Vous êtes ici:

Notices
Darunavir Krka 800 mg

Darunavir krka 800 mg

Lire les expériences sur Darunavir Krka 800 mg

Partagez votre expérience avec

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka 400 mg comprimés pelliculés

Darunavir Krka 800 mg comprimés pelliculés

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir Krka 400 mg comprimés pelliculés :

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.

Darunavir Krka 800 mg comprimés pelliculés :

Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Darunavir Krka 400 mg comprimés pelliculés :

Comprimés pelliculés brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur une face.

Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka 800 mg comprimés pelliculés :

Comprimés pelliculés rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur une face.

Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Darunavir Krka, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec

d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de

l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Darunavir Krka 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au

traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de

3 ans et pesant au moins 40 kg :

naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).

pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un

taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x

cellules/l. Lors de l’instauration d’un traitement par du darunavir chez des patients pré-

traités par des ARV, l’utilisation du darunavir doit être guidée par un test de résistance

génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne

doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de

leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon l'utilisation du ritonavir en tant que le potentialisateur

(booster) pharmacocinétique, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les

recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir

peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir) (voir rubriques 4.3, 4.4

et 4.5).

Posologie

Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir utilisé en

tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le

Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant

l’instauration d’un traitement par du darunavir.

Ce médicament n’est disponible qu’en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux patients qui

ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une utilisation chez ces

patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent étre disponibles.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une

fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Darunavir Krka 400 mg et 800 mg comprimés peut être

utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au

darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml

et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois

par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.

Darunavir Krka 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800

mg une fois par jour.

Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance

génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par

jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les

Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka 600 mg comprimés.

* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir

une fois par jour, à prendre au cours d’un repas.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au

darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml

et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois

par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas, peut être

utilisée. Darunavir Krka 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une

posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie d’autres boosters pharmacocinétiques à

utiliser avec le darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.

Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du

VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des

Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka 600 mg comprimés.

* (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de darunavir et/ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent

l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible

la dose prescrite de darunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12

heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit

poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de ritonavir et de l’intervalle

de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir

associé à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de

4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir

associé à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé

avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez

les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-

Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune

donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au

darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être

utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir

rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec du darunavir/ritonavir chez les patients

présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Darunavir Krka ne doit pas être utilisé chez les enfants

âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été

établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des

Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la

période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice

attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition

au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit

pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement

par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Darunavir/ritonavir

peut être envisagé comme alternative.

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre du darunavir avec une faible dose de

ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur

l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des

concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l’effet

thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes

contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de

diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut

entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques

4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir

boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est

contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner

une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la

carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la

clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au

médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour

lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables

graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir

boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

4.4

alfuzosine

amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

astémizole, terfénadine

colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou

hépatique (voir rubrique 4.5)

les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,

méthylergonovine)

elbasvir / grazoprevir

cisapride

dapoxétine

dompéridone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le

midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,

avanafil

simvastatine,lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise

sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut

être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de

prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la

réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir

utilisé en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du

ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec du

darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas

modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la

posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α

-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend

de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des

médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, Darunavir Krka en association avec du cobicistat ou une

faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou

plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du

VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10

cellules/L (voir rubrique

4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été

étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches

VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3

ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le

risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des

traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et

5.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des

deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction

d’environ 90 % des concentrations C

min

(voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent

et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au

darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de

la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré

pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par

darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de

darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant

limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution

de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents

(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions

cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont

été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and

Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et

depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de

pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit être

immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci

peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée

accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions

buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des

éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du

darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les

patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été

rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique de

darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un

traitement par une association d’antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des

troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active

présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables

hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement

antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces

médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du

darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent

être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit

être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par du darunavir utilisé en

association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite

chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-

existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation

cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,

nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du

darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou

l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des

troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les

patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des

concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces

patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est

nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant

fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon

significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution

particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et

5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune

recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir

rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion

tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec du

cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la

posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration de ténofovir

disoproxil et du cobicistat est associé à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport

aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des

hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs

de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.

Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi

ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le

mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés

de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au

contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien

établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une

prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose

sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,

la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des

cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par

le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux

patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de

raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations

cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées

classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par

association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis

jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit

être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès

simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec

une faible dose de ritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également

été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est

plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement

(voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que

celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et

une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les

interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé

(ritonavir ou cobicistat) :

Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation

concomitante de darunavir/ cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par

conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs

faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation

concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la

rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis,

Hypericum

perforatum

est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les

protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la

potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières

semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des

médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son

utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de

la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec du darunavir boosté peut entraîner une C

min

sub-optimale de darunavir.

Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par

jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de

Darunavir Krka 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez

des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P

(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir

ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres

médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le

cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en

cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster

pharmacocinétique)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité

du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une

diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le

darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir

rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et

le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A

peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation

des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est

pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau

d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster

pharmacocinétique)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des

inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au

darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport

au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des

médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la

rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La coadministration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par

exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée

(voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations

s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir

rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La

coadministration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le

CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition

systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs

effets indésirables.

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés

par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,

entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-

dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des

médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation

de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en

jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition

systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été

administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence,

le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes

CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du

CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent

être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec

des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,

métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce

qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La

coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le

CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de

l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet

thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in

vitro,

la co-administration de darunavir et

ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,

rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces

médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration

avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le

bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le

darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la

glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations

présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150mg administré avec le darunavir

800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière

comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des

Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par

dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des

doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir

rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être

sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir

ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres

médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou par le cobicistat.

Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par

cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus

d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux

sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90%

du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit

compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites

80-125% ("ND" pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations

diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour du darunavir co-administré avec une faible

dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « Darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il

est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir

pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques

potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES

MÉDICAMENTS

Médicaments par classe

Interaction

Recommandations

thérapeutique

concernant la co-

Variation de la moyenne

administration

géométrique (%)

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir

dolutégravir ASC ↓ 22%

dolutégravir C

24h

↓ 38%

dolutégravir C

max

↓ 11%

darunavir ↔*

* utilisant une comparaison entre les

données de l’étude et des données

Le darunavir boosté et le

dolutégravir peuvent être

utilisés sans adaptation

posologique.

pharmacocinétiques historiques

Raltégravir

Certaines études cliniques suggèrent

que le raltégravir peut entraîner une

faible diminution des concentrations

plasmatiques du darunavir.

A ce jour, l’effet du raltégravir

sur les concentrations

plasmatiques du darunavir ne

parait pas être cliniquement

significatif.

Le darunavir boosté et le

raltégravir peuvent être utilisés

sans adaptation posologique.

Le darunavir boosté et la

didanosine peuvent être

utilisés sans adaptation

posologique.

La didanosine doit être

administrée à jeun, soit 1 heure

avant ou 2 heures après la

prise de darunavir boosté avec

de la nourriture.

La surveillance de la fonction

rénale peut être indiquée

lorsque du darunavir boosté est

associé au ténofovir

disoproxil, en particulier chez

les patients présentant une

maladie systémique ou rénale

sous-jacente ou chez les

patients prenant des agents

néphrotoxiques. Le darunavir

co-administré avec le

cobicistat diminue la clairance

de la créatinine. Se reporter à

la rubrique 4.4 si la clairance

de la créatinine est utilisée

pour l’adaptation posologique

du ténofovir disoproxil.

La dose recommandée

d’emtricitabine/ténofovir

alafénamide est de 200/10 mg

une fois par jour en cas de co-

administration avec du

darunavir boosté.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine

400 mg une fois par jour

didanosine ASC ↓ 9%

didanosine C

min

didanosine C

max

↓ 16%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Ténofovir disoproxil

245 mg une fois par jour

ténofovir ASC ↑ 22%

ténofovir C

min

↑ 37%

ténofovir C

max

↑ 24%

↑ 21% darunavir ASC

↑ 24% darunavir C

min

↑ 16% darunavir C

max

(↑ ténofovir par effet sur les

transporteurs MDR-1 tubulaires

rénaux)

Emtricitabine/ténofovir

alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Ténofovir ↑

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Non étudié. Sur la base des

différentes voies d’élimination des

autres INTI zidovudine,

emtricitabine, stavudine, lamivudine,

qui sont principalement excrétés par

le rein et l’abacavir pour lesquels le

métabolisme n’est pas dépendant du

CYP450, aucune interaction n’est

attendue entre ces médicaments et du

darunavir boosté.

Le darunavir boosté peut être

utilisé avec ces INTI sans

adaptation posologique.

Le darunavir co-administré

avec le cobicistat diminue la

clairance de la créatinine. Se

reporter à la rubrique 4.4 si la

clairance de la créatinine est

utilisée pour l’adaptation

posologique de l’emtricitabine

ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC ↑ 21%

éfavirenz C

min

↑ 17%

éfavirenz C

max

↑ 15%

↓ 13% darunavir ASC

↓ 31% darunavir C

min

↓ 15% darunavir C

max

(↑ éfavirenz par inhibition du

CYP3A)

(↓ darunavir par induction du

CYP3A)

Une surveillance clinique de la

toxicité sur le système nerveux

central associée à une

augmentation de l’exposition à

l’éfavirenz peut être

recommandée lorsque Le

darunavir co-administré avec

une faible dose de ritonavir est

associé à l’éfavirenz.

L’association d’éfavirenz avec

de darunavir/ritonavir 800/100

mg une fois par jour peut

entraîner une C

min

sub-optimale

de darunavir. Si l’éfavirenz est

utilisé en association avec du

darunavir/ritonavir, la

posologie de 600/100 mg deux

fois par jour de

darunavir/ritonavir doit être

utilisée (voir rubrique 4.4).

La co-administration avec du

darunavir associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Le darunavir co-administré

avec une faible dose de

ritonavir et avec l’étravirine à

la dose de 200 mg deux fois

par jour peut être utilisé sans

adaptation posologique.

La co-administration avec du

darunavir associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Etravirine

100 mg deux fois par jour

étravirine ASC ↓ 37%

étravirine C

min

↓ 49%

étravirine C

max

↓ 32%

darunavir ASC ↑ 15%

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Névirapine

200 mg deux fois par jour

névirapine ASC ↑ 27%

névirapine C

min

↑ 47%

névirapine C

max

↑ 18%

les concentrations de darunavir

étaient conformes aux données

historiques.

(↑ névirapine par inhibition du

CYP3A)

Rilpivirine

150 mg une fois par jour

Le darunavir co-administré

avec une faible dose de

ritonavir et de la névirapine

peut être utilisé sans

adaptation posologique.

La co-administration avec du

darunavir associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

rilpivirine ASC ↑ 130%

Le darunavir boosté et la

rilpivirine C

min

↑ 178%

rilpivirine peuvent être utilisés

rilpivirine C

max

↑ 79%

sans adaptation posologique.

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 11%

darunavir C

max

↔

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de

ritonavir

†

Atazanavir

300 mg une fois par jour

atazanavir ASC ↔

atazanavir C

min

↑ 52%

atazanavir C

max

↓ 11%

Indinavir

800 mg deux fois par jour

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Atazanavir : comparaison de

atazanavir/ritonavir 300/100 mg une

fois par jour vs. atazanavir 300 mg

une fois par jour en association avec

du darunavir/ritonavir 400/100 mg

deux fois par jour.

Darunavir : comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par jour en

association avec atazanavir 300 mg

une fois par jour.

indinavir ASC ↑ 23%

indinavir C

min

↑ 125%

indinavir C

max

↔

↑ 24% darunavir ASC

↑ 44% darunavir C

min

↑ 11% darunavir C

max

Indinavir: comparaison de

indinavir/ritonavir 800/100 mg deux

fois par jour vs.

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg deux fois par jour.

Le darunavir : comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

Le darunavir co-administré

avec une faible dose de

ritonavir et de l’atazanavir

peut être utilisé sans

adaptation posologique.

Le darunavir co-administré

avec le cobicistat ne doit pas

être utilisé en association avec

un autre agent antirétroviral

qui nécessite une

potentialisation

pharmacocinétique par co-

administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Lorsqu’il est associé à du

darunavir co-administré avec

une faible dose de ritonavir,

une adaptation de la dose

d’indinavir de 800 mg deux

fois par jour à 600 mg deux

fois par jour peut être justifiée

en cas d’intolérance.

Le darunavir co-administré

avec le cobicistat ne doit pas

être utilisé en association avec

un autre agent antirétroviral

qui nécessite une

potentialisation

400/100 mg en association avec

indinavir 800 mg deux fois par jour.

pharmacocinétique par co-

administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Saquinavir

1 000 mg deux fois par jour

↓ 26% darunavir ASC

↓ 42% darunavir C

min

↓ 17% darunavir C

max

saquinavir ASC ↓ 6%

saquinavir C

min

↓ 18%

saquinavir C

max

↓ 6%

Saquinavir: comparaison de

saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg

deux fois par jour vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir 1

000/400/100 mg deux fois par jour

Darunavir: comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg en association avec

saquinavir 1 000 mg deux fois par

jour.

Il n’est pas recommandé

d’associer du darunavir co-

administré avec une faible

dose de ritonavir et le

saquinavir.

Le darunavir co-administré

avec cobicistat ne doit pas être

utilisé en association avec un

autre agent antirétroviral qui

nécessite une potentialisation

pharmacocinétique par co-

administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir

†

lopinavir ASC ↑ 9%

Lopinavir/ritonavir

En raison d’une diminution de

400/100 mg deux fois par jour lopinavir C

min

↑ 23%

l’exposition (ASC) au

darunavir de 40%, des doses

lopinavir C

max

↓ 2%

appropriées de l’association

darunavir ASC ↓ 38%

‡

n’ont pas été établies. En

Lopinavir/ritonavir

‡

darunavir C

min

↓ 51%

conséquence, l’utilisation

533/133.3 mg deux fois par

concomitante de darunavir

darunavir C

max

↓ 21%

‡

jour

boosté et de l’association

lopinavir ASC ↔

lopinavir/ritonavir est contre-

lopinavir C

min

↑ 13%

indiquée (voir rubrique 4.3).

lopinavir C

max

↑ 11%

darunavir ASC ↓ 41%

darunavir C

min

↓ 55%

darunavir C

max

↓ 21%

‡ basés sur des valeurs de doses non

normalisées

ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc

150 mg deux fois par jour

maraviroc ASC ↑ 305%

maraviroc C

min

maraviroc C

max

↑ 129%

les concentrations de darunavir,

ritonavir étaient conformes aux

données historiques

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES

La dose de maraviroc doit être

de 150 mg deux fois par jour

lorsqu’il est co-administré

avec du darunavir boosté.

Alfuzosine

En théorie, il est attendu que

le darunavir augmente les

concentrations plasmatiques

d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).

La co-administration de

darunavir boosté et

d’alfuzosine est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil

Non étudié. Le métabolisme de

l’alfentanil dépend du CYP3A et peut

par conséquent être inhibé par

darunavir boosté.

L’utilisation concomitante

avec du darunavir boosté peut

nécessiter de diminuer la

posologie de l’alfentanil et

nécessite une surveillance des

risques de dépression

respiratoire prolongée ou

retardée.

La prudence est justifiée et une

surveillance des concentrations

thérapeutiques, si disponibles,

est recommandée pour ces

antiarythmiques lorsqu’ils sont

coadministrés avec du

darunavir boosté.

La co-administration de

darunavir boosté avec

l’amiodarone, le bépridil, le

dronédarone, l’ivabradine, la

quinidine et la ranolazine est

contre-indiquée (voir rubrique

4.3).

Étant donné que la digoxine a

une faible marge

thérapeutique, il est

recommandé d’initier le

traitement par la dose de

digoxine la plus faible possible

chez les patients traités par du

darunavir boosté. La dose de

digoxine doit être augmentée

avec précaution jusqu’à

obtention de l’effet clinique

recherché tout en évaluant

l’état clinique général du

patient.

ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne (systémique)

Mexilétine

Propafénone

Amiodarone

Bépridil

Dronédarone

Ivabradine

Quinidine

Ranolazine

Non étudié. Le darunavir boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

antiarythmiques

(inhibition du CYP3A et/ou

CYP2D6).

Digoxine

0.4 mg en dose unique

digoxine ASC ↑ 61%

digoxine C

min

digoxine C

max

↑ 29%

(↑ digoxine probablement par

inhibition de la P-gp)

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57%

clarithromycine C

min

↑ 174%

clarithromycine C

max

↑ 26%

↓ 13% darunavir ASC

↑ 1% darunavir C

min

↓ 17% darunavir C

max

La prudence est nécessaire

lorsque la clarithromycine est

associée à darunavir boosté.

Pour la posologie

recommandée chez les patients

atteints d’insuffisance rénale,

Les concentrations du

14-OH-clarithromycine n’étaient pas

détectables en cas d’association avec

du darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycine par inhibition du

CYP3A et par inhibition possible de

la P-gp)

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Non étudié. La co-administration de

darunavir boosté avec ces

anticoagulants peut augmenter la

concentration de l’anticoagulant,

pouvant entraîner une augmentation

du risque de saignements

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-

gp).

Non étudié. La co-administration de

darunavir boosté peut entraîner une

augmentation importanteticagrélo de

l'exposition au dabigatran ou au

ticagrélor.

Non étudié. Il est attendu que la co-

administration de clopidogrel avec du

darunavir boosté entraine une

diminution de la concentration

plasmatique en métabolites actifs du

clopidogrel, ce qui peut réduire

l’activité antiplaquettaire du

clopidogrel.

le Résumé des Caractéristiques

du Produit de la

clarithromycine doit être

consulté.

ANTICOAGULANTS

/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

L’utilisation de darunavir

boosté avec ces anticoagulants

n’est pas recommandée.

Dabigatran

Ticagrelor

L’administration concomitante

de darunavir boosté avec du

dabigatran ou du ticagrelor est

contre-indiquée (voir rubrique

4.3).

La co-administration de

clopidogrel avec du darunavir

boosté n’est pas recommandée.

Clopidogrel

Il est recommandé d’utiliser

d’autres antiplaquettaires qui

ne sont pas affectés par

l’inhibition ou l’induction du

CYP (par ex. prasugrel).

Warfarine

Non étudié. Les concentrations de

warfarine peuvent être modifiées

quand elle est co-administrée avec du

darunavir boosté.

Il est recommandé de

surveiller l’INR (international

normalised ratio) lorsque la

warfarine est associée à du

darunavir boosté.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital

Phénytoïne

Non étudié. Le phénobarbital et la

phénytoïne peuvent entraîner une

diminution des concentrations

plasmatiques de darunavir et de

son booster pharmacocinétique.

(induction des enzymes CYP450)

Le darunavir co-administré

avec une faible dose de

ritonavir ne doit pas être

associé à ces médicaments.

L’utilisation de ces

médicaments avec du

darunavir/cobicistat est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Carbamazépine

200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑

45% carbamazépine C

min

↑

54% carbamazépine C

max

↑

43% darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 15%

darunavir C

max

↔

Aucune adaptation de la dose

de darunavir/ritonavir n’est

recommandée. Si l’association

de darunavir/ritonavir et de la

carbamazépine s’avère

nécessaire, la survenue

possible d’effets indésirables

liés à la carbamazépine doit

être surveillée chez les

patients. Un suivi des

concentrations de

carbamazépine doit être réalisé

et sa dose doit être modifiée

par titration jusqu’à obtention

d’une réponse adéquate. Sur la

base de ces résultats, une

réduction de la dose de

carbamazépine de 25% à 50%

peut être nécessaire en cas

d’association à

darunavir/ritonavir.

L’utilisation de la

carbamazépine avec du

darunavir co-administré avec

le cobicistat est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance clinique est

recommandée lorsque le

darunavir boosté est co-

administré avec du

clonazépam.

Clonazépam

Non étudié. La co-administration du

darunavir boosté avec le clonazépam

peut augmenter les concentrations du

clonazépam. (Inhibition du CYP3A)

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine

20 mg une fois par jour

paroxétine ASC ↓ 39%

paroxétine C

min

↓ 37%

paroxétine C

max

↓ 36%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

sertraline ASC ↓ 49%

sertraline C

min

↓ 49%

sertraline C

max

↓ 44%

darunavir ASC ↔

↓ 6% darunavir C

min

#darunavir C

max

↔

Contrairement à ces données

obtenues avec du darunavir/ritonavir,

le darunavir/cobicistat peut

augmenter les concentrations

plasmatiques de ces antidépresseurs.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A).

Amitriptyline

Sertraline

50 mg une fois par jour

Si des antidépresseurs sont

coadministrés avec du

darunavir boosté, il est

recommandé de réaliser un

dosage de l’antidépresseur

reposant sur l’évaluation

clinique de la réponse à

l’antidépresseur. De plus, la

réponse à l’antidépresseur doit

être surveillée chez les

patients stabilisés sous

antidépresseurs qui initient un

traitement par du darunavir

boosté.

Une surveillance clinique est

Désipramine

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

L’utilisation concomitante du

darunavir boosté et de ces

antidépresseurs peut augmenter les

concentrations de l’antidépresseur.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A).

recommandée lorsque du

darunavir boosté est co-

administré avec ces

antidépresseurs et une

adaptation posologique de

l’antidépresseur peut être

nécessaire.

Une surveillance attentive des

patients et une adaptation

posologique de la metformine

est recommandée chez les

patients qui prennent darunavir

co-administré avec le

cobicistat.

(non applicable pour du

darunavir co-administré avec

du ritonavir)

La co-administration de la

dompéridone avec darunavir

boosté est contre-indiquée.

Le voriconazole ne doit pas

être coadministré à du

darunavir boosté sauf si une

évaluation du rapport

bénéfice/risque justifie

l’utilisation du voriconazole.

ANTIDIABÉTIQUES

Metformine

Non étudié. En théorie, le darunavir

coadministré avec le cobicistat est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de la

metformine.

(inhibition de MATE1)

ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone

Non étudié.

ANTIFONGIQUES

Voriconazole

Non étudié. Le ritonavir peut

diminuer les concentrations

plasmatiques de voriconazole.

(induction des enzymes CYP450)

Les concentrations de voriconazole

peuvent augmenter ou diminuer lors

de la co-administration avec du

darunavir associé au cobicistat.

(inhibition des enzymes du CYP450)

Non étudié. Darunavir boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques de l’antifongique

. Le posaconazole, l’isavuconazole,

l’itraconazole ou le fluconazole

peuvent augmenter les concentrations

du darunavir. (inhibition du CYP3A

et/ou de la P-gp)

Fluconazole

Isavuconazole

Itraconazole

Posaconazole

La prudence est justifiée et une

surveillance clinique est

recommandée. Lorsqu’une co-

administration est nécessaire,

la dose journalière

d’itraconazole ne doit pas

dépasser 200 mg.

Non étudié. L’utilisation

concomitante de clotrimazole par

voie systémique et du darunavir

boosté peut augmenter les

concentrations plasmatiques du

darunavir et/ou du clotrimazole.

darunavir ASC

24h

↑ 33 % (sur la base

d’un modèle pharmacocinétique de

population)

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Clotrimazole

Colchicine

Non étudié. L’utilisation

concomitante de la colchicine et de

darunavir boosté peut augmenter

l’exposition à la colchicine.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P

gp)

Une réduction de la dose de la

colchicine ou une interruption

du traitement par la colchicine

est recommandée chez les

patients avec une fonction

rénale ou hépatique normale si

un traitement par du darunavir

boosté est nécessaire.

L’utilisation concomitante de

darunavir boosté et de

colchicine chez les patients

atteints d’insuffisance

hépatique ou rénale est contre-

indiquée (voir rubriques 4.3 et

4.4).

Le darunavir boosté et

artéméther/luméfantrine

peuvent être utilisés en

association sans adaptation

posologique ; cependant, en

raison de l'augmentation de

l'exposition à la luméfantrine,

l'association doit être utilisée

avec prudence.

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/

Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à 0, 8,

24, 36, 48, et 60 heures

artéméther ASC ↓ 16%

artéméther C

min

↔ artéméther

max

↓ 18%

dihydroartémisinine ASC ↓

18% dihydroartémisinine C

min

↔ dihydroartémisinine C

max

↓

18% luméfantrine ASC ↑

175% luméfantrine C

min

↑

126% luméfantrine C

max

↑ 65%

darunavir ASC ↔ darunavir

min

↓ 13% darunavir C

max

↔

Non étudié. La rifapentine et la

rifampicine sont des puissants

inducteurs du CYP3A et il a été

montré que la rifapentine et la

rifampicine provoquaient

d’importantes diminutions des

concentrations d’autres inhibiteurs de

protéase, ce qui peut entraîner un

échec virologique et le

développement de résistances

(induction de l’enzyme CYP450).

Lors d’essais, avec d’autres anti-

protéases associées à une faible dose

de ritonavir, visant à compenser cette

diminution d’exposition par une

augmentation de dose, une fréquence

élevée de réactions hépatiques a été

observée avec la rifampicine.

rifabutine ASC

↑ 55%

rifabutine C

min**

↑ ND

rifabutine C

max**

↔

darunavir ASC ↑ 53%

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

L’association de la rifapentine

et de darunavir boosté n’est

pas recommandée.

L’association de la rifampicine

et de darunavir boosté est

contre-indiquée (voir rubrique

4.3).

Rifabutine

150 mg un jour sur deux

Une réduction de la dose de

rifabutine de 75% par rapport

à la dose habituelle de 300

mg/jour (soit rifabutine 150

mg un jour sur deux) et une

surveillance accrue des effets

darunavir C

min

↑ 68%

darunavir C

max

↑ 39%

somme des formes actives de la

rifabutine (molécule mère +

métabolite 25-O-désacétylé)

L’étude d’interaction a montré une

exposition systémique quotidienne à

la rifabutine comparable entre le

traitement par la rifabutine seule à la

dose de 300 mg une fois par jour et le

traitement par la rifabutine à la dose

de 150 mg un jour sur deux associé à

du darunavir/ritonavir (600 mg/100

mg deux fois par jour) avec une

augmentation d’environ 10 fois de

l’exposition quotidienne au

métabolite actif 25-O-

désacétylrifabutine. De plus, l’ASC

de la somme des formes actives de la

rifabutine (molécule mère +

métabolite 25-O-désacétyle) a été

multipliée par 1,6, tandis que la C

max

restait comparable.

Aucune donnée sur la comparaison

avec la dose de référence de 150 mg

une fois par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un

substrat du CYP3A). Une

augmentation de l’exposition

systémique au darunavir a été

observée lorsque du darunavir

coadministré avec 100 mg de

ritonavir était co-administré avec 150

mg de rifabutine un jour sur deux.

ANTICANCÉREUX

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Non étudié. Le darunavir boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

anticancéreux.

(inhibition du CYP3A)

indésirables liés à la

rifabutine est justifiée chez

les patients recevant

l’association avec du

darunavir co-administré avec

le ritonavir. En cas de

problèmes de tolérance, une

augmentation supplémentaire

de l’espacement des doses de

rifabutine et/ou une

surveillance des

concentrations de rifabutine

doivent être envisagées. Les

recommandations officielles

doivent être prises en compte

pour le traitement de la

tuberculose chez les patients

infectés par le VIH. Sur la

base du profil de tolérance de

darunavir/ritonavir,

l’augmentation de

l’exposition au darunavir en

présence de rifabutine ne

nécessite pas une adaptation

posologique de

darunavir/ritonavir.

Sur la base d’une modélisation

pharmacocinétique, cette

réduction de la dose de 75%

s’applique également aux

patients recevant la rifabutine

à des doses autres que 300

mg/jour.

La co-administration de

darunavir associé au cobicistat

avec la rifabutine n’est pas

recommandée.

Les concentrations de ces

médicaments peuvent être

augmentées lors de la

coadministration avec du

darunavir boosté conduisant à

un risque accru d’effets

indésirables habituellement

associés à ces médicaments.

La prudence est nécessaire

lorsque l’un de ces

anticancéreux est associé à du

darunavir boosté.

L’utilisation concomitante de

l’évérolimus ou de l’irinotécan

et de darunavir boosté n’est

pas recommandée.

Evérolimus

Irinotécan

ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine

Non étudié. Le darunavir boosté

est susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de

ces anti-psychotiques.

(inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante

de darunavir boosté et de la

quétiapine est contre-indiquée

car elle peut augmenter la

toxicité liée à la quétiapine.

Des concentrations élevées de

quétiapine peuvent entraîner

un coma (voir rubrique 4.3).

Une diminution de la

posologie peut être nécessaire

pour ces médicaments

lorsqu’ils sont coadministrés

avec du darunavir boosté.

L’administration concomitante

de darunavir boosté avec la

lurasidone, le pimozide ou le

sertindole est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3).

Une surveillance clinique est

recommandée lors de la

coadministration de darunavir

boosté et des β–bloquants.

Une plus faible posologie du

β–bloquant doit être

envisagée.

Une surveillance clinique des

effets thérapeutiques et

secondaires est recommandée

lorsque ces médicaments sont

co-administrés avec du

darunavir boosté.

L’utilisation concomitante de

darunavir boosté et de

corticostéroïdes

(toutes voies

d'administration)

qui sont

métabolisés par le CYP3A

peut augmenter le risque de

développement d’effets

systémiques des

corticostéroïdes, y compris le

syndrome de Cushing et la

suppression surrénalienne. La

co-administration avec des

corticostéroïdes métabolisés

par le CYP3A n’est pas

recommandée à moins que les

bénéfices potentiels pour le

Perphénazine

Rispéridone

Thioridazine

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

Non étudié. Le darunavir boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

antipsychotiques.

(inhibition du CYP3A, du CYP2D6

et/ou de la P-gp)

β-BLOQUANTS

Carvédilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié. Le darunavir boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

β– bloquants.

(inhibition du CYP2D6)

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes

principalement métabolisés

par le CYP3A (incluant la

bétaméthasone, le

budésonide, le fluticasone, le

mométasone, la prédnisone et

le triamcinolone)

Non étudié. Le darunavir boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques des

inhibiteurs de canaux calciques.

(inhibition du CYP3A et/ou du

CYP2D6)

Fluticasone : au cours d’une étude

clinique conduite chez des sujets

sains, au cours de laquelle le

ritonavir sous forme de capsules a été

administré à la posologie de 100 mg

deux fois par jour en association avec

50 μg de propionate de fluticasone

par voie nasale (4 fois par jour)

pendant sept jours, les concentrations

plasmatiques de propionate de

fluticasone ont augmenté

significativement, alors que les taux

de cortisol endogène ont diminué

d’environ 86% (avec un intervalle de

confiance à 90% : 82 à 89%). Des

effets plus importants sont attendus

lorsque le fluticasone est inhalé. Des

effets systémiques liés à la

corticothérapie tels qu’un syndrome

de Cushing et une inhibition des

fonctions surrénaliennes ont été

rapportés chez des patients recevant

du ritonavir et du fluticasone inhalé

ou administré par voie nasale. Les

effets d’une exposition systémique

élevée du fluticasone sur les taux

plasmatiques de ritonavir ne sont pas

encore connus.

Autres corticostéroïdes : interaction

non étudiée. Les concentrations

plasmatiques de ces médicaments

peuvent être augmentées lorsqu’ils

sont co-administrés avec du

darunavir boosté , ce qui entraîne une

réduction des concentrations du

cortisol sérique

Non étudié. Le dexaméthasone peut

diminuer l’exposition au darunavir.

(induction du CYP3A)

patient soient supérieurs aux

risques, auquel cas celui-ci

doit être surveillé pour

détecter d’éventuels effets

systémiques des

corticostéroïdes.

D’autres corticostéroïdes,

moins dépendants du

métabolisme du CYP3A, par

exemple la béclométhasone

doivent être envisagés, en

particulier pour l’utilisation à

long terme.

Dexaméthasone (par voie

systémique)

Le dexaméthasone par voie

systémique doit être utilisé

avec précaution lorsqu’il est

associé à du darunavir boosté.

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

Bosentan

Non étudié. L’utilisation

concomitante du bosentan et du

darunavir boosté peut augmenter les

concentrations plasmatiques du

bosentan.

Le bosentan est susceptible de

diminuer les concentrations

plasmatiques du darunavir et/ou de

son booster pharmacocinétique.

(induction du CYP3A).

En cas d’administration

concomitante avec du

darunavir et une faible dose de

ritonavir, la tolérance du

bosentan doit être surveillée.

La co-administration de

darunavir associé au cobicistat

et du bosentan n’est pas

recommandée.

ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Le darunavir boosté peut augmenter

l’exposition au grazoprevir

(inhibition du CYP3A et de

l’OATP1B)

L’utilisation concomitante de

darunavir boosté et

d’elbasvir/grazoprevir est

contre-indiquée (voir rubrique

4.3)

La co-administration de

darunavir boosté avec

glécaprévir/pibrentasvir n’est

pas recommandée.

Glécaprévir/pibrentasvir

En théorie, darunavir boosté

peut augmenter l’exposition

au glécaprévir et au

pibrentasvir (inhibition de la

P-gp, de la BCRP et/ou de

l’OATP1B1/3).

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum

perforatum)

Non étudié. Le millepertuis peut

diminuer les concentrations

plasmatiques de darunavir ou de

son booster pharmacocinétique.

(induction du CYP450)

Le darunavir boosté ne doit

pas être utilisé avec des

produits contenant du

millepertuis (Hypericum

perforatum),

(voir rubrique

4.3). Chez un patient prenant

déjà du millepertuis, il

convient d’arrêter le

millepertuis et, si possible, de

contrôler la charge virale.

L’exposition au darunavir (et

également l’exposition au

ritonavir) peut augmenter à

l’arrêt du millepertuis. L’effet

inducteur peut persister

pendant au moins 2 semaines

après l’arrêt du traitement par

le millepertuis.

L’augmentation des

concentrations plasmatiques de

la lovastatine et de la

simvastatine peut provoquer

des myopathies, incluant des

rhabdomyolyses. L’utilisation

concomitante de darunavir

boosté avec la lovastatine et la

simvastatine est donc contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Lorsque l’administration

d’atorvastatine et de darunavir

boosté est souhaitée, il est

recommandé de débuter par

une dose d'atorvastatine de 10

mg une fois par jour. Une

augmentation progressive de la

dose d’atorvastatine peut être

envisagée en fonction de la

réponse clinique.

Lorsque l’association de

pravastine et de darunavir

boosté est souhaitée, il est

recommandé de débuter par la

dose de pravastatine

la plus faible possible et

d’augmenter les doses jusqu’à

l’effet clinique recherché tout

en surveillant la tolérance.

INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine

Simvastatine

Non étudié. Il est attendu que les

concentrations plasmatiques de la

lovastatine et de la simvastatine

soient augmentées de manière

importante lorsqu’ils sont co-

administrés avec du darunavir boosté.

(inhibition du CYP3A)

Atorvastatine

10 mg une fois par jour

atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois

atorvastatine C

min

↑ ≈5,5-10 fois

atorvastatine C

max

↑ ≈2 fois

darunavir/ritonavir

Pravastatine

40 mg en dose unique

atorvastatine ASC ↑ 290 %

atorvastatin C

max

↑ 319 %

atorvastatine C

min

avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

pravastatine ASC ↑ 81%

pravastatine C

min

pravastatine C

max

↑ 63%

¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a

été observée chez un nombre limité

de sujets

Rosuvastatine

10 mg une fois par jour

rosuvastatine ASC ↑ 48%

║

rosuvastatine C

max

↑ 144%

║

║sur la base des données publiées

avec darunavir/ritonavir

rosuvastatine ASC ↑ 93%

rosuvastatine C

max

↑ 277%

rosuvastatine C

min

avec darunavir/cobicistat

800/150 mg

Lorsque l’administration de la

rosuvastatine et de darunavir

boosté est nécessaire, il est

recommandé de débuter par la

dose de rosuvastatine la plus

faible possible et d’augmenter

la dose jusqu’à obtention de

l’effet clinique recherché tout

en surveillant la tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide

En théorie, du darunavir boosté

devrait augmenter l’exposition au

lomitapide en cas de co-

administration.

(inhibition du CYP3A)

La co-administration est

contre-indiquée (voir

rubrique 4.3)

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H

Ranitidine

150 mg deux fois par jour

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Le darunavir boosté peut être

coadministré avec les

antagonistes des récepteurs H

sans adaptation posologique.

Un suivi des concentrations de

l’agent immunosuppresseur

doit être réalisé en cas de

coadministration.

L’utilisation concomitante de

l’évérolimus et de darunavir

boosté n’est pas recommandée.

L’utilisation concomitante du

salmétérol et du darunavir

boosté n’est pas recommandée.

Cette association peut

entraîner une augmentation du

risque d’évènement indésirable

cardiovasculaire avec le

salmétérol, incluant un

allongement du QT, des

palpitations et une tachycardie

sinusale.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Evérolimus

Non étudié. L’exposition à ces

immunosuppresseurs sera augmentée

en cas de co-administration avec du

darunavir boosté.

(inhibition du CYP3A)

AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol

Non étudié. L’utilisation

concomitante du salmétérol et

du darunavir boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques du salmétérol.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone

R(-) méthadone ASC ↓ 16%

Aucune adaptation

Dose individuelle allant

posologique de la méthadone

R(-) méthadone C

min

↓ 15%

n’est nécessaire lors de

de 55 mg à 150 mg une

R(-) méthadone C

max

↓ 24%

l’initiation de la

fois par jour

coadministration avec du

Le darunavir/cobicistat peut, à

darunavir boosté. Cependant,

l’inverse, augmenter les

une adaptation posologique de

concentrations plasmatiques de la

méthadone (voir le RCP du

cobicistat).

la méthadone peut être

nécessaire lors d’une co-

administration au long cours.

En conséquence, une

surveillance clinique est

recommandée, puisqu’il peut

être nécessaire d’adapter le

traitement d’entretien chez

certains patients.

La significativité clinique de

l’augmentation des paramètres

pharmacocinétiques de la

norbuprénorphine n’a pas été

établie. Une adaptation de la

posologie de la buprénorphine

lors de la co-administration

avec du darunavir boosté

n’apparait pas nécessaire mais

une surveillance clinique

attentive des signes de toxicité

aux opioïdes est

recommandée.

Une surveillance clinique est

recommandée en cas de co-

administration du darunavir

boosté et de ces analgésiques.

Buprénorphine/naloxone

8/2 mg–16/4 mg une fois par

jour

buprénorphine ASC ↓ 11%

buprénorphine C

min

↔

buprénorphine C

max

↓ 8%

norbuprénorphine ASC ↑

46% norbuprénorphine C

min

↑

71% norbuprénorphine C

max

↑

36% naloxone ASC ↔

naloxone C

min

naloxone C

max

↔

Fentanyl

Oxycodone

Tramadol

En théorie, le darunavir boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques de ces analgésiques.

(inhibition du CYP2D6 et/ou

du CYP3A)

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone

Éthinylestradiol

(3 mg/0,02 mg une fois par

jour)

drospirénone ASC ↑ 58 %

€

drospirénone C

min

€

drospirénone C

max

↑ 15 %

€

éthinylestradiol ASC



30 %

€

éthinylestradiol C

min

€

éthinylestradiol C

max



14 %

€

avec darunavir/cobicistat

éthinylestradiol ASC ↓ 44%

éthinylestradiol C

min

↓ 62%

éthinylestradiol C

max

↓ 32%

noréthistérone ASC ↓ 14%

noréthistérone C

min

↓ 30%

noréthistérone C

max

↔

avec darunavir/ritonavir

Lorsque le darunavir est co-

administré avec un produit

contenant de la drospirénone,

une surveillance clinique est

recommandée en raison du

risque d’hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives

alternatives ou

supplémentaires sont

recommandées lorsque des

contraceptifs à base

d’œstrogène sont co-

administrés avec du darunavir

boosté. Les signes cliniques de

déficit en œstrogènes doivent

être surveillés chez les

patientes recevant des

œstrogènes en tant que

traitement hormonal

substitutif.

Ethinylestradiol

Noréthistérone

35 µg/1 mg une fois par jour

ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol

Non étudié.

La co-administration de

darunavir boosté et du

naloxegol est contre-indiquée.

L’association de l’avanafil et

de darunavir boosté est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des

autres inhibiteurs de la PDE5

pour le traitement des troubles

de l’érection et de darunavir

boosté doit se faire avec

précaution. Si un traitement

par sildénafil, vardénafil ou

tadalafil est indiqué en

coadministration à du

darunavir boosté, les

posologies recommandées sont

les suivantes : sildénafil à dose

unique ne dépassant pas 25 mg

sur 48 heures, vardénafil à

dose unique ne dépassant pas

2,5 mg sur 72 heures ou

tadalafil à dose unique ne

dépassant pas 10 mg sur 72

heures.

Il n’a pas été établi de dose

efficace et bien tolérée du

sildénafil utilisé dans le

traitement de l’hypertension

artérielle pulmonaire co-

administré avec du darunavir

boosté. Le risque

d’évènements indésirables

associés au sildénafil (incluant

troubles visuels, hypotension,

érection prolongée et syncope)

est plus élevé. C’est pourquoi

la coadministration de

darunavir boosté et du

sildénafil lorsqu’il est utilisé

dans le traitement de

l’hypertension artérielle

pulmonaire est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3).

La co-administration du

tadalafil utilisé dans le

traitement de l’hypertension

artérielle pulmonaire avec du

darunavir boosté n’est pas

recommandée.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des

troubles de l’érection

Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Au cours d’une étude d’interaction

il a été observé une exposition

systémique au sildénafil comparable

après une prise unique de 100 mg de

sildénafil administré seul et après une

prise unique de 25 mg de sildénafil

coadministré avec du darunavir et

une faible dose de ritonavir.

Dans le traitement de

l’hypertension artérielle

pulmonaire

Sildénafil

Tadalafil

Non étudié. L’utilisation

concomitante du sildénafil ou du

tadalafil utilisé dans le traitement de

l’hypertension artérielle pulmonaire

et de darunavir boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques du sildénafil ou du

tadalafil.

(inhibition du CYP3A)

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

20 mg une fois par jour

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Le darunavir boosté peut être

coadministré avec les

inhibiteurs de la pompe à

protons sans adaptation

posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam (par voie

parentérale)

Zoldipem

Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques

sont fortement métabolisés par le

CYP3A. La co-administration avec

du darunavir boosté peut entraîner

une forte augmentation des

concentrations de ces médicaments.

Si le midazolam par voie parentérale

est co-administré avec du darunavir

boosté, ceci peut entraîner une

importante augmentation de la

concentration de cette

benzodiazépine. Les données sur

l’utilisation concomitante du

midazolam administré par voie

parentérale avec d’autres inhibiteurs

de protéase semblent indiquer une

possible augmentation, de 3 à 4 fois,

des taux plasmatiques du midazolam.

Une surveillance clinique est

recommandée lors de la

coadministration de darunavir

boosté avec ces

sédatifs/hypnotiques et une

réduction de la posologie des

sédatifs/hypnotiques doit être

envisagée.

Si le midazolam par voie

parentérale est co-administré

avec du darunavir boosté, cela

doit être réalisé dans une unité

de soins intensifs (USI) ou

dans une structure similaire

afin d'assurer une surveillance

clinique étroite et une prise en

charge médicale appropriée en

cas de dépression respiratoire

et/ou de sédation prolongée.

Une adaptation posologique

du midazolam doit être

envisagée, particulièrement si

plus d’une dose de midazolam

est administrée.

L’association de darunavir

boosté avec le triazolam ou le

midazolam par voie orale est

contre-indiquée (voir rubrique

4.3)

Midazolam (par voie orale)

Triazolam

TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine

Non étudié.

La co-administration de darunavir

boosté avec la dapoxétine est

contre-indiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine

Solifénacine

Non étudié.

Utiliser avec précaution.

Surveiller les effets indésirables

de la fésotérodine ou de la

solifénacine, une réduction de la

dose de la fésotérodine ou de la

solifénacine peut être nécessaire.



Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou

avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du

VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le

VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs

de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡

L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le

traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de

transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience

clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir

chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la

gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal

(voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec l une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse

que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition

au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et

d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas

être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par

darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées

chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour)

entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles

chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka doivent être informées qu’elles ne

doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet

sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable

sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont

été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec le

cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude

d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un

traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté

au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de

95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par

notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les

effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde,

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée,

hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir//ritonavir

800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec

du darunavir//ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des

nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de

nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des

données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir//ritonavir

800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec du darunavir/cobicistat (N= 313 patients

naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de

traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient

: diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient :

diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,

éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du

cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein

de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de

gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent

(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec du darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise

sur le marché.

Classe de systèmes

Effet indésirable

d’organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

peu fréquent

herpes simplex

Affections hématologiques et du système lymphatique

peu fréquent

thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

rare

Hyperéosinophilie

Affections du système immunitaire

peu fréquent

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité

(médicamenteuse)

Affections endocriniennes

peu fréquent

hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

peu fréquent

goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de

poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines

de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation

de la lactate déshydrogénase sanguine

Affections psychiatriques

fréquent

insomnie

peu fréquent

dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves

anormaux, cauchemars, diminution de la libido

rare

état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation

Affections du système nerveux

fréquent

céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses

peu fréquent

rare

Affections oculaires

peu fréquent

léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de

l’attention, troubles de la mémoire, somnolence

syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du

sommeil

hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire

rare

trouble de la vision

Affections de l’oreille et du labyrinthe

peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

peu fréquent

infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle

QT, tachycardie

rare

infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

peu fréquent

hypertension, rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent

dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

rare

Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

très fréquent

diarrhée

fréquent

peu fréquent

vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de

l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse,

haut le cœur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,

augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée

augmentation de l’alanine aminotransférase

rare

Affections hépatobiliaires

fréquent

peu fréquent

hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,

augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate

aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,

augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la

gamma-glutamyltransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

fréquent

éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,

papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit

peu fréquent

œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,

urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,

acné, peau sèche, pigmentation des ongles

rare

indéterminée

DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,

dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie

syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose

exanthématique aiguë généralisée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

peu fréquent

myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,

arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la

créatine phosphokinase sanguine

rare

raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire

Affections du rein et des voies urinaires

peu fréquent

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,

augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,

nycturie, pollakiurie

rare

diminution de la clairance rénale de la créatinine

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

dysfonctionnement érectile, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent

asthénie, fatigue

peu fréquent

pyrexie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation

de chaleur, irritabilité, douleur

frissons, sensation d’état anormal, xérosis

rare

Effets indésirables rapportés avec du darunavir/cobicistat chez les patients adultes

Classe de systèmes

Effet indésirable

d’organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Affections du système immunitaire

fréquent

hypersensibilité (médicamenteuse) syndrome

peu

inflammatoire de restauration immunitaire

fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie,

hyperlipidémie

Affections psychiatriques

fréquent

très fréquent

rêves anormaux

Céphalées

Affections du système nerveux

Affections gastro-intestinales

très fréquent

diarrhée, nausées

fréquent

peu fréquent

Affections hépatobiliaires

vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,

dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques

pancréatite aiguë

fréquent

peu

fréquent

très fréquent

augmentation des enzymes hépatiques

hépatite*, hépatite cytolytique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,

papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et

la dermatite allergique) œdème de Quincke, prurit, urticaire

fréquent

rare

indéterminée

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *,

syndrome de Stevens-Johnson*

syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose

exanthématique aiguë généralisée*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

fréquent

myalgies

peu

ostéonécrose*

fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

gynécomastie*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent

fatigue

peu

asthénie

fréquent

Investigation

fréquent

augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais

ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également

avec du darunavir/cobicistat.

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant

principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite

du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude

à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour

avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées

ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir

qu’avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans

darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées

considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires.

Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9,

4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de

2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans

les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir

rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont

été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les

inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques

connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au

long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes

(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le

délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après

l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles

recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi de darunavir en association avec du ritonavir dans la population

pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais

de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et

pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose

deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),

infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir

avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux.

12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et

naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois

par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui

observé dans la population adulte.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1968 patients pré-traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg,

deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients

coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à

l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique

4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –

voir Annexe V*.

4.9

Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec le cobicistat une

faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme

de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été

administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage

par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes

vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il

est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC :

J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1

de 4,5 x 10

-12

M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du

VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures

et infectieuses.

Activité antivirale

in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que

des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires

T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages

humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE

) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM

(0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale

in vitro

sur un large éventail

d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de

comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE

sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est

de 87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection

in vitro

de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été

longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de

concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et

montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4

substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir

des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de

la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai

TITAN

et l’analyse compilée des essais

POWER

1, 2 et 3 et les essais

DUET

1 et 2) ont montré que la

réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée

lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou

apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE

(fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a

été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de

40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion

sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC >

40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100

mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au

tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients

naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de

sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais

ARTEMIS, ODIN

TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Semaine 192

Semaine 48

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

600/100 mg

une fois par

une fois par jour

deux fois par

deux fois par jour

jour

N=294

jour

N=298

N=343

N=296

Nombre total d’échecs

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

virologiques , n (%)

Rebonds

39 (11,4%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Absence de réponse

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de

l’échec, ayant développé des mutations

, n/N

Mutations primaires

0/43

1/60

0/42

6/28

(majeures) aux IP

Mutations de

4/43

7/60

4/42

10/28

résistance aux IP

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de

l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N

0/39

1/58

0/41

3/26

amprénavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml,

excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir,

au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE

(fold

change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des

inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai

ARTEMIS,

aucune résistance croisée avec d’autres

IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec

les autres IP du VIH n’a été observée.

darunavir

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique des boosters pharmacocinétiques sur le darunavir a été

évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir

avec 100 mg de ritonavir ou autre bosster pharmacocinétique une fois par jour. Les paramètres

pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le

ritonavir.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par

jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les

analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III

ARTEMIS,

randomisé, contrôlé, en ouvert

chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant du

darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour

(administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond

composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de

200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de

l’essai

ARTEMIS

Semaine 48

Résultats

Darunavir/

ritonavir

800/100

une fois

par jour

N=343

83,7%

(287)

Lopinavir/ Différence entre

ritonavir

les

traitements

800/200

mg par jour (IC 95% de la

N=346

différence)

Darunavir/

ritonavir

800/100

une fois

par jour

N=343

79,0%

(271)

Semaine 96

Lopinavir/ Différence

ritonavir

entre les

traitements

800/200

mg par jour (IC 95%

N=346

de la

différence)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7)

ARN du

VIH-1

< 50

copies/ml

Tous les

patients

Patients

avec : ARN

VIH à

l’inclusion

< 100 000

ARN VIH à

l’inclusion

≥ 100 000

Taux CD4+

l’inclusion

< 200

Taux CD4+

l’inclusion

≥ 200

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9)

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

(-2,3; 13,0)

79,5%

(93/117)

79,4%

(112/141)

66,7%

(80/120)

70,3%

(104/148)

12,8%

(1,6; 24,1)

9,2%

(-0,8; 19,2)

76,1%

(89/117)

78,7%

(111/141)

62,5%

(75/120)

64,9%

(96/148)

13,6%

(1,9; 25,3)

13,9%

(3,5; 24,2)

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2)

Variation

137

141

171

188

médiane du

taux de CD4+

par rapport à

l’inclusion (x

/L)

Données basées sur les analyses à la semaine 48

Données basées sur les analyses à la semaine 96

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec

une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie comme le

pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée

(delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per

Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données

à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines

de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par

jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN

est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une

fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le

VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au

test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse

d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux

groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Darunavir/ritonavir

600/100 mg deux fois

par jour + TO

N=296

70,9% (210)

Résultats

ARN du

VIH-1 < 50

copies/ml

Avec ARN du

VIH-1

à l’inclusion

(copies/ml)

< 100 000

≥ 100 000

Avec taux de

CD4+ à

l’inclusion (x 10

cellules/L)

≥ 100

< 100

Darunavir/ritonavir

800/100 mg une fois

par jour + TO

N=294

72,1% (212)

Différence entre les

traitements

(IC 95% de la

différence)

1,2% (-6.1; 8.5)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

VIH-1

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0 ; 12,6)

Type B

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6 ; 13,7)

Type AE

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0 ; -5,3)

Type C

Autre

Variation moyenne

108

112

-5

(-25; 16)

du taux de CD4+ par

rapport

à l’inclusion (x 10

/L)

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

Différence entre les moyennes

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward

imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients

avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir

800/100 mg une fois par jour comparé à du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été

démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités

par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un

taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10

/L (voir rubriques

4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B

sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE

est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la

tolérance et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés

par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients

ont reçu du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres

médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la

charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log

par rapport à l’inclusion.

DIONE

Résultats à la semaine 48

ARN VIH-1< 50 copies/ml

Variation du taux de CD4+ par rapport à

l’inclusion

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à

l’inclusion

Darunavir/ritonavir N=12

83,3% (10)

221

Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0

100%

log

par rapport à l’inclusion

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les

patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités

par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association

avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans

chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La

réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune

transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont

restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance

cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir

chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont

été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.

L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets

sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport

aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α

-glycoprotéine acide (GPA)

chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine

plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le

CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de

darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des

Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique

maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai

de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul

était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le

ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se

traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une

dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100

mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat

ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par

conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en

présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à

l’α

-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l

(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de

ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études

in vitro

sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit

principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le

système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme

CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au

C a montré que la majorité

de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au

ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont

été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du

darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de

C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la

dose de

C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le

darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée

respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été

d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été

respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74

enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les

doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au

darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg

deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14

enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses

déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle

observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir

rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12

enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré

que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir

comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par

jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents

pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000

copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10

enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses

déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée

chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De

plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez

les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont

similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de

darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents

pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000

copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a

montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche

d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge

supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir

légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette

différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le

C-darunavir associé au ritonavir ont montré

qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme

inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données

de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était

pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance

rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2

et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses

multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été

démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une

insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)

étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de

darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh

classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit

être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du

darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg

deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement

antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.

Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient

moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une

augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période

postpartum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de

darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement

antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse

et la période

post-partum

Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

grossesse

darunavir total

(6-12 semaines)

(n=12)

(moyenne ± ET)

(n=12)

max

, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

ASC

12h

, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

1 922 ± 825

45 880 ± 17 360

2 661 ± 1 269

56 890 ± 26 340

2 851 ± 2 216

min

, ng/ml

n=11 pour l’ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de

darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,

pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période

post-partum

Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

grossesse

darunavir total

(6-12 semaines)

(n=17)

(n=15)

(moyenne ± ET)

(n=16)

max

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

ASC

24h

, ng.h/ml

min

, ng/ml

62 289 ± 16 234

1 248 ± 542

61 112 ± 13 790

1 075 ± 594

92 116 ± 29 241

1 473 ± 1 141

In women receiving darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily during the second trimester of

pregnancy, mean intra-individual values for total darunavir C

max

, AUC

12h

and C

min

were 28%, 26% and

26% lower, respectively, as compared with postpartum; during the third trimester of pregnancy, total

darunavir C

max

, AUC

12h

and C

min

values were 18%, 16% lower and 2% higher, respectively, as

compared with postpartum.

In women receiving darunavir/ritonavir 800/100 mg once daily during the second trimester of

pregnancy, mean intra-individual values for total darunavir C

max

, AUC

24h

and C

min

were 33%, 31% and

30% lower, respectively, as compared with postpartum; during the third trimester of pregnancy, total

darunavir C

max

, AUC

24h

and C

min

values were 29%, 32% and 50% lower, respectively, as compared

with postpartum.

Treatment with darunavir/cobicistat 800/150 mg once daily during pregnancy results in low darunavir

exposure. In women receiving darunavir/cobicistat during the second trimester of pregnancy, mean

intra-individual values for total darunavir C

max

, AUC

24h

and C

min

were 49%, 56% and 92% lower,

respectively, as compared with postpartum; during the third trimester of pregnancy, total darunavir

max

, AUC

24h

and C

min

values were 37%, 50% and 89% lower, respectively, as compared with

postpartum. The unbound fraction was also substantially reduced, including around 90% reductions of

min

levels. The main cause of these low exposures is a marked reduction in cobicistat exposure as a

consequence of pregnancy-associated enzyme induction (see below).

Pharmacokinetic results of total darunavir after administration of darunavir/cobicistat

800/150 mg once daily as part of an antiretroviral regimen, during the second trimester of

pregnancy, the third trimester of pregnancy, and postpartum

Pharmacokinetics of

Second trimester

Third trimester

Postpartum

total darunavir

of pregnancy

(6-12 weeks)

(mean ± SD)

(n=7)

(n=6)

max

, ng/mL

4,340 ± 1,616

4,910 ± 970

7,918 ± 2,199

AUC

24h

, ng.h/mL

47,293 ± 19,058

47,991 ± 9,879

99,613 ± 34,862

min

, ng/mL

168 ± 149

184 ± 99

1,538 ± 1,344

The exposure to cobicistat was lower during pregnancy, potentially leading to suboptimal boosting of

darunavir. During the second trimester of pregnancy, cobicistat C

max

, AUC

24h

, and C

min

were 50%,

63%, and 83% lower, respectively, as compared with postpartum. During the third trimester of

pregnancy, cobicistat C

max

, AUC

24h

, and C

min

, were 27%, 49%, and 83% lower, respectively, as

compared with postpartum.

5.3

Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux

d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le

ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du

traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le

système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une

diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une

augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,

augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,

l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les

paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des

îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir

seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses

correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose

recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en

présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a

été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition

inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à

des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le

rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient

plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement

pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution

transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard

dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution

du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15

ème

jour de l’allaitement et

a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être

secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association

avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une

augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge

de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée

que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition

était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au

moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez

les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la

dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose

répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à

ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière

hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à

faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période

allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées

chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des

augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été

observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont

été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation

statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou

le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées

comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le

rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination

hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux

doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été

entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme

aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux

observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)

et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests

in vitro

in vivo

incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur

lymphocytes humains et le test du micronucleus

in vivo

chez la souris.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Hydroxypropylcellulose

Silice colloïdale anhydre

Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage du comprimé :

Alcool polyvinylique

Macrogol

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer, jaune (E172) - uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg

Oxyde de fer, rouge (E172)

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

3 ans

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

6.4

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés pelliculés à 400 mg :

Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :

30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,

60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,

90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,

180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés à 800 mg :

Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :

30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,

90 comprimés. 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Comprimés pelliculés à 400 mg :

30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/001

60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/002

90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/003

180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/004

Comprimés pelliculés à 800 mg :

30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/009

90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/010

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 2018

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka 600 mg comprimés pelliculés

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimés pelliculés brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une face.

Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Darunavir Krka, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec

d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de

l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).

Darunavir Krka 600 mg comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (voir rubrique

4.2)

au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux

(ARV), y compris les patients lourdement pré-traités.

au traitement de l’infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans

et pesant au moins 15 kg.

Lors de l'instauration du traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir,

les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents

antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et

phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation

du darunavir (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne

doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de

leur médecin.

Posologie

Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que

potentialisateur (booster) pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être

consulté avant l’instauration d’un traitement par du darunavir.

Darunavir Krka 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n’est pas

adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n’est pas possible d’administrer tous les dosages

pédiatriques avec ce médicament. D’autres dosages en comprimés et d’autres formulations de

darunavir sont disponibles.

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée avec 100 mg de ritonavir

deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de Darunavir Krka 600 mg peuvent

être utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.

Patients adultes naïfs d’ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV voir le Résumé des Caractéristiques du

Produit de Darunavir Krka 400 mg et 800 mg comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et

adolescents en fonction du poids.

Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavir

chez les enfants et adolescents naïfs

de traitement (de 3 à 17 ans)

Poids (kg)

≥ 15 kg à < 30 kg

≥ 30 kg à < 40 kg

Dose (une fois par jour au cours d’un repas)

600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour

675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour

ritonavir solution buvable : 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Il est généralement recommandé de prendre du darunavir deux fois par jour avec du ritonavir au cours

d’un repas.

Une posologie en une prise par jour de darunavir, administré avec du ritonavir au cours d’un repas,

peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans

aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du

VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

La dose recommandée de darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez les enfants et les

adolescents est fonction du poids et ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100

mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).

Dose recommandée de darunavir comprimés et de ritonavir

chez les enfants et adolescents

pré-traités (de 3 à 17 ans)

Poids (kg)

≥ 15 kg–< 30 kg

≥ 30 kg–< 40 kg

≥ 40 kg

Dose (une fois par jour au cours

d’un repas)

600 mg darunavir/100 mg

ritonavir une fois par jour

675 mg darunavir/100 mg

ritonavir une fois par jour

Dose (deux fois par jour au cours

d’un repas)

375 mg darunavir/50 mg ritonavir

deux fois par jour

450 mg darunavir/60 mg ritonavir

deux fois par jour

600 mg darunavir/100 mg

ritonavir deux fois par jour

800 mg darunavir/100 mg

ritonavir une fois par jour

ritonavir solution buvable : 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test

génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est

recommandé d’utiliser une posologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et

adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients

prétraités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

En cas d’oubli d’une dose de darunavir et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire

habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose

prescrite de darunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de 6 heures après

l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le

schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et

de l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir

associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus

de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir

associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé

avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez

les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-

Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune

donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au

darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être

utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir

rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la

mesure où la posologie à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de

patients (voir rubrique 5.1). Darunavir Krka/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de

moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la

période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice

attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de

ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur

l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

Co-administration de rifampicine et de darunavir associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum

perforatum) (voir rubrique 4.5).

Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont

la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des

concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le

pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :

alfuzosine

amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine,

astémizole, terfénadine

colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou

hépatique (voir rubrique 4.5)

les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,

méthylergonovine)

elbasvir / grazoprevir

cisapride

dapoxétine

dompéridone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le

midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,

avanafil

simvastatine,lovastatine et lompitapide (voir rubrique 4.5)

dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise

sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut

être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de

prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la

réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir comme

« booster » pharmacocinétique et en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par

conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant

l’instauration du traitement par le darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas

modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la

dose de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α

-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend

de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des

médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec de cobicistat ou une faible

dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus

d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du

VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10

cellules/L (voir rubrique

4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été

étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches

VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3

ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le

risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des

traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et

5.2).

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant

limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution

de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents

(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3063), des réactions

cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont

été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and

Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et

depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de

pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée.

Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions

cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption

cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs

musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir,

des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du

darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les

patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été

rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique de

darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un

traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des

troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active

présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables

hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement

antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces

médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du

darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue

des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de

traitement par du darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente,

une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le

traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation

cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,

nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du

darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des

troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les

patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des

concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces

patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour

darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir

étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon