème périphérique, la neuropathie sensitive périphérique et les infections des voies respiratoires
supérieures. Les effets indésirables graves ont été la pneumonie, la bronchite, les infections des voies
respiratoires supérieures, le sepsis, l’œdème pulmonaire, la grippe, la fièvre, la déshydratation, la
diarrhée, la fibrillation auriculaire et la syncope.
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de DARZALEX était similaire à celui de la
formulation intraveineuse, à l’exception d’un taux inférieur de RLP. Dans l’étude de phase III
MMY3012, la neutropénie était le seul effet indésirable signalé à une fréquence ≥5 % plus élevée pour
la formulation sous-cutanée de DARZALEX, par rapport au daratumumab administré par voie
intraveineuse (grade 3 ou 4 : 13% vs 8%, respectivement).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant une formulation sous-
cutanée de DARZALEX ou une formulation intraveineuse de daratumumab.
Les données reflètent l’exposition à la formulation sous-cutanée de DARZALEX (1 800 mg) chez
639 patients atteints d’un myélome multiple (MM). Les données comprennent 260 patients issus d’une
étude de phase III contrôlée versus comparateur actif (étude MMY3012) ayant reçu DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée en monothérapie et 149 patients d’une étude de phase III
contrôlée versus comparateur actif (MMY3013) qui ont reçu la formulation sous-cutanée de
DARZALEX en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (D-Pd). Les données reflètent
également trois études cliniques en ouvert dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée soit en monothérapie (N = 31, MMY1004 et MMY1008),
soit en association avec bortézomib, melphalan et prednisone dans l’étude MMY2040 (D-VMP,
n = 67), avec lénalidomide et déxaméthasone (D-Rd, n = 65) ou avec bortézomib, lénalidomide et
déxaméthasone (D-VRd, n = 67). De plus, les données reflètent l’exposition de 193 patients atteints
d’amylose AL nouvellement diagnostiquée, issues d’une étude de phase III contrôlée versus
comparateur actif (étude AMY3001) au cours de laquelle les patients ont reçu la formulation sous-
cutanée de DARZALEX en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone
(D-VCd).
Les données de sécurité reflètent également l’exposition au daratumumab administré par voie
intraveineuse (16 mg/kg) chez 2324 patients atteints d’un myélome multiple, y compris 1910 patients
ayant reçu du daratumumab par voie intraveineuse en association avec des traitements de fond
et 414 patients ayant reçu du daratumumab par voie intraveineuse en monothérapie. Les effets
indésirables rapportés après la commercialisation du produit sont également inclus.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu
fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
42
Tableau 6 : Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL
traités par daratumumab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-
cutanée
Classe de système d’organes Effet indésirable
Fréquence Fréquence (%)
Tout grade Grade 3-4
Infections et infestations
Infection des voies
Très
37
2
a
respiratoires supérieures
fréquent
a
Pneumonie
17
10
a
Bronchite
14
1
Infection des voies urinaires Fréquent
6
1
Grippe
4
1
#
Sepsis
a
4
3
<1
Infection à
Peu
< 1
#
Cytomégalovirus
a
fréquent
Réactivation du virus de
<1
<1
a
l’hépatite B
Affections hématologiques et
Neutropénie
a
Très
39
33
a
du système lymphatique
fréquent
Thrombopénie
29
17
Anémie
a
27
12
a
Lymphopénie
14
11
a
Leucopénie
11
6
a
Affections du système
Hypogammaglobulinémie
Fréquent
2
<1
#
immunitaire
Réaction anaphylactique
b
Rare
-
-
Troubles du métabolisme et
Appétit diminué
Très
10
1
de la nutrition
fréquent
Hyperglycémie
Fréquent
6
3
Hypocalcémie
5
1
Déshydratation
2
1
#
Affections psychiatriques
Insomnie
Très
15
1
#
fréquent
Affections du système
Neuropathie périphérique
Très
26
3
nerveux
sensitive
fréquent
Céphalée
10
<1
#
Sensation vertigineuse
Fréquent
9
< 1
#
Paresthésie
9
<1
Syncope
3
2
#
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Fréquent
3
1
a
Affections vasculaires
Hypertension
Fréquent
9
4
a
Affections respiratoires,
Toux
Très
21
< 1
#
thoraciques et médiastinales
Dyspnée
a
fréquent
18
2
Œdème pulmonaire
a
Fréquent
1
<1
Affections gastro-
Diarrhée
Très
29
4
intestinales
fréquent
Constipation
28
1
Nausées
22
1
#
Vomissements
14
1
#
Pancréatite
a
Fréquent
1
<1
Affections de la peau et du
Rash
Très
10
< 1
#
tissu sous-cutané
fréquent
Prurit
Fréquent
6
< 1
#
Affections
Dorsalgies
Très
16
2
musculosquelettiques et du
Spasmes musculaires
fréquent
11
< 1
#
tissu conjonctif
Arthralgie
10
1
#
Douleur
Fréquent
6
< 1
#
musculosquelettique du
thorax
43
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Lésions, intoxications et
complications
d’interventions
#
a
Fatigue
Œdème périphérique
a
Fièvre
Asthénie
Frissons
Réactions au site
d’injection
d,e
Réaction liée à la perfusion
c
Daratumumab par voie
intraveineuse
f
Daratumumab par voie
sous-cutanée
e
Très
fréquent
Fréquent
23
22
21
18
8
8
39
9
4
1
1
2
< 1
#
0
5
1
#
Très
fréquent
Fréquent
Aucun cas de grade 4
Signale un regroupement de termes
b
Sur la base des effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit
c
La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
perfusion/l’injection de daratumumab.
d
La désignation « Réaction au site d’injection » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
l’injection de daratumumab
.
e
Fréquence basée sur des études portant sur le daratumumab par voie sous-cutanée uniquement (N = 832).
f
Fréquence basée sur des études portant sur le daratumumab par voie intraveineuse uniquement (N = 2 324).
Remarque : basé sur 3156 patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL traités par daratumumab par voie
intraveineuse ou daratumumab par voie sous-cutanée.
Description d’une selection d’effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Au cours des études cliniques (en monothérapie et en association ; N = 832) avec la formulation sous-
cutanée de DARZALEX, la fréquence des RLP tous grades confondus a été de 8,2% lors de la
première injection de DARZALEX (1800 mg, semaine 1), de 0,4% lors de l’injection de la
semaine 2 et de 1,1% lors des injections suivantes. Des RLP de grade 3 ont été observées chez
0,8% des patients. Aucun patient n’a présenté de RLP de grade 4.
Les signes et symptômes de RLP peuvent inclure des symptômes respiratoires, tels que congestion
nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante, ainsi que fièvre, douleur
thoracique, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont
survenues, notamment bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie (voir
rubrique 4.4).
Réactions au site d’injection (RSI)
Dans les études cliniques (N = 832) portant sur la formulation sous-cutanée de DARZALEX,
l’incidence des réactions au site d’injection tous grades confondus était de 7,7%. Aucune RSI de
grade 3 ou 4 n’a été observée. La RSI la plus fréquente (>1%) était l’érythème.
Infections
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant le daratumumab en monothérapie, l’incidence
générale des infections était similaire entre la formulation sous-cutanée de DARZALEX (52,9%) et la
formulation intraveineuse de daratumumab (50%). Des infections de grade 3 ou 4 se sont également
produites à des fréquences similaires entre la formulation sous-cutanée de DARZALEX (11,7%) et la
formulation intraveineuse de daratumumab (14,3%). La plupart des infections ont pu être prises en
charge et elles ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. La pneumonie était l’infection de
grade 3 ou 4 la plus fréquemment rapportée dans les études. Dans les études contrôlées versus
comparateur actif, des interruptions de traitement dues à des infections sont survenues chez 1 à 4% des
patients. Les infections conduisant au décès étaient principalement dues à une pneumonie et à un
sepsis.
44
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant un traitement d’association comprenant
daratumumab administré par voie intraveineuse, les infections suivantes ont été rapportées :
Infections de grade 3 ou 4
Etudes menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd : 21%, Vd : 19%; DRd : 28%, Rd : 23%;
DPd : 28%
Etudes menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%,
Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%
Infections (fatales) de grade 5
Etudes menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%;
DPd: 2%
Etudes menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%,
Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant un traitement associant plusieurs molécules
dont la formulation sous-cutanée de DARZALEX les infections suivantes ont été rapportées :
Infections de grade 3 ou 4 : DPd : 28% ; Pd : 23%
Infections de grade 5 (fatales) : DPd : 5% ; Pd : 3%
Abréviations : D = daratumumab ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ;
Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone, VTd=bortezomib-thalidomide-
dexaméthasone.
Chez les patients atteints d’amylose AL recevant un traitement associant plusieurs molécules dont la
formulation sous-cutanée de DARZALEX les infections suivantes ont été rapportées :
Infections de grade 3 ou 4 : D-VCd : 17% ; VCd : 10%
Infections de grade 5 : D-VCd : 1% ; VCd : 1%
Abréviation : D = daratumumab ; VCd = bortézomib-cyclcophosphamide-déxaméthasone
Hémolyse
Il existe un risque théorique d’hémolyse. Une surveillance continue de ce signal de sécurité sera
effectuée dans les études cliniques et avec les données de sécurité post-commercialisation.
Troubles cardiaques et cardiomyopathie liée à l’amylose AL
La majorité des patients dans AMY3001 était atteinte de cardiomyopathie liée à l’amylose AL à
l’inclusion (D-VCd 72% vs VCd 71%). Des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 sont survenus
chez 11% des patients du bras D-VCd comparé à 10% des patients du bras VCd, tandis de que des
troubles cardiaques graves sont survenus chez 16% vs 13% des patients des bras D-VCd et VCd,
respectivement. Les troubles cardiaques graves survenant chez ≥2% des patients comprenaient
l’insuffisance cardiaque (D-VCd 6,2% vs VCd 4,3%), l’arrêt cardiaque (D-VCd 3,6% vs VCd 1,6%)
et la fibrillation auriculaire (D-VCd 2,1% vs VCd 1,1%). Tous les patients du bras D-VCd qui ont
présenté des troubles cardiaques graves ou d’issue fatale étaient atteints d’une cardiomyopathie liée à
l’amylose AL à l’inclusion. La durée médiane de traitement la plus longue dans le bras D-VCd
comparée au bras VCd (9,6 mois vs 5,3 mois, respectivement) doit être prise en compte dans la
comparaison de la fréquence des troubles cardiaques entre les deux groupes de traitement. Les taux
d’incidence ajustés à l’exposition (nombre de patients présentant l’événement pour 100 patients-mois
à risque) de l’ensemble des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 (1,2 vs 2,3), d’insuffisance cardiaque
(0,5 vs 0,6), d’arrêt cardiaque (0,1 vs 0,0), et de fibrillation auriculaire (0,2 vs 0,1), étaient
comparables dans le bras D-VCd et dans le bras VCd, respectivement.
Avec un suivi médian de 11,4 mois, l’ensemble des décès (D-VCd 14% vsVCd 15%) dans l’étude
AMY3001 était principalement du à une cardiomyopathie liée à l’amylose AL dans les deux bras de
traitement.
Autres populations particulières
Dans l’étude de phase III MMY3007, qui comparait le traitement D-VMP au traitement VMP chez les
patients atteint de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et non éligibles à l’autogreffe de
45
cellules souches, l’analyse de sécurité du sous-groupe de patients avec un score de performance
ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP : n=84) était cohérente avec l’ensemble de la population de l’étude
(voir rubrique 5.1).
Sujets âgés
Parmi les 3549 patients ayant reçu du daratumumab (n=832 en sous-cutanée ; n=2717 en intraveneux)
à la dose recommandée, 38 % avait entre 65 et moins de 75 ans, et 16 % étaient âgés de 75 ans ou
plus. Dans l’ensemble, aucune différence au niveau de l’efficacité n’a été observée en lien avec l’âge.
L’incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les
patients plus jeunes. Parmi les patients atteints d’un myélome en rechute/réfractaire (n=1976), les
effets indésirables graves majoritaires qui apparaissaient le plus fréquement chez les sujets âgés
(≥ 65 ans) étaient la pneumonie et le sepsis. Parmi les patients atteints d’un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n=777), l’effet
indésirable grave majoritaire qui apparaissait le plus fréquemment chez les sujets âgés (≥ 75 ans) était
la pneumonie. Parmi les patients atteints d’amylose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la
réaction indésirable grave la plus fréquente observée chez les personnes âgées (> 65 ans) était la
pneumonie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n’est survenu dans les études cliniques.
Traitement
Il n’existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab. En cas de surdosage,
le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement
symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments
conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différentiation 38), Code ATC : L01FC01.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine
recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 agit localement et de manière transitoire pour dégrader le
hyaluronane ([HA], un glycoaminoglycane naturel présent dans tout le corps) dans la matrice
extracellulaire de l'espace sous-cutané en clivant la liaison entre les deux sucres (N-acétylglucosamine
et acide glucuronique) qui composent le HA. La rHuPH20 a une demi-vie dans la peau de moins
de 30 minutes. Les niveaux de hyaluronane dans le tissu sous-cutané reviennent à la normale dans
les 24 à 48 heures en raison de la biosynthèse rapide du hyaluronane.
Mécanisme d’action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la
protéine CD38 exprimée à la surface des cellules dans diverses hémopathies malignes, y compris les
plasmocytes clonaux dans le myélome multiple et l’amylose AL, ainsi qu’à la surface d’autres types
46
de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l’adhésion médiée par
des récepteurs, la signalisation et l’activité enzymatique.
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance
in vivo
des cellules
tumorales exprimant le CD38. D’après les études
in vitro,
le daratumumab pourrait utiliser de
multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire.
Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d’une
cytotoxicité dépendante du complément, d’une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et
d’une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le
CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T
régulateurs (CD38+T
regs
) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+B
regs
) est réduit par la lyse cellulaire
induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour
exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d’activation. Des
augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du
pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T
a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab,
indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l’apoptose
in vitro
par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l’activité enzymatique du CD38, en inhibant l’activité
enzymatique de la cyclase et en stimulant l’activité de l’hydrolase. La pertinence de ces effets
observés
in vitro
dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne
sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse
cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des
cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56
dim
) dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab.
Cependant, aucune association n’a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la
réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL traités par le daratumumab par voie
sous-cutanée en monothérapie et en association dans les études cliniques, moins de 1% des patients
ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL, l’incidence des anticorps anti-
rHuPH20 non neutralisants apparus sous traitement était de 7,3 % (55/750), chez les patients ayant
reçu soit DARZALEX en formulation sous cutanée en monothérapie soit DARZALEX en formulation
sous cutanée en association. Les anticorps anti-rHuPH20 ne semblaient pas avoir d’impact sur les
expositions au daratumumab. La pertinence clinique du développement d’anticorps anti-daratumumab
ou anti-rHuPH20 après un traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée n’est pas connue.
Expérience clinique avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée (formulation sous-
cutanée)
Monothérapie – myélome multiple en rechute / réfractaire
L’étude MMY3012, une étude de non-infériorité, de phase III, randomisée, en ouvert, a comparé
l’efficacité et la sécurité du traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
(1 800 mg) par rapport au daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg) chez des patients atteints de
myélome multiple en rechute ou réfractaire qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement
antérieures, comprenant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, ou qui étaient
47
doublement réfractaires à un IP et à un IMiD. Le traitement a été poursuivi jusqu’à survenue d’une
toxicité inacceptable ou progression de la maladie.
Au total, 522 patients ont été randomisés : 263 dans le bras DARZALEX en formulation sous-cutanée
et 259 dans le bras daratumumab en formulation intraveineuse. Les caractéristiques démographiques et
pathologiques de référence étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge médian des
patients était de 67 ans (intervalle : 33 à 92 ans), 55 % étaient des hommes et 78 % étaient de type
caucasien. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle : 29 à 138 kg). Les patients avaient
reçu une médiane de 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient déjà reçu
une autogreffe de cellules souches ; 100 % des patients avaient déjà été traités avec des IP et des
IMiD ; et la plupart des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur, comprenant à
la fois des IP et des IMiD (49%).
L’étude a atteint ses co-critères principaux d’évaluation du taux de réponse global (TRG) selon les
critères de réponse de l’IMWG (Tableau 7) et de C
min
maximum avant la dose au jour 1 du
cycle 3 (voir rubrique 5.2).
Tableau 7: Résultats principaux de l’étude MMY3012
Daratumumab par
voie sous-cutanée
(N = 263)
Critère d’évaluation principal
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP), n
108 (41,1 %)
a
(%)
IC à 95% (%)
(35,1 % ; 47,3 %)
b
Ratio des taux de réponse (IC à 95 %)
RC ou mieux, n (%)
5 (1,9 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
45 (17,1 %)
Réponse partielle (RP)
58 (22,1 %)
Critère d’évaluation secondaire
Taux de réaction liée à la perfusion, n (%)
c
33 (12,7 %)
Survie sans progression, mois
Médiane (IC à 95 %)
5,59 (4,67 ; 7,56)
Rapport de risque (IC à 95 %)
a
b
c
Daratumumab par
voie intraveineuse
(N = 259)
96 (37,1 %)
(31,2 % ; 43,3 %)
1,11 (0,89, 1,37)
7 (2,7 %)
37 (14,3 %)
52 (20,1 %)
89 (34,5 %)
6,08 (4,67 ; 8,31)
0,99 (0,78 ; 1,26)
Basé sur la population en intention de traiter.
Valeur de p < 0,0001 du test de Farrington-Manning pour l’hypothèse de non-infériorité.
Basé sur la population d’analyse de la sécurité. Valeur de p < 0,0001 du test du χ² de Cochran-Mantel-Haenszel.
Après un suivi médian de 29,3 mois, La médiane de SG était de 28,2 mois (IC 95%: 22,8, NA) dans le
bras DARZALEX en formulation sous cutanée et était de 25,6 mois (IC 95% : 22,1, NA) dans le bras
daratumumab en intraveineux.
Les résultats de sécurité et de tolérance, y compris chez les patients de faible poids, étaient conformes
au profil de sécurité connu pour la formulation sous-cutanée de DARZALEX et pour la formulation
intraveineuse de daratumumab.
Les résultats du CTSQ modifié, un questionnaire sur les résultats rapportés par les patients qui évalue
leur satisfaction à l’égard de leur traitement, ont démontré que les patients recevant DARZALEX par
voie sous-cutanée étaient plus satisfaits de leur traitement que les patients recevant du daratumumab
par voie intraveineuse. Cependant, les études en ouvert sont sujettes à des biais.
Thérapies combinées dans le myélome multiple
L’étude MMY2040 est une étude en ouvert évaluant l’efficacité et la sécurité de DARZALEX en
formulation sous-cutanée à la dose de 1 800 mg :
-
en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients
atteints d’un myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à une
greffe. Le bortézomib était administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m
2
de
surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour le premier cycle
48
-
-
de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), suivi d’une administration hebdomadaire aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pour huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2 à 9 ; 4 doses par cycle). Le
melphalan à 9 mg/m
2
et la prednisone à 60 mg/m
2
étaient administrés par voie orale aux
jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX,
administré par voie sous-cutanée, a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue
d’une toxicité inacceptable.
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de
MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale les
jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de
dexaméthasone à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients âgés
de > 75 ans ou ayant un IMC < 18,5). Le traitement par DARZALEX, administré par voie sous-
cutanée, a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité
inacceptable.
en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des
patients atteints d’un MM nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a
été administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux
fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose
de 25 mg une fois par jour les jours 1 à 14 ; de la dexaméthasone à faible dose a été administrée
à 40 mg/semaine en cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement était de 4 cycles.
Au total, 199 patients ont été inclus (D-VMP : 67 ; D-Rd : 65 ; D-VRd : 67). Les résultats d’efficacité
ont été déterminés par un algorithme informatique utilisant les critères de l’IMWG. L’étude a atteint
son critère principal d’évaluation du TRG pour D-VMP et D-Rd et son critère principal d’évaluation
de TBRP ou mieux pour D-VRd (voir le tableau 8).
Tableau 8: Résultats d’efficacité de l’étude MMY2040
D-VMP (n = 67)
D-Rd (n = 65)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP
60 (89.6%)
61 (93,8 %)
a
+ RP), n (%)
IC à 90 % (%)
(81,3 % ; 95,0 %) (86,5 % ; 97,9 %)
Réponse complète stricte (RCs)
13 (19,4 %)
12 (18,5 %)
Réponse complète (RC)
19 (28,4 %)
13 (20,0 %)
Très bonne réponse partielle
20 (29,9 %)
26 (40,0 %)
(TBRP)
Réponse partielle (RP)
8 (11,9 %)
10 (15,4 %)
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
IC à 90 % (%)
52 (77,6 %)
51 (78,5 %)
(67,6 % ; 85,7 %) (68,4 % ; 86,5 %)
D-VRd (n = 67)
65 (97,0 %)
(90,9 % ; 99,5 %)
6 (9,0 %)
5 (7,5 %)
37 (55,2 %)
17 (25,4 %)
48 (71,6 %)
(61,2 % ; 80,6 %)
D-VMP = Daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; D-Rd = Daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; D-
VRd = Daratumumab-bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone ; Daratumumab = DARZALEX en formulation par voie
sous-cutanée ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur des sujets traités
Traitement en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd) :
L’étude MMY3013 était une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur
actif, comparant le traitement par DARZALEX (1800 mg) en formulation sous-cutanée en association
avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par pomalidomide et
dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins
une ligne de traitement antérieure par lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Le
pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale les jours 1 à 21 des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à faible dose
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients > 75 ans). Lors des jours
d’administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée, 20 mg de dexaméthasone étaient
administrés comme prémédication, le reste étant donné le lendemain de l’administration. Pour les
patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée
comme prémédication avant l’administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée. Les
ajustements de dose pour le pomalidomide et la dexaméthasone étaient appliqués conformément aux
49
RCP du fabricant. Le traitement était poursuivi dans les deux bras jusqu’à la progression de la maladie
ou une toxicité inacceptable.
Un total de 304 patients a été randomisé : 151 dans le bras D-Pd et 153 dans le bras Pd. Les patients
présentant des signes documentés de progression de la maladie au cours ou après le dernier traitement
ont été inclus dans l’étude. Les patients présentant une éruption cutanée ≥ grade 3 pendant le
traitement antérieur étaient exclus, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit du
pomalidomide. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient
similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 67 ans (intervalle
de 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans ou plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient
caucasiens. Les patients avaient reçu une médiane de deux lignes de traitement antérieures. Tous les
patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par lénalidomide,
et 56% des patients avaient reçu une autogreffe antérieure des cellules souches. Quatre vingt seize
pourcent (96%) de patients avaient reçu un traitement antérieur avec bortézomib. La majorité des
patients étaient réfractaires au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un immunomodulateur
et à un IP (42%). Onze pour cent des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure ; tous
étaient réfractaires au lénalidomide et 32,4% étaient réfractaires à la fois au lénalidomide et à un IP.
L’efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) basée sur les critères de l’International
Myeloma Working Group (IMWG).
Avec un suivi médian de 16,9 mois, l’analyse principale de la SSP dans l’étude MMY3013 a démontré
une amélioration statistiquement significative dans le bras D-Pd comparé au bras Pd ; la SSP médiane
était de 12,4 mois dans le bras D-Pd et de 6,9 mois dans le bras Pd (HR [IC 95%]: 0,63 [0,47, 0,85];
valeur de p = 0,0018), représentant une réduction de 37% du risque de progression de la maladie ou de
décès chez les patients traités par D-Pd comparativement à Pd. La SG médiane n’a été atteinte pour
aucun des groupes de traitement.
50
Figure 1:
Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3013
Des résultats d’efficacité supplémentaires provenant de l’étude MMY3013 sont présentés dans le
tableau 9 ci-dessous.
Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY3013
a
D-Pd (n=151)
a
Réponse globale (RCs+RC+TBRP+RP) n(%)
104 (68,9%)
b
Valeur de p
Réponse complète stringente (RCs)
14 (9,3%)
Réponse complète (RC)
23 (15,2%)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
40 (26,5%)
Réponse partielle (RP)
27 (17,9%)
c
Taux de patients avec MRD négative n(%)
13 (8,7%)
IC 95% (%)
(4.7%, 14.3%)
d
Valeur de p
Pd (n=153)
71 (46,4%)
<0,0001
2 (1,3%)
4 (2,6%)
24 (15,7%)
41 (26,8%)
3 (2,0%)
(0.4%, 5.6%)
0,0102
D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone ; Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basée sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p extraite du test de
ꭕ
2
de Cochran Mantel-Haenszel, ajusté pour les facteurs de stratification
c
Le taux de MRD négative se base sur la population en intention de traiter et un seuil de 10
-5
d
Valeur de p extraite du test exact de Fisher.
51
Chez les répondeurs, le délai médian jusqu’à la réponse était de 1 mois (intervalle : de 0,9 à 9,1 mois)
dans le groupe D-Pd, et de 1,9 mois (intervalle : 0,9 à 17,3 mois) dans le groupe Pd. La durée médiane
de réponse n’a pas été atteinte dans le groupe D-Pd (intervalle : 1 à plus de 34,9 mois) et était
de 15,9 mois (intervalle : 1 à 24,8 mois) dans le groupe Pd.
Traitement en association au bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone chez les patients
atteints d’amylose AL
L’étude AMY3001, une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
comparait le traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée (1 800 mg) en association avec
le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au traitement par bortézomib,
cyclophosphamide et dexaméthasone (VCd) seuls, chez des patients atteints d’amylose AL systémique
nouvellement diagnostiquée. La randomisation était stratifiée par le Système de stadification cardiaque
de l’amylose AL, par pays proposant généralement une autogreffe de cellules souches pour les patients
atteints d’amylose AL, et par la fonction rénale.
Tous les patients inclus dans l’étude AMY3001 avaient une amylose AL nouvellement diagnostiquée
avec au moins un organe affecté, une maladie hématologique mesurable, une atteinte cardiaque de
stade I-IIIA (basée sur la Modification Européenne des Stades cardiaques Mayo 2004) et NYHA de
classe I-IIIA. Les patients atteints de NYHA de classe IIIB et IV étaient exclus.
Le bortézomib (SC ; 1,3 mg/m
2
de surface corporelle), le cyclophosphamide (par voie orale ou IV
; 300 mg/m
2
de surface corporelle ; dose maximale 500 mg) et la dexaméthasone (par voie orale ou
IV ; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg pour les patients > 70 ans ou présentant un indice de masse
corporelle [IMC] < 18,5 ou ceux atteints d’hypervolémie, d’un diabète mal contrôlé ou présentant des
antécédents d’intolérance au traitement par corticoïdes) ont reçu une administration hebdomadaire les
jours 1, 8, 15 et 22 des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]. Les jours de l’administration de
DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone étaient administrés comme prémédication et le
reste était administré le lendemain de l’administration de DARZALEX. Le bortézomib, le
cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés pendant six cycles de 28 jours
[4 semaines] dans les deux bras de traitement, tandis que le traitement par DARZALEX était poursuivi
jusqu’à la progression de la maladie, l’instauration d’un traitement ultérieur, ou un maximum
de 24 cycles (~ 2 ans) à partir de la première dose de traitement. Des ajustements de dose pour le
bortézomib, le cyclophosphamide, et la dexaméthasone ont été appliqués conformément aux RCP du
fabricant.
Un total de 388 patients a été randomisé : 195 dans le bras D-VCd et 193 dans le bras VCd. Les
données démographiques et caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les
deux groupes de traitement. La majorité (79%) des patients étaient atteints d’amylose à chaînes légères
lambda. L’âge médian des patients était de 64 ans (intervalle: 34 à 87) ; 47% avaient
≥ 65 ans ; 58% étaient des hommes; 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques, et 3% afro-
américains ; 23% étaient atteints d’amylose AL de stade cardiaque clinique I, 40% de stade II, 35% de
stade IIIA, et 2% de stade IIIB. Tous les patients présentaient une atteinte d’un ou plusieurs organes, et
le nombre médian d’organes atteints était de 2 (intervalle : 1 à 6) et 66% des patients avaient au
moins 2 organes atteints. L’atteinte des organes vitaux était la
suivante : 71% cardiaque, 59% rénale, 8% hépatique. Les patients atteints de neuropathie périphérique
sensorielle de grade 2 ou douloureuse de grade 1 étaient exclus. Le critère d’évaluation principal de
l’efficacité était le taux de réponse complète hématologique (RC-Hém), tel que déterminé par le
Comité de revue indépendant, sur la base des Critères de consensus international. L’étude AMY3001 a
démontré une amélioration de la RC-Hém dans le bras D-VCd comparée au bras VCd. Les résultats
d’efficacité sont résumés dans le tableau 10.
52
Résultats d’efficacité de l’étude AMY3001
a
D-VCd
VCd
(n=195)
(n=193)
Réponse complète hématologique (RC-Hém), n
104 (53,3%)
35 (18,1%)
(%)
Très bonne bonne réponse partielle (TBRP), n (%) 49 (25,1%)
60 (31,1%)
Réponse partielle (RP), n (%)
26 (13,3%)
53 (27,5%)
TBRP hématologique ou mieux (RC-Hém +
153 (78,5%)
95 (49,2%)
TBRP), n (%)
Survie sans progression de la détérioration d’un
0,58 (0,36, 0,93)
organe majeur (SSP-DOM), Hazard Ratio avec
IC 95 %
c
Tableau 10 :
Valeur de P
<0,0001
b
<0,0001
b
0,0211
d
D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone ; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-
dexaméthasone
a
Basée sur la population en intention de traiter
b
valeur de p issue du test du
ꭕ
2
de Cochran Mantel-Haenszel.
c
SSP-DOM définie comme une progression hématologique, une détérioration d’un organe majeur (cardiaque ou rénal)
ou le décès
d
Valeur nominale de p issue de la probabilité inverse censurant le test du log-rank pondéré
Chez les répondeurs, le délai médian jusqu’à la RC-Hém était de 60 jours (intervalle : 8 à 299 jours)
dans le groupe D-VCd et de 85 jours (intervalle : 14 à 340 jours) dans le groupe VCd. Le délai médian
jusqu’à une TBRP ou mieux était de 17 jours (intervalle : 5 à 336 jours) dans le groupe D-VCd
et 25 jours (intervalle : 8 à 171 jours) dans le groupe VCd. La durée médiane de la RC-Hém n’a été
atteinte dans aucun des deux bras.
Le suivi médian pour l’étude est de 11,4 mois. La médiane de la survie sans progression de la
détérioration d’un organe majeur (SSP-DOM) n’a été atteinte dans aucun des deux bras.
Les données de la survie globale (SG) n’étaient pas matures. Un total de 56 décès a été observé
[n = 27 (13,8%) dans le groupe D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe VCd].
Expérience clinique avec la solution à diluer pour perfusion de daratumumab (formulation
intraveineuse)
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à
une autogreffe de cellules souches :
L’étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en
association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par
le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints d’un myélome
multiple nouvellement diagnostiqué. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de
J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de
dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle
[IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de
dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements posologiques du lénalidomide et
de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des Résumés des Caractéristiques du
Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou
apparition d’une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des
hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative
53
Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG ≥ 2.
Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging
System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L’efficacité a été évaluée par la survie sans
progression (SSP) d’après les critères IMWG (International Myeloma Working Group).
Avec un suivi médian de 28 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3008 a montré une
amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n’a pas été atteinte dans le
bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez
les patients traités par DRd. Les résultats d’une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois
continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec
le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR =
0,55 ; IC à 95% : 0,45 – 0,67).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3008
Proportion de Survie Sans Progression
Survie Sans Progression médiane - mois
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Patients à risque
Mois
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd
(HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d’une analyse de la SG mise à jour
après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du
bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n’a pas été atteinte dans le bras DRd et était de
65,5 mois dans le bas Rd ( HR= 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0,83).
54
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude MMY3008
Proportion de Survie Globale
Survie Globale médiane - mois
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Patients à risque
Mois
Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous.
Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3008
a
DRd (n = 368)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)
a
342 (92,9 %)
b
Valeur de p
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
112 (30,4 %)
Réponse complète (RC)
63 (17,1 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
117 (31,8 %)
Réponse partielle (RP)
50 (13,6 %)
RC ou mieux (RCs + RC)
175 (47,6 %)
Valeur de p
b
<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
292 (79,3 %)
b
Valeur de p
< 0,0001
a,c
Taux de sujets avec MRD négative n (%)
89 (24,2 %)
IC à 95 % (%)
(19,9 % - 28,9 %)
d
Odds ratio avec IC à 95 %
4,04 (2,55 - 6,39)
e
Valeur de p
<0,0001
Tableau 11 :
Rd (n = 369)
300 (81,3 %)
46 (12,5 %)
46 (12,5 %)
104 (28,2 %)
104 (28,2 %)
92 (24,9 %)
196 (53,1 %)
27 (7,3 %)
(4,9 % - 10,5 %)
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur la population en intention de traiter.
b
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
.
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans
le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
55
réponse n’a pas été atteinte dans le groupe DRd et était de 34,7 mois (IC à 95 % :30,8 - non évaluable)
dans le groupe Rd.
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients
non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L’étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse 16 mg/kg en association avec
le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des
patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par
injection sous-cutanée (SC) à la dose de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle, deux fois par semaine aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par
semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par
cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m
2
et la prednisone à la dose de 60 mg/m
2
, ont été administrés
par voie orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par daratumumab
administré par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou la survenue
d’une toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les
caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L’âge
médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de ≥ 75 ans. La majorité était
de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG
de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un
myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade
ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard.
L’efficacité a été évaluée par la SSP d’après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3007 a montré
une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n’a pas été atteinte
dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ;
p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois
ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison
avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le
bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
56
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude MMY3007
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage de SG par rapport au bras VMP
(HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque
de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. La SG médiane n’a pas été atteinte dans les
deux bras.
57
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude MMY3007
Les autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007 sont présentés dans le Tableau 12 ci-dessous.
Autres résultats d’efficacité de l’étude MMY3007
a
D-VMP (n = 350)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] 318 (90,9)
Valeur de p
b
< 0,0001
Réponse complète stringente (RCs) [n(%)]
63 (18,0)
Réponse complète (RC) [n (%)]
86 (24,6)
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)]
100 (28,6)
Réponse partielle (RP) [n(%)]
69 (19,7)
c
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)
22,3 (18,0 - 27,0)
(%)
Odds ratio avec IC à 95 %
d
4,36 (2,64 - 7,21)
Valeur de p
e
< 0,0001
Tableau 12 :
VMP (n = 356)
263 (73,9)
25 (7,0)
62 (17,4)
90 (25,3)
86 (24,2)
6,2 (3,9 - 9,2)
D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie
résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
58
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 0,79 mois (intervalle : 0,4 à 15,5 mois) dans
le groupe D-VMP et de 0,82 mois (intervalle : 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe VMP. La durée
médiane de réponse n’a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 21,3 mois (intervalle : 18,4,
non estimable) dans le groupe VMP.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés
de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec
des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP :
n=270). Les résultats d’efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l’ensemble de la
population de l’étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n’a pas été atteinte dans le groupe D-
VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le
taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de
TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP
et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP).
Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l’ensemble de la
population de l’étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score
de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l’ensemble de
la population de l’étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les
patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L’étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée
versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d’induction et de consolidation par
daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en association avec le
bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib,
thalidomide et dexaméthasone (VTd) chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement
diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement
a commencé au minimum 30 jours après l’autogreffe de cellules souches, une fois le patient
suffisamment rétabli et la prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l’étude, les patients
ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l’objet d’une
seconde randomisation avec un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls
les résultats de la première partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11)
lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d’induction (cycles 1-
4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le
cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six
cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été
administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d’administration suivants (Jours 8, 9, 15 et 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de dexaméthasone a été
administrée par voie intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du
thalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous
les patients avaient ≤ 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge ≥ 60-65 ans, 41 % appartenaient au
groupe d'âge ≥ 50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des
hommes (59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de
performance ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent
des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II
et 15 % de stade ISS III.
59
L’efficacité a été évaluée par le taux de réponse complète stringente (RCs) au jour 100 après la greffe
et la SSP.
Tableau 13 :
Résultats d’efficacité de l’étude MMY3006
a
D-VTd (n = 543)
VTd (n = 542)
Valeur
de
P
b
0,0010
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Évaluation de la réponse au jour 100 après la
greffe
Réponse complète stringente (RCs)
RC ou mieux (RCs + RC)
Très bonne réponse partielle ou mieux
(RCs + RC + TBRP)
n patients avec MRD négative
c, d
(%)
IC à 95 % (%)
Odds ratio avec IC à 95 %
e
n patients avec MRD négative et ayant atteint
une RC ou mieux
c
(%)
IC à 95 % (%)
Odds ratio avec IC à 95 %
e
157 (28,9 %)
211 (38,9 %)
453 (83,4 %)
346 (63,7 %)
(59,5 % - 67,8 %)
2,27 (1,78 ; 2,90)
183 (33,7 %)
(29,7 % - 37,9 %)
2,06 (1,56 - 2,72)
110 (20,3 %)
141 (26,0 %)
423 (78,0 %)
236 (43,5 %)
(39,3 % - 47,8 %)
108 (19,9 %)
(16,6 % - 23,5 %)
D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de
P
issue du test du χ² de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10
-5
d
Peu importe la réponse selon l’IMWG
e
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l’analyse primaire de la PFS en censurant les patients qui étaient
randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ;
IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5
mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la
seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS
n’était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
60
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans l’étude MMY3006
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L’efficacité et la sécurité cliniques du daratumumab administré par voie intraveineuse utilisé en
monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et
réfractaire dont le traitement antérieur incluait un inhibiteur du protéasome et un agent
immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement ont été démontrées dans
deux études en ouvert.
Dans l’étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu’à progression de la maladie. L’âge
médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés
de 75 ans et plus ; 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu
un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu
précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib
(99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À
l’inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient
réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur
(IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
61
Les données d’efficacité issues de l’analyse intermédiaire programmée, basée sur l’évaluation d’un
comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 14 ci-dessous.
Tableau 14 :
Données d’efficacité de l’étude MMY2002 évaluées par le comité d’examen
indépendant
Critère d’efficacité
Daratumumab par voie
intraveineuse 16 mg/kg
N = 106
1
Taux de réponse globale (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
31 (29,2)
IC à 95 % (%)
(20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]
0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]
18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois (intervalle)]
1 (0,9 à 5,6)
1
Critère principal d’évaluation de l’efficacité (critères de l’International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l’étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de
traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SG
médiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 – non évaluable).
Dans l’étude GEN501, 42 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu’à progression de la maladie. L’âge
médian des patients était de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin
et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l’étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de
traitement antérieures. 74 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules
souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le
pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l’inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un
IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L’analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de
réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois – non évaluable).
Lors de l’actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie
globale médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois – non évaluable), 74 % des sujets étant
toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L’étude MMY3003, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé
au lénalidomide et à la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le
lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en
rechute ou réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide
(à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou
présentant un IMC < 18,5). Le jour de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de
dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste de la dose a été administré le
62
lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de
la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L’âge médian
des patients était de 65 ans (intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des
patients (86 %) avaient reçu précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un
IMiD, dont 18 % ayant reçu précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu
précédemment à la fois un IP et un IMiD. À l’inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue. Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP
uniquement et 21 % étaient réfractaires au bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n’ont
pas été inclus dans l’étude.
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3003 a démontré
une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n’a pas été
atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP actualisée réalisée après un
suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras
DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une
diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par
DRd (voir la figure 7).
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3003
63
Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 15 ci-
dessous.
Tableau 15 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3003
Nombre de patients chez lesquels la réponse
DRd (n = 281)
était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) 261 (92,9)
Valeur de p
a
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
51 (18,1)
Réponse complète (RC)
70 (24,9)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
92 (32,7)
Réponse partielle (RP)
48 (17,1)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois (IC 1,0 (1,0 à 1,1)
à 95 %)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (NE à NE)
b
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)
(%)
21,0 (16,4 à 26,2)
c
Odds ratio avec IC à 95 %
9,31 (4,31 à 20,09)
Valeur de p
d
<0,0001
Rd (n = 276)
211 (76,4)
20 (7,2)
33 (12,0)
69 (25,0)
89 (32,2)
1,3 (1,1 à 1,9)
17,4 (17,4 à NE)
2,8 (1,2 à 5,5)
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10
-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l’Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DRd.
d
La valeur de p est issue d’un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 13,5 mois, le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,64 (IC
à 95 % : 0,40 à 1,01 ; p = 0,0534).
Traitement en association avec le bortézomib :
L’étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé
au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la
dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant
reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-
cutanée ou injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine
pendant les deux premières semaines (J1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours
(3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose
de 20 mg à J1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib
(80 mg/semaine sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose
réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un
diabète mal contrôlé ou des antécédents d’intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de
daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de
prémédication. Le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse a été poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À
l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L’âge médian
des patients était de 64 ans (intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de ≥ 75 ans. Au
total, 69 % des patients avaient reçu précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib)
et 76 % des patients avaient reçu un IMiD (42 % avaient reçu du lénalidomide). À
l’inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue.
Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement et 28 % étaient réfractaires
au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n’ont pas été inclus dans l’étude.
64
Avec un suivi médian de 7,4 mois, l’analyse primaire de la SSP dans l’étude MMY3004 a démontré
une amélioration de la survie sans progression dans le groupe DVd en comparaison au groupe Vd ; la
SSP médiane n’a pas été atteinte dans le groupe DVd et a été de 7,2 mois dans le groupe Vd (hazard
ratio [HR] = 0,39 ; IC à 95 % : 0,28 - 0,53 ; p<0,0001). Les résultats d’une analyse de la SSP
actualisée réalisée après un suivi médian de 50 mois ont continué à montrer une amélioration de la
SSP chez les patients du bras DVd en comparaison avec le bras Vd. La médiane de SSP était
de 16,7 mois dans le bras DVd et de 7,1 mois dans le bras Vd (HR [IC à 95 %] : 0,31 [0,24 ; 0,39] ;
p < 0,0001), ce qui représente une diminution de 69 % du risque de progression de la maladie ou de
décès chez les patients traités par DVd par rapport aux patients traités par Vd (voir la figure 8).
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude MMY3004
Les autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 16 ci-
dessous.
65
Tableau 16 : Autres données d’efficacité issues de l’étude MMY3004
Nombre de patients chez lesquels la réponse
DVd (n = 240)
était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP)
n(%)
199 (82,9)
a
Valeur de p
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
11 (4,6)
Réponse complète (RC)
35 (14,6)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
96 (40,0)
Réponse partielle (RP)
57 (23,8)
Délai médian d’obtention de la réponse [mois
0,9 (0,8 à 1,4)
(intervalle)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (11,5 à NE)
b
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)
8,8 % (5,6 % à 13,0 %)
c
Odds ratio avec IC à 95 %
9,04 (2,53 à 32,21)
d
Valeur de p
0,0001
Vd (n = 234)
148 (63,2)
5 (2,1)
16 (6,8)
47 (20,1)
80 (34,2)
1,6 (1,5 à 2,1)
7,9 (6,7 à 11,3)
1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du χ
2
de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10
-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DVd.
d
La valeur de p est issue d’un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 7,4 mois (IC à 95 % : 0,0 à 14,9), le hazard ratio correspondant à la survie globale a été
de 0,77 (IC à 95 % : 0,47 à 1,26 ; p = 0,2975).
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d’interagir directement avec les
canaux ioniques. L’effet du daratumumab sur l’intervalle QTc a été évalué après la perfusion de
daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints
d’un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes
n’ont indiqué aucune augmentation majeure dans l’intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms)
à la C
max
de daratumumab.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l’indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Chez les patients atteints de myélome multiple, l’exposition au daratumumab dans une étude en
monothérapie suite à l’administration recommandée de 1800 mg de DARZALEX par voie sous-
cutanée (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines,
mensuellement par la suite) par rapport à 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse selon le
même schéma posologique, a montré une non-infériorité pour le co-critère principaux d’évaluation de
la C
min
maximum (cycle 3 jour 1 avant la dose), avec une moyenne ± ET de 593 ± 306 µg/mL par
rapport à 522 ± 226 µg/mL pour le daratumumab administré par voie intraveineuse, avec un rapport de
moyennes géométriques de 107,93 % (IC à 90 % : 95,74-121,67).
Dans une étude en association, AMY3001, chez les patients atteints d’amylose AL, la C
min
maximum
(cycle 3, jour 1 avant la dose), était similaire à celle du myélome multiple avec une moyenne ± ET
66
de 597 ± 232 µg/ml suivant l’administration recommandée de 1800 mg de DARZALEX en
formulation sous-cutanée (administration hebdomadaire pendant 8 semaines, bihebdomadaire
pendant 16 semaines, et mensuelle par la suite).
Suite à la dose recommandée de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée, les concentrations maximales (C
max
) ont augmenté de 4,8 fois et l’exposition totale
(ASC
0-7 jours
) a augmenté de 5,4 fois entre la première dose et la dernière dose hebdomadaire (8
e
dose).
Les concentrations minimales les plus élevées pour DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée sont généralement observées à la fin des schémas posologiques hebdomadaires en
monothérapie et en association.
Chez les patients atteints de myélome multiple, les concentrations minimales simulées après 6 doses
hebdomadaires de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée en
traitement d’association étaient similaires à celles observées avec 1 800 mg de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée en monothérapie.
Chez les patients atteints de myélome multiple, l’exposition au daratumumab dans une étude en
association au pomalidomide et à la dexaméthasone (étude MMY3013), était similaire à celle en
monothérapie, la C
min
maximum (cycle 3, jour 1 avant la dose) moyenne ± ET de 537 ± 277 µg/ml
suivant l’administration recommandée de 1800 mg de DARZALEX en solution pour injection sous-
cutanée (administration hebdomadaire pendant 8 semaines, bihebdomadaire pendant 16 semaines, et
mensuelle par la suite).
Absorption et distribution
À la dose recommandée de 1 800 mg chez les patients atteints de myélome multiple, la
biodisponibilité absolue de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est de 69 %,
avec une vitesse d’absorption de 0,012 heure
-1
, avec des concentrations maximales survenant
entre 70 et 72 h (T
max
). À la dose recommandée de 1 800 mg chez les patients atteints d’amyose AL, la
biodisponibilité absolue n’a pas été estimée, la constante du taux d’absorption était
de 0,77 jour
-1
(8,31% CV) et les pics de concentration sont survenus à 3 jours.
Le modèle prévoyait une estimation moyenne du volume de distribution pour le compartiment central
de 5,25 L (36,9 % CV) et pour le compartiment périphérique (V2) de 3,78 L pour le daratumumab en
monothérapie, et l’estimation moyenne modélisée du volume de distribution pour V1 était de 4,36 L
(28,0% CV) et pour V2 de 2,80 L, lorsque le daratumumab était administré en association avec le
pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple. Chez les patients
atteints d’amylose AL, le volume de distribution apparent estimé du modèle, après une administration
sous-cutanée est de 10,8 L (3,1% CV). Ces résultats suggèrent que le daratumumab est principalement
localisé dans le système vasculaire avec une distribution tissulaire extravasculaire limitée.
Biotransformation et élimination
Le daratumumab présente une pharmacocinétique dépendante à la fois de la concentration et du temps
avec une élimination linéaire et non linéaire (saturable) parallèle, ce qui est caractéristique d’une
clairance médiée par la cible. Le modèle PK de population a estimé la valeur de clairance moyenne du
daratumumab à 4,96 mL/h (CV de 58,7 %) pour le daratumumab en monothérapie et 4,32 mL/h
(43,5 CV) lorsque le daratumumab est administré en association avec le pomalidomide et la
dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple. Chez les patients atteints d’amylose
AL, la clairance apparente après l’administration sous-cutanée est de 210 mL/jour (4,1% CV). La
moyenne géométrique basée sur le modèle pour la demi-vie associée à l’élimination linéaire est
de 20,4 jours (22,4 % CV) pour le daratumumab en monothérapie, de 19,7 jours (15,3% CV) lorsque
le daratumumab était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les
patients atteints de myélome multiple et de 27,5 jours (74,0% CV) chez les patients atteints
d’amyloïdose AL. Pour les schémas de monothérapie et d’association, l’état d’équilibre est atteint à
environ 5 mois dans l’administration toutes les 4 semaines à la dose et selon le calendrier
67
recommandés (1 800 mg ; une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les 2 semaines
pendant 16 semaines, puis toutes les 4 semaines par la suite).
Une analyse de la PK de population a été réalisée à l’aide des données sur le myélome multiple
étudiant DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, en monothérapie ou en association,
et les expositions PK attendues sont résumées dans le tableau 17.
Exposition au daratumumab suite à l’administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée (1 800 mg) ou de daratumumab par
voie intraveineuse (16 mg/kg) en monothérapie chez les patients atteints de
myélome multiple
Paramètres PK
Cycles
Daratumumab par
Daratumumab par
voie sous-cutanée
voie intraveineuse
e
e
Médiane (5 ; 95
Médiane (5
e
; 95
e
percentile)
percentile)
Cycle 1, 1
ère
dose
123 (36 ; 220)
112 (43 ; 168)
hebdomadaire
C
min
(µg/mL)
Cycle 2, dernière dose
563 (177 ; 1 063)
472 (144 ; 809)
hebdomadaire (C
min
au
Cycle 3 jour 1)
Cycle 1, 1
ère
dose
132 (54 ; 228)
256 (173 ; 327)
hebdomadaire
C
max
(µg/mL)
Cycle 2, dernière dose
592 (234 ; 1 114)
688 (369 ; 1 061)
hebdomadaire
Cycle 1, 1
ère
dose
720 (293 ; 1 274)
1187 (773 ; 1 619)
hebdomadaire
ASC
0-7 jours
(µg/mL•jour)
Cycle 2, dernière dose
4 017 (1 515 ; 7 564)
4019 (1 740; 6 370)
hebdomadaire
Une analyse PK de la population, utilisant les données issues du traitement par DARZALEX en
solution pour injection sous-cutanée en association chez des patients atteints d’amylose AL, a été
menée avec les données de 211 patients. À la dose recommandée de 1800 mg, les concentrations
prévues de daratumumab étaient légèrement supérieures, bien que généralement dans le même
intervalle, en comparaison avec les patients atteints de myélome multiple.
Exposition au daratumumab suite à l’administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée (1 800 mg) chez les patients atteints
d’amyloose AL
Paramètres PK
Cycles
Daratumumab par voie sous-cutanée
Médiane (5
ème
; 95
ème
percentile)
Cycle 1, 1
ère
dose hebdomadaire
138 (86 ; 195)
C
min
(µg/mL)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 662 (315 ; 1037)
(Cycle 3 jour 1 C
min
)
Cycle 1, 1
ère
dose hebdomadaire
151 (88 ; 226)
C
max
(µg/mL)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 729 (390 ; 1105)
Cycle 1, 1
ère
dose hebdomadaire
908 (482 ; 1365)
ASC
0-7 jours
(µg/mL•jour)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 4855 (2 562 ; 7 522)
Populations particulières
Âge et sexe
D’après les analyses PK de population réalisées chez des patients (âgés de 33 à 92 ans) traités par
daratumumab en monothérapie ou dans diverses associations, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement
significatif sur la PK du daratumumab. Aucune individualisation n’est nécessaire pour les patients en
fonction de leur âge.
Tableau 18:
Tableau 17:
68
Le sexe a eu un effet statistiquement significatif sur le paramètre PK chez les patients atteints de
myélome multiple, mais pas chez les patients atteints d’amylose AL. Une exposition légèrement plus
élevée chez les femmes que chez les hommes était observée, mais la différence d’exposition n'est pas
considérée comme cliniquement significative. Aucune individualisation n’est nécessaire pour les
patients en fonction de leur sexe.
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n’a été réalisée avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des analyses PK de population ont été effectuées à
partir des données préexistantes sur la fonction rénale de patients atteints de myélome multiple traités
par DARZALEX administré par voie sous-cutanée en monotherapie ou dans diverses associations
chez des patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL. Aucune différence clinique
importante concernant l’exposition au daratumumab n’a été observée entre les patients ayant une
insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n’a été réalisée avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Des analyses PK de population ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple
traités par DARZALEX administré par voie sous-cutanée en monothérapie ou dans diverses
associations chez des patients atteints de myélome multiple et d’amylose AL. Aucune différence
cliniquement importante en termes d’exposition au daratumumab n’a été observée entre les patients
ayant une fonction hépatique normale et ceux atteints d’insuffisance hépatique légère. Les patients
atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère étaient trop peu nombreux pour permettre de tirer
des conclusions significatives pour ces populations.
Origine ethnique
D’après les analyses PK de population menées chez des patients traités par DARZALEX administré
par voie sous-cutanée en monothérapie ou dans diverses associations, l’exposition au daratumumab a
été similaire parmi les diverses origines ethniques.
Poids corporel
L’administration d’une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée en monothérapie a permis une exposition adéquate pour tous les sous-groupes de poids
corporel. Chez les patients atteints de myélome multiple, la C
min
au cycle 3-jour 1 dans le sous-groupe
de poids corporel inférieur (≤ 65 kg) était 60 % plus élevée, et dans le sous-groupe de poids corporel
supérieur (> 85 kg) de 12% inférieure, par rapport à celles du sous-groupe de daratumumab par voie
intraveineuse. Chez certains patients ayant un poids corporel > 120 kg, une exposition plus faible a été
observée, ce qui peut entraîner une efficacité réduite. Cependant, cette observation est basée sur un
nombre limité de patients.
Chez les patients atteints d’amylose AL, aucune différence significative n’a été observée dans la C
min
en fonction du poids corporel.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données de toxicologie sont issues d’études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés
et d’études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test
de toxicité chronique n’a été réalisé.
Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.
Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les
fonctions de reproduction ou le développement, ou pour déterminer les effets potentiels du
médicament sur la fertilité masculine ou féminine.
69
Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ou de fertilité n'a été menée sur la hyaluronidase
humaine recombinante. Aucun effet sur les tissus reproducteurs et la fonction de reproduction et
aucune exposition systémique à la hyaluronidase n’a été observé chez des singes ayant
reçu 22000 U/kg/semaine par voie sous-cutanée (dose 12 fois plus élevée que la dose humaine)
pendant 39 semaines. La hyaluronidase étant une forme recombinante de la hyaluronidase humaine
endogène, aucune carcinogénicité, aucune mutagénèse ou aucun effet sur la fertilité n'est attendu.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres substances à l’exception de celles mentionnées
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacons non ouverts
2 ans.
Pendant la durée de conservation, le produit contenu dans des flacons non perforés peut être conservé
à température ambiante (≤ 30°C) pendant une seule période pouvant aller jusqu’à 24 heures. Une fois
le produit sorti du réfrigérateur, il ne doit pas être remis au réfrigérateur (voir rubrique 6.6).
Seringue préparée
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation dans la seringue a été démontrée
pendant 24 heures au réfrigérateur (2°C-8°C) à l’abri de la lumière, suivi d’un maximum de 12 heures
à 15°C-25°C et à la lumière ambiante. D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode
d’ouverture n’empêche le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé
immédiatement. Si la seringue n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de
conservation en cours d’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
15 mL de solution dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un
opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 1800 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.
70
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est à usage unique strict et est prêt à
l’emploi.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être une solution limpide à opalescente,
incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, de changement de couleur ou
d’autres particules étrangères.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est compatible avec le matériel de seringues
en polypropylène ou en polyéthylène ; les kits de perfusion sous-cutanée en polypropylène,
polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) ; et les aiguilles de transfert et d’injection en acier
inoxydable.
Flacon non ouvert :
Sortir le flacon de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée du lieu de conservation
réfrigéré (2°C – 8°C) et atteindre à température ambiante (≤30°C). Le flacon non perforé peut être
conservé à température ambiante et à la lumière ambiante pendant un maximum de 24 heures dans
l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil. Ne pas
secouer.
Seringue préparée :
Préparer la seringue d’administration dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Une fois
transféré du flacon dans la seringue, conserver DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur suivi d’un maximum de 12 heures à
15°C-25°C et à la lumière ambiante (voir la rubrique 6.3). Si la seringue préparée est conservée au
réfrigérateur, laisser la solution revenir à température ambiante avant l’administration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mai 2016
Date du dernier renouvellement : 6 janvier 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
71
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
72
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
73
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
United States
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Alle 1
Hillerod, 3400
Denmark
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
Cork
Ireland
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
The Netherlands
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
74
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Avant le lancement de DARZALEX (daratumumab) dans chaque Etat Membre (EM), le titulaire de
l’AMM doit s’accorder sur le contenu et le format des documents éducationnels destinés à sensibiliser
les personnes concernées sur le risque important identifié d’«Interférence avec les examens immuno-
hématologiques (antigène mineur) (test de Coombs indirect positif) » et leur fournir des conseils sur la
façon de le prendre en charge.
Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que dans chaque EM où DARZALEX (daratumumab) est
commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients qui sont amenés à prescrire, dispenser et
recevoir ce produit ont accès/ont eu les documents décrits ci-dessous.
Les documents éducationnels pour les professionnels de santé et pour les établissements de
transfusion sanguine
doivent contenir les documents clés suivants :
Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion
sanguine, destinés à les informer du risque d’interférence avec les examens immuno-
hématologiques et de la manière de le réduire ;
La carte d’information patient.
Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion
sanguine
doivent contenir les informations clés suivantes :
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d’anticorps irréguliers doit être réalisée chez
tous les patients avant l’instauration du traitement par daratumumab ; alternativement, le
phénotypage peut également être envisagé ;
Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par daratumumab (interférence avec
l’épreuve de compatibilité croisée du sang) peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière
perfusion du daratumumab ; Par conséquent, le professionnel de santé doit informer le patient
qu’il doit porter sur lui la « carte d’information patient » jusqu’à 6 mois après la fin du
traitement ;
La liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient ;
La détermination du groupe ABO et du Rhésus du patient n’est pas affectée ;
Les méthodes permettant d’atténuer l’interférence du daratumumab incluent le traitement des
panels de globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d’empêcher la liaison du
daratumumab aux globules rouges, ou toute autre méthode validée localement. Etant donné que
le système Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés de globules
rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu la présence d’allo anticorps ou les
avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité par le DTT. Alternativement, le
génotypage peut également être envisagé ;
En cas de transfusion urgente, des concentrés de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans
épreuve directe de compatibilité, peuvent être administrés conformément aux pratiques locales
des établissements de transfusion sanguine ;
En cas de transfusion planifiée, les professionnels de santé doivent informer les centres de
transfusion sanguine de l’interférence avec les tests indirects à l’antiglobuline ;
Référence à la nécessité de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ;
Référence à la nécessité de donner la « carte d’information patient » aux patients et de leur
conseiller de consulter la notice du produit.
75
La « carte d’information patient »,
doit contenir les informations clés suivantes :
Un message prévenant les professionnels de santé prenant en charge le patient à tout moment, y
compris en cas d’urgence, que le patient reçoit actuellement DARZALEX (daratumumab), et
que ce traitement est associé à un risque important identifié d’interférence avec les examens
immuno-hématologiques (antigènes mineurs) (test de Coombs indirect positif), que cet effet
peut persister jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion du produit ; une information claire
indiquant que le patient doit continuer de porter cette carte jusqu’à 6 mois après la fin du
traitement;
Les coordonnées du prescripteur de DARZALEX (daratumumab) ;
Référence à la nécessité de consulter la notice du produit.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’AMM met en oeuvre, dans le délai imparti, les mesures suivantes :
Description
Etude d’efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de poursuivre l’évaluation
de l’efficacité du daratumumab sous-cutané en association avec le
cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d’amylose systémique à chaines légères (AL), le
titulaire de l’AMM doit soumettre les résultats finaux de SG de l’étude
AMY3001.
Date
3
ème
trimestre 2025
76
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
77
A. ÉTIQUETAGE
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI EN CARTON POUR LE CONDITIONNEMENT MULTIPLE DE 11 FLACONS
(100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
Conditionnement multiple : 11 flacons (5 flacons de 5 mL + 5 flacons de 20 mL)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver au réfrigérateur.
79
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) POUR 1 FLACON EN TANT QUE COMPOSANT D’UN
CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon, 100 mg/5 mL
1 flacon, 400 mg/20 mL
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
81
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon, 100 mg/5 mL
1 flacon, 400 mg/20 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver au réfrigérateur.
83
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/5 mL
400 mg/20 mL
6.
AUTRE
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 1 800 mg solution injectable
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 15 mL contient 1 800 mg de daratumumab (120 mg/mL)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine
monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la
notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour utilisation par voie sous-cutanée uniquement
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas secouer.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver au réfrigerateur.
Ne pas congeler.
86
À conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
DARZALEX 1 800 mg solution injectable
daratumumab
Pour utilisation par voie sous-cutanée
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
15 mL
6.
AUTRE
88
B. NOTICE
89
Notice : Information du patient
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX
3.
Comment DARZALEX est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver DARZALEX
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que DARZALEX ?
DARZALEX est un traitement contre le cancer qui contient la substance active appelée daratumumab.
Il appartient à un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps
monoclonaux sont des protéines ayant été conçues pour reconnaître et se fixer à des cibles spécifiques
dans le corps. Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules cancéreuses spécifiques dans
votre corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.
Dans quel cas DARZALEX est-il utilisé ?
DARZALEX est utilisé chez les adultes, âgés de 18 ans ou plus, ayant un type de cancer appelé
« myélome multiple ». C’est un cancer de la moelle osseuse.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX ?
Vous ne devez pas recevoir DARZALEX
-
si vous êtes allergique à daratumumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N’utilisez pas DARZALEX si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute, adressez-vous
à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX est administré dans une veine par perfusion. Avant et après chaque perfusion de
DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque de réactions liées à la
perfusion (voir « Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX » dans la
rubrique 3). Ces réactions peuvent survenir pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent.
Dans certains cas, vous pouvez faire une réaction allergique grave qui peut se manifester par un
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir
ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire). Certaines réactions allergiques
graves et autres réactions sévères liées à la perfusion ont entraîné le décès.
90
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez une des réactions liées à la
perfusion mentionnées au début de la rubrique 4.
Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous pourriez avoir besoin d’autres médicaments ou la
perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée. Lorsque ces symptômes disparaîtront, ou s'amélioreront, la
perfusion pourra être reprise.
Il est plus probable que ces réactions surviennent lors de la première perfusion. Si vous avez déjà eu
une réaction liée à la perfusion, il est peu probable qu’elle survienne de nouveau. Votre médecin
pourra décider de ne pas poursuivre le traitement par DARZALEX si vous avez une forte réaction liée
à la perfusion.
Diminution du nombre de cellules sanguines
DARZALEX peut diminuer le nombre de globules blancs qui aident à combattre les infections, et les
cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à coaguler le sang. Informez votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous développez des symptômes d’infection tels que de la fièvre ou des symptômes
indiquant une diminution du nombre de plaquettes, tels que des bleus ou saignements.
Transfusions sanguines
Si vous avez besoin d’une transfusion sanguine, un examen sanguin vous sera prescrit pour vérifier la
compatibilité de votre sang avec celui du donneur. DARZALEX peut affecter les résultats de cet
examen sanguin. Informez la personne qui réalisera l’examen que vous recevez DARZALEX.
Hépatite B
Informez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B.
DARZALEX pourrait rendre votre virus de l’hépatite B de nouveau actif. Votre médecin surveillera
les signes de l’infection avant, pendant, et un certain temps après le traitement par DARZALEX.
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un
jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.
Enfants et adolescents
N’administrez pas DARZALEX aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans. Les effets de ce
médicament sur eux ne sont pas connus.
Autres médicaments et DARZALEX
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Cela s’applique également aux médicaments sans ordonnance et aux
plantes médicinales.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez l’avis de votre
médecin avant que ce médicament ne vous soit administré.
Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre
médecin ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de prendre ce
médicament est supérieur au risque pour votre bébé.
Contraception
Les femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.
Allaitement
Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l’allaitement est supérieur au risque pour votre bébé.
En effet, ce médicament peut passer dans le lait maternel et les effets de ce médicament sur les bébés
ne sont pas connus.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pourrez vous sentir fatigué après avoir reçu DARZALEX, ce qui peut affecter votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines.
91
DARZALEX contient du sorbitol
Le sorbitol est une source de fructose. Si vous avez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un
trouble génétique rare, vous ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients avec une IHF ne
peuvent pas décomposer le fructose, ce qui peut causer des effets secondaires graves.
Si vous souffrez d’IHF, vous devez en parler à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
3.
Comment DARZALEX est-il administré ?
Combien en utiliser ?
Votre médecin calculera votre dose et votre calendrier d’administration de DARZALEX. La dose
dépendra de votre poids.
La dose initiale habituelle de DARZALEX est de 16 mg par kg. DARZALEX peut vous être
administré seul ou avec d’autres médicaments pour traiter le myélome multiple.
Vous recevrez DARZALEX seul comme suit :
une fois par semaine pendant les 8 premières semaines
puis, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines
et toutes les 4 semaines par la suite, tant que votre maladie ne progresse pas.
Lorsque DARZALEX est administré avec d’autres médicaments, votre médecin peut modifier
l’intervalle entre les doses ainsi que le nombre de traitements que vous recevrez.
La première semaine de traitement, votre médecin peut décider de vous administrer la dose de
DARZALEX en 2 fois sur deux jours consécutifs.
Comment ce médicament est-il administré ?
DARZALEX vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il est administré dans une
veine sous forme de perfusion (« perfusion intraveineuse ») pendant plusieurs heures.
Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX
Vous pourrez recevoir des médicaments pour réduire le risque de développer un zona.
Avant chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque
de réactions liées à la perfusion. Ces médicaments pourront inclure :
des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
des médicaments utilisés contre l’inflammation (corticoïdes)
des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).
Après chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments (tels que des corticoïdes)
pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.
Patients ayant des problèmes respiratoires
Si vous avez des problèmes respiratoires, tels que de l’asthme ou une Broncho-Pneumopathie
Chronique Obstructive (BPCO), vous recevrez des médicaments à inhaler pour prévenir vos
problèmes respiratoires :
des médicaments aidant à maintenir l’ouverture des voies respiratoires dans vos poumons
(bronchodilatateurs)
des médicaments réduisant le gonflement et l’irritation de vos poumons (corticoïdes).
Si vous recevez plus de DARZALEX que vous n’auriez dû
Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu
probable où l’on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin
vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.
92
Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour l’administration de DARZALEX
Il est très important de se rendre à tous vos rendez-vous pour assurer le bon fonctionnement de votre
traitement. Si vous manquez un rendez-vous, convenez d’un autre rendez-vous dès que possible.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions liées à la perfusion
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez un des signes suivants
d’une réaction liée à la perfusion pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent. Vous pourrez
avoir besoin d’autres médicaments, ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée.
Ces réactions incluent les symptômes suivants :
Très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
frissons
irritation de la gorge, toux
sensation de nausées
vomissements
démangeaisons nasales, nez qui coule ou nez bouché
sensation d’essoufflement ou autres problèmes respiratoires.
Fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
sensation de gêne à la poitrine
vertiges ou étourdissements (hypotension)
démangeaisons
respiration sifflante.
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
réaction allergique sévère pouvant inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de
la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec
démangeaisons (urticaire). Voir rubrique 2.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez l'une des réactions liées à
la perfusion ci-dessus.
Autres effets indésirables
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
fièvre
forte sensation de fatigue
diarrhées
constipation
perte d’appétit
maux de tête
lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des
douleurs
tension artérielle élevée
spasmes musculaires
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
sensation de faiblesse
douleurs dorsales
93
frissons
infection pulmonaire (pneumonie)
bronchite
infections des voies respiratoires, par exemple du nez, des sinus ou de la gorge
faible nombre de globules rouges, cellules transportant l’oxygène dans le sang (anémie)
faible nombre de globules blancs, cellules aidant à lutter contre les infections (neutropénie,
lymphopénie, leucopénie)
faible nombre d’un type de cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à la coagulation du
sang (thrombopénie)
sensation inhabituelle sur la peau (comme des picotements ou des fourmillements)
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
battements irréguliers du cœur (fibrillation auriculaire)
accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement
grippe
infection des voies urinaires
infection sévère dans tout le corps (sepsis)
déshydratation
perte de connaissance
taux élevé de sucre dans le sang
taux bas de calcium dans le sang
taux bas d’anticorps appelés « immunoglobulines » dans le sang qui aident à lutter contre les
infections (hypogammaglobulinémie)
inflammation du pancréas
infection par un virus du type herpès (infection à cytomégalovirus)
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à une personne sur 100) :
inflammation du foie (hépatite).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier\ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver DARZALEX ?
DARZALEX sera conservé à l’hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l’étiquette du
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2°C- 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre professionnel de
santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
94
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient DARZALEX
La substance active est daratumumab. Un mL de solution à diluer contient 20 mg de
daratumumab. Chaque flacon de 5 mL de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab.
Chaque flacon de 20 mL de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab.
Les autres composants sont : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-
méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E420), eau pour préparations injectables (voir
« DARZALEX contient du sorbitol » dans la rubrique 2).
Qu’est-ce que DARZALEX et contenu de l’emballage extérieur
DARZALEX est une solution à diluer pour perfusion se présentant comme un liquide incolore à jaune.
DARZALEX est fourni dans une boîte en carton contenant 1 flacon en verre.
DARZALEX est également fourni en conditionnement d’initiation contenant 11 flacons : 6 flacons
de 5 mL + 5 flacons de 20 mL.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
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Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
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Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
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Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
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Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
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Magyarország
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Tel.: +36 1 884 2858
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Tel: +356 2397 6000
Nederland
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Tel: +31 76 711 1111
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95
Eesti
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Tel: +372 617 7410
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Ελλάδα
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Tηλ: +30 210 80 90 000
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Hrvatska
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Ireland
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Sími: +354 535 7000
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Italia
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Κύπρος
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Norge
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Tlf: +47 24 12 65 00
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Polska
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Portugal
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România
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United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
96
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Ce médicament est à usage unique strict.
Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d’asepsie, comme suit :
Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le
nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.
Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l’utiliser si des particules
opaques, un changement de couleur ou d’autres particules étrangères sont observés.
En utilisant une technique aseptique, prélever d’une poche/un flacon de perfusion de chlorure de
sodium 9 mg/mL (0,9%) solution pour injection un volume égal au volume requis de solution de
DARZALEX.
Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en
l’ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%)
solution pour injection. Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de
polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte
(PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions d’asepsie appropriées. Éliminer toute
solution non utilisée restant dans le flacon.
Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant
administration afin de rechercher d’éventuelles particules ou un changement de couleur. Le
daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches
peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l’utiliser si des particules visibles opaques, un
changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un
délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et
à la lumière ambiante.
Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant
administration jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C), à l’abri de la lumière. Ne pas
congeler.
Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l’aide d’un kit de perfusion équipé
d’un régulateur de débit et d’un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines,
en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d’administration en
polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d’autres agents dans la même ligne de
perfusion intraveineuse.
Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation
ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
97
Notice : Information du patient
DARZALEX 1800 mg solution injectable
daratumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX
3.
Comment DARZALEX est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver DARZALEX
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que DARZALEX ?
DARZALEX est un traitement qui contient la substance active appelée daratumumab. Il appartient à
un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps monoclonaux sont des
protéines ayant été conçues pour reconnaître et se fixer à des cibles spécifiques dans le corps.
Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules sanguines anormales spécifiques dans votre
corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.
Dans quel cas DARZALEX est-il utilisé ?
DARZALEX est utilisé chez les adultes, âgés de 18 ans ou plus, ayant un type de cancer appelé
« myélome multiple ». C’est un cancer de la moelle osseuse.
DARZALEX est également utilisé chez l’adulte de 18 ans ou plus, qui présente un type de maladie du
sang appelée « amylose AL ». Dans l’amylose AL, les cellules sanguines anormales créent des
quantités excessives de protéines anormales qui se déposent dans divers organes, provoquant leur
dysfonctionnement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX ?
Vous ne devez pas recevoir DARZALEX
-
si vous êtes allergique à daratumumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N’utilisez pas DARZALEX si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute, adressez-vous
à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX est administré sous forme d’injection sous-cutanée à l’aide d’une petite aiguille qui
injecte le médicament sous la peau. Avant et après chaque injection, vous recevrez des médicaments
qui aident à réduire le risque de réactions liées à la perfusion (voir « Médicaments administrés pendant
le traitement par DARZALEX » dans la rubrique 3).
98
Il est plus probable que ces réactions surviennent lors de la première injection et la plupart des
réactions se produisent le jour de l’injection. Si vous avez déjà eu une réaction liée à la perfusion, il est
peu probable qu’elle survienne de nouveau. Cependant, des réactions retardées peuvent survenir
jusqu'à 3 à 4 jours après l’injection. Votre médecin pourra décider de ne pas utiliser DARZALEX si
vous avez une forte réaction après l’injection.
Dans certains cas, vous pouvez faire une réaction allergique grave qui peut se manifester par un
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir
ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire). Voir la rubrique 4.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez une des réactions liées à la
perfusion mentionnées au début de la rubrique 4. Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous
pourriez avoir besoin d’autres médicaments pour traiter vos symptômes ou l’injection pourrait être
arrêtée. Lorsque ces réactions disparaîtront, ou s'amélioreront, l’injection pourra être reprise.
Diminution du nombre de cellules sanguines
DARZALEX peut diminuer le nombre de globules blancs qui aident à combattre les infections, et les
cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à coaguler le sang. Informez votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous développez des symptômes d’infection tels que de la fièvre ou des symptômes
indiquant une diminution du nombre de plaquettes, tels que des bleus ou saignements.
Transfusions sanguines
Si vous avez besoin d’une transfusion sanguine, un examen sanguin vous sera prescrit pour vérifier la
compatibilité de votre sang avec celui du donneur. DARZALEX peut affecter les résultats de cet
examen sanguin. Informez la personne qui réalisera l’examen que vous recevez DARZALEX.
Hépatite B
Informez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B.
DARZALEX pourrait rendre votre virus de l’hépatite B de nouveau actif. Votre médecin surveillera
les signes de l’infection avant, pendant, et un certain temps après le traitement par DARZALEX.
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un
jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.
Enfants et adolescents
N’administrez pas DARZALEX aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans. Les effets de ce
médicament sur eux ne sont pas connus.
Autres médicaments et DARZALEX
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Cela s’applique également aux médicaments sans ordonnance et aux
plantes médicinales.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez un avis à votre
médecin avant que ce médicament ne vous soit administré.
Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre
médecin ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de prendre ce
médicament est supérieur au risque pour votre bébé.
Contraception
Les femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.
Allaitement
Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l’allaitement est supérieur au risque pour votre bébé.
En effet, ce médicament peut passer dans le lait maternel et les effets de ce médicament sur les bébés
ne sont pas connus.
99
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pourrez vous sentir fatigué après avoir reçu DARZALEX, ce qui peut affecter votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 15 mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient du sorbitol
Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une
intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au
fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-
en à votre médecin avant que vous ne preniez ou ne receviez ce médicament.
3.
Comment DARZALEX est-il administré ?
Combien en utiliser ?
La dose de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est de 1800 mg.
DARZALEX peut vous être administré seul ou avec d’autres médicaments pour traiter le myélome
multiple, ou avec d’autres médicaments pour traiter l’amylose AL.
DARZALEX est généralement administré comme suit :
une fois par semaine pendant les 8 premières semaines
puis, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines
et toutes les 4 semaines par la suite, tant que votre maladie ne progresse pas.
Lorsque DARZALEX est administré avec d’autres médicaments, votre médecin peut modifier
l’intervalle entre les doses ainsi que le nombre de traitements que vous recevrez.
Comment ce médicament est-il administré ?
DARZALEX vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère sous forme d’une injection
sous la peau (injection par voie sous cutanée) pendant environ 3 à 5 minutes. Il est administré dans la
zone de l’estomac (abdomen) et dans aucune autre zone du corps, ni dans les zones de l’abdomen où la
peau est rouge, avec des bleus, sensible, indurée ou dans des zones portant des cicatrices.
Si vous ressentez de la douleur pendant l’injection, le médecin ou l’infirmier/ère pourrait interrompre
l’injection et vous administrer le reste de l’injection dans une autre zone de l’abdomen.
Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX
Vous pourrez recevoir des médicaments pour réduire le risque de développer un zona.
Avant chaque injection de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque
de réactions liées à la perfusion. Ces médicaments pourront inclure :
des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
des médicaments utilisés contre l’inflammation (corticoïdes)
des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).
Après chaque injection de DARZALEX, vous recevrez des médicaments (tels que des corticoïdes)
pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.
100
Patients ayant des problèmes respiratoires
Si vous avez des problèmes respiratoires, tels que de l’asthme ou une Broncho-Pneumopathie
Chronique Obstructive (BPCO), vous recevrez des médicaments à inhaler pour prévenir vos
problèmes respiratoires :
des médicaments aidant à maintenir l’ouverture des voies respiratoires dans vos poumons
(bronchodilatateurs)
des médicaments réduisant le gonflement et l’irritation de vos poumons (corticoïdes).
Si vous recevez plus de DARZALEX que vous n’auriez dû
Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu
probable où l’on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin
vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.
Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour l’administration de DARZALEX
Il est très important de se rendre à tous vos rendez-vous pour assurer le bon fonctionnement de votre
traitement. Si vous manquez un rendez-vous, convenez d’un autre rendez-vous dès que possible.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions liées à la perfusion
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez un des symptômes
suivants dans les 3 à 4 jours qui suivent l’injection. Vous pourriez avoir besoin d’autres médicaments,
ou l’injection pourrait devoir être ralentie ou arrêtée.
Ces réactions incluent les symptômes suivants :
Très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
frissons
irritation de la gorge, toux
sensation de nausées
vomissements
démangeaisons nasales, nez qui coule ou nez bouché
sensation d’essoufflement ou autres problèmes respiratoires.
Fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
sensation de gêne à la poitrine
vertiges ou étourdissements (hypotension)
démangeaisons
respiration sifflante.
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
réaction allergique sévère pouvant inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de
la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec
démangeaisons (urticaire). Voir rubrique 2.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez l'une des réactions liées à
la perfusion ci-dessus.
101
Réactions au site d’injection
Des réactions cutanées au niveau ou à proximité du site d’injection (locales), y compris des réactions
au site d’injection, peuvent survenir avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée.
Ces réactions sont fréquentes (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10). Les symptômes au site
d’injection peuvent inclure, rougeur de la peau, démangeaisons, gonflement, douleur, ecchymose,
éruption cutanée, saignement.
Autres effets indésirables
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
fièvre
forte sensation de fatigue
diarrhées
constipation
perte d’appétit
troubles du sommeil
maux de tête
lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des
douleurs
éruption cutanée
spasmes musculaires
douleur articulaire
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
sensation de faiblesse
douleurs au dos
infection pulmonaire (pneumonie)
bronchite
infections des voies respiratoires, par exemple du nez, des sinus ou de la gorge
faible nombre de globules rouges, cellules transportant l’oxygène dans le sang (anémie)
faible nombre de globules blancs, cellules aidant à lutter contre les infections (neutropénie,
lymphopénie, leucopénie)
faible nombre d’un type de cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à la coagulation du
sang (thrombopénie).
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
battements irréguliers du cœur (fibrillation auriculaire)
accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement
infection des voies urinaires
infection sévère dans tout le corps (sepsis)
déshydratation
taux élevé de sucre dans le sang
taux bas de calcium dans le sang
taux bas d’anticorps appelés « immunoglobulines » dans le sang qui aident à lutter contre les
infections (hypogammaglobulinémie)
sensation d’étourdissement
perte de connaissance
douleur musculaire au thorax
grippe
frissons
démangeaisons
sensation inhabituelle sur la peau (comme des picotements ou des fourmillements)
inflammation du pancréas
tension artérielle élevée.
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à une personne sur 100) :
inflammation du foie (hépatite)
102
infection par un virus de type herpès (infection à cytomégalovirus).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier\ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver DARZALEX ?
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée sera conservé à l’hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2°C- 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre professionnel de
santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient DARZALEX
La substance active est daratumumab. Un mL de solution contient 120 mg de daratumumab. Un
flacon de 15 mL de solution injectable contient 1800 mg de daratumumab.
Les autres composants sont : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine,
chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E240) et eau
pour préparations injectables (voir « DARZALEX contient du sodium et du sorbitol » dans la
rubrique 2).
Qu’est-ce que DARZALEX et contenu de l’emballage extérieur
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée se présente comme un liquide incolore à
jaune.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est fourni dans une boîte en carton
contenant 1 flacon en verre unidose.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
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Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
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Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Pays-Bas
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Тел.: +359 2 489 94 00
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Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
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Tel: +370 5 278 68 88
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Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
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Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
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Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
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104
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
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Κύπρος
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Τηλ: +357 22 207 700
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Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
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United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être administré par un professionnel de
santé.
Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour
s’assurer que la formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et la dose appropriées sont administrées
au patient conformément à la prescription. DARZALEX en solution injectable doit être administré par
injection sous-cutanée uniquement, en utilisant la dose indiquée. DARZALEX en formulation sous-
cutanée n’est pas destiné à l’administration intraveineuse.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est à usage unique et est prêt à l’emploi.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est compatible avec le matériel des
seringues en polypropylène ou en polyéthylène ; les kits de perfusion sous-cutanée en
polypropylène, polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) ; et les aiguilles de transfert et
d’injection en acier inoxydable.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être une solution limpide à
opalescente, incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, de changement
de couleur ou d’autres particules étrangères.
Sortir le flacon de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée du lieu de
conservation réfrigéré (2°C – 8°C) et l’équilibrer à température ambiante (15°C-30°C). Le
flacon non perforé peut être conservé à température ambiante et à la lumière ambiante pendant
un maximum de 24 heures dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas exposer à la
lumière directe du soleil. Ne pas secouer.
Préparer la seringue d’administration dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Pour éviter le colmatage de l’aiguille, fixer l’aiguille d’injection hypodermique ou le kit pour
perfusion sous-cutanée à la seringue immédiatement avant l’injection.
105
Conservation de la seringue préparée
Si la seringue contenant DARZALEX n’est pas utilisée immédiatement, conserver la solution de
DARZALEX pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur suivi d’un maximum
de 12 heures à 15°C-25°C et à la lumière ambiante. Si la seringue préparée est conservée au
réfrigérateur, laisser la solution revenir à la température ambiante avant l’administration.
Administration
Injecter 15 mL de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée dans le tissu sous-
cutané de l’abdomen à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril, pendant
environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
sur d’autres sites du corps, car aucune donnée n’est disponible.
Les sites d’injection doivent être alternés lors des injections suivantes.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée ne doit jamais être injecté dans des
zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible, indurée, ou dans les zones portant des
cicatrices.
Arrêter ou ralentir le débit si le patient ressent de la douleur. Si la douleur n’est pas atténuée en
ralentissant l’injection, un deuxième site d’injection peut être choisi de l’autre côté de
l’abdomen pour administrer le reste de la dose.
Pendant le traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, ne pas
administrer d’autres médicaments par voie sous-cutanée sur le même site que celui utilisé pour
DARZALEX
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
106
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).
Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab par mL).
Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 dirigé contre l'antigène CD38,
produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois ) à l'aide de la
technologie de l'ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon de 5 mL de solution pour perfusion contient 273,3 mg de sorbitol (E420).
Chaque flacon de 20 mL de solution pour perfusion contient 1093 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution est incolore à jaune.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
DARZALEX est indiqué :
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et
la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches ;
en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches ;
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone,
pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un
traitement antérieur ;
en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en
rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du
protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier
traitement.
4.2
Posologie et mode d'administration
DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé dans un environnement où l'ensemble
des moyens de réanimation est disponible.
Une médication pré et post-perfusion doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à
la perfusion (RLP) associées au daratumumab. Voir « Traitements concomitants recommandés »,
« Prise en charge des réactions liées à la perfusion » et la rubrique 4.4 ci-dessous.
Schéma posologique en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (traitement par cycles
de 4 semaines) et en monothérapie
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d'administration suivant (tableau 1).
Tableau 1 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone (Rd) (traitement par cycles de 4 semaines) et en
monothérapie
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24a
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu'à
Toutes les 4 semaines
progression de la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour
les patients > 75 ans).
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (traitement par
cycles de 6 semaines)
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d'administration suivant (tableau 2).
Tableau 2 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
melphalan et la prednisone [VMP] (traitement par cycles de 6 semaines)
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 6
Hebdomadaire (6 doses au total)
Semaines 7 à 54a
Toutes les 3 semaines (16 doses au total)
À partir de la semaine 55, jusqu'à
Toutes les 4 semaines
progression de la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 7.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle
de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 au cours des 8 cycles de 6 semaines
suivants. Pour plus d'informations sur la dose et le schéma posologique de VMP en association avec
DARZALEX, voir rubrique 5.1.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone
(traitement par cycles de 4 semaines) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués et
éligibles à une autogreffe de cellules souches
La dose de DARZALEX recommandée est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d'administration suivant (tableau 3).
thalidomide et la dexaméthasone [VTd] (traitement par cycles de 4 semaines)
Phase de traitement
Semaines
Fréquence d'administration
Induction
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 16a
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
Interruption dans le but de démarrer la chimiothérapie haute dose suivie de l'autogreffe de cellules
souches
Consolidation
Semaines 1 à 8b
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 1, lors de la
reprise du traitement consécutive à une autogreffe de cellules souches.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2,
et à 40 mg les jours 1-2 et à 20 mg les jours d'administration suivants (jours 8, 9, 15, 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg doit être administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Calendrier d'administration en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (traitement par
cycles de 3 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de masse corporelle, administrée en perfusion
intraveineuse selon le calendrier d'administration présenté dans le tableau 4.
Tableau 4 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le bortézomib et
la dexaméthasone (Vd) (traitement par cycles de 3 semaines)
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 9
Hebdomadaire (9 doses au total)
Semaines 10 à 24a
Toutes les 3 semaines (5 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu'à
Toutes les 4 semaines
progression de la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 10
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25
La dexaméthasone doit être administrée à 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 des 8 premiers
cycles de traitement par bortézomib, ou à une dose réduite de 20 mg/ semaine pour les
patients > 75 ans, en insuffisance pondérale (IMC < 18,5), atteints d'un diabète mal contrôlé ou
présentant des antécédents d'intolérance aux corticoïdes.
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX, voir
rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Débits de perfusion
Après dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse en appliquant
le débit de perfusion initial présenté dans le tableau 5 ci-dessous. Une augmentation progressive du
débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l'absence de réactions liées à la perfusion.
Pour faciliter l'administration, la première dose de 16 mg/kg (semaine 1) peut être répartie en 2 doses
administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2,
voir le tableau 5 ci-dessous.
Volume de
Débit initial
Augmentation
Débit
dilution
(première heure)
du débita
maximal
Perfusion de la Semaine 1
Option 1 (perfusion de la dose totale en 1 fois)
Semaine 1, jour 1 (16 mg/kg)
1 000 mL
50 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
toutes les heures
Option 2 (perfusion de la dose totale en 2 fois)
Semaine 1, jour 1 (8 mg/kg)
500 mL
50 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
toutes les heures
Semaine 1, jour 2 (8 mg/kg)
500 mL
50 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
toutes les heures
Perfusion de la Semaine 2 (16 mg/kg)b
500 mL
50 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
toutes les heures
Perfusions suivantes (à partir de la
500 mL
100 mL/heure
50 mL/heure
200 mL/heure
semaine 3, 16 mg/kg)c
toutes les heures
a
Une augmentation progressive du débit de perfusion pourra être envisagée uniquement en l'absence de réactions liées
à la perfusion.
b
Un volume de dilution de 500 mL pour la dose de 16 mg/kg pourra être utilisé uniquement si aucune RLP ne s'est
produite la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1 000 mL.
c
Un débit initial modifié (100 mL/heure) pour les perfusions suivantes (à partir de la semaine 3) pourra être appliqué
uniquement si aucune RLP ne s'est produite au cours des précédentes perfusions. Dans le cas contraire, continuer de
suivre les instructions indiquées dans le tableau concernant le débit de perfusion de la semaine 2.
Prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP)
Une prémédication doit être administrée avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque
de RLP.
En cas de RLP, quels qu'en soient le grade/la sévérité, interrompre immédiatement la perfusion de
DARZALEX et prendre en charge les symptômes.
La prise en charge des RLP pourra également nécessiter une diminution du débit de perfusion ou une
interruption du traitement par DARZALEX, comme indiqué ci-dessous (voir rubrique 4.4).
Grade 1-2 (légères à modérées) : après résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à
un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne
présente pas de nouveaux symptômes de RLP, l'augmentation du débit de perfusion peut être
reprise en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés, jusqu'à un débit maximal
de 200 mL/heure (tableau 5).
Grade 3 (sévère) : après résolution des symptômes, la reprise de la perfusion peut être envisagée
à un débit ne dépassant pas la moitié du débit auquel la réaction est survenue. Si le patient ne
présente pas de nouveaux symptômes, l'augmentation du débit de perfusion peut être reprise en
respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 5). La procédure ci-dessus doit être à
nouveau appliquée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. Arrêter définitivement le
traitement par DARZALEX si une réaction à la perfusion de grade 3 ou plus survient pour la
troisième fois.
Grade 4 (engageant le pronostic vital) : arrêter définitivement le traitement par DARZALEX.
Dose oubliée
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le
calendrier d'administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle sans traitement.
Modifications de la dose
Il n'est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Il peut être nécessaire de reporter une
administration afin de permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines en cas de
toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Pour les informations relatives aux médicaments
administrés en association avec DARZALEX, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
correspondant.
Prémédication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les
patients 1 à 3 heure(s) avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit :
Corticoïdes (à durée d'action prolongée ou intermédiaire)
-
Monothérapie :
100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, par voie intraveineuse. Après la deuxième
perfusion, la dose de corticoïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie
orale ou intraveineuse).
- En association :
20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la
dexaméthasone fait partie du traitement de l'association, alors la dose de dexaméthasone
de l'association servira également de prémédication les jours de perfusion de
DARZALEX (voir rubrique 5.1).
La dexaméthasone doit être administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de
DARZALEX ; une administration par voie orale peut être envisagée avant les perfusions suivantes.
D'autres schémas spécifiques de corticothérapies de fond (par ex. prednisone) ne doivent pas être pris
les jours de perfusion de DARZALEX lorsque les patients reçoivent de la dexaméthasone en
prémédication.
Antipyrétiques (650 à 1 000 mg de paracétamol par voie orale).
Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou
intraveineuse).
Médication post-perfusion
Afin de réduire le risque de RLP, une médication post-perfusion doit être administrée comme suit :
- Monothérapie :
Un corticoïde oral (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d'un corticoïde à
durée d'action intermédiaire ou prolongée, selon les pratiques locales) doit être
administré le premier et le deuxième jour suivant chaque perfusion (en débutant le
lendemain de la perfusion).
- En association :
Envisager l'administration d'une faible dose de méthylprednisolone orale (20 mg) ou
équivalent, le lendemain de la perfusion de DARZALEX. Cependant, si un corticoïde
spécifique est administré au cours du cycle de traitement (par exemple : dexaméthasone,
prednisone) le lendemain de la perfusion de DARZALEX, une médication post-perfusion
supplémentaire peut ne pas être nécessaire (voir rubrique 5.1).
Par ailleurs, en cas d'antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, l'administration de
traitements post-perfusion incluant des bronchodilatateurs à courte et longue durée d'action, ainsi que
des corticoïdes inhalés devra être envisagée. Après les quatre premières perfusions, si le patient n'a
présenté aucune RLP majeure, ces traitements post-perfusion inhalés pourront être interrompus à la
discrétion du médecin.
Prophylaxie de la réactivation du virus du zona
Une prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenir la réactivation du virus du zona.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
rénale. D'après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique
n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de DARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
DARZALEX doit être utilisé par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse
après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Pour les
instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Tracabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX peut causer des RLP graves, y compris des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.8).
Ces réactions peuvent engager le pronostic vital et des issues fatales ont été rapportées.
Tous les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion pour détecter une RLP. En cas de
RLP, de quelque grade que ce soit, continuer de surveiller le patient après la perfusion jusqu'à la
résolution des symptômes.
Dans les études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par
DARZALEX.
La majorité des RLP est survenue lors de la première perfusion, et elles étaient de grade 1 ou 2 (voir
rubrique 4.8). 4 % des patients ont eu une RLP qui s'est répétée à plus d'une perfusion. Des réactions
sévères se sont produites, dont des bronchospasmes, des hypoxies, des dyspnées, des hypertensions,
des oedèmes laryngés ou des oedèmes pulmonaires. Les symptômes prédominants comprenaient une
congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge, des frissons, des vomissements et des nausées.
Les symptômes moins fréquents étaient une respiration sifflante, une rhinite allergique, une pyrexie,
une gêne thoracique, un prurit et une hypotension (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent recevoir une prémédication à base d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de
corticoïdes avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque de RLP. En cas de RLP,
quelle qu'en soit la sévérité, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et une prise en charge
médicale/un traitement symptomatique des RLP doivent être instaurés selon les besoins. Chez les
patients présentant une RLP de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise
de la perfusion. En cas de réaction anaphylactique ou de réaction à la perfusion engageant le pronostic
vital (grade 4), une réanimation appropriée doit être immédiatement mise en oeuvre. Le traitement par
DARZALEX doit être immédiatement et définitivement interrompu (voir rubrique 4.2 et 4.3).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut amplifier la neutropénie et la thrombopénie induites par les traitements associés
(voir rubrique 4.8).
La numération de la formule sanguine doit être surveillée réguliérement au cours du traitement, selon
les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit relatives aux traitements associés. Chez
les patients présentant une neutropénie, les signes d'infection doivent être surveillés. Il peut être
nécessaire de reporter l'administration de DARZALEX pour permettre une récupération des valeurs de
numérations sanguines. Il n'est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Envisager une
prise en charge symptomatique par transfusions ou facteurs de croissance.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à
un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par
daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il a été
démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du rhésus du patient
n'est pas affectée.
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d'anticorps irréguliers doit être réalisée chez les
patients avant l'instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant
l'instauration du traitement par daratumumab conformément à la pratique locale. Le génotypage des
globules rouges n'est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence
avec le test indirect à l'antiglobuline (voir rubrique 4.5). En cas de transfusion urgente, des concentrés
de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être
administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté à la fois
sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle
clinique de la protéine M endogène (voir rubrique 4.5). Cette interférence peut impacter l'évaluation
de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à
IgG kappa.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B dont certains d'issue fatale ont été rapportés chez les
patients traités par Darzalex. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant
l'initiation du traitement par Darzalex.
Pour les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB, une surveillance clinique et
biologique des signes de réactivation du VHB doit être réalisée pendant le traitement et dans
les 6 mois suivant la fin du traitement par Darzalex. Les patients doivent être pris en charge
conformément aux recommandations médicales en vigueur. Une consultation par un médecin
spécialisé en hépatologie doit être envisagée lorsque cela est cliniquement indiqué.
Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous Darzalex, le traitement par Darzalex
doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. La reprise du traitement par Darzalex
Excipients
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients avec une intolérance héréditaire au fructose
(IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament sauf en cas de stricte necessité.
Les antécédents détaillés des symptômes de l'IHF doivent être obtenus pour chaque patient avant
l'administration de ce médicament.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Il est peu probable que l'excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent
des voies d'élimination principales du daratumumab intact du fait qu'il s'agit d'un anticorps
monoclonal IgG1 . Ainsi, il n'est pas attendu qu'une variation des enzymes métabolisant les
médicaments affecte l'élimination du daratumumab. En raison de l'affinité élevée à un épitope unique
sur le CD38, il n'est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.
Les évaluations pharmacocinétiques cliniques du daratumumab en association avec le lénalidomide, le
pomalidomide, la thalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone n'ont révélé aucune interaction
médicamenteuse cliniquement pertinente entre daratumumab et ces médicaments qui sont de petites
molécules.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité,
incluant la recherche des anticorps et l'épreuve de compatibilité directe (voir rubrique 4.4). Les
méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des panels de
globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d'empêcher la liaison du daratumumab aux globules
rouges, ou toute autre méthode validée localement. Le système Kell étant également sensible au
traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir
exclu la présence d'allo-anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité
par le DTT. Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir
rubrique 4.4).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques et l'immunofixation
Daratumumab peut être détecté sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation
(IFE) utilisées pour contrôler l'immunoglobuline monoclonale du myélome (protéine M). Cela peut
conduire à des résultats faussement positifs de l'EPS et de l'IFE chez les patients ayant un myélome
de type IgG kappa, impactant l'évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de l'«
International Myeloma Working Group » (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse
partielle persistante, lorsqu'une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à
une méthode validée de dosage d'IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute
protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d'une réponse
complète.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois
après l'arrêt du traitement par daratumumab.
Il n'existe pas ou une quantité limitée de données sur l'utilisation du daratumumab chez les femmes
enceintes. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité
reproductive (voir section 5.3). DARZALEX n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n'a pas été établi si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain.
Un risque pour les nouveaux-nés /nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise
d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / s'abstenir du traitement par DARZALEX. en prenant en
compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité
masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DARZALEX n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab
et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents quelque soit le grade ( 20 % des patients) ont été les RLP, la
fatigue, les nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la dyspnée, la toux, la neutropénie, la
thrombopénie, l'anémie, l'oedème périphérique, l'asthénie, la neuropathie sensitive périphérique et les
infections des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été le sepsis, la
pneumonie, la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures, l'oedème pulmonaire, la
grippe, la fièvre, la déshydratation, la diarrhée et la fibrillation auriculaire.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant DARZALEX. Les
données reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints d'un myélome
multiple dont 1910 patients ayant reçu DARZALEX en association avec des traitements standards
et 156 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie. Les effets indésirables après
commercialisation sont également inclus.
Dans l'étude MMY3006, le nombre de cellules CD34+ collectées était numériquement plus faible
dans le bras D-VTd que dans le bras VTd (médiane : D-VTd : 6,3 x 106/kg ; VTd 8,9 x 106/kg). Parmi
les patients ayant terminé la mobilisation, davantage de patients dans le groupe D-VTd avaient reçu le
plerixafor que de patients dans le bras VTd (D-VTd : 21,7 % ; VTd : 7,9 %). Les taux de prise de
greffe et de reconstitution hématopoïétique étaient similaires chez les patients ayant reçu une greffe
des bras D-VTd et VTd (D-VTd : 99,8 % ; VTd : 99,6 % ; tels que mesurés par le rétablissement des
neutrophiles > 0,5 x 109/l, des leucocytes > 1,0 x 109/l et des plaquettes > 50 x 109/l sans transfusion).
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu
fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
DARZALEX à la dose de 16 mg/kg
Classe de système d'organes Effet indésirable
Fréquence Fréquence (%)
Tout grade Grade 3-
4
Infections et infestations
Infection des voies
Très
41
3
respiratoires supérieuresa
fréquent
Bronchitea
17
2
Pneumoniea
16
10
Infection des voies urinaires Fréquent
8
1
Grippe
5
1*
Sepsisa
4
4
Infection à
1
<1*
Cytomégalovirusa
Réactivation du virus de
Peu
- - l'hépatite Bb
fréquent
Affections hématologiques et Neutropéniea
Très
44
39
du système lymphatique
Thrombopéniea
fréquent
31
19
Anémiea
27
12
Lymphopéniea
14
11
Leucopéniea
12
6
Affections du système
Hypogammaglobulinémiea
Fréquent
3
<1*
immunitaire
Réaction anaphylactiqueb
Rare
- -
Troubles du métabolisme et Perte d'appétit
Très
12
1
de la nutrition
fréquent
Hyperglycémie
Fréquent
7
3
Hypocalcémie
6
1
Déshydratation
3
1*
Affections du système
Neuropathie sensitive
Très
32
3
nerveux
périphérique
fréquent
Céphalées
12
<1*
Paresthésie
11
<1*
Syncope
Fréquent
2
2*
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Fréquent
4
1
Affections vasculaires
Hypertensiona
Très
10
5
fréquent
Affections respiratoires,
Touxa
Très
25
<1*
thoraciques et médiastinales Dyspnéea
fréquent
21
3
OEdème pulmonairea
Fréquent
1
< 1
Affections gastro-
Constipation
Très
33
1
intestinales
Diarrhée
fréquent
32
4
Nausées
26
2*
Vomissements
16
1*
Pancréatitea
Fréquent
1
1
Affections musculo-
Dorsalgies
Très
18
2
squelettiques et systémiques Spasmes musculaires
fréquent
14
<1*
Troubles généraux et
Fatigue
Très
26
4
anomalies au site
OEdème périphériquea
fréquent
26
1
d'administration
Fièvre
23
2
Asthénie
21
2
Frissons
Fréquent
9
<1*
Lésions, intoxications et
Réaction liée à la perfusionc Très
40
4
complications liées aux
fréquent
procédures
Signale un regroupement de termes
b
Effet indésirable après commercialisation
c
La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
perfusion ; voir ci-dessous.
Description d'une selection d'effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Au cours des études cliniques (en monothérapie et en association ; N = 2 066), la fréquence des RLP,
tous grades confondus, a été de 37 % lors de la première (16 mg/kg, semaine 1) perfusion de
DARZALEX, de 2 % lors de la perfusion de la semaine 2 et cumulativement de 6 % lors des
perfusions suivantes. Moins de 1 % des patients ont présenté une RLP de grade 3/4 lors de la perfusion
de la semaine 2 ou des suivantes.
Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,5 heure (intervalle : 0 à 72,8 heures). La
fréquence des modifications de perfusion dues à des réactions a été de 36 %. La durée médiane des
perfusions de 16 mg/kg, lors de la perfusion de la semaine 1, de la perfusion de la semaine 2 et des
suivantes, a été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.
Les RLP sévères incluaient bronchospasmes, dyspnées, oedèmes laryngés, oedèmes pulmonaires,
hypoxies et hypertensions. Les autres RLP incluaient des congestions nasales, toux, frissons, irritations
de la gorge, vomissements et nausées (voir rubrique 4.4).
Lors de la reprise du traitement par DARZALEX après que l'administration ait été interrompue dans
le cadre de l'autogreffe de cellules souches (étude MMY3006) pendant une durée médiane
de 3,75 mois (intervalle : 2,4 mois ; 6,9 mois), l'incidence des RLP était de 11 % lors de la première
perfusion suivant cette autogreffe de cellules souches. Le débit de perfusion/volume de dilution utilisé
lors de la reprise du traitement était celui utilisé pour la dernière perfusion de DARZALEX avant
l'interruption à des fins d'autogreffe de cellules souches. Les RLP apparues lors de la reprise du
traitement par DARZALEX suivant l'autogreffe de cellules souches étaient cohérentes en termes de
symptômes et de gravité (de grade 3/4 : < 1 %) avec celles rapportées à la semaine 2 ou lors des
perfusions suivantes dans les études antérieures.
Dans le cadre de l'étude MMY1001, les patients recevant un traitement par association à base de
daratumumab (n = 97) ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la semaine 1, répartie
sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2. L'incidence des RLP,
tous grades confondus, était de 42 %, avec 36 % de patients développant des RLP le jour 1 de la
semaine 1, 4 % le jour 2 de la semaine 1, et 8 % avec les perfusions suivantes. Le délai médian de
survenue d'une réaction était de 1,8 heure (intervalle : 0,1 à 5,4 heures). L'incidence des interruptions
de perfusion pour cause de réactions était de 30 %. Les durées médianes des perfusions étaient
de 4,2 h pour le jour 1 de la semaine 1, de 4,2 h pour le jour 2 de la semaine 1 et de 3,4 heures pour les
perfusions suivantes.
Infections
Chez les patients traités par DARZALEX en association, des infections de grade 3 ou 4 ont été
rapportées comme suit :
études menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd : 21 %, Vd : 19 % ; DRd : 28 %,
Rd : 23 % ; DPd : 28 %.
études menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP : 23 %, VMP : 15 %,
DRd : 32 %, Rd : 23 % ; D-VTd : 22 %, VTd : 20 %.
La pneumonie a été l'infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les
différentes études. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, les interruptions de traitement
dues à des infections sont survenus chez 1 à 4 % des patients. Les infections ayant conduit au décès
étaient principalement dues à des pneumonies et des sepsis.
Chez les patients recevant DARZALEX en association, les infections ayant conduit au décès (grade 5)
ont été rapportées comme suit :
Hémolyse
Il existe un risque théorique d'hémolyse. Une surveillance continue de ce signal de sécurité sera
effectuée dans les études cliniques et avec les données de sécurité post-commercialisation.
Autres populations particulières
Dans l'étude de phase III MMY3007, qui comparait le traitement D-VMP au traitement VMP chez les
patients atteint de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et non éligibles à l'autogreffe de
cellules souches, l'analyse de sécurité du sous-groupe de patients avec un score de performance
ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP : n=84) était cohérente avec l'ensemble de la population de l'étude
(voir rubrique 5.1).
Sujets agés
Parmi les 2 459 patients ayant reçu DARZALEX à la dose recommandée, 38 % avait
entre 65 et 75 ans, et 15 % étaient agés de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence au
niveau de l'efficacité n'a été observée en lien avec l'âge. L'incidence des effets indésirables graves
était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes. Parmi les patients atteints
d'un myélome en rechute/réfractaire (n=1213), l'effet indésirable grave majoritaire qui apparaissait le
plus fréquement chez les patients agés ( 65 ans) étaient la pneumonie et le sepsis. Parmi les patients
atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules
souches (n=710), l'effet indésirable grave majoritaire qui apparaissait le plus fréquemment chez les
patients ( 75 ans) était la pneumonie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n'est survenu dans les études cliniques. Des doses allant jusqu'à 24 mg/kg ont
été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab. En cas de surdosage,
le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement
symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments
conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différentiation 38), Code ATC : L01FC01.
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1 qui se lie à la
protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple
et, en quantité variable, à la surface d'autres types de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de
multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité
enzymatique.
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance in vivo des cellules
tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de
multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire.
Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d'une
cytotoxicité dépendante du complément, d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et
d'une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le
CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T
régulateurs (CD38+Tregs) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+Bregs) est réduit par la lyse cellulaire
induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour
exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des
augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du
pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T
a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab,
indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité
enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets
observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne
sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse
cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des
cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56dim) dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab.
Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la
réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients traités par le daratumumab sous forme intraveineuse dans les études cliniques, moins
de 1% des patients ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à
une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le lénalidomide et la
dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone
à faible dose (Rd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le
lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés
de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine
par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des
hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG 2.
Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging
System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée par la survie sans
progression (SSP) d'après les critères IMWG (International Myeloma Working Group) et par la survie
globale (SG).
Avec un suivi médian de 28 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3008 a montré une
amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le
bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez
les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois
continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec
le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR =
0,55 ; IC à 95% : 0,45 - 0,67).
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3008
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
S
u
r
v
i
e
S
a
n
s
P
P
Survie Sans Progression médiane (mois)
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Mois
Patients à risque
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd
(HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d'une analyse de la SG mise à jour
après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du
bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et était de
65,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0, 83).
l
o
b
a
l
e
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
S
u
r
v
i
e
G
P
Survie Globale médiane - mois
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Mois
Patients à risque
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008a
DRd (n = 368)
Rd (n = 369)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)a
342 (92,9 %)
300 (81,3 %)
Valeur de pb
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
112 (30,4 %)
46 (12,5 %)
Réponse complète (RC)
63 (17,1 %)
46 (12,5 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
117 (31,8 %)
104 (28,2 %)
Réponse partielle (RP)
50 (13,6 %)
104 (28,2 %)
RC ou mieux (RCs + RC)
175 (47,6 %)
92 (24,9 %)
Valeur de pb
<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
292 (79,3 %)
196 (53,1 %)
Valeur de pb
< 0,0001
Taux de sujets avec MRD négativea,c n (%)
89 (24,2 %)
27 (7,3 %)
IC à 95 % (%)
(19,9 % - 28,9 %)
(4,9 % - 10,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %d
4,04 (2,55 - 6,39)
Valeur de pe
<0,0001
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur la population en intention de traiter.
b
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5.
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans
le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients
non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le melphalan et la
prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome
multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée à la
dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le
premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par semaine aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par cycle). Le
melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2, ont été administrés par voie
orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par DARZALEX a été
poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les
caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge
médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de 75 ans. La majorité était
de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG
de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un
myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade
ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard.
L'efficacité a été évaluée par la SSP d'après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3007 a montré
une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n'a pas été atteinte
dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ;
p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois
ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison
avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le
bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage deSG par rapport au bras VMP
(HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque
de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. La SG médiane n'a pas été atteinte dans les
deux bras.
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007 sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007a
D-VMP (n = 350)
VMP (n = 356)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
318 (90,9)
263 (73,9)
Valeur de pb
< 0,0001
Réponse complète stringente (RCs) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Réponse complète (RC) [n (%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Réponse partielle (RP) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)c (%)
22,3 (18,0 - 27,0)
6,2 (3,9 - 9,2)
Odds ratio avec IC à 95 %d
4,36 (2,64 - 7,21)
Valeur de pe
< 0,0001
D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie
résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés
de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec
des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP :
n=270). Les résultats d'efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l'ensemble de la
population de l'étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n'a pas été atteinte dans le groupe D-
VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le
taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de
TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP
et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP).
Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l'ensemble de la
population de l'étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score
de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l'ensemble de
la population de l'étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les
patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée
versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d'induction et de consolidation par
DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le thalidomide et la
dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone
(VTd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement a commencé au
minimum 30 jours après l'autogreffe de cellules souches, une fois le patient suffisamment rétabli et la
prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l'étude, les patients ayant obtenu au moins une
réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l'objet d'une seconde randomisation avec
un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls les résultats de la première
partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11)
lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d'induction (cycles 1-
4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le
cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six
cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été
administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d'administration suivants (jours 8, 9, 15 et 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée par voie
intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du thalidomide et de la
dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous
les patients avaient 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge 60-65 ans, 41 % appartenaient au
groupe d'âge 50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des hommes
(59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de performance
ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent des patients
avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II et 15 % de
stade ISS III.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3006a
D-VTd (n = 543)
VTd (n = 542)
Valeur
de Pb
Évaluation de la réponse au jour 100 après
la greffe
Réponse complète stringente (RCs)
157 (28,9 %)
110 (20,3 %)
0,0010
RC ou mieux (RCs + RC)
211 (38,9 %)
141 (26,0 %)
< 0,0001
Très bonne réponse partielle ou mieux
(RCs + RC + TBRP)
453 (83,4 %)
423 (78,0 %)
n patients avec MRD négativec, d (%)
346 (63,7 %)
236 (43,5 %)
< 0,0001
IC à 95 % (%)
(59,5 % - 67,8 %)
(39,3 % - 47,8 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e
2,27 (1,78 ; 2,90)
n patients avec MRD négative et ayant
183 (33,7 %)
108 (19,9 %)
< 0,0001
atteint une RC ou mieuxc (%)
IC à 95 % (%)
(29,7 % - 37,9 %)
(16,6 % - 23,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e
2,06 (1,56 - 2,72)
D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de P issue du test du ² de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5
d
Peu importe la réponse selon l'IMWG
e
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l'analyse primaire de la SSP en censurant les patients qui étaient
randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ;
IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5
mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la
seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS
n'était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX utilisé en monothérapie pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire dont le traitement antérieur
incluait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors
du dernier traitement ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était
de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus ; 49 % étaient de
sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de
traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de
cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le
pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome
(IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents
alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Les données d'efficacité issues de l'analyse intermédiaire programmée, basée sur l'évaluation d'un
comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 10 ci-dessous.
indépendant
Critère d'efficacité
DARZALEX 16 mg/kg
N = 106
Taux de réponse globale1 (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
31 (29,2)
IC à 95 % (%)
(20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]
0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]
18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]
1 (0,9 à 5,6)
1
Critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de
traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SG
médiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 non évaluable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était
de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les
patients de l'étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement antérieures. 74 % des
patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs
incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib
(19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement
reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents
alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L'analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de
réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie
globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois non évaluable), 74 % des sujets étant
toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L'étude MMY3003, un essai de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au lénalidomide et à la
dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le lénalidomide et la
dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou
réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide (à 25 mg une fois
par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été
administré en association avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine (ou une dose
réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un IMC < 18,5). Le jour de la
perfusion de DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste
de la dose a été administré le lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été
poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 65 ans
(intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de 75 ans. La majorité des patients (86 %) avaient reçu
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l''étude MMY3003 a démontré
une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n'a pas été
atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un
suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras
DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une
diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par
DRd (voir la figure 6).
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3003
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 11 ci-
dessous.
DRd (n = 281)
Rd (n = 276)
réponse était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP)
n(%)
261 (92,9)
211 (76,4)
Valeur de pa
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
51 (18,1)
20 (7,2)
Réponse complète (RC)
70 (24,9)
33 (12,0)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
92 (32,7)
69 (25,0)
Réponse partielle (RP)
48 (17,1)
89 (32,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois
1,0 (1,0 à 1,1)
1,3 (1,1 à 1,9)
(IC à 95 %)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (NE à NE)
17,4 (17,4 à NE)
Taux de sujets avec MRD négative (IC
à 95 %) b (%)
21,0 (16,4 à 26,2)
2,8 (1,2 à 5,5)
Odds ratio avec IC à 95 %c
9,31 (4,31 à 20,09)
Valeur de pd
<0,0001
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DRd.
d
La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 13,5 mois, le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,64 (IC
à 95 % : 0,40 à 1,01 ; p = 0,0534).
Traitement en association avec le bortézomib :
L'étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au bortézomib et à la
dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez
des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de
traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou
injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant les
deux premières semaines (jours 1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines),
pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose de 20 mg aux
jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib (80 mg/semaine
sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un diabète mal
contrôlé ou des antécédents d'intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de
DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de prémédication. Le traitement par
DARZALEX a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité
inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 64 ans
(intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de 75 ans. Au total, 69 % des patients avaient reçu
précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib) et 76 % des patients avaient reçu un IMiD
(42 % avaient reçu du lénalidomide). À l'inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière
ligne de traitement reçue. Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement
et 28 % étaient réfractaires au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n'ont pas été
inclus dans l'étude.
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3004
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 12 ci-
dessous.
DVd (n = 240)
Vd (n = 234)
évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%)
199 (82,9)
148 (63,2)
Valeur de pa
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
11 (4,6)
5 (2,1)
Réponse complète (RC)
35 (14,6)
16 (6,8)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
96 (40,0)
47 (20,1)
Réponse partielle (RP)
57 (23,8)
80 (34,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois
0,9 (0,8 à 1,4)
1,6 (1,5 à 2,1)
(intervalle)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (11,5 à NE)
7,9 (6,7 à 11,3)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b
8,8 % (5,6 % à 13,0
%)
1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %c
9,04 (2,53 à 32,21)
Valeur de pd
0,0001
DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DVd.
d
La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 7,4 mois (IC à 95 % : 0,0 à 14,9), le hazard ratio correspondant à la survie globale a été
de 0,77 (IC à 95 % : 0,47 à 1,26 ; p = 0,2975).
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d'interagir directement avec les
canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion de
daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints
d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes
n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms)
à la Cmax de daratumumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du daratumumab après administration par voie intraveineuse
en monothérapie ont été évaluées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute et
réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg.
Dans les cohortes traitées par 1 à 24 mg/kg, le pic de concentration sérique (Cmax) après la première
dose a augmenté dans une proportion proche de la dose et le volume de distribution était cohérent avec
la distribution initiale dans le compartiment plasmatique. Après la dernière perfusion hebdomadaire, la
Cmax a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui est cohérent avec une élimination
du médicament médiée par la cible. L'ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et
la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que le
récepteur CD38 peut être saturé à des doses élevées, après quoi l'impact sur la clairance médiée par la
La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des administrations. Après la première
dose de 16 mg/kg, la moyenne (écart-type []) de la demi-vie terminale estimée du daratumumab a été
de 9 (4,3) jours. La demi-vie terminale estimée du daratumumab a augmenté après la dernière dose
de 16 mg/kg, mais les données sont insuffisantes pour une estimation fiable. D'après l'analyse PK de
population, la demi-vie moyenne () associée à une élimination linéaire non spécifique a été
approximativement de 18 (9) jours ; il s'agit là de la demi-vie terminale qui peut être attendue après
saturation complète de la clairance médiée par la cible et après répétition des administrations du
daratumumab.
Après la fin de la période d'administration hebdomadaire selon le calendrier recommandé en
monothérapie à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne () de la Cmax sérique a été
de 915 (410,3) microgrammes/mL, soit une valeur environ 2,9 fois plus élevée qu'après la première
perfusion. Après la fin de la période d'administration hebdomadaire, la concentration sérique moyenne
() pré-administration (résiduelle) a été de 573 (331,5) microgrammes/mL.
Quatre analyses PK de population ont été réalisées pour décrire les caractéristiques PK de
daratumumab et pour évaluer l'influence des co-variables dans la distribution de daratumumab chez
les patients atteints de myélome multiple : analyse 1 (n = 223) chez les patients ayant reçu
DARZALEX en monothérapie, analyse 2 (n = 694), analyse 3 (n = 352) et analyse 4 (n = 355) chez les
patients atteints de myélome multiple ayant reçu DARZALEX en association.
L'analyse 2 incluait 694 patients (n = 326 pour lénalidomide-dexaméthasone ; n = 246 pour
bortezomib-dexamethasone ; n = 99 pour pomalidomide-dexamethasone ; n = 11 pour bortezomib-
melphalan-prednisone ; et n = 12 pour bortezomib-thalidomide-dexamethasone),
l'analyse 3 incluait 352 patients (bortezomib-melphalan-prednisone) et
l'analyse 4 incluait 355 patients (lénalidomide-dexaméthasone).
D'après l'analyse PK de population du daratumumab en monothérapie (analyse 1), l'état d'équilibre
du daratumumab est atteint au bout de 5 mois environ pendant la période d'administration toutes
les 4 semaines (autour de la 21e perfusion) et le ratio moyen () entre la Cmax à l'état d'équilibre et la
Cmax après la première dose a été de 1,6 (0,5). Le volume de distribution moyen () dans le
compartiment central est de 56,98 (18,07) mL/kg.
Trois autres analyses PK de population (analyse 2, analyse 3 et analyse 4) ont été réalisées chez des
patients atteints de myélome multiple ayant reçu daratumumab en association. Les courbes de
concentration du daratumumab en fonction du temps ont été similaires après les traitements en
monothérapie et en association. La valeur moyenne de la demi-vie terminale estimée associée à la
clairance linéaire en association a été d'environ 15-23 jours.
D'après les quatre analyses PK de population (analyses 1-4), la masse corporelle a été identifiée
comme une covariable statistiquement significative vis-à-vis de la clairance de daratumumab. Par
conséquent, l'ajustement de la posologie selon la masse corporelle est une stratégie posologique
appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas
posologiques recommandés, chez 1 309 patients atteints d'un myélome multiple. Les résultats de ces
simulations ont confirmé que l'administration de la première dose en une fois ou en deux fois
sur 2 jours consécutifs aboutit à une PK similaire, à l'exception du profil PK du premier jour de
traitement.
Âge et sexe
D'après les quatre analyses PK de population individuelles (1-4) réalisées chez les patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4), l'âge (intervalle : 31 à 93 ans) n'a eu
aucun effet cliniquement significatif sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab a été
similaire chez les patients jeunes (< 65 ans, n = 518) et les patients âgés (de 65 ans à < 75 ans,
n = 761 ; 75 ans, n = 334).
D'après les analyses PK de population, le sexe n'a pas modifié l'exposition au daratumumab de façon
cliniquement pertinente.
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
rénale. Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées à partir des données
préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par daratumumab en monotherapie ou en
association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 441 patients avec une fonction rénale normale
(clairance de la créatinine [ClCr] 90 mL/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère
(ClCr < 90 et 60 mL/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr < 60 et
30 mL/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou atteints d'une insuffisance rénale
au stade terminal (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence clinique importante concernant l'exposition
au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une
fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique. Il est peu probable que des altérations de la fonction hépatique aient un effet sur
l'élimination du daratumumab du fait que les molécules IgG1 telles que daratumumab ne sont pas
métabolisées par les voies hépatiques.
Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées chez des patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4) et ont inclus un total de 1404 patients
présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase
[ASAT] limite supérieure de la normale [LSN]), 189 atteints d'insuffisance hépatique légère (BT
de 1,0 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée
(BT > 1,5 à 3,0 x LSN ; n = 7) ou sévère (BT > 3,0 x LSN ; n = 1). Aucune différence cliniquement
importante en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients présentant une
insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
Origine ethnique
D'après quatre analyses PK de population individuelles menées chez des patients traités par
daratumumab en monothérapie ou en association (analyses 1-4), l'exposition au daratumumab a été
similaire chez les patients caucasiens (n = 1 371) et chez les autres patients (n = 242).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données de toxicologie sont issues d'études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés
et d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test
de toxicité chronique n'a été réalisé.
Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.
Toxicologie liée aux fonctions de reproduction
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les
fonctions de reproduction ou le développement.
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du médicament sur la
fertilité masculine ou féminine.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
L-histidine
Chlorydrate de L-histidine monohydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacons non ouverts
2 ans.
Après dilution
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture/de dilution exclut tout risque
de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à
l'abri de la lumière, suivies de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante
(15°C - 25°C) et à la lumière ambiante.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un
opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 100 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.
20 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et
d'un opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 400 mg de daratumumab. Boîte
de 1 flacon.
Conditionnement d'initiation contenant 11 flacons (6 flacons de 5 mL+5 flacons de 20 mL).
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique strict.
Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit :
Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le
nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.
Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l'utiliser si des particules
opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont observés.
En utilisant une technique aseptique, prélever d'une poche/un flacon de perfusion de chlorure de
sodium 9 mg/mL (0,9%) en solution pour injection un volume égal au volume requis de solution
de DARZALEX.
Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en
l'ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium 9
mg/mL (0,9 %) en solution pour injection (voir rubrique 4.2). Les poches/flacons de perfusion
utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP),
polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions
d'asepsie appropriées. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant
administration afin de rechercher d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le
daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches
peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l'utiliser si des particules visibles opaques, un
changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un
délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15°C - 25°C) et à
la lumière ambiante.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant
administration jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C), à l'abri de la lumière. Ne pas
congeler.
Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé
d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines,
en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d'administration en
polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d'autres agents dans la même ligne de
perfusion intraveineuse.
Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation
ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mai 2016
Date du dernier renouvellement : 6 janvier 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 1800 mg solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 15 mL de solution injectable contient 1800 mg de daratumumab (120 mg de
daratumumab par mL).
Le Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 dirigé contre l'antigène CD38,
produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois ) à l'aide de la
technologie de l'ADN recombinant.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon de 15 mL de solution injectable contient 735,1 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Myélome multiple
DARZALEX est indiqué :
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et
la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches ;
en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une
autogreffe de cellules souches ;
en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone,
pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un
traitement antérieur ;
en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients
adultes atteints d'un myélome multiple ayant reçu un traitement antérieur incluant un inhibiteur
du protéasome et du lénalidomide et qui étaient réfractaire au lénalidomide, ou ayant reçu au
moins deux traitements antérieurs incluant un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide et
dont la maladie a progressé au cours ou après le dernier traitement (voir rubrique 5.1).
en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en
rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du
protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier
traitement.
DARZALEX est indiqué en association avec le cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone
pour le traitement des patients adultes atteints d'amylose systémique à chaines légères (AL)
nouvellement diagnostiquée.
4.2
Posologie et mode d'administration
DARZALEX en formulation sous-cutanée n'est pas destiné à une administration par voie
intraveineuse et doit être administré par voie sous-cutanée uniquement, en utilisant les doses
indiquées.
DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé, et la première dose doit être
administrée dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est disponible.
Il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que la formulation (intraveineuse ou
sous-cutanée) et la dose appropriées sont administrées au patient conformément à la prescription.
Pour les patients recevant actuellement la formulation intraveineuse de daratumumab, DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée peut être utilisée comme alternative à la formulation
intraveineuse de daratumumab à compter de la dose suivante programmée.
Une médication pré et post-injection doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à
la perfusion (RLP) associé au daratumumab. Voir « Traitements concomitants recommandés », et la
rubrique 4.4 ci-dessous.
Posologie
Myélome multiple
Schéma posologique en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le pomalidomide et
la dexaméthasone (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie :
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes selon le calendrier d'administration suivant présenté dans le
tableau 1.
Tableau 1 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le lénalidomide
et la dexaméthasone (Rd), le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd) (traitement
par cycles de 4 semaines) et en monothérapie
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24a
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu'à
Toutes les 4 semaines
progression de la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/ semaine pour
les patients > 75 ans).
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Tableau 2 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
melphalan et la prednisone [VMP] (traitement par cycles de 6 semaines)
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 6
Hebdomadaire (6 doses au total)
Semaines 7 à 54a
Toutes les 3 semaines (16 doses au total)
À partir de la semaine 55, jusqu'à
Toutes les 4 semaines
progression de la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 7.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle
de 6 semaines, puis 1 fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 au cours des 8 cycles de 6 semaines
suivants. Pour plus d'informations sur la dose et le schéma posologique de VMP en association avec
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone
(traitement par cycles de 4 semaines) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués et
éligibles à une autogreffe de cellules souches
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d'administration suivant présenté dans
le tableau 3.
Tableau 3 : Calendrier d'administration de DARZALEX en association avec le bortézomib, le
thalidomide et la dexaméthasone [VTd] (traitement par cycles de 4 semaines)
Phase de traitement
Semaines
Fréquence d'administration
Induction
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 16a
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
Interruption dans le but de démarrer la chimiothérapie haute dose suivie de l'autogreffe de cellules
souches
Consolidation
Semaines 1 à 8b
Toutes les 2 semaines (4 doses au total)
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 9.
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en Semaine 1, lors de la
reprise du traitement consécutive à une autogreffe de cellules souches.
La dexaméthasone doit être administrée à 40 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2,
et à 40 mg les jours 1-2 et à 20 mg les jours d'administration suivants (jours 8, 9, 15, 16) des Cycles 3-
4. La dexaméthasone 20 mg doit être administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Calendrier d'administration en association avec le bortézomibet la dexaméthasone (traitement par
cycles de 3 semaines) :
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d'administration suivant présenté dans
le Tableau 4.
la dexaméthasone (Vd) (traitement par cycles de 3 semaines)
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 9
Hebdomadaire (9 doses au total)
Semaines 10 à 24a
Toutes les 3 semaines (5 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu'à progression de Toutes les 4 semaines
la maladieb
a
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 3 semaines est administrée en Semaine 10
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en Semaine 25
La dexaméthasone doit être administrée à 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 des 8 premiers
cycles de traitement par bortézomib, ou à une dose réduite de 20 mg/ semaine pour les
patients > 75 ans, en insuffisance pondérale (IMC < 18,5), atteints d'un diabète mal contrôlé ou
présentant des antécédents d'intolérance aux corticoïdes.
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Amylose AL
Calendrier d'administration en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la
dexaméthasone (traitement par cycles de 4 semaines)
La dose recommandée est de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée,
administrée pendant environ 3 à 5 minutes, selon le calendrier d'administration suivant présenté dans
le tableau 5.
Tableau 5 : Calendrier d'administration de DARZALEX pour l'amylose AL en association
avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ([VCd] ; traitement
par cycles de 4 semaines)a
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 8
Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24b
Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
À partir de la semaine 25, jusqu'à progression de Toutes les 4 semaines
la maladiec
a
Dans l'étude clinique, DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à un maximum
de 24 cycles (~ 2 ans) à partir de la première dose du traitement à l'étude
b
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 2 semaines est administrée en semaine 9
c
La première dose selon le calendrier d'administration toutes les 4 semaines est administrée en semaine 25
Pour connaître la dose et la fréquence d'administration des médicaments associés à DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée, voir rubrique 5.1 et se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit correspondant.
Dose(s) oubliée(s)
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le
calendrier d'administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle sans traitement.
Modifications de la dose
Il n'est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX. Il peut être nécessaire de reporter une
administration afin de permettre une récupération des valeurs de numérations sanguines en cas de
toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Pour les informations relatives aux médicaments
administrés en association avec DARZALEX, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
correspondant.
Dans les études cliniques, aucune modification du débit ou de la dose de DARZALEX en solution
injectable par voie sous-cutanée n'a été nécessaire pour prendre en charge les RLP.
Pré-médication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication (par voie orale ou intraveineuse) doit être
administrée à tous les patients 1 à 3 heures avant chaque administration de DARZALEX en solution
injectable par voie sous-cutanée, comme suit :
Corticoïdes (à durée d'action prolongée ou intermédiaire)
-
Monothérapie :
100 mg de méthylprednisolone ou équivalent. Après la deuxième injection, la dose de
corticoïde peut être réduite à 60 mg de méthylprednisolone.
- En association :
20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée. Si la dexaméthasone fait partie du traitement de
l'association, alors la dose de dexaméthasone de l'association servira également de
prémédication les jours d'administration de DARZALEX (voir rubrique 5.1).
D'autres schémas spécifiques de corticothérapies de fond (par ex. prednisone) ne doivent pas être pris
les jours d'administration de DARZALEX lorsque les patients reçoivent de la dexaméthasone (ou
équivalent) en prémédication.
Antipyrétiques (650 à 1000 mg de paracétamol).
Antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou
intraveineuse).
Post-médication
Afin de réduire le risque de RLP retardées, une médication post-injection doit être administrée comme
suit :
-
Monothérapie :
Un corticoïde oral (20 mg de méthylprednisolone ou dose équivalente d'un corticoïde à durée
d'action intermédiaire ou prolongée, selon les pratiques locales) doit être administré le premier
et le deuxième jour suivant chaque injection (en débutant le lendemain de l'injection).
- En association :
Envisager l'administration d'une faible dose de méthylprednisolone orale (20 mg) ou
équivalent, le lendemain de l'injection de DARZALEX. Cependant, si un corticoïde spécifique
du traitement de fond est administré (par exemple : dexaméthasone, prednisone) le lendemain de
l'injection de DARZALEX, une médication post-injection supplémentaire peut ne pas être
nécessaire (voir rubrique 5.1).
Si le patient n'a présenté aucune RLP majeure après les trois premières injections, les corticoïdes
post-injection peuvent être interrompus (à l'exclusion de tous les corticoïdes faisant partie d'un
traitement de fond).
Par ailleurs, en cas d'antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, l'administration de
traitements post-injection incluant des bronchodilatateurs à courte et longue durée d'action, ainsi que
des corticoïdes inhalés devra être envisagée. Après les quatre premières injections, si le patient n'a
présenté aucune RLP majeure, ces traitements post-injection inhalées pourront être interrompues à la
discrétion du médecin.
Prophylaxie de la réactivation du virus du zona
Une prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenir la réactivation du virus du zona.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
rénale. D'après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique
n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de DARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Poids corporel (> 120 kg)
Un nombre limité de patients ayant un poids corporel >120 kg ont été inclus dans les études avec la
formulation à dose fixe (1 800 mg) de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée et
l'efficacité chez ces patients n'a pas été évaluée. Aucun ajustement posologique en fonction du poids
corporel ne peut être actuellement recommandé (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
La formulation de DARZALEX sous-cutanée n'est pas destinée à une administration intraveineuse et
doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée, aux doses indiquées. Pour les précautions
particulières à prendre avant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Pour éviter le colmatage de l'aiguille, fixer l'aiguille d'injection hypodermique ou le kit de perfusion
sous-cutanée à la seringue immédiatement avant l'injection.
Injecter 15 ml de DARZALEX par voie sous-cutanée dans le tissu sous-cutané de l'abdomen à
environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril, pendant environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter
DARZALEX par voie sous-cutanée sur d'autres sites du corps, car aucune donnée n'est disponible.
Les sites d'injection doivent être alternés lors des injections suivantes.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée ne doit jamais être injecté dans des zones où
la peau est rouge, contusionnée, sensible, indurée, ou dans les zones portant des cicatrices.
Arrêter ou ralentir le débit si le patient ressent de la douleur. Si la douleur n'est pas atténuée en
ralentissant l'injection, un deuxième site d'injection peut être choisi de l'autre côté de l'abdomen pour
administrer le reste de la dose.
Pendant le traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, ne pas administrer
d'autres médicaments par voie sous-cutanée sur le même site que celui utilisé pour DARZALEX.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée peut causer des réactions liées à la perfusion
(RLP) graves et/ou sévères, y compris des réactions anaphylactiques. Dans les études cliniques,
environ 9 % des patients (74/832) ont présenté une RLP. La plupart des RLP sont survenues après la
première injection et étaient de grade 1 à 2. Des RLP survenant lors des injections suivantes ont été
observées chez 1% des patients (voir rubrique 4.8).
Le délai médian d'apparition des RLP après l'injection de DARZALEX était de 3,2 heures
(intervalle : 0,15 à 83 heures). La plupart des RLP s'est produite le jour du traitement. Des RLP
retardées sont survenues chez 1% des patients.
Les signes et symptômes des RLP peuvent inclure des symptômes respiratoires, tels que congestion
nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante, ainsi que fièvre, douleur
thoracique, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont
survenues, notamment bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie (voir
rubrique 4.8).
Les patients doivent recevoir une prémédication à base d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de
corticoïdes et être surveillés et conseillés concernant les RLP, en particulier pendant et après les
première et deuxième injections. Si une réaction anaphylactique ou des réactions mettant en jeu le
pronostic vital (grade 4) se produisent, des soins d'urgence appropriés doivent être instaurés
immédiatement. Le traitement par DARZALEX doit être immédiatement et définitivement interrompu
(voir rubriques 4.2 et 4.3).
Afin de réduire le risque de RLP retardées, des corticoïdes oraux doivent être administrés à tous les
patients après l'injection de DARZALEX (voir rubrique 4.2). Les patients présentant des antécédents
de bronchopneumopathie chronique obstructive peuvent nécessiter une médication post-injection
supplémentaire pour prendre en charge les complications respiratoires. L'utilisation d'une médication
post-injection (par exemple, bronchodilatateurs à courte et longue durée d'action et corticoïdes
inhalés) doit être envisagée pour les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive
(voir rubrique 4.2).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut amplifier la neutropénie et la thrombopénie induites par les traitements associés
(voir rubrique 4.8).
La numération formule sanguine doit être surveillée régulièrement au cours du traitement, selon les
informations posologiques du fabricant relatives aux traitements de fond. Les signes d'infection
doivent être surveillés chez les patients présentant une neutropénie. Il peut être nécessaire de reporter
l'administration de DARZALEX pour permettre une récupération des valeurs de numérations
sanguines. Chez les patients de faible poids corporel recevant la formulation sous-cutanée de
DARZALEX, une neutropénie plus importante a été observée sans toutefois être associée à des taux
plus élevés d'infections graves. Il n'est pas recommandé de réduire les doses de DARZALEX.
Envisager une prise en charge symptomatique par transfusions ou facteurs de croissance.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à
un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par
daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière administration de daratumumab. Il a été
démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du rhésus du patient
n'est pas affectée.
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d'anticorps irréguliers doit être réalisée chez les
patients avant l'instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant
En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence
avec le test indirect à l'antiglobuline (voir rubrique 4.5). En cas de transfusion urgente, des concentrés
de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être
administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté à la fois
sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle
clinique de la protéine M endogène (voir rubrique 4.5). Cette interférence peut impacter l'évaluation
de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à
IgG kappa.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B dont certains d'issue fatale ont été rapportés chez les
patients traités par DARZALEX. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant
l'initiation du traitement par DARZALEX.
Pour les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB, une surveillance clinique et
biologique des signes de réactivation du VHB doit être réalisée pendant le traitement et dans
les 6 mois suivant la fin du traitement par DARZALEX. Les patients doivent être pris en charge
conformément aux recommandations médicales en vigueur. Une consultation par un médecin
spécialisé en hépatologie doit être envisagée lorsque cela est cliniquement indiqué.
Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous DARZALEX, le traitement par
DARZALEX doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. La reprise du traitement
par DARZALEX chez les patients dont la réactivation du VHB est correctement contrôlée doit être
discutée avec les médecins spécialisés dans la prise en charge du VHB.
Poids corporel (>120 kg)
L'efficacité de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est potentiellement réduite
chez les patients de poids corporel >120 kg (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Excipients
Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au
fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
Par ailleurs, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il peut être
considéré essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Il est peu probable que l'excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent
des voies d'élimination principales du daratumumab intact du fait qu'il s'agit d'un anticorps
monoclonal IgG1 . Ainsi, il n'est pas attendu qu'une variation des enzymes métabolisant les
médicaments affecte l'élimination du daratumumab. En raison de l'affinité élevée à un épitope unique
sur le CD38, il n'est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.
Les évaluations pharmacocinétiques cliniques portant sur le daratumumab en formulation
intraveineuse ou sous-cutanée, en association avec le lénalidomide, le pomalidomide, le thalidomide,
le bortézomib, le melphalan, la prednisone, le carfilzomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Daratumumab se lie aux CD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité,
incluant la recherche des anticorps et l'épreuve de compatibilité directe (voir rubrique 4.4). Les
méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des panels de
globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d'empêcher la liaison du daratumumab aux globules
rouges, ou toute autre méthode validée localement. Le système Kell étant également sensible au
traitement par le DTT, des concentrés de globules rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir
exclu la présence d'allo-anticorps ou les avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité
par le DTT. Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir
rubrique 4.4).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques et l'immunofixation
Daratumumab peut être détecté sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation
(IFE) utilisées pour contrôler l'immunoglobuline monoclonale du myélome (protéine M). Cela peut
conduire à des résultats faussement positifs de l'EPS et de l'IFE chez les patients ayant un myélome
de type IgG kappa, impactant l'évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de
l'« International Myeloma Working Group » (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse
partielle persistante, lorsqu'une interférence avec daratumumab est suspectée, considérer le recours à
une méthode validée de dosage d'IFE spécifique au daratumumab pour distinguer ce dernier de toute
protéine M endogène présente dans le sérum du patient afin de faciliter la détermination d'une réponse
complète.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois
après l'arrêt du traitement par daratumumab.
Grossesse
Il n'existe pas ou une quantité limitée de données sur l'utilisation du daratumumab chez les femmes
enceintes. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité
reproductive (voir section 5.3). DARZALEX n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n'a pas été établi si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise
d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/s'abstenir du traitement par DARZALEX, en prenant en
compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité
masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DARZALEX n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab
et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus (20 % des patients) observés avec le
daratumumab (soit en formulation pour administration intraveineuse, soit en formulation sous-
cutanée) lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association, ont été les RLP, la fatigue, les
nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la toux, la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie,
l'oedème périphérique, la neuropathie sensitive périphérique et les infections des voies respiratoires
supérieures. Les effets indésirables graves ont été la pneumonie, la bronchite, les infections des voies
respiratoires supérieures, le sepsis, l'oedème pulmonaire, la grippe, la fièvre, la déshydratation, la
diarrhée, la fibrillation auriculaire et la syncope.
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de DARZALEX était similaire à celui de la
formulation intraveineuse, à l'exception d'un taux inférieur de RLP. Dans l'étude de phase III
MMY3012, la neutropénie était le seul effet indésirable signalé à une fréquence 5 % plus élevée pour
la formulation sous-cutanée de DARZALEX, par rapport au daratumumab administré par voie
intraveineuse (grade 3 ou 4 : 13% vs 8%, respectivement).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant une formulation sous-
cutanée de DARZALEX ou une formulation intraveineuse de daratumumab.
Les données reflètent l'exposition à la formulation sous-cutanée de DARZALEX (1 800 mg) chez
639 patients atteints d'un myélome multiple (MM). Les données comprennent 260 patients issus d'une
étude de phase III contrôlée versus comparateur actif (étude MMY3012) ayant reçu DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée en monothérapie et 149 patients d'une étude de phase III
contrôlée versus comparateur actif (MMY3013) qui ont reçu la formulation sous-cutanée de
DARZALEX en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (D-Pd). Les données reflètent
également trois études cliniques en ouvert dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée soit en monothérapie (N = 31, MMY1004 et MMY1008),
soit en association avec bortézomib, melphalan et prednisone dans l'étude MMY2040 (D-VMP,
n = 67), avec lénalidomide et déxaméthasone (D-Rd, n = 65) ou avec bortézomib, lénalidomide et
déxaméthasone (D-VRd, n = 67). De plus, les données reflètent l'exposition de 193 patients atteints
d'amylose AL nouvellement diagnostiquée, issues d'une étude de phase III contrôlée versus
comparateur actif (étude AMY3001) au cours de laquelle les patients ont reçu la formulation sous-
cutanée de DARZALEX en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone
(D-VCd).
Les données de sécurité reflètent également l'exposition au daratumumab administré par voie
intraveineuse (16 mg/kg) chez 2324 patients atteints d'un myélome multiple, y compris 1910 patients
ayant reçu du daratumumab par voie intraveineuse en association avec des traitements de fond
et 414 patients ayant reçu du daratumumab par voie intraveineuse en monothérapie. Les effets
indésirables rapportés après la commercialisation du produit sont également inclus.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu
fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
traités par daratumumab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-
cutanée
Classe de système d'organes Effet indésirable
Fréquence Fréquence (%)
Tout grade Grade 3-
4
Infections et infestations
Infection des voies
Très
37
2
respiratoires supérieuresa
fréquent
Pneumoniea
17
10
Bronchitea
14
1
Infection des voies urinaires Fréquent
6
1
Grippe
4
1#
Sepsisa
4
3
Infection à
Peu
< 1
< 1#
Cytomégalovirusa
fréquent
Réactivation du virus de
< 1
< 1
l'hépatite Ba
Affections hématologiques et Neutropéniea
Très
39
33
du système lymphatique
Thrombopéniea
fréquent
29
17
Anémiea
27
12
Lymphopéniea
14
11
Leucopéniea
11
6
Affections du système
Hypogammaglobulinémiea
Fréquent
2
<1#
immunitaire
Réaction anaphylactiqueb
Rare
- -
Troubles du métabolisme et Appétit diminué
Très
10
1
de la nutrition
fréquent
Hyperglycémie
Fréquent
6
3
Hypocalcémie
5
1
Déshydratation
2
1#
Affections psychiatriques
Insomnie
Très
15
1#
fréquent
Affections du système
Neuropathie périphérique
Très
26
3
nerveux
sensitive
fréquent
Céphalée
10
<1#
Sensation vertigineuse
Fréquent
9
< 1#
Paresthésie
9
< 1
Syncope
3
2#
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Fréquent
3
1
Affections vasculaires
Hypertensiona
Fréquent
9
4
Affections respiratoires,
Touxa
Très
21
< 1#
thoraciques et médiastinales Dyspnéea
fréquent
18
2
OEdème pulmonairea
Fréquent
1
< 1
Affections gastro-
Diarrhée
Très
29
4
intestinales
Constipation
fréquent
28
1
Nausées
22
1#
Vomissements
14
1#
Pancréatitea
Fréquent
1
< 1
Affections de la peau et du
Rash
Très
10
< 1#
tissu sous-cutané
fréquent
Prurit
Fréquent
6
< 1#
Affections
Dorsalgies
Très
16
2
musculosquelettiques et du Spasmes musculaires
fréquent
11
< 1#
tissu conjonctif
Arthralgie
10
1#
Douleur
Fréquent
6
< 1#
musculosquelettique du
thorax
Fatigue
Très
23
4
anomalies au site
OEdème périphériquea
fréquent
22
1
d'administration
Fièvre
21
1
Asthénie
18
2
Frissons
Fréquent
8
< 1#
Réactions au site
8
0
d'injectiond,e
Lésions, intoxications et
Réaction liée à la perfusionc
complications
Daratumumab par voie
Très
39
5
d'interventions
intraveineusef
fréquent
Daratumumab par voie
Fréquent
9
1#
sous-cutanéee
#
Aucun cas de grade 4
a
Signale un regroupement de termes
b
Sur la base des effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit
c
La désignation « Réaction liée à la perfusion » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
perfusion/l'injection de daratumumab.
d
La désignation « Réaction au site d'injection » inclut les réactions considérées par les investigateurs comme liées à la
l'injection de daratumumab.
e
Fréquence basée sur des études portant sur le daratumumab par voie sous-cutanée uniquement (N = 832).
f
Fréquence basée sur des études portant sur le daratumumab par voie intraveineuse uniquement (N = 2 324).
Remarque : basé sur 3156 patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL traités par daratumumab par voie
intraveineuse ou daratumumab par voie sous-cutanée.
Description d'une selection d'effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Au cours des études cliniques (en monothérapie et en association ; N = 832) avec la formulation sous-
cutanée de DARZALEX, la fréquence des RLP tous grades confondus a été de 8,2% lors de la
première injection de DARZALEX (1800 mg, semaine 1), de 0,4% lors de l'injection de la
semaine 2 et de 1,1% lors des injections suivantes. Des RLP de grade 3 ont été observées chez
0,8% des patients. Aucun patient n'a présenté de RLP de grade 4.
Les signes et symptômes de RLP peuvent inclure des symptômes respiratoires, tels que congestion
nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante, ainsi que fièvre, douleur
thoracique, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont
survenues, notamment bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie (voir
rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection (RSI)
Dans les études cliniques (N = 832) portant sur la formulation sous-cutanée de DARZALEX,
l'incidence des réactions au site d'injection tous grades confondus était de 7,7%. Aucune RSI de
grade 3 ou 4 n'a été observée. La RSI la plus fréquente (>1%) était l'érythème.
Infections
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant le daratumumab en monothérapie, l'incidence
générale des infections était similaire entre la formulation sous-cutanée de DARZALEX (52,9%) et la
formulation intraveineuse de daratumumab (50%). Des infections de grade 3 ou 4 se sont également
produites à des fréquences similaires entre la formulation sous-cutanée de DARZALEX (11,7%) et la
formulation intraveineuse de daratumumab (14,3%). La plupart des infections ont pu être prises en
charge et elles ont rarement conduit à l'arrêt du traitement. La pneumonie était l'infection de
grade 3 ou 4 la plus fréquemment rapportée dans les études. Dans les études contrôlées versus
comparateur actif, des interruptions de traitement dues à des infections sont survenues chez 1 à 4% des
patients. Les infections conduisant au décès étaient principalement dues à une pneumonie et à un
sepsis.
Infections (fatales) de grade 5
Etudes menées chez les patients en rechute/réfractaire : DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%;
DPd: 2%
Etudes menées chez les patients nouvellement diagnostiqués : D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%,
Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant un traitement associant plusieurs molécules
dont la formulation sous-cutanée de DARZALEX les infections suivantes ont été rapportées :
Infections de grade 3 ou 4 : DPd : 28% ; Pd : 23%
Infections de grade 5 (fatales) : DPd : 5% ; Pd : 3%
Abréviations : D = daratumumab ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ;
Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone, VTd=bortezomib-thalidomide-
dexaméthasone.
Chez les patients atteints d'amylose AL recevant un traitement associant plusieurs molécules dont la
formulation sous-cutanée de DARZALEX les infections suivantes ont été rapportées :
Infections de grade 3 ou 4 : D-VCd : 17% ; VCd : 10%
Infections de grade 5 : D-VCd : 1% ; VCd : 1%
Abréviation : D = daratumumab ; VCd = bortézomib-cyclcophosphamide-déxaméthasone
Hémolyse
Il existe un risque théorique d'hémolyse. Une surveillance continue de ce signal de sécurité sera
effectuée dans les études cliniques et avec les données de sécurité post-commercialisation.
Troubles cardiaques et cardiomyopathie liée à l'amylose AL
La majorité des patients dans AMY3001 était atteinte de cardiomyopathie liée à l'amylose AL à
l'inclusion (D-VCd 72% vs VCd 71%). Des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 sont survenus
chez 11% des patients du bras D-VCd comparé à 10% des patients du bras VCd, tandis de que des
troubles cardiaques graves sont survenus chez 16% vs 13% des patients des bras D-VCd et VCd,
respectivement. Les troubles cardiaques graves survenant chez 2% des patients comprenaient
l'insuffisance cardiaque (D-VCd 6,2% vs VCd 4,3%), l'arrêt cardiaque (D-VCd 3,6% vs VCd 1,6%)
et la fibrillation auriculaire (D-VCd 2,1% vs VCd 1,1%). Tous les patients du bras D-VCd qui ont
présenté des troubles cardiaques graves ou d'issue fatale étaient atteints d'une cardiomyopathie liée à
l'amylose AL à l'inclusion. La durée médiane de traitement la plus longue dans le bras D-VCd
comparée au bras VCd (9,6 mois vs 5,3 mois, respectivement) doit être prise en compte dans la
comparaison de la fréquence des troubles cardiaques entre les deux groupes de traitement. Les taux
d'incidence ajustés à l'exposition (nombre de patients présentant l'événement pour 100 patients-mois
à risque) de l'ensemble des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 (1,2 vs 2,3), d'insuffisance cardiaque
(0,5 vs 0,6), d'arrêt cardiaque (0,1 vs 0,0), et de fibrillation auriculaire (0,2 vs 0,1), étaient
comparables dans le bras D-VCd et dans le bras VCd, respectivement.
Avec un suivi médian de 11,4 mois, l'ensemble des décès (D-VCd 14% vsVCd 15%) dans l'étude
AMY3001 était principalement du à une cardiomyopathie liée à l'amylose AL dans les deux bras de
traitement.
Autres populations particulières
Dans l'étude de phase III MMY3007, qui comparait le traitement D-VMP au traitement VMP chez les
patients atteint de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et non éligibles à l'autogreffe de
Sujets âgés
Parmi les 3549 patients ayant reçu du daratumumab (n=832 en sous-cutanée ; n=2717 en intraveneux)
à la dose recommandée, 38 % avait entre 65 et moins de 75 ans, et 16 % étaient âgés de 75 ans ou
plus. Dans l'ensemble, aucune différence au niveau de l'efficacité n'a été observée en lien avec l'âge.
L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les
patients plus jeunes. Parmi les patients atteints d'un myélome en rechute/réfractaire (n=1976), les
effets indésirables graves majoritaires qui apparaissaient le plus fréquement chez les sujets âgés
( 65 ans) étaient la pneumonie et le sepsis. Parmi les patients atteints d'un myélome multiple
nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n=777), l'effet
indésirable grave majoritaire qui apparaissait le plus fréquemment chez les sujets âgés ( 75 ans) était
la pneumonie. Parmi les patients atteints d'amylose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la
réaction indésirable grave la plus fréquente observée chez les personnes âgées (> 65 ans) était la
pneumonie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n'est survenu dans les études cliniques.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour un surdosage de daratumumab. En cas de surdosage,
le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement
symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments
conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différentiation 38), Code ATC : L01FC01.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine
recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 agit localement et de manière transitoire pour dégrader le
hyaluronane ([HA], un glycoaminoglycane naturel présent dans tout le corps) dans la matrice
extracellulaire de l'espace sous-cutané en clivant la liaison entre les deux sucres (N-acétylglucosamine
et acide glucuronique) qui composent le HA. La rHuPH20 a une demi-vie dans la peau de moins
de 30 minutes. Les niveaux de hyaluronane dans le tissu sous-cutané reviennent à la normale dans
les 24 à 48 heures en raison de la biosynthèse rapide du hyaluronane.
Mécanisme d'action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1 qui se lie à la
protéine CD38 exprimée à la surface des cellules dans diverses hémopathies malignes, y compris les
plasmocytes clonaux dans le myélome multiple et l'amylose AL, ainsi qu'à la surface d'autres types
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance in vivo des cellules
tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de
multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire.
Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d'une
cytotoxicité dépendante du complément, d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et
d'une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le
CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T
régulateurs (CD38+Tregs) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+Bregs) est réduit par la lyse cellulaire
induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour
exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des
augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du
pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T
a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab,
indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité
enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets
observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne
sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse
cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des
cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56dim) dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab.
Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la
réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL traités par le daratumumab par voie
sous-cutanée en monothérapie et en association dans les études cliniques, moins de 1% des patients
ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL, l'incidence des anticorps anti-
rHuPH20 non neutralisants apparus sous traitement était de 7,3 % (55/750), chez les patients ayant
reçu soit DARZALEX en formulation sous cutanée en monothérapie soit DARZALEX en formulation
sous cutanée en association. Les anticorps anti-rHuPH20 ne semblaient pas avoir d'impact sur les
expositions au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab
ou anti-rHuPH20 après un traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée n'est pas connue.
Expérience clinique avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée (formulation sous-
cutanée)
Monothérapie myélome multiple en rechute / réfractaire
L'étude MMY3012, une étude de non-infériorité, de phase III, randomisée, en ouvert, a comparé
l'efficacité et la sécurité du traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
(1 800 mg) par rapport au daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg) chez des patients atteints de
myélome multiple en rechute ou réfractaire qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement
antérieures, comprenant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, ou qui étaient
Au total, 522 patients ont été randomisés : 263 dans le bras DARZALEX en formulation sous-cutanée
et 259 dans le bras daratumumab en formulation intraveineuse. Les caractéristiques démographiques et
pathologiques de référence étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des
patients était de 67 ans (intervalle : 33 à 92 ans), 55 % étaient des hommes et 78 % étaient de type
caucasien. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle : 29 à 138 kg). Les patients avaient
reçu une médiane de 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient déjà reçu
une autogreffe de cellules souches ; 100 % des patients avaient déjà été traités avec des IP et des
IMiD ; et la plupart des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur, comprenant à
la fois des IP et des IMiD (49%).
L'étude a atteint ses co-critères principaux d'évaluation du taux de réponse global (TRG) selon les
critères de réponse de l'IMWG (Tableau 7) et de Cmin maximum avant la dose au jour 1 du
cycle 3 (voir rubrique 5.2).
Tableau 7: Résultats principaux de l'étude MMY3012
Daratumumab par
Daratumumab par
voie sous-cutanée
voie intraveineuse
(N = 263)
(N = 259)
Critère d'évaluation principal
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP), n
108 (41,1 %)
96 (37,1 %)
(%)a
IC à 95% (%)
(35,1 % ; 47,3 %)
(31,2 % ; 43,3 %)
Ratio des taux de réponse (IC à 95 %)b
1,11 (0,89, 1,37)
RC ou mieux, n (%)
5 (1,9 %)
7 (2,7 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
45 (17,1 %)
37 (14,3 %)
Réponse partielle (RP)
58 (22,1 %)
52 (20,1 %)
Critère d'évaluation secondaire
Taux de réaction liée à la perfusion, n (%)c
33 (12,7 %)
89 (34,5 %)
Survie sans progression, mois
Médiane (IC à 95 %)
5,59 (4,67 ; 7,56)
6,08 (4,67 ; 8,31)
Rapport de risque (IC à 95 %)
0,99 (0,78 ; 1,26)
a
Basé sur la population en intention de traiter.
b
Valeur de p < 0,0001 du test de Farrington-Manning pour l'hypothèse de non-infériorité.
c
Basé sur la population d'analyse de la sécurité. Valeur de p < 0,0001 du test du ² de Cochran-Mantel-Haenszel.
Après un suivi médian de 29,3 mois, La médiane de SG était de 28,2 mois (IC 95%: 22,8, NA) dans le
bras DARZALEX en formulation sous cutanée et était de 25,6 mois (IC 95% : 22,1, NA) dans le bras
daratumumab en intraveineux.
Les résultats de sécurité et de tolérance, y compris chez les patients de faible poids, étaient conformes
au profil de sécurité connu pour la formulation sous-cutanée de DARZALEX et pour la formulation
intraveineuse de daratumumab.
Les résultats du CTSQ modifié, un questionnaire sur les résultats rapportés par les patients qui évalue
leur satisfaction à l'égard de leur traitement, ont démontré que les patients recevant DARZALEX par
voie sous-cutanée étaient plus satisfaits de leur traitement que les patients recevant du daratumumab
par voie intraveineuse. Cependant, les études en ouvert sont sujettes à des biais.
Thérapies combinées dans le myélome multiple
L'étude MMY2040 est une étude en ouvert évaluant l'efficacité et la sécurité de DARZALEX en
formulation sous-cutanée à la dose de 1 800 mg :
-
en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients
atteints d'un myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à une
greffe. Le bortézomib était administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m2 de
surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour le premier cycle
- en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de
MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale les
jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de
dexaméthasone à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients âgés
de > 75 ans ou ayant un IMC < 18,5). Le traitement par DARZALEX, administré par voie sous-
cutanée, a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité
inacceptable.
- en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des
patients atteints d'un MM nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a
été administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux
fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose
de 25 mg une fois par jour les jours 1 à 14 ; de la dexaméthasone à faible dose a été administrée
à 40 mg/semaine en cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement était de 4 cycles.
Au total, 199 patients ont été inclus (D-VMP : 67 ; D-Rd : 65 ; D-VRd : 67). Les résultats d'efficacité
ont été déterminés par un algorithme informatique utilisant les critères de l'IMWG. L'étude a atteint
son critère principal d'évaluation du TRG pour D-VMP et D-Rd et son critère principal d'évaluation
de TBRP ou mieux pour D-VRd (voir le tableau 8).
Tableau 8: Résultats d'efficacité de l'étude MMY2040
D-VMP (n = 67)
D-Rd (n = 65)
D-VRd (n = 67)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP
60 (89.6%)
61 (93,8 %)
65 (97,0 %)
+ RP), n (%)a
IC à 90 % (%)
(81,3 % ; 95,0 %) (86,5 % ; 97,9 %)
(90,9 % ; 99,5 %)
Réponse complète stricte (RCs)
13 (19,4 %)
12 (18,5 %)
6 (9,0 %)
Réponse complète (RC)
19 (28,4 %)
13 (20,0 %)
5 (7,5 %)
Très bonne réponse partielle
20 (29,9 %)
26 (40,0 %)
37 (55,2 %)
(TBRP)
Réponse partielle (RP)
8 (11,9 %)
10 (15,4 %)
17 (25,4 %)
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
52 (77,6 %)
51 (78,5 %)
48 (71,6 %)
IC à 90 % (%)
(67,6 % ; 85,7 %) (68,4 % ; 86,5 %)
(61,2 % ; 80,6 %)
D-VMP = Daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; D-Rd = Daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; D-
VRd = Daratumumab-bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone ; Daratumumab = DARZALEX en formulation par voie
sous-cutanée ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur des sujets traités
Traitement en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd) :
L'étude MMY3013 était une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur
actif, comparant le traitement par DARZALEX (1800 mg) en formulation sous-cutanée en association
avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par pomalidomide et
dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins
une ligne de traitement antérieure par lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Le
pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale les jours 1 à 21 des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à faible dose
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients > 75 ans). Lors des jours
d'administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée, 20 mg de dexaméthasone étaient
administrés comme prémédication, le reste étant donné le lendemain de l'administration. Pour les
patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée
comme prémédication avant l'administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée. Les
ajustements de dose pour le pomalidomide et la dexaméthasone étaient appliqués conformément aux
Un total de 304 patients a été randomisé : 151 dans le bras D-Pd et 153 dans le bras Pd. Les patients
présentant des signes documentés de progression de la maladie au cours ou après le dernier traitement
ont été inclus dans l'étude. Les patients présentant une éruption cutanée grade 3 pendant le
traitement antérieur étaient exclus, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit du
pomalidomide. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient
similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle
de 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans ou plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient
caucasiens. Les patients avaient reçu une médiane de deux lignes de traitement antérieures. Tous les
patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par lénalidomide,
et 56% des patients avaient reçu une autogreffe antérieure des cellules souches. Quatre vingt seize
pourcent (96%) de patients avaient reçu un traitement antérieur avec bortézomib. La majorité des
patients étaient réfractaires au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un immunomodulateur
et à un IP (42%). Onze pour cent des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure ; tous
étaient réfractaires au lénalidomide et 32,4% étaient réfractaires à la fois au lénalidomide et à un IP.
L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) basée sur les critères de l'International
Myeloma Working Group (IMWG).
Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la SSP dans l'étude MMY3013 a démontré
une amélioration statistiquement significative dans le bras D-Pd comparé au bras Pd ; la SSP médiane
était de 12,4 mois dans le bras D-Pd et de 6,9 mois dans le bras Pd (HR [IC 95%]: 0,63 [0,47, 0,85];
valeur de p = 0,0018), représentant une réduction de 37% du risque de progression de la maladie ou de
décès chez les patients traités par D-Pd comparativement à Pd. La SG médiane n'a été atteinte pour
aucun des groupes de traitement.
Figure 1:
Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3013
Des résultats d'efficacité supplémentaires provenant de l'étude MMY3013 sont présentés dans le
tableau 9 ci-dessous.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3013a
D-Pd (n=151)
Pd (n=153)
Réponse globale (RCs+RC+TBRP+RP) n(%)a
104 (68,9%)
71 (46,4%)
Valeur de pb
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
14 (9,3%)
2 (1,3%)
Réponse complète (RC)
23 (15,2%)
4 (2,6%)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
40 (26,5%)
24 (15,7%)
Réponse partielle (RP)
27 (17,9%)
41 (26,8%)
Taux de patients avec MRD négativec n(%)
13 (8,7%)
3 (2,0%)
IC 95% (%)
(4.7%, 14.3%)
(0.4%, 5.6%)
Valeur de pd
0,0102
D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone ; Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basée sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p extraite du test de 2 de Cochran Mantel-Haenszel, ajusté pour les facteurs de stratification
c
Le taux de MRD négative se base sur la population en intention de traiter et un seuil de 10-5
d
Valeur de p extraite du test exact de Fisher.
Traitement en association au bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone chez les patients
atteints d'amylose AL
L'étude AMY3001, une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
comparait le traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée (1 800 mg) en association avec
le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au traitement par bortézomib,
cyclophosphamide et dexaméthasone (VCd) seuls, chez des patients atteints d'amylose AL systémique
nouvellement diagnostiquée. La randomisation était stratifiée par le Système de stadification cardiaque
de l'amylose AL, par pays proposant généralement une autogreffe de cellules souches pour les patients
atteints d'amylose AL, et par la fonction rénale.
Tous les patients inclus dans l'étude AMY3001 avaient une amylose AL nouvellement diagnostiquée
avec au moins un organe affecté, une maladie hématologique mesurable, une atteinte cardiaque de
stade I-IIIA (basée sur la Modification Européenne des Stades cardiaques Mayo 2004) et NYHA de
classe I-IIIA. Les patients atteints de NYHA de classe IIIB et IV étaient exclus.
Le bortézomib (SC ; 1,3 mg/m2 de surface corporelle), le cyclophosphamide (par voie orale ou IV
; 300 mg/m2 de surface corporelle ; dose maximale 500 mg) et la dexaméthasone (par voie orale ou
IV ; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg pour les patients > 70 ans ou présentant un indice de masse
corporelle [IMC] < 18,5 ou ceux atteints d'hypervolémie, d'un diabète mal contrôlé ou présentant des
antécédents d'intolérance au traitement par corticoïdes) ont reçu une administration hebdomadaire les
jours 1, 8, 15 et 22 des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]. Les jours de l'administration de
DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone étaient administrés comme prémédication et le
reste était administré le lendemain de l'administration de DARZALEX. Le bortézomib, le
cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés pendant six cycles de 28 jours
[4 semaines] dans les deux bras de traitement, tandis que le traitement par DARZALEX était poursuivi
jusqu'à la progression de la maladie, l'instauration d'un traitement ultérieur, ou un maximum
de 24 cycles (~ 2 ans) à partir de la première dose de traitement. Des ajustements de dose pour le
bortézomib, le cyclophosphamide, et la dexaméthasone ont été appliqués conformément aux RCP du
fabricant.
Un total de 388 patients a été randomisé : 195 dans le bras D-VCd et 193 dans le bras VCd. Les
données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les
deux groupes de traitement. La majorité (79%) des patients étaient atteints d'amylose à chaînes légères
lambda. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle: 34 à 87) ; 47% avaient
65 ans ; 58% étaient des hommes; 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques, et 3% afro-
américains ; 23% étaient atteints d'amylose AL de stade cardiaque clinique I, 40% de stade II, 35% de
stade IIIA, et 2% de stade IIIB. Tous les patients présentaient une atteinte d'un ou plusieurs organes, et
le nombre médian d'organes atteints était de 2 (intervalle : 1 à 6) et 66% des patients avaient au
moins 2 organes atteints. L'atteinte des organes vitaux était la
suivante : 71% cardiaque, 59% rénale, 8% hépatique. Les patients atteints de neuropathie périphérique
sensorielle de grade 2 ou douloureuse de grade 1 étaient exclus. Le critère d'évaluation principal de
l'efficacité était le taux de réponse complète hématologique (RC-Hém), tel que déterminé par le
Comité de revue indépendant, sur la base des Critères de consensus international. L'étude AMY3001 a
démontré une amélioration de la RC-Hém dans le bras D-VCd comparée au bras VCd. Les résultats
d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
D-VCd
VCd
Valeur de P
(n=195)
(n=193)
Réponse complète hématologique (RC-Hém), n
104 (53,3%)
35 (18,1%)
<0,0001b
(%)
Très bonne bonne réponse partielle (TBRP), n (%) 49 (25,1%)
60 (31,1%)
Réponse partielle (RP), n (%)
26 (13,3%)
53 (27,5%)
TBRP hématologique ou mieux (RC-Hém +
153 (78,5%)
95 (49,2%)
<0,0001b
TBRP), n (%)
Survie sans progression de la détérioration d'un
0,58 (0,36, 0,93)
0,0211d
organe majeur (SSP-DOM), Hazard Ratio avec
IC 95 % c
D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone ; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-
dexaméthasone
a
Basée sur la population en intention de traiter
b
valeur de p issue du test du 2 de Cochran Mantel-Haenszel.
c
SSP-DOM définie comme une progression hématologique, une détérioration d'un organe majeur (cardiaque ou rénal)
ou le décès
d
Valeur nominale de p issue de la probabilité inverse censurant le test du log-rank pondéré
Chez les répondeurs, le délai médian jusqu'à la RC-Hém était de 60 jours (intervalle : 8 à 299 jours)
dans le groupe D-VCd et de 85 jours (intervalle : 14 à 340 jours) dans le groupe VCd. Le délai médian
jusqu'à une TBRP ou mieux était de 17 jours (intervalle : 5 à 336 jours) dans le groupe D-VCd
et 25 jours (intervalle : 8 à 171 jours) dans le groupe VCd. La durée médiane de la RC-Hém n'a été
atteinte dans aucun des deux bras.
Le suivi médian pour l'étude est de 11,4 mois. La médiane de la survie sans progression de la
détérioration d'un organe majeur (SSP-DOM) n'a été atteinte dans aucun des deux bras.
Les données de la survie globale (SG) n'étaient pas matures. Un total de 56 décès a été observé
[n = 27 (13,8%) dans le groupe D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe VCd].
Expérience clinique avec la solution à diluer pour perfusion de daratumumab (formulation
intraveineuse)
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à
une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif,
a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en
association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par
le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints d'un myélome
multiple nouvellement diagnostiqué. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de
J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de
dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle
[IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de
dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements posologiques du lénalidomide et
de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des Résumés des Caractéristiques du
Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou
apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des
hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative
Avec un suivi médian de 28 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3008 a montré une
amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le
bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez
les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois
continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec
le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR =
0,55 ; IC à 95% : 0,45 0,67).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3008
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
Survie Sans Progression médiane - mois
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
S
u
r
v
i
e
S
a
n
s
P
P
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Mois
Patients à risque
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd
(HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d'une analyse de la SG mise à jour
après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du
bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et était de
65,5 mois dans le bas Rd ( HR= 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0,83).
l
o
b
a
l
e
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
S
u
r
v
i
e
G
P
Survie Globale médiane - mois
Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)
Mois
Patients à risque
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous.
Tableau 11 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008a
DRd (n = 368)
Rd (n = 369)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)a
342 (92,9 %)
300 (81,3 %)
Valeur de pb
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
112 (30,4 %)
46 (12,5 %)
Réponse complète (RC)
63 (17,1 %)
46 (12,5 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
117 (31,8 %)
104 (28,2 %)
Réponse partielle (RP)
50 (13,6 %)
104 (28,2 %)
RC ou mieux (RCs + RC)
175 (47,6 %)
92 (24,9 %)
Valeur de pb
<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)
292 (79,3 %)
196 (53,1 %)
Valeur de pb
< 0,0001
Taux de sujets avec MRD négativea,c n (%)
89 (24,2 %)
27 (7,3 %)
IC à 95 % (%)
(19,9 % - 28,9 %)
(4,9 % - 10,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %d
4,04 (2,55 - 6,39)
Valeur de pe
<0,0001
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance.
a
Basé sur la population en intention de traiter.
b
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5.
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans
le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients
non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse 16 mg/kg en association avec
le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des
patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par
injection sous-cutanée (SC) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par
semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par
cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2, ont été administrés
par voie orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par daratumumab
administré par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue
d'une toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les
caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge
médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de 75 ans. La majorité était
de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG
de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un
myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade
ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard.
L'efficacité a été évaluée par la SSP d'après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3007 a montré
une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n'a pas été atteinte
dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ;
p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois
ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison
avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le
bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage de SG par rapport au bras VMP
(HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque
de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. La SG médiane n'a pas été atteinte dans les
deux bras.
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007 sont présentés dans le Tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007a
D-VMP (n = 350)
VMP (n = 356)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
318 (90,9)
263 (73,9)
Valeur de pb
< 0,0001
Réponse complète stringente (RCs) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Réponse complète (RC) [n (%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Réponse partielle (RP) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %) c
22,3 (18,0 - 27,0)
6,2 (3,9 - 9,2)
(%)
Odds ratio avec IC à 95 %d
4,36 (2,64 - 7,21)
Valeur de pe
< 0,0001
D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie
résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5
d
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
e
Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés
de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec
des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP :
n=270). Les résultats d'efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l'ensemble de la
population de l'étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n'a pas été atteinte dans le groupe D-
VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le
taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de
TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP
et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP).
Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l'ensemble de la
population de l'étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score
de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l'ensemble de
la population de l'étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les
patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée
versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d'induction et de consolidation par
daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en association avec le
bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib,
thalidomide et dexaméthasone (VTd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement
diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement
a commencé au minimum 30 jours après l'autogreffe de cellules souches, une fois le patient
suffisamment rétabli et la prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l'étude, les patients
ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l'objet d'une
seconde randomisation avec un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls
les résultats de la première partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11)
lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d'induction (cycles 1-
4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le
cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six
cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été
administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d'administration suivants (Jours 8, 9, 15 et 16) des
cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6.
Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de dexaméthasone a été
administrée par voie intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du
thalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les
deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous
les patients avaient 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge 60-65 ans, 41 % appartenaient au
groupe d'âge 50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des
hommes (59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de
performance ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent
des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II
et 15 % de stade ISS III.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3006a
D-VTd (n = 543)
VTd (n = 542)
Valeur
de Pb
Évaluation de la réponse au jour 100 après la
greffe
Réponse complète stringente (RCs)
157 (28,9 %)
110 (20,3 %)
0,0010
RC ou mieux (RCs + RC)
211 (38,9 %)
141 (26,0 %)
< 0,0001
Très bonne réponse partielle ou mieux
(RCs + RC + TBRP)
453 (83,4 %)
423 (78,0 %)
n patients avec MRD négativec, d (%)
346 (63,7 %)
236 (43,5 %)
< 0,0001
IC à 95 % (%)
(59,5 % - 67,8 %)
(39,3 % - 47,8 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e
2,27 (1,78 ; 2,90)
n patients avec MRD négative et ayant atteint 183 (33,7 %)
108 (19,9 %)
< 0,0001
une RC ou mieuxc (%)
IC à 95 % (%)
(29,7 % - 37,9 %)
(16,6 % - 23,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e
2,06 (1,56 - 2,72)
D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
a
Basé sur la population en intention de traiter
b
Valeur de P issue du test du ² de Cochran Mantel-Haenszel.
c
Basé sur le seuil de 10-5
d
Peu importe la réponse selon l'IMWG
e
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l'analyse primaire de la PFS en censurant les patients qui étaient
randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ;
IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5
mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la
seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS
n'était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L'efficacité et la sécurité cliniques du daratumumab administré par voie intraveineuse utilisé en
monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et
réfractaire dont le traitement antérieur incluait un inhibiteur du protéasome et un agent
immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement ont été démontrées dans
deux études en ouvert.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu'à progression de la maladie. L'âge
médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés
de 75 ans et plus ; 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu
un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu
précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib
(99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À
l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient
réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur
(IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Tableau 14 : Données d'efficacité de l'étude MMY2002 évaluées par le comité d'examen
indépendant
Critère d'efficacité
Daratumumab par voie
intraveineuse 16 mg/kg
N = 106
Taux de réponse globale1 (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)]
31 (29,2)
IC à 95 % (%)
(20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]
0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]
18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]
1 (0,9 à 5,6)
1
Critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de
traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SG
médiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 non évaluable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu'à progression de la maladie. L'âge
médian des patients était de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin
et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de
traitement antérieures. 74 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules
souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le
pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un
IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L'analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de
réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie
globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois non évaluable), 74 % des sujets étant
toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L'étude MMY3003, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé
au lénalidomide et à la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le
lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en
rechute ou réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide
(à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou
présentant un IMC < 18,5). Le jour de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de
dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste de la dose a été administré le
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L'âge médian
des patients était de 65 ans (intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de 75 ans. La majorité des
patients (86 %) avaient reçu précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un
IMiD, dont 18 % ayant reçu précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu
précédemment à la fois un IP et un IMiD. À l'inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la
dernière ligne de traitement reçue. Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP
uniquement et 21 % étaient réfractaires au bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n'ont
pas été inclus dans l'étude.
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3003 a démontré
une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n'a pas été
atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un
suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras
DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une
diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par
DRd (voir la figure 7).
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3003
Tableau 15 : Autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003
Nombre de patients chez lesquels la réponse
DRd (n = 281)
Rd (n = 276)
était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%)
261 (92,9)
211 (76,4)
Valeur de pa
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
51 (18,1)
20 (7,2)
Réponse complète (RC)
70 (24,9)
33 (12,0)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
92 (32,7)
69 (25,0)
Réponse partielle (RP)
48 (17,1)
89 (32,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (IC
1,0 (1,0 à 1,1)
1,3 (1,1 à 1,9)
à 95 %)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (NE à NE)
17,4 (17,4 à NE)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %) b
(%)
21,0 (16,4 à 26,2)
2,8 (1,2 à 5,5)
Odds ratio avec IC à 95 %c
9,31 (4,31 à 20,09)
Valeur de pd
<0,0001
DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DRd.
d
La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 13,5 mois, le hazard ratio correspondant à la survie globale a été de 0,64 (IC
à 95 % : 0,40 à 1,01 ; p = 0,0534).
Traitement en association avec le bortézomib :
L'étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a
évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé
au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la
dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant
reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-
cutanée ou injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine
pendant les deux premières semaines (J1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours
(3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose
de 20 mg à J1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib
(80 mg/semaine sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose
réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un
diabète mal contrôlé ou des antécédents d'intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de
daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de
prémédication. Le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse a été poursuivi
jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À
l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le
groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L'âge médian
des patients était de 64 ans (intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de 75 ans. Au
total, 69 % des patients avaient reçu précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib)
et 76 % des patients avaient reçu un IMiD (42 % avaient reçu du lénalidomide). À
l'inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue.
Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement et 28 % étaient réfractaires
au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n'ont pas été inclus dans l'étude.
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3004
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 16 ci-
dessous.
DVd (n = 240)
Vd (n = 234)
était évaluable
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP)
n(%)
199 (82,9)
148 (63,2)
Valeur de pa
<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)
11 (4,6)
5 (2,1)
Réponse complète (RC)
35 (14,6)
16 (6,8)
Très bonne réponse partielle (TBRP)
96 (40,0)
47 (20,1)
Réponse partielle (RP)
57 (23,8)
80 (34,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois
0,9 (0,8 à 1,4)
1,6 (1,5 à 2,1)
(intervalle)]
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
NE (11,5 à NE)
7,9 (6,7 à 11,3)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b
8,8 % (5,6 % à 13,0 %)
1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %c
9,04 (2,53 à 32,21)
Valeur de pd
0,0001
DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle
minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
a
Valeur de p issue du test du 2 de Cochran-Mantel-Haenszel.
b
Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10-5
c
Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en
faveur du traitement par DVd.
d
La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Avec un suivi
médian de 7,4 mois (IC à 95 % : 0,0 à 14,9), le hazard ratio correspondant à la survie globale a été
de 0,77 (IC à 95 % : 0,47 à 1,26 ; p = 0,2975).
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d'interagir directement avec les
canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion de
daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints
d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes
n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms)
à la Cmax de daratumumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude en
monothérapie suite à l'administration recommandée de 1800 mg de DARZALEX par voie sous-
cutanée (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines,
mensuellement par la suite) par rapport à 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse selon le
même schéma posologique, a montré une non-infériorité pour le co-critère principaux d'évaluation de
la Cmin maximum (cycle 3 jour 1 avant la dose), avec une moyenne ± ET de 593 ± 306 µg/mL par
rapport à 522 ± 226 µg/mL pour le daratumumab administré par voie intraveineuse, avec un rapport de
moyennes géométriques de 107,93 % (IC à 90 % : 95,74-121,67).
Dans une étude en association, AMY3001, chez les patients atteints d'amylose AL, la Cmin maximum
(cycle 3, jour 1 avant la dose), était similaire à celle du myélome multiple avec une moyenne ± ET
Suite à la dose recommandée de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée, les concentrations maximales (Cmax) ont augmenté de 4,8 fois et l'exposition totale
(ASC0-7 jours) a augmenté de 5,4 fois entre la première dose et la dernière dose hebdomadaire (8e dose).
Les concentrations minimales les plus élevées pour DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée sont généralement observées à la fin des schémas posologiques hebdomadaires en
monothérapie et en association.
Chez les patients atteints de myélome multiple, les concentrations minimales simulées après 6 doses
hebdomadaires de 1 800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée en
traitement d'association étaient similaires à celles observées avec 1 800 mg de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée en monothérapie.
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude en
association au pomalidomide et à la dexaméthasone (étude MMY3013), était similaire à celle en
monothérapie, la Cmin maximum (cycle 3, jour 1 avant la dose) moyenne ± ET de 537 ± 277 µg/ml
suivant l'administration recommandée de 1800 mg de DARZALEX en solution pour injection sous-
cutanée (administration hebdomadaire pendant 8 semaines, bihebdomadaire pendant 16 semaines, et
mensuelle par la suite).
Absorption et distribution
À la dose recommandée de 1 800 mg chez les patients atteints de myélome multiple, la
biodisponibilité absolue de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est de 69 %,
avec une vitesse d'absorption de 0,012 heure-1, avec des concentrations maximales survenant
entre 70 et 72 h (Tmax). À la dose recommandée de 1 800 mg chez les patients atteints d'amyose AL, la
biodisponibilité absolue n'a pas été estimée, la constante du taux d'absorption était
de 0,77 jour-1 (8,31% CV) et les pics de concentration sont survenus à 3 jours.
Le modèle prévoyait une estimation moyenne du volume de distribution pour le compartiment central
de 5,25 L (36,9 % CV) et pour le compartiment périphérique (V2) de 3,78 L pour le daratumumab en
monothérapie, et l'estimation moyenne modélisée du volume de distribution pour V1 était de 4,36 L
(28,0% CV) et pour V2 de 2,80 L, lorsque le daratumumab était administré en association avec le
pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple. Chez les patients
atteints d'amylose AL, le volume de distribution apparent estimé du modèle, après une administration
sous-cutanée est de 10,8 L (3,1% CV). Ces résultats suggèrent que le daratumumab est principalement
localisé dans le système vasculaire avec une distribution tissulaire extravasculaire limitée.
Biotransformation et élimination
Le daratumumab présente une pharmacocinétique dépendante à la fois de la concentration et du temps
avec une élimination linéaire et non linéaire (saturable) parallèle, ce qui est caractéristique d'une
clairance médiée par la cible. Le modèle PK de population a estimé la valeur de clairance moyenne du
daratumumab à 4,96 mL/h (CV de 58,7 %) pour le daratumumab en monothérapie et 4,32 mL/h
(43,5 CV) lorsque le daratumumab est administré en association avec le pomalidomide et la
dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple. Chez les patients atteints d'amylose
AL, la clairance apparente après l'administration sous-cutanée est de 210 mL/jour (4,1% CV). La
moyenne géométrique basée sur le modèle pour la demi-vie associée à l'élimination linéaire est
de 20,4 jours (22,4 % CV) pour le daratumumab en monothérapie, de 19,7 jours (15,3% CV) lorsque
le daratumumab était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les
patients atteints de myélome multiple et de 27,5 jours (74,0% CV) chez les patients atteints
d'amyloïdose AL. Pour les schémas de monothérapie et d'association, l'état d'équilibre est atteint à
environ 5 mois dans l'administration toutes les 4 semaines à la dose et selon le calendrier
Une analyse de la PK de population a été réalisée à l'aide des données sur le myélome multiple
étudiant DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, en monothérapie ou en association,
et les expositions PK attendues sont résumées dans le tableau 17.
Tableau 17:
Exposition au daratumumab suite à l'administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée (1 800 mg) ou de daratumumab par
voie intraveineuse (16 mg/kg) en monothérapie chez les patients atteints de
myélome multiple
Paramètres PK
Cycles
Daratumumab par
Daratumumab par
voie sous-cutanée
voie intraveineuse
Médiane (5e ; 95e
Médiane (5e ; 95e
percentile)
percentile)
Cycle 1, 1ère dose
123 (36 ; 220)
112 (43 ; 168)
hebdomadaire
Cmin (µg/mL)
Cycle 2, dernière dose
563 (177 ; 1 063)
472 (144 ; 809)
hebdomadaire (Cmin au
Cycle 3 jour 1)
Cycle 1, 1ère dose
132 (54 ; 228)
256 (173 ; 327)
hebdomadaire
Cmax (µg/mL)
Cycle 2, dernière dose
592 (234 ; 1 114)
688 (369 ; 1 061)
hebdomadaire
Cycle 1, 1ère dose
720 (293 ; 1 274)
1187 (773 ; 1 619)
ASC0-7 jours
hebdomadaire
(µg/mL·jour)
Cycle 2, dernière dose
4 017 (1 515 ; 7 564)
4019 (1 740; 6 370)
hebdomadaire
Une analyse PK de la population, utilisant les données issues du traitement par DARZALEX en
solution pour injection sous-cutanée en association chez des patients atteints d'amylose AL, a été
menée avec les données de 211 patients. À la dose recommandée de 1800 mg, les concentrations
prévues de daratumumab étaient légèrement supérieures, bien que généralement dans le même
intervalle, en comparaison avec les patients atteints de myélome multiple.
Tableau 18:
Exposition au daratumumab suite à l'administration de DARZALEX en
solution injectable par voie sous-cutanée (1 800 mg) chez les patients atteints
d'amyloose AL
Paramètres PK
Cycles
Daratumumab par voie sous-cutanée
Médiane (5ème; 95ème percentile)
Cycle 1, 1ère dose hebdomadaire
138 (86 ; 195)
Cmin (µg/mL)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 662 (315 ; 1037)
(Cycle 3 jour 1 Cmin)
Cycle 1, 1ère dose hebdomadaire
151 (88 ; 226)
Cmax (µg/mL)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire
729 (390 ; 1105)
ASC0-7 jours
Cycle 1, 1ère dose hebdomadaire
908 (482 ; 1365)
(µg/mL·jour)
Cycle 2, dernière dose hebdomadaire
4855 (2 562 ; 7 522)
Populations particulières
Âge et sexe
D'après les analyses PK de population réalisées chez des patients (âgés de 33 à 92 ans) traités par
daratumumab en monothérapie ou dans diverses associations, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement
significatif sur la PK du daratumumab. Aucune individualisation n'est nécessaire pour les patients en
fonction de leur âge.
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été réalisée avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PK de population ont été effectuées à
partir des données préexistantes sur la fonction rénale de patients atteints de myélome multiple traités
par DARZALEX administré par voie sous-cutanée en monotherapie ou dans diverses associations
chez des patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL. Aucune différence clinique
importante concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une
insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été réalisée avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des analyses PK de population ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple
traités par DARZALEX administré par voie sous-cutanée en monothérapie ou dans diverses
associations chez des patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL. Aucune différence
cliniquement importante en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients
ayant une fonction hépatique normale et ceux atteints d'insuffisance hépatique légère. Les patients
atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère étaient trop peu nombreux pour permettre de tirer
des conclusions significatives pour ces populations.
Origine ethnique
D'après les analyses PK de population menées chez des patients traités par DARZALEX administré
par voie sous-cutanée en monothérapie ou dans diverses associations, l'exposition au daratumumab a
été similaire parmi les diverses origines ethniques.
Poids corporel
L'administration d'une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée en monothérapie a permis une exposition adéquate pour tous les sous-groupes de poids
corporel. Chez les patients atteints de myélome multiple, la Cmin au cycle 3-jour 1 dans le sous-groupe
de poids corporel inférieur ( 65 kg) était 60 % plus élevée, et dans le sous-groupe de poids corporel
supérieur (> 85 kg) de 12% inférieure, par rapport à celles du sous-groupe de daratumumab par voie
intraveineuse. Chez certains patients ayant un poids corporel > 120 kg, une exposition plus faible a été
observée, ce qui peut entraîner une efficacité réduite. Cependant, cette observation est basée sur un
nombre limité de patients.
Chez les patients atteints d'amylose AL, aucune différence significative n'a été observée dans la Cmin
en fonction du poids corporel.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données de toxicologie sont issues d'études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés
et d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test
de toxicité chronique n'a été réalisé.
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les
fonctions de reproduction ou le développement, ou pour déterminer les effets potentiels du
médicament sur la fertilité masculine ou féminine.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d'autres substances à l'exception de celles mentionnées
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacons non ouverts
2 ans.
Pendant la durée de conservation, le produit contenu dans des flacons non perforés peut être conservé
à température ambiante ( 30°C) pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 24 heures. Une fois
le produit sorti du réfrigérateur, il ne doit pas être remis au réfrigérateur (voir rubrique 6.6).
Seringue préparée
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation dans la seringue a été démontrée
pendant 24 heures au réfrigérateur (2°C-8°C) à l'abri de la lumière, suivi d'un maximum de 12 heures
à 15°C-25°C et à la lumière ambiante. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode
d'ouverture n'empêche le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé
immédiatement. Si la seringue n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de
conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
15 mL de solution dans un flacon en verre de type I muni d'une fermeture en élastomère et d'un
opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 1800 mg de daratumumab. Boîte de 1 flacon.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est à usage unique strict et est prêt à
l'emploi.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être une solution limpide à opalescente,
incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, de changement de couleur ou
d'autres particules étrangères.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est compatible avec le matériel de seringues
en polypropylène ou en polyéthylène ; les kits de perfusion sous-cutanée en polypropylène,
polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) ; et les aiguilles de transfert et d'injection en acier
inoxydable.
Flacon non ouvert :
Sortir le flacon de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée du lieu de conservation
réfrigéré (2°C 8°C) et atteindre à température ambiante (30°C). Le flacon non perforé peut être
conservé à température ambiante et à la lumière ambiante pendant un maximum de 24 heures dans
l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil. Ne pas
secouer.
Seringue préparée :
Préparer la seringue d'administration dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Une fois
transféré du flacon dans la seringue, conserver DARZALEX en solution injectable par voie sous-
cutanée pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur suivi d'un maximum de 12 heures à
15°C-25°C et à la lumière ambiante (voir la rubrique 6.3). Si la seringue préparée est conservée au
réfrigérateur, laisser la solution revenir à température ambiante avant l'administration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mai 2016
Date du dernier renouvellement : 6 janvier 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
United States
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Alle 1
Hillerod, 3400
Denmark
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
Cork
Ireland
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
The Netherlands
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Avant le lancement de DARZALEX (daratumumab) dans chaque Etat Membre (EM), le titulaire de
l'AMM doit s'accorder sur le contenu et le format des documents éducationnels destinés à sensibiliser
les personnes concernées sur le risque important identifié d'«Interférence avec les examens immuno-
hématologiques (antigène mineur) (test de Coombs indirect positif) » et leur fournir des conseils sur la
façon de le prendre en charge.
Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que dans chaque EM où DARZALEX (daratumumab) est
commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients qui sont amenés à prescrire, dispenser et
recevoir ce produit ont accès/ont eu les documents décrits ci-dessous.
Les documents éducationnels pour les professionnels de santé et pour les établissements de
transfusion sanguine doivent contenir les documents clés suivants :
Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion
sanguine, destinés à les informer du risque d'interférence avec les examens immuno-
hématologiques et de la manière de le réduire ;
La carte d'information patient.
Le guide pour les professionnels de santé et le guide pour les établissements de transfusion
sanguine doivent contenir les informations clés suivantes :
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d'anticorps irréguliers doit être réalisée chez
tous les patients avant l'instauration du traitement par daratumumab ; alternativement, le
phénotypage peut également être envisagé ;
Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par daratumumab (interférence avec
l'épreuve de compatibilité croisée du sang) peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière
perfusion du daratumumab ; Par conséquent, le professionnel de santé doit informer le patient
qu'il doit porter sur lui la « carte d'information patient » jusqu'à 6 mois après la fin du
traitement ;
La liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps
irréguliers présents dans le sérum du patient ;
La détermination du groupe ABO et du Rhésus du patient n'est pas affectée ;
Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des
panels de globules rouges par du dithiothréitol (DTT) afin d'empêcher la liaison du
daratumumab aux globules rouges, ou toute autre méthode validée localement. Etant donné que
le système Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés de globules
rouges Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu la présence d'allo anticorps ou les
avoir identifiés en utilisant un panel de globules rouges traité par le DTT. Alternativement, le
génotypage peut également être envisagé ;
En cas de transfusion urgente, des concentrés de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans
épreuve directe de compatibilité, peuvent être administrés conformément aux pratiques locales
des établissements de transfusion sanguine ;
En cas de transfusion planifiée, les professionnels de santé doivent informer les centres de
transfusion sanguine de l'interférence avec les tests indirects à l'antiglobuline ;
Référence à la nécessité de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ;
Référence à la nécessité de donner la « carte d'information patient » aux patients et de leur
conseiller de consulter la notice du produit.
Un message prévenant les professionnels de santé prenant en charge le patient à tout moment, y
compris en cas d'urgence, que le patient reçoit actuellement DARZALEX (daratumumab), et
que ce traitement est associé à un risque important identifié d'interférence avec les examens
immuno-hématologiques (antigènes mineurs) (test de Coombs indirect positif), que cet effet
peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion du produit ; une information claire
indiquant que le patient doit continuer de porter cette carte jusqu'à 6 mois après la fin du
traitement;
Les coordonnées du prescripteur de DARZALEX (daratumumab) ;
Référence à la nécessité de consulter la notice du produit.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'AMM met en oeuvre, dans le délai imparti, les mesures suivantes :
Description
Date
Etude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de poursuivre l'évaluation 3ème trimestre 2025
de l'efficacité du daratumumab sous-cutané en association avec le
cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des
patients adultes atteints d'amylose systémique à chaines légères (AL), le
titulaire de l'AMM doit soumettre les résultats finaux de SG de l'étude
AMY3001.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI EN CARTON POUR LE CONDITIONNEMENT MULTIPLE DE 11 FLACONS
(100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
Conditionnement multiple : 11 flacons (5 flacons de 5 mL + 5 flacons de 20 mL)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) POUR 1 FLACON EN TANT QUE COMPOSANT D'UN
CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon, 100 mg/5 mL
1 flacon, 400 mg/20 mL
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI EN CARTON (100 mg/400 mg) (AVEC LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab (20 mg/ml).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20,
sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon, 100 mg/5 mL
1 flacon, 400 mg/20 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/5 mL
400 mg/20 mL
6.
AUTRE
ÉTUI EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 1 800 mg solution injectable
daratumumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 15 mL contient 1 800 mg de daratumumab (120 mg/mL)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine
monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E420), eau pour préparations injectables. Lire la
notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour utilisation par voie sous-cutanée uniquement
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas secouer.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigerateur.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1101/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
DARZALEX 1 800 mg solution injectable
daratumumab
Pour utilisation par voie sous-cutanée
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
15 mL
6.
AUTRE
DARZALEX 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
daratumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX
3.
Comment DARZALEX est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver DARZALEX
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que DARZALEX ?
DARZALEX est un traitement contre le cancer qui contient la substance active appelée daratumumab.
Il appartient à un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps
monoclonaux sont des protéines ayant été conçues pour reconnaître et se fixer à des cibles spécifiques
dans le corps. Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules cancéreuses spécifiques dans
votre corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.
Dans quel cas DARZALEX est-il utilisé ?
DARZALEX est utilisé chez les adultes, âgés de 18 ans ou plus, ayant un type de cancer appelé
« myélome multiple ». C'est un cancer de la moelle osseuse.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX ?
Vous ne devez pas recevoir DARZALEX
-
si vous êtes allergique à daratumumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N'utilisez pas DARZALEX si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous. En cas de doute, adressez-vous
à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX est administré dans une veine par perfusion. Avant et après chaque perfusion de
DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque de réactions liées à la
perfusion (voir « Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX » dans la
rubrique 3). Ces réactions peuvent survenir pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent.
Dans certains cas, vous pouvez faire une réaction allergique grave qui peut se manifester par un
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir
ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire). Certaines réactions allergiques
graves et autres réactions sévères liées à la perfusion ont entraîné le décès.
Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous pourriez avoir besoin d'autres médicaments ou la
perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée. Lorsque ces symptômes disparaîtront, ou s'amélioreront, la
perfusion pourra être reprise.
Il est plus probable que ces réactions surviennent lors de la première perfusion. Si vous avez déjà eu
une réaction liée à la perfusion, il est peu probable qu'elle survienne de nouveau. Votre médecin
pourra décider de ne pas poursuivre le traitement par DARZALEX si vous avez une forte réaction liée
à la perfusion.
Diminution du nombre de cellules sanguines
DARZALEX peut diminuer le nombre de globules blancs qui aident à combattre les infections, et les
cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à coaguler le sang. Informez votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous développez des symptômes d'infection tels que de la fièvre ou des symptômes
indiquant une diminution du nombre de plaquettes, tels que des bleus ou saignements.
Transfusions sanguines
Si vous avez besoin d'une transfusion sanguine, un examen sanguin vous sera prescrit pour vérifier la
compatibilité de votre sang avec celui du donneur. DARZALEX peut affecter les résultats de cet
examen sanguin. Informez la personne qui réalisera l'examen que vous recevez DARZALEX.
Hépatite B
Informez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B.
DARZALEX pourrait rendre votre virus de l'hépatite B de nouveau actif. Votre médecin surveillera
les signes de l'infection avant, pendant, et un certain temps après le traitement par DARZALEX.
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un
jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.
Enfants et adolescents
N'administrez pas DARZALEX aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans. Les effets de ce
médicament sur eux ne sont pas connus.
Autres médicaments et DARZALEX
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Cela s'applique également aux médicaments sans ordonnance et aux
plantes médicinales.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez l'avis de votre
médecin avant que ce médicament ne vous soit administré.
Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre
médecin ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de prendre ce
médicament est supérieur au risque pour votre bébé.
Contraception
Les femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l'allaitement est supérieur au risque pour votre bébé.
En effet, ce médicament peut passer dans le lait maternel et les effets de ce médicament sur les bébés
ne sont pas connus.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pourrez vous sentir fatigué après avoir reçu DARZALEX, ce qui peut affecter votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines.
Si vous souffrez d'IHF, vous devez en parler à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
3.
Comment DARZALEX est-il administré ?
Combien en utiliser ?
Votre médecin calculera votre dose et votre calendrier d'administration de DARZALEX. La dose
dépendra de votre poids.
La dose initiale habituelle de DARZALEX est de 16 mg par kg. DARZALEX peut vous être
administré seul ou avec d'autres médicaments pour traiter le myélome multiple.
Vous recevrez DARZALEX seul comme suit :
une fois par semaine pendant les 8 premières semaines
puis, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines
et toutes les 4 semaines par la suite, tant que votre maladie ne progresse pas.
Lorsque DARZALEX est administré avec d'autres médicaments, votre médecin peut modifier
l'intervalle entre les doses ainsi que le nombre de traitements que vous recevrez.
La première semaine de traitement, votre médecin peut décider de vous administrer la dose de
DARZALEX en 2 fois sur deux jours consécutifs.
Comment ce médicament est-il administré ?
DARZALEX vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il est administré dans une
veine sous forme de perfusion (« perfusion intraveineuse ») pendant plusieurs heures.
Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX
Vous pourrez recevoir des médicaments pour réduire le risque de développer un zona.
Avant chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque
de réactions liées à la perfusion. Ces médicaments pourront inclure :
des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
des médicaments utilisés contre l'inflammation (corticoïdes)
des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).
Après chaque perfusion de DARZALEX, vous recevrez des médicaments (tels que des corticoïdes)
pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.
Patients ayant des problèmes respiratoires
Si vous avez des problèmes respiratoires, tels que de l'asthme ou une Broncho-Pneumopathie
Chronique Obstructive (BPCO), vous recevrez des médicaments à inhaler pour prévenir vos
problèmes respiratoires :
des médicaments aidant à maintenir l'ouverture des voies respiratoires dans vos poumons
(bronchodilatateurs)
des médicaments réduisant le gonflement et l'irritation de vos poumons (corticoïdes).
Si vous recevez plus de DARZALEX que vous n'auriez dû
Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu
probable où l'on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin
vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions liées à la perfusion
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez un des signes suivants
d'une réaction liée à la perfusion pendant la perfusion ou dans les 3 jours qui la suivent. Vous pourrez
avoir besoin d'autres médicaments, ou la perfusion pourrait être ralentie ou arrêtée.
Ces réactions incluent les symptômes suivants :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
frissons
irritation de la gorge, toux
sensation de nausées
vomissements
démangeaisons nasales, nez qui coule ou nez bouché
sensation d'essoufflement ou autres problèmes respiratoires.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
sensation de gêne à la poitrine
vertiges ou étourdissements (hypotension)
démangeaisons
respiration sifflante.
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
réaction allergique sévère pouvant inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de
la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec
démangeaisons (urticaire). Voir rubrique 2.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez l'une des réactions liées à
la perfusion ci-dessus.
Autres effets indésirables
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
fièvre
forte sensation de fatigue
diarrhées
constipation
perte d'appétit
maux de tête
lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des
douleurs
tension artérielle élevée
spasmes musculaires
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
sensation de faiblesse
douleurs dorsales
frissons
infection pulmonaire (pneumonie)
bronchite
infections des voies respiratoires, par exemple du nez, des sinus ou de la gorge
faible nombre de globules rouges, cellules transportant l'oxygène dans le sang (anémie)
faible nombre de globules blancs, cellules aidant à lutter contre les infections (neutropénie,
lymphopénie, leucopénie)
faible nombre d'un type de cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à la coagulation du
sang (thrombopénie)
sensation inhabituelle sur la peau (comme des picotements ou des fourmillements)
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
battements irréguliers du coeur (fibrillation auriculaire)
accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement
grippe
infection des voies urinaires
infection sévère dans tout le corps (sepsis)
déshydratation
perte de connaissance
taux élevé de sucre dans le sang
taux bas de calcium dans le sang
taux bas d'anticorps appelés « immunoglobulines » dans le sang qui aident à lutter contre les
infections (hypogammaglobulinémie)
inflammation du pancréas
infection par un virus du type herpès (infection à cytomégalovirus)
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) :
inflammation du foie (hépatite).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier\ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver DARZALEX ?
DARZALEX sera conservé à l'hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur l'étiquette du
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2°C- 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Votre professionnel de
santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient DARZALEX
La substance active est daratumumab. Un mL de solution à diluer contient 20 mg de
daratumumab. Chaque flacon de 5 mL de solution à diluer contient 100 mg de daratumumab.
Chaque flacon de 20 mL de solution à diluer contient 400 mg de daratumumab.
Les autres composants sont : L-histidine, Chlorydrate de L-histidine monohydraté, L-
méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E420), eau pour préparations injectables (voir
« DARZALEX contient du sorbitol » dans la rubrique 2).
Qu'est-ce que DARZALEX et contenu de l'emballage extérieur
DARZALEX est une solution à diluer pour perfusion se présentant comme un liquide incolore à jaune.
DARZALEX est fourni dans une boîte en carton contenant 1 flacon en verre.
DARZALEX est également fourni en conditionnement d'initiation contenant 11 flacons : 6 flacons
de 5 mL + 5 flacons de 20 mL.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Ce médicament est à usage unique strict.
Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit :
Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de DARZALEX requis et le
nombre de flacons de DARZALEX à utiliser en fonction du poids du patient.
Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas l'utiliser si des particules
opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont observés.
En utilisant une technique aseptique, prélever d'une poche/un flacon de perfusion de chlorure de
sodium 9 mg/mL (0,9%) solution pour injection un volume égal au volume requis de solution de
DARZALEX.
Prélever le volume de solution de DARZALEX requis et le diluer dans le volume approprié en
l'ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%)
solution pour injection. Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de
polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte
(PP + PE). Effectuer la dilution dans des conditions d'asepsie appropriées. Éliminer toute
solution non utilisée restant dans le flacon.
Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant
administration afin de rechercher d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le
daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches
peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l'utiliser si des particules visibles opaques, un
changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
DARZALEX ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un
délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et
à la lumière ambiante.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant
administration jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C), à l'abri de la lumière. Ne pas
congeler.
Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé
d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines,
en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d'administration en
polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
Ne pas injecter DARZALEX en concomitance avec d'autres agents dans la même ligne de
perfusion intraveineuse.
Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation
ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
DARZALEX 1800 mg solution injectable
daratumumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX
3.
Comment DARZALEX est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver DARZALEX
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que DARZALEX et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que DARZALEX ?
DARZALEX est un traitement qui contient la substance active appelée daratumumab. Il appartient à
un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps monoclonaux sont des
protéines ayant été conçues pour reconnaître et se fixer à des cibles spécifiques dans le corps.
Daratumumab a été conçu pour se fixer à des cellules sanguines anormales spécifiques dans votre
corps, afin que votre système immunitaire puisse les détruire.
Dans quel cas DARZALEX est-il utilisé ?
DARZALEX est utilisé chez les adultes, âgés de 18 ans ou plus, ayant un type de cancer appelé
« myélome multiple ». C'est un cancer de la moelle osseuse.
DARZALEX est également utilisé chez l'adulte de 18 ans ou plus, qui présente un type de maladie du
sang appelée « amylose AL ». Dans l'amylose AL, les cellules sanguines anormales créent des
quantités excessives de protéines anormales qui se déposent dans divers organes, provoquant leur
dysfonctionnement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir DARZALEX ?
Vous ne devez pas recevoir DARZALEX
-
si vous êtes allergique à daratumumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N'utilisez pas DARZALEX si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous. En cas de doute, adressez-vous
à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir DARZALEX.
Réactions liées à la perfusion
DARZALEX est administré sous forme d'injection sous-cutanée à l'aide d'une petite aiguille qui
injecte le médicament sous la peau. Avant et après chaque injection, vous recevrez des médicaments
qui aident à réduire le risque de réactions liées à la perfusion (voir « Médicaments administrés pendant
le traitement par DARZALEX » dans la rubrique 3).
Dans certains cas, vous pouvez faire une réaction allergique grave qui peut se manifester par un
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir
ou à respirer ou une éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire). Voir la rubrique 4.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez une des réactions liées à la
perfusion mentionnées au début de la rubrique 4. Si vous avez une réaction liée à la perfusion, vous
pourriez avoir besoin d'autres médicaments pour traiter vos symptômes ou l'injection pourrait être
arrêtée. Lorsque ces réactions disparaîtront, ou s'amélioreront, l'injection pourra être reprise.
Diminution du nombre de cellules sanguines
DARZALEX peut diminuer le nombre de globules blancs qui aident à combattre les infections, et les
cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à coaguler le sang. Informez votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous développez des symptômes d'infection tels que de la fièvre ou des symptômes
indiquant une diminution du nombre de plaquettes, tels que des bleus ou saignements.
Transfusions sanguines
Si vous avez besoin d'une transfusion sanguine, un examen sanguin vous sera prescrit pour vérifier la
compatibilité de votre sang avec celui du donneur. DARZALEX peut affecter les résultats de cet
examen sanguin. Informez la personne qui réalisera l'examen que vous recevez DARZALEX.
Hépatite B
Informez votre médecin si vous avez eu ou pourriez avoir une hépatite B.
DARZALEX pourrait rendre votre virus de l'hépatite B de nouveau actif. Votre médecin surveillera
les signes de l'infection avant, pendant, et un certain temps après le traitement par DARZALEX.
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un
jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.
Enfants et adolescents
N'administrez pas DARZALEX aux enfants ou aux adolescents de moins de 18 ans. Les effets de ce
médicament sur eux ne sont pas connus.
Autres médicaments et DARZALEX
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Cela s'applique également aux médicaments sans ordonnance et aux
plantes médicinales.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez un avis à votre
médecin avant que ce médicament ne vous soit administré.
Si vous devenez enceinte lors du traitement par ce médicament, prévenez immédiatement votre
médecin ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de prendre ce
médicament est supérieur au risque pour votre bébé.
Contraception
Les femmes traitées par DARZALEX doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l'allaitement est supérieur au risque pour votre bébé.
En effet, ce médicament peut passer dans le lait maternel et les effets de ce médicament sur les bébés
ne sont pas connus.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 15 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient du sorbitol
Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une
intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au
fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-
en à votre médecin avant que vous ne preniez ou ne receviez ce médicament.
3.
Comment DARZALEX est-il administré ?
Combien en utiliser ?
La dose de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est de 1800 mg.
DARZALEX peut vous être administré seul ou avec d'autres médicaments pour traiter le myélome
multiple, ou avec d'autres médicaments pour traiter l'amylose AL.
DARZALEX est généralement administré comme suit :
une fois par semaine pendant les 8 premières semaines
puis, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines
et toutes les 4 semaines par la suite, tant que votre maladie ne progresse pas.
Lorsque DARZALEX est administré avec d'autres médicaments, votre médecin peut modifier
l'intervalle entre les doses ainsi que le nombre de traitements que vous recevrez.
Comment ce médicament est-il administré ?
DARZALEX vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère sous forme d'une injection
sous la peau (injection par voie sous cutanée) pendant environ 3 à 5 minutes. Il est administré dans la
zone de l'estomac (abdomen) et dans aucune autre zone du corps, ni dans les zones de l'abdomen où la
peau est rouge, avec des bleus, sensible, indurée ou dans des zones portant des cicatrices.
Si vous ressentez de la douleur pendant l'injection, le médecin ou l'infirmier/ère pourrait interrompre
l'injection et vous administrer le reste de l'injection dans une autre zone de l'abdomen.
Médicaments administrés pendant le traitement par DARZALEX
Vous pourrez recevoir des médicaments pour réduire le risque de développer un zona.
Avant chaque injection de DARZALEX, vous recevrez des médicaments qui aident à réduire le risque
de réactions liées à la perfusion. Ces médicaments pourront inclure :
des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
des médicaments utilisés contre l'inflammation (corticoïdes)
des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).
Après chaque injection de DARZALEX, vous recevrez des médicaments (tels que des corticoïdes)
pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion.
des médicaments aidant à maintenir l'ouverture des voies respiratoires dans vos poumons
(bronchodilatateurs)
des médicaments réduisant le gonflement et l'irritation de vos poumons (corticoïdes).
Si vous recevez plus de DARZALEX que vous n'auriez dû
Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu
probable où l'on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin
vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.
Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour l'administration de DARZALEX
Il est très important de se rendre à tous vos rendez-vous pour assurer le bon fonctionnement de votre
traitement. Si vous manquez un rendez-vous, convenez d'un autre rendez-vous dès que possible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions liées à la perfusion
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez un des symptômes
suivants dans les 3 à 4 jours qui suivent l'injection. Vous pourriez avoir besoin d'autres médicaments,
ou l'injection pourrait devoir être ralentie ou arrêtée.
Ces réactions incluent les symptômes suivants :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
frissons
irritation de la gorge, toux
sensation de nausées
vomissements
démangeaisons nasales, nez qui coule ou nez bouché
sensation d'essoufflement ou autres problèmes respiratoires.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
sensation de gêne à la poitrine
vertiges ou étourdissements (hypotension)
démangeaisons
respiration sifflante.
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
réaction allergique sévère pouvant inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de
la langue ou de la gorge, des difficultés à déglutir ou à respirer ou une éruption cutanée avec
démangeaisons (urticaire). Voir rubrique 2.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez l'une des réactions liées à
la perfusion ci-dessus.
Autres effets indésirables
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
fièvre
forte sensation de fatigue
diarrhées
constipation
perte d'appétit
troubles du sommeil
maux de tête
lésions au niveau des nerfs pouvant entraîner des picotements, des engourdissements ou des
douleurs
éruption cutanée
spasmes musculaires
douleur articulaire
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
sensation de faiblesse
douleurs au dos
infection pulmonaire (pneumonie)
bronchite
infections des voies respiratoires, par exemple du nez, des sinus ou de la gorge
faible nombre de globules rouges, cellules transportant l'oxygène dans le sang (anémie)
faible nombre de globules blancs, cellules aidant à lutter contre les infections (neutropénie,
lymphopénie, leucopénie)
faible nombre d'un type de cellules sanguines appelées plaquettes qui aident à la coagulation du
sang (thrombopénie).
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
battements irréguliers du coeur (fibrillation auriculaire)
accumulation de liquide dans les poumons, entraînant un essoufflement
infection des voies urinaires
infection sévère dans tout le corps (sepsis)
déshydratation
taux élevé de sucre dans le sang
taux bas de calcium dans le sang
taux bas d'anticorps appelés « immunoglobulines » dans le sang qui aident à lutter contre les
infections (hypogammaglobulinémie)
sensation d'étourdissement
perte de connaissance
douleur musculaire au thorax
grippe
frissons
démangeaisons
sensation inhabituelle sur la peau (comme des picotements ou des fourmillements)
inflammation du pancréas
tension artérielle élevée.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) :
inflammation du foie (hépatite)
infection par un virus de type herpès (infection à cytomégalovirus).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier\ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver DARZALEX ?
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée sera conservé à l'hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2°C- 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Votre professionnel de
santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient DARZALEX
La substance active est daratumumab. Un mL de solution contient 120 mg de daratumumab. Un
flacon de 15 mL de solution injectable contient 1800 mg de daratumumab.
Les autres composants sont : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine,
chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20, sorbitol (E240) et eau
pour préparations injectables (voir « DARZALEX contient du sodium et du sorbitol » dans la
rubrique 2).
Qu'est-ce que DARZALEX et contenu de l'emballage extérieur
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée se présente comme un liquide incolore à
jaune.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est fourni dans une boîte en carton
contenant 1 flacon en verre unidose.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Pays-Bas
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
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lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
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Magyarország
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Janssen-Cilag Kft.
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Danmark
Malta
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AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
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Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
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Eesti
Norge
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Slovenija
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Janssen-Cilag Oy
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: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
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Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être administré par un professionnel de
santé.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour
s'assurer que la formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et la dose appropriées sont administrées
au patient conformément à la prescription. DARZALEX en solution injectable doit être administré par
injection sous-cutanée uniquement, en utilisant la dose indiquée. DARZALEX en formulation sous-
cutanée n'est pas destiné à l'administration intraveineuse.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est à usage unique et est prêt à l'emploi.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée est compatible avec le matériel des
seringues en polypropylène ou en polyéthylène ; les kits de perfusion sous-cutanée en
polypropylène, polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) ; et les aiguilles de transfert et
d'injection en acier inoxydable.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée doit être une solution limpide à
opalescente, incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, de changement
de couleur ou d'autres particules étrangères.
Sortir le flacon de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée du lieu de
conservation réfrigéré (2°C 8°C) et l'équilibrer à température ambiante (15°C-30°C). Le
flacon non perforé peut être conservé à température ambiante et à la lumière ambiante pendant
un maximum de 24 heures dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas exposer à la
lumière directe du soleil. Ne pas secouer.
Préparer la seringue d'administration dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Pour éviter le colmatage de l'aiguille, fixer l'aiguille d'injection hypodermique ou le kit pour
perfusion sous-cutanée à la seringue immédiatement avant l'injection.
Si la seringue contenant DARZALEX n'est pas utilisée immédiatement, conserver la solution de
DARZALEX pendant une durée maximale de 24 heures au réfrigérateur suivi d'un maximum
de 12 heures à 15°C-25°C et à la lumière ambiante. Si la seringue préparée est conservée au
réfrigérateur, laisser la solution revenir à la température ambiante avant l'administration.
Administration
Injecter 15 mL de DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée dans le tissu sous-
cutané de l'abdomen à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril, pendant
environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée
sur d'autres sites du corps, car aucune donnée n'est disponible.
Les sites d'injection doivent être alternés lors des injections suivantes.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée ne doit jamais être injecté dans des
zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible, indurée, ou dans les zones portant des
cicatrices.
Arrêter ou ralentir le débit si le patient ressent de la douleur. Si la douleur n'est pas atténuée en
ralentissant l'injection, un deuxième site d'injection peut être choisi de l'autre côté de
l'abdomen pour administrer le reste de la dose.
Pendant le traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée, ne pas
administrer d'autres médicaments par voie sous-cutanée sur le même site que celui utilisé pour
DARZALEX
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS