Atazanavir krka 300 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Atazanavir Krka 300 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 79,43 mg de lactose monohydraté.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 105,91 mg de lactose monohydraté.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 158,86 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 1. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule est
de couleur orange-brunâtre. La marque A150 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 0. Le corps et la coiffe de la gélule sont de couleur orange-brunâtre. La
marque A200 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le contenu de la gélule est une poudre
blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 00. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule
est de couleur brun foncé. La marque A300 est imprimée en blanc sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Atazanavir Krka gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent
et l’enfant âgé de 6 ans ou plus (voir rubrique 4.2).
2
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥
4 mutations).
Le choix d'un traitement par Atazanavir Krka chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait
prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d’Atazanavir Krka gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel
(voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l’adulte. Atazanavir Krka
gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 :
Dose pédiatrique d’Atazanavir Krka gélules et de ritonavir chez les enfants et
adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
Dose d’Atazanavir Krka une
Dose de ritonavir
a
une fois
Poids corporel (kg)
fois par jour
par jour
15 à moins de 35
200 mg
100 mg
au moins 35
300 mg
100 mg
a
Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg):
D’autres formulations de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au
moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes
alternatives). Le passage des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont
capables d'avaler des gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit des autres formulations).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Atazanavir Krka associé au ritonavir n’est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
L’atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, Atazanavir Krka associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère. Atazanavir Krka associé au ritonavir ne doit pas
être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3,
4.4 et 5.2).
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant de l’atazanavir boosté par le ritonavir
3
(voir rubrique 4.4), Atazanavir Krka non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la
nourriture (voir rubrique 5.2). Atazanavir Krka non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse et période du post-partum
Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
Atazanavir Krka à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre
d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de
compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données
disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir
est administré avec des médicaments connus pour réduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple :
ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H
2
).
-
Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H
2
s'avère
nécessaire, une augmentation de la dose d’Atazanavir Krka à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
-
Il n'est pas recommandé d'utiliser Atazanavir Krka associé au ritonavir chez les patientes
enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H
2
.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum:
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l’accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
-
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
Atazanavir Krka ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Atazanavir Krka est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Atazanavir Krka associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).
Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).
Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est
utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne
4
la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les
rubriques 4.4 et 4.5.
Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome
P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole,
terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale
(pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, voir
rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
(voir
rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
La co-administration d’atazanavir avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour
n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil
de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas
recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être
envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’éfavirenz.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5.).
Patients avec pathologies coexistantes
Insuffisance hépatique : L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations
plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l'efficacité de l’atazanavir n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et
traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal
d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou
C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces
médicaments (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt
de traitement doit être envisagé.
Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffisance rénale. Cependant, Atazanavir Krka n’est pas recommandé chez les patients
hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Allongement de l’intervalle QT : Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont
été observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments
connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les
patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du
5
second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), Atazanavir Krka doit être utilisé avec
précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). Atazanavir Krka doit
être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement
allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie,
syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).
Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés
spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités
avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à
certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement
avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de
causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles
doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, il a été démontré que l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-
glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir
rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine,
chez les patients recevant de l’atazanavir, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un
traitement antirétroviral alternatif à Atazanavir Krka peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral
observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet,
n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique
et l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations d’atazanavir et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de
ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes
Atazanavir Krka boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer
l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.
Le retrait du ritonavir d'un traitement par Atazanavir Krka boosté n'est pas recommandé, mais il peut
être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la
nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :
-
absence d'échec virologique antérieur
-
charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours
-
souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.
Atazanavir Krka administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du
ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de
l'atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir
boosté), ou en cas d'observance incertaine.
Atazanavir Krka administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car
cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et
6
le risque de transmission verticale.
Cholélithiase
Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de
signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être
envisagé.
Maladie rénale chronique
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).
Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans
certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance
rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du
traitement peut être envisagé.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai
d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de
l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être
étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. Atazanavir Krka doit être arrêté en cas de
survenue d'une éruption cutanée sévère.
La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat
7
des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un
syndrome DRESS associé à l'utilisation d’Atazanavir Krka, le patient ne doit pas reprendre Atazanavir
Krka.
Interactions avec d'autres médicaments
L'association d’Atazanavir Krka avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d’Atazanavir Krka avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.5). Si la co-administration d’Atazanavir Krka et d’un INNTI est nécessaire, une
augmentation de la dose d’Atazanavir Krka et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en
association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d’Atazanavir Krka
avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions
particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil
ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Atazanavir
Krka. La co-administration d’Atazanavir Krka avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une
forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux
inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir
rubrique 4.5).
La co-administration du voriconazole et d’Atazanavir Krka associé au ritonavir n’est pas
recommandée, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du
voriconazole.
Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit
nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d’Atazanavir Krka/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing
ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante du salmétérol et d’Atazanavir Krka peut entraîner une augmentation des
effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et
d’Atazanavir Krka n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté
quelle qu’en soit la cause.
La co-administration d’Atazanavir Krka avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association d’Atazanavir Krka avec un inhibiteur de la pompe à
protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une
augmentation de la posologie d’Atazanavir Krka à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; des posologies
des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être
dépassées.
La co-administration d’Atazanavir Krka et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs
oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par
conséquent doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Sécurité d’emploi
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques
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que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré
ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8).
Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements
de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de
branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), Atazanavir Krka doit être
utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur le risque. Une surveillance
cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
Efficacité
L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance
multiples.
Excipients
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Lorsqu’Atazanavir Krka et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du
ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant
que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté
avant l'initiation d'un traitement à base d’Atazanavir Krka et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
Atazanavir Krka est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont
un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride,
pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes
de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante d’atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris
l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des
concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque
d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co-
administration d’atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre-
indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir
rubrique 4.3)
Autres interactions
Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous
(une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par
“↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre
parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez
des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec
de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir
rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent
être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments
Médicaments par aire
thérapeutique
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
Interaction
Recommandations concernant la
co-administration
L'administration concomitante
ASC d’atazanavir ↑43 % (↑30 %
9
par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
↑57 %)
C
max
d'atazanavir ↑12 % (↑1 % ↑24 %)
C
min
d'atazanavir ↑23 % (↑13 %
↑134 %)
ASC du grazoprévir : ↑958 % (↑678 %
↑1339 %)
C
max
du grazoprévir : ↑524 % (↑342 %
↑781 %)
C
min
du grazoprévir : ↑1064 %
(↑696 % ↑1602 %)
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
ASC d’atazanavir ↑7 % (↑2 % ↑17 %)
C
max
d’atazanavir ↑2 % (↓4 % ↑8 %)
C
min
d'atazanavir ↑15 % (↑2 % ↑29 %)
ASC d'elbasvir : ↑376 % (↑307 %
↑456 %)
C
max
d’elbasvir : ↑315 % (↑246 %
↑397 %)
C
min
d’elbasvir : ↑545 % (↑451 %
↑654 %)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ASC de sofosbuvir : ↑40% (↑25%
↑57%)
C
max
du sofosbuvir : ↑29% (↑9%
↑52%)
ASC de velpatasvir : ↑93% (↑58%
↑136%)
C
max
de velpatasvir : ↑29% (↑7%
↑56%)
ASC de voxilaprévir : ↑331% (↑276%
↑393%)
C
max
de voxilaprévir : ↑342% (↑265%
↑435%)
* Absence d’interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L’effet sur l’exposition à l’atazanavir
et au ritonavir n’a pas été étudié.
Attendu :
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Le mécanisme de l’interaction entre
atazanavir/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l’OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
d’atazanavir et
d'elbasvir/grazoprévir est contre-
indiquée en raison d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques de
grazoprévir et d'une augmentation
potentielle du risque d'élévation des
taux d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Elbasvir 50 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
Sofosbuvir 400 mg /
velpatasvir 100 mg
/voxilaprévir 100 mg en dose
unique*
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
La co-administration
d’atazanavir et de produits
contenant du voxilaprévir
devrait augmenter la
concentration de voxilaprévir.
La co-administration
d’atazanavir et de traitements
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
Glecaprévir 300 mg /
pibrentasvir 120 mg une
fois par jour
ASC de glecaprévir : ↑553%
(↑424% ↑714%)
C
max
de glecaprévir ↑306%
10
La co-administration
d’atazanavir et de
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(atazanavir 300 mg /
ritonavir 100 mg une fois par
jour*)
(↑215% ↑423%)
C
min
de glecaprévir ↑1330%
(↑885% ↑1970%)
ASC de pibrentasvir : ↑64%
(↑48% ↑82%)
C
max
de pibrentasvir : ↑29%
(↑15% ↑45%)
C
min
de pibrentasvir : ↑129%
(↑95% ↑168%)
* Effet de l’atazanavir et du
ritonavir sur la première dose de
glecaprévir et pibrentasvir.
fixe est contre-indiquée en
raison de l'augmentation
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques du
glecaprévir et du pibrentasvir
(voir rubrique 4.3)
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de protéase :
La co-administration d’atazanavir/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas
été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs de
protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Le ritonavir 100 mg une fois par
Ritonavir 100 mg une fois par
ASC d’atazanavir : ↑250 % (↑144 %
↑403 %)*
jour agit en potentialisant la
jour
(atazanavir 300 mg une fois par C
max
d’atazanavir ↑120 % (↑56 %
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
↑211 %)*
C
min
d’atazanavir ↑713 % (↑359 %
Etudes conduites chez des
↑1339 %)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse combinée,
l’atazanavir 300 mg associé au
ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l’atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l’interaction entre
l’atazanavir et le ritonavir consiste en
une inhibition du CYP3A4.
L’indinavir est associé à une
La co-administration d’atazanavir
Indinavir
hyperbilirubinémie indirecte non
et de l'indinavir n'est pas
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT. recommandée (voir rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
Lamivudine 150 mg deux fois
considérant qu'un impact
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
zidovudine n’a été observé.
significatif du ritonavir sur la
deux fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs n'est
par jour)
pas attendu, la coadministration de
ces médicaments et d’atazanavir
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont
coadministrés.
La co-administration d’abacavir et
Abacavir
d’atazanavir n'est pas supposée
modifier significativement
l’exposition à l’abacavir.
Administration concomitante
La didanosine doit être prise à jeun,
Didanosine 200 mg en dose
d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
2 heures après l’atazanavir
unique (comprimés
ASC d’atazanavir ↓87 % (↓92 %
administré avec de la nourriture. Il
tamponnés) /stavudine 40 mg
↓79 %)
n’est pas attendu une modification
en dose unique
(atazanavir 400 mg en dose
C
max
d’atazanavir ↓89 % (↓94 %
significative de l’exposition à la
unique)
↓82 %)
stavudine lors de la co-
C
min
d’atazanavir ↓84 % (↓90 %
administration de la stavudine et de
↓73 %)
l’atazanavir.
11
Atazanavir, dosé une heure après
ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir ↔3 % (↓36 %
↑67 %)
C
max
d’atazanavir ↑12 % (↓33 %
↑18 %)
C
min
d’atazanavir ↔3 % (↓39 %
↑73 %)
Les concentrations d’atazanavir ont
été fortement diminuées lors de la
coadministration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme de
l’interaction est une diminution de la
solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH liée à la
présence d’agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n’a été observé.
Didanosine (avec nourriture)
ASC de la didanosine ↓34 % (↓41 %
↓27 %)
C
max
de la didanosine ↓38 % (↓48 %
↓26 %)
C
min
de la didanosine ↑25 % (↓8 %
↑69 %)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l’administration avec de la
nourriture a diminué les
concentrations de didanosine.
ASC d’atazanavir ↓22 % (↓35 %
↓6 %) *
C
max
d’atazanavir ↓16 % (↓30 %
↔0 %) *
C
min
d’atazanavir ↓23 % (↓43 % ↑2 %)
*
* Dans une analyse combinée de
différentes études cliniques,
l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-
administré avec le fumarate de
ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39)
était comparé avec
l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=
33).
L’efficacité d’atazanavir/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans
l’étude clinique 045 et chez les
patients naïfs dans l’étude clinique
138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le
mécanisme de l’interaction entre
12
Didanosine 400 mg (gélules
gastro-résistantes) en dose
unique
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil.
Etudes conduites chez des
patients infectés par le VIH
En cas de co-administration avec le
fumarate de ténofovir disoproxil, il
est recommandé de prendre de
l’atazanavir 300 mg associé à
100 mg de ritonavir et 300 mg de
fumarate de ténofovir disoproxil (le
tout en une prise par jour avec de la
nourriture).
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
l’atazanavir et le fumarate de ténofovir
disoproxil n’est pas connu.
ASC du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑37 % (↑30 % ↑45 %) C
max
du fumarate de ténofovir disoproxil
↑34 % (↑20 % ↑51 %) C
min
du
fumarate de ténofovir disoproxil
↑29 % (↑21 % ↑36 %)
Les patients devront être soumis à
une surveillance étroite des effets
indésirables associés au fumarate
de ténofovir disoproxil, en
particulier des troubles rénaux.
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Éfavrienz 600 mg une fois par
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
jour
(atazanavir 400 mg une fois par ASC d’atazanavir ↔0 % (↓9 %
jour avec ritonavir 100 mg une
↑10 %)*
fois par jour)
C
max
d’atazanavir ↑17 % (↑8 %
↑27 %)*
C
min
d’atazanavir ↓42 % (↓51 %
↓31 %)*
Éfavrienz 600 mg une fois par
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
jour
(atazanavir 400 mg une fois par ASC d’atazanavir ↔6 % (↓10 %
jour avec ritonavir 200 mg une
↑26 %) */**
fois par jour)
C
max
d’atazanavir ↔9 % (↓5 %
↑26 %) */**
C
min
d’atazanavir ↔12 % (↓16 %
↑49 %) */**
* Comparé à l’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans éfavirenz. Cette
diminution de la C
min
d’atazanavir
pourrait diminuer l’efficacité de
l’atazanavir. Le mécanisme de
l’interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** Basé sur une comparaison
historique.
ASC de la névirapine ↑26 % (↑17 %
Névirapine 200 mg deux fois
↑36 %)
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par C
max
de la névirapine ↑21 % (↑11 %
jour associé à ritonavir 100mg
↑32 %)
une fois par jour)
C
min
de la névirapine ↑35 % (↑25 %
↑47 %)
Etude conduite chez des
patients infectés par le VIH
ASC d’atazanavir ↓19 % (↓35 %
↑2 %) *
C
max
d’atazanavir ↔2 % (↓15 %
↑24 %) *
C
min
d’atazanavir ↓59 % (↓73 %
↓40 %) *
* Comparé à l’atazanavir 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction
névirapine/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
13
La co-administration d’éfavirenz et
d’atazanavir n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4)
La co-administration de la
névirapine et de l’atazanavir n’est
pas recommandée (voir rubrique
4.4)
Raltégravir 400 mg deux fois
par jour
(atazanavir/ritonavir)
ASC du raltégravir ↑ 41 %
C
max
du raltégravir ↑ 24 %
C
12hr
du raltégravir ↑ 77 %
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Aucune adaptation posologique
n'est nécessaire pour raltégravir.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux
fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
ASC de la clarithromycine ↑94 %
(↑75 % ↑116 %)
C
max
de la clarithromycine ↑50 %
(↑32 % ↑71 %)
C
min
de la clarithromycine ↑160 %
(↑135 % ↑188 %)
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
↓70 % (↓74 % ↓66 %)
C
max
de la 14-OH clarithromycine
↓72 % (↓76 % ↓67 %)
C
min
de la 14-OH clarithromycine
↓62 % (↓66 % ↓58 %)
ASC d’atazanavir ↑28 % (↑16 %
↑43 %)
C
max
d’atazanavir ↔6 % (↓7 %
↑20 %)
C
min
d’atazanavir ↑91 % (↑66 %
↑121 %)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme de
l’interaction de la clarithromycine et
de l’atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Aucune recommandation
concernant la réduction de dose ne
peut être faite ; en conséquence,
une surveillance est nécessaire
lorsque l’atazanavir est co-
administré avec la clarithromycine.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 200 mg une fois
par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Itraconazole
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé.
L’itraconazole, comme le
kétoconazole, est un puissant
inhibiteur ainsi qu’un substrat du
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d’autres IPs boostés et le
kétoconazole, où l’ASC du
kétoconazole a été multipliée par un
facteur 3, une augmentation des
concentrations du kétoconazole ou de
l’itraconazole est attendue avec
l’atazanavir/ritonavir.
ASC du voriconazole ↓33 % (↓42 %
↓22 %)
C
max
du voriconazole ↓10 % (↓22 %
↓4 %)
C
min
du voriconazole ↓39 % (↓49 %
↓28 %)
ASC d'atazanavir ↓12 % (↓18 % 5 %)
14
Le kétoconazole et l’itraconazole
doivent être utilisés avec
précaution avec
l’atazanavir/ritonavir, des doses
élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne
sont pas recommandées.
Voriconazole 200 mg deux fois
par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg une fois par jour)
Sujets avec au moins un allèle
fonctionnel CYP2C19.
La co-administration du
voriconazole et de l’atazanavir
associé au ritonavir n’est pas
recommandée, à moins qu’une
évaluation du bénéfice/risque pour
le patient ne justifie l’utilisation du
voriconazole (voir rubrique 4.4).
C
max
d’atazanavir ↓13 % (↓20 %
↓4 %)
C
min
d'atazanavir ↓ 20 % (↓28 %
↓10 %)
ASC du ritonavir ↓12 % (↓17 % ↓7 %)
C
max
du ritonavir ↓9 % (↓17 % ↔0 %)
C
min
du ritonavir ↓25 % (↓35 %
↓14 %)
Chez une majorité de patients avec au
moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois
au voriconazole et à l'atazanavir est
attendue.
ASC du voriconazole ↑561 %
(↑451 % ↑699 %)
C
max
du voriconazole ↑438 % (↑355 %
↑539 %)
C
min
du voriconazole ↑765 % (↑571 %
↑1,020 %)
ASC d'atazanavir ↓20 % (↓35 %
↓3 %)
C
max
d'atazanavir ↓19 % (↓34 %
↔0.2 %)
C
min
d'atazanavir ↓ 31 % (↓46 %
↓13 %)
ASC du ritonavir ↓11 % (↓20 % ↓1 %)
C
max
du ritonavir ↓11 % (↓24 % ↑4 %)
C
min
du ritonavir ↓19 % (↓35 % ↑1 %)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Les concentrations d’atazanavir et de
fluconazole n’ont pas été
significativement modifiées quand
l’atazanavir/ritonavir a été
coadministré avec le fluconazole.
ASC de la rifabutine ↑48 % (↑19 %
↑84 %) **
C
max
de la rifabutine ↑149 % (↑103 %
↑206 %) **
C
min
de la rifabutine ↑40 % (↑5 %
↑87 %) **
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑990 % (↑714 % ↑1361 %) **
C
max
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑677 % (↑513 % ↑883 %) **
C
min
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑1045 % (↑715 % ↑1510 %) **
** Comparée à la rifabutine 150 mg
une fois par jour administrée seule.
ASC totale de la rifabutine et de 25-
Odésacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑
15
Si possible, on détermine le
génotype CYP2C19 d'un patient au
moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
Par conséquent, si l'association ne
peut être évitée, les
recommandations suivantes
s'imposent selon le statut du
CYP2C19 :
- chez les patients avec au moins
un allèle fonctionnel CYP2C19,
une surveillance clinique étroite est
recommandée pour déceler une
perte de l'efficacité à la fois du
voriconazole (signes cliniques) et
de l'atazanavir (réponse
virologique).
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et biologique
étroite des effets indésirables
associés au voriconazole est
recommandée.
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
possible de déterminer le génotype.
Voriconazole 50 mg deux fois
par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg une fois par jour)
Sujets sans allèle fonctionnel
CYP2C19.
Fluconazole 200 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifabutine 150 mg deux fois
par semaine
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire pour le fluconazole
et l’atazanavir.
Lorsque la rifabutine est
administrée avec l’atazanavir, une
dose de rifabutine de 150 mg
administrée 3 fois par semaine à
des jours fixes (par exemple, lundi-
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
neutropénie et l'uvéite, est justifiée
du fait de l'augmentation attendue
de l'exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à des
jours fixes est recommandée chez
les patients ne tolérant pas la dose
de 150 mg trois fois par semaine. Il
78 % ↑ 169 %).
Lors des précédentes études, la
pharmacocinétique de l’atazanavir n'a
pas été altérée par la rifabutine.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
diminution de 72 % de l’ASC
d’atazanavir qui peut résulter en un
échec virologique et un
développement de résistance. Lors de
l'augmentation de la posologie
d’atazanavir ou d’autres inhibiteurs de
protéase associés au ritonavir, pour
palier à la diminution de l’exposition,
une fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
Du fait de l’inhibition du CYP3A4 par
l’atazanavir, une augmentation des
concentrations de la quétiapine est
attendue.
convient de noter que la posologie
de 150 mg deux fois par semaine
pourrait ne pas permettre une
exposition optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est nécessaire
pour l’atazanavir.
La co-administration de la
rifampicine et de l’atazanavir est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
l’atazanavir, une augmentation des
concentrations de la lurasidone est
attendue.
La co-administration de la
quétiapine et de l’atazanavir est
contre-indiquée car l’atazanavir
peut augmenter la toxicité liée à la
quétiapine. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de
quétiapine peut conduire à un coma
(voir rubrique 4.3).
La co-administration de lurasidone
et d’atazanavir est contre-indiquée,
car elle peut augmenter la toxicité
liée à la lurasidone (voir rubrique
4.3).
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H
2
Sans ténofovir disoproxil
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Pour les patients ne prenant pas
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
de ténofovir disoproxil, si
l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg
ASC d’atazanavir ↓18 % (↓25 %
Famotidine 20 mg deux fois
est associé aux antagonistes des
↑1 %)
par jour
récepteurs H
2
, une dose équivalente
C
max
d’atazanavir ↓20 % (↓32 %
à 20 mg de famotidine 2 fois par
↓7 %)
jour ne doit pas être dépassée. Si
C
min
d’atazanavir ↔1 % (↓16 %
une dose supérieure de
↑18 %)
l’antagoniste des récepteurs H
2
est
ASC d'atazanavir ↓23 % (↓32 %
Famotidine 40 mg deux fois
nécessaire (i.e. 40 mg de
↓14 %)
par jour
famotidine 2 fois par jour ou
C
max
d’atazanavir ↓23 % (↓33 %
équivalent), une augmentation de la
↓12 %)
C
min
d’atazanavir ↓20 % (↓31 % ↓8 %) dose d’atazanavir à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée
envisagée.
à 400/100 mg une fois par jour
ASC d’atazanavir ↔3 % (↓14 %
Famotidine 40 mg deux fois
↑22 %)
par jour
C
max
d’atazanavir ↔2 % (↓13 %
↑8 %)
C
min
d’atazanavir ↓14 % (↓32 % ↑8 %)
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalent à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
16
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
ASC d’atazanavir ↓21 % (↓34 %
Famotidine 20 mg deux fois
↓4 %) *
par jour
C
max
d’atazanavir ↓21 % (↓36 %
↓4 %) *
C
min
d’atazanavir ↓19 % (↓37 % ↑5 %)
*
ASC d’atazanavir ↓24 % (↓36 %
Famotidine 40 mg deux fois
↓11 %)*
par jour
C
max
d’atazanavir ↓23 % (↓36 %
↓8 %) *
C
min
d’atazanavir ↓25 % (↓47 % ↑7 %)
*
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
ASC d’atazanavir ↑18 % (↑6,5 %
Famotidine 20 mg deux fois
↑30 %)*
par jour
C
max
d’atazanavir ↑18 % (↑6,7 %
↑31 %)*
C
min
d’atazanavir ↑24 % (↑10 %
↑39 %)*
ASC d’atazanavir ↔2,3 % (↓13 %
Famotidine 40 mg deux fois
↑10 %)
par jour
C
max
d’atazanavir ↔5 % (↓17 %
↑8,4 %)*
C
min
d’atazanavir ↔1,3 % (↓10 %
↑15 %)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir
100 mg une fois par jour et au
fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg, le tout en une prise unique
par jour avec de la nourriture.
Comparé à atazanavir 300 mg associé
à ritonavir 100 mg
sans ténofovir
disoproxil,
il est attendu une
diminution supplémentaire d’environ
20 % des concentrations d’atazanavir.
Le mécanisme de l’interaction
consiste en une diminution de la
solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH intra-gastrique
avec les antagonistes des récepteurs
H
2
.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
Oméprazole 40 mg une fois
après l’oméprazole
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par ASC d'atazanavir ↓61 % (↓65 %
jour associé à ritonavir 100 mg
↓55 %)
une fois par jour)
C
max
d’atazanavir ↓66 % (↓62 %
↓49 %)
C
min
d’atazanavir ↓65 % (↓71 %
↓59 %)
Chez les patients prenant du
ténofovir disoproxil,
si
l'association d’atazanavir/ritonavir
est coadministrée avec le ténofovir
disoproxil et un antagoniste des
récepteurs H
2
, une augmentation de
la dose d’atazanavir à 400 mg avec
100 mg de ritonavir est
recommandée. Ne pas dépasser une
dose équivalente de 40 mg de
famotidine deux fois par jour.
La co-administration d’atazanavir
associé au ritonavir et d'inhibiteurs
de la pompe à protons n'est pas
recommandée. Si l'association est
jugée indispensable, une
surveillance clinique étroite est
recommandée en association avec
une augmentation de la dose
d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg
de ritonavir ; des doses
d'inhibiteurs de la pompe à protons
comparables à 20 mg d'oméprazole
ne doivent pas être dépassées.
17
Oméprazole 20 mg une fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
Atazanavir (pris le matin) : 1 heure
après l’oméprazole
ASC d’atazanavir ↓30 % (↓43 %
↓14 %) *
C
max
d’atazanavir ↓31 % (↓42 %
↓17 %) *
C
min
d’atazanavir ↓31 % (↓46 %
↓12 %) *
* Comparé à l’atazanavir 300 mg une
fois par jour avec ritonavir 100 mg
une fois par jour.
La diminution d'ASC, C
max
et C
min
n'a
pas été compensée quand la prise
d’une dose augmentée
d’atazanavir/ritonavir (400/100 mg
une fois par jour) a été espacée de
celle de l'oméprazole par un intervalle
de 12 heures. Bien que non-étudiés,
des résultats similaires sont attendus
avec les autres inhibiteurs de la pompe
à protons. Cette diminution de
l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir.
Le mécanisme d'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l’augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments
contenant des tampons
antiacides
Une baisse des concentrations
plasmatiques d'atazanavir est possible
en cas de co-prescription d’atazanavir
avec des antiacides, y compris des
médicaments tamponnés, du fait d'une
augmentation du pH gastrique induite
par ces médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Une augmentation des concentrations
Alfuzosine
d'alfuzosine est possible et peut
induire une hypotension. Le
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l’atazanavir et/ou ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)
Une augmentation des concentrations
Apixaban
d’apixaban et du rivaroxaban est
possible et peut induire un risque plus
Rivaroxaban
élevé de saignement.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par l’atazanavir/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
L’atazanavir est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par l’atazanavir n’est pas
connu et ne peut être exclu.
18
L’atazanavir doit être administré
2 heures avant ou 1 heure après
les antiacides ou des médicaments
tamponnés.
La co-administration de
l'alfuzosine et de l’atazanavir est
contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration d’apixaban
ou du rivaroxaban et d’atazanavir
associé au ritonavir n’est pas
recommandée.
Dabigatran
Une augmentation des concentrations
d’apixaban et du rivaroxaban est
possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement. Le mécanisme de
cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
l’atazanavir n’est pas connu et ne peut
être exclu.
La co-administration du
dabigatran et d’atazanavir associé
au ritonavir n’est pas
recommandée.
Edoxaban
Une augmentation des concentrations
d’édoxaban est possible et peut induire
un risque plus élevé de saignement. Le
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par l’atazanavir/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
l’atazanavir n’est pas connu et ne peut
être exclu.
La prudence s’impose quand
l’édoxaban est utilisé avec
l’atazanavir.
Veuillez vous référer au RCP
d’édoxaban en rubrique 4.2 et 4.5
pour les recommandations
posologiques d’édoxaban en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de la P-gp.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec l’atazanavir
peut potentiellement augmenter ou
diminuer les concentrations de la
warfarine.
Il est recommandé de surveiller
étroitement l'International
Normalised Ratio (INR) lors du
traitement avec de l’atazanavir,
particulièrement en début de
traitement.
La carbamazépine doit être utilisée
avec précaution en association avec
l’atazanavir. Si besoin, il convient
de mesurer les concentrations
sériques de carbamazépine et
d'ajuster la posologie en fonction
des résultats. Une surveillance
étroite de la réponse virologique
des patients doit être mise en place.
Le phénobarbital et la phénytoïne
doivent être utilisés avec
précaution en association avec
l’atazanavir/ritonavir.
Quand l’atazanavir/ritonavir est co-
administré avec la phénytoïne ou le
phénobarbital, un ajustement
posologique de la phénytoïne ou du
phénobarbital peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
La lamotrigine doit être utilisée
avec précaution en association avec
l’atazanavir/ritonavir.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine
L’atazanavir peut augmenter les taux
plasmatiques de carbamazépine par
inhibition du CYP3A4.
En raison de l’effet inducteur de la
carbamazépine, une réduction des
concentrations d’atazanavir ne peut
être exclue.
Le ritonavir peut réduire les taux
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénobarbital par induction du
CYP2C9 et du CYP2C19.
En raison de l’effet inducteur de la
phénytoïne/du phénobarbital, une
réduction des concentrations
d’atazanavir ne peut être exclue.
Phénytoïne, phénobarbital
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine
et de l’atazanavir/ritonavir peut
diminuer les concentrations
19
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l’UGT1A4.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de lamotrigine et
d’ajuster la posologie en fonction
des résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
Irinotécan
interférer avec le métabolisme de
l'irinotécan, avec pour conséquence
une toxicité accrue de l’irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
En cas de co-administration
d’atazanavir avec l'irinotécan, les
patients devront être soumis à une
surveillance étroite pour des effets
indésirables liés à l'irinotécan.
Un suivi thérapeutique des
concentrations de ces médicaments
plus fréquent est recommandé
jusqu'à la stabilisation des
concentrations plasmatiques.
Les concentrations de ces
immunosuppresseurs peuvent être
augmentées lorsqu'ils sont
coadministrés avec l’atazanavir du fait
d’une inhibition du CYP3A4.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Les concentrations de ces
Amiodarone,
antiarythmiques peuvent être
Lidocaïne systémique,
augmentées lorsqu'ils sont
Quinidine
coadministrés avec l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction entre
l’amiodarone ou la lidocaïne
systémique et l’atazanavir consiste en
une inhibition du CYP3A. La
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-
indiquée du fait d’une inhibition
potentielle du CYP3A par
l’atazanavir.
Inhibiteurs calciques
L’atazanavir ne doit pas être utilisé en
Bépridil
association avec les médicaments
substrats du CYP3A4 qui possèdent
un index thérapeutique étroit.
Diltiazem 180 mg une fois par
ASC du diltiazem ↑125 % (↑109 %
↑141 %)
jour
(400 mg d’atazanavir une fois
C
max
du diltiazem ↑98 % (↑78 %
par jour)
↑119 %)
C
min
du diltiazem ↑142 % (↑114 %
↑173 %)
ASC du désacétyl-diltiazem ↑165 %
(↑145 % ↑187 %)
C
max
du désacétyl-diltiazem ↑172 %
(↑144 % ↑203 %)
C
min
du désacétyl-diltiazem ↑121 %
(↑102 % ↑142 %)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La
coadministration du diltiazem et de
l’atazanavir /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l’interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
20
Une vigilance accrue est nécessaire
ainsi que, si possible, un suivi des
concentrations des
antiarythmiques. L'utilisation
concomitante de la quinidine est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec le
bépridil est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
Une réduction de 50 % de la dose
initiale de diltiazem est
recommandée, suivie d’une
titration et d'une surveillance de
l’ECG selon les besoins.
Vérapamil
inhibition du CYP3A4.
Les concentrations sériques du
vérapamil peuvent être augmentées
par l’atazanavir du fait d’une
inhibition du CYP3A4.
Une vigilance est nécessaire
lorsque le vérapamil est
coadministré à l’atazanavir.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone
intranasal 50 µg 4 fois par
jour pendant 7 jours
(ritonavir gélules 100 mg deux
fois par jour)
Les taux plasmatiques de propionate
de fluticasone ont augmenté
significativement alors que les taux de
cortisol endogène ont diminué
d'environ 86 % (intervalle de
confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des
effets plus importants sont attendus
lorsque le propionate de fluticasone
est inhalé. Des effets systémiques liés
à la corticothérapie tels qu'un
syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction surrénalienne
ont été rapportés chez des patients
recevant le ritonavir associé au
propionate de fluticasone inhalé ou
administré par voie nasale ; ces effets
pourraient également survenir avec
d'autres corticostéroïdes métabolisés
par le CYP450 3A comme le
budésonide. Les effets d’une
exposition systémique élevée du
fluticasone sur les taux plasmatiques
de ritonavir ne sont pas encore connus.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du
CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Le sildénafil, le tadalafil et le
vardénafil sont métabolisés par le
CYP3A4. La co-administration
d’atazanavir peut entraîner une
augmentation des concentrations de
l'inhibiteur de la PDE5 et une
augmentation des effets indésirables
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
notamment hypotension, anomalies
visuelles et priapisme. Le mécanisme
de cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4.
PHYTOTHERAPIE
La co-administration d’atazanavir
Millepertuis (Hypericum
avec du millepertuis peut entraîner une
perforatum)
réduction significative des
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
ASC de l’éthinyloestradiol ↓19 %
Ethinyloestradiol 25 μg +
(↓25 % ↓13 %)
norgestimate
(atazanavir 300 mg une fois par C
max
de l’éthinyloestradiol ↓16 %
jour avec ritonavir 100 mg une
(↓26 % ↓5 %)
21
La co-administration concomitante
d’atazanavir/ritonavir et de ces
glucocorticoïdes n'est pas
recommandée, à moins que le
bénéfice attendu pour le patient ne
l'emporte sur le risque d'effets
systémiques de la corticothérapie
(voir rubrique 4.4). Une réduction
des doses de glucocorticoïdes ou le
passage à un glucocorticoïde qui
n’est pas un substrat du CYP3A4
(par exemple, la béclométhasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une surveillance
étroite des effets locaux et
systémiques. De plus, en cas
d’arrêt des glucocorticoïdes, la
diminution progressive de la
posologie devra être réalisée sur
une période plus longue.
Les patients doivent être informés
de ces éventuels effets indésirables
lors de l'utilisation des inhibiteurs
de la PDE5 avec l’atazanavir (voir
rubrique 4.4). Voir aussi
HYPERTENSION ARTERIELLE
PULMONAIRE dans ce tableau
pour d'autres informations
concernant la coadministration
d’atazanavir avec le sildénafil.
La co-administration d’atazanavir
avec des produits contenant du
millepertuis est contre-indiquée.
Si un contraceptif oral est
administré avec
l’atazanavir/ritonavir, il est
recommandé que le contraceptif
fois par jour)
C
min
de l’éthinyloestradiol ↓37 %
(↓45 % ↓29 %)
ASC du norgestimate ↑85 % (↑67 %
↑105 %)
C
max
du norgestimate ↑68 % (↑51 %
↑88 %)
C
min
du norgestimate ↑102 % (↑77 %
↑131 %)
Tandis que la concentration
d’éthinyloestradiol a été augmentée
avec l'atazanavir administré seul, à
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
diminution des concentrations
d’éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidémie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l’observance.
ASC de l'éthinyloestradiol ↑48 %
(↑31 % ↑68 %)
C
max
de l'éthinyloestradiol ↑15 %
(↓1 % ↑32 %)
C
min
de l'éthinyloestradiol ↑91 %
(↑57 % ↑133 %)
ASC du noréthindrone ↑110 % (↑68 %
↑162 %)
C
max
du noréthindrone ↑67 % (↑42 %
↑196 %)
C
min
de noréthindrone ↑262 % ↑157 %
↑409 %)
oral contienne au moins 30 µg
d’éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
d'une observance stricte de ce
schéma posologique contraceptif.
La coadministration
d’atazanavir/ritonavir et d'autres
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant des
progestatifs autres que le
norgestimate n'a pas été étudiée et
par conséquent doit être évitée.
Une méthode alternative fiable de
contraception est recommandée.
Ethinyloestradiol 35 µg +
noréthindrone
(atazanavir 400 mg une fois par
jour)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résistance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
La simvastatine et la lovastatine sont
Simvastatine
principalement métabolisées par le
Lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
à l’atazanavir peut entraîner une
augmentation de leurs concentrations.
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
rhabdomyolyse peut également être
augmenté avec l’atorvastatine, qui est
également métabolisée par le
CYP3A4.
La co-administration de la
simvastatine ou de la lovastatine
avec l’atazanavir est contre-
indiquée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
La co-administration de
l'atorvastatine avec l’atazanavir
n'est pas recommandée. Si
l'utilisation de l'atorvastatine est
jugée indispensable, la dose la plus
faible d'atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
22
Pravastatine
Fluvastatine
Bien que non étudié, il existe un
risque d'augmentation de l'exposition à
la pravastatine ou à la fluvastatine en
cas de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La
pravastatine n'est pas métabolisée par
le CYP3A4. La fluvastatine est
partiellement métabolisée par le
CYP2C9.
Le métabolisme du lomitapide dépend
fortement du CYP3A4 et la co-
administration avec l’atazanavir
associé au ritonavir peut entraîner une
augmentation des concentrations.
étroite des effets indésirables (voir
rubrique 4.4).
La prudence est nécessaire en cas
de co-administration.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
La co-administration de lomitapide
et d’atazanavir associé au ritonavir
est contre-indiquée en raison d'un
risque potentiel d'augmentation
marquée des taux de transaminases
et d'hépatotoxicité (voir rubrique
4.3).
La co-administration de salmétérol
avec l’atazanavir n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
AGONISTES BETA INHALES
La co-administration avec l’atazanavir
Salmétérol
peut entraîner une augmentation des
concentrations du salmétérol et une
augmentation des effets indésirables
liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
Buprénorphine, une fois par
jour, dose de maintien stable
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
ASC de la buprénorphine ↑67 %
C
max
de la buprénorphine ↑37 %
C
min
de la buprénorphine ↑69 %
ASC de la norbuprénorphine ↑105 %
C
max
de la norbuprénorphine ↑61 %
C
min
de la norbuprénorphine ↑101 %
La co-administration avec
l’atazanavir associé au ritonavir
justifie un suivi clinique des effets
sédatifs et cognitifs. Une réduction
de la dose de buprénorphine peut
être envisagée.
Le mécanisme de l’interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de l’UGT1A1.
Les concentrations d’atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n’ont pas été modifiées de
manière significative.
Aucun effet significatif sur les
Méthadone, dose de maintien
concentrations de méthadone n’a été
stable
(atazanavir 400 mg une fois par observé. Sachant qu’il a été démontré
jour) une fois par jour
qu’une faible dose de ritonavir
(100 mg deux fois par jour) n’a pas
d’effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n’est
pas attendu d’interaction si la
méthadone est co-administrée avec de
l’atazanavir au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
La co-administration avec l’atazanavir
Sildénafil
peut provoquer une augmentation des
concentrations de l'inhibiteur de la
PDE5 et une augmentation des effets
23
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire si la méthadone est
co-administrée avec l’atazanavir.
Il n'a pas été établi de dose tolérée
et efficace pour le sildénafil quand
il est utilisé pour traiter
l'hypertension artérielle
indésirables liés à l'inhibiteur de la
PDE5.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam
Triazolam
pulmonaire, en cas de co-
administration avec l’atazanavir.
Le sildénafil, quand il est utilisé
pour le traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire, est contre-
indiqué (voir rubrique 4.3).
Le midazolam et le triazolam sont très
largement métabolisés par le
CYP3A4. La co-administration avec
l’atazanavir peut entraîner une
augmentation importante de la
concentration de ces benzodiazépines.
Aucune étude d’interaction
médicamenteuse n’a été conduite sur
la co-administration d’atazanavir avec
les benzodiazépines. Sur la base des
données obtenues avec d’autres
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,
des concentrations plasmatiques de
midazolam significativement plus
élevées sont attendues quand celui-ci
est administré par voie orale. Les
données issues de l’utilisation
concomitante du midazolam par voie
parentérale avec d’autres inhibiteurs
de la protéase suggèrent une
augmentation possible, de 3 à 4 fois
des concentrations plasmatiques de
midazolam.
La co-administration d’atazanavir
avec du triazolam ou du midazolam
administré par voie orale est contre
indiquée (voir rubrique 4.3) alors
que la prudence est requise en cas
de co-administration d’atazanavir
avec le midazolam administré par
voie parentérale. En cas de co-
administration
d’atazanavir/ritonavir et du
midazolam administré par voie
parentérale, celle-ci doit avoir lieu
dans une unité de soins intensifs,
ou une unité similaire, garantissant
une étroite surveillance clinique et
une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement
posologique doit être envisagé pour
le midazolam, en particulier si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à
l'exception :
-
de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les
inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.
-
de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12
heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
-
des recommandations suivantes:
-
la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de Atazanavir Krka
sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de
rivaroxaban
-
la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peut modifier les
concentrations d'atazanavir
-
la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peut augmenter les
concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
-
si une contraception orale est co-administrée avec de l’atazanavir sans ritonavir, il est
recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
-
aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
24
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation d’Atazanavir
Krka associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice
attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec
zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas l’atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes
traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y
avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par
photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté
chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration d’atazanavir associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse
en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez
les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le
VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant
de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité de l’atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au
cours d’essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant de l’atazanavir 400 mg une fois
par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152
semaines) ou de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur
une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois
par jour et ceux recevant de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour,
à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les
patients recevant de l’atazanavir associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l’atazanavir 300 mg associé
25
au ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par atazanavir et un ou
plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant de
l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart
des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir
rubrique 4.4).
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de l’atazanavir repose sur les données de tolérance issues des
études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en
utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition :
Affections psychiatriques :
Affections du système nerveux :
Affections oculaires :
Affections cardiaques
Affections vasculaires :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
peu fréquents : hypersensibilité
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
augmentation de l’appétit
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété, insomnie,
troubles du sommeil, rêves anormaux
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope, amnésie,
vertiges, somnolence, dysgueusie
fréquents : ictère oculaire
Peu fréquents : torsades de pointe
a
rares : allongement de l'intervalle QT
a
, œdème, palpitation
peu fréquents : hypertension
peu fréquents : dyspnée
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée,
dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension abdominale; aphtes
buccaux, flatulence, sécheresse buccale
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiase
a
, choléstase
a
;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystite
a
fréquent : rash;
peu fréquent : érythème multiforme
a,b
, éruptions cutanées
toxiques
a,b
, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)
a,b
,
angiœdème
a
, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnson
a,b
, éruption cutanée vésiculo-
bulleuse, eczéma, vasodilatation.
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
rares : myopathie
peu fréquents : néphrolithiase
a
, hématurie, protéinurie, pollakiurie,
néphrite interstitielle, insuffisance rénale chronique
a
;
rares : douleur rénale
peu fréquents : gynécomastie
fréquents : fatigue ;
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie, asthénie ;
rares : démarche anormale
Affections hépatobiliaires :
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané :
Affections musculo-squelettiques et
systémiques :
Affections du rein et des voies urinaires :
Affections des organes de reproduction
et du sein :
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration :
a
Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
26
estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’atazanavir lors des essais cliniques
randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
b
Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de
l’atazanavir (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant de l’atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des
patients (6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par de l’atazanavir 300 mg une fois par jour
associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient
une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par de l’atazanavir
300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par de
l’atazanavir et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Deux pour cent des patients traités par de l’atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de
Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui
recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par de l’atazanavir pendant une durée
moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude
était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du
premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients
pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques
recevant de l’atazanavir était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la
normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de
27
11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec l’atazanavir poudre orale. Aucun
décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui
observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les
plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant l’atazanavir poudre orale étaient
une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de
l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était
plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients
parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus
susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux
sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été
observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des
hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était
comparable entre l’atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Le traitement d'un surdosage par Atazanavir Krka est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si
indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage
gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-
absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Atazanavir Krka. Dans la mesure
où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux
protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08.
Mécanisme d’action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro :
l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
28
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de
l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la
résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise
en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés
chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution
I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement
par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité
à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les études
cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et elle n’a
pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au
traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)
a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)
a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).
L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en
utilisant PhenoSence
TM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138
est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant
atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux
fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil
/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral. L'efficacité d’atazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de
lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à
50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
29
de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 :
Données d’efficacité de l’étude 138
a
Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg une fois par jour)
n=440
Semaine 48
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patients
d
Différence estimée
[IC 95%]
d
Analyse en per protocol
e
78
Semaine 96
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg deux fois par
jour)
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Paramètres
74
76
68
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
89
f
(n=392 )
(n=352)
(n=372)
(n=331)
e
Différence estimée
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0
d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
3
<50 cellules/mm
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
3
cellules/mm
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
3
cellules/mm
≥ 200 cellules/mm
3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
≥100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a
La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm
3
(intervalle : 2 à 810 cellules/mm
3
) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c
Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d
Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e
Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f
Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi
rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30
semaines par un traitement à base d’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux
INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré
pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale
comparable à celle de l’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le
VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à
75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.
30
Onze sujets (13%) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7%) dans le bras atazanavir + ritonavir, ont
présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras
atazanavir + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/ml durant la phase de maintenance. Aucun
sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La
mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à
l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras
atazanavir + ritonavir.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras
atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non
boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045
est une étude, randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI),
chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un
INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période
(ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales
(Tableau 6).
Données d’efficacité à la semaine 48
a
et à la semaine 96 (Etude 045)
LPV/RTV
c
(400 mg/
Différence moyenne sur
b
ATV/RTV (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%
d
]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
0,13
0,14
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
[-0,12,
[-0,13,
patients
(n=90
e
)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
0,39]
0,41]
f
ARN VIH <50 copies/ml, % (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0
f, g
%
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
Tous les
110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60)
NA
NA
patients
Tableau 6:
a
Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm
3
(intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm
3
) et les
valeurs initiales des taux d’ARN-VIH étaient de 4,4 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c
LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d
Intervalle de confiance.
31
e
f
Nombre de patients évaluables.
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
taux d’ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g
Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras atazanavir
+ ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
L’efficacité d’atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association
lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de
l’atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en
ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients
pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement
antirétroviral) ont reçu de l’atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans
ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de gélules
d’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans
ayant reçu les gélules d'atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les
patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344
cellules/mm
3
(intervalle : de 2 à 800 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log
10
copies/ml). Pour les
patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522
cellules/mm
3
(intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log
10
copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
Prétraités Atazanavir
Atazanavir
Gélules/ritonavir
Paramètres
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une fois
(300 mg/100 mg une fois
par jour) n=25
par jour) n=16
ARN VIH <50 copies/ml, %
a
32
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
a
ARN VIH <400 copies/ml, %
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les patients
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP
c
, %
(répondeurs/évaluables
d
)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥4
NA
0 (0/3)
a
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
Nombre de patients évaluables.
c
IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d
Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
b
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients
infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La
pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption :
Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées
d’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la C
max
de 4466 (42%) ng/ml pour l’atazanavir avec un temps pour la
C
max
d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la C
min
et l’ASC pour l’atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d’atazanavir 400 mg (sans ritonavir)
une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la C
max
d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la C
max
d'environ 2 heures. La moyenne
géométrique (CV%) de la C
min
et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et
14874 (91) ng•h/ml.
Effet de l'alimentation : La co-administration d’atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg
d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la C
max
et de la concentration d’atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas
affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la C
max
se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33%
en raison d’une absorption retardée. Le T
max
médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
d’atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la C
max
d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavir doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution :
la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme :
les études chez l'homme et les études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
33
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale
in vitro.
Elimination :
après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au
14
C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés
par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir
était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour
avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale
: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles sur l’utilisation de l’atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. L’administration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints
d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg
une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des
concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques
de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients
présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L’atazanavir
(sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère
(14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose
unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC
(0-∞)
était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une
insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les
patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets
sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une
administration de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une
augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe :
une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race :
une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II
n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Grossesse :
Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des
gélules d’atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8 :
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des
femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre pharmacocinétique
C
max
ng/mL
Moyenne géométrique (CV%)
2ème trimestre
(n=9)
3729,09
(39)
3ème trimestre
(n=20)
3291,46
(48)
post-partum
a
(n=36)
5649,10
(31)
34
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre pharmacocinétique
ASC ng•h/mL
Moyenne géométrique (CV%)
C
min
ng/mL
b
Moyenne géométrique (CV%)
a
2ème trimestre
(n=9)
34399,1
(37)
663,78
(36)
3ème trimestre
(n=20)
34251,5
(43)
668,48
(50)
post-partum
a
(n=36)
60532,7
(33)
1420,64
(47)
Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant
la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH.
b
C
min
est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d’exposition d’atazanavir (C
min
, C
max
et ASC) chez les patients pédiatriques devraient
être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l’homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études
in vitro
ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la C
max
de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA
90
) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
35
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques
in vitro
en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests
in vivo
chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogéniques
in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence
pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris
ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude
in vitro
d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Lactose monohydraté
Crospovidone (type A)
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 150 mg gélules
Corps :
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 200 mg gélules
Corps :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
36
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 300 mg gélules
Corps :
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Dioxyde de titane (E171)
Hydroxyde de potassium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Atazanavir Krka 150 mg et 200 mg gélules
Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 60 gélules, dans une
boîte.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 30 gélules et 90 (3 x 30)
gélules, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
37
150 mg gélules :
60 gélules : EU/1/19/1353/001
200 mg gélules :
60 gélules : EU/1/19/1353/002
300 mg gélules :
30 gélules : EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) gélules : EU/1/19/1353/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 25 Mars 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
38
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
39
A.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
40
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
41
A. ÉTIQUETAGE
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
43
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
45
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
47
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
49
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
30 gélules
90 (3 x 30) gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
51
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/003 30 gélules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) gélules
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d’ouverture:_____________
53
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/003 30 gélules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) gélules
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
54
B. NOTICE
55
Notice: Information du patient
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce qu’Atazanavir Krka et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atazanavir Krka
3. Comment prendre Atazanavir Krka
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Atazanavir Krka
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Atazanavir Krka et dans quels cas est-il utilisé
Atazanavir Krka est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi Atazanavir Krka
réduit le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
Atazanavir Krka gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre
médecin vous a prescrit Atazanavir Krka parce que vous êtes contaminé par le Virus de
l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA). Il est habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin
discutera avec vous de la meilleure association de traitements avec Atazanavir Krka dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atazanavir Krka
Ne prenez jamais Atazanavir Krka
-
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
-
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre Atazanavir Krka.
-
si vous prenez les traitements suivants
: voir également
Autres médicaments et Atazanavir
Krka
-
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
-
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
56
-
-
-
-
-
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base de
plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du sommeil
et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir, et
l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées pour traiter l’hépatite C
chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec Atazanavir Krka quand le sildénafil est utilisé pour traiter
l'hypertension artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le
dysfonctionnement érectile. Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le
dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
Atazanavir Krka ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise d’Atazanavir
Krka. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Atazanavir Krka, vous devez
informer votre médecin:
-
si vous avez une hépatite B ou C
-
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
-
si vous avez une hémophilie de type A ou B
-
si vous nécessitez une hémodialyse
Atazanavir Krka peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant de l’atazanavir. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
57
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous atazanavir. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant de l’atazanavir. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une
éruption cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant Atazanavir Krka peuvent avoir
besoin d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation d’Atazanavir Krka chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a
pas été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et Atazanavir Krka
Atazanavir Krka ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de
la rubrique 2 intitulée « Ne prenez jamais Atazanavir Krka ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à Atazanavir Krka. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
-
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
-
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l’hépatite C)
-
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
-
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec Atazanavir Krka pour éviter une
grossesse, veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez
aucune prise
-
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise d’Atazanavir Krka ou 2 heures après la prise d’Atazanavir
Krka, les antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à
protons comme l'oméprazole)
-
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
-
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
-
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
-
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
-
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
-
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
-
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
-
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
-
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
-
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
58
-
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
Atazanavir Krka. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
Atazanavir Krka avec des aliments et boissons
Il est important de prendre Atazanavir Krka avec de la nourriture (repas normal ou collation
substantielle) car cela favorise l’absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la
substance active d’Atazanavir Krka, est excrétée dans le lait maternel humain. Les patientes ne doivent
pas allaiter pendant le traitement par Atazanavir Krka. Il est recommandé aux femmes contaminées
par le VIH de ne pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
Atazanavir Krka contient du lactose monohydraté
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Atazanavir Krka
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée d’Atazanavir Krka gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture,
en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose d’Atazanavir Krka en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant.
La dose d’Atazanavir Krka gélules pour enfants est
calculée par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg
de ritonavir (voir ci-dessous).
Dose d’Atazanavir Krka
Dose de Ritonavir*
Poids corporel
une fois par jour
une fois par jour
(kg)
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
D’autres formes de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes alternatives).
Le passage des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont capables
d'avaler des gélules.
Prenez Atazanavir Krka gélules avec de la nourriture
(repas normal ou collation substantielle).
Avalez les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus d’Atazanavir Krka que vous n’auriez dû
59
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop d’Atazanavir Krka.
Si vous avez pris accidentellement plus d’Atazanavir Krka gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre Atazanavir Krka
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Atazanavir Krka
Ne pas arrêter le traitement par Atazanavir Krka sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à Atazanavir Krka ou à un
médicament associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout
changement de votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
-
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par atazanavir. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre Atazanavir Krka et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux,
des douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par Atazanavir Krka et pendant le traitement. Si
vous avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C,
vous pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur
60
-
-
-
-
-
-
thé), des démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des
douleurs au niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
de l’atazanavir. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des
douleurs au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos
yeux.
Atazanavir Krka peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant de
l’atazanavir. Si vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des
douleurs dans le bas du dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand
vous urinez, parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par atazanavir comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
maux de tête
-
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
-
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras
et les jambes)
-
hypersensibilité (réaction allergique)
-
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
-
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
-
dépression, anxiété, troubles du sommeil
-
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux
-
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
-
dyspnée (essoufflement)
-
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
-
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
-
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
-
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie
(douleur musculaire)
-
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie
(excès de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
-
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
-
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
-
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
-
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
-
œdème (gonflement)
-
hépatosplénomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
-
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
-
douleur rénale
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
61
5.
Comment conserver Atazanavir Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Atazanavir Krka
-
La substance active est l’atazanavir.
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
-
Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : lactose monohydraté, crospovidone (type A) et stéarate de magnésium.
Voir rubrique 2 « Atazanavir Krka contient du lactose monohydraté ».
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 150 mg gélules
Corps :
dioxyde de titane (E171) et gélatine
Coiffe :
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),
gélatine et encre (gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium)
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 200 mg gélules
Corps :
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et
gélatine.
Coiffe :
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),
gélatine et encre (gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium)
Enveloppe de la gélule d’Atazanavir Krka 300 mg gélules
Corps :
dioxyde de titane (E171) et gélatine
Coiffe :
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde
de fer noir (E172), gélatine et encre (gomme laque, dioxyde de titane (E171), hydroxyde de
potassium)
Comment se présente Atazanavir Krka et contenu de l’emballage extérieur
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 1. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule est
de couleur orange-brunâtre. La marque A150 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 0. Le corps et la coiffe de la gélule sont de couleur orange-brunâtre. La
62
marque A200 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le contenu de la gélule est une poudre
blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 00. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule
est de couleur brun foncé. La marque A300 est imprimée en blanc sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 150 mg et 200 mg gélules sont disponibles dans des contenants de 60 gélules, dans
une boîte.
Atazanavir Krka 300 mg gélules sont disponibles dans des contenants de 30 gélules ou 90 (3 x 30)
gélules, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricants
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
63
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Consilient Health Limited
Tel: + 353 (0)1 2057760
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
64
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Atazanavir Krka 300 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 79,43 mg de lactose monohydraté.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 105,91 mg de lactose monohydraté.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire:
Chaque gélule contient 158,86 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 1. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule est
de couleur orange-brunâtre. La marque A150 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 0. Le corps et la coiffe de la gélule sont de couleur orange-brunâtre. La
marque A200 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le contenu de la gélule est une poudre
blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 00. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule
est de couleur brun foncé. La marque A300 est imprimée en blanc sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Atazanavir Krka gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent
et l'enfant âgé de 6 ans ou plus (voir rubrique 4.2).
Le choix d'un traitement par Atazanavir Krka chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait
prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d'Atazanavir Krka gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel
(voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. Atazanavir Krka
gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 :
Dose pédiatrique d'Atazanavir Krka gélules et de ritonavir chez les enfants et
adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
Dose d'Atazanavir Krka une
Poids corporel (kg)
Dose de ritonavira une fois
fois par jour
par jour
15 à moins de 35
200 mg
100 mg
au moins 35
300 mg
100 mg
a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg):
D'autres formulations de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au
moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes
alternatives). Le passage des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont
capables d'avaler des gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit des autres formulations).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Atazanavir Krka associé au ritonavir n'est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
L'atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, Atazanavir Krka associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère. Atazanavir Krka associé au ritonavir ne doit pas
être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3,
4.4 et 5.2).
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant de l'atazanavir boosté par le ritonavir
Grossesse et période du post-partum
Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
Atazanavir Krka à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre
d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de
compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données
disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir
est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple :
ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H2).
-
Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère
nécessaire, une augmentation de la dose d'Atazanavir Krka à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
- Il n'est pas recommandé d'utiliser Atazanavir Krka associé au ritonavir chez les patientes
enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum:
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
-
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
Atazanavir Krka ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Atazanavir Krka est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Atazanavir Krka associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).
Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).
Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est
utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne
Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome
P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole,
terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale
(pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du midazolam par voie parentérale, voir
rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir
rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
La co-administration d'atazanavir avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour
n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil
de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas
recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être
envisagée uniquement en cas de co-administration de l'atazanavir et du ritonavir avec l'éfavirenz.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5.).
Patients avec pathologies coexistantes
Insuffisance hépatique : L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations
plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l'efficacité de l'atazanavir n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et
traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal
d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou
C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces
médicaments (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt
de traitement doit être envisagé.
Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale. Cependant, Atazanavir Krka n'est pas recommandé chez les patients
hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Allongement de l'intervalle QT : Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont
été observés chez des patients recevant de l'atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments
connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les
patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du
Patients hémophiles : Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés
spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités
avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à
certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement
avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de
causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles
doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, il a été démontré que l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-
glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l'atazanavir (voir
rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine,
chez les patients recevant de l'atazanavir, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un
traitement antirétroviral alternatif à Atazanavir Krka peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral
observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet,
n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique
et l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations d'atazanavir et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de
ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes
Atazanavir Krka boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer
l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.
Le retrait du ritonavir d'un traitement par Atazanavir Krka boosté n'est pas recommandé, mais il peut
être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la
nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :
-
absence d'échec virologique antérieur
- charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours
- souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.
Atazanavir Krka administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du
ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de
l'atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir
boosté), ou en cas d'observance incertaine.
Atazanavir Krka administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car
cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et
Cholélithiase
Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. En cas de
signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être
envisagé.
Maladie rénale chronique
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir (voir rubrique 4.8).
Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. Dans
certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance
rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du
traitement peut être envisagé.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai
d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et
de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de
l'atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être
étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. Atazanavir Krka doit être arrêté en cas de
survenue d'une éruption cutanée sévère.
La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat
Interactions avec d'autres médicaments
L'association d'Atazanavir Krka avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Atazanavir Krka avec la névirapine ou l'éfavirenz n'est pas recommandée
(voir rubrique 4.5). Si la co-administration d'Atazanavir Krka et d'un INNTI est nécessaire, une
augmentation de la dose d'Atazanavir Krka et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en
association avec l'éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d'Atazanavir Krka
avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions
particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil
ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Atazanavir
Krka. La co-administration d'Atazanavir Krka avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une
forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux
inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir
rubrique 4.5).
La co-administration du voriconazole et d'Atazanavir Krka associé au ritonavir n'est pas
recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l'utilisation du
voriconazole.
Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit
nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'Atazanavir Krka/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing
ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante du salmétérol et d'Atazanavir Krka peut entraîner une augmentation des
effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et
d'Atazanavir Krka n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'absorption d'atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté
quelle qu'en soit la cause.
La co-administration d'Atazanavir Krka avec les inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5). Si l'association d'Atazanavir Krka avec un inhibiteur de la pompe à
protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une
augmentation de la posologie d'Atazanavir Krka à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; des posologies
des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être
dépassées.
La co-administration d'Atazanavir Krka et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs
oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par
conséquent doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Sécurité d'emploi
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques
Efficacité
L'atazanavir/ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance
multiples.
Excipients
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lorsqu'Atazanavir Krka et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du
ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant
que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté
avant l'initiation d'un traitement à base d'Atazanavir Krka et de ritonavir.
L'atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
Atazanavir Krka est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont
un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride,
pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes
de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris
l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des
concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque
d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co-
administration d'atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre-
indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir
rubrique 4.3)
Autres interactions
Les interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous
(une augmentation est indiquée par '', une diminution par '', une absence de changement par
''). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre
parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez
des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec
de l'atazanavir non boosté, qui n'est pas le schéma recommandé pour l'atazanavir (voir rubrique 4.4).
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir
rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent
être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2 : Interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments
Médicaments par aire
Interaction
Recommandations concernant la
thérapeutique
co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
ASC d'atazanavir 43 % (30 %
L'administration concomitante
57 %)
d'atazanavir et
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmax d'atazanavir 12 % (1 % 24 %) d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)
Cmin d'atazanavir 23 % (13 %
indiquée en raison d'une
134 %)
augmentation significative des
concentrations plasmatiques de
ASC du grazoprévir : 958 % (678 % grazoprévir et d'une augmentation
1339 %)
potentielle du risque d'élévation des
Cmax du grazoprévir : 524 % (342 % taux d'ALAT (voir rubrique 4.3).
781 %)
Cmin du grazoprévir : 1064 %
(696 % 1602 %)
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg une fois par
ASC d'atazanavir 7 % (2 % 17 %)
jour
Cmax d'atazanavir 2 % (4 % 8 %)
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 15 % (2 % 29 %)
100 mg une fois par jour)
ASC d'elbasvir : 376 % (307 %
456 %)
Cmax d'elbasvir : 315 % (246 %
397 %)
Cmin d'elbasvir : 545 % (451 %
654 %)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
Sofosbuvir 400 mg /
ASC de sofosbuvir : 40% (25%
La co-administration
velpatasvir 100 mg
57%)
d'atazanavir et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose
Cmax du sofosbuvir : 29% (9%
contenant du voxilaprévir
unique*
52%)
devrait augmenter la
(atazanavir 300 mg / ritonavir
concentration de voxilaprévir.
100 mg une fois par jour)
ASC de velpatasvir : 93% (58%
136%)
La co-administration
C
d'atazanavir et de traitements
max de velpatasvir : 29% (7%
56%)
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
ASC de voxilaprévir : 331% (276%
393%)
Cmax de voxilaprévir : 342% (265%
435%)
* Absence d'interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L'effet sur l'exposition à l'atazanavir
et au ritonavir n'a pas été étudié.
Attendu :
Atazanavir
Ritonavir
Le mécanisme de l'interaction entre
atazanavir/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l'OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
Glecaprévir 300 mg /
ASC de glecaprévir : 553%
La co-administration
pibrentasvir 120 mg une
(424% 714%)
d'atazanavir et de
fois par jour
Cmax de glecaprévir 306%
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(215% 423%)
fixe est contre-indiquée en
ritonavir 100 mg une fois par Cmin de glecaprévir 1330%
raison de l'augmentation
jour*)
(885% 1970%)
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
ASC de pibrentasvir : 64%
augmentation significative des
(48% 82%)
concentrations plasmatiques du
Cmax de pibrentasvir : 29%
glecaprévir et du pibrentasvir
(15% 45%)
(voir rubrique 4.3)
Cmin de pibrentasvir : 129%
(95% 168%)
* Effet de l'atazanavir et du
ritonavir sur la première dose de
glecaprévir et pibrentasvir.
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de protéase : La co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas
été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de
protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Ritonavir 100 mg une fois par
ASC d'atazanavir : 250 % (144 %
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour
403 %)*
jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax d'atazanavir 120 % (56 %
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
211 %)*
Cmin d'atazanavir 713 % (359 %
Etudes conduites chez des
1339 %)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse combinée,
l'atazanavir 300 mg associé au
ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l'atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l'interaction entre
l'atazanavir et le ritonavir consiste en
une inhibition du CYP3A4.
Indinavir
L'indinavir est associé à une
La co-administration d'atazanavir
hyperbilirubinémie indirecte non
et de l'indinavir n'est pas
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
recommandée (voir rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
considérant qu'un impact
deux fois par jour
zidovudine n'a été observé.
significatif du ritonavir sur la
(400 mg d'atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs n'est
par jour)
pas attendu, la coadministration de
ces médicaments et d'atazanavir
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont
coadministrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et
d'atazanavir n'est pas supposée
modifier significativement
l'exposition à l'abacavir.
Didanosine 200 mg en dose
Administration concomitante
La didanosine doit être prise à jeun,
unique (comprimés
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
2 heures après l'atazanavir
tamponnés) /stavudine 40 mg
ASC d'atazanavir 87 % (92 %
administré avec de la nourriture. Il
en dose unique
79 %)
n'est pas attendu une modification
(atazanavir 400 mg en dose
Cmax d'atazanavir 89 % (94 %
significative de l'exposition à la
unique)
82 %)
stavudine lors de la co-
Cmin d'atazanavir 84 % (90 %
administration de la stavudine et de
73 %)
l'atazanavir.
Les concentrations d'atazanavir ont
été fortement diminuées lors de la
coadministration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme de
l'interaction est une diminution de la
solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH liée à la
présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n'a été observé.
Didanosine 400 mg (gélules
Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose
ASC de la didanosine 34 % (41 %
unique
27 %)
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de la didanosine 38 % (48 %
jour associé à ritonavir 100 mg
26 %)
une fois par jour)
Cmin de la didanosine 25 % (8 %
69 %)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l'administration avec de la
nourriture a diminué les
concentrations de didanosine.
Fumarate de ténofovir
ASC d'atazanavir 22 % (35 %
En cas de co-administration avec le
disoproxil 300 mg une fois par 6 %) *
fumarate de ténofovir disoproxil, il
jour
Cmax d'atazanavir 16 % (30 %
est recommandé de prendre de
(atazanavir 300 mg une fois par
0 %) *
l'atazanavir 300 mg associé à
jour associé à ritonavir 100 mg
Cmin d'atazanavir 23 % (43 % 2 %) 100 mg de ritonavir et 300 mg de
une fois par jour)
*
fumarate de ténofovir disoproxil (le
tout en une prise par jour avec de la
300 mg de fumarate de
* Dans une analyse combinée de
nourriture).
ténofovir disoproxil équivaut à
différentes études cliniques,
245 mg de ténofovir disoproxil.
l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-
administré avec le fumarate de
Etudes conduites chez des
ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39)
patients infectés par le VIH
était comparé avec
l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=
33).
L'efficacité d'atazanavir/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans
l'étude clinique 045 et chez les
patients naïfs dans l'étude clinique
138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le
mécanisme de l'interaction entre
Fumarate de ténofovir
ASC du fumarate de ténofovir
Les patients devront être soumis à
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil 37 % (30 % 45 %) Cmax
une surveillance étroite des effets
jour
du fumarate de ténofovir disoproxil
indésirables associés au fumarate
(atazanavir 300 mg une fois par
34 % (20 % 51 %) Cmin du
de ténofovir disoproxil, en
jour associé à ritonavir 100 mg
fumarate de ténofovir disoproxil
particulier des troubles rénaux.
une fois par jour)
29 % (21 % 36 %)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Éfavrienz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments La co-administration d'éfavirenz et
jour
administrés avec de la nourriture
d'atazanavir n'est pas
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 0 % (9 %
recommandée (voir rubrique 4.4)
jour avec ritonavir 100 mg une
10 %)*
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 17 % (8 %
27 %)*
Cmin d'atazanavir 42 % (51 %
31 %)*
Éfavrienz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments
jour
administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 6 % (10 %
jour avec ritonavir 200 mg une
26 %) */**
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 9 % (5 %
26 %) */**
Cmin d'atazanavir 12 % (16 %
49 %) */**
* Comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité de
l'atazanavir. Le mécanisme de
l'interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** Basé sur une comparaison
historique.
Névirapine 200 mg deux fois
ASC de la névirapine 26 % (17 %
La co-administration de la
par jour
36 %)
névirapine et de l'atazanavir n'est
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de la névirapine 21 % (11 %
pas recommandée (voir rubrique
jour associé à ritonavir 100mg
32 %)
4.4)
une fois par jour)
Cmin de la névirapine 35 % (25 %
47 %)
Etude conduite chez des
patients infectés par le VIH
ASC d'atazanavir 19 % (35 %
2 %) *
Cmax d'atazanavir 2 % (15 %
24 %) *
Cmin d'atazanavir 59 % (73 %
40 %) *
* Comparé à l'atazanavir 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait diminuer
l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme de l'interaction
névirapine/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
ASC du raltégravir 41 %
Aucune adaptation posologique
par jour
Cmax du raltégravir 24 %
n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)
C12hr du raltégravir 77 %
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux
ASC de la clarithromycine 94 %
Aucune recommandation
fois par jour
(75 % 116 %)
concernant la réduction de dose ne
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax de la clarithromycine 50 %
peut être faite ; en conséquence,
par jour)
(32 % 71 %)
une surveillance est nécessaire
Cmin de la clarithromycine 160 %
lorsque l'atazanavir est co-
(135 % 188 %)
administré avec la clarithromycine.
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
70 % (74 % 66 %)
Cmax de la 14-OH clarithromycine
72 % (76 % 67 %)
Cmin de la 14-OH clarithromycine
62 % (66 % 58 %)
ASC d'atazanavir 28 % (16 %
43 %)
Cmax d'atazanavir 6 % (7 %
20 %)
Cmin d'atazanavir 91 % (66 %
121 %)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme de
l'interaction de la clarithromycine et
de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 200 mg une fois
Aucun effet significatif sur les
Le kétoconazole et l'itraconazole
par jour
concentrations d'atazanavir n'a été
doivent être utilisés avec
(400 mg d'atazanavir une fois
observé.
précaution avec
par jour)
l'atazanavir/ritonavir, des doses
Itraconazole
L'itraconazole, comme le
élevées de kétoconazole et
kétoconazole, est un puissant
d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne
inhibiteur ainsi qu'un substrat du
sont pas recommandées.
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d'autres IPs boostés et le
kétoconazole, où l'ASC du
kétoconazole a été multipliée par un
facteur 3, une augmentation des
concentrations du kétoconazole ou de
l'itraconazole est attendue avec
l'atazanavir/ritonavir.
Voriconazole 200 mg deux fois
ASC du voriconazole 33 % (42 %
La co-administration du
par jour
22 %)
voriconazole et de l'atazanavir
(atazanavir 300 mg/ritonavir
Cmax du voriconazole 10 % (22 %
associé au ritonavir n'est pas
100 mg une fois par jour)
4 %)
recommandée, à moins qu'une
Cmin du voriconazole 39 % (49 %
évaluation du bénéfice/risque pour
Sujets avec au moins un allèle
28 %)
le patient ne justifie l'utilisation du
fonctionnel CYP2C19.
voriconazole (voir rubrique 4.4).
ASC d'atazanavir 12 % (18 % 5 %)
Si possible, on détermine le
4 %)
génotype CYP2C19 d'un patient au
Cmin d'atazanavir 20 % (28 %
moment où le traitement par
10 %)
voriconazole s'avère nécessaire.
ASC du ritonavir 12 % (17 % 7 %) Par conséquent, si l'association ne
Cmax du ritonavir 9 % (17 % 0 %) peut être évitée, les
Cmin du ritonavir 25 % (35 %
recommandations suivantes
14 %)
s'imposent selon le statut du
CYP2C19 :
Chez une majorité de patients avec au
moins un allèle fonctionnel CYP2C19, - chez les patients avec au moins
une diminution de l'exposition à la fois un allèle fonctionnel CYP2C19,
au voriconazole et à l'atazanavir est
une surveillance clinique étroite est
attendue.
recommandée pour déceler une
Voriconazole 50 mg deux fois
ASC du voriconazole 561 %
perte de l'efficacité à la fois du
par jour
(451 % 699 %)
voriconazole (signes cliniques) et
(atazanavir 300 mg/ritonavir
C
de l'atazanavir (réponse
max du voriconazole 438 % (355 %
100 mg une fois par jour)
539 %)
virologique).
Sujets sans allèle fonctionnel
Cmin du voriconazole 765 % (571 %
CYP2C19.
1,020 %)
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
ASC d'atazanavir 20 % (35 %
surveillance clinique et biologique
3 %)
étroite des effets indésirables
C
associés au voriconazole est
max d'atazanavir 19 % (34 %
0.2 %)
recommandée.
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
13 %)
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
ASC du ritonavir 11 % (20 % 1 %) possible de déterminer le génotype.
Cmax du ritonavir 11 % (24 % 4 %)
Cmin du ritonavir 19 % (35 % 1 %)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
Les concentrations d'atazanavir et de
Aucun ajustement posologique
par jour
fluconazole n'ont pas été
n'est nécessaire pour le fluconazole
(atazanavir 300 mg et ritonavir
significativement modifiées quand
et l'atazanavir.
100 mg une fois par jour)
l'atazanavir/ritonavir a été
coadministré avec le fluconazole.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifabutine 150 mg deux fois
ASC de la rifabutine 48 % (19 %
Lorsque la rifabutine est
par semaine
84 %) **
administrée avec l'atazanavir, une
(atazanavir 300 mg et ritonavir
Cmax de la rifabutine 149 % (103 %
dose de rifabutine de 150 mg
100 mg une fois par jour)
206 %) **
administrée 3 fois par semaine à
Cmin de la rifabutine 40 % (5 %
des jours fixes (par exemple, lundi-
87 %) **
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
accrue des effets indésirables
990 % (714 % 1361 %) **
associés à la rifabutine, dont la
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine
neutropénie et l'uvéite, est justifiée
677 % (513 % 883 %) **
du fait de l'augmentation attendue
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine
de l'exposition à la rifabutine. Une
1045 % (715 % 1510 %) **
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
** Comparée à la rifabutine 150 mg
150 mg deux fois par semaine à des
une fois par jour administrée seule.
jours fixes est recommandée chez
ASC totale de la rifabutine et de 25-
les patients ne tolérant pas la dose
Odésacétyl-rifabutine : 119 % (
de 150 mg trois fois par semaine. Il
convient de noter que la posologie
de 150 mg deux fois par semaine
Lors des précédentes études, la
pourrait ne pas permettre une
pharmacocinétique de l'atazanavir n'a
exposition optimale à la rifabutine,
pas été altérée par la rifabutine.
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est nécessaire
pour l'atazanavir.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
rifampicine et de l'atazanavir est
diminution de 72 % de l'ASC
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
d'atazanavir qui peut résulter en un
échec virologique et un
développement de résistance. Lors de
l'augmentation de la posologie
d'atazanavir ou d'autres inhibiteurs de
protéase associés au ritonavir, pour
palier à la diminution de l'exposition,
une fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par La co-administration de la
l'atazanavir, une augmentation des
quétiapine et de l'atazanavir est
concentrations de la quétiapine est
contre-indiquée car l'atazanavir
attendue.
peut augmenter la toxicité liée à la
quétiapine. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de
quétiapine peut conduire à un coma
(voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
La co-administration de lurasidone
l'atazanavir, une augmentation des
et d'atazanavir est contre-indiquée,
concentrations de la lurasidone est
car elle peut augmenter la toxicité
attendue.
liée à la lurasidone (voir rubrique
4.3).
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Sans ténofovir disoproxil
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Pour les patients ne prenant pas
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
de ténofovir disoproxil, si
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18 % (25 %
l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg
par jour
1 %)
est associé aux antagonistes des
C
récepteurs H2, une dose équivalente
max d'atazanavir 20 % (32 %
7 %)
à 20 mg de famotidine 2 fois par
C
jour ne doit pas être dépassée. Si
min d'atazanavir 1 % (16 %
18 %)
une dose supérieure de
l'antagoniste des récepteurs H2 est
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 23 % (32 %
nécessaire (i.e. 40 mg de
par jour
14 %)
famotidine 2 fois par jour ou
Cmax d'atazanavir 23 % (33 %
équivalent), une augmentation de la
12 %)
dose d'atazanavir à 400 mg avec
Cmin d'atazanavir 20 % (31 % 8 %)
100 mg de ritonavir peut être
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée envisagée.
à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 3 % (14 %
par jour
22 %)
Cmax d'atazanavir 2 % (13 %
8 %)
Cmin d'atazanavir 14 % (32 % 8 %)
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalent à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
ténofovir disoproxil, si
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 21 % (34 %
l'association d'atazanavir/ritonavir
par jour
4 %) *
est coadministrée avec le ténofovir
C
disoproxil et un antagoniste des
max d'atazanavir 21 % (36 %
4 %) *
récepteurs H2, une augmentation de
C
la dose d'atazanavir à 400 mg avec
min d'atazanavir 19 % (37 % 5 %)
*
100 mg de ritonavir est
recommandée. Ne pas dépasser une
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 24 % (36 %
dose équivalente de 40 mg de
par jour
11 %)*
famotidine deux fois par jour.
Cmax d'atazanavir 23 % (36 %
8 %) *
Cmin d'atazanavir 25 % (47 % 7 %)
*
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18 % (6,5 %
par jour
30 %)*
Cmax d'atazanavir 18 % (6,7 %
31 %)*
Cmin d'atazanavir 24 % (10 %
39 %)*
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 2,3 % (13 %
par jour
10 %)
Cmax d'atazanavir 5 % (17 %
8,4 %)*
Cmin d'atazanavir 1,3 % (10 %
15 %)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir
100 mg une fois par jour et au
fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg, le tout en une prise unique
par jour avec de la nourriture.
Comparé à atazanavir 300 mg associé
à ritonavir 100 mg sans ténofovir
disoproxil, il est attendu une
diminution supplémentaire d'environ
20 % des concentrations d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction
consiste en une diminution de la
solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH intra-gastrique
avec les antagonistes des récepteurs
H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
La co-administration d'atazanavir
par jour
après l'oméprazole
associé au ritonavir et d'inhibiteurs
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 61 % (65 %
de la pompe à protons n'est pas
jour associé à ritonavir 100 mg
55 %)
recommandée. Si l'association est
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 66 % (62 %
jugée indispensable, une
49 %)
surveillance clinique étroite est
Cmin d'atazanavir 65 % (71 %
recommandée en association avec
59 %)
une augmentation de la dose
d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg
de ritonavir ; des doses
d'inhibiteurs de la pompe à protons
comparables à 20 mg d'oméprazole
ne doivent pas être dépassées.
Atazanavir (pris le matin) : 1 heure
par jour
après l'oméprazole
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 30 % (43 %
jour associé à ritonavir 100 mg
14 %) *
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 31 % (42 %
17 %) *
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
12 %) *
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une
fois par jour avec ritonavir 100 mg
une fois par jour.
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a
pas été compensée quand la prise
d'une dose augmentée
d'atazanavir/ritonavir (400/100 mg
une fois par jour) a été espacée de
celle de l'oméprazole par un intervalle
de 12 heures. Bien que non-étudiés,
des résultats similaires sont attendus
avec les autres inhibiteurs de la pompe
à protons. Cette diminution de
l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir.
Le mécanisme d'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l'augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments
Une baisse des concentrations
L'atazanavir doit être administré
contenant des tampons
plasmatiques d'atazanavir est possible
2 heures avant ou 1 heure après
antiacides
en cas de co-prescription d'atazanavir
les antiacides ou des médicaments
avec des antiacides, y compris des
tamponnés.
médicaments tamponnés, du fait d'une
augmentation du pH gastrique induite
par ces médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
La co-administration de
d'alfuzosine est possible et peut
l'alfuzosine et de l'atazanavir est
induire une hypotension. Le
contre-indiquée (voir rubrique
mécanisme de cette interaction
4.3).
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d'action directe (AODs)
Une augmentation des concentrations
La co-administration d'apixaban
Apixaban
d'apixaban et du rivaroxaban est
ou du rivaroxaban et d'atazanavir
Rivaroxaban
possible et peut induire un risque plus
associé au ritonavir n'est pas
élevé de saignement.
recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par l'atazanavir/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
L'atazanavir est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par l'atazanavir n'est pas
connu et ne peut être exclu.
La co-administration du
Dabigatran
d'apixaban et du rivaroxaban est
dabigatran et d'atazanavir associé
possible et peut induire un risque plus
au ritonavir n'est pas
élevé de saignement. Le mécanisme de recommandée.
cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
l'atazanavir n'est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
La prudence s'impose quand
Edoxaban
d'édoxaban est possible et peut induire l'édoxaban est utilisé avec
un risque plus élevé de saignement. Le
l'atazanavir.
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par l'atazanavir/ritonavir.
Veuillez vous référer au RCP
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
d'édoxaban en rubrique 4.2 et 4.5
de la P-gp.
pour les recommandations
posologiques d'édoxaban en cas
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
de co-administration avec les
l'atazanavir n'est pas connu et ne peut
inhibiteurs de la P-gp.
être exclu.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec l'atazanavir
Il est recommandé de surveiller
peut potentiellement augmenter ou
étroitement l'International
diminuer les concentrations de la
Normalised Ratio (INR) lors du
warfarine.
traitement avec de l'atazanavir,
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine
L'atazanavir peut augmenter les taux
La carbamazépine doit être utilisée
plasmatiques de carbamazépine par
avec précaution en association avec
inhibition du CYP3A4.
l'atazanavir. Si besoin, il convient
En raison de l'effet inducteur de la
de mesurer les concentrations
carbamazépine, une réduction des
sériques de carbamazépine et
concentrations d'atazanavir ne peut
d'ajuster la posologie en fonction
être exclue.
des résultats. Une surveillance
étroite de la réponse virologique
des patients doit être mise en place.
Phénytoïne, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
Le phénobarbital et la phénytoïne
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
doivent être utilisés avec
phénobarbital par induction du
précaution en association avec
CYP2C9 et du CYP2C19.
l'atazanavir/ritonavir.
En raison de l'effet inducteur de la
phénytoïne/du phénobarbital, une
Quand l'atazanavir/ritonavir est co-
réduction des concentrations
administré avec la phénytoïne ou le
d'atazanavir ne peut être exclue.
phénobarbital, un ajustement
posologique de la phénytoïne ou du
phénobarbital peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine La lamotrigine doit être utilisée
et de l'atazanavir/ritonavir peut
avec précaution en association avec
diminuer les concentrations
l'atazanavir/ritonavir.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de lamotrigine et
d'ajuster la posologie en fonction
des résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
En cas de co-administration
interférer avec le métabolisme de
d'atazanavir avec l'irinotécan, les
l'irinotécan, avec pour conséquence
patients devront être soumis à une
une toxicité accrue de l'irinotécan.
surveillance étroite pour des effets
indésirables liés à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Les concentrations de ces
Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus
immunosuppresseurs peuvent être
concentrations de ces médicaments
Sirolimus
augmentées lorsqu'ils sont
plus fréquent est recommandé
coadministrés avec l'atazanavir du fait jusqu'à la stabilisation des
d'une inhibition du CYP3A4.
concentrations plasmatiques.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Amiodarone,
Les concentrations de ces
Une vigilance accrue est nécessaire
Lidocaïne systémique,
antiarythmiques peuvent être
ainsi que, si possible, un suivi des
Quinidine
augmentées lorsqu'ils sont
concentrations des
coadministrés avec l'atazanavir. Le
antiarythmiques. L'utilisation
mécanisme de l'interaction entre
concomitante de la quinidine est
l'amiodarone ou la lidocaïne
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
systémique et l'atazanavir consiste en
une inhibition du CYP3A. La
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-
indiquée du fait d'une inhibition
potentielle du CYP3A par
l'atazanavir.
Inhibiteurs calciques
Bépridil
L'atazanavir ne doit pas être utilisé en
La co-administration avec le
association avec les médicaments
bépridil est contre-indiquée (voir
substrats du CYP3A4 qui possèdent
rubrique 4.3)
un index thérapeutique étroit.
Diltiazem 180 mg une fois par
ASC du diltiazem 125 % (109 %
Une réduction de 50 % de la dose
jour
141 %)
initiale de diltiazem est
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax du diltiazem 98 % (78 %
recommandée, suivie d'une
par jour)
119 %)
titration et d'une surveillance de
Cmin du diltiazem 142 % (114 %
l'ECG selon les besoins.
173 %)
ASC du désacétyl-diltiazem 165 %
(145 % 187 %)
Cmax du désacétyl-diltiazem 172 %
(144 % 203 %)
Cmin du désacétyl-diltiazem 121 %
(102 % 142 %)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La
coadministration du diltiazem et de
l'atazanavir /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
Vérapamil
Les concentrations sériques du
Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées
lorsque le vérapamil est
par l'atazanavir du fait d'une
coadministré à l'atazanavir.
inhibition du CYP3A4.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone
Les taux plasmatiques de propionate
La co-administration concomitante
intranasal 50 µg 4 fois par
de fluticasone ont augmenté
d'atazanavir/ritonavir et de ces
jour pendant 7 jours
significativement alors que les taux de glucocorticoïdes n'est pas
(ritonavir gélules 100 mg deux
cortisol endogène ont diminué
recommandée, à moins que le
fois par jour)
d'environ 86 % (intervalle de
bénéfice attendu pour le patient ne
confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des
l'emporte sur le risque d'effets
effets plus importants sont attendus
systémiques de la corticothérapie
lorsque le propionate de fluticasone
(voir rubrique 4.4). Une réduction
est inhalé. Des effets systémiques liés
des doses de glucocorticoïdes ou le
à la corticothérapie tels qu'un
passage à un glucocorticoïde qui
syndrome de Cushing ou une
n'est pas un substrat du CYP3A4
inhibition de la fonction surrénalienne
(par exemple, la béclométhasone)
ont été rapportés chez des patients
devra être envisagé et
recevant le ritonavir associé au
s'accompagner d'une surveillance
propionate de fluticasone inhalé ou
étroite des effets locaux et
administré par voie nasale ; ces effets
systémiques. De plus, en cas
pourraient également survenir avec
d'arrêt des glucocorticoïdes, la
d'autres corticostéroïdes métabolisés
diminution progressive de la
par le CYP450 3A comme le
posologie devra être réalisée sur
budésonide. Les effets d'une
une période plus longue.
exposition systémique élevée du
fluticasone sur les taux plasmatiques
de ritonavir ne sont pas encore connus.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du
CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Le sildénafil, le tadalafil et le
Les patients doivent être informés
vardénafil sont métabolisés par le
de ces éventuels effets indésirables
CYP3A4. La co-administration
lors de l'utilisation des inhibiteurs
d'atazanavir peut entraîner une
de la PDE5 avec l'atazanavir (voir
augmentation des concentrations de
rubrique 4.4). Voir aussi
l'inhibiteur de la PDE5 et une
HYPERTENSION ARTERIELLE
augmentation des effets indésirables
PULMONAIRE dans ce tableau
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
pour d'autres informations
notamment hypotension, anomalies
concernant la coadministration
visuelles et priapisme. Le mécanisme
d'atazanavir avec le sildénafil.
de cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
La co-administration d'atazanavir
La co-administration d'atazanavir
perforatum)
avec du millepertuis peut entraîner une avec des produits contenant du
réduction significative des
millepertuis est contre-indiquée.
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 g +
ASC de l'éthinyloestradiol 19 %
Si un contraceptif oral est
norgestimate
(25 % 13 %)
administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 16 %
l'atazanavir/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100 mg une
(26 % 5 %)
recommandé que le contraceptif
Cmin de l'éthinyloestradiol 37 %
oral contienne au moins 30 µg
(45 % 29 %)
d'éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
ASC du norgestimate 85 % (67 %
d'une observance stricte de ce
105 %)
schéma posologique contraceptif.
Cmax du norgestimate 68 % (51 %
La coadministration
88 %)
d'atazanavir/ritonavir et d'autres
Cmin du norgestimate 102 % (77 %
contraceptifs hormonaux ou des
131 %)
contraceptifs oraux contenant des
progestatifs autres que le
Tandis que la concentration
norgestimate n'a pas été étudiée et
d'éthinyloestradiol a été augmentée
par conséquent doit être évitée.
avec l'atazanavir administré seul, à
Une méthode alternative fiable de
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT contraception est recommandée.
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
diminution des concentrations
d'éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidémie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l'observance.
Ethinyloestradiol 35 µg +
ASC de l'éthinyloestradiol 48 %
noréthindrone
(31 % 68 %)
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 15 %
jour)
(1 % 32 %)
Cmin de l'éthinyloestradiol 91 %
(57 % 133 %)
ASC du noréthindrone 110 % (68 %
162 %)
Cmax du noréthindrone 67 % (42 %
196 %)
Cmin de noréthindrone 262 % 157 %
409 %)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résistance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Simvastatine
La simvastatine et la lovastatine sont
La co-administration de la
Lovastatine
principalement métabolisées par le
simvastatine ou de la lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
avec l'atazanavir est contre-
à l'atazanavir peut entraîner une
indiquée compte tenu du risque
augmentation de leurs concentrations. accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
La co-administration de
rhabdomyolyse peut également être
l'atorvastatine avec l'atazanavir
augmenté avec l'atorvastatine, qui est
n'est pas recommandée. Si
également métabolisée par le
l'utilisation de l'atorvastatine est
CYP3A4.
jugée indispensable, la dose la plus
faible d'atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
Pravastatine
Bien que non étudié, il existe un
La prudence est nécessaire en cas
Fluvastatine
risque d'augmentation de l'exposition à de co-administration.
la pravastatine ou à la fluvastatine en
cas de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La
pravastatine n'est pas métabolisée par
le CYP3A4. La fluvastatine est
partiellement métabolisée par le
CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
Le métabolisme du lomitapide dépend La co-administration de lomitapide
fortement du CYP3A4 et la co-
et d'atazanavir associé au ritonavir
administration avec l'atazanavir
est contre-indiquée en raison d'un
associé au ritonavir peut entraîner une
risque potentiel d'augmentation
augmentation des concentrations.
marquée des taux de transaminases
et d'hépatotoxicité (voir rubrique
4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec l'atazanavir La co-administration de salmétérol
peut entraîner une augmentation des
avec l'atazanavir n'est pas
concentrations du salmétérol et une
recommandée (voir rubrique 4.4).
augmentation des effets indésirables
liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
Buprénorphine, une fois par
ASC de la buprénorphine 67 %
La co-administration avec
jour, dose de maintien stable
Cmax de la buprénorphine 37 %
l'atazanavir associé au ritonavir
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmin de la buprénorphine 69 %
justifie un suivi clinique des effets
jour associé à ritonavir 100 mg
sédatifs et cognitifs. Une réduction
une fois par jour)
ASC de la norbuprénorphine 105 %
de la dose de buprénorphine peut
Cmax de la norbuprénorphine 61 %
être envisagée.
Cmin de la norbuprénorphine 101 %
Le mécanisme de l'interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n'ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
Aucun ajustement posologique
stable
concentrations de méthadone n'a été
n'est nécessaire si la méthadone est
(atazanavir 400 mg une fois par
observé. Sachant qu'il a été démontré
co-administrée avec l'atazanavir.
jour) une fois par jour
qu'une faible dose de ritonavir
(100 mg deux fois par jour) n'a pas
d'effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n'est
pas attendu d'interaction si la
méthadone est co-administrée avec de
l'atazanavir au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec l'atazanavir Il n'a pas été établi de dose tolérée
peut provoquer une augmentation des
et efficace pour le sildénafil quand
concentrations de l'inhibiteur de la
il est utilisé pour traiter
PDE5 et une augmentation des effets
l'hypertension artérielle
pulmonaire, en cas de co-
PDE5.
administration avec l'atazanavir.
Le sildénafil, quand il est utilisé
Le mécanisme de cette interaction
pour le traitement de l'hypertension
consiste en une inhibition du CYP3A4 artérielle pulmonaire, est contre-
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
indiqué (voir rubrique 4.3).
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam
Le midazolam et le triazolam sont très La co-administration d'atazanavir
Triazolam
largement métabolisés par le
avec du triazolam ou du midazolam
CYP3A4. La co-administration avec
administré par voie orale est contre
l'atazanavir peut entraîner une
indiquée (voir rubrique 4.3) alors
augmentation importante de la
que la prudence est requise en cas
concentration de ces benzodiazépines.
de co-administration d'atazanavir
Aucune étude d'interaction
avec le midazolam administré par
médicamenteuse n'a été conduite sur
voie parentérale. En cas de co-
la co-administration d'atazanavir avec
administration
les benzodiazépines. Sur la base des
d'atazanavir/ritonavir et du
données obtenues avec d'autres
midazolam administré par voie
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,
parentérale, celle-ci doit avoir lieu
des concentrations plasmatiques de
dans une unité de soins intensifs,
midazolam significativement plus
ou une unité similaire, garantissant
élevées sont attendues quand celui-ci
une étroite surveillance clinique et
est administré par voie orale. Les
une prise en charge médicale
données issues de l'utilisation
appropriée en cas de dépression
concomitante du midazolam par voie
respiratoire et/ou de sédation
parentérale avec d'autres inhibiteurs
prolongée. Un ajustement
de la protéase suggèrent une
posologique doit être envisagé pour
augmentation possible, de 3 à 4 fois
le midazolam, en particulier si plus
des concentrations plasmatiques de
d'une dose de midazolam est
midazolam.
administrée.
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à
l'exception :
-
de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les
inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.
- de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12
heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
- des recommandations suivantes:
-
la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de Atazanavir Krka
sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de
rivaroxaban
- la co-administration de voriconazole et d'atazanavir sans ritonavir peut modifier les
concentrations d'atazanavir
- la co-administration de fluticasone et d'atazanavir sans ritonavir peut augmenter les
concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
- si une contraception orale est co-administrée avec de l'atazanavir sans ritonavir, il est
recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
- aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec
zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas l'atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes
traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y
avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par
photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté
chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration d'atazanavir associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse
en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez
les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le
VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant
de l'atazanavir (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au
cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant de l'atazanavir 400 mg une fois
par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152
semaines) ou de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur
une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois
par jour et ceux recevant de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour,
à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les
patients recevant de l'atazanavir associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l'atazanavir 300 mg associé
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de l'atazanavir repose sur les données de tolérance issues des
études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en
utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1000 à < 1/100) ; rare ( 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
peu fréquents : hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
nutrition :
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques :
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété, insomnie,
troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope, amnésie,
vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires :
fréquents : ictère oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa, oedème, palpitation
Affections vasculaires :
peu fréquents : hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et
peu fréquents : dyspnée
médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée,
dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension abdominale; aphtes
buccaux, flatulence, sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires :
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea ;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu sous-
fréquent : rash;
cutané :
peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées
toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b,
angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée vésiculo-
bulleuse, eczéma, vasodilatation.
Affections musculo-squelettiques et
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
systémiques :
rares : myopathie
Affections du rein et des voies urinaires :
peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie, pollakiurie,
néphrite interstitielle, insuffisance rénale chroniquea ;
rares : douleur rénale
Affections des organes de reproduction
peu fréquents : gynécomastie
et du sein :
Troubles généraux et anomalies au site
fréquents : fatigue ;
d'administration :
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie, asthénie ;
rares : démarche anormale
aCes effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
bVoir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de
l'atazanavir (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant de l'atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des
patients (6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par de l'atazanavir 300 mg une fois par jour
associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient
une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par de l'atazanavir
300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez 2% des patients traités par de
l'atazanavir et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Deux pour cent des patients traités par de l'atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de
Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui
recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par de l'atazanavir pendant une durée
moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude
était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du
premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients
pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques
recevant de l'atazanavir était l'élévation de la bilirubine totale ( 2,6 fois la limite supérieure de la
normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de
Autres populations particulières
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients
parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus
susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux
sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été
observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des
hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était
comparable entre l'atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L'expérience d'un surdosage aigu d'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu'à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques
gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Le traitement d'un surdosage par Atazanavir Krka est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si
indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage
gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-
absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Atazanavir Krka. Dans la mesure
où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux
protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08.
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au
traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).
L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en
utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant
atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux
fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil
/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral. L'efficacité d'atazanavir + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de
lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à
50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
Tableau 5 :
Données d'efficacité de l'étude 138a
Atazanavir/ritonavirb
Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole
86
91
89
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Différence estiméee
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
cellules/mm3
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
cellules/mm3
200 cellules/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi
rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30
semaines par un traitement à base d'atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux
INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré
pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale
comparable à celle de l'atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le
VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à
75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras
atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non
boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI),
chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un
INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période
(ATV/RTV LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales
(Tableau 6).
Tableau 6:
Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)
LPV/RTVc (400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTVb (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%d]
Semaine 48
Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
0,13
0,14
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
[-0,12,
[-0,13,
patients
(n=90e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
0,39]
0,41]
ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120)
32 (38/120)
42 (52/123)
35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0f, g %
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les
valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d Intervalle de confiance.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras atazanavir
+ ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
L'efficacité d'atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association
lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de
l'atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en
ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients
pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement
antirétroviral) ont reçu de l'atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans
ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de gélules
d'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans
ayant reçu les gélules d'atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les
patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344
cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les
patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522
cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
Prétraités Atazanavir
Atazanavir
Gélules/ritonavir
Paramètres
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une fois
(300 mg/100 mg une fois
par jour) n=25
par jour) n=16
ARN VIH <50 copies/ml, % a
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN VIH <400 copies/ml, % a
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n=14b)
229 (n=14b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc , %
(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
- 4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients
infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La
pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées
d'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la
Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d'atazanavir 400 mg (sans ritonavir)
une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax
d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne
géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et
14874 (91) ng·h/ml.
Effet de l'alimentation : La co-administration d'atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg
d'atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l'ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas
affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33%
en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
d'atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l'atazanavir doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution : la liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme : les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
Elimination : après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d'administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés
par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir
était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour
avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale : chez les sujets sains, l'élimination rénale d'atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles sur l'utilisation de l'atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance
rénale. L'administration d'atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints
d'insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg
une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l'absence d'étude des
concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques
de l'atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients
présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique : l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L'atazanavir
(sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère
(14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose
unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une
insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les
patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets
sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une
administration de 300 mg d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une
augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe : une étude de la pharmacocinétique d'atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
Race : une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II
n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Grossesse :
Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des
gélules d'atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8 :
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des
femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
Paramètre pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/mL
3729,09
3291,46
5649,10
Moyenne géométrique (CV%)
(39)
(48)
(31)
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
Paramètre pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
ASC ng·h/mL
34399,1
34251,5
60532,7
Moyenne géométrique (CV%)
(37)
(43)
(33)
C
663,78
668,48
1420,64
min ng/mLb
Moyenne géométrique (CV%)
(36)
(50)
(47)
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant
la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH.
b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d'exposition d'atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient
être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d'atazanavir (30 M) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence
pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris
ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le boeuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'oeil.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Lactose monohydraté
Crospovidone (type A)
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule d'Atazanavir Krka 150 mg gélules
Corps :
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Enveloppe de la gélule d'Atazanavir Krka 200 mg gélules
Corps :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Coiffe :
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Gélatine
Encre :
Gomme laque
Dioxyde de titane (E171)
Hydroxyde de potassium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Atazanavir Krka 150 mg et 200 mg gélules
Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 60 gélules, dans une
boîte.
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 30 gélules et 90 (3 x 30)
gélules, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
200 mg gélules :
60 gélules : EU/1/19/1353/002
300 mg gélules :
30 gélules : EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) gélules : EU/1/19/1353/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 25 Mars 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
30 gélules
90 (3 x 30) gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/003 30 gélules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) gélules
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Atazanavir Krka 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETIQUETTE DU CONTENANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
EXP
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Date d'ouverture:_____________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1353/003 30 gélules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) gélules
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Atazanavir Krka 300 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce qu'Atazanavir Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atazanavir Krka
3.
Comment prendre Atazanavir Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Atazanavir Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Atazanavir Krka et dans quels cas est-il utilisé
Atazanavir Krka est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi Atazanavir Krka
réduit le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
Atazanavir Krka gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre
médecin vous a prescrit Atazanavir Krka parce que vous êtes contaminé par le Virus de
l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA). Il est habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin
discutera avec vous de la meilleure association de traitements avec Atazanavir Krka dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atazanavir Krka
Ne prenez jamais Atazanavir Krka
-
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
-
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre Atazanavir Krka.
-
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et Atazanavir
Krka
- rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
- astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
- quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
- les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base de
plantes)
- midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du sommeil
et/ou soulager l'anxiété)
- lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
- produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir, et
l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées pour traiter l'hépatite C
chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec Atazanavir Krka quand le sildénafil est utilisé pour traiter
l'hypertension artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le
dysfonctionnement érectile. Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le
dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
Atazanavir Krka ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise d'Atazanavir
Krka. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Atazanavir Krka, vous devez
informer votre médecin:
-
si vous avez une hépatite B ou C
- si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
- si vous avez une hémophilie de type A ou B
- si vous nécessitez une hémodialyse
Atazanavir Krka peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant de l'atazanavir. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Des cas d'hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous atazanavir. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant de l'atazanavir. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une
éruption cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre coeur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant Atazanavir Krka peuvent avoir
besoin d'une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation d'Atazanavir Krka chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a
pas été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et Atazanavir Krka
Atazanavir Krka ne peut pas être pris avec certains médicaments. Ceux-ci sont listés au début de
la rubrique 2 intitulée « Ne prenez jamais Atazanavir Krka ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à Atazanavir Krka. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
-
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
- Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
- sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
- si vous prenez une contraception orale ("
la pilule") avec Atazanavir Krka pour éviter une
grossesse, veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez
aucune prise
- médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise d'Atazanavir Krka ou 2 heures après la prise d'Atazanavir
Krka, les antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à
protons comme l'oméprazole)
- médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
- atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
- salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
- ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
- certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
- kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
- apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
- carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
- irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
- les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
Atazanavir Krka. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
Atazanavir Krka avec des aliments et boissons
Il est important de prendre Atazanavir Krka avec de la nourriture (repas normal ou collation
substantielle) car cela favorise l'absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la
substance active d'Atazanavir Krka, est excrétée dans le lait maternel humain. Les patientes ne doivent
pas allaiter pendant le traitement par Atazanavir Krka. Il est recommandé aux femmes contaminées
par le VIH de ne pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
Atazanavir Krka contient du lactose monohydraté
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Atazanavir Krka
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée d'Atazanavir Krka gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose d'Atazanavir Krka en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose d'Atazanavir Krka gélules pour enfants est
calculée par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg
de ritonavir (voir ci-dessous).
Dose d'Atazanavir Krka
Dose de Ritonavir*
Poids corporel
une fois par jour
une fois par jour
(kg)
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
D'autres formes de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes alternatives).
Le passage des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont capables
d'avaler des gélules.
Prenez Atazanavir Krka gélules avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
Avalez les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus d'Atazanavir Krka que vous n'auriez dû
Si vous oubliez de prendre Atazanavir Krka
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Atazanavir Krka
Ne pas arrêter le traitement par Atazanavir Krka sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à Atazanavir Krka ou à un
médicament associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout
changement de votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
- Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par atazanavir. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre Atazanavir Krka et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux,
des douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
- Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
- Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
- Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par Atazanavir Krka et pendant le traitement. Si
vous avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C,
vous pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur
- Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
de l'atazanavir. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des
douleurs au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos
yeux.
- Atazanavir Krka peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
- Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant de
l'atazanavir. Si vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des
douleurs dans le bas du dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand
vous urinez, parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par atazanavir comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
maux de tête
- vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
- fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras
et les jambes)
- hypersensibilité (réaction allergique)
- asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
- perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
- dépression, anxiété, troubles du sommeil
- désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux
- syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
- dyspnée (essoufflement)
- pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
- angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
- alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
- atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie
(douleur musculaire)
- néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie
(excès de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
- gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
- douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
- insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
-
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
- oedème (gonflement)
- hépatosplénomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
- myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
- douleur rénale
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Atazanavir Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température inférieure à 30°C.
Conserver le contenant soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température
inférieure à 25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Atazanavir Krka
-
La substance active est l'atazanavir.
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
- Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : lactose monohydraté, crospovidone (type A) et stéarate de magnésium.
Voir rubrique 2 « Atazanavir Krka contient du lactose monohydraté ».
Enveloppe de la gélule d'Atazanavir Krka 150 mg gélules
Corps : dioxyde de titane (E171) et gélatine
Coiffe : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),
gélatine et encre (gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium)
Enveloppe de la gélule d'Atazanavir Krka 200 mg gélules
Corps : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et
gélatine.
Coiffe : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),
gélatine et encre (gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium)
Enveloppe de la gélule d'Atazanavir Krka 300 mg gélules
Corps : dioxyde de titane (E171) et gélatine
Coiffe : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde
de fer noir (E172), gélatine et encre (gomme laque, dioxyde de titane (E171), hydroxyde de
potassium)
Comment se présente Atazanavir Krka et contenu de l'emballage extérieur
Atazanavir Krka 150 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 1. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule est
de couleur orange-brunâtre. La marque A150 est imprimée en noir sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 200 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 0. Le corps et la coiffe de la gélule sont de couleur orange-brunâtre. La
Atazanavir Krka 300 mg gélules
Gélule de gélatine de taille 00. Le corps de la gélule est blanc ou presque blanc, la coiffe de la gélule
est de couleur brun foncé. La marque A300 est imprimée en blanc sur la coiffe de la gélule. Le
contenu de la gélule est une poudre blanc-jaunâtre à blanc-jaune.
Atazanavir Krka 150 mg et 200 mg gélules sont disponibles dans des contenants de 60 gélules, dans
une boîte.
Atazanavir Krka 300 mg gélules sont disponibles dans des contenants de 30 gélules ou 90 (3 x 30)
gélules, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricants
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 (0)1 2057760
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS