Arsenic trioxide medac 1 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Arsenic trioxide medac1 mg/mL solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 1 mg de trioxyde d'arsenic.
Un flacon de 10 mL contient 10 mg de trioxyde d'arsenic.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution aqueuse, stérile, limpide, incolore, exempte de particules. Le pH de la solution est de 6,0-8,0.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Arsenic trioxide medac est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des
patients adultes atteints de :
·
leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération
leucocytaire : 10 x 10³/µL) nouvellement diagnostiquée, en association avec l'acide
tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),
·
LPA en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une
chimiothérapie),
caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène de la leucémie
promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque (PML/RAR).

Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d'arsenic n'a
pas été examiné.

4.2 Posologie et mode d'administration
Arsenic trioxide medac doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du
traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels
que décrits dans la rubrique 4.4 doivent être suivies.
Posologie
La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.
LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée
Plan du traitement d'induction
Arsenic trioxide medac doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour,
injectée quotidiennement jusqu'à rémission complète (RC). Si une RC n'est pas intervenue après
60 jours, le traitement doit être interrompu.
Arsenic trioxide medac doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour,
5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines
d'interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.
LPA en rechute/réfractaire
Plan du traitement d'induction
Arsenic trioxide medac doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour
prise quotidiennement jusqu'à RC (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en
cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une RC n'est pas intervenue après 50 jours, le
traitement doit être interrompu.
Plan du traitement de consolidation
Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction.
Arsenic trioxide medac doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour,
25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d'interruption, et ce pendant
5 semaines.
Suspension, modification et réinitiation de traitement
Le traitement par Arsenic trioxide medac devra être suspendu temporairement avant le terme
programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute,
Common Toxicity Criteria [CTC]) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par
Arsenic trioxide medac. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à Arsenic
trioxide medac ne pourront reprendre le traitement qu'après résolution de l'effet toxique ou après
retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption. Dans ce cas, le traitement devra
reprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les
7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 %
de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la
toxicité. Pour des valeurs d'électrocardiogramme (ECG) et d'électrolytes anormales et pour
l'hépatotoxicité, voir rubrique 4.4.
Populations particulières
Insuffisance hépatique

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance
hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par
Arsenic trioxide medac, il est recommandé d'utiliser Arsenic trioxide medac avec prudence chez les
patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il
est recommandé d'utiliser Arsenic trioxide medac avec prudence chez les patients ayant une
insuffisance rénale.
Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Arsenic trioxide medac chez les enfants jusqu'à l'âge de 17 ans n'ont pas
été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la
rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n'est
disponible chez les enfants de moins de 5 ans.

Arsenic trioxide medac doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la
perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central
n'est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes
de la maladie et afin d'assurer une surveillance adéquate.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un
contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique,
hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.
Syndrome d'activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA)
27 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités par trioxyde d'arsenic ont présenté
des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA
(RA-APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de
poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans
hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Chez les patients atteints de LPA nouvellement
diagnostiquée et traités par le trioxyde d'arsenic et la trétinoïne, un syndrome de différenciation LPA a
été observé chez 19 % d'entre eux, dont 5 cas sévères. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome
(fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou
anomalies radiographiques), le traitement par Arsenic trioxide medac doit être temporairement
interrompu et une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux
fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et
poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu'à ce que les signes et symptômes se soient atténués. Un
traitement diurétique concomitant est également recommandé s'il est justifié/nécessaire au vu de la
clinique. Dans la majorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement l'administration
d'Arsenic trioxide medac pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA. Il est possible de
reprendre le traitement par Arsenic trioxide medac à une dose égale à 50 % de la dose précédente
pendant les 7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. En l'absence
d'aggravation de la toxicité antérieure, Arsenic trioxide medac peut ensuite être poursuivi à la dose
totale. En cas de réapparition des symptômes, Arsenic trioxide medac doit être réduit à la dose
précédente. Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement
d'induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel par jour tout au long du traitement
d'induction) peut être administrée du premier jour de l'administration d'Arsenic trioxide medac à la
fin du traitement d'induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandé que la
chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n'existe aucune expérience précédente
d'administration conjointe de corticoïdes et d'une chimiothérapie durant le traitement du syndrome
d'activation des leucocytes dû à Arsenic trioxide medac. L'expérience de post-commercialisation sous-
tend qu'un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d'autres types de malignité. Les
modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.
Anomalies de l'ECG
Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo-
ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de
type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut
facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de
médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. :
quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs
(ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. :
terfenadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et
autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (ex. : cisapride), antécédents de torsade de
pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration
de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie
ou une hypomagnésémie. Lors des études cliniques, en situation de rechute/maladie réfractaire, 40 %
des patients traités par trioxyde d'arsenic ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT
corrigé (QTc) supérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à
5 semaines après la perfusion de trioxyde d'arsenic, avec retour à la valeur initiale au terme de la
8ème semaine suivant la perfusion de trioxyde d'arsenic. Une patiente (recevant plusieurs médicaments
concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique
pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Dans le cas de LPA
nouvellement diagnostiquées, 15,6 % des patients atteints ont présenté une prolongation du QTc sous
traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Chez un
patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en
raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième
jour du traitement d'induction.
Recommandations de contrôle de l'ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par Arsenic trioxide medac, un ECG à 12 dérivations sera
pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la
créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements
connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de
risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l'objet
d'une surveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, des mesures
correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d'envisager l'utilisation
d'Arsenic trioxide medac, l'avis d'un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure du
possible. Pendant le traitement par Arsenic trioxide medac, on veillera à maintenir constamment la
kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l'intervalle QT
atteint une valeur absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise
pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu'il faudra également évaluer les
rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par Arsenic trioxide medac. En cas
de syncope ou d'accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et
surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par Arsenic
trioxide medac sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies
électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent.
Une fois observé le retour à l'état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à 50 % de la
dose quotidienne précédente. En l'absence de survenue d'une nouvelle prolongation du QTc dans les
7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, le traitement par Arsenic trioxide medac peut
être réinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant une deuxième semaine. La
dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose d'origine en l'absence de toute prolongation. Il
n'existe aucune donnée concernant l'effet du trioxyde d'arsenic sur l'intervalle QTc durant la
perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients
cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.
Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)
Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2 % des patients
atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d'induction ou de
consolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Toutefois,
les effets toxiques ont disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des
deux médicaments. Le traitement par Arsenic trioxide medac doit être interrompu avant la fin
CTC. Dès, qu'une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines
supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une
dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. Arsenic trioxide medac sera
ensuite réinstauré à la dose totale en l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure. La survenue
d'une nouvelle hépatotoxicité impose l'arrêt définitif d'Arsenic trioxide medac.
Suspension de traitement et modification de la posologie
Le traitement par Arsenic trioxide medac devra être temporairement interrompu avant le terme
programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (NCI-CTC, National Cancer
Institute, Common Toxicity Criteria) sera observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par
Arsenic trioxide medac (voir rubrique 4.2).
Examens biologiques
Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de
coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment
pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine
pendant la phase de consolidation.

Insuffisance rénale
Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il
est recommandé d'utiliser Arsenic trioxide medac avec prudence chez les patients ayant une
insuffisance rénale. L'expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisante
pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.
L'utilisation d'Arsenic trioxide medac chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.
Insuffisance hépatique
Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance
hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par
trioxyde d'arsenic, il est recommandé d'utiliser Arsenic trioxide medac avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif à l'hépatotoxicité dans la rubrique 4.4 et
voir la rubrique 4.8). L'expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est
insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.
Sujets âgés

Il existe peu de données cliniques sur l'usage d'Arsenic trioxide medac au sein de la population âgée.
Une prudence particulière est requise chez ces patients.
Hyperleucocytose

Le traitement par trioxyde d'arsenic a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose ( 10 x 10³/L)
chez certains patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Il n'est apparu aucune corrélation entre le
nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas
plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB.
L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément
à la poursuite du traitement par trioxyde d'arsenic. Le nombre des GB pendant le traitement de
consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours inférieur
à 10 x 10³/L, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 x 10³/L pendant le traitement
de consolidation. Vingt patients (50 %) atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté une
hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé
une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou
leucophérèse n'a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA à risque faible ou intermédiaire
chez 35 des 74 patients (47 %) (voir rubrique 4.8). L'hydroxycarbamide a cependant permis de
prendre en charge efficacement l'ensemble des cas observés.
L'hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPA nouvellement
diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfractaire présentant une hyperleucocytose
prolongée après mise en route du traitement. L'hydroxycarbamide doit être poursuivi à une dose
permettant de maintenir la numération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 x 10³/L, la dose
étant ensuite diminuée progressivement.
Tableau 1 Recommandation pour la mise en route de l'hydroxycarbamide
Leucocytes
Hydroxycarbamide
10 ­ 50 x 103/µL
500 mg quatre fois par jour
> 50 x 103/µL
1 000 mg quatre fois par jour
Survenue d'un deuxième cancer primitif
La substance active d'Arsenic trioxide medac, le trioxyde d'arsenic, est cancérogène chez l'homme.
La survenue d'un deuxième cancer primitif doit être surveillée.
Encéphalopathie
Des cas d'encéphalopathie ont été signalés lors du traitement par le trioxyde d'arsenic. Une
encéphalopathie de Wernicke a été signalée, après traitement par le trioxyde d'arsenic, chez des
patients présentant un déficit en vitamine B1. Les signes et symptômes d'encéphalopathie doit être
étroitement surveillés chez les patients présentant un risque de déficit en vitamine B1 après
instauration d'un traitement par le trioxyde d'arsenic. Une récupération a été observée dans certains
cas à la suite d'une complémentation en vitamine B1.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre Arsenic trioxide medac et
les autres médicaments.
Médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QT/QTc, une hypokaliémie ou
une hypomagnésémie
Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par trioxyde d'arsenic, et des cas
de torsade de pointes et de bloc auriculo-ventriculaire complet ont été décrits. Les patients qui
reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une
hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de
torsade de pointes. La prudence s'impose lorsque Arsenic trioxide medac est coadministré avec des
médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, l'antipsychotique
thioridazine ou les médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Des informations complémentaires sur les agents thérapeutiques prolongeant l'intervalle QT sont
mentionnées dans la rubrique 4.4.
Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques
Compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde
d'arsenic, la prudence s'impose lors d'associations d'Arsenic trioxide medac avec d'autres
médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L'influence d'Arsenic trioxide medac sur l'efficacité des autres antileucémiques est inconnue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Compte tenu du risque génotoxique lié aux arsénieux (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de
procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Arsenic
trioxide medac et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et il doit leur être conseillé de ne
pas procréer pendant le traitement par Arsenic trioxide medac et pendant 3 mois après la fin du
traitement.
Grossesse
Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans
les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Il n'a pas été conduit d'étude avec Arsenic
trioxide medac chez la femme enceinte. Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la
patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour
le foetus.
Allaitement
L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves causés par
Arsenic trioxide medac chez les enfants allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant
toute la durée d'administration du produit , et jusqu'à deux semaines après la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n'a été conduite avec Arsenic trioxide medac.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Arsenic trioxide medac n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC (critères de toxicité courants) de
grade 3 et 4 sont intervenus chez 37 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets
les plus couramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et
augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez
50 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, d'après les bilans hématologiques.
Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1-10 %) et attendus dans cette population atteinte de
LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sérieux imputés au trioxyde d'arsenic étaient un
syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT
(4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et
différents effets indésirables sérieux à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de
nausées.
chez les patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, peut-être suite à l'amélioration de la maladie
traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le
traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements
indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les
nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.
Lors d'un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparant la trétinoïne (ATRA)
associée à une chimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde d'arsenic chez des patients
atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée (étude APL0406; voir
également rubrique 5.1), des effets indésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopénie,
neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patients traités par trioxyde d'arsenic.
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'étude APL0406 chez des patients de
diagnostic récent ainsi qu'au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi post commercialisation chez
des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sont présentés dans le
tableau 2 ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système d'organes et par fréquence
observés au cours des essais cliniques de trioxyde d'arsenic chez 52 patients réfractaires/en rechute
atteints de LPA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissant.
Tableau 2

Tous grades
Grades 3
Infections et infestations
Herpès zoster
Fréquent
Fréquence indéterminée
Septicémie
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Pneumonie
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
Fréquent
Fréquent
Hyperleucocytose
Fréquent
Fréquent
Neutropénie
Fréquent
Fréquent
Pancytopénie
Fréquent
Fréquent
Thrombocytopénie
Fréquent
Fréquent
Anémie
Fréquent
Fréquence indéterminée
Leucopénie
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Lymphopénie
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie
Très fréquent
Très fréquent
Hypokaliémie
Très fréquent
Très fréquent
Hypomagnésémie
Très fréquent
Fréquent
Hypernatrémie
Fréquent
Fréquent
Acidocétose
Fréquent
Fréquent
Hypermagnésémie
Fréquent
Fréquence indéterminée
Déshydratation
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Rétention hydrique
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Tous grades
Grades 3
Affections psychiatriques
État confusionnel
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Paresthésie
Très fréquent
Fréquent
Vertiges
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Céphalées
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Convulsions
Fréquent
Fréquence indéterminée
Encéphalopathie,
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
encéphalopathie de Wernicke
Affections oculaires
Vision floue
Fréquent
Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Tachycardie
Très fréquent
Fréquent
Épanchement péricardique
Fréquent
Fréquent
Extrasystoles ventriculaires
Fréquent
Fréquence indéterminée
Insuffisance cardiaque
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Tachycardie ventriculaire
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections vasculaires
Vascularites
Fréquent
Fréquent
Hypotension
Fréquent
Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Syndrome de différenciation
Très fréquent
Très fréquent
Dyspnée
Très fréquent
Fréquent
Hypoxie
Fréquent
Fréquent
Épanchement pleural
Fréquent
Fréquent
Douleur pleurétique
Fréquent
Fréquent
Hémorragie alvéolaire
Fréquent
Fréquent
Pneumopathie
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Très fréquent
Fréquent
Vomissements
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Nausées
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Douleurs abdominales
Fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Rougeurs
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Érythème
Fréquent
Fréquent
OEdème facial
Fréquent
Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie
Très fréquent
Fréquent
Arthralgie
Fréquent
Fréquent
Douleur osseuse
Fréquent
Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale
Fréquent
Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie
Très fréquent
Fréquent
Douleur
Très fréquent
Fréquent
Fatigue
Très fréquent
Fréquence indéterminée
OEdème
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Douleur thoracique
Fréquent
Fréquent
Frissons
Fréquent
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation de l'alanine
Très fréquent
Fréquent
Tous grades
Grades 3
aminotransférase
Augmentation de l'aspartate
Très fréquent
Fréquent
aminotransférase
ECG : Prolongation de
Très fréquent
Fréquent
l'intervalle QT

Hyperbilirubinémie
Fréquent
Fréquent
Augmentation de la créatinine
Fréquent
Fréquence indéterminée
sanguine
Prise de poids
Fréquent
Fréquence indéterminée
Augmentation de la gamma
Fréquence indéterminée*
Fréquence indéterminée*
glutamyltransférase*
* Dans l'étude CALBG C9710, 2 cas d'augmentation des GGT de grade 3 ont été rapportés parmi
200 patients ayant reçu du trioxyde d'arsenic en cycle de consolidation (cycle 1 et cycle 2) versus
aucun dans le bras contrôle.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Syndrome de différenciation

Pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, 14 des 52 patients des études sur la LPA en rechute ont
présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre,
une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou
péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir rubrique 4.4). Vingt-sept patients avaient une
hyperleucocytose (GB 10 x 10³/L) pendant le traitement d'induction, dont 4 une
valeur > 100 000/L. Le nombre de GB à la visite de référence n'était pas corrélé au développement
ultérieur d'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant le traitement de
consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d'induction. Dans ces études,
l'hyperleucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le
nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l'hyperleucocytose et aucune
stratégie standard ne s'est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire
d'utilisation est décédé d'un ictus cérébral dû à l'hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à
réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée est un attentisme prudent, en n'intervenant que dans
certains cas particulièrement sélectionnés.
Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité par coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10 %), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce
rapportés dans la littérature.
Un syndrome de différenciation a été observé chez 19 % des patients atteints de LPA à risque faible à
intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dont 5 cas sévères.
Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé après commercialisation, un syndrome de
différenciation, comme le syndrome de l'acide rétinoïque, a également été rapporté lors du traitement
de cancers autres que la LPA par trioxyde d'arsenic.
Prolongation de l'intervalle QT

Le trioxyde d'arsenic est susceptible d'entraîner une prolongation de l'intervalle QT (voir
rubrique 4.4), laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsade de pointes, qui peut
être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de
l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT, antécédents
de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive,
administration de diurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie
ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont
l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le
consolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.
Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée chez 15,6 % des patients atteints de LPA à risque
faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Il a été mis fin au traitement d'induction chez un
patient en raison d'une prolongation sévère de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le
troisième jour du traitement.
Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien
connu de l'arsenic présent dans l'environnement. Seuls 2 patients atteints de LPA en
rechute/réfractaire ont arrêté précocement le traitement en raison de cet effet indésirable et un a
continué à recevoir du trioxyde d'arsenic dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour
cent des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté des symptômes pouvant être
associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du
traitement par trioxyde d'arsenic.
Hépatotoxicité (grade 3-4)

Chez 63,2 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée,
des toxicités hépatiques de grade 3 ou 4 sont survenues pendant le traitement d'induction ou de
consolidation par trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne. Cependant, ces toxicités ont
disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic, de la trétinoïne, ou des deux (voir rubrique 4.4).
Toxicité hématologique et gastro-intestinale

Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombocytopénies de grade 3
ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement
diagnostiquée. Elles ont toutefois été 2,2 fois moins fréquentes chez les patients traités par trioxyde
d'arsenic en association avec la trétinoïne que chez ceux traités par trétinoïne et chimiothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Si des symptômes suggérant une toxicité aiguë sérieuse de l'arsenic (ex. : convulsions, faiblesse
musculaire et état confusionnel) venaient à apparaître, il faut interrompre immédiatement le traitement
par Arsenic trioxide medac et envisager l'administration de pénicillamine à une dose quotidienne
inférieure ou égale à 1 gramme par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en
prenant en considération les valeurs du laboratoire de l'arsenic urinaire. Pour les patients ne pouvant
prendre de médicament par voie orale, il est possible d'envisager l'administration de dimercaprol par
voie intramusculaire, à la dose de 3 mg/kg toutes les 4 heures, jusqu'à ce que toute menace sur le
pronostic vital soit dissipée. Par la suite, il est possible d'administrer de la pénicillamine à une dose
quotidienne de < 1 gramme par jour. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur
appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m² est recommandée
toutes les 8 heures pendant 5 jours, puis toutes les 12 heures pendant 2 semaines. Pour les patients
présentant un surdosage aigu et grave à l'arsenic, il est nécessaire d'envisager une dialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux, Code ATC : L01XX27
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action d'Arsenic trioxide medac n'est pas complètement élucidé. Le trioxyde d'arsenic
induit in vitro des altérations morphologiques et des fragmentations de l'acide désoxyribonucléique
(ADN) caractéristiques de l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Le
trioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de la protéine de fusion
PML/RAR.
Efficacité et sécurité cliniques

LPA nouvellement diagnostiquée ne présentant pas de risque élevé

Le trioxyde d'arsenic a été évalué chez 77 patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire
nouvellement diagnostiquée dans le cadre d'une étude clinique de non-infériorité de phase III,
randomisée et contrôlée, comparant l'efficacité et la sécurité du trioxyde d'arsenic en association avec
la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque) par rapport à un traitement associant trétinoïne et
chimiothérapie (par exemple, l'idarubicine et la mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus
étaient atteints de LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présence de la translocation t(15;
17) ou du gène PML/RAR par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) ou par
un aspect microponctué des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. Aucune donnée n'est
disponible concernant les patients porteurs de translocations variantes comme la t(11;17)
(PLZF/RAR). Étaient exclus de l'étude les patients présentant des arythmies significatives, des
anomalies de l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie
ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie au repos cliniquement significative
[< 50 battements/min], QTc > 450 ms lors de l'ECG pratiqué à la sélection, bloc de branche droit plus
hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie. Les patients du groupe de
traitement trétinoïne + trioxyde d'arsenic ont reçu la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour et le
trioxyde d'arsenic par voie IV à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission
complète (RC). Lors du traitement de consolidation, la trétinoïne a été administrée à la même dose à
raison de cycles alternant 2 semaines avec traitement et 2 semaines sans traitement pour un total de
7 cycles, tandis que le trioxyde d'arsenic a été administré à la même dose 5 jours par semaine, à raison
de cycles alternant 4 semaines avec traitement et 4 semaines sans traitement pour un total de 4 cycles.
Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont reçu l'idarubicine par voie IV à la
dose de 12 mg/m² en jours 2, 4, 6 et 8 et la trétinoïne par voie orale à la dose de 45 mg/m²/jour jusqu'à
obtention d'une RC. Lors du traitement de consolidation, les patients ont reçu l'idarubicine à la dose
de 5 mg/m² en jours 1 à 4 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours, puis la
mitoxantrone par voie IV à la dose de 10 mg/m² en jours 1 à 5 et la trétinoïne de nouveau à la dose de
45 mg/m²/jour pendant 15 jours, et enfin une administration unique d'idarubicine à la dose de
12 mg/m² et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours. Chaque cycle de consolidation a
été mis en route dès lors qu'il était constaté une récupération hématologique après le cycle précédent,
celle-ci étant définie par une numération des polynucléaires neutrophiles > 1,5x109/L et une
numération plaquettaire > 100x109/L. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie
ont également reçu un traitement d'entretien d'une durée de 2 ans au maximum, constitué de 6-
mercaptopurine par voie orale à la dose de 50 mg/m²/jour, de méthotrexate par voie intramusculaire
(IM) à la dose de 15 mg/m² par semaine et de trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours
tous les 3 mois.
Les principaux résultats obtenus en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous :

Trétinoïne +
Trétinoïne +
Intervalle de
Valeur de p
d'évaluation
trioxyde
chimiothérapie confiance (IC)
d'arsenic
(n = 79)

(n = 77)
[%]

[%]
p < 0,001
pour la non-
Survie sans
IC à 95 % de la
infériorité
événement à 2 ans
différence :
(EFS, event-free
97
86
2 - 22 points de
p = 0,02
survival)
pourcentage
pour la supériorité de
l'association
trétinoïne + trioxyde
d'arsenic
Rémission
hématologique
100
95
p = 0,12
complète (RHC)
Survie globale (SG)
à 2 ans
99
91
p = 0,02
Survie sans rechute à
2 ans
97
90
p = 0,11
Incidence cumulée
des rechutes à 2 ans
1
6
p = 0,24
LPA = leucémie promyélocytaire aiguë
LPA en rechute/réfractaire

Le trioxyde d'arsenic a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une
anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était
une étude monocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n = 40).
Les patients de la première étude ont reçu une dose médiane de trioxyde d'arsenic de 0,16 mg/kg/jour
(limites : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour.
Le trioxyde d'arsenic a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition
complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patients
obtenant une RC ont reçu un traitement de consolidation par trioxyde d'arsenic consistant en 25 doses
supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé
6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et
4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par
définition, la RC était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles dans la moelle
osseuse et par la reconstitution d'une formule leucocytaire et plaquettaire normale dans le sang
périphérique.
Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients
avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique
avaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaient rechuté après une transplantation
de cellules souches. L'âge médian des patients était de 33 ans (limites : 9 à 75 ans) dans l'étude
monocentrique et de 40 ans (limites : 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.
Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous.

Étude monocentrique
Étude multicentrique
N = 12
N = 40
Dose de trioxyde
0,16 (0,06 ­ 0,20)
0,15
d'arsenic, mg/kg/jour
(Médiane, limites)
RC
11 (92 %)
34 (85 %)
Délai de rémission
32 jours
35 jours
médullaire (Médiane)
Délai de RC (Médiane)
54 jours
59 jours
Survie à 18 mois
67 %
66 %
L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (< 18 ans) et tous deux ont obtenu une rémission
complète (RC). L'étude multicentrique comprenait 5 enfants (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC.
Aucun enfant de moins de 5 ans n'a été traité.
Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étude monocentrique et 18 patients de
l'étude multicentrique ont reçu un traitement d'entretien par trioxyde d'arsenic. Trois patients de
l'étude monocentrique et 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation de cellules
souches après avoir terminé le traitement par trioxyde d'arsenic. La durée médiane de la RC, selon la
méthode de Kaplan-Meier, est de 14 mois pour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour
l'étude multicentrique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur 12 étaient vivants dans l'étude
monocentrique, avec un suivi médian de 28 mois (limites : 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique,
27 patients sur 40 étaient vivants, avec un suivi médian de 16 mois (limites : 9 à 25 mois). Les
estimations de Kaplan-Meier de la survie à 18 mois pour chaque étude sont présentées ci-dessous.
100%
80%
60%
40%
À risque
Décès
18 mois
20%
Étude monocentrique

12
6
67 %
Étude multicentrique
40
13
66 %
0%
0
6
12
18
24
30
36
Mois
Le tableau 5 ci-dessous présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal
et la détection par RT-PCR (reverse transcriptase - polymerase chain reaction) de la conversion du
facteur PML/RAR- à la normale.


Tableau 5

Étude pilote
Étude multicentrique
monocentrique
N avec RC = 34
N avec RC = 11
Cytogénétique

classique [t(15;17)]

Absente
8 (73 %)
31 (91 %)
Présente
1 (9 %)
0 %
Non évaluable
2 (18 %)
3 (9 %)
RT-PCR pour

PML/RAR



Négative
8 (73 %)
27 (79 %)
Positive
3 (27 %)
4 (12 %)
Non évaluable
0
3 (9 %)
Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux
de réponses étaient similaires dans les deux sexes. Il n'existe aucune expérience de l'effet du trioxyde
d'arsenic sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques
t(11;17) et t(5;17).
Population pédiatrique
L'expérience chez l'enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et
traités avec trioxyde d'arsenic à la dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une
rémission complète (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La forme inorganique, lyophilisée du trioxyde d'arsenic, mise en solution, forme immédiatement le
produit d'hydrolyse : l'acide arsénieux (AsIII). AsIII est la forme pharmacologiquement active du
trioxyde d'arsenic.
Distribution
Le volume de distribution (Vd) d'AsIII est élevé (> 400 L) indiquant une distribution significative dans
les tissus, avec une liaison négligeable aux protéines. Vd est aussi dépendant du poids, augmentant
avec l'augmentation du poids corporel. L'arsenic total s'accumule principalement dans le foie, le rein
et le coeur, et dans une moindre mesure, dans le poumon, les cheveux et les ongles.
Biotransformation
Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique l'oxydation de l'acide arsénieux (AsIII), la forme
active du trioxyde d'arsenic, en acide arsénique (AsV) ainsi que la méthylation oxydative en acide
monométhylarsonique (MMAV) et en acide diméthylarsinique (DMAV) par des méthyltransférases,
essentiellement dans le foie. Les métabolites pentavalents, MMAV et DMAV, sont lents à apparaître
dans le plasma (environ 10-24 heures après la première administration de trioxyde d'arsenic), mais du
fait de leur demi-vie longue, ils s'accumulent plus à des doses multiples que l'AsIII. L'étendue de
l'accumulation de ces métabolites dépend du régime posologique. L'accumulation suivant une
administration de dose multiple est approximativement de 1,4 à 8 fois supérieure à celle suivant une
administration en dose unique. AsV est présent uniquement dans le plasma à des niveaux relativement
faibles.
que le trioxyde d'arsenic ne possédait pas d'activité inhibitrice sur les substrats des enzymes
principaux de cytochromes P450 tels que 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11.
Les substances substrats de ces enzymes P450 ne sont pas censées induire une interaction avec
Arsenic trioxide medac.
Élimination
Environ 15 % de la dose administrée de trioxyde d'arsenic est excrétée dans les urines en AsIII
inchangé. Les métabolites méthylés de l'AsIII (MMAV, DMAV) sont principalement excrétés dans les
urines. La concentration plasmatique de l'AsIII décline de manière biphasique à partir de la
concentration du pic plasmatique avec une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 10 à
14 heures. La clairance totale de l'AsIII pour un intervalle de dose unique de 7-32 mg (administrée à
0,15 mg/kg) est de 49 L/h et la clairance rénale est de 9 L/h. La clairance n'est pas dépendante du
poids du sujet ni de la dose administrée pour l'intervalle de dose étudié. Les demi-vies moyennes
d'élimination terminale estimées des métabolites MMAV et DMAV sont respectivement de 32 heures
et de 70 heures.
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique de l'AsIII n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance
rénale faible (clairance de la créatinine de 50-80 mL/min) ou une insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30-49 mL/min). La clairance plasmatique de l'AsIII chez les patients
ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) était 40 %
inférieure à celle de patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.4).
L'exposition systématique au MMAV et au DMAV tend à être plus importante chez les patients ayant
une insuffisance rénale ; la conséquence clinique en est inconnue mais aucune augmentation de la
toxicité n'a été notée.
Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques chez des patients ayant une insuffisance hépatique faible à modérée
avec un carcinome hépatocellulaire indiquent que l'AsIII ou l'AsV ne s'accumulent pas lorsque les
perfusions sont bihebdomadaires. Sur la base des aires sous la courbe (ASC) doses-normalisées
(par mg de dose), l'altération de la fonction hépatique ne semble pas augmenter l'exposition
systémique de l'AsIII, AsV, MMAV ou DMAV.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'intervalle de dose unique totale de 7 à 32 mg (administrée à 0,15 mg/kg), l'exposition
systémique (ASC) apparaît linéaire. La décroissance à partir de la concentration du pic plasmatique
d'AsIII intervient de manière biphasique et est caractérisée par une phase initiale de distribution rapide
suivie d'une phase terminale d'élimination lente. Après administration de 0,15 mg/kg à une fréquence
journalière (n = 6) ou bihebdomadaire (n = 3), l'accumulation d'AsIII a été approximativement doublée
par rapport à celle observée en administration unique. Cette accumulation était légèrement supérieure
à ce qui était attendu sur la base des résultats en dose unique.

5.3 Données de sécurité préclinique
Des études limitées chez l'animal de toxicité sur la reproduction avec le trioxyde d'arsenic indiquent
des propriétés embryotoxiques et tératogènes (anomalies du tube neural, anophtalmie et
microphtalmie) en cas d'administration de 1 à 10 fois la dose clinique recommandée (mg/m²). Il n'a
pas été conduit d'études de fertilité avec Arsenic trioxide medac. Les arsénieux induisent des
aberrations chromosomiques et des transformations morphologiques dans des cellules de mammifères
in vitro et in vivo. Il n'a pas été conduit d'études formelles de potentiel carcinogène avec le trioxyde
cancérogènes chez l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Hydroxyde de sodium
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Après première ouverture
Une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 30 ºC, et
72 heures entre 2 ºC et 8 ºC. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures
entre 2 ºC et 8 ºC, à moins que la dilution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et
validées.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 mL de solution à diluer dans un flacon transparent en verre de type I avec un bouchon en
caoutchouc chlorobutyle, une capsule en aluminium et un capuchon amovible en plastique. Chaque
boîte contient 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparation d'Arsenic trioxide medac
Une technique aseptique doit être strictement observée durant la manipulation d'Arsenic trioxide
medac car il ne contient aucun conservateur.
Arsenic trioxide medac doit être dilué dans 100 à 250 mL de solution injectable de sérum glucosé à
50 mg/mL (5 %), ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), immédiatement
après ouverture du flacon.
sonde intraveineuse que d'autres médicaments.
La solution diluée doit être limpide et incolore. L'absence de particules et de décoloration doit être
contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la
préparation en cas de présence de particules étrangères.
Procédure correcte d'élimination
Arsenic trioxide medac est à usage unique et toute fraction inutilisée de chaque flacon doit être jetée
en respectant les mesures de sécurité. Ne conserver aucune fraction inutilisée pour l'administrer
ultérieurement.
Tout médicament non utilisé, tout élément entrant en contact avec le produit ou tout déchet doit être
éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1475/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 17 septembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE



Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


CARTON D'EMBALLAGE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Arsenic trioxide medac 1 mg/mL solution à diluer pour perfusion
trioxyde d'arsenic
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un mL contient 1 mg de trioxyde d'arsenic.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion.
10 flacons de 10 mL (10 mg/10 mL)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution. Usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
medac
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1475/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


PRIMAIRES

FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Arsenic trioxide medac 1 mg/mL solution à diluer stérile
trioxyde d'arsenic
Voie IV après dilution.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Usage unique.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 mg/10 mL
6.
AUTRE

B. NOTICE

Arsenic trioxide medac 1 mg/mL solution à diluer pour perfusion
trioxyde d'arsenic

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce qu'Arsenic trioxide medac et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Arsenic trioxide medac
3.
Comment Arsenic trioxide medac est-il utilisé
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5
Comment conserver Arsenic trioxide medac
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Arsenic trioxide medac et dans quels cas est-il utilisé
Arsenic trioxide medac contient la substance active trioxiyde d'arsenic qui est un médicament contre
le cancer. Le mécanisme d'action d'Arsenic trioxide medac n'est pas totalement compris.
Arsenic trioxide medac est utilisé chez les patients adultes atteints de leucémie promyélocytaire aiguë
(LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée et chez les patients adultes n'ayant
pas répondu au traitement par d'autres agents thérapeutiques. La LPA est une forme unique de
leucémie myéloïde, une maladie caractérisée par des anomalies des globules blancs, ainsi que par des
ecchymoses et des saignements anormaux.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Arsenic trioxide medac
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.

Vous ne recevrez pas Arsenic trioxide medac
Si vous êtes allergique au trioxyde d'arsenic ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Si vous vous trouvez dans l'une des situations suivantes, adressez-vous à votre médecin, pharmacien
ou infirmier/ère avant de recevoir Arsenic trioxide medac :
·
atteinte de la fonction rénale
·
problèmes hépatiques
Votre médecin prendra les précautions suivantes :
·
Des analyses seront réalisées pour être sûr que vous avez suffisamment de potassium, de
magnésium, de calcium et de créatinine dans votre sang avant l'administration de la première
dose d'Arsenic trioxide medac.
·
Vous devrez réaliser un enregistrement de la stimulation électrique du coeur
(électrocardiogramme, ECG) avant l'administration de la première dose.
Des examens sanguins (potassium, calcium, fonction hépatique) devront être renouvelés
pendant le traitement par Arsenic trioxide medac.
·
Vous devrez également passer un électrocardiogramme deux fois par semaine.
·
Si vous présentez un risque d'apparition d'un certain type d'anomalie du rythme cardiaque (ex. :
torsade de pointes ou prolongation de QTc), vous ferez l'objet d'une surveillance cardiaque
continue.
·
Votre médecin surveillera votre santé pendant et après le traitement, car le trioxyde d'arsenic,
substance active d'Arsenic trioxide medac, est susceptible de provoquer d'autres cancers. Les
situations et symptômes nouveaux et exceptionnels qui se présenteraient doivent être signalés à
votre médecin lors des consultations.
·
Un suivi de vos fonctions cognitives et de votre mobilité sera assuré si vous présentez un risque
de déficit en vitamine B1.

Enfants et adolescents
Arsenic trioxide medac n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de
18 ans.

Autres médicaments et Arsenic trioxide medac
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien
·
si vous prenez des médicaments susceptibles de modifier le rythme cardiaque, notamment :
-
certains types d'antiarythmiques (médicaments utilisés afin de corriger les irrégularités
du rythme cardiaque, ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide)
-
les médicaments utilisés dans le traitement de la psychose (perte de contact avec la
réalité, ex. : thioridazine)
-
les médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (ex. : amitriptyline)
-
certains médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (ex. :
érythromycine et sparfloxacine)
-
certains médicaments utilisés dans le traitement des allergies comme le rhume des foins,
appelés antihistaminiques (ex. : terfénadine et astémizole)
-
tout médicament pouvant provoquer une baisse du taux de magnésium ou de potassium
dans le sang (ex. : amphotéricine B)
-
cisapride (médicament utilisé afin de soulager certains problèmes d'estomac).
L'effet de ces médicaments sur vos battements de coeur peut être aggravé par Arsenic trioxide
medac. Assurez-vous de bien mentionner à votre médecin ou pharmacien tous les médicaments
que vous prenez.
·
si vous prenez ou avez récemment pris un médicament susceptible d'avoir des effets sur le foie.
En cas de doute, montrez le flacon ou la boîte à votre médecin ou pharmacien.

Arsenic trioxide medac
avec des aliments et boissons
Le traitement par Arsenic trioxide medac n'implique aucune restriction sur les aliments et les boissons.

Grossesse
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Arsenic
trioxide medac peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est pris pendant la grossesse.
Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser un mode de contraception efficace pendant le
traitement par Arsenic trioxide medac et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Si vous êtes enceinte ou devenez enceinte pendant le traitement par Arsenic trioxide medac, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien.
Les hommes doivent également utiliser une contraception efficace et il doit leur être conseillé de ne
pas procréer pendant le traitement par Arsenic trioxide medac et pendant 3 mois après la fin du
traitement.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
L'arsenic contenu dans Arsenic trioxide medac est excrété dans le lait des patientes traitées.
Arsenic trioxide medac pouvant être nocif chez les enfants allaités, n'allaitez pas au cours du
traitement et jusqu'à deux semaines après la dernière dose de Arsenic trioxide medac.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il n'est attendu aucun effet ou seulement un effet négligeable d'Arsenic trioxide medac sur la capacité
à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Si vous ressentez une gêne ou une sensation de malaise après une perfusion d'Arsenic trioxide medac,
vous devez attendre que les symptômes aient disparu avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une
machine.

Arsenic trioxide medac
contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Arsenic trioxide medac est-il utilisé
Arsenic trioxide medac doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du
traitement des leucémies aiguës.

Durée et fréquence du traitement
Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë nouvellement diagnostiquée
Votre médecin vous administrera Arsenic trioxide medac une fois par jour en perfusion. Lors de votre
premier cycle thérapeutique, vous pourrez être traité chaque jour jusqu'à 60 jours au plus ou jusqu'à
ce que votre médecin juge que votre maladie s'est améliorée. Si votre maladie répond au traitement
par Arsenic trioxide medac, vous recevrez 4 cycles thérapeutiques supplémentaires de 20 doses
réparties sur 5 jours par semaine (suivis de 2 jours d'interruption) pendant 4 semaines suivis de
4 semaines d'interruption. Votre médecin décidera de la durée exacte de la poursuite du traitement par
Arsenic trioxide medac.
Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë n'ayant pas répondu aux autres traitements
Votre médecin vous administrera Arsenic trioxide medac une fois par jour en perfusion. Lors de votre
premier cycle thérapeutique, vous pourrez être traité(e) chaque jour pendant 50 jours au maximum ou
jusqu'à ce que votre médecin juge que votre maladie s'est améliorée. Si votre maladie répond au
traitement par Arsenic trioxide medac, vous recevrez un second cycle de 25 doses réparties sur 5 jours
par semaine (suivi de 2 jours d'interruption) pendant 5 semaines. Votre médecin décidera de la durée
exacte de la poursuite du traitement par Arsenic trioxide medac.

Mode et voie d'administration
Arsenic trioxide medac doit être dilué dans une solution contenant du glucose ou une solution
contenant du chlorure de sodium.
Arsenic trioxide medac est administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Il est administré au
compte goutte (perfusion) en intraveineuse de 1 à 2 heures, mais la perfusion peut durer plus
longtemps en cas d'apparition d'effets secondaires tels que bouffées congestives et vertiges.
Arsenic trioxide medac ne doit pas être mélangé avec ou administré par le même tube de perfusion que
d'autres médicaments.

Si vous recevez plus d'Arsenic trioxide medac
que vous n'auriez dû
Vous pourriez ressentir les effets suivants : convulsions, faiblesse musculaire et confusion. Dans ce
cas, le traitement par Arsenic trioxide medac doit être immédiatement interrompu et votre médecin
vous donnera un traitement contre le surdosage d'arsenic.
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Appelez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez les effets
indésirables suivants qui peuvent être le signe d'une grave affection appelée « syndrome de
différenciation », potentiellement fatale :
·
difficulté à respirer
·
quinte de toux
·
douleur dans la poitrine
·
fièvre

Appelez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez un ou plusieurs
des effets indésirables suivants, qui peuvent être le signe d'une réaction allergique :
·
difficulté à respirer
·
fièvre
·
prise de poids subite
·
rétention d'eau
·
perte de conscience
·
palpitations (battements cardiaques violents que vous ressentez dans la poitrine)
Pendant le traitement par Arsenic trioxide medac, il est possible que vous présentiez l'une des
réactions suivantes :

Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
·
fatigue (épuisement), douleur, fièvre, maux de tête
·
nausées, vomissements, diarrhées
·
étourdissements, douleurs musculaires, engourdissement ou fourmillement
·
éruption cutanée ou démangeaisons
·
augmentation du taux de sucre dans le sang, oedème (gonflement dû à un excès de fluide)
·
essoufflement, battements cardiaques accélérés, tracé anormal à l'ECG
·
diminution du potassium or du magnésium dans le sang, tests anormaux de la fonction
hépatique dont excès de bilirubine ou de gamma glutamyltransférase dans le sang

Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges et/ou blancs),
augmentation du nombre de globules blancs
·
frissons, prise de poids
·
fièvre due à une infection et à des niveaux bas de globules blancs, zona
·
douleur dans la poitrine, saignement dans le poumon, hypoxie (niveau d'oxygène bas),
accumulation de liquide autour du coeur ou du poumon, pression sanguine basse, rythme
cardiaque anormal
·
convulsion, douleur articulaire ou osseuse, inflammation des vaisseaux sanguins
·
augmentation du sodium ou du magnésium, cétones dans le sang et les urines (acidocétose),
tests anormaux de la fonction rénale, insuffisance rénale
·
maux d'estomac ou douleurs abdominales
·
rougeur de la peau, visage gonflé, vision floue
·
infection pulmonaire, infection dans le sang
·
inflammation des poumons qui peut entraîner une douleur dans la poitrine et une difficulté à
respirer, insuffisance cardiaque
·
déshydratation, confusion
·
maladie cérébrale (encéphalopathie, encéphalopathie de Wernicke) associée à diverses
manifestations, notamment des difficultés à utiliser ses bras et ses jambes, des troubles de
l'élocution et une confusion

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Arsenic trioxide medac
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et
l'emballage. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution, si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation
avant utilisation relèvent de la responsabilité de votre médecin et ne dépasseraient normalement pas
24 heures entre 2 ºC et 8 ºC, à moins que la dilution se soit déroulée dans un environnement stérile.
Ce médicament ne sera pas utilisé si l'on constate la présence de particules étrangères ou si la solution
est décolorée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Arsenic trioxide medac
-
La substance active est le trioxyde d'arsenic. Un mL de solution contient 1 mg de trioxyde
d'arsenic. Un flacon contient 10 mg de trioxyde d'arsenic.
-
Les autres composants sont l'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique et l'eau pour
préparations injectables. Voir rubrique 2 « Arsenic trioxide medac contient du sodium ».

Comment se présente Arsenic trioxide medac
et contenu de l'emballage extérieur
Arsenic trioxide medac est une solution à diluer pour perfusion (solution stérile). Arsenic trioxide
medac est fourni dans des flacons de verre sous forme de solution concentrée, stérile, transparente,
incolore, aqueuse. Chaque boîte contient 10 flacons en verre à usage unique.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d'autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ÊTRE STRICTEMENT OBSERVÉE DURANT LA
MANIPULATION D'ARSENIC TRIOXIDE MEDAC CAR IL NE CONTIENT AUCUN
CONSERVATEUR.

Dilution d'Arsenic trioxide medac
Arsenic trioxide medac doit être dilué avant administration.
Le personnel doit être formé à manipuler et à diluer le trioxyde d'arsenic et doit porter des vêtements
de protection appropriés.
Dilution : Insérer soigneusement l'aiguille de la seringue dans le flacon et aspirer tout le contenu.
Arsenic trioxide medac doit ensuite être immédiatement dilué dans 100 à 250 mL d'une solution
injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %) ou d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %).
Arsenic trioxide medac est destiné à un usage unique. Toute fraction inutilisée de chaque flacon doit
être jetée en respectant les mesures de sécurité. Ne conserver aucune fraction inutilisée pour
l'administrer ultérieurement.

Utilisation d'Arsenic trioxide medac
Arsenic trioxide medac ne doit pas être mélangé avec ou administré en même temps et dans la même
sonde intraveineuse que d'autres médicaments.
Arsenic trioxide medac doit être administré en perfusion intraveineuse lente de 1 à 2 heures. La durée
de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n'est pas nécessaire de
mettre en place un cathéter veineux central.
La solution diluée doit être limpide et incolore. L'absence de particules et de décoloration doit être
contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la
préparation en cas de présence de particules étrangères.
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 30 °C, et
72 heures entre 2 ºC et 8 ºC. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé
immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures
entre 2 ºC et 8 ºC, à moins que la dilution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et
validées.

Procédure correcte d'élimination
Tout médicament non utilisé, tout élément entrant en contact avec le produit ou tout déchet doit être
éliminé conformément à la réglementation en vigueur.