Darunavir krka d.d. 600 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés :
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés :
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés :
Comprimés pelliculés brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur une face.
Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés :
Comprimés pelliculés rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur une face.
Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec
d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Darunavir Krka d.d. co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d’autres
médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir
rubrique 4.2).
Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies
adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir
de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :
-
naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).
-
pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un
taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x
10
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cellules/L. Lors de l’instauration d’un traitement par du darunavir chez des patients pré-
traités par des ARV, l’utilisation du darunavir doit être guidée par un test de résistance
génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
2
VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne
doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de
leur médecin.
Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique,
ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations
concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes
selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Posologie
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de
ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas
échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par du darunavir. Le cobicistat
n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population
pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.
Ce médicament n’est disponible qu’en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux patients qui
ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une utilisation chez ces
patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent étre disponibles.
Patients adultes naïfs d’ARV
La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une
fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Darunavir Krka
d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par
jour.
Patients adultes pré-traités par des ARV
Les posologies recommandées sont les suivantes :
-
Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au
darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml
et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois
par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par
jour, à prendre au cours d’un repas. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être
utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.
-
Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance
génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par
jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les
Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)
Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour à prendre en association avec 100 mg de
ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de
cobicistat au cours d’un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et
800 mg de Darunavir Krka d.d. peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de
800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de
moins de 12 ans n’a pas été établie.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été
établie.
Les posologies recommandées sont les suivantes :
Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au
darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml
et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois
par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une
3
fois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas (chez les adolescents
à partir de 12 ans), peut être utilisée. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut
être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à
utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.
-
Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du
VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)
Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses
Si une dose de darunavir et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12
heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent
prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de cobicistat ou de ritonavir avec de la
nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne
doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir
et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir
associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un
patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre
dose de darunavir associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.
Populations particulières
Personnes âgées
L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé
avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-
Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune
donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au
darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant
une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients
dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisation de
darunavir/cobicistat chez ces patients.
Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de
la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent,
l’utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’élimination rénale peut être
trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié
chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il est co-administré avec
un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la
créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de
phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil.
Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
4
Population pédiatrique
Darunavir Krka d.d. ne doit pas être utilisé chez les enfants
-
agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,
-
de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été
établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).
Darunavir Krka d.d. associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans
pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie
(voir rubriques 4.4 et 5.3).
Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
Grossesse et période post-partum
Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la
période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice
attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition
au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit
pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement
par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Darunavir/ritonavir
peut être envisagé comme alternative.
Mode d’administration
Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre du darunavir avec du cobicistat ou une
faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas
d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des
concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et cobicistat et du risque de perte de l’effet
thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat :
L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
-
Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de
diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir ou du cobicistat, ce qui peut
entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques
4.4 et 4.5).
Ceci s’applique au darunavir boosté par cobicistat, ne pas quand boosté avec le ritonavir
-
Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir
boosté par ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est
contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner
une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la
carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4, 4.5).
Le darunavir boosté par soit le ritonavir soit le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives
5
dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de
l’exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces
médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets
indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique
au darunavir boosté par soit le ritonavir soit le cobicistat). Ces substances actives incluent, par
exemple :
-
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4.4
alfuzosine
amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
astémizole, terfénadine
colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou
hépatique (voir rubrique 4.5)
les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
elbasvir / grazoprevir
cisapride
dapoxétine
dompéridone
naloxegol
lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)
triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,
avanafil
simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la
réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir
utilisé cen tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du
ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec du
darunavir.
L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n'a pas eu
d'effet significatif sur les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de modifier la dose de
cobicistat ou de ritonavir.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α
1
-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend
de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des
médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec du cobicistat ou d’une
faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou
plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du
VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique
4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été
6
étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches
VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3
ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le
risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des
traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et
5.2).
Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des
deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction
d’environ 90 % des concentrations C
min
(voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent
et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au
darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de
la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré
pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par
darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de
darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.
Personnes âgées
L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant
limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution
de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions
cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont
été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and
Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et
depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit être
immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci
peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée
accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions
buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir,
des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du
darunavir/ ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été
rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique du
darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un
traitement par une association d’antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active
présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables
hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
7
médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du
darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible de ritonavir et les patients doivent être
surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être
prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par du darunavir utilisé en
association au cobicistat ou d’une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite
chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-
existante avant le traitement.
En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du
darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou
l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des
concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces
patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme le darunavir et le ritonavir sont
fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient significativement éliminés
par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune
adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et
5.2). Cobicisatat n’est pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune
recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir
rubrique 4.2).
Le cobicistat diminuent la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion
tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir associé au cobicistat est
administré chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la
posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP de cobicistat).
Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir
disoproxil et le cobicistat est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux
traitements incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés
de la possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
8
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,
la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des
cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par
le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de
raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par
association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis
jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit
être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès
simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments
Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que
celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et
une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les
interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.
Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants
Le darunavir présente des profils d’interactions différents si le composé est boosté avec du ritonavir ou
du cobicistat :
-
Le darunavir boosté par un cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation
concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par
conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs
faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation
concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la
rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis,
Hypericum
perforatum
est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
-
Contrairement au ritonavir, cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines
de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage d’un booster pharmacocinétique du ritonavir
au cobicistat la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par
du darunavir/cobicistat en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont
fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme
booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-
administré peut être nécessaire.
L’association d’éfavirenz avec du darunavir boosté peut entraîner une C
min
sub-optimale de darunavir.
Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par
jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de
9
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P
(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir
ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres
médicaments peuvent alors être différentes selon si le darunavir est boosté par le ritonavir ou le
cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en
cas de changement de booster pharmacocinétique de ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster
pharmacocinétique)
Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité
du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le
darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et
le lopinavir.
La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A
peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs
puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est
pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau
d’interactions ci-après.
Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster
pharmacocinétique)
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des
inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au
darunavir. Le darunavir boosté cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au
darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments
qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la
carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration du darunavir/cobicistat avec avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A
(par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas
recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).
Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations
s’appliquent indépendamment du fait que le darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir
rubrique ci-dessus).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par du ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La
coadministration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le
CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition
systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables.
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des
médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation
de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en
10
jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).
La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés
par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,
entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-
dessous).
L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition
systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été
administrée par voie orale en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence,
le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du
CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent
être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec
des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,
métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce
qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La
coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le
CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de
l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet
thérapeutique.
Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et
ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration
avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le
bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par cobicistat
Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le
darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la
glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations
présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat 150 mg administré avec le darunavir
800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière
comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).
Contrairement au ritonavir, cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Tableau d’interactions
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Plusieurs études d’interactions (indiquées par
#
dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des
doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir
rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être
sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir
11
ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres
médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune
étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par du
cobicistat.
Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le
cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Les interactions entre le darunavir/ritonavir boosté et les médicaments antirétroviraux et non-
antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de
confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique,
qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour
non déterminé).
Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations
diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour du darunavir co-administré avec une faible
dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « Darunavir boosté » est utilisé.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il
est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques
potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Interaction
Variation de la moyenne
géométrique (%)
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
dolutégravir ASC ↓ 22%
Dolutégravir
dolutégravir C
24h
↓ 38%
dolutégravir C
max
↓ 11%
darunavir ↔*
* utilisant une comparaison entre les
données de l’étude et des données
pharmacocinétiques historiques
Raltégravir
Certaines études cliniques suggèrent
que le raltégravir peut entraîner une
faible diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir.
Médicaments par classe
thérapeutique
Recommandations
concernant la co-
administration
Le darunavir boosté et le
dolutégravir peuvent être
utilisés sans adaptation
posologique.
A ce jour, l’effet du raltégravir
sur les concentrations
plasmatiques du darunavir ne
parait pas être cliniquement
significatif.
Le darunavir boosté et le
raltégravir peuvent être utilisés
sans adaptation posologique.
Le darunavir boosté et la
didanosine peuvent être
utilisés sans adaptation
posologique.
La didanosine doit être
administrée à jeun, soit 1 heure
avant ou 2 heures après la
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine
400 mg une fois par jour
didanosine ASC ↓ 9%
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
darunavir C
max
12
prise de darunavir boosté avec
de la nourriture.
Ténofovir disoproxil 245 mg
une fois par jour
ténofovir ASC ↑ 22%
ténofovir C
min
↑ 37%
ténofovir C
max
↑ 24%
#
↑ 21% darunavir ASC
#
↑ 24% darunavir C
min
#
↑ 16% darunavir C
max
(↑ ténofovir par effet sur les
transporteurs MDR-1 tubulaires
rénaux)
La surveillance de la fonction
rénale peut être indiquée
lorsque du darunavir boosté est
associé au ténofovir
disoproxil, en particulier chez
les patients présentant une
maladie systémique ou rénale
sous-jacente ou chez les
patients prenant des agents
néphrotoxiques. Le darunavir
co-administré avec cobicistat
diminue la clairance de la
créatinine. Se reporter à la
rubrique 4.4 si la clairance de
la créatinine est utilisée pour
l’adaptation posologique du
ténofovir disoproxil.
La dose recommandée
d’emtricitabine/ténofovir
alafénamide est de 200/10 mg
une fois par jour en cas de co-
administration avec le
darunavir boosté.
Le darunavir boosté peut être
utilisé avec ces INTI sans
adaptation posologique.
Le darunavir co-administré
avec cobicistat diminue la
clairance de la créatinine. Se
reporter à la rubrique 4.4 si la
clairance de la créatinine est
utilisée pour l’adaptation
posologique de l’emtricitabine
ou de la lamivudine.
Emtricitabine/ténofovir
alafénamide
Ténofovir alafénamide ↔
Ténofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Non étudié. Sur la base des
différentes voies d’élimination des
autres INTI zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine,
qui sont principalement excrétés par
le rein et l’abacavir pour lesquels le
métabolisme n’est pas dépendant du
CYP450, aucune interaction n’est
attendue entre ces médicaments et du
darunavir boosté.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
600 mg une fois par jour
éfavirenz ASC ↑ 21%
éfavirenz C
min
↑ 17%
éfavirenz C
max
↑ 15%
#
↓ 13% darunavir ASC
#
↓ 31% darunavir C
min
#
↓ 15% darunavir C
max
(↑ éfavirenz par inhibition du
CYP3A)
(↓ darunavir par induction du
CYP3A)
Une surveillance clinique de la
toxicité sur le système nerveux
central associée à une
augmentation de l’exposition à
l’éfavirenz peut être
recommandée lorsque le
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir est
associé à l’éfavirenz.
L’association d’éfavirenz avec
du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour peut
entraîner une C
min
sub-optimale
13
Etravirine
100 mg deux fois par jour
étravirine ASC ↓ 37%
étravirine C
min
↓ 49%
étravirine C
max
↓ 32%
darunavir ASC ↑ 15%
darunavir C
min
darunavir C
max
de darunavir. Si l’éfavirenz est
utilisé en association avec du
darunavir/ritonavir, la
posologie de 600/100 mg deux
fois par jour de
darunavir/ritonavir doit être
utilisée (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et avec l’étravirine à
la dose de 200 mg deux fois
par jour peut être utilisé sans
adaptation posologique.
La co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et de la névirapine
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
La co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Le darunavir boosté et la
rilpivirine peuvent être utilisés
sans adaptation posologique.
Névirapine
200 mg deux fois par jour
névirapine ASC ↑ 27%
névirapine C
min
↑ 47%
névirapine C
max
↑ 18%
# les concentrations de darunavir
étaient conformes aux données
historiques.
(↑ névirapine par inhibition du
CYP3A)
Rilpivirine
150 mg une fois par jour
rilpivirine ASC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de
ritonavir
Atazanavir
300 mg une fois par jour
atazanavir ASC ↔
atazanavir C
min
↑ 52%
atazanavir C
max
↓ 11%
#
darunavir ASC ↔
#
darunavir C
min
#
darunavir C
max
Atazanavir: comparaison de
atazanavir/ritonavir 300/100 mg une
fois par jour vs. atazanavir 300 mg
une fois par jour en association avec
du darunavir/ritonavir 400/100 mg
deux fois par jour.
14
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et de l’atazanavir
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Le darunavir co-administré
avec le cobicistat ne doit pas
être utilisé en association avec
un autre agent antirétroviral
qui nécessite une
potentialisation
Indinavir
800 mg deux fois par jour
Le darunavir : comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. du
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour en association avec
atazanavir 300 mg une fois par jour.
indinavir ASC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
#
↑ 24% darunavir ASC
#
↑ 44% darunavir C
min
#
↑ 11% darunavir C
max
Indinavir: comparaison de
indinavir/ritonavir 800/100 mg deux
fois par jour vs. du
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg deux fois par jour.
Le darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. du
darunavir/ritonavir 400/100 mg en
association avec indinavir 800 mg
deux fois par jour.
pharmacocinétique par co-
administration avec un
inhibiteur du CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Lorsqu’il est associé à du
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir,
une adaptation de la dose
d’indinavir de 800 mg deux
fois par jour à 600 mg deux
fois par jour peut être justifiée
en cas d’intolérance.
Le darunavir co-administré
avec le cobicistat ne doit pas
être utilisé en association avec
un autre agent antirétroviral
qui nécessite une
potentialisation
pharmacocinétique par co-
administration avec un
inhibiteur du CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas recommandé
d’associer du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir et le
saquinavir.
↓ 26% darunavir ASC
#
↓ 42% darunavir C
min
#
↓ 17% darunavir C
max
saquinavir ASC ↓ 6%
saquinavir C
min
↓ 18%
saquinavir C
max
↓ 6%
Le darunavir co-administré
Saquinavir: comparaison de
avec le cobicistat ne doit pas
saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg
être utilisé en association avec
deux fois par jour vs. du
un autre agent antirétroviral
saquinavir/darunavir/ritonavir 1
qui nécessite une
000/400/100 mg deux fois par jour
potentialisation
Darunavir: comparaison de
pharmacocinétique par co-
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux administration avec un
fois par jour vs. du
inhibiteur du CYP3A4 (voir
darunavir/ritonavir 400/100 mg en
rubrique 4.5).
association avec saquinavir 1 000 mg
deux fois par jour.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir
Saquinavir
1 000 mg deux fois par jour
Lopinavir/ritonavir
lopinavir ASC ↑ 9%
400/100 mg deux fois par jour lopinavir C
min
↑ 23%
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir ASC ↓ 38%
darunavir C
min
↓ 51%
Lopinavir/ritonavir
darunavir C
max
↓ 21%
533/133.3 mg deux fois par
lopinavir ASC ↔
jour
lopinavir C
min
↑ 13%
lopinavir C
max
↑ 11%
darunavir ASC ↓ 41%
15
#
En raison d’une diminution de
l’exposition (ASC) au
darunavir de 40%, des doses
appropriées de l’association
n’ont pas été établies. En
conséquence, l’utilisation
concomitante de darunavir
boosté et de l’association
lopinavir/ritonavir est contre-
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡ basés sur des valeurs de doses non
normalisées
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc
150 mg deux fois par jour
maraviroc ASC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
les concentrations de darunavir,
ritonavir étaient conformes aux
données historiques
En théorie, il est attendu que le
darunavir augmente les
concentrations plasmatiques
d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).
La dose de maraviroc doit être
de 150 mg deux fois par jour
lorsqu’il est co-administré
avec du darunavir boosté.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
La co-administration de
darunavir boosté et
d’alfuzosine est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil
Non étudié. Le métabolisme de
l’alfentanil dépend du CYP3A et peut
par conséquent être inhibé par du
darunavir boosté.
L’utilisation concomitante
avec du darunavir boosté peut
nécessiter de diminuer la
posologie de l’alfentanil et
nécessite une surveillance des
risques de dépression
respiratoire prolongée ou
retardée.
La prudence est justifiée et une
surveillance des concentrations
thérapeutiques, si disponibles,
est recommandée pour ces
antiarythmiques lorsqu’ils sont
coadministrés avec du
darunavir boosté.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide
Flécaïnide
Lidocaïne (systémique)
Mexilétine
Propafénone
Non étudié. Le darunavir boosté est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
antiarythmiques
(inhibition du CYP3A et/ou
CYP2D6).
Amiodarone
Bépridil
Dronédarone
Ivabradine
Quinidine
Ranolazine
Digoxine
0.4 mg en dose unique
digoxine ASC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine probablement par
inhibition de la P-gp)
La co-administration de de
darunavir boosté avec
l’amiodarone, le bépridil, le
dronédarone, l’ivabradine, la
quinidine et la ranolazine est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Étant donné que la digoxine a
une faible marge
thérapeutique, il est
recommandé d’initier le
traitement par la dose de
digoxine la plus faible possible
16
chez les patients traités par du
darunavir boosté. La dose de
digoxine doit être augmentée
avec précaution jusqu’à
obtention de l’effet clinique
recherché tout en évaluant
l’état clinique général du
patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine
500 mg deux fois par jour
clarithromycine ASC ↑ 57%
clarithromycine C
min
↑ 174%
clarithromycine C
max
↑ 26%
#
↓ 13% darunavir ASC
#
↑ 1% darunavir C
min
#
↓ 17% darunavir C
max
Les concentrations du
14-OH-clarithromycine n’étaient pas
détectables en cas d’association avec
du darunavir/ritonavir.
(↑ clarithromycine par inhibition du
CYP3A et par inhibition possible de
la P-gp)
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Non étudié. La co-administration de
darunavir boosté avec ces
anticoagulants peut augmenter la
concentration de l’anticoagulant,
pouvant entraîner une augmentation
du risque de saignements
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp).
Non étudié. La co-administration de
darunavir boosté peut entraîner une
augmentation importanteticagrélo de
l'exposition au dabigatran ou au
ticagrélor.
Non étudié. Il est attendu que la co-
administration de clopidogrel avec du
darunavir boosté entraine une
diminution de la concentration
plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire
l’activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
La prudence est nécessaire
lorsque la clarithromycine est
associée à darunavir boosté.
Pour la posologie
recommandée chez les patients
atteints d’insuffisance rénale,
le Résumé des Caractéristiques
du Produit de la
clarithromycine doit être
consulté.
ANTICOAGULANTS
/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE
L’utilisation de darunavir
boosté avec ces anticoagulants
n’est pas recommandée.
Dabigatran
Ticagrelor
L’administration concomitante
de darunavir boosté avec du
dabigatran ou du ticagrelor est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration de
clopidogrel avec du darunavir
boosté n’est pas recommandée.
Clopidogrel
Il est recommandé d’utiliser
d’autres antiplaquettaires qui
ne sont pas affectés par
l’inhibition ou l’induction du
CYP (par ex. prasugrel).
17
Warfarine
Non étudié. Les concentrations de
warfarine peuvent être modifiées
quand elle est co-administrée avec du
darunavir boosté.
Il est recommandé de
surveiller l’INR (international
normalised ratio) lorsque la
warfarine est associée à du
darunavir boosté.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital
Phénytoïne
Non étudié. Le phénobarbital et la
phénytoïne peuvent entraîner une
diminution des concentrations
plasmatiques de darunavir et de
son booster pharmacocinétique.
(induction des enzymes CYP450)
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir ne doit pas être
associé à ces médicaments.
L’utilisation de ces
médicaments avec du
darunavir/cobicistat est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Aucune adaptation de la dose
de darunavir/ritonavir n’est
recommandée. Si l’association
de darunavir/ritonavir et de la
carbamazépine s’avère
nécessaire, la survenue
possible d’effets indésirables
liés à la carbamazépine doit
être surveillée chez les
patients. Un suivi des
concentrations de
carbamazépine doit être réalisé
et sa dose doit être modifiée
par titration jusqu’à obtention
d’une réponse adéquate. Sur la
base de ces résultats, une
réduction de la dose de
carbamazépine de 25% à 50%
peut être nécessaire en cas
d’association à du
darunavir/ritonavir.
L’utilisation de la
carbamazépine avec du
darunavir co-administré avec
cobicistat est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque le
darunavir boosté est co-
administré avec du
clonazépam.
Si des antidépresseurs sont
coadministrés avec du
darunavir boosté, il est
recommandé de réaliser un
dosage de l’antidépresseur
reposant sur l’évaluation
Carbamazépine
200 mg deux fois par jour
carbamazépine ASC ↑ 45%
carbamazépine C
min
↑ 54%
carbamazépine C
max
↑ 43%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
Clonazépam
Non étudié. La co-administration du
darunavir boosté avec le clonazépam
peut augmenter les concentrations du
clonazépam. (Inhibition du CYP3A)
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine
20 mg une fois par jour
paroxétine ASC ↓ 39%
paroxétine C
min
↓ 37%
paroxétine C
max
↓ 36%
#
darunavir ASC ↔
#
darunavir C
min
#
darunavir C
max
18
Sertraline
50 mg une fois par jour
Amitriptyline
Désipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodone
sertraline ASC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir ASC ↔
#
↓ 6% darunavir C
min
#
darunavir C
max
Contrairement à ces données
obtenues avec du darunavir/ritonavir,
du darunavir/cobicistat peut
augmenter les concentrations
plasmatiques de ces antidépresseurs.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
L’utilisation concomitante du
darunavir boosté et de ces
antidépresseurs peut augmenter les
concentrations de l’antidépresseur.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
Non étudié. En théorie, le darunavir
coadministré avec cobicistat est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de la
metformine.
(inhibition de MATE1)
clinique de la réponse à
l’antidépresseur. De plus, la
réponse à l’antidépresseur doit
être surveillée chez les
patients stabilisés sous
antidépresseurs qui initient un
traitement par du darunavir
boosté.
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque du
darunavir boosté est co-
administré avec ces
antidépresseurs et une
adaptation posologique de
l’antidépresseur peut être
nécessaire.
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine
Une surveillance attentive des
patients et une adaptation
posologique de la metformine
est recommandée chez les
patients qui prennent le
darunavir co-administré avec
du cobicistat.
(non applicable pour du
darunavir co-administré avec
du ritonavir)
La co-administration de la
dompéridone avec darunavir
boosté est contre-indiquée.
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone
Non étudié.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole
Non étudié. Le ritonavir peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de voriconazole.
(induction des enzymes CYP450)
Les concentrations de voriconazole
peuvent augmenter ou diminuer lors
de la co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat.
(inhibition des enzymes du CYP450)
Non étudié. Le darunavir boosté peut
augmenter les concentrations
plasmatiques de l’antifongique. Le
posaconazole, l’isavuconazole,
l’itraconazole ou le fluconazole
peuvent augmenter les concentrations
19
Le voriconazole ne doit pas
être coadministré à du
darunavir boosté sauf si une
évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie
l’utilisation du voriconazole.
Fluconazole
Isavuconazole
Itraconazole
Posaconazole
La prudence est justifiée et une
surveillance clinique est
recommandée.
Lorsqu’une co-
administration est nécessaire, la
dose journalière d’itraconazole ne
du darunavir. (inhibition du CYP3A
et/ou de la P-gp)
Non étudié. L’utilisation
concomitante de clotrimazole par
voie systémique et du darunavir
boosté peut augmenter les
concentrations plasmatiques du
darunavir et/ou du clotrimazole.
darunavir ASC
24h
↑ 33 % (sur la base
d’un modèle pharmacocinétique de
population)
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Clotrimazole
Colchicine
Non étudié. L’utilisation
concomitante de la colchicine et de
darunavir boosté peut augmenter
l’exposition à la colchicine.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp)
doit pas dépasser 200 mg.
Une réduction de la dose de la
colchicine ou une interruption
du traitement par la colchicine
est recommandée chez les
patients avec une fonction
rénale ou hépatique normale si
un traitement par du darunavir
boosté est nécessaire.
L’utilisation concomitante de
darunavir boosté et de
colchicine chez les patients
atteints d’insuffisance
hépatique ou rénale est contre-
indiquée (voir rubriques 4.3 et
4.4).
Le darunavir boosté et
artéméther/luméfantrine
peuvent être utilisés en
association sans adaptation
posologique ; cependant, en
raison de l'augmentation de
l'exposition à la luméfantrine,
l'association doit être utilisée
avec prudence.
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/
Luméfantrine
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,
24, 36, 48, et 60 heures
artéméther ASC ↓ 16%
artéméther C
min
artéméther C
max
↓ 18%
dihydroartémisinine ASC ↓ 18%
dihydroartémisinine C
min
dihydroartémisinine C
max
↓ 18%
luméfantrine ASC ↑ 175%
luméfantrine C
min
↑ 126%
luméfantrine C
max
↑ 65%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 13%
darunavir C
max
Non étudié. La rifapentine et la
rifampicine sont des puissants
inducteurs du CYP3A et il a été
montré que la rifapentine et la
rifampicine provoquaient
d’importantes diminutions des
concentrations d’autres inhibiteurs de
protéase, ce qui peut entraîner un
échec virologique et le
développement de résistances
20
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
Rifapentine
L’association de la rifapentine
et de darunavir boosté n’est
pas recommandée.
L’association de la rifampicine
et de darunavir boosté est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Rifabutine
150 mg un jour sur deux
(induction de l’enzyme CYP450).
Lors d’essais, avec d’autres anti-
protéases associées à une faible dose
de ritonavir, visant à compenser cette
diminution d’exposition par une
augmentation de dose, une fréquence
élevée de réactions hépatiques a été
observée avec la rifampicine.
rifabutine ASC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
darunavir ASC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
somme des formes actives de la
rifabutine (molécule mère +
métabolite 25-O-désacétylé)
L’étude d’interaction a montré une
exposition systémique quotidienne à
la rifabutine comparable entre le
traitement par la rifabutine seule à la
dose de 300 mg une fois par jour et le
traitement par la rifabutine à la dose
de 150 mg un jour sur deux associé à
du darunavir/ritonavir (600 mg/100
mg deux fois par jour) avec une
augmentation d’environ 10 fois de
l’exposition quotidienne au
métabolite actif 25-O-
désacétylrifabutine. De plus, l’ASC
de la somme des formes actives de la
rifabutine (molécule mère +
métabolite 25-O-désacétyle) a été
multipliée par 1,6, tandis que la C
max
restait comparable.
Aucune donnée sur la comparaison
avec la dose de référence de 150 mg
une fois par jour n’est disponible.
(La rifabutine est un inducteur et un
substrat du CYP3A). Une
augmentation de l’exposition
systémique au darunavir a été
observée lorsque le darunavir
coadministré avec 100 mg de
ritonavir était co-administré avec 150
mg de rifabutine un jour sur deux.
Une réduction de la dose de
rifabutine de 75% par rapport
à la dose habituelle de 300
mg/jour (soit rifabutine 150
mg un jour sur deux) et une
surveillance accrue des effets
indésirables liés à la
rifabutine est justifée chez les
patients recevant l’association
avec du darunavir co-
administré avec le ritonavir.
En cas de problèmes de
tolérance, une augmentation
supplémentaire de
l’espacement des doses de
rifabutine et/ou une
surveillance des
concentrations de rifabutine
doivent être envisagées. Les
recommandations officielles
doivent être prises en compte
pour le traitement de la
tuberculose chez les patients
infectés par le VIH. Sur la
base du profil de tolérance de
darunavir/ritonavir,
l’augmentation de
l’exposition au darunavir en
présence de rifabutine ne
nécessite pas une adaptation
posologique de
darunavir/ritonavir.
Sur la base d’une modélisation
pharmacocinétique, cette
réduction de la dose de 75%
s’applique également aux
patients recevant la rifabutine
à des doses autres que 300
mg/jour.
La co-administration de
darunavir associé au cobicistat
avec la rifabutine n’est pas
recommandée.
ANTICANCÉREUX
21
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Non étudié. Le darunavir boosté est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
anticancéreux.
(inhibition du CYP3A)
Les concentrations de ces
médicaments peuvent être
augmentées lors de la
coadministration avec du
darunavir boosté conduisant à
un risque accru d’effets
indésirables habituellement
associés à ces médicaments.
La prudence est nécessaire
lorsque l’un de ces
anticancéreux est associé à du
darunavir boosté.
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus ou de l’irinotécan
et de darunavir boosté n’est
pas recommandée.
Evérolimus
Irinotécan
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine
Non étudié. Le darunavir boosté
est susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de
ces anti-psychotiques.
(inhibition du CYP3A)
L’administration concomitante
de darunavir boosté et de la
quétiapine est contre-indiquée
car elle peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine.
Des concentrations élevées de
quétiapine peuvent entraîner
un coma (voir rubrique 4.3).
Une diminution de la
posologie peut être nécessaire
pour ces médicaments
lorsqu’ils sont coadministrés
avec du darunavir boosté.
L’administration concomitante
de darunavir boosté avec la
lurasidone, le pimozide ou le
sertindole est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Une surveillance clinique est
recommandée lors de la
coadministration de darunavir
boosté et des β–bloquants.
Une plus faible posologie du
β–bloquant doit être
envisagée.
Une surveillance clinique des
effets thérapeutiques et
secondaires est recommandée
lorsque ces médicaments sont
co-administrés avec du
darunavir boosté.
Perphénazine
Rispéridone
Thioridazine
Non étudié. Le darunavir boosté est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
antipsychotiques.
(inhibition du CYP3A, du CYP2D6
et/ou de la P-gp)
Lurasidone
Pimozide
Sertindole
β-BLOQUANTS
Carvédilol
Métoprolol
Timolol
Non étudié. Le darunavir boosté est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
β– bloquants.
(inhibition du CYP2D6)
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine
Nifédipine
Vérapamil
Non étudié. Le darunavir boosté est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de canaux calciques.
(inhibition du CYP3A et/ou du
CYP2D6)
22
CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes
principalement métabolisés
par le CYP3A
(incluant la bétaméthasone, le
budésonide, le fluticasone, le
mométasone, la prédnisone et
le triamcinolone)
Fluticasone : au cours d’une étude
clinique conduite chez des sujets
sains, au cours de laquelle le
ritonavir sous forme de capsules a été
administré à la posologie de 100 mg
deux fois par jour en association avec
50 μg de propionate de fluticasone
par voie nasale (4 fois par jour)
pendant sept jours, les concentrations
plasmatiques de propionate de
fluticasone ont augmenté
significativement, alors que les taux
de cortisol endogène ont diminué
d’environ 86% (avec un intervalle de
confiance à 90% : 82 à 89%). Des
effets plus importants sont attendus
lorsque le fluticasone est inhalé. Des
effets systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un syndrome
de Cushing et une inhibition des
fonctions surrénaliennes ont été
rapportés chez des patients recevant
du ritonavir et du fluticasone inhalé
ou administré par voie nasale. Les
effets d’une exposition systémique
élevée du fluticasone sur les taux
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
encore connus.
Autres corticostéroïdes : interaction
non étudiée. Les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
peuvent être augmentées lorsqu’ils
sont co-administrés avec du
darunavir boosté, ce qui entraîne une
réduction des concentrations du
cortisol sérique
Non étudié. Le dexaméthasone peut
diminuer l’exposition au darunavir.
(induction du CYP3A)
L’utilisation concomitante de
darunavir boosté et de
corticostéroïdes (toutes voies
d'administration) qui sont
métabolisés par le CYP3A
peut augmenter le risque de
développement d’effets
systémiques des
corticostéroïdes, y compris le
syndrome de Cushing et la
suppression surrénalienne. La
co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés
par le CYP3A n’est pas
recommandée à moins que les
bénéfices potentiels pour le
patient soient supérieurs aux
risques, auquel cas celui-ci
doit être surveillé pour
détecter d’éventuels effets
systémiques des
corticostéroïdes.
D’autres corticostéroïdes,
moins dépendants du
métabolisme du CYP3A, par
exemple la béclométhasone
doivent être envisagés, en
particulier pour l’utilisation à
long terme.
Dexaméthasone (par voie
systemique)
Le dexaméthasone par voie
systémique doit être utilisé
avec précaution lorsqu’il est
associé à du darunavir boosté.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE
Bosentan
Non étudié. L’utilisation
concomitante du bosentan et du
darunavir boosté peut augmenter les
concentrations plasmatiques du
bosentan.
Le bosentan est susceptible de
diminuer les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou de
son booster pharmacocinétique.
23
En cas d’administration
concomitante avec du
darunavir et une faible dose de
ritonavir, la tolérance du
bosentan doit être surveillée.
La co-administration de
darunavir associé au cobicistat
et du bosentan n’est pas
(induction du CYP3A).
recommandée.
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir
Le darunavir boosté peut augmenter
l’exposition au grazoprevir
(inhibition du CYP3A et de
l’OATP1B)
L’utilisation concomitante de
darunavir boosté et
d’elbasvir/grazoprevir est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3)
La co-administration de
darunavir boosté avec
glécaprévir/pibrentasvir n’est
pas recommandée.
Glécaprévir/pibrentasvir
En théorie, darunavir boosté
peut augmenter l’exposition
au glécaprévir et au
pibrentasvir (inhibition de la
P-gp, de la BCRP et/ou de
l’OATP1B1/3).
Non étudié. Le millepertuis peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de darunavir ou de
son booster pharmacocinétique.
(induction du CYP450)
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Le darunavir boosté ne doit
pas être utilisé avec des
produits contenant du
millepertuis (Hypericum
perforatum),
(voir rubrique
4.3). Chez un patient prenant
déjà du millepertuis, il
convient d’arrêter le
millepertuis et, si possible, de
contrôler la charge virale.
L’exposition au darunavir (et
également l’exposition au
ritonavir) peut augmenter à
l’arrêt du millepertuis. L’effet
inducteur peut persister
pendant au moins 2 semaines
après l’arrêt du traitement par
le millepertuis.
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
la lovastatine et de la
simvastatine peut provoquer
des myopathies, incluant des
rhabdomyolyses. L’utilisation
concomitante de darunavir
boosté avec la lovastatine et la
simvastatine est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine
Simvastatine
Non étudié. Il est attendu que les
concentrations plasmatiques de la
lovastatine et de la simvastatine
soient augmentées de manière
importante lorsqu’ils sont co-
administrés avec du darunavir boosté.
(inhibition du CYP3A)
24
Atorvastatine
10 mg une fois par jour
Pravastatine
40 mg en dose unique
Rosuvastatine
10 mg une fois par jour
Lorsque l’administration
d’atorvastatine et de darunavir
boosté est souhaitée, il est
recommandé de débuter par
une dose d'atorvastatine de 10
atorvastatine ASC ↑ 290 %
Ω
mg une fois par jour. Une
atorvastatin C
max
↑ 319 %
Ω
augmentation progressive de la
atorvastatine C
min
ND
Ω
dose d’atorvastatine peut être
Ω
avec darunavir/cobicistat 800/150 mg
envisagée en fonction de la
réponse clinique.
pravastatine ASC ↑ 81%
Lorsque l’association de
pravastine et de darunavir
pravastatine C
min
ND
boosté est souhaitée, il est
pravastatine C
max
↑ 63%
recommandé de débuter par la
¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a
dose de pravastatine
été observée chez un nombre limité
la plus faible possible et
de sujets
d’augmenter les doses jusqu’à
l’effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
rosuvastatine ASC ↑ 48%
Lorsque l’administration de la
rosuvastatine C
max
↑ 144%
rosuvastatine et de darunavir
║sur la base des données publiées
boosté est nécessaire, il est
avec darunavir/ritonavir
recommandé de débuter par la
dose de rosuvastatine la plus
rosuvastatine ASC ↑ 93%
§
faible possible et d’augmenter
rosuvastatine C
max
↑ 277%
§
la dose jusqu’à obtention de
rosuvastatine C
min
ND
§
l’effet clinique recherché tout
§
avec darunavir/cobicistat 800/150 mg
en surveillant la tolérance.
atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois
atorvastatine C
min
↑ ≈5,5-10 fois
atorvastatine C
max
↑ ≈2 fois
#
darunavir/ ritonavir
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide
En théorie, le darunavir boosté
devrait augmenter l’exposition au
lomitapide en cas de co-
administration.
(inhibition du CYP3A)
La co-administration est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H
2
Ranitidine
150 mg deux fois par jour
#
#
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
#
darunavir C
max
Le darunavir boosté peut être
coadministré avec les
antagonistes des récepteurs H
2
sans adaptation posologique.
Un suivi des concentrations de
l’agent immunosuppresseur
doit être réalisé en cas de
coadministration.
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus et de darunavir
boosté n’est pas recommandée.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Evérolimus
Non étudié. L’exposition à ces
immunosuppresseurs sera augmentée
en cas de co-administration avec du
darunavir boosté.
(inhibition du CYP3A)
AGONISTES BETA INHALÉS
25
Salmétérol
Non étudié. L’utilisation
concomitante du salmétérol et
du darunavir boosté peut
augmenter les concentrations
plasmatiques du salmétérol.
L’utilisation concomitante du
salmétérol et de darunavir
boosté n’est pas recommandée.
Cette association peut
entraîner une augmentation du
risque d’évènement indésirable
cardiovasculaire avec le
salmétérol, incluant un
allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie
sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
R(-) méthadone ASC ↓ 16%
Méthadone
Aucune adaptation
Dose individuelle allant de 55 R(-) méthadone C
min
↓ 15%
posologique de la méthadone
mg à 150 mg une
n’est nécessaire lors de
R(-) méthadone C
max
↓ 24%
l’initiation de la
fois par jour
coadministration avec du
Le darunavir/ cobicistat peut, à
darunavir boosté. Cependant,
l’inverse, augmenter les
une adaptation posologique de
concentrations plasmatiques de la
la méthadone peut être
méthadone (voir le RCP du
nécessaire lors d’une co-
cobicistat).
administration au long cours.
En conséquence, une
surveillance clinique est
recommandée, puisqu’il peut
être nécessaire d’adapter le
traitement d’entretien chez
certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2
buprénorphine ASC ↓ 11%
La significativité clinique de
l’augmentation des paramètres
mg–16/4 mg une fois par jour buprénorphine C
min
buprénorphine C
max
↓ 8%
pharmacocinétiques de la
norbuprénorphine ASC ↑
norbuprénorphine n’a pas été
46% norbuprénorphine C
min
établie. Une adaptation de la
71% norbuprénorphine C
max
posologie de la buprénorphine
36% naloxone ASC ↔
lors de la co-administration
naloxone C
min
ND
avec du darunavir boosté
naloxone C
max
n’apparait pas nécessaire mais
une surveillance clinique
attentive des signes de toxicité
aux opioïdes est
recommandée.
Une surveillance clinique est
Fentanyl
En théorie, le darunavir boosté peut
Oxycodone
augmenter les concentrations
recommandée en cas de co-
Tramadol
plasmatiques de ces analgésiques.
administration du darunavir
(inhibition du CYP2D6 et/ou
boosté et de ces analgésiques.
du CYP3A)
CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES
26
Drospirénone
Éthinylestradiol
(3 mg/0,02 mg une fois par
jour)
drospirénone ASC ↑ 58 %
drospirénone C
min
ND
drospirénone C
max
↑ 15 %
éthinylestradiol ASC
30 %
éthinylestradiol C
min
ND
éthinylestradiol C
max
14 %
avec darunavir/cobicistat
éthinylestradiol ASC ↓ 44%
β
éthinylestradiol C
min
↓ 62%
β
éthinylestradiol C
max
↓ 32%
β
noréthistérone ASC ↓ 14%
β
noréthistérone C
min
↓ 30%
β
noréthistérone C
max
β
β
avec darunavir/ritonavir
Lorsque le darunavir est co-
administré avec un produit
contenant de la drospirénone,
une surveillance clinique est
recommandée en raison du
risque d’hyperkaliémie.
Des mesures contraceptives
alternatives ou
supplémentaires sont
recommandées lorsque des
contraceptifs à base
d’œstrogène sont co-
administrés avec du darunavir
boosté. Les signes cliniques de
déficit en œstrogènes doivent
être surveillés chez les
patientes recevant des
œstrogènes en tant que
traitement hormonal
substitutif.
La co-administration de
darunavir boosté et du
naloxegol est contre-indiquée.
Ethinylestradiol
Noréthistérone
35 µg/1 mg une fois par jour
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol
Non étudié.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des
troubles de l’érection
Avanafil
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Au cours d’une étude d’interaction
#
,
il a été observé une exposition
systémique au sildénafil comparable
après une prise unique de 100 mg de
sildénafil administré seul et après une
prise unique de 25 mg de sildénafil
coadministré avec du darunavir et
une faible dose de ritonavir.
L’association de l’avanafil et
de darunavir boosté est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante des
autres inhibiteurs de la PDE5
pour le traitement des troubles
de l’érection et de darunavir
boosté doit se faire avec
précaution. Si un traitement
par sildénafil, vardénafil ou
tadalafil est indiqué en
coadministration à du
darunavir boosté, les
posologies recommandées sont
les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg
sur 48 heures, vardénafil à
dose unique ne dépassant pas
2,5 mg sur 72 heures ou
tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72
heures.
27
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire
Sildénafil
Tadalafil
Non étudié. L’utilisation
concomitante du sildénafil ou du
tadalafil utilisé dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire
et de darunavir boosté peut
augmenter les concentrations
plasmatiques du sildénafil ou du
tadalafil.
(inhibition du CYP3A)
Il n’a pas été établi de dose
efficace et bien tolérée du
sildénafil utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire co-
administré avec du darunavir
boosté. Le risque
d’évènements indésirables
associés au sildénafil (incluant
troubles visuels, hypotension,
érection prolongée et syncope)
est plus élevé. C’est pourquoi
la coadministration de
darunavir boosté et du
sildénafil lorsqu’il est utilisé
dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
La co-administration du
tadalafil utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire avec du
darunavir boosté n’est pas
recommandée.
Le darunavir boosté peut être
coadministré avec les
inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation
posologique.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
20 mg une fois par jour
#
#
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
#
darunavir C
max
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Clorazépate
Diazépam
Estazolam
Flurazépam
Midazolam (par voie
parentérale)
Zoldipem
Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques
sont fortement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration avec
du darunavir boosté peut entraîner
une forte augmentation des
concentrations de ces médicaments.
Si le midazolam par voie parentérale
est co-administré avec du darunavir
boosté, ceci peut entraîner une
importante augmentation de la
concentration de cette
benzodiazépine. Les données sur
l’utilisation concomitante du
midazolam administré par voie
parentérale avec d’autres inhibiteurs
de protéase semblent indiquer une
possible augmentation, de 3 à 4 fois,
des taux plasmatiques du midazolam.
Une surveillance clinique est
recommandée lors de la
coadministration de darunavir
boosté avec ces
sédatifs/hypnotiques et une
réduction de la posologie des
sédatifs/hypnotiques doit être
envisagée.
Si le midazolam par voie
parentérale est co-administré
avec du darunavir boosté, cela
doit être réalisé dans une unité
de soins intensifs (USI) ou
dans une structure similaire
afin d'assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en
charge médicale appropriée en
cas de dépression respiratoire
et/ou de sédation prolongée.
Une adaptation posologique
du midazolam doit être
28
envisagée, particulièrement si
plus d’une dose de midazolam
est administrée.
Midazolam (par voie orale)
Triazolam
L’association de darunavir
boosté avec le triazolam ou le
midazolam par voie orale est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté avec la
dapoxétine est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Utiliser avec précaution.
Surveiller les effets
indésirables de la fésotérodine
ou de la solifénacine, une
réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la
solifénacine peut être
nécessaire.
Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou
avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).
† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du
VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés
par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des
inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.
Fésotérodine
Solifénacine
Non étudié.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le
traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de
transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience
clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous le
darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères
directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le
développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse
que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition
au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et
d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas
être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par
darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées
29
chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour)
entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles
chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka d.d. doivent être informées qu’elles ne
doivent allaiter en aucun cas.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet
sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le darunavir co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet
négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de
vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré
avec du cobicistat ou du ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un
patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un
traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté
au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de
95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par
notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les
effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde,
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée,
hépatite et fièvre.
L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées
qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées
d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données
à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une
fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec du darunavir/cobicistat (N= 313 patients
naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de
traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient
: diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :
diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,
éruptions cutanées et vomissements.
Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent
(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec du darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise
sur le marché.
30
Classe de systèmes
Effet indésirable
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
peu fréquent
herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent
thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare
Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité
(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent
hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent
goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation
de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent
insomnie
peu fréquent
dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves
anormaux,cauchemars, diminution de la libido
rare
état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent
céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent
rare
Affections oculaires
peu fréquent
léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de
l’attention, troubles de la mémoire, somnolence
syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du
sommeil
hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare
trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent
infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle
QT, tachycardie
rare
infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent
hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent
dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare
Rhinorrhée
31
Affections gastro-intestinales
très fréquent
fréquent
peu fréquent
diarrhée,
vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de
l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,
haut le cœur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
augmentation de l’alanine aminotransférase
rare
Affections hépatobiliaires
fréquent
peu fréquent
hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent
œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles
DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,
dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
rare
indéterminée
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) , pustulose
exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent
Myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine,
rare
raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,
augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,
nycturie, pollakiurie
rare
diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent
asthénie, fatigue
peu fréquent
pyrexie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, malaise, sensation de
chaleur, irritabilité, douleur
frissons, sensation d’état anormal, xérosis
rare
Effets indésirables observés avec du darunavir/cobicistat chez les patients adultes
32
Classe de systèmes
Effet indésirable
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Affections du système immunitaire
fréquent
hypersensibilité (médicamenteuse)
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
anorexie, diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie,
hyperlipidémie
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux
Affections du système nerveux
Très fréquent
mal de tête
Affections gastro-intestinales
très fréquent
fréquent
peu fréquent
Affections hépatobiliaires
fréquent
diarrhée, nausées,
vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,
dyspepsie, flatulences, augmentation de taux d’enzyme pancréatique
pancréatite aiguë
augmentation de taux d’enzyme hépatique
peu fréquent
hépatite*, hépatite cytolytique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux, prurigineux, éruption cutanée généralisée,
dermatite allergique)
fréquent
œdème de Quincke, prurit, urticaire,
rare
indéterminée
DRESS*, syndrome de Stevens-Johnson*,
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) *, pustulose
exanthématique aiguë généralisée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquent
Myalgies,
peu fréquent
ostéonécrose*
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent
fatigue
peu fréquent
asthénie
Investigation
33
fréquent
augmentation de la créatininémie
* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais
ont été observés avec le traitement par du darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également
avec du darunavir/cobicistat aussi.
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant
principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite
du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude
à un seul bras évaluant du darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par
jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions
cutanées.
Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées
ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir
qu’avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans
darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées
considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires.
Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9,
4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de
2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans
les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont
été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au
long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du ritonavir dans la population
pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais
de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :
-
80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et
34
-
-
pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir
deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),
infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir
avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux.
12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et
naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois
par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui
observé dans la population adulte.
L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du cobicistat dans la population
pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre
de l’essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de
sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil
de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C
Parmi les 1968 patients pré-traités recevant du darunavir coadministré avec du ritonavir 600/100 mg,
deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients
coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à
l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique
4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec du cobicistat ou
une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous
forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé avec du
ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage
par du darunavir. comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des
signes vitaux et de l’état clinique du patient.
Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit
efficace pour une élimination significative de la substance active.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC :
J05AE10.
Mécanisme d’action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1
(K
D
de 4,5 x 10
-12
M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
35
et infectieuses.
Activité antivirale
in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que
des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires
T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages
humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE
50
) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM
(0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale
in vitro
sur un large éventail
d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de
CE
50
comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE
50
sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est
de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection
in vitro
de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4
substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de
la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai
TITAN
et l’analyse compilée des essais
POWER
1, 2 et 3 et les essais
DUET
1 et 2) ont montré que la
réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée
lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou
apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE
50
(fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a
été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de
40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion
sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC >
40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous le darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles
au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients
naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d’autres
ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de
sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais
ARTEMIS, ODIN
et
TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Semaine 192
Semaine 48
Semaine 48
Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
une fois par jour
une fois par jour
deux fois par jour
deux fois par jour
N=343
N=294
N=296
N=298
Nombre total d’échecs
55 (16,0%)
36
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
virologiques
a
, n (%)
Rebonds
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Absence de réponse
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,
ayant développé des mutations
b
, n/N
Mutations primaires
0/43
1/60
0/42
6/28
(majeures) aux IP
Mutations de
4/43
7/60
4/42
10/28
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,
montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N
IP
0/39
1/58
0/41
amprénavir
0/39
1/58
0/40
atazanavir
0/39
2/56
0/40
indinavir
0/39
2/57
0/40
lopinavir
0/39
1/58
0/40
saquinavir
0/39
0/56
0/40
tipranavir
0/39
0/58
0/41
a
algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml,
excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
b
listes IAS-USA
De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs
d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec du darunavir/cobicistat une fois par jour en
association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées
à une résistance au darunavir recevant du darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le
tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux
IP chez des patients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216-130.
GS-US-216-130
Semaine 48
Patients naïfs
Patients pré-traités
Darunavir/cobicistat 800/150
Darunavir/cobicistat 800/150
mg une fois par jour
mg une fois par jour
N=295
N=18
a
Nombre de sujets en échec virologique , avec des données génotypiques au moment de l’échec,
ayant développé des mutations
b
, n/N
Mutations
0/8
1/7
primaires
(majeures) aux IP
Mutations de
2/8
1/7
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique
a
, avec des données phénotypiques au moment de l’échec,
montrant une résistance aux IPs
c
, n/N
IP du VIH
darunavir
amprénavir
0/8
0/8
37
darunavir
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25
0/7
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
a
les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés :
confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log
10
par rapport à l’inclusion et
≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la
confirmation de l’ARN VIH1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN
VIH-1 augmente de >1 log
10
par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-
1≥400 copies/ml à la dernière consultation
b
listes IAS-USA
c
le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-
130
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir,
au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE
50
(fold
change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des
inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l’essai
ARTEMIS,
aucune résistance croisée avec d’autres
IP n’a été observée.
Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec
les autres IP du VIH n’a été observée.
Données cliniques
L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours
d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg
de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du
darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le
ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du
Produit du cobicistat.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par
jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV
GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique,
la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients
adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients
ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour
et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune
mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux
d’ARN du VIH-1 plasmatique > 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des
données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :
GS-US-216-130
Résultats à 48
semaines
Patients naïfs
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
Patients pré-traités
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
38
Tous les patients
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
N=295
ARN du
VIH-1 < 50
copies/mL
a
245 (83,1 %)
N=18
8 (44,4 %)
N=313
253 (80,8 %)
Variation
-3,01
-2,39
-2,97
moyenne du
log d’ARN du
VIH-1 par
rapport à
l’inclusion
(log
10
copies/ml)
Variation
+174
+102
+170
moyenne du
taux de CD4+
par rapport à
l’inclusion
b
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par
jour chez des patients naïfs d’ARV
La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les
analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III
ARTEMIS,
randomisé, contrôlé, en ouvert
chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois
par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une
association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg
d’emtricitabine une fois par jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de
l’essai
ARTEMIS
:
ARTEMIS
Semaine 48
a
Résultats
Darunavir
/ritonavir
800/100 mg
une fois par
jour
N=343
Lopinavir/
ritonavir
800/200
mg par
jour
N=346
Différence
entre les
traitements
(IC 95% de
la
différence)
Darunavir
/ritonavir
800/100 mg
une fois par
jour
N=343
Semaine 96
b
Lopinavir/
ritonavir
800/200
mg par
jour
N=346
Différence
entre les
traitements
(IC 95% de
la
différence)
ARN du
VIH-1
< 50
copies/ml
c
Tous les
patients
83,7%
(287)
78,3%
(271)
5,3%
(-0,5; 11,2)
d
79,0%
(271)
70,8%
(245)
8,2%
(1,7; 14,7)
d
39
Patients
avec : ARN
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
VIH à
d
(194/226)
(191/226)
(-5,2; 7,9)
(182/226)
l’inclusion
< 100 000
ARN VIH
à
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
d
l’inclusion
(93/117)
(80/120)
(1,6; 24,1)
(89/117)
≥ 100 000
Taux
CD4+ à
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
d
l’inclusion
(112/141)
(104/148)
(-0,8; 19,2)
(111/141)
< 200
Taux
CD4+
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
à
d
(175/202)
(167/198)
(-4,6; 9,2)
(160/202)
l’inclusion
≥ 200
Variation
médiane du
taux de
CD4+ par
137
141
171
rapport à
l’inclusion
(x 10
6
/L)
e
a
Données basées sur les analyses à la semaine 48
b
Données basées sur les analyses à la semaine 96
c
Imputations selon l’algorithme TLOVR
d
Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
e
Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des
une variation égale à 0
75,2%
(170/226)
5,3%
(-2,3; 13,0)
d
62,5%
(75/120)
13,6%
(1,9; 25,3)
d
64,9%
(96/148)
13,9%
(3,5; 24,2)
d
75,3%
(149/198)
4,0%
(-4,3; 12,2)
d
188
échecs et imputés avec
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie comme le
pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée
(delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per
Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données
à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines
de traitement dans l’essai ARTEMIS.
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par
jour chez les patients pré-traités par des ARV
ODIN
est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une
fois par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par
le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au
test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse
d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux
groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
ODIN
40
Résultats
Darunavir /ritonavir
800/100 mg une fois
par jour + TO
N=294
72,1% (212)
Darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois
par jour + TO
N=296
70,9% (210)
Différence entre les
traitements
(IC 95% de la
différence)
1,2% (-6.1; 8.5)
b
ARN du
VIH-1 < 50
copies/ml
a
Avec ARN du
VIH-1
à l’inclusion
(copies/ml)
< 100 000
≥ 100 000
Avec taux de
CD4+ à
l’inclusion (x 10
6
cellules/L)
≥ 100
< 100
Avec une souche
VIH-1
Type B
Type AE
Type C
Autre
c
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0 ; 12,6)
-6,1% (-2,6 ; 13,7)
-28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne
du taux de CD4+ par
rapport
108
112
-5
d
(-25; 16)
à l’inclusion (x 10
6
/L)
e
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c
Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d
Différence entre les moyennes
e
Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients
avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour comparé à du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été
démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités
par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un
taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10
6
/L (voir rubriques
4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B
sont limitées.
Population pédiatrique
Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg
DIONE
est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la
41
tolérance et l’efficacité du darunavir avec une faible dose de ritonavir chez 12 adolescents infectés
par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients
ont reçu le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres
médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la
charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log
10
par rapport à l’inclusion.
DIONE
Résultats à la semaine 48
ARN VIH-1< 50 copies/ml
a
Variation du taux de CD4+ par rapport à
l’inclusion
b
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
l’inclusion
b
Darunavir/ritonavir
N=12
83,3% (10)
14
221
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0
100%
log
10
par rapport à l’inclusion
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les
patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0
Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la
pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de
comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le
VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un
traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du
ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont
poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.
Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à
la semaine 48
GS-US-216-0128
Résultats à la semaine 48
Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI
(N=7)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l’approche
85,7 % (6)
Snapshot de la FDA
Variation médiane du pourcentage de CD4+ par
-6,1 %
a
rapport à l’inclusion
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par
-342 cellules/mm³
a
rapport à l’inclusion
a
Sans imputation (données observées).
Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités
par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg
comprimés.
Grossesse et période post-partum
Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association
avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans
chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune
transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont
restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance
42
cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir
chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir, ont
été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.
L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets
sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport
aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α
1
-glycoprotéine acide (GPA)
chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine
plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le
CYP3A et entraînent par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques
de darunavir.
Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Absorption
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique
maximale de darunavir en présence d’une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un
délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul
était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec de
ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique de ritonavir se
traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une
dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat
ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par
conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec le cobicistat ou le ritonavir et en
présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.
Distribution
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l’α
1
-glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l
(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg
deux fois par jour.
Biotransformation
Les études
in vitro
sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au
14
C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une dose
de ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir
ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du
darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination
43
Après une dose de 400/100 mg de
14
C-darunavir associé à une dose de ritonavir, environ 79,5% et
13,9% de la dose de
14
C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans
l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée
respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été
d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d’une faible dose de ritonavir a
été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74
enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les
doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au
darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses
déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle
observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/ 100 mg deux fois par jour (voir
rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12
enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré
que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir
comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par
jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents
pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses
déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée
chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De
plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez
les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont
similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de
darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents
pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans
la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins
40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. l’exposition moyenne géométrique (ASC
tau
) chez les
adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux
expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans
le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée
comme cliniquement pertinente.
44
N
Paramètre PK
DRV
ASC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
Paramètre PK
COBI
ASC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
a
b
c
d
Adultes de l’étude
GS-US-216-0130,
semaine 24
(référence)
a
Moyenne (%CV)
GLSM
60
c
Adolescents de l’étude
GS-US-216-0128, jour 10
(test)
b
Moyenne (%CV)
GLSM
7
Ratio GLSM
(IC 90 %)
(test/référence)
81 646 (32,2)
77 534
7 663 (25,1)
7 422
1 311 (74,0)
947
80 877 (29,5)
77 217
7 506 (21,7)
7 319
1 087 (91,6)
676
1,00 (0,79-1,26)
0,99 (0,83-1,17)
0,71 (0,34-1,48)
7 596 (48,1)
7 022
991 (33,4)
945
32,8 (289,4)
17,2
e
8 741 (34,9)
8 330
1 116 (20,0)
1 095
28,3 (157,2)
22,0
e
1,19 (0,95-1,48)
1,16 (1,00-1,35)
1,28 (0,51-3,22)
e
Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.
Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.
N=59 pour ASC
tau
et C
tau
.
La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but
d’estimer l’ASC
tau
et C
tau
dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128.
N=57 et N=5 pour le GLSM de C
tau
dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128,
respectivement.
Personnes âgées
L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a
montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche
d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge
supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe
L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette
différence n’est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Les résultats d’une étude du bilan massique avec le
14
C-darunavir associé au ritonavir
pharmacocinétique ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans
les urines sous forme inchangée.
Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était
pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
45
multiples de darunavir co-administré avec de ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été
démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)
étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de
darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh
classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit
être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du
darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Grossesse et période post-partum
L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour et de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.
Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient
moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une
augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période
postpartum.
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
grossesse
grossesse
darunavir total
(6-12 semaines)
a
(n=12)
(n=12)
(moyenne ± ET)
(n=12)
C
max
, ng/ml
ASC
12h
, ng.h/ml
a
4 668 ± 1 097
39 370 ± 9 597
1 922 ± 825
5 328 ± 1 631
45 880 ± 17 360
2 661 ± 1 269
6 659 ± 2 364
56 890 ± 26 340
2 851 ± 2 216
C
min
, ng/ml
n=11 pour l’ASC12h
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,
pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
grossesse
grossesse
darunavir total
(6-12 semaines)
(n=17)
(n=15)
(moyenne ± ET)
(n=16)
C
max
, ng/ml
4 964 ± 1 505
5 132 ± 1 198
7 310 ± 1 704
ASC
24h
, ng.h/ml
62 289 ± 16 234
61 112 ± 13 790
92 116 ± 29 241
C
min
, ng/ml
1 248 ± 542
1 075 ± 594
1 473 ± 1 141
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
12h
et de la C
min
en
darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
12h
et de la
C
min
en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à
la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en
46
darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la
C
min
en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période
postpartum.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une
faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en
darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post-
partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en
darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post-
partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions
d’environ 90% de la C
min
. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante
de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-
dessous).
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre
Troisième trimestre
Période post-partum
darunavir total
de grossesse
de grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
C
max
, ng/ml
4 340 ± 1 616
4 910 ± 970
7 918 ± 2 199
ASC
24h
, ng.h/ml
47 293 ± 19 058
47 991 ± 9 879
99 613 ± 34 862
C
min
, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1 538 ± 1 344
L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet
booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux
d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec un
du ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du
traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le
système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une
diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une
augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,
augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,
l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les
paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des
îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir
seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses
correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose
recommandée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en
47
présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a
été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition
inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à
des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le
rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec de ritonavir. Les niveaux d’exposition
étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de
développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné
une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et
un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné
une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15
ème
jour de
l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces
effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une
toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré
seul ou en association avec du ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de
23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains
animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était
considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après
l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de
l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans
le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été
notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26
jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le
profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière
hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé à une faible dose
de ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période
allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées
chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des
augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été
observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont
été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation
statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou
le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées
comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le
rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination
hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux
doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été
entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme
aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux
observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)
et le rat (néphropathie chronique progressive).
Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests
in vitro
et
in vivo
incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur
lymphocytes humains et le test du micronucleus
in vivo
chez la souris.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
48
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hydroxypropylcellulose
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre)
Stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage du comprimé :
Alcool polyvinylique
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer, jaune (E172) - uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg
Oxyde de fer, rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Comprimés pelliculés à 400 mg :
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
-
60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,
-
90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,
-
180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Comprimés pelliculés à 800 mg :
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
-
90 comprimés. 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
49
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Comprimés pelliculés à 400 mg :
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/001
60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/002
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/003
180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/004
Comprimés pelliculés à 800 mg :
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/009
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 janvier 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
50
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés pelliculés brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une face.
Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec
d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (voir
rubrique 4.2) :
-
au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux
(ARV), y compris les patients lourdement pré-traités.
-
au traitement de l’infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans
et pesant au moins 15 kg.
Lors de l'instauration du traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir,
les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents
antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et
phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation
du darunavir (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne
doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de
leur médecin.
Posologie
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que
potentialisateur (booster) pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être
consulté avant l’instauration d’un traitement par du darunavir.
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n’est
pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n’est pas possible d’administrer tous les dosages
pédiatriques avec ce médicament. D’autres dosages en comprimés et d’autres formulations de
darunavir sont disponibles.
51
Patients adultes pré-traités par des ARV
La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée avec 100 mg de ritonavir
deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de Darunavir Krka d.d. 600 mg
peuvent être utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.
Patients adultes naïfs d’ARV
Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.
Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)
Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et
adolescents en fonction du poids.
Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavir
a
chez les enfants et adolescents naïfs
de traitement (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)
≥ 15 kg à < 30 kg
≥ 30 kg à < 40 kg
a
Dose (une fois par jour au cours d’un repas)
600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour
675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour
≥ 40 kg
800 mg darunavir /100 mg ritonavir une fois par jour
ritonavir solution buvable : 80 mg/ml
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)
Il est généralement recommandé de prendre du darunavir deux fois par jour avec du ritonavir au cours
d’un repas.
Une posologie en une prise par jour de darunavir administré avec du ritonavir au cours d’un repas,
peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans
aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du
VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
La dose recommandée de darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez les enfants et les
adolescents est fonction du poids et ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100
mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).
Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavir
a
chez les enfants et adolescents
pré-traités (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)
≥ 15 kg–< 30 kg
≥ 30 kg–< 40 kg
≥ 40 kg
Dose (une fois par jour au cours
d’un repas)
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
une fois par jour
675 mg darunavir/100 mg ritonavir
une fois par jour
Dose (deux fois par jour au cours
d’un repas)
375 mg darunavir/50 mg ritonavir
deux fois par jour
450 mg darunavir/60 mg ritonavir
deux fois par jour
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
deux fois par jour
800 mg darunavir/100 mg ritonavir
une fois par jour
a
ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml
Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test
génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est
recommandé d’utiliser une posologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et
adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients
prétraités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.
52
Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses
En cas d’oubli d’une dose de darunavir et/ou ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire habituel
de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite
de darunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de 6 heures après l’horaire
habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma
posologique habituel.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence du ritonavir et
de l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir
associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus
de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir
associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.
Populations particulières
Personnes âgées
L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé
avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-
Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune
donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au
darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec chez les patients présentant une insuffisance
rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la
mesure où la posologie à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de
patients (voir rubrique 5.1). Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de
moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.
Grossesse et période post-partum
Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la
période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice
attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).
Mode d’administration
Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de
ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur
l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
53
Co-administration de rifampicine et de darunavir à une faible dose de ritonavir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (voir rubrique 4.5).
Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont
la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des
concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le
pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :
-
alfuzosine
-
amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
-
astémizole, terfénadine
-
colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou
hépatique (voir rubrique 4.5)
-
les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
-
elbasvir / grazoprevir )
-
cisapride
-
dapoxétine
-
dompéridone
-
naloxegol
-
lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)
-
triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
-
sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,
avanafil
-
simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
-
dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la
réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme «
booster » pharmacocinétique et en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant
l’instauration du traitement par le darunavir.
L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas
modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la
dose de ritonavir.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α
1
-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend
de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des
médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec de cobicistat ou une faible
dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus
54
d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du
VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique
4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été
étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches
VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3
ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le
risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des
traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et
5.2).
Personnes âgées
L’information disponible sur l’utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant
limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution
de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3063), des réactions
cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont
été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and
Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et
depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée.
Le traitement par du darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions
cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption
cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs
musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant de darunavir/ritonavir + raltégravir,
des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant
darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été
rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique de
darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un
traitement par une association d’antirétroviraux incluant le darunavir/ritonavir. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active
présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables
hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du
darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue
des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de
traitement par du darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente,
une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le
55
traitement.
En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du
darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des
concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces
patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour
darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et de ritonavir
étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon
significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution
particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2
et5.2).
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés
de la possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,
la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des
cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par
le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de
raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par
association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
56
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis
jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit
être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès
simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments
Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que
celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et
une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les
interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.
L’association d’éfavirenz avec du darunavir boosté une fois par jour peut entraîner une C
min
sub-
optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de
600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P
(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La
coadministration de darunavir /ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le
CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition
systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables.
La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés
par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,
entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-
dessous).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des
médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation
de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le
pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).
L’effet booster pharmacocinétique globale du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition
systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été
administrée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence,
darunavir ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir en tant que
booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du
CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent
être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et du ritonavir
avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,
57
métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce
qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La
coadministration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le
CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de
l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet
thérapeutique.
Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in
vitro,
la co-administration de darunavir et de
ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration
avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le
bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).
Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A
sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis,
lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments
inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une
augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir,
antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau
d’interactions ci-dessous.
Tableau d’interactions
Les interactions entre le darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux
sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90%
du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit
compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non
déterminé).
Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec
des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent
(voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent
être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il
est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques
potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classe
thérapeutique
Interaction
Variation de la moyenne
géométrique (%)
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Recommandations
concernant la co-
administration
58
Dolutégravir
Raltégravir
dolutégravir ASC ↓ 22%
dolutégravir C
24h
↓ 38%
dolutégravir C
max
↓ 11%
darunavir ↔*
* utilisant une comparaison entre les
données de l’étude et des données
pharmacocinétiques historiques
Certaines études cliniques suggèrent
que le raltégravir peut entraîner une
faible diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir.
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et le dolutégravir
peuvent être utilisé sans
adaptation posologique.
A ce jour, l’effet du raltégravir
sur les concentrations
plasmatiques du darunavir ne
parait pas être cliniquement
significatif.
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et avec le raltégravir
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et la didanosine
peuvent être utilisés sans
ajustement posologique.
La didanosine doit être
administrée à jeun, soit 1 heure
avant ou 2 heures après la
prise de darunavir/ritonavir
avec de la nourriture.
La surveillance de la fonction
rénale peut être indiquée
lorsque du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir est associé au
ténofovir disoproxil, en
particulier chez les patients
présentant une maladie
systémique ou rénale sous-
jacente ou chez les patients
prenant des agents
néphrotoxiques
La dose recommandée
d’emtricitabine/ténofovir
alafénamide est de 200/10 mg
une fois par jour en cas de co-
administration avec du
darunavir avec une faible dose
de ritonavir.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine
400 mg une fois par jour
didanosine ASC ↓ 9%
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
darunavir C
max
Ténofovir disoproxil
245 mg une fois par jour
ténofovir ASC ↑ 22%
ténofovir C
min
↑ 37%
ténofovir C
max
↑ 24%
#
↑ 21% darunavir ASC
#
↑ 24% darunavir C
min
#
↑ 16% darunavir C
max
(↑ ténofovir par effet sur les
transporteurs MDR-1 tubulaires
rénaux)
Emtricitabine/ténofovir
alafénamide
Ténofovir alafénamide ↔
Ténofovir ↑
59
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Non étudié. Sur la base des
différentes voies d’élimination des
autres INTI zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine,
qui sont principalement excrétés par
le rein et l’abacavir pour lesquels le
métabolisme n’est pas dépendant du
CYP450, aucune interaction n’est
attendue entre ces médicaments et du
darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir
éfavirenz ASC ↑ 21%
éfavirenz C
min
↑ 17%
éfavirenz C
max
↑ 15%
#
↓ 13% darunavir ASC
#
↓ 31% darunavir C
min
#
↓ 15% darunavir C
max
(↑ éfavirenz par inhibition du
CYP3A)
(↓ darunavir par induction du
CYP3A)
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir peut être utilisé avec
ces INTI sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
600 mg une fois par jour
Une surveillance clinique de la
toxicité sur le système nerveux
central associée à une
augmentation de l’exposition à
l’éfavirenz peut être
recommandée lorsque le
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir est
associé à l’éfavirenz.
L’association d’éfavirenz avec
du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour peut
entraîner une C
min
sub-optimale
de darunavir. Si l’éfavirenz est
utilisé en association avec du
darunavir/ritonavir, la
posologie de 600/100 mg deux
fois par jour de
darunavir/ritonavir doit être
utilisée (voir rubrique 4.4).
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et avec l’étravirine à
la dose de 200 mg deux fois
par jour peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et de la névirapine
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Etravirine
100 mg deux fois par jour
étravirine ASC ↓ 37%
étravirine C
min
↓ 49%
étravirine C
max
↓ 32%
darunavir ASC ↑ 15%
darunavir C
min
darunavir C
max
névirapine ASC ↑ 27%
névirapine C
min
↑ 47%
névirapine C
max
↑ 18%
# les concentrations de darunavir
étaient conformes aux données
historiques.
(↑ névirapine par inhibition du
CYP3A)
Névirapine
200 mg deux fois par jour
60
Rilpivirine
150 mg une fois par jour
rilpivirine ASC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et de la rilpivirine
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose
de ritonavir
Atazanavir
300 mg une fois par jour
atazanavir ASC ↔
atazanavir C
min
↑ 52%
atazanavir C
max
↓ 11%
#
darunavir ASC ↔
#
darunavir C
min
#
darunavir C
max
Atazanavir: comparaison de
atazanavir/ritonavir 300/100 mg une
fois par jour vs. atazanavir 300 mg
une fois par jour en association avec
du darunavir/ritonavir 400/100 mg
deux fois par jour.
Le darunavir : comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. de darunavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour en
association avec atazanavir 300 mg
une fois par jour.
indinavir ASC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
#
↑ 24% darunavir ASC
#
↑ 44% darunavir C
min
#
↑ 11% darunavir C
max
Indinavir: comparaison de
indinavir/ritonavir 800/100 mg deux
fois par jour vs.
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg deux fois par jour.
Le darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. darunavir/ritonavir
400/100 mg en association avec
indinavir 800 mg deux fois par jour.
#
↓ 26% darunavir ASC
#
↓ 42% darunavir C
min
#
↓ 17% darunavir C
max
saquinavir ASC ↓ 6%
saquinavir C
min
↓ 18%
saquinavir C
max
↓ 6%
Saquinavir: comparaison de
saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg
61
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et de l’atazanavir
peut être utilisé sans
adaptation posologique.
Indinavir
800 mg deux fois par jour
Lorsqu’il est associé à du
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir,
une adaptation de la dose
d’indinavir de 800 mg deux
fois par jour à 600 mg deux
fois par jour peut être justifiée
en cas d’intolérance.
Saquinavir
1 000 mg deux fois par jour
Il n’est pas recommandé
d’associer du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir et le
saquinavir.
deux fois par jour vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1
000/400/100 mg deux fois par jour Le
darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. de darunavir/ritonavir
400/100 mg en association avec
saquinavir 1 000 mg deux fois par
jour.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par
jour
Lopinavir/ritonavir
533/133.3 mg deux fois par
jour
lopinavir ASC ↑ 9%
lopinavir C
min
↑ 23%
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir ASC ↓ 38%
darunavir C
min
↓ 51%
darunavir C
max
↓ 21%
lopinavir ASC ↔
lopinavir C
min
↑ 13%
lopinavir C
max
↑ 11%
darunavir ASC ↓ 41%
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡ basés sur des valeurs de doses non
normalisées
En raison d’une diminution de
l’exposition (ASC) au
darunavir de 40%, des doses
appropriées de l’association
n’ont pas été établies. En
conséquence, l’utilisation
concomitante de darunavir
coadministré avec une faible
dose de ritonavir et de
l’association
lopinavir/ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc
maraviroc ASC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
150 mg deux fois par jour
maraviroc C
max
↑ 129%
les concentrations de darunavir,
ritonavir étaient conformes aux
données historiques
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
En théorie, il est attendu que
darunavir augmente les
concentrations plasmatiques
d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).
La dose de maraviroc doit être
de 150 mg deux fois par jour
lorsqu’il est co-administré
avec du darunavir associé à
une faible dose de ritonavir.
La co-administration de
darunavir avec une faible dose
de ritonavir et d’alfuzosine est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
L’utilisation concomitante
avec du darunavir associé à
une faible dose de ritonavir
peut nécessiter de diminuer la
posologie de l’alfentanil et
nécessite une surveillance des
risques de dépression
respiratoire prolongée ou
retardée.
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil
Non étudié. Le métabolisme de
l’alfentanil dépend du CYP3A et peut
par conséquent être inhibé par du
darunavir co-administré avec une
faible dose de ritonavir.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
62
Disopyramide
Flécaïnide
Lidocaïne (systémique)
Mexilétine
Propafénone
Non étudié. Le darunavir est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
antiarythmiques (inhibition du
CYP3A et/ou du CYP2D6).
Amiodarone
Bépridil
Dronédarone
Ivabradine
Quinidine
Ranolazine
Digoxine
0.4 mg en dose unique
digoxine ASC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine probablement par
inhibition de la P-gp)
La prudence est justifiée et une
surveillance des concentrations
thérapeutiques, si disponibles,
est recommandée pour ces
antiarythmiques lorsqu’ils sont
coadministrés avec du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir.
La co-administration de
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir avec
l’amiodarone, le bépridil, le
dronédarone, l’ivabradine, la
quinidine ou la ranolazine est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Étant donné que la digoxine a
une faible marge
thérapeutique, il est
recommandé d’initier le
traitement par la dose de
digoxine la plus faible possible
chez les patients traités par du
darunavir/ritonavir. La dose de
digoxine doit être augmentée
avec précaution jusqu’à
obtention de l’effet clinique
recherché tout en évaluant
l’état clinique général du
patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine
500 mg deux fois par jour
clarithromycine ASC ↑ 57%
clarithromycine C
min
↑ 174%
clarithromycine C
max
↑ 26%
#
↓ 13% darunavir ASC
#
↑ 1% darunavir C
min
#
↓ 17% darunavir C
max
Les concentrations du
14-OH-clarithromycine n’étaient pas
détectables en cas d’association avec
du darunavir/ritonavir.
(↑ clarithromycine par inhibition du
CYP3A et par inhibition possible de
la P-gp)
La prudence est nécessaire
lorsque la clarithromycine est
associée au darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir.
Chez les patients insuffisants
rénaux, consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit
de la clarithromycine pour
connaître la dose
recommandée
L’utilisation de darunavir
boosté coadministré avec ces
anticoagulants n’est pas
recommandée.
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Non étudié. La co-administration de
darunavir avec ces anticoagulants
peut augmenter la concentration de
l’anticoagulant, pouvant entraîner une
augmentation du risque de
saignements
63
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp).
Dabigatran
Ticagrelor
Non étudié. La co-administration de
darunavir boosté peut entraîner une
augmentation importante de
l'exposition au dabigatran ou au
ticagrélor.
Non étudié. Il est attendu que la co-
administration de clopidogrel avec du
darunavir boosté entraine une
diminution de la concentration
plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire
l’activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
L’administration concomitante
de darunavir boosté avec du
dabigatran ou du ticagrelor est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration de
clopidogrel avec du darunavir
boosté n’est pas recommandée.
Clopidogrel
Warfarine
Non étudié. Les concentrations de
warfarine peuvent être modifiées
quand elle est co-administrée avec du
darunavir avec une faible dose de
ritonavir.
Il est recommandé d’utiliser
d’autres antiplaquettaires qui
ne sont pas affectés par
l’inhibition ou l’induction du
CYP (par ex. prasugrel).
Il est recommandé de
surveiller l’INR (international
normalised ratio) lorsque la
warfarine est associée à du
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir ne doit pas être
associé à ces médicaments.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital
Phénytoïne
Non étudié. Le phénobarbital et la
phénytoïne peuvent entraîner une
diminution des concentrations
plasmatiques de darunavir et de
son booster pharmacocinétique.
(induction des enzymes CYP450)
carbamazépine ASC ↑ 45%
carbamazépine C
min
↑ 54%
carbamazépine C
max
↑ 43%
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
Carbamazépine
200 mg deux fois par jour
Aucune adaptation de la dose
de darunavir/ritonavir n’est
recommandée. Si l’association
de darunavir/ritonavir et de la
carbamazépine s’avère
nécessaire, la survenue
possible d’effets indésirables
liés à la carbamazépine doit
être surveillée chez les
patients. Un suivi des
concentrations de
carbamazépine doit être réalisé
et sa dose doit être modifiée
par titration jusqu’à obtention
d’une réponse adéquate. Sur la
64
base de ces résultats, une
réduction de la dose de
carbamazépine de 25% à 50%
peut être nécessaire en cas
d’association à
darunavir/ritonavir.
Clonazépam
Non étudié. La co administration du
darunavir boosté et du clonazépam
peut augmenter les concentrations du
clonazépam. (inhibition du CYP3A).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque le
darunavir boosté est co-
administré avec du
clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine
20 mg une fois par jour
paroxétine ASC ↓ 39%
paroxétine C
min
↓ 37%
paroxétine C
max
↓ 36%
#
darunavir ASC ↔
#
darunavir C
min
#
darunavir C
max
sertraline ASC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir ASC ↔
#
↓ 6% darunavir C
min
#
darunavir C
max
L’utilisation concomitante du
darunavir boosté et de ces
antidépresseurs peut augmenter les
concentrations de l’antidépresseur.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
Si des antidépresseurs sont
coadministrés avec du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir, il est
recommandé de réaliser un
dosage de l’antidépresseur
reposant sur l’évaluation
clinique de la réponse à
l’antidépresseur. De plus, la
réponse à l’antidépresseur doit
être surveillée chez les
patients stabilisés sous
antidépresseurs qui initient un
traitement par du darunavir
associé à une faible dose de
ritonavir.
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir est co-
administré avec ces
antidépresseurs et une
adaptation posologique de
l’antidépresseur peut être
nécessaire.
La co-administration de la
dompéridone avec darunavir
boosté est contre-indiquée.
Le voriconazole ne doit pas
être coadministré à du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir sauf si une
évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie
l’utilisation du voriconazole.
Sertraline
50 mg une fois par jour
Amitriptyline
Désipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodone
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone
Non étudié.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole
Non étudié. Le ritonavir peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de voriconazole.
(induction des enzymes CYP450)
65
Fluconazole
Isavuconazole
Itraconazole
Posaconazole
Non étudié. Le darunavir peut
augmenter les concentrations
plasmatiques de l’antifongique et le
posaconazole, l’isavuconazole,
l’itraconazole, ou le fluconazole
peuvent augmenter les concentrations
du darunavir. (inhibition du CYP3A
et/ou de la P-gp)
La prudence est justifiée et une
surveillance clinique est
recommandée. Lorsqu’une
administration concomitante
est nécessaire, la dose
journalière d’itraconazole ne
doit pas dépasser 200 mg
Clotrimazole
Non étudié. L’utilisation
concomitante de clotrimazole par
voie systémique et de darunavir
associé à une faible dose de ritonavir
peut augmenter les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
clotrimazole.
Darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la
base d’un modèle pharmacocinétique
de population)
Une réduction de la dose de la
colchicine ou une interruption
du traitement par la colchicine
est recommandée chez les
patients avec une fonction
rénale ou hépatique normale si
un traitement par du darunavir
co-administré avec une faible
dose de ritonavir est
nécessaire.
Chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique ou
rénale, la colchicine est contre-
indiquée avec du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir (voir
rubrique 4.3 et 4.).
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine
Non étudié. L’utilisation
concomitante de la colchicine et du
darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir peut
augmenter l’exposition à la
colchicine.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp)
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/Luméfantrine
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,
24, 36, 48, et 60 heures
artéméther ASC ↓ 16% artéméther
C
min
↔ artéméther C
max
↓ 18%
dihydroartémisinine ASC ↓ 18%
dihydroartémisinine C
min
dihydroartémisinine C
max
↓ 18%
luméfantrine ASC ↑ 175%
luméfantrine C
min
↑ 126%
luméfantrine C
max
↑ 65% darunavir
ASC ↔ darunavir C
min
↓ 13%
darunavir C
max
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Le darunavir et
artéméther/luméfantrine
peuvent être utilisés en
association sans adaptation
posologique; cependant, en
raison de l'augmentation de
l'exposition à la luméfantrine,
l'association doit être utilisée
avec prudence.
66
Rifampicine
Rifapentine
Rifabutine
150 mg un jour sur deux
Non étudié. La rifapentine et la
rifampicine sont des puissants
inducteurs du CYP3A et il a été
montré que la rifapentine et la
rifampicine provoquaient
d’importantes diminutions des
concentrations d’autres inhibiteurs de
protéase, ce qui peut entraîner un
échec virologique et le
développement de résistances
(induction de l’enzyme CYP450).
Lors d’essais, avec d’autres anti-
protéases associées à une faible dose
de ritonavir, visant à compenser cette
diminution d’exposition par une
augmentation de dose, une fréquence
élevée de réactions hépatiques a été
observée avec la rifampicine.
rifabutine ASC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
darunavir ASC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
somme des formes actives de la
rifabutine (molécule mère +
métabolite 25-O-désacétylé)
L’étude d’interaction a montré une
exposition systémique quotidienne à
la rifabutine comparable entre le
traitement par la rifabutine seule à la
dose de 300 mg une fois par jour et le
traitement par la rifabutine à la dose
de 150 mg un jour sur deux associé à
du darunavir/ritonavir (600 mg/100
mg deux fois par jour) avec une
augmentation d’environ 10 fois de
l’exposition quotidienne au
métabolite actif 25-O-
désacétylrifabutine. De plus, l’ASC
de la somme des formes actives de la
rifabutine (molécule mère +
métabolite 25-O-désacétyle) a été
multipliée par 1,6, tandis que la C
max
restait comparable.
Aucune donnée sur la comparaison
avec la dose de référence de 150 mg
une fois par jour n’est disponible.
La rifabutine est un inducteur et un
substrat du CYP3A). Une
augmentation de l’exposition
systémique au darunavir a été
observée lorsque le darunavir
67
L’association de la rifapentine
et de darunavir avec une faible
dose de ritonavir n’est pas
recommandée.
L’association de la rifampicine
et de darunavir avec une faible
dose de ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Une réduction de la dose de
rifabutine de 75% par rapport
à la dose habituelle de 300
mg/jour (soit rifabutine 150
mg un jour sur deux) et une
surveillance accrue des effets
indésirables liés à la
rifabutine est justifiée chez
les patients recevant
l’association avec du
darunavir co-administré au
ritonavir. En cas de
problèmes de tolérance, une
augmentation supplémentaire
de l’espacement des doses de
rifabutine et/ou une
surveillance des
concentrations de rifabutine
doivent être envisagées. Les
recommandations officielles
doivent être prises en compte
pour le traitement de la
tuberculose chez les patients
infectés par le VIH. Sur la
base du profil de tolérance de
darunavir/ritonavir,
l’augmentation de
l’exposition au darunavir en
présence de rifabutine ne
nécessite pas une adaptation
posologique de
darunavir/ritonavir.
Sur la base d’une modélisation
pharmacocinétique, cette
réduction de la dose de 75%
s’applique également aux
patients recevant la rifabutine
coadministré avec 100 mg de
ritonavir était co-administré avec 150
mg de rifabutine un jour sur deux.
à des doses autres que 300
mg/jour.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Non étudié. Le darunavir est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
anticancéreux.
(inhibition du CYP3A)
Les concentrations de ces
médicaments peuvent être
augmentées lors de la
coadministration avec du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir conduisant à
un risque accru d’effets
indésirables habituellement
associés à ces médicaments.
La prudence est nécessaire
lorsque l’un de ces
anticancéreux est associé à du
darunavir avec une faible
dose de ritonavir.
Evérolimus
Irinotécan
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus ou de l’irinotécan
et de darunavir associé à une
faible dose de ritonavir n’est
pas recommandée.
Non étudié. Le darunavir est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de
ces anti-psychotiques.
(inhibition du CYP3A)
L’administration concomitante
de darunavir avec une faible
dose de ritonavir et de la
quétiapine est contre-indiquée
car elle peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine.
Des concentrations élevées de
quétiapine peuvent entraîner
un coma (voir rubrique 4.3).
Une diminution de la
posologie peut être nécessaire
pour ces médicaments
lorsqu’ils sont coadministrés
avec du darunavir associé à
une faible dose de ritonavir.
L’administration concomitante
de darunavir associé à une
faible dose de ritonavir et de la
lurasidone, du pimozide ou du
sertindole est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine
Perphénazine
Rispéridone
Thioridazine
Non étudié. Le darunavir est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces
antipsychotiques. (inhibition du
CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-
gp)
Lurasidone
Pimozide
Sertindole
β-BLOQUANTS
68
Carvédilol
Métoprolol
Timolol
Non étudié. Le darunavir est
susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques de ces β–
bloquants.
(inhibition du CYP2D6)
Une surveillance clinique est
recommandée lors de la
coadministration de darunavir
et des β–bloquants. Une plus
faible posologie du β–
bloquant doit être envisagée.
Une surveillance clinique des
effets thérapeutiques et
secondaires est recommandée
lorsque ces médicaments sont
co-administrés avec du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir.
L’utilisation concomitante de
darunavir avec une faible dose
de ritonavir et de
corticostéroïdes (toutes voies
d'administration) qui sont
métabolisés par le CYP3A
peut augmenter le risque de
développement d’effets
systémiques des
corticostéroïdes, y compris le
syndrome de Cushing et la
suppression surrénalienne. La
co-administration avec des
corticostéroïdes métabolisés
par le CYP3A n’est pas
recommandée à moins que les
bénéfices potentiels pour le
patient soient supérieurs aux
risques, auquel cas celui-ci
doit être surveillé pour
détecter d’éventuels effets
sytémiques des
corticostéroïdes.
D’autres corticostéroïdes,
moins dépendants du
métabolisme du CYP3A, par
exemple la béclométhasone
doivent être envisagés, en
particulier pour l’utilisation à
long terme.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine
Nifédipine
Vérapamil
CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes
principalement métabolisés
par le CYP3A
(incluant la bétaméthasone,
le budésonide, le
fluticasone, le mométasone,
la prédnisone et le
triamcinolone)
Non étudié. Le darunavir co-
administré avec une faible dose de
ritonavir est susceptible d’augmenter
les concentrations plasmatiques des
inhibiteurs de canaux calciques.
(inhibition du CYP3A et/ou du
CYP2D6)
Fluticasone : au cours d’une étude
clinique conduite chez des sujets
sains, au cours de laquelle le
ritonavir sous forme de capsules a été
administré à la posologie de 100 mg
deux fois par jour en association avec
50 μg de propionate de fluticasone
par voie nasale (4 fois par jour)
pendant sept jours, les concentrations
plasmatiques de propionate de
fluticasone ont augmenté
significativement, alors que les taux
de cortisol endogène ont diminué
d’environ 86% (avec un intervalle de
confiance à 90% : 82 à 89%). Des
effets plus importants sont attendus
lorsque le fluticasone est inhalé. Des
effets systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un syndrome
de Cushing et une inhibition des
fonctions surrénaliennes ont été
rapportés chez des patients recevant
du ritonavir et du fluticasone inhalé
ou administré par voie nasale. Les
effets d’une exposition systémique
élevée du fluticasone sur les taux
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
encore connus.
Autres corticostéroïdes : interaction
non étudiée. Les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
peuvent être augmentées lorsqu’ils
sont co-administrés avec du darunavir
avec une faible dose de ritonavir, ce
qui entraîne une réduction des
concentrations du cortisol sérique
69
Dexaméthasone (par voie
systémique)
Non étudié. Le dexaméthasone peut
diminuer l’exposition au darunavir.
(induction du CYP3A)
Le dexaméthasone par voie
systémique doit être utilisé
avec précaution lorsqu’il est
associé à du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir.
En cas d’administration
concomitante avec du
darunavir A et une faible dose
de ritonavir, la tolérance du
bosentan doit être surveillée.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE
Bosentan
Non étudié. L’utilisation
concomitante du bosentan et du
darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir peut
augmenter les concentrations
plasmatiques du bosentan.
Le bosentan est susceptible de
diminuer les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou de
son booster pharmacocinétique.
(induction du CYP3A).
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir
Le darunavir avec une faible dose de
ritonavir peut augmenter l’exposition
au grazoprevir.
(inhibition du CYP3A et de
l’OATP1B)
En théorie, darunavir boosté
peut augmenter l’exposition
au glécaprévir et au
pibrentasvir (inhibition de la
P-gp, de la BCRP et/ou de
l’OATP1B1/3).
Non étudié. Le millepertuis peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de darunavir et du
ritonavir. (induction du CYP450)
L’utilisation concomitante de
darunavir avec une faible dose
de ritonavir et
d’elbasvir/grazoprevir est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3)
La co-administration de
darunavir boosté avec
glécaprévir/pibrentasvir n’est
pas recommandée.
Glécaprévir/pibrentasvir
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Le darunavir coadministré
avec une faible dose de
ritonavir ne doit pas être
utilisé avec des produits
contenant du millepertuis
(Hypericum
perforatum),
(voir
rubrique 4.3). Chez un patient
prenant déjà du millepertuis, il
convient d’arrêter le
millepertuis et, si possible, de
contrôler la charge virale.
L’exposition au darunavir (et
également l’exposition au
ritonavir) peut augmenter à
l’arrêt du millepertuis. L’effet
inducteur peut persister
70
pendant au moins 2 semaines
après l’arrêt du traitement par
le millepertuis.
INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine
Simvastatine
Non étudié. Il est attendu que les
concentrations plasmatiques de la
lovastatine et de la simvastatine
soient augmentées de manière
importante lorsqu’ils sont co-
administrés avec du darunavir.
Co administré avec une faible dose de
ritonavir. (inhibition du CYP3A)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques de
la lovastatine et de la
simvastatine peut provoquer
des myopathies, incluant des
rhabdomyolyses. L’utilisation
concomitante de darunavir
coadministré avec une faible
dose de ritonavir avec la
lovastatine et la simvastatine
est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Lorsque l’administration
d’atorvastatine et de darunavir
coadministré avec une faible
dose de ritonavir est souhaitée,
il est recommandé de débuter
par une dose d'atorvastatine de
10 mg une fois par jour. Une
augmentation progressive de la
dose d’atorvastatine peut être
envisagée en fonction de la
réponse clinique
Lorsque l’association de
pravastine et de darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir est souhaitée,
il est recommandé de débuter
par la dose de pravastatine la
plus faible possible et
d’augmenter les doses jusqu’à
l’effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
Lorsque l’administration de la
rosuvastatine et de darunavir
coadministré avec une faible
dose de ritonavir est
nécessaire, il est recommandé
de débuter par la dose de
rosuvastatine la plus faible
possible et d’augmenter la
dose jusqu’à obtention de
l’effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
Atorvastatine
10 mg une fois par jour
atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois
atorvastatine C
min
↑ ≈5,5-10 fois
atorvastatine C
max
↑ ≈2 fois
#
darunavir/ritonavir
Pravastatine
40 mg en dose unique
pravastatine ASC ↑ 81%
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a
été observée chez un nombre limité
de sujets
Rosuvastatine
10 mg une fois par jour
rosuvastatine ASC ↑ 48%
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║sur la base des données publiées
avec darunavir/ritonavir
71
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide
En théorie, le darunavir boosté devrait La co-administration est
augmenter l’exposition au lomitapide contreindiquée (voir rubrique
en cas de co-administration.
4.3)
(inhibition du CYP3A)
#
#
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H
2
Ranitidine
150 mg deux fois par jour
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
#
darunavir C
max
Le darunavir associé à une
faible dose de ritonavir peut
être co-administré avec les
antagonistes des récepteurs H
2
sans adaptation posologique.
Un suivi des concentrations de
l’agent immunosuppresseur
doit être réalisé en cas de co-
administration.
L’utilisation concomitante de
l’évérolimus et de darunavir
associé à une faible dose de
ritonavir n’est pas
recommandée.
L’utilisation concomitante du
salmétérol et de darunavir
coadministré avec une faible
dose de ritonavir n’est pas
recommandée. Cette
association peut entraîner une
augmentation du risque
d’évènement indésirable
cardiovasculaire avec le
salmétérol, incluant un
allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie
sinusale.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Evérolimus
Non étudié. L’exposition à ces
immunosuppresseurs sera augmentée
en cas de co-administration avec du
darunavir et une faible dose de
ritonavir.
(inhibition du CYP3A)
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol
Non étudié. L’utilisation
concomitante du salmétérol et du
darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir peut
augmenter les concentrations
plasmatiques du salmétérol.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone
R(-) méthadone ASC ↓ 16%
Aucune adaptation
Dose individuelle allant de
posologique de la méthadone
R(-) méthadone C
min
↓ 15%
55 mg à 150 mg une fois
n’est nécessaire lors de
R(-) méthadone C
max
↓ 24%
par jour
l’initiation de la co-
administration avec du
darunavir/ritonavir.
Cependant, une augmentation
de la dose de méthadone peut
être nécessaire lors d’une
coadministration au long cours
en raison de l’induction du
métabolisme par le ritonavir.
En conséquence, une
surveillance clinique est
72
recommandée, puisqu’il peut
être nécessaire d’adapter le
traitement d’entretien chez
certains patients.
Buprénorphine/naloxone
8/2 mg–16/4 mg une fois
par jour
buprénorphine ASC ↓ 11%
buprénorphine C
min
buprénorphine C
max
↓ 8%
norbuprénorphine ASC ↑ 46%
norbuprénorphine C
min
↑ 71%
norbuprénorphine C
max
↑ 36%
naloxone ASC ↔ naloxone C
min
ND
naloxone C
max
Fentanyl
Oxycodone
Tramadol
En théorie, le darunavir boosté peut
augmenter les concentrations
plasmatiques de ces analgésiques.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A)
Non étudié avec darunavir/ritonavir
La significativité clinique de
l’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de la
norbuprénorphine n’a pas été
établie. Une adaptation de la
posologie de la buprénorphine
lors de la co-administration
avec du darunavir/ritonavir
n’apparait pas nécessaire mais
une surveillance clinique
attentive des signes de toxicité
aux opioïdes est
recommandée.
Une surveillance clinique est
recommandée en cas de
coadministration du darunavir
boosté et de ces analgésiques.
CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES
Drospirénone
Éthinylestradiol (3 mg/0,02
mg une fois par jour)
Lorsque le darunavir est co-
administré avec un produit
contenant de la drospirénone,
une surveillance clinique est
recommandée en raison du
risque d’hyperkaliémie.
Des mesures contraceptives
alternatives ou
supplémentaires sont
recommandées lorsque des
contraceptifs à base
d’œstrogènes sont co-
administrés avec du darunavir
associé à une faible dose de
ritonavir.
Les signes cliniques de déficit
en œstrogènes doivent être
surveillés chez les patientes
recevant des oestrogènes en
tant que traitement hormonal
substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté et du
73
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC ↓ 44%
β
Noréthistérone
éthinylestradiol C
min
↓ 62%
β
35 µg/1 mg une fois par jour éthinylestradiol C
max
↓ 32%
β
noréthistérone ASC ↓ 14%
β
noréthistérone C
min
↓ 30%
β
noréthistérone C
max
β
β
avec darunavir/ritonavir
naloxegol est contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des
troubles de l’érection
Avanafil
Sildénafil
Tadalafil
Vardénafil
Au cours d’une étude d’interaction
#
,
il a été observé une exposition
systémique au sildénafil comparable
après une prise unique de 100 mg de
sildénafil administré seul et après une
prise unique de 25 mg de sildénafil
coadministré avec du darunavir et une
faible dose de ritonavir.
L’association de l’avanafil et
de darunavir avec une faible
dose de ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante des
autres inhibiteurs de la PDE5
pour le traitement des troubles
de l’érection et de darunavir
co-administré avec une faible
dose de ritonavir doit se faire
avec précaution. Si un
traitement par sildénafil,
vardénafil ou tadalafil est
indiqué en co-administration à
du darunavir associé à une
faible dose de ritonavir, les
posologies recommandées sont
les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg
sur 48 heures, vardénafil à
dose unique ne dépassant pas
2,5 mg sur 72 heures ou
tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72
heures.
Il n’a pas été établi de dose
efficace et bien tolérée du
sildénafil utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire co-
administré avec du darunavir
et une faible dose de ritonavir.
Le risque d’évènements
indésirables associés au
sildénafil
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection
prolongée et syncope) est plus
élevé. C’est pourquoi la co-
administration de darunavir
avec une faible dose de
ritonavir et du sildénafil
lorsqu’il est utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration du
tadalafil utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire avec du
Dans le traitement de
l’hypertension artérielle
pulmonaire
Sildénafil
Tadalafil
Non étudié. L’utilisation
concomitante du sildénafil ou du
tadalafil utilisé dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire
et de darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir peut
augmenter les concentrations
plasmatiques du sildénafil ou du
tadalafil.
(inhibition du CYP3A)
74
darunavir et une faible dose de
ritonavir n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
20 mg une fois par jour
#
#
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
#
darunavir C
max
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir peut être
coadministré avec les
inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation
posologique.
Une surveillance clinique est
recommandée lors de la
coadministration de darunavir
avec des sédatifs/hypnotiques
et une réduction de la
posologie des
sédatifs/hypnotiques doit être
envisagée.
Si le midazolam par voie
parentérale est co-administré
avec du darunavir associé à
une faible dose de ritonavir est
coadministré avec du
midazolam par voie
parentérale, cela doit être
réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une
structure similaire afin
d'assurer une surveillance
clinique étroite et une prise en
charge médicale appropriée en
cas de dépression respiratoire
et/ou de sédation prolongée.
Une adaptation de la posologie
du midazolam doit être
envisagée, particulièrement si
plus d’une dose de midazolam
est administrée.
Le darunavir associé au
ritonavir à faible dose est
contre-indiqué avec le
triazolam ou le midazolam par
voie orale (voir rubrique 4.3)
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Clorazépate
Diazépam
Estazolam
Flurazépam
Midazolam (voie
parentérale)
Zoldipem
Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques
sont fortement métabolisés par le
CYP3A. La co-administration avec du
darunavir/ritonavir peut entraîner une
forte augmentation des concentrations
de ces médicaments.
Si le midazolam par voie parentérale
est co-administré avec du darunavir
associé à une faible dose de ritonavir,
ceci peut entraîner une importante
augmentation de la concentration de
cette benzodiazépine. Les données
sur l’utilisation concomitante du
midazolam administré par voie
parentérale avec d’autres inhibiteurs
de protéase semblent indiquer une
possible augmentation, de 3 à 4 fois,
des taux plasmatiques du midazolam.
Midazolam (voie orale)
Triazolam
TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté avec la
dapoxétine est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
75
Utiliser avec précaution.
Surveiller les effets
indésirables de la fésotérodine
ou de la solifénacine, une
réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la
solifénacine peut être
nécessaire.
Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec
des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie)
† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du
VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par
le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des
inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour
Fésotérodine
Solifénacine
Non étudié.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le
traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de
transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience
clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir
chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la
gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal
(voir rubrique 5.3).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse
que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées
chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour)
entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles
chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka d.d. doivent être informées qu’elles ne
doivent allaiter en aucun cas.
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet
sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le darunavir co-administré avec de ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez
certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de
ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un
traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté
76
au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de
95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par
notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les
effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde,
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée,
hépatite et fièvre.
L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec
du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des
nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de
nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des
données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent
(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur
le marché.
Classe de systèmes
Effet indésirable
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
peu fréquent
herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent
thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare
Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité
(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent
hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent
goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation
de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent
insomnie
peu fréquent
dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves
anormaux, cauchemars, diminution de la libido
rare
état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent
céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
77
peu fréquent
rare
Affections oculaires
peu fréquent
léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de
l’attention, troubles de la mémoire, somnolence
syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du
sommeil
hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare
trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent
infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle
QT, tachycardie
rare
infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent
hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent
dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare
Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent
diarrhée
fréquent
peu fréquent
vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de
l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse,
haut le cœur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
augmentation de l’alanine aminotransférase
rare
Affections hépatobiliaires
fréquent
peu fréquent
hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent
œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles
DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,
dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose
exanthématique aiguë généralisée
78
rare
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent
myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine
rare
raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,
augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,
nycturie, pollakiurie
rare
diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent
asthénie, fatigue
peu fréquent
pyrexie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation
de chaleur, irritabilité, douleur
frissons, sensation d’état anormal, xérosis
rare
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant
principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite
du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.
Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées
ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir
qu’avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans
darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées
considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires.
Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9,
4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de
2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans
les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont
été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au
long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes
79
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines
des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes
ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :
-
80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et
pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir
deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
-
21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),
infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir
avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments
antirétroviraux.
-
12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et
naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois
par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui
observé dans la population adulte.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C
Parmi les 1968 patients pré-traités recevant darunavir coadministré avec de ritonavir 600/100 mg, deux
fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés
ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et
pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose
de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution
buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé à une faible dose de ritonavir été
administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage
par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes
vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il
est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC :
J05AE10.
Mécanisme d’action
80
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1
(K
D
de 4,5 x 10
-12
M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
et infectieuses.
Activité antivirale
in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que
des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires
T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages
humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE
50
) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM
(0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale
in vitro
sur un large éventail
d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de
CE
50
comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE
50
sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est
de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection
in vitro
de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4
substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de
la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai
TITAN
et l’analyse compilée des essais
POWER
1, 2 et 3 et les essais
DUET
1 et 2) ont montré que la
réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée
lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou
apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE
50
(fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a
été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de
40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion
sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC >
40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100
mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au
tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients
naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d’autres
ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de
sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais
ARTEMIS, ODIN
et
TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Semaine 192
Semaine 48
Semaine 48
81
Darunavir/ritonavir
800/100 mg
une fois par jour
N=343
Darunavir/ritonavir
800/100 mg
une fois par jour
N=294
Darunavir/ritonavir
600/100 mg deux
fois par jour
N=296
Darunavir/ritonavir
600/100 mg
deux fois par jour
N=298
Nombre total d’échec
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
a
virologiques , n (%)
Rebonds
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Absence de réponse
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,
ayant développé des mutations
b
, n/N
Mutations primaires
0/43
1/60
0/42
6/28
(majeures) aux IP
Mutations de
4/43
7/60
4/42
10/28
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,
montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N
IP
0/39
1/58
0/41
amprénavir
0/39
1/58
0/40
atazanavir
0/39
2/56
0/40
indinavir
0/39
2/57
0/40
lopinavir
0/39
1/58
0/40
saquinavir
0/39
0/56
0/40
tipranavir
0/39
0/58
0/41
a
algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml,
excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
b
listes IAS-USA
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir,
au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE
50
(fold
change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des
inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l’essai
ARTEMIS,
aucune résistance croisée avec d’autres
IP n’a été observée.
Données cliniques
Patients adultes
Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d’ARV, voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.
Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois
par jour chez des patients pré-traités par des ARV
La démonstration de l’efficacité de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois
par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de
l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à
48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation
82
darunavir
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25
associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de phase
IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.
TITAN
est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant du darunavir co-administré
avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par
jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les
deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux
(INTI avec ou sans INNTI).
Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.
TITAN
Résultats
Darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois
par jour + TO
N=298
70,8% (211)
Lopinavir/ ritonavir
400/100 mg deux
fois par jour + TO
N=297
Différence entre les
traitements
(IC 95% de la
différence)
10,5%
(2,9; 18,1)
b
ARN du VIH-1 < 50
60,3% (179)
a
copies/ml
Variation médiane du taux de
88
81
CD4+ par rapport à
l’inclusion
(x 10
6
/L)
c
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c
NC=F
A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir,
définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50
copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT
et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai
TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la
semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence : 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].
ODIN
est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois
par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le
VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au
test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse
d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux
groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
ODIN
Résultats
Darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois
par jour + TO
N=294
72,1% (212)
Darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois
par jour + TO
N=296
70,9% (210)
Différence entre les
traitements
(IC 95% de la
différence)
1,2% (-6.1; 8.5)
b
ARN du
VIH-1 < 50
copies/ml
a
83
Avec ARN du
VIH-1
à l’inclusion
(copies/ml)
< 100 000
≥ 100 000
Avec taux de
CD4+ à
l’inclusion (x 10
6
cellules/L)
≥ 100
< 100
Avec une souche
VIH-1
Type B
Type AE
Type C
Autre
c
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0 ; 12,6)
-6,1% (-2,6 ; 13,7)
-28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne
du taux de CD4+ par
rapport
108
112
-5
d
(-25; 16)
à l’inclusion (x 10
6
/L)
e
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c
Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d
Différence entre les moyennes
e
Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients
avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été
démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités
par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un
taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10
6
/L (voir rubriques
4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B
sont limitées.
POWER 1
et
POWER 2
sont des essais randomisés, contrôlés comparant du darunavir co-administré
avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s)
sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment
à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec
ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données
d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.
Données POWER 1 et POWER 2 compilées
84
Semaine 48
Résultats
Semaine
96
Darunavir/ritonavir Contrôle Différence entre Darunavir/ritonavir Contrôle Différence
600/100 mg
600/100 mg
n=124
les traitements
n=124
entre les
traitements
deux fois par jour
deux fois par jour
n=131
n=131
30,1%
(20,1;
40,0)
c
118
(83,9;
153,4)
c
ARN du VIH
45,0%
11,3%
33,7%
38,9%
8,9%
c
(59)
(14)
(23,4%;44,1%)
(51)
(11)
< 50
c
copies/ml
Variation
103
17
86
133
15
c
moyenne
(57; 114)
du taux de
CD4+ par
rapport à
l’inclusion
(x 10
6
/L)
b
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
c
Intervalle de confiance à 95%
L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le
maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale
(< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore
répondeurs à la semaine 96.
Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par
rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au
darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à
l’inclusiona, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous
traitement des essais POWER et DUET.
Nombre de mutations à l’inclusion
a
Réponse
(ARN VIH-1 <
50 copies/ml à la
semaine 24)
%, n/N
FC DRV à l’inclusion
b
Réponse
globale
0-2
3
4
Réponse
globale
45%
455/1
014
39%
290/741
60%
165/273
≤ 10
10-40
> 40
45%
Tous les patients
455/1
014
Patients ne recevant
39%
c
pas/réutilisant ENF 290/741
Patients recevant
60%
pour la première
165/273
d
fois ENF
54%
39%
359/660 67/172
50%
29%
238/477 35/120
66%
62%
121/183 32/52
12%
20/171
7%
10/135
28%
10/36
55%
29%
364/659 59/203
51%
17%
244/477 25/147
66%
61%
120/182 34/56
8%
9/118
5%
5/94
17%
4/24
85
a
Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à
darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
b
fold change de CE50
c
“Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF
mais pas pour la première fois
d
“Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois
Population pédiatrique
Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter
au Résumé des Caractéristiques du Produit de darunavir 400 mg et 800 mg comprimés.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg
DELPHI
est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité
d’emploi et l’efficacité de darunavir avec une faible dose de ritonavir chez 80 enfants et
adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des
ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres
médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en
fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale
plasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log
10
par rapport à l’inclusion.
Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une
intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à
changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir,
27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée
sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.
DELPHI
Résultats à la semaine 48
ARN VIH-1 < 50 copies/ml
a
Darunavir/ritonavir
N=80
47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
147
b
l’inclusion
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR.
b
Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs :
les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.
Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été
en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de darunavir/ritonavir deux
fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés
de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans
l’essai de phase II
ARIEL,
en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du
poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu du darunavir/ritonavir
25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu du
darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie
comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml
d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg
à <15 kg recevant darunavir/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir
rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).
86
ARIEL
Résultats à la 48
è
semaine
10 kg à < 15 kg
N=5
ARN VIH-1 < 50 copies/ml
a
Variation du pourcentage de CD4+
par rapport à l’inclusion
b
Variation médiane du taux de
CD4+ par rapport à l’inclusion
b
a
Imputations selon l’algorithme TLOVR
b
NC=F
80,0% (4)
4
16
Darunavir/ritonavir
15 kg à < 20 kg
N=16
81,3% (13)
4
241
Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont
limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Grossesse et période post-partum
Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association
avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans
chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune
transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont
restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance
cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir
chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec de ritonavir, ont été évaluées à la
fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au
darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.
L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux
sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α
1
-glycoprotéine acide (GPA) chez
les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine
plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne
par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.
Absorption
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique
maximale de darunavir en présence d’une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un
délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul
était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le
ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se
traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une
dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir 100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible
dose de ritonavir est 30 % inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par
conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et en présence de
87
nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.
Distribution
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l’α
1
-glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l
(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg
deux fois par jour.
Biotransformation
Les études
in vitro
sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au
14
C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une de
ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont
été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du
darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de
14
C-darunavir associé à une dose de ritonavir, environ 79,5% et
13,9% de la dose de
14
C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans
l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée
respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été
d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d’une faible dose de ritonavir a
été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé à une faible dose de ritonavir en deux prises
par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont
montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une
exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses
déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle
observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir
rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12
enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré
que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir
comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par
jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents
pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10
88
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses
déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée
chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De
plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez
les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont
similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de
darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents
pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10
6
cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Personnes âgées
L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a
montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche
d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge
supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe
L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette
différence n’est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Les résultats d’une étude du bilan massique avec le
14
C-darunavir associé au ritonavir ont montré
qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme
inchangée.
Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était
pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
multiples de darunavir coadministré avec du ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été
démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)
étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de
darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh
classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, Darunavir Krka
d.d. doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Grossesse et période post-partum
L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.
Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient
moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une
augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période
postpartum.
89
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
grossesse
grossesse
darunavir total
(6-12 semaines)
a
(n=12)
(n=12)
(moyenne ± ET)
(n=12)
C
max
, ng/ml
4 668 ± 1 097
5 328 ± 1 631
6 659 ± 2 364
ASC
12h
, ng.h/ml
C
min
, ng/ml
a
n=11 pour l’ASC12h
39 370 ± 9 597
1 922 ± 825
45 880 ± 17 360
2 661 ± 1 269
56 890 ± 26 340
2 851 ± 2 216
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,
pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
grossesse
grossesse
darunavir total
(6-12 semaines)
(n=17)
(n=15)
(moyenne ± ET)
(n=16)
C
max
, ng/ml
4 964 ± 1 505
5 132 ± 1 198
7 310 ± 1 704
ASC
24h
, ng.h/ml
C
min
, ng/ml
62 289 ± 16 234
1 248 ± 542
61 112 ± 13 790
1 075 ± 594
92 116 ± 29 241
1 473 ± 1 141
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
12h
et de la C
min
en
darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
12h
et de la
C
min
en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à
la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
en
darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la
C
min
en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période
postpartum.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux
d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le
ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du
traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le
système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une
diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une
augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
90
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,
augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,
l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les
paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des
îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir
seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses
correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose
recommandée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en
présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a
été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition
inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à
des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le
rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec de ritonavir. Les niveaux d’exposition
étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de
développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné
une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et
un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné
une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15
ème
jour de
l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces
effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une
toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré
seul ou en association avec ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23
à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains
animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était
considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après
l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de
l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans
le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été
notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26
jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le
profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière
hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à
faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période
allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées
chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des
augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été
observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont
été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation
statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou
le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées
comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le
rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination
hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux
doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été
entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme
aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux
observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)
et le rat (néphropathie chronique progressive).
91
Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests
in vitro
et
in vivo
incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur
lymphocytes humains et le test du micronucleus
in vivo
chez la souris.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hydroxypropylcellulose
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre)
Stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage du comprimé
Alcool polyvinylique
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer, jaune (E172)
Oxyde de fer, rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
-
60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,
-
90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,
-
180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
92
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/005
60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/006
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/007
180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 janvier 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
93
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
94
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I: Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
-
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
95
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
96
A.
ÉTIQUETAGE
97
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
98
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
99
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
100
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
101
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
102
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
104
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
106
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 800 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
107
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d’ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
108
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
109
B.
NOTICE
110
Notice : Information de l’utilisateur
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
darunavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. ?
Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament
antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus d’Immunodéficience Humaine
(VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka
d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire
et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.
Dans quel cas est-il utilisé ?
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimé est utilisé pour traiter les
adultes et les enfants (à partir de l’âge de 3 ans, pesant au moins 40 kilogrammes) infectés par le VIH
et
-
qui n’ont encore jamais utilisé d’autres médicaments antirétroviraux.
-
chez certains patients qui ont déjà utilisé des médicaments antirétroviraux (ceci sera déterminé
par votre médecin)
Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de cobicistat ou de ritonavir et
d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l’association médicamenteuse qui vous
est la plus adaptée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.
-
si vous êtes
allergique
à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des
troubles hépatiques sévères.
Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas
sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants
Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre
médicament.
111
Médicament
Avanafil
Astémizole ou terfénadine
Triazolam et midazolam par voie orale (par la
bouche)
Cisapride
Colchicine (si vous avez une maladie rénale
et/ou une maladie du foie)
Lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole
Alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que
ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et
méthylergonovine
Indication du médicament
pour traiter les troubles de l’érection
pour traiter les symptômes allergiques
pour faciliter le sommeil et/ou combattre l’anxiété
pour traiter des problèmes d’estomac
pour traiter la goutte ou fièvre méditerranéenne
familiale.
pour traiter des troubles psychiatriques
pour traiter des céphalées migraineuses
Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine,
pour traiter certains troubles cardiaques, par
quinidine, ranolazine
exemple, les rythmes cardiaques anormaux
Lovastatine, simvastatine et lomitapide
Rifampicine
L’association
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildénafil
Dabigatran, ticagrelor
pour abaisser les taux de cholestérol
pour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
ce médicament anti-VIH appartient à la même
classe que le darunavir
pour traiter l’infection hépatite C
pour traiter l’hypertrophie de la prostate
pour traiter l’hypertension au niveau de la
circulation pulmonaire
pour empêcher l’agrégation des plaquettes dans le
traitement des patients avec des antécédents de
crise cardiaque
pour traiter la constipation induite par les opioïdes
pour traiter l’éjaculation précoce
pour traiter les nausées et vomissements
Naloxegol
Dapoxétine
Dompéridone
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou inférmir(e) avant de prendre Darunavir Krka
d.d.
Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l’infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d’autres
maladies associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre
médecin.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu
fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en
danger. En cas d’apparition d’une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.
112
Chez les patients traités par Darunavir Krka d.d. et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des
éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez
les patients recevant chaque médicament séparément.
Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.
-
Signalez à votre médecin toute
maladie du foie
que vous auriez pu avoir par le passé, y
compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre
maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d..
-
Si vous avez du
diabète,
signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d’augmenter les taux de sucre dans le sang.
-
Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un
symptôme d’infection
(par
exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade
avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et
des symptômes d’inflammation provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de
temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de
la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui
pourraient avoir été présentes sans symptôme évident.
-
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent
également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour
voir si un traitement est nécessaire.
-
Si vous êtes
hémophile,
signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d’augmenter le risque de saignement.
-
Prévenez votre médecin si vous êtes
allergique aux sulfamides
(par exemple, les médicaments
utilisés pour traiter certaines infections).
-
Prévenez votre médecin si vous constatez des
problèmes musculosquelettiques.
Certains
patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation
de l’os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l’utilisation de corticostéroïdes, la
consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé
sont, parmi d’autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la
hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces
symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Personnes âgées
Darunavir Krka d.d.a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d’utiliser
Darunavir Krka d.d..
Enfants et adolescents
Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 comprimé milligrammes ne doivent pas être utilisés chez les
enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 40 kilogrammes.
Autres médicaments et Darunavir Krka d.d.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, ou avez récemment pris tout autre
médicament.
Il y a des médicaments que
vous ne devez pas associer
à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci-
113
dessus sous le titre « Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants : ».
Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant
à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les
INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF
(inhibiteurs de fusion)]. Le darunavir associé au cobicistat ou au ritonavir n’a pas été testé avec tous
les IP (inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains
cas, il peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous
devez toujours informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre
attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.
Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments
suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Phénobarbital, phénytoïne
(pour prévenir les crises d’épilepsie)
-
Dexaméthasone
(corticostéroïde)
-
Efavirenz
(infection VIH)
-
Rifapentine, rifabutine
(médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
-
Saquinavir
(infection VIH).
Les effets d’autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d..
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol,
mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil
(contre les maladies
cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être
augmenté(s).
-
Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(pour diminuer les caillots dans le
sang), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin
devra peut-être contrôler votre sang.
-
Des contraceptifs hormonaux à base d’oestrogènes et des traitements hormonaux de
substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont
utilisés pour la contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont
recommandées.
-
Éthinylestradiol/drospirénone. Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d’élévation du
taux de potassium par la drospirénone.
-
Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de
lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le
cholestérol est le plus adapté à votre situation.
-
Clarithromycine
(antibiotique)
-
Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus
(pour inhiber votre système immunitaire),
l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.
-
Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la
mométasome, la prednisolone, la triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les
allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections inflammatoires de la
peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d’autres affections inflammatoires.
Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la
peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé
qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter
d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes.
-
Buprénorphine/naloxone
(traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes)
-
Salmétérol
(médicament pour traiter l’asthme)
-
Artéméther/luméfantrine
(une association de médicaments pour traiter le paludisme)
-
Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(pour traiter le cancer)
114
-
-
-
-
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
(pour les troubles de l’érection ou pour traiter une maladie
cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire)
Glécaprévir/pibrentasvir
(pour traiter l’infection hépatite C)
Fentanyl, oxycodone, tramadol
(contre la douleur)
Fésotérodine, solifénacine
(pour traiter les troubles urologiques).
La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont
associés. Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Alfentanil
(antidouleur puissant d’action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations
chirurgicales)
-
Digoxine
(pour traiter certains troubles cardiaques)
-
Clarithromycine
(antibiotique)
-
Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole
(pour traiter les
infections fongiques).
Le
voriconazole
ne doit être pris qu’après évaluation médicale.
-
Rifabutine
(contre les infections bactériennes)
-
Sildénafil, vardénafil, tadalafil
(contre les troubles de l’érection ou l’hypertension au niveau de
la circulation pulmonaire)
-
Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone
(pour
traiter la dépression et l’anxiété)
-
Maraviroc
(pour traiter l’infection VIH)
-
Méthadone
(pour traiter la dépendance aux opiacés)
-
Carbamazépine, clonazépam
(pour prévenir les crises d’épilepsie ou traiter certains types de
douleurs neurologiques)
-
Colchicine
(pour traiter la goutte ou la fièvre méditérranéenne familiale)
-
Bosentan
(pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire)
-
Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable,
zolpidem
(agents sédatifs)
-
Perphénazine, rispéridone, thioridazine
(pour traiter les troubles psychiatriques)
-
Metformine
(pour traiter le diabète de type 2).
Il
ne
s’agit
pas
d’une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de
tous
les
médicaments que vous prenez.
Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous
allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec
ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas
prendre darunavir avec cobicistat.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois
du risque d’infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur
votre nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise
de Darunavir Krka d.d..
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les
115
indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier. Vérifiez auprès de votre médecin
ou pharmacien en cas de doute.
Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le
ritonavir sans en parler à votre médecin.
Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être
modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.
Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimés ne doivent être utilisés que pour obtenir
la posologie de 800 milligrammes une fois par jour.
Ce médicament est disponible uniquement en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux
patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une
utilisation chez ces patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent être
disponibles.
Dose chez les adultes n’ayant encore jamais pris de médicaments antirétroviraux (demandez à
votre médecin)
La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés de Darunavir Krka
d.d. 400 milligrammes ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) une fois
par jour. Vous devez prendre Darunavir Krka d.d. tous les jours et toujours en association avec 150
milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir avec de la nourriture. Darunavir Krka
d.d. ne peut agir correctement sans cobicistat ou sans ritonavir et sans nourriture. Vous devez avoir
pris un repas ou une collation 30 minutes avant de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le
ritonavir. Le type de nourriture n’a pas d’importance. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas
de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir sans avoir consulté votre médecin.
Instructions pour les adultes
-
Prenez deux comprimés à 400 milligrammes en même temps ou 1 comprimé contenant 800
milligrammes, une fois par jour, tous les jours.
-
Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes
de ritonavir.
-
Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture.
-
Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.
-
Prenez vos autres médicaments antirétroviraux utilisés en association avec Darunavir Krka d.d.
et le cobicistat ou le ritonavir en respectant la prescription de votre médecin.
Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée
par votre médecin)
Vous aurez peut-être besoin de prendre une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être
administrée avec les comprimés à 400 ou 800 milligrammes. D’autres dosages de Darunavir Krka d.d.
sont disponibles.
La dose est soit :
-
800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour.
OU
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.
Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de 12 ans
116
avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes, qui n’ont jamais pris de médicaments
antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)
-
La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés contenant 400
milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir
Krka d.d.) avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par
jour.
Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de 12 ans
avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes, qui ont déjà pris des médicaments
antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin)
La dose est soit :
-
800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par jour.
OU
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
Veuillez discuter avec votre médecin de la dose appropriée à votre cas.
Instructions pour les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de
12 ans avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes
-
Prenez 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) en
même temps, une fois par jour, tous les jours.
-
Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes
de cobicistat.
-
Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture
-
Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.
-
Prenez vos autres médicaments du VIH utilisés en association avec Darunavir Krka d.d. et du
ritonavir ou le cobicistat en respectant la prescription de votre médecin.
Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez de prendre Darunavir Krka d.d.
Si vous vous en rendez compte
dans les 12 heures,
vous devez prendre les comprimés
immédiatement.
Prenez toujours votre médicament avec du cobicistat ou du ritonavir et de la nourriture.
Si vous vous en rendez compte
après le délai de 12 heures,
alors sautez la prise et prenez les doses
suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oubliée de prendre.
Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du cobicistat ou du ritonavir
Si vous vomissez
dans les 4 heures
après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir
Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez
après le délai de 4 heures
après la prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre
dose de Darunavir Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir avant la prochaine prise prévue.
Contactez votre médecin
si vous avez des doutes
concernant la conduite à tenir en cas d’oubli de dose
ou de vomissements.
N’arrêtez de prendre Darunavir Krka d.d. sans parlez d’abord à votre médecin
Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux Même si vous vous sentez mieux,
n’arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. Parlez-en d’abord à votre médecin.
117
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e).
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin
vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka
d.d.. Si vous souffrez d’une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan
sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez
avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un
jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles
peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de
courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.
Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), des démangeaisons.
L’éruption est généralement d’intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée
peut être également un symptôme d’une situation grave. Il est important d’en parler à votre médecin
si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos
symptômes ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.
Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas
(peu fréquent).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diarrhée.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence
-
maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements,
picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté
d’endormissement
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
douleur thoracique, modifications de l’électrocardiogramme, battements du cœur rapides,
-
diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l’attention,
perte de mémoire, problèmes d’équilibre
-
difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge
-
inflammation de l’estomac ou de la bouche, brûlures d’estomac, haut le cœur, bouche sèche,
gêne de l’abdomen, constipation, éructation
-
insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d’urine fréquente ou excessive,
quelquefois la nuit
-
urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des
yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau
squameuse, coloration des ongles,
-
douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose
-
ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours
118
-
-
-
-
-
-
d’un examen sanguin.
pression sanguine élevée, rougissement
yeux rouges ou secs
fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur
symptômes d’infection, herpes simplex
troubles de l’érection, gonflement des seins
troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
-
une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon
-
attaque cardiaque, battements du cœur lents, palpitations
-
troubles de la vue,
-
frissons, sensation anormale,
-
sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l’humeur, agitation
-
évanouissements, crises d’épilepsie généralisées, modification ou perte du goût,
-
aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée
-
écoulement nasal
-
lésions de la peau, peau sèche
-
raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation
-
modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs
biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d’un examen sanguin et/ou urinaire.
Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules
blancs sanguins
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir
Krka d.d.. Ce sont :
-
douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
119
Ce que contient Darunavir Krka d.d.
-
La substance active est le darunavir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 milligrammes ou
800 milligrammes de darunavir.
-
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose,
silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline, silice
colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool
polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172) -
uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg, oxyde de fer rouge (E172) pour l’enrobage
du comprimé.
Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l’emballage extérieur
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés (comprimés) :
Comprimés pelliculés (comprimés) brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur
une face. Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés (comprimés) :
Comprimés pelliculés (comprimés) rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur
une face. Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 400 mg sont disponibles en flacons contenant 30
comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés), 60 comprimés pelliculés (2 flacons de 30
comprimés pelliculés), 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) et 180
comprimés pelliculés (6 flacons de 30 comprimés pelliculés) dans une boîte.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 800 mg sont disponibles en flacons contenant 30
comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de
30 comprimés pelliculés) dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
120
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími:
+
354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: +353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
121
Notice : Information de l’utilisateur
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. ?
Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament
antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus d’Immunodéficience Humaine
(VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka
d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire
et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.
Dans quel cas est-il utilisé ?
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. est utilisé pour traiter les adultes et les enfants de l’âge de 3 ans,
pesant au moins 15 kilogrammes qui sont infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres
medicaments antirétroviraux.
Le Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de ritonavir et avec d’autres
médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l’association médicamenteuse qui vous est la
plus adaptée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.
-
si vous êtes
allergique
à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des
troubles hépatiques sévères.
Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas
sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants
Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre
médicament.
Médicament
122
Indication du médicament
Avanafil
Astémizole ou terfénadine
Triazolam et midazolam par voie orale (par la
bouche)
Cisapride
Colchicine (si vous avez une maladie rénale et/ou
une maladie du foie)
Lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole
Alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que
ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et
méthylergonovine
Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine,
quinidine, ranolazine
Lovastatine,simvastatine et lomitapide
Rifampicine
L’association
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildénafil
Dabigatran, ticagrelor
pour traiter les troubles de l’érection
pour traiter les symptômes allergiques
pour faciliter le sommeil et/ou combattre l’anxiété
pour traiter des problèmes d’estomac
pour traiter la goutte ou fièvre méditerranéenne
familiale
pour traiter des troubles psychiatriques
pour traiter des céphalées migraineuses
pour traiter certains troubles cardiaques, par
exemple, les rythmes cardiaques anormaux
pour abaisser les taux de cholestérol
pour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
ce médicament anti-VIH appartient à la même
classe que le darunavir
pour traiter l’infection hépatite C
pour traiter l’hypertrophie de la prostate
pour traiter l’hypertension au niveau de la
circulation pulmonaire
pour empêcher l’agrégation des plaquettes dans le
traitement des patients avec des antécédents de
crise cardiaque
pour traiter la constipation induite par les opioïdes
pour traiter l’éjaculation précoce
pour traiter les nausées et vomissements
Naloxegol
Dapoxétine
Dompéridone
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmiér(e) avant de prendre Darunavir
Krka d.d..
Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l’infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d’autres
maladies associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre
médecin.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu
fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en
danger. En cas d’apparition d’une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.
Chez les patients traités par Darunavir Krka d.d. et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des
123
éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez
les patients recevant chaque médicament séparément.
Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.
-
Signalez à votre médecin toute
maladie du foie
que vous auriez pu avoir par le passé, y
compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre
maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d..
-
Si vous avez du
diabète,
signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d’augmenter les taux de sucre dans le sang.
-
Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un
symptôme d’infection
(par
exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade
avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et
des symptômes d’inflammation provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de
temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de
la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui
pourraient avoir été présentes sans symptôme évident.
-
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent
également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour
voir si un traitement est nécessaire.
-
Si vous êtes
hémophile,
signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d’augmenter le risque de saignement.
-
Prévenez votre médecin si vous êtes
allergique aux sulfamides
(par exemple, les médicaments
utilisés pour traiter certaines infections).
-
Prévenez votre médecin si vous constatez des
problèmes musculosquelettiques.
Certains
patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation
de l’os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l’utilisation de corticostéroïdes, la
consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé
sont, parmi d’autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la
hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces
symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Personnes âgées
Darunavir Krka d.d. a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d’utiliser
Darunavir Krka d.d..
Enfants et adolescents
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou
pesant moins de 15 kilogrammes.
Autres médicaments et Darunavir Krka d.d.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) si vous prenez ou avez récemment
pris tout autre médicament.
Il y a des médicaments que
vous ne devez pas associer
à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci-
dessus sous le titre « Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants : ».
Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant
124
à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les
INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF
(inhibiteurs de fusion)]. Darunavir Krka d.d. associé ritonavir n’a pas été testé avec tous les IP
(inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains cas, il
peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous devez
toujours informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre
attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.
Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments
suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Phénobarbital, phénytoïne
(pour prévenir les crises d’épilepsie)
-
Dexaméthasone
(corticostéroïde)
-
Efavirenz
(infection VIH)
-
Rifapentine, rifabutine
(médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
-
Saquinavir
(infection VIH).
Les effets d’autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d..
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, lidocaïne, flécaïnide, métoprolol,
mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil
(contre les maladies
cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être
augmenté(s).
-
Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(pour diminuer les caillots dans le
sang), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin
devra peut-être contrôler votre sang.
-
Des contraceptifs hormonaux à base d’œstrogènes et des traitements hormonaux de
substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont
utilisés pour la contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont
recommandées.
-
Éthinylestradiol/drospirénone.
Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d’élévation du
taux de potassium par la drospirénone.
-
Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de
lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le
cholestérol est le plus adapté à votre situation.
-
Clarithromycine
(antibiotique)
-
Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus
(pour inhiber votre système immunitaire),
l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.
-
Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la
mométasome, la prednisolone, la triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les
allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections inflammatoires de la
peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d’autres affections inflammatoires.
Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la
peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé
qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter
d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes.
-
Buprénorphine/naloxone
(traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes)
-
Salmétérol
(médicament pour traiter l’asthme)
-
Artéméther/luméfantrine
(une association de médicaments pour traiter le paludisme)
-
Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(pour traiter le cancer)
-
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
(pour les troubles de l’érection ou pour traiter une maladie
cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire)
-
Glécaprévir/pibrentasvir
(pour traiter l’infection hépatite C)
125
-
-
Fentanyl, oxycodone, tramadol
(contre la douleur)
Fésotérodine, solifénacine
(pour traiter les troubles urologiques).
La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont
associés. Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Alfentanil
(antidouleur puissant d’action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations
chirurgicales)
-
Digoxine
(pour traiter certains troubles cardiaques)
-
Clarithromycine
(antibiotique)
-
Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole
(pour traiter les
infections fongiques).
Le
voriconazole
ne doit être pris qu’après évaluation médicale.
-
Rifabutine
(contre les infections bactériennes)
-
Sildénafil, vardénafil, tadalafil
(contre les troubles de l’érection ou l’hypertension au niveau de
la circulation pulmonaire)
-
Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone
(pour
traiter la dépression et l’anxiété)
-
Maraviroc
(pour traiter l’infection VIH)
-
Méthadone
(pour traiter la dépendance aux opiacés)
-
Carbamazépine, clonazépam
(pour prévenir les crises d’épilepsie ou traiter certains types de
douleurs neurologiques)
-
Colchicine
(pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale)
-
Bosentan
(pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire)
-
Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable,
zolpidem
(agents sédatifs)Perphénazine,
rispéridone, thioridazine
(pour traiter les troubles
psychiatriques)
Il
ne
s’agit
pas
d’une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de
tous
les
médicaments que vous prenez.
Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous
allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec
ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas
prendre darunavir avec cobicistat.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois
du risque d’infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur
votre nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise
de Darunavir Krka d.d..
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les
indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e). Vérifiez auprès de votre
médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) en cas de doute.
Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le ritonavir sans en
126
parler à votre médecin.
Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être
modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n’est
pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n’est pas possible d’administrer tous les dosages
pédiatriques avec ce médicament. D’autres dosages en comprimés et d’autres formulations de
darunavir sont disponibles.
Dose chez les adultes qui n’ont jamais pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci
sera déterminée par votre médecin)
Vous avez besoin d’une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être obtenue avec ces
comprimés à 600 milligrammes. D’autres dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.
Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée
par votre médecin)
La dose est soit :
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
OU
-
800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Darunavir Krka d.d. comprimé de
400 et 800 milligrammes ne doivent pas étre utilisés pour construire une dose de 800
milligrammes une fois par jour.
Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.
Instructions pour les adultes
-
Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne peut agir
correctement sans ritonavir.
-
Le matin, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100
milligrammes de ritonavir.
-
Le soir, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100
milligrammes de ritonavir.
-
Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut agir
correctement sans nourriture. Le type de nourriture n’a pas d’importance.
-
Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.
Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant plus de 15 kilogrammes, qui n’ont jamais
pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)
Le médecin déterminera la dose journalière qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir
tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui est de 800
milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Le
médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. que l’enfant doit prendre.
Poids
entre 15 et 30 kilogrammes
entre 30 et 40 kilogrammes
a
Une dose de darunavir correspond
à
600 milligrammes
675 milligrammes
Une dose de ritonavir
a
correspond à
100 milligrammes
100 milligrammes
100 milligrammes
plus de 40 kilogrammes
800 milligrammes
ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.
127
Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant plus de 15 kilogrammes, qui ont déjà pris
des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin)
Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir tableau
cidessous). Le médecin déterminera si une posologie une fois par jour ou une posologie deux fois par
jour est adaptée pour l’enfant. Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui
est de 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois
par jour ou 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une
fois par jour. Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. et la
quantité de ritonavir (capsules molles, comprimés ou solution) que l’enfant doit prendre. Des
comprimés de dosage plus faible sont disponibles pour obtenir la posologie adaptée. Darunavir Krka
d.d. suspension buvable est aussi disponible.
Votre médecin décidera si les comprimés de Darunavir Krka d.d. sont adaptés à votre enfant.
Posologie deux fois par jour
Poids
entre 15 et 30 kilogrammes
entre 30 et 40 kilogrammes
plus de 40 kilogrammes*
Une dose est égale à
375 milligrammes de darunavir + 50 milligrammes de
ritonavir deux fois par jour
450 milligrammes de darunavir + 60 milligrammes de
ritonavir deux fois par jour
600 milligrammes de darunavir + 100 milligrammes de
ritonavir deux fois par jour
* Chez les enfants à partir de l’âge de 12 ans et pesant au moins 40 kilogrammes, le médecin de votre
enfant déterminera si Darunavir Krka d.d. 800 milligrammes une fois par jour peut être utilisé.
Cette posologie ne peut être administrée avec ces comprimés de 600 milligrammes. D’autres
dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.
Posologie une fois par jour
Poids
Une dose de darunavir correspond
à
600 milligrammes
675 milligrammes
Une dose de ritonavir
a
correspond à
100 milligrammes
100 milligrammes
100 milligrammes
entre 15 et 30 kilogrammes
entre 30 et 40 kilogrammes
a
plus de 40 kilogrammes
800 milligrammes
ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.
Instructions pour les enfants
-
L’enfant doit toujours prendre Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne
peut agir correctement sans ritonavir.
-
L’enfant doit prendre les doses appropriées de Darunavir Krka d.d. et de ritonavir deux fois par
jour ou une fois par jour. Si Darunavir Krka d.d. est prescrit deux fois par jour, l’enfant doit
prendre une dose le matin et une dose le soir. Le médecin de votre enfant déterminera le schéma
posologique adapté à votre enfant.
-
L’enfant doit prendre Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut
agir correctement sans nourriture. Le type de nourriture n’a pas d’importance.
-
L’enfant doit avaler les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.
Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
128
Si vous oubliez de prendre Darunavir Krka d.d.
Si vous vous en rendez compte
dans les 6 heures,
vous devez prendre la dose oubliée immédiatement.
Prenez toujours votre médicament avec du ritonavir et de la nourriture.
Si vous vous en rendez compte
après le délai de 6 heures,
alors sautez la prise et prenez les doses
suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oubliée de prendre.
Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du ritonavir
Si vous vomissez
dans les 4 heures
après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir
Krka d.d. et de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez
après le délai de
4 heures
après la prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose de
Darunavir Krka d.d. et de ritonavir avant la prochaine prise prévue.
Contactez votre médecin
si vous avez des doutes
concernant la conduite à tenir en cas d’oubli de dose
ou de vomissements.
Ne vous arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. sans en parlez d’abord à votre médecin
Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux. Même si vous vous sentez mieux,
n’arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d.. Parlez-en d’abord à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre inférmier(e).
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin
vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka
d.d.. Si vous souffrez d’une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan
sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez
avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un
jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles
peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de
courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.
Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), des démangeaisons.
L’éruption est généralement d’intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée
peut être également un symptôme d’une situation grave. Il est important d’en parler votre médecin si
vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes
ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.
Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas
(peu fréquent).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diarrhée.
129
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-
vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence
-
maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements,
picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté
d’endormissement
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-
douleur thoracique, modifications de l’électrocardiogramme, battements du cœur rapides,
-
diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l’attention,
perte de mémoire, problèmes d’équilibre
-
difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge
-
inflammation de l’estomac ou de la bouche, brûlures d’estomac, haut le cœur, bouche sèche,
gêne de l’abdomen, constipation, éructation
-
insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d’urine fréquente ou excessive,
quelquefois la nuit
-
urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des
yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau
squameuse, coloration des ongles,
-
douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose
-
ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours
d’un examen sanguin.
-
pression sanguine élevée, rougissement
-
yeux rouges ou secs
-
fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur
-
symptômes d’infection, herpes simplex
-
troubles de l’érection, gonflement des seins
-
troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
-
une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon
-
attaque cardiaque, battements du cœur lents, palpitations
-
troubles de la vue,
-
frissons, sensation anormale,
-
sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l’humeur, agitation
-
évanouissements, crises d’épilepsie généralisées, modification ou perte du goût,
-
aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée
-
écoulement nasal
-
lésions de la peau, peau sèche
-
raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation
-
modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs
biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d’un examen sanguin et/ou urinaire.
Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules
blancs sanguins
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir
Krka d.d.. Ce sont :
-
douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
130
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Darunavir Krka d.d.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Darunavir Krka d.d.
-
La substance active est le darunavir. Chaque comprimé contient pelliculé 600 milligrammes de
darunavir.
-
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose,
silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice,
colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool
polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172) pour l’enrobage du comprimé.
Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l’emballage extérieur
Comprimés pelliculés (comprimés) brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une
face. Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. sont disponibles en flacons contenant 30 comprimés
pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30
comprimés pelliculés) dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
131
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími:
+
354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Krka Pharma Dublin, Ltd.Tel: +353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
132
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
133

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés :
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés :
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés :
Comprimés pelliculés brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur une face.
Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés :
Comprimés pelliculés rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur une face.
Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec
d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Darunavir Krka d.d. co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir
rubrique 4.2).
Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies
adaptées au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir
de l'âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :
-
naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).
- pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un
taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ 100 x
106 cellules/L. Lors de l'instauration d'un traitement par du darunavir chez des patients pré-
traités par des ARV, l'utilisation du darunavir doit être guidée par un test de résistance
génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
Le profil d'interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique,
ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations
concernant l'administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes
selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Posologie
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de
ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas
échéant, doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par du darunavir. Le cobicistat
n'est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population
pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.
Ce médicament n'est disponible qu'en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux patients qui
ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une utilisation chez ces
patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent étre disponibles.
Patients adultes naïfs d'ARV
La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une
fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas. Darunavir Krka
d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par
jour.
Patients adultes pré-traités par des ARV
Les posologies recommandées sont les suivantes :
-
Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au
darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml
et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois
par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par
jour, à prendre au cours d'un repas. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être
utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.
- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance
génotypique VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par
jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. Voir les
Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)
Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour à prendre en association avec 100 mg de
ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de
cobicistat au cours d'un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et
800 mg de Darunavir Krka d.d. peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de
800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de
moins de 12 ans n'a pas été établie.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)
La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été
établie.
Les posologies recommandées sont les suivantes :
Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au
darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml
et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois
par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d'un repas ou 800 mg une
- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du
VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)
Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses
Si une dose de darunavir et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12
heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent
prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de cobicistat ou de ritonavir avec de la
nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne
doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir
et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 24 heures.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir
associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un
patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre
dose de darunavir associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue.
Populations particulières
Personnes âgées
L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé
avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-
Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune
donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au
darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi le darunavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant
une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients
dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l'utilisation de
darunavir/cobicistat chez ces patients.
Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de
la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent,
l'utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d'élimination rénale peut être
trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié
chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s'il est co-administré avec
un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la
créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de
phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil.
Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,
- de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n'a pas été
établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).
Darunavir Krka d.d. associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans
pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n'a pas été établie
(voir rubriques 4.4 et 5.3).
Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.
Grossesse et période post-partum
Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la
période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice
attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition
au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit
pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement
par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Darunavir/ritonavir
peut être envisagé comme alternative.
Mode d'administration
Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre du darunavir avec du cobicistat ou une
faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas
d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration avec l'un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des
concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et cobicistat et du risque de perte de l'effet
thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Ceci s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat :
L'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
-
Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de
diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir ou du cobicistat, ce qui peut
entraîner une perte de l'effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques
4.4 et 4.5).
Ceci s'applique au darunavir boosté par cobicistat, ne pas quand boosté avec le ritonavir
-
Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir
boosté par ritonavir. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est
contre-indiquée car ils peuvent diminuer l'exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner
une perte de l'effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la
carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4, 4.5).
Le darunavir boosté par soit le ritonavir soit le cobicistat inhibe l'élimination des substances actives
- alfuzosine
- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- astémizole, terfénadine
- colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou
hépatique (voir rubrique 4.5)
- les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
- elbasvir / grazoprevir
- cisapride
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)
- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
- sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire,
avanafil
- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
- dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la
réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir
utilisé cen tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du
ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec du
darunavir.
L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n'a pas eu
d'effet significatif sur les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de modifier la dose de
cobicistat ou de ritonavir.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l'1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend
de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des
médicaments fortement liés à l'1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV ­ posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec du cobicistat ou d'une
faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou
plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d'ARN du
VIH-1 plasmatique 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique
4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que 2 INTI n'ont pas été
Population pédiatrique
L'utilisation de darunavir n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3
ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le
risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des
traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et
5.2).
Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des
deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction
d'environ 90 % des concentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent
et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au
darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de
la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré
pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par
darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L'administration de
darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.
Personnes âgées
L'information disponible sur l'utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant
limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution
de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions
cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont
été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and
Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens­Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et
depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit être
immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci
peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée
accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions
buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir,
des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du
darunavir/ ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été
rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique du
darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un
traitement par une association d'antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active
présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables
hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par du
darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible de ritonavir et les patients doivent être
surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être
prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par du darunavir utilisé en
association au cobicistat ou d'une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite
chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-
existante avant le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du
darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou
l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des
concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces
patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme le darunavir et le ritonavir sont
fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient significativement éliminés
par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune
adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et
5.2). Cobicisatat n'est pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune
recommandation ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir
rubrique 4.2).
Le cobicistat diminuent la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la sécrétion
tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir associé au cobicistat est
administré chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la
posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP de cobicistat).
Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir
disoproxil et le cobicistat est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux
traitements incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés
de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes,
la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des
cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par
le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de
raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis
jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit
être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès
simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Interactions avec d'autres médicaments
Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que
celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et
une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les
interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.
Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants
Le darunavir présente des profils d'interactions différents si le composé est boosté avec du ritonavir ou
du cobicistat :
-
Le darunavir boosté par un cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A : l'utilisation
concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par
conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l'utilisation concomitante avec des inducteurs
faibles à modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L'utilisation
concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la
rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum
perforatum
est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
- Contrairement au ritonavir, cobicistat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes ou les protéines
de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage d'un booster pharmacocinétique du ritonavir
au cobicistat la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par
du darunavir/cobicistat en particulier si les posologies d'un des médicaments co-administrés ont
fait l'objet d'un dosage ou d'une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme
booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-
administré peut être nécessaire.
L'association d'éfavirenz avec du darunavir boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir.
Si l'éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par
jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P
(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir
ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres
médicaments peuvent alors être différentes selon si le darunavir est boosté par le ritonavir ou le
cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en
cas de changement de booster pharmacocinétique de ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster
pharmacocinétique)
Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l'activité
du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le
darunavir, à une perte d'effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et
le lopinavir.
La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A
peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs
puissants du CYP3A4 (par exemple, l'indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n'est
pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau
d'interactions ci-après.
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster
pharmacocinétique)
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des
inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au
darunavir. Le darunavir boosté cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A par rapport au
darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments
qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la
carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration du darunavir/cobicistat avec avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A
(par exemple, l'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n'est pas
recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).
Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations
s'appliquent indépendamment du fait que le darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir
rubrique ci-dessus).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par du ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La
coadministration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le
CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l'exposition
systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables.
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des
médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation
de l'exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en
La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés
par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,
entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d'interactions ci-
dessous).
L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition
systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été
administrée par voie orale en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence,
le darunavir ne doit être administré qu'en association avec un booster pharmacocinétique (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du
CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent
être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec
des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,
métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce
qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La
coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le
CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de
l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet
thérapeutique.
Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et
ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration
avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le
bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par cobicistat
Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le
darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la
glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations
présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat 150 mg administré avec le darunavir
800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière
comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).
Contrairement au ritonavir, cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Tableau d'interactions
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Plusieurs études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des
doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir
rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être
sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir
Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d'informations sur le
cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Les interactions entre le darunavir/ritonavir boosté et les médicaments antirétroviraux et non-
antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de
confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique,
qui est, soit compris dans (), soit en dessous () soit au-dessus () des limites 80-125% ("ND" pour
non déterminé).
Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations
diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour du darunavir co-administré avec une faible
dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « Darunavir boosté » est utilisé.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il
est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques
potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classe

Interaction
Recommandations
thérapeutique
Variation de la moyenne
concernant la co-
géométrique (%)
administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir
dolutégravir ASC 22%
Le darunavir boosté et le
dolutégravir C24h 38%
dolutégravir peuvent être
dolutégravir Cmax 11%
utilisés sans adaptation
darunavir *
posologique.
* utilisant une comparaison entre les
données de l'étude et des données
pharmacocinétiques historiques
Raltégravir
Certaines études cliniques suggèrent
A ce jour, l'effet du raltégravir
que le raltégravir peut entraîner une
sur les concentrations
faible diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir ne
plasmatiques du darunavir.
parait pas être cliniquement
significatif.
Le darunavir boosté et le
raltégravir peuvent être utilisés
sans adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine
didanosine ASC 9%
Le darunavir boosté et la
400 mg une fois par jour
didanosine Cmin ND
didanosine peuvent être
didanosine Cmax 16%
utilisés sans adaptation
darunavir ASC
posologique.
darunavir Cmin
La didanosine doit être
darunavir Cmax
administrée à jeun, soit 1 heure
avant ou 2 heures après la
Ténofovir disoproxil 245 mg
ténofovir ASC 22%
La surveillance de la fonction
une fois par jour
ténofovir Cmin 37%
rénale peut être indiquée
ténofovir Cmax 24%
lorsque du darunavir boosté est
# 21% darunavir ASC
associé au ténofovir
# 24% darunavir Cmin
disoproxil, en particulier chez
# 16% darunavir C
les patients présentant une
max
maladie systémique ou rénale
( ténofovir par effet sur les
sous-jacente ou chez les
transporteurs MDR-1 tubulaires
patients prenant des agents
rénaux)
néphrotoxiques. Le darunavir
co-administré avec cobicistat
diminue la clairance de la
créatinine. Se reporter à la
rubrique 4.4 si la clairance de
la créatinine est utilisée pour
l'adaptation posologique du
ténofovir disoproxil.
Emtricitabine/ténofovir
Ténofovir alafénamide
La dose recommandée
alafénamide
Ténofovir
d'emtricitabine/ténofovir
alafénamide est de 200/10 mg
une fois par jour en cas de co-
administration avec le
darunavir boosté.
Abacavir
Non étudié. Sur la base des
Le darunavir boosté peut être
Emtricitabine
différentes voies d'élimination des
utilisé avec ces INTI sans
Lamivudine
autres INTI zidovudine,
adaptation posologique.
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine,
Zidovudine
qui sont principalement excrétés par
Le darunavir co-administré
avec cobicistat diminue la
le rein et l'abacavir pour lesquels le
clairance de la créatinine. Se
métabolisme n'est pas dépendant du
reporter à la rubrique 4.4 si la
CYP450, aucune interaction n'est
clairance de la créatinine est
attendue entre ces médicaments et du utilisée pour l'adaptation
darunavir boosté.
posologique de l'emtricitabine
ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz
éfavirenz ASC 21%
Une surveillance clinique de la
600 mg une fois par jour
éfavirenz Cmin 17%
toxicité sur le système nerveux
éfavirenz Cmax 15%
central associée à une
# 13% darunavir ASC
augmentation de l'exposition à
# 31% darunavir C
l'éfavirenz peut être
min
#
recommandée lorsque le
15% darunavir Cmax
darunavir co-administré avec
( éfavirenz par inhibition du
une faible dose de ritonavir est
CYP3A)
associé à l'éfavirenz.
( darunavir par induction du
CYP3A)
L'association d'éfavirenz avec
du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour peut
entraîner une Cmin sub-optimale
Etravirine
étravirine ASC 37%
Le darunavir co-administré
100 mg deux fois par jour
étravirine Cmin 49%
avec une faible dose de
étravirine Cmax 32%
ritonavir et avec l'étravirine à
darunavir ASC 15%
la dose de 200 mg deux fois
darunavir Cmin
par jour peut être utilisé sans
darunavir Cmax
adaptation posologique.
La co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat
n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Névirapine
névirapine ASC 27%
Le darunavir co-administré
200 mg deux fois par jour
névirapine Cmin 47%
avec une faible dose de
névirapine Cmax 18%
ritonavir et de la névirapine
# les concentrations de darunavir
peut être utilisé sans
étaient conformes aux données
adaptation posologique.
historiques.
( névirapine par inhibition du
La co-administration avec du
CYP3A)
darunavir associé au cobicistat
n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Rilpivirine
rilpivirine ASC 130%
Le darunavir boosté et la
150 mg une fois par jour
rilpivirine Cmin 178%
rilpivirine peuvent être utilisés
rilpivirine Cmax 79%
sans adaptation posologique.
darunavir ASC
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) ­ sans co-administration complémentaire d'une faible dose de
ritonavir

Atazanavir
atazanavir ASC
Le darunavir co-administré
300 mg une fois par jour
atazanavir Cmin 52%
avec une faible dose de
atazanavir Cmax 11%
ritonavir et de l'atazanavir
#darunavir ASC
peut être utilisé sans
#darunavir Cmin
adaptation posologique.
#darunavir Cmax
Atazanavir: comparaison de
Le darunavir co-administré
atazanavir/ritonavir 300/100 mg une
avec le cobicistat ne doit pas
fois par jour vs. atazanavir 300 mg
être utilisé en association avec
une fois par jour en association avec
un autre agent antirétroviral
du darunavir/ritonavir 400/100 mg
qui nécessite une
deux fois par jour.
potentialisation
pharmacocinétique par co-
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
administration avec un
fois par jour vs. du
inhibiteur du CYP3A4 (voir
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
rubrique 4.5).
fois par jour en association avec
atazanavir 300 mg une fois par jour.
Indinavir
indinavir ASC 23%
Lorsqu'il est associé à du
800 mg deux fois par jour
indinavir Cmin 125%
darunavir co-administré avec
indinavir Cmax
une faible dose de ritonavir,
# 24% darunavir ASC
une adaptation de la dose
# 44% darunavir Cmin
d'indinavir de 800 mg deux
# 11% darunavir Cmax
fois par jour à 600 mg deux
fois par jour peut être justifiée
Indinavir: comparaison de
en cas d'intolérance.
indinavir/ritonavir 800/100 mg deux
fois par jour vs. du
Le darunavir co-administré
indinavir/darunavir/ritonavir
avec le cobicistat ne doit pas
800/400/100 mg deux fois par jour.
être utilisé en association avec
Le darunavir: comparaison de
un autre agent antirétroviral
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
qui nécessite une
fois par jour vs. du
potentialisation
darunavir/ritonavir 400/100 mg en
pharmacocinétique par co-
association avec indinavir 800 mg
administration avec un
deux fois par jour.
inhibiteur du CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Saquinavir
# 26% darunavir ASC
Il n'est pas recommandé
1 000 mg deux fois par jour
# 42% darunavir C
d'associer du darunavir co-
min
#
administré avec une faible
17% darunavir Cmax
dose de ritonavir et le
saquinavir ASC 6%
saquinavir.
saquinavir Cmin 18%
saquinavir Cmax 6%
Le darunavir co-administré
Saquinavir: comparaison de
avec le cobicistat ne doit pas
saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg
être utilisé en association avec
deux fois par jour vs. du
un autre agent antirétroviral
saquinavir/darunavir/ritonavir 1
qui nécessite une
000/400/100 mg deux fois par jour
potentialisation
Darunavir: comparaison de
pharmacocinétique par co-
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
administration avec un
fois par jour vs. du
inhibiteur du CYP3A4 (voir
darunavir/ritonavir 400/100 mg en
rubrique 4.5).
association avec saquinavir 1 000 mg
deux fois par jour.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir

Lopinavir/ritonavir
lopinavir ASC 9%
En raison d'une diminution de
400/100 mg deux fois par jour lopinavir Cmin 23%
l'exposition (ASC) au
lopinavir Cmax 2%
darunavir de 40%, des doses
darunavir ASC 38%
appropriées de l'association
darunavir Cmin 51%
n'ont pas été établies. En
Lopinavir/ritonavir
darunavir Cmax 21%
conséquence, l'utilisation
533/133.3 mg deux fois par
lopinavir ASC
jour
concomitante de darunavir
lopinavir Cmin 13%
lopinavir C
boosté et de l'association
max 11%
darunavir ASC 41%
lopinavir/ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
darunavir Cmax 21%
basés sur des valeurs de doses non
normalisées

ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc
maraviroc ASC 305%
La dose de maraviroc doit être
150 mg deux fois par jour
maraviroc Cmin ND
de 150 mg deux fois par jour
maraviroc Cmax 129%
lorsqu'il est co-administré
les concentrations de darunavir,
avec du darunavir boosté.
ritonavir étaient conformes aux
données historiques
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS 1-ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
En théorie, il est attendu que le
La co-administration de
darunavir augmente les
darunavir boosté et
concentrations plasmatiques
d'alfuzosine est contre-
d'alfuzosine (inhibition du CYP3A).
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil
Non étudié. Le métabolisme de
L'utilisation concomitante
l'alfentanil dépend du CYP3A et peut avec du darunavir boosté peut
par conséquent être inhibé par du
nécessiter de diminuer la
darunavir boosté.
posologie de l'alfentanil et
nécessite une surveillance des
risques de dépression
respiratoire prolongée ou
retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide
Non étudié. Le darunavir boosté est
La prudence est justifiée et une
Flécaïnide
susceptible d'augmenter les
surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique)
concentrations plasmatiques de ces
thérapeutiques, si disponibles,
Mexilétine
antiarythmiques
est recommandée pour ces
Propafénone
(inhibition du CYP3A et/ou
antiarythmiques lorsqu'ils sont
CYP2D6).
coadministrés avec du
darunavir boosté.
Amiodarone
La co-administration de de
Bépridil
darunavir boosté avec
Dronédarone
l'amiodarone, le bépridil, le
Ivabradine
dronédarone, l'ivabradine, la
Quinidine
quinidine et la ranolazine est
Ranolazine
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Digoxine
digoxine ASC 61%
Étant donné que la digoxine a
0.4 mg en dose unique
digoxine Cmin ND
une faible marge
digoxine Cmax 29%
thérapeutique, il est
( digoxine probablement par
recommandé d'initier le
inhibition de la P-gp)
traitement par la dose de
digoxine la plus faible possible

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine
clarithromycine ASC 57%
La prudence est nécessaire
500 mg deux fois par jour
clarithromycine C
lorsque la clarithromycine est
min 174%
associée à darunavir boosté.
clarithromycine Cmax 26%
#
13% darunavir ASC
Pour la posologie
#
1% darunavir C
recommandée chez les patients
min
#
17% darunavir C
atteints d'insuffisance rénale,
max
Les concentrations du
le Résumé des Caractéristiques
14-OH-clarithromycine n'étaient pas
du Produit de la
détectables en cas d'association avec
clarithromycine doit être
du darunavir/ritonavir.
consulté.
( clarithromycine par inhibition du
CYP3A et par inhibition possible de
la P-gp)
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban
Non étudié. La co-administration de
L'utilisation de darunavir
Edoxaban
darunavir boosté avec ces
boosté avec ces anticoagulants
Rivaroxaban
anticoagulants peut augmenter la
n'est pas recommandée.
concentration de l'anticoagulant,
pouvant entraîner une augmentation
du risque de saignements
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
gp).
Dabigatran
Non étudié. La co-administration de
L'administration concomitante
Ticagrelor
darunavir boosté peut entraîner une
de darunavir boosté avec du
augmentation importanteticagrélo de
dabigatran ou du ticagrelor est
l'exposition au dabigatran ou au
contre-indiquée (voir rubrique
ticagrélor.
4.3).
Clopidogrel
Non étudié. Il est attendu que la co-
La co-administration de
administration de clopidogrel avec du clopidogrel avec du darunavir
darunavir boosté entraine une
boosté n'est pas recommandée.
diminution de la concentration
plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire
l'activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
Il est recommandé d'utiliser
d'autres antiplaquettaires qui
ne sont pas affectés par
l'inhibition ou l'induction du
CYP (par ex. prasugrel).
Non étudié. Les concentrations de
Il est recommandé de
warfarine peuvent être modifiées
surveiller l'INR (international
quand elle est co-administrée avec du normalised ratio) lorsque la
darunavir boosté.
warfarine est associée à du
darunavir boosté.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital
Non étudié. Le phénobarbital et la
Le darunavir co-administré
Phénytoïne
phénytoïne peuvent entraîner une
avec une faible dose de
diminution des concentrations
ritonavir ne doit pas être
plasmatiques de darunavir et de
associé à ces médicaments.
son booster pharmacocinétique.
L'utilisation de ces
(induction des enzymes CYP450)
médicaments avec du
darunavir/cobicistat est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Carbamazépine
carbamazépine ASC 45%
Aucune adaptation de la dose
200 mg deux fois par jour
carbamazépine Cmin 54%
de darunavir/ritonavir n'est
carbamazépine C
recommandée. Si l'association
max 43%
darunavir ASC
de darunavir/ritonavir et de la
darunavir C
carbamazépine s'avère
min 15%
darunavir C
nécessaire, la survenue
max
possible d'effets indésirables
liés à la carbamazépine doit
être surveillée chez les
patients. Un suivi des
concentrations de
carbamazépine doit être réalisé
et sa dose doit être modifiée
par titration jusqu'à obtention
d'une réponse adéquate. Sur la
base de ces résultats, une
réduction de la dose de
carbamazépine de 25% à 50%
peut être nécessaire en cas
d'association à du
darunavir/ritonavir.
L'utilisation de la
carbamazépine avec du
darunavir co-administré avec
cobicistat est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Clonazépam
Non étudié. La co-administration du
Une surveillance clinique est
darunavir boosté avec le clonazépam
recommandée lorsque le
peut augmenter les concentrations du darunavir boosté est co-
clonazépam. (Inhibition du CYP3A)
administré avec du
clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine
paroxétine ASC 39%
Si des antidépresseurs sont
20 mg une fois par jour
paroxétine Cmin 37%
coadministrés avec du
paroxétine Cmax 36%
darunavir boosté, il est
#darunavir ASC
recommandé de réaliser un
#
Sertraline
darunavir Cmin
dosage de l'antidépresseur
#darunavir Cmax
reposant sur l'évaluation
sertraline ASC 49%
clinique de la réponse à
sertraline Cmin 49%
l'antidépresseur. De plus, la
sertraline Cmax 44%
réponse à l'antidépresseur doit
#darunavir ASC
être surveillée chez les
# 6% darunavir Cmin
patients stabilisés sous
#darunavir Cmax
antidépresseurs qui initient un
Contrairement à ces données
traitement par du darunavir
obtenues avec du darunavir/ritonavir, boosté.
du darunavir/cobicistat peut
Une surveillance clinique est
augmenter les concentrations
recommandée lorsque du
plasmatiques de ces antidépresseurs.
darunavir boosté est co-
Amitriptyline
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
administré avec ces
Désipramine
CYP3A).
antidépresseurs et une
Imipramine
L'utilisation concomitante du
adaptation posologique de
Nortriptyline
darunavir boosté et de ces
l'antidépresseur peut être
Trazodone
antidépresseurs peut augmenter les
nécessaire.
concentrations de l'antidépresseur.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine
Non étudié. En théorie, le darunavir
Une surveillance attentive des
coadministré avec cobicistat est
patients et une adaptation
susceptible d'augmenter les
posologique de la metformine
concentrations plasmatiques de la
est recommandée chez les
metformine.
patients qui prennent le
(inhibition de MATE1)
darunavir co-administré avec
du cobicistat.
(non applicable pour du
darunavir co-administré avec
du ritonavir)
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone
Non étudié.
La co-administration de la
dompéridone avec darunavir
boosté est contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole
Non étudié. Le ritonavir peut
Le voriconazole ne doit pas
diminuer les concentrations
être coadministré à du
plasmatiques de voriconazole.
darunavir boosté sauf si une
(induction des enzymes CYP450)
évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie
Les concentrations de voriconazole
l'utilisation du voriconazole.
peuvent augmenter ou diminuer lors
de la co-administration avec du
darunavir associé au cobicistat.
(inhibition des enzymes du CYP450)
Fluconazole
Non étudié. Le darunavir boosté peut
Isavuconazole
augmenter les concentrations
La prudence est justifiée et une
Itraconazole
plasmatiques de l'antifongique. Le
surveillance clinique est
Posaconazole
posaconazole, l'isavuconazole,
recommandée. Lorsqu'une co-
l'itraconazole ou le fluconazole
administration est nécessaire, la
peuvent augmenter les concentrations dose journalière d'itraconazole ne
doit pas dépasser 200 mg.
et/ou de la P-gp)
Clotrimazole
Non étudié. L'utilisation
concomitante de clotrimazole par
voie systémique et du darunavir
boosté peut augmenter les
concentrations plasmatiques du
darunavir et/ou du clotrimazole.
darunavir ASC24h 33 % (sur la base
d'un modèle pharmacocinétique de
population)
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine
Non étudié. L'utilisation
Une réduction de la dose de la
concomitante de la colchicine et de
colchicine ou une interruption
darunavir boosté peut augmenter
du traitement par la colchicine
l'exposition à la colchicine.
est recommandée chez les
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
patients avec une fonction
gp)
rénale ou hépatique normale si
un traitement par du darunavir
boosté est nécessaire.
L'utilisation concomitante de
darunavir boosté et de
colchicine chez les patients
atteints d'insuffisance
hépatique ou rénale est contre-
indiquée (voir rubriques 4.3 et
4.4).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/
artéméther ASC 16%
Le darunavir boosté et
Luméfantrine
artéméther Cmin
artéméther/luméfantrine
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,
artéméther Cmax 18%
peuvent être utilisés en
24, 36, 48, et 60 heures
dihydroartémisinine ASC 18%
association sans adaptation
dihydroartémisinine Cmin
posologique ; cependant, en
dihydroartémisinine Cmax 18%
raison de l'augmentation de
luméfantrine ASC 175%
l'exposition à la luméfantrine,
luméfantrine Cmin 126%
l'association doit être utilisée
luméfantrine Cmax 65%
avec prudence.
darunavir ASC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
Non étudié. La rifapentine et la
L'association de la rifapentine
Rifapentine
rifampicine sont des puissants
et de darunavir boosté n'est
inducteurs du CYP3A et il a été
pas recommandée.
montré que la rifapentine et la
rifampicine provoquaient
L'association de la rifampicine
d'importantes diminutions des
et de darunavir boosté est
concentrations d'autres inhibiteurs de contre-indiquée (voir rubrique
protéase, ce qui peut entraîner un
4.3).
échec virologique et le
développement de résistances
Rifabutine
rifabutine ASC** 55%
Une réduction de la dose de
150 mg un jour sur deux
rifabutine C **
min
ND
rifabutine de 75% par rapport
rifabutine C **
max
à la dose habituelle de 300
darunavir ASC 53%
mg/jour (soit rifabutine 150
darunavir Cmin 68%
mg un jour sur deux) et une
darunavir Cmax 39%
surveillance accrue des effets
** somme des formes actives de la
indésirables liés à la
rifabutine (molécule mère +
rifabutine est justifée chez les
métabolite 25-O-désacétylé)
patients recevant l'association
avec du darunavir co-
L'étude d'interaction a montré une
administré avec le ritonavir.
exposition systémique quotidienne à
En cas de problèmes de
la rifabutine comparable entre le
tolérance, une augmentation
traitement par la rifabutine seule à la
supplémentaire de
dose de 300 mg une fois par jour et le l'espacement des doses de
traitement par la rifabutine à la dose
rifabutine et/ou une
de 150 mg un jour sur deux associé à surveillance des
du darunavir/ritonavir (600 mg/100
concentrations de rifabutine
mg deux fois par jour) avec une
doivent être envisagées. Les
augmentation d'environ 10 fois de
recommandations officielles
l'exposition quotidienne au
doivent être prises en compte
métabolite actif 25-O-
pour le traitement de la
désacétylrifabutine. De plus, l'ASC
tuberculose chez les patients
de la somme des formes actives de la infectés par le VIH. Sur la
rifabutine (molécule mère +
base du profil de tolérance de
métabolite 25-O-désacétyle) a été
darunavir/ritonavir,
multipliée par 1,6, tandis que la Cmax
l'augmentation de
restait comparable.
l'exposition au darunavir en
Aucune donnée sur la comparaison
présence de rifabutine ne
avec la dose de référence de 150 mg
nécessite pas une adaptation
une fois par jour n'est disponible.
posologique de
darunavir/ritonavir.
(La rifabutine est un inducteur et un
Sur la base d'une modélisation
substrat du CYP3A). Une
pharmacocinétique, cette
augmentation de l'exposition
réduction de la dose de 75%
systémique au darunavir a été
s'applique également aux
observée lorsque le darunavir
patients recevant la rifabutine
coadministré avec 100 mg de
à des doses autres que 300
ritonavir était co-administré avec 150 mg/jour.
mg de rifabutine un jour sur deux.
La co-administration de
darunavir associé au cobicistat
avec la rifabutine n'est pas
recommandée.
ANTICANCÉREUX
Non étudié. Le darunavir boosté est
Les concentrations de ces
Nilotinib
susceptible d'augmenter les
médicaments peuvent être
Vinblastine
concentrations plasmatiques de ces
augmentées lors de la
Vincristine
anticancéreux.
coadministration avec du
(inhibition du CYP3A)
darunavir boosté conduisant à
un risque accru d'effets
indésirables habituellement
associés à ces médicaments.
La prudence est nécessaire
lorsque l'un de ces
anticancéreux est associé à du
darunavir boosté.
Evérolimus
L'utilisation concomitante de
Irinotécan
l'évérolimus ou de l'irinotécan
et de darunavir boosté n'est
pas recommandée.
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine
Non étudié. Le darunavir boosté
L'administration concomitante
est susceptible d'augmenter les
de darunavir boosté et de la
concentrations plasmatiques de
quétiapine est contre-indiquée
ces anti-psychotiques.
car elle peut augmenter la
(inhibition du CYP3A)
toxicité liée à la quétiapine.
Des concentrations élevées de
quétiapine peuvent entraîner
un coma (voir rubrique 4.3).
Perphénazine
Non étudié. Le darunavir boosté est
Une diminution de la
Rispéridone
susceptible d'augmenter les
posologie peut être nécessaire
Thioridazine
concentrations plasmatiques de ces
pour ces médicaments
antipsychotiques.
lorsqu'ils sont coadministrés
(inhibition du CYP3A, du CYP2D6
avec du darunavir boosté.
et/ou de la P-gp)
L'administration concomitante
Lurasidone
de darunavir boosté avec la
Pimozide
lurasidone, le pimozide ou le
Sertindole
sertindole est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
-BLOQUANTS
Carvédilol
Non étudié. Le darunavir boosté est
Une surveillance clinique est
Métoprolol
susceptible d'augmenter les
recommandée lors de la
Timolol
concentrations plasmatiques de ces
coadministration de darunavir
­ bloquants.
boosté et des ­bloquants.
(inhibition du CYP2D6)
Une plus faible posologie du
­bloquant doit être
envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Non étudié. Le darunavir boosté est
Une surveillance clinique des
Diltiazem
susceptible d'augmenter les
effets thérapeutiques et
Félodipine
concentrations plasmatiques des
secondaires est recommandée
Nicardipine
inhibiteurs de canaux calciques.
lorsque ces médicaments sont
Nifédipine
(inhibition du CYP3A et/ou du
co-administrés avec du
Vérapamil
CYP2D6)
darunavir boosté.
Fluticasone : au cours d'une étude
L'utilisation concomitante de
principalement métabolisés
clinique conduite chez des sujets
darunavir boosté et de
par le CYP3A
sains, au cours de laquelle le
corticostéroïdes (toutes voies
(incluant la bétaméthasone, le ritonavir sous forme de capsules a été d'administration) qui sont
budésonide, le fluticasone, le
administré à la posologie de 100 mg
métabolisés par le CYP3A
mométasone, la prédnisone et deux fois par jour en association avec peut augmenter le risque de
le triamcinolone)
50 g de propionate de fluticasone
développement d'effets
par voie nasale (4 fois par jour)
systémiques des
pendant sept jours, les concentrations corticostéroïdes, y compris le
plasmatiques de propionate de
syndrome de Cushing et la
fluticasone ont augmenté
suppression surrénalienne. La
significativement, alors que les taux
co-administration avec des
de cortisol endogène ont diminué
corticostéroïdes métabolisés
d'environ 86% (avec un intervalle de par le CYP3A n'est pas
confiance à 90% : 82 à 89%). Des
recommandée à moins que les
effets plus importants sont attendus
bénéfices potentiels pour le
lorsque le fluticasone est inhalé. Des
patient soient supérieurs aux
effets systémiques liés à la
risques, auquel cas celui-ci
corticothérapie tels qu'un syndrome
doit être surveillé pour
de Cushing et une inhibition des
détecter d'éventuels effets
fonctions surrénaliennes ont été
systémiques des
rapportés chez des patients recevant
corticostéroïdes.
du ritonavir et du fluticasone inhalé
D'autres corticostéroïdes,
ou administré par voie nasale. Les
moins dépendants du
effets d'une exposition systémique
métabolisme du CYP3A, par
élevée du fluticasone sur les taux
exemple la béclométhasone
plasmatiques de ritonavir ne sont pas doivent être envisagés, en
encore connus.
particulier pour l'utilisation à
long terme.
Autres corticostéroïdes : interaction
non étudiée. Les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
peuvent être augmentées lorsqu'ils
sont co-administrés avec du
darunavir boosté, ce qui entraîne une
réduction des concentrations du
cortisol sérique
Dexaméthasone (par voie
Non étudié. Le dexaméthasone peut
Le dexaméthasone par voie
systemique)
diminuer l'exposition au darunavir.
systémique doit être utilisé
(induction du CYP3A)
avec précaution lorsqu'il est
associé à du darunavir boosté.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
Bosentan
Non étudié. L'utilisation
En cas d'administration
concomitante du bosentan et du
concomitante avec du
darunavir boosté peut augmenter les
darunavir et une faible dose de
concentrations plasmatiques du
ritonavir, la tolérance du
bosentan.
bosentan doit être surveillée.
Le bosentan est susceptible de
diminuer les concentrations
La co-administration de
plasmatiques du darunavir et/ou de
darunavir associé au cobicistat
son booster pharmacocinétique.
et du bosentan n'est pas
recommandée.
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir
Le darunavir boosté peut augmenter
L'utilisation concomitante de
l'exposition au grazoprevir
darunavir boosté et
(inhibition du CYP3A et de
d'elbasvir/grazoprevir est
l'OATP1B)
contre-indiquée (voir rubrique
4.3)
Glécaprévir/pibrentasvir
En théorie, darunavir boosté
La co-administration de
peut augmenter l'exposition
darunavir boosté avec
au glécaprévir et au
glécaprévir/pibrentasvir n'est
pibrentasvir (inhibition de la
pas recommandée.
P-gp, de la BCRP et/ou de
l'OATP1B1/3).
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
Non étudié. Le millepertuis peut
Le darunavir boosté ne doit
perforatum)
diminuer les concentrations
pas être utilisé avec des
plasmatiques de darunavir ou de
produits contenant du
son booster pharmacocinétique.
millepertuis (Hypericum
(induction du CYP450)
perforatum), (voir rubrique
4.3). Chez un patient prenant
déjà du millepertuis, il
convient d'arrêter le
millepertuis et, si possible, de
contrôler la charge virale.
L'exposition au darunavir (et
également l'exposition au
ritonavir) peut augmenter à
l'arrêt du millepertuis. L'effet
inducteur peut persister
pendant au moins 2 semaines
après l'arrêt du traitement par
le millepertuis.
INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine
Non étudié. Il est attendu que les
L'augmentation des
Simvastatine
concentrations plasmatiques de la
concentrations plasmatiques de
lovastatine et de la simvastatine
la lovastatine et de la
soient augmentées de manière
simvastatine peut provoquer
importante lorsqu'ils sont co-
des myopathies, incluant des
administrés avec du darunavir boosté. rhabdomyolyses. L'utilisation
(inhibition du CYP3A)
concomitante de darunavir
boosté avec la lovastatine et la
simvastatine est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
atorvastatine ASC 3-4 fois
Lorsque l'administration
10 mg une fois par jour
atorvastatine Cmin 5,5-10 fois
d'atorvastatine et de darunavir
atorvastatine Cmax 2 fois
boosté est souhaitée, il est
#darunavir/ ritonavir
recommandé de débuter par
une dose d'atorvastatine de 10
atorvastatine ASC 290 %
mg une fois par jour. Une
atorvastatin Cmax 319 %
augmentation progressive de la
atorvastatine Cmin ND
dose d'atorvastatine peut être
avec darunavir/cobicistat 800/150 mg envisagée en fonction de la
réponse clinique.
Pravastatine
pravastatine ASC 81%¶
Lorsque l'association de
40 mg en dose unique
pravastatine Cmin ND
pravastine et de darunavir
pravastatine Cmax 63%
boosté est souhaitée, il est
¶ une augmentation jusqu'à 5 fois a
recommandé de débuter par la
été observée chez un nombre limité
dose de pravastatine
de sujets
la plus faible possible et
d'augmenter les doses jusqu'à
l'effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
Rosuvastatine
rosuvastatine ASC 48%
Lorsque l'administration de la
10 mg une fois par jour
rosuvastatine Cmax 144%
rosuvastatine et de darunavir
sur la base des données publiées
boosté est nécessaire, il est
avec darunavir/ritonavir
recommandé de débuter par la
dose de rosuvastatine la plus
rosuvastatine ASC 93%§
faible possible et d'augmenter
rosuvastatine Cmax 277%§
la dose jusqu'à obtention de
rosuvastatine Cmin ND§
l'effet clinique recherché tout
§avec darunavir/cobicistat 800/150 mg en surveillant la tolérance.
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide
En théorie, le darunavir boosté
La co-administration est
devrait augmenter l'exposition au
contre-indiquée (voir
lomitapide en cas de co-
rubrique 4.3)
administration.
(inhibition du CYP3A)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine
#darunavir ASC
Le darunavir boosté peut être
150 mg deux fois par jour
#darunavir Cmin
coadministré avec les
#darunavir Cmax
antagonistes des récepteurs H2
sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Non étudié. L'exposition à ces
Un suivi des concentrations de
Sirolimus
immunosuppresseurs sera augmentée l'agent immunosuppresseur
Tacrolimus
en cas de co-administration avec du
doit être réalisé en cas de
darunavir boosté.
coadministration.
Evérolimus
(inhibition du CYP3A)
L'utilisation concomitante de
l'évérolimus et de darunavir
boosté n'est pas recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Non étudié. L'utilisation
L'utilisation concomitante du
concomitante du salmétérol et
salmétérol et de darunavir
du darunavir boosté peut
boosté n'est pas recommandée.
augmenter les concentrations
Cette association peut
plasmatiques du salmétérol.
entraîner une augmentation du
risque d'évènement indésirable
cardiovasculaire avec le
salmétérol, incluant un
allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie
sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone
R(-) méthadone ASC 16%
Aucune adaptation
Dose individuelle allant de 55 R(-) méthadone C
posologique de la méthadone
min 15%
mg à 150 mg une
R(-) méthadone C
n'est nécessaire lors de
max 24%
fois par jour
l'initiation de la
Le darunavir/ cobicistat peut, à
coadministration avec du
l'inverse, augmenter les
darunavir boosté. Cependant,
concentrations plasmatiques de la
une adaptation posologique de
méthadone (voir le RCP du
la méthadone peut être
cobicistat).
nécessaire lors d'une co-
administration au long cours.
En conséquence, une
surveillance clinique est
recommandée, puisqu'il peut
être nécessaire d'adapter le
traitement d'entretien chez
certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2
buprénorphine ASC 11%
La significativité clinique de
mg­16/4 mg une fois par jour
buprénorphine Cmin
l'augmentation des paramètres
buprénorphine Cmax 8%
pharmacocinétiques de la
norbuprénorphine ASC
norbuprénorphine n'a pas été
46% norbuprénorphine Cmin
établie. Une adaptation de la
71% norbuprénorphine Cmax
posologie de la buprénorphine
36% naloxone ASC
lors de la co-administration
naloxone Cmin ND
avec du darunavir boosté
naloxone Cmax
n'apparait pas nécessaire mais
une surveillance clinique
attentive des signes de toxicité
aux opioïdes est
recommandée.
Fentanyl
En théorie, le darunavir boosté peut
Une surveillance clinique est
Oxycodone
augmenter les concentrations
recommandée en cas de co-
Tramadol
plasmatiques de ces analgésiques.
administration du darunavir
(inhibition du CYP2D6 et/ou
boosté et de ces analgésiques.
du CYP3A)
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES
drospirénone ASC 58 %
Lorsque le darunavir est co-
Éthinylestradiol
drospirénone Cmin ND
administré avec un produit
(3 mg/0,02 mg une fois par
drospirénone Cmax 15 %
contenant de la drospirénone,
jour)
éthinylestradiol ASC 30 %
une surveillance clinique est
éthinylestradiol Cmin ND
recommandée en raison du
éthinylestradiol Cmax 14 %
risque d'hyperkaliémie.
avec darunavir/cobicistat
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 44%
Des mesures contraceptives
Noréthistérone
éthinylestradiol Cmin 62%
alternatives ou
35 µg/1 mg une fois par jour
éthinylestradiol Cmax 32%
supplémentaires sont
noréthistérone ASC 14%
recommandées lorsque des
noréthistérone Cmin 30%
contraceptifs à base
noréthistérone Cmax
d'oestrogène sont co-
avec darunavir/ritonavir
administrés avec du darunavir
boosté. Les signes cliniques de
déficit en oestrogènes doivent
être surveillés chez les
patientes recevant des
oestrogènes en tant que
traitement hormonal
substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté et du
naloxegol est contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des
Au cours d'une étude d'interaction#,
L'association de l'avanafil et
troubles de l'érection
il a été observé une exposition
de darunavir boosté est contre-
Avanafil
systémique au sildénafil comparable
indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildénafil
après une prise unique de 100 mg de
L'utilisation concomitante des
Tadalafil
sildénafil administré seul et après une autres inhibiteurs de la PDE5
Vardénafil
prise unique de 25 mg de sildénafil
pour le traitement des troubles
coadministré avec du darunavir et
de l'érection et de darunavir
une faible dose de ritonavir.
boosté doit se faire avec
précaution. Si un traitement
par sildénafil, vardénafil ou
tadalafil est indiqué en
coadministration à du
darunavir boosté, les
posologies recommandées sont
les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg
sur 48 heures, vardénafil à
dose unique ne dépassant pas
2,5 mg sur 72 heures ou
tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72
heures.
Non étudié. L'utilisation
Il n'a pas été établi de dose
l'hypertension artérielle
concomitante du sildénafil ou du
efficace et bien tolérée du
pulmonaire
tadalafil utilisé dans le traitement de
sildénafil utilisé dans le
Sildénafil
l'hypertension artérielle pulmonaire
traitement de l'hypertension
Tadalafil
et de darunavir boosté peut
artérielle pulmonaire co-
augmenter les concentrations
administré avec du darunavir
plasmatiques du sildénafil ou du
boosté. Le risque
tadalafil.
d'évènements indésirables
(inhibition du CYP3A)
associés au sildénafil (incluant
troubles visuels, hypotension,
érection prolongée et syncope)
est plus élevé. C'est pourquoi
la coadministration de
darunavir boosté et du
sildénafil lorsqu'il est utilisé
dans le traitement de
l'hypertension artérielle
pulmonaire est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
La co-administration du
tadalafil utilisé dans le
traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire avec du
darunavir boosté n'est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
#darunavir ASC
Le darunavir boosté peut être
20 mg une fois par jour
#darunavir Cmin
coadministré avec les
#darunavir Cmax
inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation
posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques Une surveillance clinique est
Clorazépate
sont fortement métabolisés par le
recommandée lors de la
Diazépam
CYP3A. La co-administration avec
coadministration de darunavir
Estazolam
du darunavir boosté peut entraîner
boosté avec ces
Flurazépam
une forte augmentation des
sédatifs/hypnotiques et une
Midazolam (par voie
concentrations de ces médicaments.
réduction de la posologie des
sédatifs/hypnotiques doit être
parentérale)
envisagée.
Zoldipem
Si le midazolam par voie parentérale
est co-administré avec du darunavir
Si le midazolam par voie
boosté, ceci peut entraîner une
parentérale est co-administré
importante augmentation de la
avec du darunavir boosté, cela
concentration de cette
doit être réalisé dans une unité
benzodiazépine. Les données sur
de soins intensifs (USI) ou
dans une structure similaire
l'utilisation concomitante du
afin d'assurer une surveillance
midazolam administré par voie
clinique étroite et une prise en
parentérale avec d'autres inhibiteurs
charge médicale appropriée en
de protéase semblent indiquer une
cas de dépression respiratoire
possible augmentation, de 3 à 4 fois,
et/ou de sédation prolongée.
des taux plasmatiques du midazolam.
Une adaptation posologique
du midazolam doit être
Midazolam (par voie orale)
Triazolam
L'association de darunavir
boosté avec le triazolam ou le
midazolam par voie orale est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté avec la
dapoxétine est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine
Non étudié.
Utiliser avec précaution.
Solifénacine
Surveiller les effets
indésirables de la fésotérodine
ou de la solifénacine, une
réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la
solifénacine peut être
nécessaire.
Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou
avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).
L'efficacité et la sécurité d'emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du
VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés
par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des
inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.
L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le
traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de
transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience
clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous le
darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères
directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le
développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse
que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition
au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et
d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas
être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par
darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet
sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le darunavir co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet
négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de
vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré
avec du cobicistat ou du ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un
patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un
traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté
au moins un effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des patients était de
95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par
notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les
effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde,
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée,
hépatite et fièvre.
L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l'exception des nausées
qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées
d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des données
à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une
fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Au cours de l'essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec du darunavir/cobicistat (N= 313 patients
naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de
traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient
: diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :
diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,
éruptions cutanées et vomissements.
Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du
cobicistat.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent
(1/100 à <1/10), peu fréquent (1/1 000 à <1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec du darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise
sur le marché.

Effet indésirable
d'organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
peu fréquent
herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent
thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare
Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité
(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent
hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent
goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation
de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent
insomnie
peu fréquent
dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves
anormaux,cauchemars, diminution de la libido
rare
état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent
céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent
léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de
l'attention, troubles de la mémoire, somnolence
rare
syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du
sommeil
Affections oculaires
peu fréquent
hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare
trouble de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent
infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle
QT, tachycardie
rare
infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent
hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent
dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare
Rhinorrhée
diarrhée,
fréquent
vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de
l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent
pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,
haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
rare
stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent
augmentation de l'alanine aminotransférase
peu fréquent
hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent
oedème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles
rare
DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,
dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
indéterminée
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) , pustulose
exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent
Myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine,
rare
raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,
augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,
nycturie, pollakiurie
rare
diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
asthénie, fatigue
peu fréquent
pyrexie, douleur thoracique, oedèmepériphérique, malaise, sensation de
chaleur, irritabilité, douleur
rare
frissons, sensation d'état anormal, xérosis
Effets indésirables observés avec du darunavir/cobicistat chez les patients adultes
Effet indésirable
d'organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Affections du système immunitaire
fréquent
hypersensibilité (médicamenteuse)
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
anorexie, diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie,
hyperlipidémie
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux
Affections du système nerveux
Très fréquent
mal de tête
Affections gastro-intestinales
très fréquent
diarrhée, nausées,
fréquent
vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,
dyspepsie, flatulences, augmentation de taux d'enzyme pancréatique
peu fréquent
pancréatite aiguë
Affections hépatobiliaires
fréquent
augmentation de taux d'enzyme hépatique
peu fréquent
hépatite*, hépatite cytolytique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux, prurigineux, éruption cutanée généralisée,
dermatite allergique)
fréquent
oedème de Quincke, prurit, urticaire,
rare
DRESS*, syndrome de Stevens-Johnson*,
indéterminée
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) *, pustulose
exanthématique aiguë généralisée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquent
Myalgies,
peu fréquent
ostéonécrose*
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
peu fréquent
asthénie
Investigation
augmentation de la créatininémie
* ces effets indésirables n'ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais
ont été observés avec le traitement par du darunavir/ritonavir et sont susceptibles d'apparaître également
avec du darunavir/cobicistat aussi.
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant
principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite
du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude
à un seul bras évaluant du darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par
jour avec d'autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d'éruptions
cutanées.
Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées
ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir
qu'avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans
darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées
considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires.
Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9,
4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de
2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans
les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont
été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au
long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'évaluation de la sécurité d'emploi du darunavir en association avec du ritonavir dans la population
pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines des données de sécurité d'emploi issues de trois essais
de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :
-
80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et
- 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),
infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir
avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux.
- 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et
naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois
par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui
observé dans la population adulte.
L'évaluation de la sécurité d'emploi du darunavir en association avec du cobicistat dans la population
pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre
de l'essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de
sécurité chez les adolescents n'ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil
de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C
Parmi les 1968 patients pré-traités recevant du darunavir coadministré avec du ritonavir 600/100 mg,
deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients
coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à
l'inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique (voir rubrique
4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec du darunavir co-administré avec du cobicistat ou
une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous
forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé avec du
ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage
par du darunavir. comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des
signes vitaux et de l'état clinique du patient.
Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit
efficace pour une élimination significative de la substance active.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC :
J05AE10.
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1
(KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que
des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires
T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages
humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM
(0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail
d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de
CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est
de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4
substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de
la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai
TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la
réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée
lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou
apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a
été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de
40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC 10 à l'inclusion
sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC >
40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous le darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles
au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients
naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d'autres
ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de
sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et
TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Semaine 192
Semaine 48
Semaine 48
Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
une fois par jour
une fois par jour
deux fois par jour
deux fois par jour
N=343
N=294
N=296
N=298
Nombre total d'échecs
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
Rebonds
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Absence de réponse
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires
0/43
1/60
0/42
6/28
(majeures) aux IP
Mutations de
4/43
7/60
4/42
10/28
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprénavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
aalgorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml,
excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
blistes IAS-USA
De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs
d'ARV qui ont été traités pour la première fois avec du darunavir/cobicistat une fois par jour en
association avec d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées
à une résistance au darunavir recevant du darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Le
tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux
IP chez des patients en échec virologique au cours de l'essai GS-US-216-130.
GS-US-216-130
Semaine 48
Patients naïfs
Patients pré-traités
Darunavir/cobicistat 800/150
Darunavir/cobicistat 800/150
mg une fois par jour
mg une fois par jour
N=295
N=18
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l'échec,
ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations
0/8
1/7
primaires
(majeures) aux IP
Mutations de
2/8
1/7
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l'échec,
montrant une résistance aux IPsc, n/N
IP du VIH
darunavir
0/8
0/7
amprénavir
0/8
0/7
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
ales patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés :
confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l'inclusion et
50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la
confirmation de l'ARN VIH1400 copies/ml ou la confirmation que l'ARN
VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH-
1400 copies/ml à la dernière consultation
blistes IAS-USA
cle phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-
130
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir,
au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold
change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des
inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres
IP n'a été observée.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec
les autres IP du VIH n'a été observée.
Données cliniques
L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours
d'une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg
de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du
darunavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsqu'il était boosté par le cobicistat versus le
ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du
Produit du cobicistat.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par
jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV
GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique,
la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients
adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients
ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour
et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI actifs.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l'inclusion, aucune
mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux
d'ARN du VIH-1 plasmatique > 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des
données d'efficacité à 48 semaines de l'essai GS-US-216-130 :
GS-US-216-130
Résultats à 48
Patients naïfs
Patients pré-traités
Tous les patients
semaines
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
800/150 mg
800/150 mg
800/150 mg
une fois par jour + TO
une fois par jour + TO
une fois par jour + TO
N=18
N=313
ARN du
245 (83,1 %)
8 (44,4 %)
253 (80,8 %)
VIH-1 < 50
copies/mLa
Variation
-3,01
-2,39
-2,97
moyenne du
log d'ARN du
VIH-1 par
rapport à
l'inclusion
(log10
copies/ml)
Variation
+174
+102
+170
moyenne du
taux de CD4+
par rapport à
l'inclusionb
a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par
jour chez des patients naïfs d'ARV

La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les
analyses des données à 192 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert
chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois
par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d'une
association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg
d'emtricitabine une fois par jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de
l'essai ARTEMIS :
ARTEMIS
Semaine 48a
Semaine 96b
Résultats
Darunavir
Lopinavir/ Différence
Darunavir
Lopinavir/ Différence
/ritonavir
ritonavir
entre les
/ritonavir
ritonavir
entre les
800/100 mg
800/200
traitements
800/100 mg
800/200
traitements
une fois par
mg par
(IC 95% de
une fois par
mg par
(IC 95% de
jour
jour
la
jour
jour
la
N=343
N=346
différence)
N=343
N=346
différence)
ARN du
VIH-1
< 50
83,7%
78,3%
5,3%
79,0%
70,8%
8,2%
copies/mlc
(287)
(271)
(-0,5; 11,2)d
(271)
(245)
(1,7; 14,7)d
Tous les
patients
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
VIH à
l'inclusion
(194/226)
(191/226)
(-5,2; 7,9)d
(182/226)
(170/226)
(-2,3; 13,0)d
< 100 000
ARN VIH
à
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
l'inclusion
(93/117)
(80/120)
(1,6; 24,1)d
(89/117)
(75/120)
(1,9; 25,3)d
100 000
Taux
CD4+ à
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
l'inclusion
(112/141)
(104/148)
(-0,8; 19,2)d
(111/141)
(96/148)
(3,5; 24,2)d
< 200
Taux
CD4+
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
à
(175/202)
(167/198)
(-4,6; 9,2)d
(160/202)
(149/198)
(-4,3; 12,2)d
l'inclusion
200
Variation
médiane du
taux de
CD4+ par
137
141
171
188
rapport à
l'inclusion
(x 106/L)e
aDonnées basées sur les analyses à la semaine 48
bDonnées basées sur les analyses à la semaine 96
cImputations selon l'algorithme TLOVR
dBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
eLes patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec
une variation égale à 0
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie comme le
pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée
(delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per
Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données
à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines
de traitement dans l'essai ARTEMIS.
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par
jour chez les patients pré-traités par des ARV

ODIN
est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une
fois par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par
le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au
test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse
d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux
groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec 2 INTI.
ODIN
Darunavir /ritonavir
Darunavir/ritonavir
Différence entre les
800/100 mg une fois
600/100 mg deux fois
traitements
par jour + TO
par jour + TO
(IC 95% de la
N=294
N=296
différence)
ARN du
VIH-1 < 50
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6.1; 8.5)b
copies/mla
Avec ARN du
VIH-1
à l'inclusion
(copies/ml)
< 100 000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100 000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Avec taux de
CD4+ à
l'inclusion (x 106
cellules/L)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Avec une souche
VIH-1
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0 ; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6 ; 13,7)
Autrec
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne
du taux de CD4+ par
rapport
108
112
-5d (-25; 16)
à l'inclusion (x 106
/L)e
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
cSouches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
dDifférence entre les moyennes
eAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients
avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour comparé à du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été
démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités
par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un
taux d'ARN du VIH-1 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques
4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B
sont limitées.
Population pédiatrique
Population pédiatrique naïve d'ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg
DIONE
est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la
DIONE
Darunavir/ritonavir
Résultats à la semaine 48
N=12
ARN VIH-1< 50 copies/mla
83,3% (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à
14
l'inclusionb
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
221
l'inclusionb
Diminution de la charge virale plasmatique 1,0
100%
log10 par rapport à l'inclusion
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bAnalyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les
patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0
Au cours de l'essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l'efficacité, la sécurité et la
pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de
comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le
VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un
traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du
ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont
poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.
Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à
la semaine 48
GS-US-216-0128
Résultats à la semaine 48
Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI
(N=7)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l'approche
85,7 % (6)
Snapshot de la FDA
Variation médiane du pourcentage de CD4+ par
-6,1 %
rapport à l'inclusiona
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par
-342 cellules/mm³
rapport à l'inclusiona
a
Sans imputation (données observées).
Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités
par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg
comprimés.
Grossesse et période post-partum
Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association
avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans
chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune
transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont
restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir, ont
été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.
L'exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets
sains. L'augmentation de l'exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport
aux sujets sains peut s'expliquer par les plus fortes concentrations en 1-glycoprotéine acide (GPA)
chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine
plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le
CYP3A et entraînent par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques
de darunavir.
Pour plus d'informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Absorption
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique
maximale de darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un
délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul
était d'environ 37% et elle a augmenté jusqu'à environ 82% en cas de co-administration avec de
ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique de ritonavir se
traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une
dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat
ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par
conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec le cobicistat ou le ritonavir et en
présence de nourriture. L'exposition au darunavir n'est pas influencée par le type d'aliments.
Distribution
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l'1-glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l
(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg
deux fois par jour.
Biotransformation
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'isoenzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une dose
de ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir
ont été identifiés chez l'homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du
darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination
13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans
l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée
respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été
d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d'une faible dose de ritonavir a
été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74
enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les
doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au
darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses
déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle
observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/ 100 mg deux fois par jour (voir
rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12
enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré
que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir
comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par
jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents
pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses
déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée
chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De
plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez
les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont
similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de
darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents
pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans
la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins
40 kg dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128. l'exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les
adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux
expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans
le cadre de l'étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n'a pas été considérée
comme cliniquement pertinente.
Adolescents de l'étude
Ratio GLSM
GS-US-216-0130,
GS-US-216-0128, jour 10
(IC 90 %)
semaine 24
(test)b
(test/référence)
(référence)a
Moyenne (%CV)
Moyenne (%CV)
GLSM
GLSM
N
60c
7
Paramètre PK
DRV
ASCtau (h.ng/ml)d
81 646 (32,2)
80 877 (29,5)
1,00 (0,79-1,26)
77 534
77 217
Cmax (ng/ml)
7 663 (25,1)
7 506 (21,7)
0,99 (0,83-1,17)
7 422
7 319
Ctau (ng/ml)d
1 311 (74,0)
1 087 (91,6)
0,71 (0,34-1,48)
947
676
Paramètre PK
COBI
ASCtau (h.ng/ml)d
7 596 (48,1)
8 741 (34,9)
1,19 (0,95-1,48)
7 022
8 330
Cmax (ng/ml)
991 (33,4)
1 116 (20,0)
1,16 (1,00-1,35)
945
1 095
Ctau (ng/ml)d
32,8 (289,4)
28,3 (157,2)
1,28 (0,51-3,22)
17,2e
22,0e
a
Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.
b
Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.
c
N=59 pour ASCtau et Ctau.
d
La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but
d'estimer l'ASCtau et Ctau dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128.
e
N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l'étude GS-US-216-0130 et de l'étude GS-US-216-0128,
respectivement.
Personnes âgées
L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a
montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche
d'âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d'âge
supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette
différence n'est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Les résultats d'une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir
pharmacocinétique ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans
les urines sous forme inchangée.
Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était
pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
Grossesse et période post-partum
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour et de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement
antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.
Cependant, pour le darunavir non-lié (c'est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient
moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d'une
augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période
postpartum.
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
darunavir total

grossesse
grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=12)a
(n=12)
(n=12)
Cmax, ng/ml
4 668 ± 1 097
5 328 ± 1 631
6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/ml
39 370 ± 9 597
45 880 ± 17 360
56 890 ± 26 340
Cmin, ng/ml
1 922 ± 825
2 661 ± 1 269
2 851 ± 2 216
an=11 pour l'ASC12h
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral,
pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
darunavir total

grossesse
grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=17)
(n=15)
(n=16)
Cmax, ng/ml
4 964 ± 1 505
5 132 ± 1 198
7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml
62 289 ± 16 234
61 112 ± 13 790
92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml
1 248 ± 542
1 075 ± 594
1 473 ± 1 141
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en
darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la
Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à
la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une
faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en
darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post-
partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en
darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post-
partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions
d'environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante
de l'exposition au cobicistat résultant de l'induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-
dessous).
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre

Troisième trimestre
Période post-partum
darunavir total
de grossesse
de grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=7)
(n=6)
(n=6)
Cmax, ng/ml
4 340 ± 1 616
4 910 ± 970
7 918 ± 2 199
ASC24h, ng.h/ml
47 293 ± 19 058
47 991 ± 9 879
99 613 ± 34 862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1 538 ± 1 344
L'exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet
booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la
Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par
rapport à la période post-partum.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie chez l'animal ont été menées à des expositions allant jusqu'aux niveaux
d'exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec un
du ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du
traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le
système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une
diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu'une
augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,
augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,
l'association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l'effet sur les
paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l'incidence de fibroses des
îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir
seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n'ont été identifiés à des doses
correspondant à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition clinique à la dose
recommandée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d'implantations a diminué en
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière
hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l'Homme, le darunavir associé à une faible dose
de ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période
allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées
chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des
augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été
observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont
été relevés chez le rat mâle. L'administration de darunavir n'a pas entrainé d'augmentation
statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou
le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées
comme étant d'une pertinence limitée pour l'homme. L'administration répétée de darunavir chez le
rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l'élimination
hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l'Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux
doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au darunavir ont été
entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme
aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2 ans d'administration de darunavir à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à ceux
observés chez l'homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)
et le rat (néphropathie chronique progressive).
Le darunavir ne s'est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d'une batterie de tests in vitro et
in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique sur
lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Enrobage du comprimé :
Alcool polyvinylique
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer, jaune (E172) - uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg
Oxyde de fer, rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés à 400 mg :
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
- 60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,
- 90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,
- 180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Comprimés pelliculés à 800 mg :
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
- 90 comprimés. 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Comprimés pelliculés à 400 mg :
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/001
60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/002
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/003
180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/004
Comprimés pelliculés à 800 mg :
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/009
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés pelliculés brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une face.
Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec
d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (voir
rubrique 4.2) :
-
au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux
(ARV), y compris les patients lourdement pré-traités.
- au traitement de l'infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans
et pesant au moins 15 kg.
Lors de l'instauration du traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir,
les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents
antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et
phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation
du darunavir (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par du darunavir, ils ne
doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de
leur médecin.
Posologie
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que
potentialisateur (booster) pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être
consulté avant l'instauration d'un traitement par du darunavir.
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n'est
pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n'est pas possible d'administrer tous les dosages
pédiatriques avec ce médicament. D'autres dosages en comprimés et d'autres formulations de
darunavir sont disponibles.
Patients adultes naïfs d'ARV
Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d'ARV voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.
Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)
Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et
adolescents en fonction du poids.
Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavira chez les enfants et adolescents naïfs
de traitement (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)
Dose (une fois par jour au cours d'un repas)
15 kg à < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour
30 kg à < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour
40 kg
800 mg darunavir /100 mg ritonavir une fois par jour
a ritonavir solution buvable : 80 mg/ml
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)
Il est généralement recommandé de prendre du darunavir deux fois par jour avec du ritonavir au cours
d'un repas.
Une posologie en une prise par jour de darunavir administré avec du ritonavir au cours d'un repas,
peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans
aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d'ARN du
VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
La dose recommandée de darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez les enfants et les
adolescents est fonction du poids et ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte (600/100
mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).
Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavira chez les enfants et adolescents
pré-traités (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)
Dose (une fois par jour au cours
Dose (deux fois par jour au cours
d'un repas)
d'un repas)
15 kg­< 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
375 mg darunavir/50 mg ritonavir
une fois par jour
deux fois par jour
30 kg­< 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir
450 mg darunavir/60 mg ritonavir
une fois par jour
deux fois par jour
40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
une fois par jour
deux fois par jour
a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml
Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test
génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n'est pas réalisable, il est
recommandé d'utiliser une posologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et
adolescents naïfs d'inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients
prétraités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence du ritonavir et
de l'intervalle de dose recommandé d'environ 12 heures
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir
associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus
de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir
associée à du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue.
Populations particulières
Personnes âgées
L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé
avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-
Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune
donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au
darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi le darunavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec chez les patients présentant une insuffisance
rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la
mesure où la posologie à utiliser chez cette population n'a pas été établie chez un nombre suffisant de
patients (voir rubrique 5.1). Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de
moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.
Grossesse et période post-partum
Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la
période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice
attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).
Mode d'administration
Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de
ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur
l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
Co-administration avec l'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (voir rubrique 4.5).
Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont
la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des
concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le
pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :
-
alfuzosine
- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- astémizole, terfénadine
- colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou
hépatique (voir rubrique 4.5)
- les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,
méthylergonovine)
- elbasvir / grazoprevir )
- cisapride
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)
- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le
midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
- sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire,
avanafil
- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
- dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la
réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme «
booster » pharmacocinétique et en association avec d'autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant
l'instauration du traitement par le darunavir.
L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n'a pas
modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de modifier la
dose de ritonavir.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l'1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend
de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des
médicaments fortement liés à l'1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV ­ posologie en une fois par jour
Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec de cobicistat ou une faible
dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus
Population pédiatrique
L'utilisation de darunavir n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3
ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Grossesse
Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le
risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des
traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et
5.2).
Personnes âgées
L'information disponible sur l'utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant
limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution
de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3063), des réactions
cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont
été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and
Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens­Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et
depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de
pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée.
Le traitement par du darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions
cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption
cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs
musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant de darunavir/ritonavir + raltégravir,
des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant
darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité
La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été
rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique de
darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un
traitement par une association d'antirétroviraux incluant le darunavir/ritonavir. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active
présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables
hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par du
darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue
des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de
traitement par du darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente,
une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le
En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation
cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,
nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du
darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des
troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des
concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces
patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour
darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et de ritonavir
étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon
significative lors d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution
particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2
et5.2).
Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs
de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés
de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes,
la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des
cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par
le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux
patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de
raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Interactions avec d'autres médicaments
Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que
celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et
une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les
interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.
L'association d'éfavirenz avec du darunavir boosté une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-
optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de
600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez
des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P
(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La
coadministration de darunavir /ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le
CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l'exposition
systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables.
La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés
par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,
entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d'interactions ci-
dessous).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des
médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation
de l'exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le
pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).
L'effet booster pharmacocinétique globale du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition
systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été
administrée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence,
darunavir ne doit être administré qu'en association avec une faible dose de ritonavir en tant que
booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du
CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent
être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et du ritonavir
avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,
Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et de
ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,
rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces
médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration
avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le
bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir/ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A
sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis,
lopinavir). L'administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d'autres médicaments
inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une
augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir,
antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau
d'interactions ci-dessous.
Tableau d'interactions
Les interactions entre le darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux
sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90%
du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit
compris dans (), soit en dessous () soit au-dessus () des limites 80-125% ("ND" pour non
déterminé).
Certaines des études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec
des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent
(voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent
être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il
est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir
pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques
potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classe

Interaction
Recommandations
thérapeutique
Variation de la moyenne
concernant la co-
géométrique (%)
administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

dolutégravir ASC 22%
Le darunavir co-administré
dolutégravir C24h 38%
avec une faible dose de
dolutégravir Cmax 11%
ritonavir et le dolutégravir
darunavir *
peuvent être utilisé sans
* utilisant une comparaison entre les
adaptation posologique.
données de l'étude et des données
pharmacocinétiques historiques
Raltégravir
Certaines études cliniques suggèrent
A ce jour, l'effet du raltégravir
que le raltégravir peut entraîner une
sur les concentrations
faible diminution des concentrations
plasmatiques du darunavir ne
plasmatiques du darunavir.
parait pas être cliniquement
significatif.
Le darunavir co-administré
avec une faible dose de
ritonavir et avec le raltégravir
peut être utilisé sans
adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine
didanosine ASC 9%
Le darunavir co-administré
400 mg une fois par jour
didanosine Cmin ND
avec une faible dose de
didanosine Cmax 16%
ritonavir et la didanosine
darunavir ASC
peuvent être utilisés sans
darunavir Cmin
ajustement posologique.
darunavir Cmax
La didanosine doit être
administrée à jeun, soit 1 heure
avant ou 2 heures après la
prise de darunavir/ritonavir
avec de la nourriture.
Ténofovir disoproxil
ténofovir ASC 22%
La surveillance de la fonction
245 mg une fois par jour
ténofovir C
rénale peut être indiquée
min 37%
lorsque du darunavir co-
ténofovir Cmax 24%
administré avec une faible
# 21% darunavir ASC
dose de ritonavir est associé au
# 24% darunavir C
ténofovir disoproxil, en
min
# 16% darunavir C
particulier chez les patients
max
présentant une maladie
( ténofovir par effet sur les
systémique ou rénale sous-
transporteurs MDR-1 tubulaires
jacente ou chez les patients
rénaux)
prenant des agents
néphrotoxiques
Emtricitabine/ténofovir
Ténofovir alafénamide
La dose recommandée
alafénamide
Ténofovir
d'emtricitabine/ténofovir
alafénamide est de 200/10 mg
une fois par jour en cas de co-
administration avec du
darunavir avec une faible dose
de ritonavir.
Non étudié. Sur la base des
Le darunavir co-administré
Emtricitabine
différentes voies d'élimination des
avec une faible dose de
Lamivudine
autres INTI zidovudine,
ritonavir peut être utilisé avec
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, ces INTI sans adaptation
Zidovudine
qui sont principalement excrétés par
posologique.
le rein et l'abacavir pour lesquels le
métabolisme n'est pas dépendant du
CYP450, aucune interaction n'est
attendue entre ces médicaments et du
darunavir coadministré avec une
faible dose de ritonavir

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz
éfavirenz ASC 21%
Une surveillance clinique de la
600 mg une fois par jour
éfavirenz Cmin 17%
toxicité sur le système nerveux
éfavirenz Cmax 15%
central associée à une
# 13% darunavir ASC
augmentation de l'exposition à
# 31% darunavir C
l'éfavirenz peut être
min
# 15% darunavir C
recommandée lorsque le
max
darunavir co-administré avec
( éfavirenz par inhibition du
une faible dose de ritonavir est
CYP3A)
associé à l'éfavirenz.
( darunavir par induction du
CYP3A)
L'association d'éfavirenz avec
du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour peut
entraîner une Cmin sub-optimale
de darunavir. Si l'éfavirenz est
utilisé en association avec du
darunavir/ritonavir, la
posologie de 600/100 mg deux
fois par jour de
darunavir/ritonavir doit être
utilisée (voir rubrique 4.4).
Etravirine
étravirine ASC 37%
Le darunavir co-administré
100 mg deux fois par jour
étravirine Cmin 49%
avec une faible dose de
étravirine Cmax 32%
ritonavir et avec l'étravirine à
darunavir ASC 15%
la dose de 200 mg deux fois
darunavir Cmin
par jour peut être utilisé sans
darunavir Cmax
adaptation posologique.
Névirapine
névirapine ASC 27%
Le darunavir co-administré
200 mg deux fois par jour
névirapine Cmin 47%
avec une faible dose de
névirapine Cmax 18%
ritonavir et de la névirapine
# les concentrations de darunavir
peut être utilisé sans
étaient conformes aux données
adaptation posologique.
historiques.
( névirapine par inhibition du
CYP3A)
rilpivirine ASC 130%
Le darunavir co-administré
150 mg une fois par jour
rilpivirine Cmin 178%
avec une faible dose de
rilpivirine Cmax 79%
ritonavir et de la rilpivirine
darunavir ASC
peut être utilisé sans
darunavir Cmin 11%
adaptation posologique.
darunavir Cmax

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) ­ sans co-administration complémentaire d'une faible dose
de ritonavir

Atazanavir
atazanavir ASC
Le darunavir co-administré
300 mg une fois par jour
atazanavir Cmin 52%
avec une faible dose de
atazanavir Cmax 11%
ritonavir et de l'atazanavir
#darunavir ASC
peut être utilisé sans
#darunavir Cmin
adaptation posologique.
#darunavir Cmax
Atazanavir: comparaison de
atazanavir/ritonavir 300/100 mg une
fois par jour vs. atazanavir 300 mg
une fois par jour en association avec
du darunavir/ritonavir 400/100 mg
deux fois par jour.
Le darunavir : comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. de darunavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour en
association avec atazanavir 300 mg
une fois par jour.
Indinavir
indinavir ASC 23%
Lorsqu'il est associé à du
800 mg deux fois par jour
indinavir Cmin 125%
darunavir co-administré avec
indinavir Cmax
une faible dose de ritonavir,
# 24% darunavir ASC
une adaptation de la dose
# 44% darunavir Cmin
d'indinavir de 800 mg deux
# 11% darunavir Cmax
fois par jour à 600 mg deux
fois par jour peut être justifiée
Indinavir: comparaison de
en cas d'intolérance.
indinavir/ritonavir 800/100 mg deux
fois par jour vs.
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg deux fois par jour.
Le darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. darunavir/ritonavir
400/100 mg en association avec
indinavir 800 mg deux fois par jour.
Saquinavir
# 26% darunavir ASC
Il n'est pas recommandé
1 000 mg deux fois par jour
# 42% darunavir C
d'associer du darunavir co-
min
#
administré avec une faible
17% darunavir Cmax
dose de ritonavir et le
saquinavir ASC 6%
saquinavir.
saquinavir Cmin 18%
saquinavir Cmax 6%
Saquinavir: comparaison de
saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir

Lopinavir/ritonavir
lopinavir ASC 9%
En raison d'une diminution de
400/100 mg deux fois par
lopinavir Cmin 23%
l'exposition (ASC) au
jour
lopinavir Cmax 2%
darunavir de 40%, des doses
Lopinavir/ritonavir
darunavir ASC 38%
appropriées de l'association
533/133.3 mg deux fois par darunavir Cmin 51%
n'ont pas été établies. En
jour
darunavir Cmax 21%
conséquence, l'utilisation
lopinavir ASC
concomitante de darunavir
lopinavir Cmin 13%
lopinavir C
coadministré avec une faible
max 11%
darunavir ASC 41%
dose de ritonavir et de
darunavir C
l'association
min 55%
darunavir C
lopinavir/ritonavir est contre-
max 21%
basés sur des valeurs de doses non
indiquée (voir rubrique 4.3).
normalisées

ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc
maraviroc ASC 305%
La dose de maraviroc doit être
150 mg deux fois par jour
maraviroc Cmin ND
de 150 mg deux fois par jour
maraviroc Cmax 129%
lorsqu'il est co-administré
les concentrations de darunavir,
avec du darunavir associé à
ritonavir étaient conformes aux
une faible dose de ritonavir.
données historiques
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS 1-ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
En théorie, il est attendu que
La co-administration de
darunavir augmente les
darunavir avec une faible dose
concentrations plasmatiques
de ritonavir et d'alfuzosine est
d'alfuzosine (inhibition du CYP3A).
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil
Non étudié. Le métabolisme de
L'utilisation concomitante
l'alfentanil dépend du CYP3A et peut avec du darunavir associé à
par conséquent être inhibé par du
une faible dose de ritonavir
darunavir co-administré avec une
peut nécessiter de diminuer la
faible dose de ritonavir.
posologie de l'alfentanil et
nécessite une surveillance des
risques de dépression
respiratoire prolongée ou
retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Non étudié. Le darunavir est
La prudence est justifiée et une
Flécaïnide
susceptible d'augmenter les
surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique)
concentrations plasmatiques de ces
thérapeutiques, si disponibles,
Mexilétine
antiarythmiques (inhibition du
est recommandée pour ces
Propafénone
CYP3A et/ou du CYP2D6).
antiarythmiques lorsqu'ils sont
coadministrés avec du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir.
La co-administration de
Amiodarone
darunavir associé à une faible
Bépridil
dose de ritonavir avec
Dronédarone
l'amiodarone, le bépridil, le
Ivabradine
dronédarone, l'ivabradine, la
Quinidine
quinidine ou la ranolazine est
Ranolazine
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
Digoxine
digoxine ASC 61%
Étant donné que la digoxine a
0.4 mg en dose unique
digoxine Cmin ND
une faible marge
digoxine Cmax 29%
thérapeutique, il est
( digoxine probablement par
recommandé d'initier le
inhibition de la P-gp)
traitement par la dose de
digoxine la plus faible possible
chez les patients traités par du
darunavir/ritonavir. La dose de
digoxine doit être augmentée
avec précaution jusqu'à
obtention de l'effet clinique
recherché tout en évaluant
l'état clinique général du
patient.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine
clarithromycine ASC 57%
La prudence est nécessaire
500 mg deux fois par jour
clarithromycine Cmin 174%
lorsque la clarithromycine est
clarithromycine Cmax 26%
associée au darunavir co-
# 13% darunavir ASC
administré avec une faible
# 1% darunavir Cmin
dose de ritonavir.
# 17% darunavir Cmax
Les concentrations du
14-OH-clarithromycine n'étaient pas
Chez les patients insuffisants
détectables en cas d'association avec
rénaux, consulter le Résumé
du darunavir/ritonavir.
des Caractéristiques du Produit
( clarithromycine par inhibition du
de la clarithromycine pour
CYP3A et par inhibition possible de
connaître la dose
la P-gp)
recommandée
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban
Non étudié. La co-administration de
L'utilisation de darunavir
Edoxaban
darunavir avec ces anticoagulants
boosté coadministré avec ces
Rivaroxaban
peut augmenter la concentration de
anticoagulants n'est pas
l'anticoagulant, pouvant entraîner une recommandée.
augmentation du risque de
saignements
Dabigatran
Non étudié. La co-administration de
L'administration concomitante
Ticagrelor
darunavir boosté peut entraîner une
de darunavir boosté avec du
augmentation importante de
dabigatran ou du ticagrelor est
l'exposition au dabigatran ou au
contre-indiquée (voir rubrique
ticagrélor.
4.3).
Clopidogrel
Non étudié. Il est attendu que la co-
La co-administration de
administration de clopidogrel avec du clopidogrel avec du darunavir
darunavir boosté entraine une
boosté n'est pas recommandée.
diminution de la concentration
plasmatique en métabolites actifs du
clopidogrel, ce qui peut réduire
l'activité antiplaquettaire du
clopidogrel.
Il est recommandé d'utiliser
d'autres antiplaquettaires qui
ne sont pas affectés par
l'inhibition ou l'induction du
CYP (par ex. prasugrel).
Warfarine
Non étudié. Les concentrations de
Il est recommandé de
warfarine peuvent être modifiées
surveiller l'INR (international
quand elle est co-administrée avec du normalised ratio) lorsque la
darunavir avec une faible dose de
warfarine est associée à du
ritonavir.
darunavir co-administré avec
une faible dose de ritonavir
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital
Non étudié. Le phénobarbital et la
Le darunavir co-administré
Phénytoïne
phénytoïne peuvent entraîner une
avec une faible dose de
diminution des concentrations
ritonavir ne doit pas être
plasmatiques de darunavir et de
associé à ces médicaments.
son booster pharmacocinétique.
(induction des enzymes CYP450)
Carbamazépine
carbamazépine ASC 45%
Aucune adaptation de la dose
200 mg deux fois par jour
carbamazépine Cmin 54%
de darunavir/ritonavir n'est
carbamazépine C
recommandée. Si l'association
max 43%
darunavir ASC
de darunavir/ritonavir et de la
darunavir C
carbamazépine s'avère
min 15%
darunavir C
nécessaire, la survenue
max
possible d'effets indésirables
liés à la carbamazépine doit
être surveillée chez les
patients. Un suivi des
concentrations de
carbamazépine doit être réalisé
et sa dose doit être modifiée
par titration jusqu'à obtention
d'une réponse adéquate. Sur la
Clonazépam
Non étudié. La co administration du
Une surveillance clinique est
darunavir boosté et du clonazépam
recommandée lorsque le
peut augmenter les concentrations du darunavir boosté est co-
clonazépam. (inhibition du CYP3A).
administré avec du
clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine
paroxétine ASC 39%
Si des antidépresseurs sont
20 mg une fois par jour
paroxétine Cmin 37%
coadministrés avec du
paroxétine Cmax 36%
darunavir associé à une faible
#darunavir ASC
dose de ritonavir, il est
#darunavir Cmin
recommandé de réaliser un
#darunavir Cmax
dosage de l'antidépresseur
reposant sur l'évaluation
sertraline ASC 49%
clinique de la réponse à
Sertraline
sertraline C
l'antidépresseur. De plus, la
50 mg une fois par jour
min 49%
sertraline Cmax 44%
réponse à l'antidépresseur doit
#darunavir ASC
être surveillée chez les
# 6% darunavir Cmin
patients stabilisés sous
#darunavir Cmax
antidépresseurs qui initient un
L'utilisation concomitante du
traitement par du darunavir
darunavir boosté et de ces
associé à une faible dose de
antidépresseurs peut augmenter les
ritonavir.
concentrations de l'antidépresseur.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
Une surveillance clinique est
recommandée lorsque du
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir est co-
Amitriptyline
administré avec ces
Désipramine
antidépresseurs et une
Imipramine
adaptation posologique de
Nortriptyline
l'antidépresseur peut être
Trazodone
nécessaire.
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone
Non étudié.
La co-administration de la
dompéridone avec darunavir
boosté est contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole
Non étudié. Le ritonavir peut
Le voriconazole ne doit pas
diminuer les concentrations
être coadministré à du
plasmatiques de voriconazole.
darunavir associé à une faible
(induction des enzymes CYP450)
dose de ritonavir sauf si une
évaluation du rapport
bénéfice/risque justifie
l'utilisation du voriconazole.
Non étudié. Le darunavir peut
La prudence est justifiée et une
Isavuconazole
augmenter les concentrations
surveillance clinique est
Itraconazole
plasmatiques de l'antifongique et le
recommandée. Lorsqu'une
Posaconazole
posaconazole, l'isavuconazole,
administration concomitante
l'itraconazole, ou le fluconazole
est nécessaire, la dose
peuvent augmenter les concentrations journalière d'itraconazole ne
du darunavir. (inhibition du CYP3A
et/ou de la P-gp)
doit pas dépasser 200 mg
Clotrimazole
Non étudié. L'utilisation
concomitante de clotrimazole par
voie systémique et de darunavir
associé à une faible dose de ritonavir
peut augmenter les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou du
clotrimazole.
Darunavir ASC24h 33 % (sur la
base d'un modèle pharmacocinétique
de population)
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine
Non étudié. L'utilisation
Une réduction de la dose de la
concomitante de la colchicine et du
colchicine ou une interruption
darunavir coadministré avec une
du traitement par la colchicine
faible dose de ritonavir peut
est recommandée chez les
augmenter l'exposition à la
patients avec une fonction
colchicine.
rénale ou hépatique normale si
un traitement par du darunavir
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-
co-administré avec une faible
gp)
dose de ritonavir est
nécessaire.
Chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique ou
rénale, la colchicine est contre-
indiquée avec du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir (voir
rubrique 4.3 et 4.).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/Luméfantrine
artéméther ASC 16% artéméther
Le darunavir et
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,
Cmin artéméther Cmax 18%
artéméther/luméfantrine
24, 36, 48, et 60 heures
dihydroartémisinine ASC 18%
peuvent être utilisés en
dihydroartémisinine Cmin
association sans adaptation
dihydroartémisinine Cmax 18%
posologique; cependant, en
luméfantrine ASC 175%
raison de l'augmentation de
luméfantrine Cmin 126%
l'exposition à la luméfantrine,
luméfantrine Cmax 65% darunavir
l'association doit être utilisée
ASC darunavir Cmin 13%
avec prudence.
darunavir Cmax
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Non étudié. La rifapentine et la
L'association de la rifapentine
Rifapentine
rifampicine sont des puissants
et de darunavir avec une faible
inducteurs du CYP3A et il a été
dose de ritonavir n'est pas
montré que la rifapentine et la
recommandée.
rifampicine provoquaient
L'association de la rifampicine
d'importantes diminutions des
et de darunavir avec une faible
concentrations d'autres inhibiteurs de dose de ritonavir est contre-
protéase, ce qui peut entraîner un
indiquée (voir rubrique 4.3).
échec virologique et le
développement de résistances
(induction de l'enzyme CYP450).
Lors d'essais, avec d'autres anti-
protéases associées à une faible dose
de ritonavir, visant à compenser cette
diminution d'exposition par une
augmentation de dose, une fréquence
élevée de réactions hépatiques a été
observée avec la rifampicine.
Rifabutine
rifabutine ASC** 55%
Une réduction de la dose de
150 mg un jour sur deux
rifabutine C **
min
ND
rifabutine de 75% par rapport
rifabutine C **
max
à la dose habituelle de 300
darunavir ASC 53%
mg/jour (soit rifabutine 150
darunavir Cmin 68%
mg un jour sur deux) et une
darunavir Cmax 39%
surveillance accrue des effets
** somme des formes actives de la
indésirables liés à la
rifabutine (molécule mère +
rifabutine est justifiée chez
métabolite 25-O-désacétylé)
les patients recevant
l'association avec du
L'étude d'interaction a montré une
darunavir co-administré au
exposition systémique quotidienne à
ritonavir. En cas de
la rifabutine comparable entre le
problèmes de tolérance, une
traitement par la rifabutine seule à la
augmentation supplémentaire
dose de 300 mg une fois par jour et le de l'espacement des doses de
traitement par la rifabutine à la dose
rifabutine et/ou une
de 150 mg un jour sur deux associé à
surveillance des
du darunavir/ritonavir (600 mg/100
concentrations de rifabutine
mg deux fois par jour) avec une
doivent être envisagées. Les
augmentation d'environ 10 fois de
recommandations officielles
l'exposition quotidienne au
doivent être prises en compte
métabolite actif 25-O-
pour le traitement de la
désacétylrifabutine. De plus, l'ASC
tuberculose chez les patients
de la somme des formes actives de la infectés par le VIH. Sur la
rifabutine (molécule mère +
base du profil de tolérance de
métabolite 25-O-désacétyle) a été
darunavir/ritonavir,
multipliée par 1,6, tandis que la Cmax
l'augmentation de
restait comparable.
l'exposition au darunavir en
Aucune donnée sur la comparaison
présence de rifabutine ne
avec la dose de référence de 150 mg
nécessite pas une adaptation
une fois par jour n'est disponible.
posologique de
darunavir/ritonavir.
La rifabutine est un inducteur et un
Sur la base d'une modélisation
substrat du CYP3A). Une
pharmacocinétique, cette
augmentation de l'exposition
réduction de la dose de 75%
systémique au darunavir a été
s'applique également aux
observée lorsque le darunavir
patients recevant la rifabutine
à des doses autres que 300
ritonavir était co-administré avec 150 mg/jour.
mg de rifabutine un jour sur deux.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib
Non étudié. Le darunavir est
Les concentrations de ces
Nilotinib
susceptible d'augmenter les
médicaments peuvent être
Vinblastine
concentrations plasmatiques de ces
augmentées lors de la
Vincristine
anticancéreux.
coadministration avec du
(inhibition du CYP3A)
darunavir associé à une faible
dose de ritonavir conduisant à
un risque accru d'effets
indésirables habituellement
associés à ces médicaments.
La prudence est nécessaire
lorsque l'un de ces
anticancéreux est associé à du
darunavir avec une faible
dose de ritonavir.
Evérolimus
L'utilisation concomitante de
Irinotécan
l'évérolimus ou de l'irinotécan
et de darunavir associé à une
faible dose de ritonavir n'est
pas recommandée.
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine
Non étudié. Le darunavir est
L'administration concomitante
susceptible d'augmenter les
de darunavir avec une faible
concentrations plasmatiques de
dose de ritonavir et de la
ces anti-psychotiques.
quétiapine est contre-indiquée
(inhibition du CYP3A)
car elle peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine.
Des concentrations élevées de
quétiapine peuvent entraîner
un coma (voir rubrique 4.3).
Perphénazine
Non étudié. Le darunavir est
Une diminution de la
Rispéridone
susceptible d'augmenter les
posologie peut être nécessaire
Thioridazine
concentrations plasmatiques de ces
pour ces médicaments
antipsychotiques. (inhibition du
lorsqu'ils sont coadministrés
CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-
avec du darunavir associé à
gp)
une faible dose de ritonavir.
L'administration concomitante
Lurasidone
de darunavir associé à une
Pimozide
faible dose de ritonavir et de la
Sertindole
lurasidone, du pimozide ou du
sertindole est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
-BLOQUANTS
Non étudié. Le darunavir est
Une surveillance clinique est
Métoprolol
susceptible d'augmenter les
recommandée lors de la
Timolol
concentrations plasmatiques de ces ­ coadministration de darunavir
bloquants.
et des ­bloquants. Une plus
(inhibition du CYP2D6)
faible posologie du ­
bloquant doit être envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Non étudié. Le darunavir co-
Une surveillance clinique des
Diltiazem
administré avec une faible dose de
effets thérapeutiques et
Félodipine
ritonavir est susceptible d'augmenter
secondaires est recommandée
Nicardipine
les concentrations plasmatiques des
lorsque ces médicaments sont
Nifédipine
inhibiteurs de canaux calciques.
co-administrés avec du
Vérapamil
(inhibition du CYP3A et/ou du
darunavir associé à une faible
CYP2D6)
dose de ritonavir.
CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes
Fluticasone : au cours d'une étude
L'utilisation concomitante de
principalement métabolisés
clinique conduite chez des sujets
darunavir avec une faible dose
par le CYP3A
sains, au cours de laquelle le
de ritonavir et de
(incluant la bétaméthasone,
ritonavir sous forme de capsules a été corticostéroïdes (toutes voies
le budésonide, le
administré à la posologie de 100 mg
d'administration) qui sont
fluticasone, le mométasone, deux fois par jour en association avec métabolisés par le CYP3A
la prédnisone et le
50 g de propionate de fluticasone
peut augmenter le risque de
triamcinolone)
par voie nasale (4 fois par jour)
développement d'effets
pendant sept jours, les concentrations systémiques des
plasmatiques de propionate de
corticostéroïdes, y compris le
fluticasone ont augmenté
syndrome de Cushing et la
significativement, alors que les taux
suppression surrénalienne. La
de cortisol endogène ont diminué
co-administration avec des
d'environ 86% (avec un intervalle de
corticostéroïdes métabolisés
confiance à 90% : 82 à 89%). Des
par le CYP3A n'est pas
effets plus importants sont attendus
recommandée à moins que les
lorsque le fluticasone est inhalé. Des
bénéfices potentiels pour le
effets systémiques liés à la
patient soient supérieurs aux
corticothérapie tels qu'un syndrome
risques, auquel cas celui-ci
de Cushing et une inhibition des
doit être surveillé pour
fonctions surrénaliennes ont été
détecter d'éventuels effets
rapportés chez des patients recevant
sytémiques des
du ritonavir et du fluticasone inhalé
corticostéroïdes.
ou administré par voie nasale. Les
D'autres corticostéroïdes,
effets d'une exposition systémique
moins dépendants du
élevée du fluticasone sur les taux
métabolisme du CYP3A, par
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
exemple la béclométhasone
encore connus.
doivent être envisagés, en
particulier pour l'utilisation à
long terme.
Autres corticostéroïdes : interaction
non étudiée. Les concentrations
plasmatiques de ces médicaments
peuvent être augmentées lorsqu'ils
sont co-administrés avec du darunavir
avec une faible dose de ritonavir, ce
qui entraîne une réduction des
concentrations du cortisol sérique
Non étudié. Le dexaméthasone peut
Le dexaméthasone par voie
systémique)
diminuer l'exposition au darunavir.
systémique doit être utilisé
(induction du CYP3A)
avec précaution lorsqu'il est
associé à du darunavir co-
administré avec une faible
dose de ritonavir.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
Bosentan
Non étudié. L'utilisation
En cas d'administration
concomitante du bosentan et du
concomitante avec du
darunavir coadministré avec une
darunavir A et une faible dose
faible dose de ritonavir peut
de ritonavir, la tolérance du
augmenter les concentrations
bosentan doit être surveillée.
plasmatiques du bosentan.
Le bosentan est susceptible de
diminuer les concentrations
plasmatiques du darunavir et/ou de
son booster pharmacocinétique.
(induction du CYP3A).
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir
Le darunavir avec une faible dose de
L'utilisation concomitante de
ritonavir peut augmenter l'exposition darunavir avec une faible dose
au grazoprevir.
de ritonavir et
(inhibition du CYP3A et de
d'elbasvir/grazoprevir est
l'OATP1B)
contre-indiquée (voir rubrique
4.3)
Glécaprévir/pibrentasvir
En théorie, darunavir boosté
La co-administration de
peut augmenter l'exposition
darunavir boosté avec
au glécaprévir et au
glécaprévir/pibrentasvir n'est
pibrentasvir (inhibition de la
pas recommandée.
P-gp, de la BCRP et/ou de
l'OATP1B1/3).
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
Non étudié. Le millepertuis peut
Le darunavir coadministré
perforatum)
diminuer les concentrations
avec une faible dose de
plasmatiques de darunavir et du
ritonavir ne doit pas être
ritonavir. (induction du CYP450)
utilisé avec des produits
contenant du millepertuis
(Hypericum perforatum), (voir
rubrique 4.3). Chez un patient
prenant déjà du millepertuis, il
convient d'arrêter le
millepertuis et, si possible, de
contrôler la charge virale.
L'exposition au darunavir (et
également l'exposition au
ritonavir) peut augmenter à
l'arrêt du millepertuis. L'effet
inducteur peut persister
INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine
Non étudié. Il est attendu que les
L'augmentation des
Simvastatine
concentrations plasmatiques de la
concentrations plasmatiques de
lovastatine et de la simvastatine
la lovastatine et de la
soient augmentées de manière
simvastatine peut provoquer
importante lorsqu'ils sont co-
des myopathies, incluant des
administrés avec du darunavir.
rhabdomyolyses. L'utilisation
Co administré avec une faible dose de concomitante de darunavir
ritonavir. (inhibition du CYP3A)
coadministré avec une faible
dose de ritonavir avec la
lovastatine et la simvastatine
est donc contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Atorvastatine
atorvastatine ASC 3-4 fois
Lorsque l'administration
10 mg une fois par jour
atorvastatine Cmin 5,5-10 fois
d'atorvastatine et de darunavir
atorvastatine Cmax 2 fois
coadministré avec une faible
#darunavir/ritonavir
dose de ritonavir est souhaitée,
il est recommandé de débuter
par une dose d'atorvastatine de
10 mg une fois par jour. Une
augmentation progressive de la
dose d'atorvastatine peut être
envisagée en fonction de la
réponse clinique
Pravastatine
pravastatine ASC 81%¶
Lorsque l'association de
40 mg en dose unique
pravastatine Cmin ND
pravastine et de darunavir co-
pravastatine Cmax 63%
administré avec une faible
¶ une augmentation jusqu'à 5 fois a
dose de ritonavir est souhaitée,
été observée chez un nombre limité
il est recommandé de débuter
de sujets
par la dose de pravastatine la
plus faible possible et
d'augmenter les doses jusqu'à
l'effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
Rosuvastatine
rosuvastatine ASC 48%
Lorsque l'administration de la
10 mg une fois par jour
rosuvastatine Cmax 144%
rosuvastatine et de darunavir
sur la base des données publiées
coadministré avec une faible
avec darunavir/ritonavir
dose de ritonavir est
nécessaire, il est recommandé
de débuter par la dose de
rosuvastatine la plus faible
possible et d'augmenter la
dose jusqu'à obtention de
l'effet clinique recherché tout
en surveillant la tolérance.
Lomitapide
En théorie, le darunavir boosté devrait La co-administration est
augmenter l'exposition au lomitapide contreindiquée (voir rubrique
en cas de co-administration.
4.3)
(inhibition du CYP3A)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine
#darunavir ASC
Le darunavir associé à une
150 mg deux fois par jour
#darunavir Cmin
faible dose de ritonavir peut
#darunavir Cmax
être co-administré avec les
antagonistes des récepteurs H2
sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Non étudié. L'exposition à ces
Un suivi des concentrations de
Sirolimus
immunosuppresseurs sera augmentée l'agent immunosuppresseur
Tacrolimus
en cas de co-administration avec du
doit être réalisé en cas de co-
Evérolimus
darunavir et une faible dose de
administration.
ritonavir.
L'utilisation concomitante de
(inhibition du CYP3A)
l'évérolimus et de darunavir
associé à une faible dose de
ritonavir n'est pas
recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol
Non étudié. L'utilisation
L'utilisation concomitante du
concomitante du salmétérol et du
salmétérol et de darunavir
darunavir coadministré avec une
coadministré avec une faible
faible dose de ritonavir peut
dose de ritonavir n'est pas
augmenter les concentrations
recommandée. Cette
plasmatiques du salmétérol.
association peut entraîner une
augmentation du risque
d'évènement indésirable
cardiovasculaire avec le
salmétérol, incluant un
allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie
sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone
R(-) méthadone ASC 16%
Aucune adaptation
Dose individuelle allant de
R(-) méthadone C
posologique de la méthadone
min 15%
55 mg à 150 mg une fois
n'est nécessaire lors de
R(-) méthadone C
par jour
max 24%
l'initiation de la co-
administration avec du
darunavir/ritonavir.
Cependant, une augmentation
de la dose de méthadone peut
être nécessaire lors d'une
coadministration au long cours
en raison de l'induction du
métabolisme par le ritonavir.
En conséquence, une
surveillance clinique est
Buprénorphine/naloxone
buprénorphine ASC 11%
La significativité clinique de
8/2 mg­16/4 mg une fois
buprénorphine Cmin
l'augmentation des paramètres
par jour
buprénorphine Cmax 8%
pharmacocinétiques de la
norbuprénorphine ASC 46%
norbuprénorphine n'a pas été
norbuprénorphine Cmin 71%
établie. Une adaptation de la
norbuprénorphine Cmax 36%
posologie de la buprénorphine
naloxone ASC naloxone Cmin ND
lors de la co-administration
naloxone Cmax
avec du darunavir/ritonavir
n'apparait pas nécessaire mais
une surveillance clinique
attentive des signes de toxicité
aux opioïdes est
recommandée.
Fentanyl
En théorie, le darunavir boosté peut
Une surveillance clinique est
Oxycodone
augmenter les concentrations
recommandée en cas de
Tramadol
plasmatiques de ces analgésiques.
coadministration du darunavir
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
boosté et de ces analgésiques.
CYP3A)
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES
Drospirénone
Non étudié avec darunavir/ritonavir
Lorsque le darunavir est co-
Éthinylestradiol (3 mg/0,02
administré avec un produit
mg une fois par jour)
contenant de la drospirénone,
une surveillance clinique est
recommandée en raison du
risque d'hyperkaliémie.
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 44%
Noréthistérone
éthinylestradiol Cmin 62%
Des mesures contraceptives
35 µg/1 mg une fois par jour éthinylestradiol Cmax 32%
alternatives ou
noréthistérone ASC 14%
supplémentaires sont
noréthistérone Cmin 30%
recommandées lorsque des
noréthistérone Cmax
contraceptifs à base
avec darunavir/ritonavir
d'oestrogènes sont co-
administrés avec du darunavir
associé à une faible dose de
ritonavir.
Les signes cliniques de déficit
en oestrogènes doivent être
surveillés chez les patientes
recevant des oestrogènes en
tant que traitement hormonal
substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté et du
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des
Au cours d'une étude d'interaction#,
L'association de l'avanafil et
troubles de l'érection
il a été observé une exposition
de darunavir avec une faible
Avanafil
systémique au sildénafil comparable
dose de ritonavir est contre-
Sildénafil
après une prise unique de 100 mg de
indiquée (voir rubrique 4.3).
Tadalafil
sildénafil administré seul et après une L'utilisation concomitante des
Vardénafil
prise unique de 25 mg de sildénafil
autres inhibiteurs de la PDE5
coadministré avec du darunavir et une pour le traitement des troubles
faible dose de ritonavir.
de l'érection et de darunavir
co-administré avec une faible
dose de ritonavir doit se faire
avec précaution. Si un
traitement par sildénafil,
vardénafil ou tadalafil est
indiqué en co-administration à
du darunavir associé à une
faible dose de ritonavir, les
posologies recommandées sont
les suivantes : sildénafil à dose
unique ne dépassant pas 25 mg
sur 48 heures, vardénafil à
dose unique ne dépassant pas
2,5 mg sur 72 heures ou
tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72
heures.
Dans le traitement de
Non étudié. L'utilisation
Il n'a pas été établi de dose
l'hypertension artérielle
concomitante du sildénafil ou du
efficace et bien tolérée du
pulmonaire
tadalafil utilisé dans le traitement de
sildénafil utilisé dans le
Sildénafil
l'hypertension artérielle pulmonaire
traitement de l'hypertension
Tadalafil
et de darunavir coadministré avec une artérielle pulmonaire co-
faible dose de ritonavir peut
administré avec du darunavir
augmenter les concentrations
et une faible dose de ritonavir.
plasmatiques du sildénafil ou du
Le risque d'évènements
tadalafil.
indésirables associés au
(inhibition du CYP3A)
sildénafil
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection
prolongée et syncope) est plus
élevé. C'est pourquoi la co-
administration de darunavir
avec une faible dose de
ritonavir et du sildénafil
lorsqu'il est utilisé dans le
traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration du
tadalafil utilisé dans le
traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire avec du
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
#darunavir ASC
Le darunavir co-administré
20 mg une fois par jour
#darunavir Cmin
avec une faible dose de
#darunavir Cmax
ritonavir peut être
coadministré avec les
inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation
posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone
Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques Une surveillance clinique est
Clorazépate
sont fortement métabolisés par le recommandée lors de la
Diazépam
CYP3A. La co-administration avec du coadministration de darunavir
Estazolam
darunavir/ritonavir peut entraîner une avec des sédatifs/hypnotiques
Flurazépam
forte augmentation des concentrations et une réduction de la
Midazolam (voie
posologie des
de ces médicaments.
sédatifs/hypnotiques doit être
parentérale)
envisagée.
Zoldipem
Si le midazolam par voie
parentérale est co-administré
avec du darunavir associé à
Si le midazolam par voie parentérale
une faible dose de ritonavir est
est co-administré avec du darunavir
coadministré avec du
associé à une faible dose de ritonavir, midazolam par voie
ceci peut entraîner une importante
parentérale, cela doit être
augmentation de la concentration de
réalisé dans une unité de soins
cette benzodiazépine. Les données
intensifs (USI) ou dans une
sur l'utilisation concomitante du
structure similaire afin
midazolam administré par voie
d'assurer une surveillance
parentérale avec d'autres inhibiteurs
clinique étroite et une prise en
de protéase semblent indiquer une
charge médicale appropriée en
possible augmentation, de 3 à 4 fois,
cas de dépression respiratoire
des taux plasmatiques du midazolam.
et/ou de sédation prolongée.
Une adaptation de la posologie
du midazolam doit être
Midazolam (voie orale)
envisagée, particulièrement si
Triazolam
plus d'une dose de midazolam
est administrée.
Le darunavir associé au
ritonavir à faible dose est
contre-indiqué avec le
triazolam ou le midazolam par
voie orale (voir rubrique 4.3)
TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine
Non étudié.
La co-administration de
darunavir boosté avec la
dapoxétine est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Non étudié.
Utiliser avec précaution.
Solifénacine
Surveiller les effets
indésirables de la fésotérodine
ou de la solifénacine, une
réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la
solifénacine peut être
nécessaire.
Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec
des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du
VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par
le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des
inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.
L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le
traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de
transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience
clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir
chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la
gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal
(voir rubrique 5.3).
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse
que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées
chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour)
entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles
chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka d.d. doivent être informées qu'elles ne
doivent allaiter en aucun cas.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet
sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le darunavir co-administré avec de ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez
certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de
ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un
traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté
L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec
du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l'exception des
nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de
nausées d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des
données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100
mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent
(1/100 à <1/10), peu fréquent (1/1 000 à <1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur
le marché.

Classe de systèmes
Effet indésirable
d'organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
peu fréquent
herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent
thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare
Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité
(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent
hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent
goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation
de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent
insomnie
peu fréquent
dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves
anormaux, cauchemars, diminution de la libido
rare
état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent
céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de
l'attention, troubles de la mémoire, somnolence
rare
syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du
sommeil
Affections oculaires
peu fréquent
hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare
trouble de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent
infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle
QT, tachycardie
rare
infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent
hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent
dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare
Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent
diarrhée
fréquent
vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de
l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent
pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,
haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
rare
stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent
augmentation de l'alanine aminotransférase
peu fréquent
hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent
éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent
oedème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles
rare
DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,
dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
indéterminée
syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose
exanthématique aiguë généralisée
myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine
rare
raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,
augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,
nycturie, pollakiurie
rare
diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
asthénie, fatigue
peu fréquent
pyrexie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation
de chaleur, irritabilité, douleur
rare
frissons, sensation d'état anormal, xérosis
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant
principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite
du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.
Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées
ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir
qu'avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans
darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées
considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires.
Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9,
4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de
2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans
les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement (voir
rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont
été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au
long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles
recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'évaluation de la sécurité d'emploi dans la population pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines
des données de sécurité d'emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes
ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :
-
80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et
pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir
deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
- 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),
infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir
avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux.
- 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et
naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois
par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui
observé dans la population adulte.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C
Parmi les 1968 patients pré-traités recevant darunavir coadministré avec de ritonavir 600/100 mg, deux
fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients coinfectés
ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l'inclusion et
pendant le traitement que ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose
de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution
buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé à une faible dose de ritonavir été
administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage
par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes
vitaux et de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il
est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC :
J05AE10.
Mécanisme d'action
VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures
et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que
des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires
T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages
humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM
(0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail
d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de
CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est
de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été
longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de
concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et
montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4
substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir
des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de
la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai
TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la
réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée
lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou
apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a
été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de
40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC 10 à l'inclusion
sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC >
40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100
mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au
tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients
naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d'autres
ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de
sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et
TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Semaine 192
Semaine 48
Semaine 48
Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg deux
600/100 mg
une fois par jour
une fois par jour
fois par jour
deux fois par jour
N=343
N=294
N=296
N=298
Nombre total d'échec
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
virologiquesa, n (%)
Rebonds
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Absence de réponse
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires
0/43
1/60
0/42
6/28
(majeures) aux IP
Mutations de
4/43
7/60
4/42
10/28
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprénavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml,
excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
b listes IAS-USA
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir,
au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold
change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des
inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres
IP n'a été observée.
Données cliniques
Patients adultes
Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d'ARV, voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.
Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois
par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l'efficacité de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois
par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de
l'essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à
48 semaines de l'essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation

TITAN
est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant du darunavir co-administré
avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par
jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les
deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux
(INTI avec ou sans INNTI).
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.
TITAN
Résultats
Darunavir/ritonavir
Lopinavir/ ritonavir
Différence entre les
600/100 mg deux fois
400/100 mg deux
traitements
par jour + TO
fois par jour + TO
(IC 95% de la
N=298
N=297
différence)
ARN du VIH-1 < 50
70,8% (211)
60,3% (179)
10,5%
copies/mla
(2,9; 18,1)b
Variation médiane du taux de
88
81
CD4+ par rapport à
l'inclusion
(x 106 /L)c
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
cNC=F
A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir,
définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50
copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT
et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai
TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la
semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence : 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN
est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois
par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le
VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au
test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse
d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux
groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec 2 INTI.
ODIN
Résultats
Darunavir/ritonavir
Darunavir/ritonavir
Différence entre les
800/100 mg une fois
600/100 mg deux fois
traitements
par jour + TO
par jour + TO
(IC 95% de la
N=294
N=296
différence)
ARN du
VIH-1 < 50
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6.1; 8.5)b
copies/mla
< 100 000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100 000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Avec taux de
CD4+ à
l'inclusion (x 106
cellules/L)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Avec une souche
VIH-1
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0 ; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6 ; 13,7)
Autrec
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne
du taux de CD4+ par
rapport
108
112
-5d (-25; 16)
à l'inclusion (x 106
/L)e
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
cSouches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
dDifférence entre les moyennes
eAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward
imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients
avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été
démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités
par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un
taux d'ARN du VIH-1 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques
4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B
sont limitées.

POWER 1
et
POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant du darunavir co-administré
avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s)
sélectionné(s) par l'investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment
à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec
ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données
d'efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.
Données POWER 1 et POWER 2 compilées
Semaine
96
Résultats
Darunavir/ritonavir Contrôle Différence entre Darunavir/ritonavir Contrôle Différence
600/100 mg
n=124
les traitements
600/100 mg
n=124
entre les
deux fois par jour
deux fois par jour
traitements
n=131
n=131
ARN du VIH
45,0%
11,3%
33,7%
38,9%
8,9%
30,1%
< 50
(59)
(14)
(23,4%;44,1%)c
(51)
(11)
(20,1;
copies/mlc
40,0) c
Variation
103
17
86
133
15
118
moyenne
(57; 114)c
(83,9;
du taux de
153,4)c
CD4+ par
rapport à
l'inclusion
(x 106/L)b
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
cIntervalle de confiance à 95%
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le
maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale
(< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore
répondeurs à la semaine 96.
Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par
rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au
darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à
l'inclusiona, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d`enfuvirtide (ENF) : Analyse sous
traitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l'inclusiona
FC DRV à l'inclusionb
Réponse
(ARN VIH-1 <
Réponse
Réponse
50 copies/ml à la
0-2
3
4
10
10-40
> 40
globale
globale
semaine 24)
%, n/N
45%
54%
39%
12%
45%
55%
29%
8%
Tous les patients
455/1
359/660 67/172
20/171
455/1
364/659 59/203
9/118
014
014
Patients ne recevant
39%
50%
29%
7%
39%
51%
17%
5%
pas/réutilisant ENFc 290/741
238/477 35/120
10/135
290/741
244/477 25/147
5/94
Patients recevant
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
pour la première
165/273
121/183 32/52
10/36
165/273
120/182 34/56
4/24
fois ENFd
darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
bfold change de CE50
c'Patients ne recevant pas/réutilisant ENF' : patients qui n'ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF
mais pas pour la première fois
d'Patients recevant pour la première fois ENF' : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois
Population pédiatrique
Pour les résultats d'essai clinique chez les adolescents naïfs d'ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter
au Résumé des Caractéristiques du Produit de darunavir 400 mg et 800 mg comprimés.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI
est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité
d'emploi et l'efficacité de darunavir avec une faible dose de ritonavir chez 80 enfants et
adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des
ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en
fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale
plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une
intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à
changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir,
27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée
sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.
DELPHI
Darunavir/ritonavir
Résultats à la semaine 48
N=80
ARN VIH-1 < 50 copies/mla
47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
147
l'inclusionb
a Imputations selon l'algorithme TLOVR.
b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs :
les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0.
Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été
en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de darunavir/ritonavir deux
fois par jour associé à d'autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés
de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans
l'essai de phase II
ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du
poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu du darunavir/ritonavir
25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu du
darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie
comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml
d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg
à <15 kg recevant darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir
rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).
Résultats à la 48è semaine
Darunavir/ritonavir
10 kg à < 15 kg
15 kg à < 20 kg
N=5
N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mla
80,0% (4)
81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+
4
4
par rapport à l'inclusionb
Variation médiane du taux de
16
241
CD4+ par rapport à l'inclusionb
aImputations selon l'algorithme TLOVR
bNC=F
Les données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont
limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Grossesse et période post-partum
Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association
avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans
chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La
réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune
transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont
restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance
cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir
chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec de ritonavir, ont été évaluées à la
fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au
darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.
L'augmentation de l'exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux
sujets sains peut s'expliquer par les plus fortes concentrations en 1-glycoprotéine acide (GPA) chez
les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine
plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne
par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.
Absorption
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique
maximale de darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un
délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul
était d'environ 37% et elle a augmenté jusqu'à environ 82% en cas de co-administration avec le
ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se
traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une
dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir 100 mg
deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible
dose de ritonavir est 30 % inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par
conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et en présence de
Distribution
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à
l'1-glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l
(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg
deux fois par jour.
Biotransformation
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit
principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'isoenzyme
CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité
de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une de
ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont
été identifiés chez l'homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du
darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé à une dose de ritonavir, environ 79,5% et
13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans
l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée
respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été
d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d'une faible dose de ritonavir a
été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé à une faible dose de ritonavir en deux prises
par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont
montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une
exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14
enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses
déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle
observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir
rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12
enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré
que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir
comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par
jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents
pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une
résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000
copies/ml et un taux de CD4+ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V
Personnes âgées
L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a
montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche
d'âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d'âge
supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir
légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette
différence n'est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Les résultats d'une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré
qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme
inchangée.
Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données
de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était
pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses
multiples de darunavir coadministré avec du ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été
démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)
étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de
darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh
classe B). La signification clinique de cette augmentation n'est pas connue, aussi, Darunavir Krka
d.d. doit être utilisé avec prudence. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Grossesse et période post-partum
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg
deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement
antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.
Cependant, pour le darunavir non-lié (c'est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient
moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d'une
augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période
postpartum.
darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement
antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
darunavir total

grossesse
grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=12)a
(n=12)
(n=12)
Cmax, ng/ml
4 668 ± 1 097
5 328 ± 1 631
6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/ml
39 370 ± 9 597
45 880 ± 17 360
56 890 ± 26 340
Cmin, ng/ml
1 922 ± 825
2 661 ± 1 269
2 851 ± 2 216
an=11 pour l'ASC12h
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral,
pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période
post-partum
Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
darunavir total

grossesse
grossesse
(6-12 semaines)
(moyenne ± ET)
(n=17)
(n=15)
(n=16)
Cmax, ng/ml
4 964 ± 1 505
5 132 ± 1 198
7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml
62 289 ± 16 234
61 112 ± 13 790
92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml
1 248 ± 542
1 075 ± 594
1 473 ± 1 141
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en
darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la
Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à
la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième
trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en
darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période
postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la
Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période
postpartum.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie chez l'animal ont été menées à des expositions allant jusqu'aux niveaux
d'exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le
ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du
traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le
système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une
diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu'une
augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d'implantations a diminué en
présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a
été observé avec des doses de darunavir allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d'exposition
inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Jusqu'à
des doses similaires, il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le
rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec de ritonavir. Les niveaux d'exposition
étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Dans une étude de
développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné
une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et
un faible retard dans l'ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné
une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d'alarme au 15ème jour de
l'allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l'allaitement. Ces
effets peuvent être secondaires à l'exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une
toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n'a été modifiée par le darunavir administré
seul ou en association avec ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à l'âge de 23
à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains
animaux. Entre l'âge de 5 et 11 jours, l'exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était
considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après
l'âge de 23 jours, l'exposition était comparable à celle des rats adultes. L'augmentation de
l'exposition était probablement due, au moins en partie, à l'immaturité des enzymes intervenant dans
le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n'a été
notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l'âge de 26
jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l'âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le
profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière
hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l'Homme, le darunavir associé au ritonavir à
faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période
allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées
chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des
augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été
observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont
été relevés chez le rat mâle. L'administration de darunavir n'a pas entrainé d'augmentation
statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou
le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées
comme étant d'une pertinence limitée pour l'homme. L'administration répétée de darunavir chez le
rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l'élimination
hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l'Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux
doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au darunavir ont été
entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme
aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2 ans d'administration de darunavir à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à ceux
observés chez l'homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)
et le rat (néphropathie chronique progressive).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hydroxypropylcellulose
Silice colloïdale anhydre
Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre)
Stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage du comprimé
Alcool polyvinylique
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer, jaune (E172)
Oxyde de fer, rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :
-
30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
- 60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,
- 90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,
- 180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/005
60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/006
90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/007
180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I: Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 800 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés
darunavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Date d'ouverture : ___________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

KRKA
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés
EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés

darunavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. ?
Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament
antirétroviral utilisé dans le traitement de l'infection par le Virus d'Immunodéficience Humaine
(VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka
d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire
et diminuera le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
Dans quel cas est-il utilisé ?
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimé est utilisé pour traiter les
adultes et les enfants (à partir de l'âge de 3 ans, pesant au moins 40 kilogrammes) infectés par le VIH
et
-
qui n'ont encore jamais utilisé d'autres médicaments antirétroviraux.
- chez certains patients qui ont déjà utilisé des médicaments antirétroviraux (ceci sera déterminé
par votre médecin)
Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de cobicistat ou de ritonavir et
d'autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l'association médicamenteuse qui vous
est la plus adaptée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.
- si vous êtes
allergique à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez des
troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas
sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l'un des médicaments suivants
Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre
médicament.
Indication du médicament
Avanafil
pour traiter les troubles de l'érection
Astémizole ou terfénadine
pour traiter les symptômes allergiques
Triazolam et midazolam par voie orale (par la
pour faciliter le sommeil et/ou combattre l'anxiété
bouche)
Cisapride

pour traiter des problèmes d'estomac
Colchicine (si vous avez une maladie rénale
pour traiter la goutte ou fièvre méditerranéenne
et/ou une maladie du foie)
familiale.
Lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole
pour traiter des troubles psychiatriques
Alcaloïdes de l'ergot de seigle tels que
pour traiter des céphalées migraineuses
ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et
méthylergonovine
Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine,
pour traiter certains troubles cardiaques, par
quinidine, ranolazine
exemple, les rythmes cardiaques anormaux
Lovastatine, simvastatine et lomitapide
pour abaisser les taux de cholestérol
Rifampicine
pour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
L'association lopinavir/ritonavir
ce médicament anti-VIH appartient à la même
classe que le darunavir
Elbasvir/grazoprevir
pour traiter l'infection hépatite C
Alfuzosine
pour traiter l'hypertrophie de la prostate
Sildénafil
pour traiter l'hypertension au niveau de la
circulation pulmonaire
Dabigatran, ticagrelor
pour empêcher l'agrégation des plaquettes dans le
traitement des patients avec des antécédents de
crise cardiaque
Naloxegol
pour traiter la constipation induite par les opioïdes
Dapoxétine
pour traiter l'éjaculation précoce
Dompéridone
pour traiter les nausées et vomissements
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou inférmir(e) avant de prendre Darunavir Krka
d.d.
Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d'autres
maladies associées à l'infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre
médecin.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu
fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en
danger. En cas d'apparition d'une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.
éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez
les patients recevant chaque médicament séparément.
Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l'un d'entre eux vous concerne.
- Signalez à votre médecin toute
maladie du foie que vous auriez pu avoir par le passé, y
compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre
maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d..
- Si vous avez du
diabète, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d'augmenter les taux de sucre dans le sang.
- Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un
symptôme d'infection (par
exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade
avancé d'infection par le VIH ainsi que des antécédents d'infection opportuniste, des signes et
des symptômes d'inflammation provenant d'infections précédentes peuvent survenir peu de
temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de
la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant de combattre les infections qui
pourraient avoir été présentes sans symptôme évident.
- En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent
également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour
voir si un traitement est nécessaire.
- Si vous êtes
hémophile, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d'augmenter le risque de saignement.
- Prévenez votre médecin si vous êtes
allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments
utilisés pour traiter certaines infections).
- Prévenez votre médecin si vous constatez des
problèmes musculosquelettiques. Certains
patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation
de l'os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l'utilisation de corticostéroïdes, la
consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé
sont, parmi d'autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la
hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l'un de ces
symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Personnes âgées
Darunavir Krka d.d.a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d'âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d'utiliser
Darunavir Krka d.d..
Enfants et adolescents
Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 comprimé milligrammes ne doivent pas être utilisés chez les
enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 40 kilogrammes.
Autres médicaments et Darunavir Krka d.d.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, ou avez récemment pris tout autre
médicament.
Il y a des médicaments que
vous ne devez pas associer à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci-
Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant
à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les
INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF
(inhibiteurs de fusion)]. Le darunavir associé au cobicistat ou au ritonavir n'a pas été testé avec tous
les IP (inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains
cas, il peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C'est pourquoi, vous
devez toujours informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments anti-VIH et suivre
attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.
Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l'un des médicaments
suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Phénobarbital, phénytoïne (pour prévenir les crises d'épilepsie)
- Dexaméthasone (corticostéroïde)
- Efavirenz (infection VIH)
- Rifapentine, rifabutine (médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
- Saquinavir (infection VIH).
Les effets d'autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d..
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol,
mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil
(contre les maladies
cardiaques), l'effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être
augmenté(s).
- Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (pour diminuer les caillots dans le
sang), l'effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin
devra peut-être contrôler votre sang.
- Des contraceptifs hormonaux à base d'oestrogènes et des traitements hormonaux de
substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont
utilisés pour la contraception, d'autres méthodes contraceptives non hormonales sont
recommandées.
- Éthinylestradiol/drospirénone. Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d'élévation du
taux de potassium par la drospirénone.
- Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de
lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le
cholestérol est le plus adapté à votre situation.
- Clarithromycine (antibiotique)
- Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour inhiber votre système immunitaire),
l'effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.
- Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la
mométasome, la prednisolone, la triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les
allergies, l'asthme, les maladies inflammatoires de l'intestin, les affections inflammatoires de la
peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d'autres affections inflammatoires.
Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la
peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé
qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter
d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes.
- Buprénorphine/naloxone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes)
- Salmétérol (médicament pour traiter l'asthme)
- Artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme)
- Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (pour traiter le cancer)
Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l'érection ou pour traiter une maladie
cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire)
- Glécaprévir/pibrentasvir (pour traiter l'infection hépatite C)
- Fentanyl, oxycodone, tramadol (contre la douleur)
- Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).
La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont
associés. Prévenez votre médecin si vous prenez :
- Alfentanil (antidouleur puissant d'action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations
chirurgicales)
- Digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques)
- Clarithromycine (antibiotique)
- Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole (pour traiter les
infections fongiques).
Le voriconazole ne doit être pris qu'après évaluation médicale.
- Rifabutine (contre les infections bactériennes)
- Sildénafil, vardénafil, tadalafil (contre les troubles de l'érection ou l'hypertension au niveau de
la circulation pulmonaire)
- Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour
traiter la dépression et l'anxiété)
- Maraviroc (pour traiter l'infection VIH)
- Méthadone (pour traiter la dépendance aux opiacés)
- Carbamazépine, clonazépam (pour prévenir les crises d'épilepsie ou traiter certains types de
douleurs neurologiques)
- Colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditérranéenne familiale)
- Bosentan (pour traiter l'hypertension au niveau de la circulation pulmonaire)
- Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable,
zolpidem
(agents sédatifs)
- Perphénazine, rispéridone, thioridazine (pour traiter les troubles psychiatriques)
- Metformine (pour traiter le diabète de type 2).
Il
ne s'agit
pas d'une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de
tous les
médicaments que vous prenez.
Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous
allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec
ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas
prendre darunavir avec cobicistat.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois
du risque d'infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur
votre nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise
de Darunavir Krka d.d..
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les
Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le
ritonavir sans en parler à votre médecin.
Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être
modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.
Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimés ne doivent être utilisés que pour obtenir
la posologie de 800 milligrammes une fois par jour.
Ce médicament est disponible uniquement en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux
patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une
utilisation chez ces patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent être
disponibles.
Dose chez les adultes n'ayant encore jamais pris de médicaments antirétroviraux (demandez à
votre médecin)
La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés de Darunavir Krka
d.d. 400 milligrammes ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) une fois
par jour. Vous devez prendre Darunavir Krka d.d. tous les jours et toujours en association avec 150
milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir avec de la nourriture. Darunavir Krka
d.d. ne peut agir correctement sans cobicistat ou sans ritonavir et sans nourriture. Vous devez avoir
pris un repas ou une collation 30 minutes avant de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le
ritonavir. Le type de nourriture n'a pas d'importance. Même si vous vous sentez mieux, n'arrêtez pas
de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir sans avoir consulté votre médecin.
Instructions pour les adultes
- Prenez deux comprimés à 400 milligrammes en même temps ou 1 comprimé contenant 800
milligrammes, une fois par jour, tous les jours.
- Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes
de ritonavir.
- Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture.
- Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l'eau ou du lait.
- Prenez vos autres médicaments antirétroviraux utilisés en association avec Darunavir Krka d.d.
et le cobicistat ou le ritonavir en respectant la prescription de votre médecin.
Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée
par votre médecin)
Vous aurez peut-être besoin de prendre une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être
administrée avec les comprimés à 400 ou 800 milligrammes. D'autres dosages de Darunavir Krka d.d.
sont disponibles.
La dose est soit :
- 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour.
OU
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.
Dose chez les enfants à partir de l'âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l'âge de 12 ans
- La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés contenant 400
milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir
Krka d.d.) avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par
jour.
Dose chez les enfants à partir de l'âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l'âge de 12 ans
avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes, qui ont déjà pris des médicaments
antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin)
La dose est soit :
-
800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par jour.
OU
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
Veuillez discuter avec votre médecin de la dose appropriée à votre cas.

Instructions pour les enfants à partir de l'âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l'âge de
12 ans avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes
-
Prenez 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) en
même temps, une fois par jour, tous les jours.
- Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes
de cobicistat.
- Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture
- Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l'eau ou du lait.
- Prenez vos autres médicaments du VIH utilisés en association avec Darunavir Krka d.d. et du
ritonavir ou le cobicistat en respectant la prescription de votre médecin.
Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez de prendre Darunavir Krka d.d.
Si vous vous en rendez compte
dans les 12 heures, vous devez prendre les comprimés
immédiatement.
Prenez toujours votre médicament avec du cobicistat ou du ritonavir et de la nourriture.
Si vous vous en rendez compte
après le délai de 12 heures, alors sautez la prise et prenez les doses
suivantes comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oubliée de prendre.
Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du cobicistat ou du ritonavir
Si vous vomissez
dans les 4 heures après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir
Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez
après le délai de 4 heures après la prise du médicament, vous n'avez pas besoin de prendre une autre
dose de Darunavir Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir avant la prochaine prise prévue.
Contactez votre médecin
si vous avez des doutes concernant la conduite à tenir en cas d'oubli de dose
ou de vomissements.
N'arrêtez de prendre Darunavir Krka d.d. sans parlez d'abord à votre médecin
Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux Même si vous vous sentez mieux,
n'arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. Parlez-en d'abord à votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin
vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka
d.d.. Si vous souffrez d'une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan
sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez
avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s'agir d'un
jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles
peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de
courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.
Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d'association avec le raltégravir), des démangeaisons.
L'éruption est généralement d'intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée
peut être également un symptôme d'une situation grave. Il est important d'en parler à votre médecin
si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos
symptômes ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.
Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas
(peu fréquent).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diarrhée.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence
- maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements,
picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté
d'endormissement
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
douleur thoracique, modifications de l'électrocardiogramme, battements du coeur rapides,
- diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l'attention,
perte de mémoire, problèmes d'équilibre
- difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge
- inflammation de l'estomac ou de la bouche, brûlures d'estomac, haut le coeur, bouche sèche,
gêne de l'abdomen, constipation, éructation
- insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d'urine fréquente ou excessive,
quelquefois la nuit
- urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des
yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau
squameuse, coloration des ongles,
- douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose
- ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours
- pression sanguine élevée, rougissement
- yeux rouges ou secs
- fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur
- symptômes d'infection, herpes simplex
- troubles de l'érection, gonflement des seins
- troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon
- attaque cardiaque, battements du coeur lents, palpitations
- troubles de la vue,
- frissons, sensation anormale,
- sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l'humeur, agitation
- évanouissements, crises d'épilepsie généralisées, modification ou perte du goût,
- aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée
- écoulement nasal
- lésions de la peau, peau sèche
- raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation
- modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs
biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d'un examen sanguin et/ou urinaire.
Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules
blancs sanguins
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir
Krka d.d.. Ce sont :
- douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
La substance active est le darunavir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 milligrammes ou
800 milligrammes de darunavir.
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose,
silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline, silice
colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool
polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172) -
uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg, oxyde de fer rouge (E172) pour l'enrobage
du comprimé.
Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l'emballage extérieur
Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés (comprimés) :
Comprimés pelliculés (comprimés) brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur
une face. Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés (comprimés) :
Comprimés pelliculés (comprimés) rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur
une face. Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 400 mg sont disponibles en flacons contenant 30
comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés), 60 comprimés pelliculés (2 flacons de 30
comprimés pelliculés), 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) et 180
comprimés pelliculés (6 flacons de 30 comprimés pelliculés) dans une boîte.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 800 mg sont disponibles en flacons contenant 30
comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de
30 comprimés pelliculés) dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
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Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
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Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
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: +30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
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KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
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KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími:
+ 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
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KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés
darunavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Darunavir Krka d.d.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Darunavir Krka d.d. ?
Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament
antirétroviral utilisé dans le traitement de l'infection par le Virus d'Immunodéficience Humaine
(VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka
d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire
et diminuera le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
Dans quel cas est-il utilisé ?
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. est utilisé pour traiter les adultes et les enfants de l'âge de 3 ans,
pesant au moins 15 kilogrammes qui sont infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d'autres
medicaments antirétroviraux.
Le Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de ritonavir et avec d'autres
médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l'association médicamenteuse qui vous est la
plus adaptée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.
Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.
- si vous êtes
allergique à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez des
troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas
sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être
nécessaires.
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l'un des médicaments suivants
Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre
médicament.
Médicament
Indication du médicament
pour traiter les troubles de l'érection
Astémizole ou terfénadine
pour traiter les symptômes allergiques
Triazolam et midazolam par voie orale (par la
pour faciliter le sommeil et/ou combattre l'anxiété
bouche)
Cisapride

pour traiter des problèmes d'estomac
Colchicine (si vous avez une maladie rénale et/ou pour traiter la goutte ou fièvre méditerranéenne
une maladie du foie)
familiale
Lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole
pour traiter des troubles psychiatriques
Alcaloïdes de l'ergot de seigle tels que
pour traiter des céphalées migraineuses
ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et
méthylergonovine
Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine,

pour traiter certains troubles cardiaques, par
quinidine, ranolazine
exemple, les rythmes cardiaques anormaux
Lovastatine,simvastatine et lomitapide
pour abaisser les taux de cholestérol
Rifampicine
pour traiter certaines infections telles que la
tuberculose
L'association lopinavir/ritonavir
ce médicament anti-VIH appartient à la même
classe que le darunavir
Elbasvir/grazoprevir
pour traiter l'infection hépatite C
Alfuzosine
pour traiter l'hypertrophie de la prostate
Sildénafil
pour traiter l'hypertension au niveau de la
circulation pulmonaire
Dabigatran, ticagrelor
pour empêcher l'agrégation des plaquettes dans le
traitement des patients avec des antécédents de
crise cardiaque
Naloxegol
pour traiter la constipation induite par les opioïdes
Dapoxétine
pour traiter l'éjaculation précoce
Dompéridone
pour traiter les nausées et vomissements
Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmiér(e) avant de prendre Darunavir
Krka d.d..
Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d'autres
maladies associées à l'infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre
médecin.
Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu
fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en
danger. En cas d'apparition d'une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.
Chez les patients traités par Darunavir Krka d.d. et le raltégravir (contre l'infection par le VIH), des
Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l'un d'entre eux vous concerne.
- Signalez à votre médecin toute
maladie du foie que vous auriez pu avoir par le passé, y
compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre
maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d..
- Si vous avez du
diabète, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d'augmenter les taux de sucre dans le sang.
- Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un
symptôme d'infection (par
exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade
avancé d'infection par le VIH ainsi que des antécédents d'infection opportuniste, des signes et
des symptômes d'inflammation provenant d'infections précédentes peuvent survenir peu de
temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de
la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant de combattre les infections qui
pourraient avoir été présentes sans symptôme évident.
- En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent
également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes
peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour
voir si un traitement est nécessaire.
- Si vous êtes
hémophile, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible
d'augmenter le risque de saignement.
- Prévenez votre médecin si vous êtes
allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments
utilisés pour traiter certaines infections).
- Prévenez votre médecin si vous constatez des
problèmes musculosquelettiques. Certains
patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation
de l'os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l'utilisation de corticostéroïdes, la
consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé
sont, parmi d'autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la
hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l'un de ces
symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Personnes âgées
Darunavir Krka d.d. a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d'âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d'utiliser
Darunavir Krka d.d..
Enfants et adolescents
Le comprimé de Darunavir Krka d.d. ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou
pesant moins de 15 kilogrammes.
Autres médicaments et Darunavir Krka d.d.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) si vous prenez ou avez récemment
pris tout autre médicament.
Il y a des médicaments que
vous ne devez pas associer à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci-
dessus sous le titre « Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l'un des médicaments suivants : ».
Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant
(inhibiteurs de fusion)]. Darunavir Krka d.d. associé ritonavir n'a pas été testé avec tous les IP
(inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains cas, il
peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C'est pourquoi, vous devez
toujours informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments anti-VIH et suivre
attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.
Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l'un des médicaments
suivants.
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Phénobarbital, phénytoïne (pour prévenir les crises d'épilepsie)
- Dexaméthasone (corticostéroïde)
- Efavirenz (infection VIH)
- Rifapentine, rifabutine (médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
- Saquinavir (infection VIH).
Les effets d'autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d..
Prévenez votre médecin si vous prenez :
-
Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, lidocaïne, flécaïnide, métoprolol,
mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil
(contre les maladies
cardiaques), l'effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être
augmenté(s).
- Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (pour diminuer les caillots dans le
sang), l'effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin
devra peut-être contrôler votre sang.
- Des contraceptifs hormonaux à base d'oestrogènes et des traitements hormonaux de
substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont
utilisés pour la contraception, d'autres méthodes contraceptives non hormonales sont
recommandées.
- Éthinylestradiol/drospirénone. Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d'élévation du
taux de potassium par la drospirénone.
- Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de
lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le
cholestérol est le plus adapté à votre situation.
- Clarithromycine (antibiotique)
- Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour inhiber votre système immunitaire),
l'effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).
Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.
- Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la
mométasome, la prednisolone, la triamcinolone.
Ces médicaments sont utilisés pour traiter les
allergies, l'asthme, les maladies inflammatoires de l'intestin, les affections inflammatoires de la
peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d'autres affections inflammatoires.
Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la
peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé
qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter
d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes.
- Buprénorphine/naloxone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes)
- Salmétérol (médicament pour traiter l'asthme)
- Artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme)
- Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (pour traiter le cancer)
- Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l'érection ou pour traiter une maladie
cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire)
- Glécaprévir/pibrentasvir (pour traiter l'infection hépatite C)
Fentanyl, oxycodone, tramadol (contre la douleur)
- Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).
La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs
effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont
associés. Prévenez votre médecin si vous prenez :
- Alfentanil (antidouleur puissant d'action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations
chirurgicales)
- Digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques)
- Clarithromycine (antibiotique)
- Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole (pour traiter les
infections fongiques).
Le voriconazole ne doit être pris qu'après évaluation médicale.
- Rifabutine (contre les infections bactériennes)
- Sildénafil, vardénafil, tadalafil (contre les troubles de l'érection ou l'hypertension au niveau de
la circulation pulmonaire)
- Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour
traiter la dépression et l'anxiété)
- Maraviroc (pour traiter l'infection VIH)
- Méthadone (pour traiter la dépendance aux opiacés)
- Carbamazépine, clonazépam (pour prévenir les crises d'épilepsie ou traiter certains types de
douleurs neurologiques)
- Colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale)
- Bosentan (pour traiter l'hypertension au niveau de la circulation pulmonaire)
- Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable,
zolpidem
(agents sédatifs)Perphénazine, rispéridone, thioridazine (pour traiter les troubles
psychiatriques)
Il
ne s'agit
pas d'une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de
tous les
médicaments que vous prenez.
Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous
allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec
ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas
prendre darunavir avec cobicistat.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois
du risque d'infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur
votre nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise
de Darunavir Krka d.d..
3.
Comment prendre Darunavir Krka d.d.
Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les
indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e). Vérifiez auprès de votre
médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) en cas de doute.
Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le ritonavir sans en
Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être
modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.
Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n'est
pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n'est pas possible d'administrer tous les dosages
pédiatriques avec ce médicament. D'autres dosages en comprimés et d'autres formulations de
darunavir sont disponibles.
Dose chez les adultes qui n'ont jamais pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci
sera déterminée par votre médecin)
Vous avez besoin d'une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être obtenue avec ces
comprimés à 600 milligrammes. D'autres dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.
Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée
par votre médecin) La dose est soit :
-
600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de
Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.
OU
-
800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de
Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.)
associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Darunavir Krka d.d. comprimé de
400 et 800 milligrammes ne doivent pas étre utilisés pour construire une dose de 800
milligrammes une fois par jour.
Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.

Instructions pour les adultes

- Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne peut agir
correctement sans ritonavir.
- Le matin, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100
milligrammes de ritonavir.
- Le soir, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100
milligrammes de ritonavir.
- Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut agir
correctement sans nourriture. Le type de nourriture n'a pas d'importance.
- Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l'eau ou du lait.
Dose chez les enfants à partir de l'âge de 3 ans, pesant plus de 15 kilogrammes, qui n'ont jamais
pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Le médecin déterminera la dose journalière qui convient en tenant compte du poids de l'enfant (voir
tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte, qui est de 800
milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Le
médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. que l'enfant doit prendre.
Poids
Une dose de darunavir correspond
Une dose de ritonavira
à
correspond à
entre 15 et 30 kilogrammes
600 milligrammes
100 milligrammes
entre 30 et 40 kilogrammes
675 milligrammes
100 milligrammes
plus de 40 kilogrammes
800 milligrammes
100 milligrammes
a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.
Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l'enfant (voir tableau
cidessous). Le médecin déterminera si une posologie une fois par jour ou une posologie deux fois par
jour est adaptée pour l'enfant. Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte, qui
est de 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois
par jour ou 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une
fois par jour. Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. et la
quantité de ritonavir (capsules molles, comprimés ou solution) que l'enfant doit prendre. Des
comprimés de dosage plus faible sont disponibles pour obtenir la posologie adaptée. Darunavir Krka
d.d. suspension buvable est aussi disponible.
Votre médecin décidera si les comprimés de Darunavir Krka d.d. sont adaptés à votre enfant.
Posologie deux fois par jour
Poids
Une dose est égale à
375 milligrammes de darunavir + 50 milligrammes de
entre 15 et 30 kilogrammes
ritonavir deux fois par jour
450 milligrammes de darunavir + 60 milligrammes de
entre 30 et 40 kilogrammes
ritonavir deux fois par jour
600 milligrammes de darunavir + 100 milligrammes de
plus de 40 kilogrammes*
ritonavir deux fois par jour
* Chez les enfants à partir de l'âge de 12 ans et pesant au moins 40 kilogrammes, le médecin de votre
enfant déterminera si Darunavir Krka d.d. 800 milligrammes une fois par jour peut être utilisé.
Cette posologie ne peut être administrée avec ces comprimés de 600 milligrammes. D'autres
dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.
Posologie une fois par jour
Poids
Une dose de darunavir correspond
Une dose de ritonavira
à
correspond à
entre 15 et 30 kilogrammes
600 milligrammes
100 milligrammes
entre 30 et 40 kilogrammes
675 milligrammes
100 milligrammes
plus de 40 kilogrammes
800 milligrammes
100 milligrammes
a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.

Instructions pour les enfants
-
L'enfant doit toujours prendre Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne
peut agir correctement sans ritonavir.
- L'enfant doit prendre les doses appropriées de Darunavir Krka d.d. et de ritonavir deux fois par
jour ou une fois par jour. Si Darunavir Krka d.d. est prescrit deux fois par jour, l'enfant doit
prendre une dose le matin et une dose le soir. Le médecin de votre enfant déterminera le schéma
posologique adapté à votre enfant.
- L'enfant doit prendre Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut
agir correctement sans nourriture. Le type de nourriture n'a pas d'importance.
- L'enfant doit avaler les comprimés avec une boisson telle que de l'eau ou du lait.
Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du ritonavir
Si vous vomissez
dans les 4 heures après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir
Krka d.d. et de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez
après le délai de
4 heures
après la prise du médicament, vous n'avez pas besoin de prendre une autre dose de
Darunavir Krka d.d. et de ritonavir avant la prochaine prise prévue.
Contactez votre médecin
si vous avez des doutes concernant la conduite à tenir en cas d'oubli de dose
ou de vomissements.
Ne vous arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. sans en parlez d'abord à votre médecin
Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux. Même si vous vous sentez mieux,
n'arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d.. Parlez-en d'abord à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre inférmier(e).
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants
Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin
vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka
d.d.. Si vous souffrez d'une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan
sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez
avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s'agir d'un
jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles
peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de
courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes.
Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d'association avec le raltégravir), des démangeaisons.
L'éruption est généralement d'intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée
peut être également un symptôme d'une situation grave. Il est important d'en parler votre médecin si
vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes
ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.
Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas
(peu fréquent).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diarrhée.
vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence
- maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements,
picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté
d'endormissement
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
douleur thoracique, modifications de l'électrocardiogramme, battements du coeur rapides,
- diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l'attention,
perte de mémoire, problèmes d'équilibre
- difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge
- inflammation de l'estomac ou de la bouche, brûlures d'estomac, haut le coeur, bouche sèche,
gêne de l'abdomen, constipation, éructation
- insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d'urine fréquente ou excessive,
quelquefois la nuit
- urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des
yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau
squameuse, coloration des ongles,
- douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose
- ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours
d'un examen sanguin.
- pression sanguine élevée, rougissement
- yeux rouges ou secs
- fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur
- symptômes d'infection, herpes simplex
- troubles de l'érection, gonflement des seins
- troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre,
d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du
nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le
poumon
- attaque cardiaque, battements du coeur lents, palpitations
- troubles de la vue,
- frissons, sensation anormale,
- sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l'humeur, agitation
- évanouissements, crises d'épilepsie généralisées, modification ou perte du goût,
- aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée
- écoulement nasal
- lésions de la peau, peau sèche
- raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation
- modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs
biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d'un examen sanguin et/ou urinaire.
Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules
blancs sanguins
Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir
Krka d.d.. Ce sont :
- douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces
troubles musculaires ont été rapportés comme graves.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
5. Comment conserver Darunavir Krka d.d.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.
Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Darunavir Krka d.d.
-
La substance active est le darunavir. Chaque comprimé contient pelliculé 600 milligrammes de
darunavir.
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose,
silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice,
colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool
polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172) pour l'enrobage du comprimé.
Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés (comprimés) brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une
face. Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.
Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. sont disponibles en flacons contenant 30 comprimés
pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30
comprimés pelliculés) dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
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KRKA Pharma GmbH, Wien
: +30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
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KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími:
+ 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.Tel: +353 1 413 3710
Tel: + 371 6 733 86 10
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS