Armisarte 25 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed
diacide).
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 34 ml de solution à diluer contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de
pemetrexed diacide).
Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed diacide).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
La solution à diluer est transparente, incolore à jaunâtre ou jaune verdâtre.
Le pH est compris entre 7,0 et 8,0.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mésothéliome pleural malin
Le pémétrexed, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de
mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
Le pémétrexed, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des
patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès
lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
Le pémétrexed est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique
non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une
chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
chez les patients dont la maladie n'a pas progressé (voir rubrique 5.1).
Le pémétrexed est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de
cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie
n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

Posologie

Le pémétrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans
l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Pémétrexed en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de pémétrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle administrée en
perfusion intraveineuse de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie
recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de deux heures,
débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle
de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation
appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pémétrexed en monothérapie
Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une
chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de pémétrexed est de 500 mg/m2 de surface
corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de
21 jours.
Prémédication
Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être
administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pémétrexed. La posologie
doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une
supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide
folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes)
quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les sept jours qui
précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation
pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les
patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12
(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous
les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que
l'administration de pémétrexed.
Surveillance
Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine (NFS) complète doit
être réalisée comprenant une numération différentielle leucocytaire et une mesure du taux de
plaquettes. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour
évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre
absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes
100 000 cellules/mm3.
La clairance de la créatinine doit être 45 ml/min.
Le taux de bilirubine totale doit être 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de
phosphatases alcalines (PA), d'aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d'alanine
aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux
de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT 5 fois la limite supérieure de la normale sont
acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose
Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule
sanguine au nadir ou la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent.
Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients
pémétrexed utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Tableau 1 ­ Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500 /mm3 et plaquettes
75 % de la dose précédente (pour pémétrexed et
50 000 /mm3
le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 quel que
75 % de la dose précédente (pour pémétrexed et
soit le taux de PNN
le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 avec
50 % de la dose précédente (pour pémétrexed et
saignementa, quel que soit le taux de PNN
le cisplatine)
a Ces critères répondent à la définition des saignements Grade 2 selon les Critères Communs de
Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
En cas de toxicités non-hématologiques Grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement
par pémétrexed doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du
patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du Tableau 2.

Tableau 2 ­ Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiquesa,b

Dose de pémétrexed
Dose de cisplatine
(mg/m²)
(mg/m²)
Toute toxicité de grade 3 ou 4,
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
excepté mucite
Toute diarrhée nécessitant une
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
hospitalisation (quel que soit le
grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4
Mucite de grade 3 ou 4
50 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente
a Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)
b A l'exclusion d'une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de pémétrexed et de cisplatine comme
précisé dans le Tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de
Grade 3 ou 4 est observée.
Tableau 3 ­ Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine - Neurotoxicité
Grade CTC a
Dose de pémétrexed (mg/m²)
Dose de cisplatine (mg/m²)
0 - 1
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
2
100 % de la dose précédente
50 % de la dose précédente
a Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)
Le traitement par pémétrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non-
hématologique de Grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de
Grade 3 ou 4 est observée.
Populations particulières
Sujets âgés
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables
chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions
de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de pémétrexed dans la population pédiatrique dans le mésothéliome
pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré
par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études
cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont
pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était 45 ml/min. Chez les
patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation
du pémétrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques
Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la
pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique
chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure
de la normale et/ou un taux d'aminotransférases > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (en
l'absence de métastases hépatiques) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (en cas de
métastases hépatiques).

Mode d'administration
Armisarte doit être administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse
de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de pemetrexed et pour les
instructions concernant la dilution d'Armisarte avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une
thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est
généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour
myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant
que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n'est pas revenu à une valeur
1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur 100 000 cellules/mm3. Les réductions de
doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité
non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade
3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été
rapportées lorsqu'une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les
patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l'acide
folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au
traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie
préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité
des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
étudié. Par conséquent, l'utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la
créatinine < 45 ml/min n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) tel que l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour
même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement
par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins 5 jours
avant, le jour même, et au moins les 2 jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le
pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des
patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,
incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide
néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en
cas d'utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques.
La plupart de ces événements ont disparu après l'arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être
régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction
rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l'hypernatrémie, par
exemple).
L'effet d'un troisième secteur liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, sur le
pémétrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez
31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu'il
n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées ou de clairance du
pémétrexed, comparés aux patients n'ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction
évacuatrice d'une collection du troisième secteur liquidien avant l'administration de pémétrexed
devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,
une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement
anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l'administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde et des effets cérébrovasculaires
ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement
lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients
chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire
préexistants (voir rubrique 4.8).

L'immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l'utilisation
concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes
de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des
mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être
conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le
traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit
avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être
radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients
préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire
et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de substances
actives néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine,
la ciclosporine) peut potentiellement retarder la clairance du pémétrexed. Ces associations doivent être
utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.
L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le
probénécide, la pénicilline) pourrait retarder la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être
prises lorsque ces substances sont associées au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine
devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine 80 ml/min), de fortes
doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d'acide
acétylsalicylique à dose plus élevée ( 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pémétrexed et
par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions
doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'acide
acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine 80 ml/min).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine
comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS (par
exemple l'ibuprofène) ou d'acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les 2 jours avant,
le jour même et les 2 jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels
que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les
patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins 5 jours
avant, le jour même, et au moins les 2 jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
Si l'administration concomitante d'AINS est nécessaire, les patients doivent faire l'objet d'une
surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinale et de la myélosuppression du
pémétrexed.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur
microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement
significative la clairance métabolique des substances actives métabolisées par les iso-enzymes
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un
traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au
cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et
les cytotoxiques, imposent s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la
fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale
généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre
jaune, pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par
rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant
6 mois après la fin du traitement.
Il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas
concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le
pémétrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est
administré pendant la grossesse. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf
cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus (voir
rubrique 4.4).

Allaitement
On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d'effets indésirables chez
le nouveau­né allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
le pémétrexed (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison
du risque de stérilité irréversible.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le pémétrexed n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet
effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le pémétrexed en
monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie,
leucopénie, thrombopénie; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables
incluent des toxicités rénales, une élévation des aminotransférases, une alopécie, de la fatigue, une
déshydratation, une éruption cutanée, une infection/sepsis et une neuropathie. Des effets rarement
observés incluent le syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au
pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études
pivotales d'enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification
spontanée post-commercialisation.
Les événements indésirables sont listés par classe de système d'organes selon la classification
MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent :
1/10 ; fréquent : 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : 1/1 000, < 1/100 ; rare : 1/10 000, < 1/1 000 ;
disponibles).

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de
causalité, issus des études pivotales d'enregistrement : JMEI (pémétrexed versus docétaxel),
JMDB (pémétrexed et cisplatine versus gemcitabine et cisplatine), JMCH (pémétrexed plus
cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meilleur traitement
symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification
spontanée post-commercialisation.
Classe de
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
système

indétermi
d'organes
née
(MedDRA)
Infections et
Infectiona
Sepsisb

Dermo-
infestations
Pharyngite
hypodermit
e
Affections
Neutropénie
Neutropénie Pancytopénie
Anémie

hématologiques Leucopénie
fébrile
hémolytique
et du système
Diminution de Diminution
auto-immune
lymphatique
l'hémoglobine du nombre
de plaquettes
Affections du
Hypersensibi
Choc

système
lité
anaphylactique
immunitaire
Troubles du
Déshydratati

métabolisme et
on
de la nutrition
Affections du
Trouble du
Accident

système
goût
vasculaire
nerveux
Neuropathie cérébral
périphérique Accident
motrice
vasculaire
Neuropathie cérébral
périphérique ischémique
sensorielle
Hémorragie
Sensations
intracrânienne
vertigineuses
Affections
Conjonctivite

oculaires
Sécheresse
oculaire
Hypersécréti
on lacrymale
Kératoconjon
ctivite sèche
OEdème
palpébral
Maladie de la
surface
oculaire
Affections
Insuffisance Angor

cardiaques
cardiaque
Infarctus du
Arythmie
myocarde
e
Arythmie
supraventricul
aire
Affections

Ischémie

vasculaires
périphériquec
Affections

Embolie

respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
Pneumopathie
médiastinales
interstitiellebd
Affections
Stomatite
Dyspepsie
Hémorragie

gastro-
Anorexie
Constipation rectale
intestinales
Vomissement Douleur
Hémorragie
Diarrhée
abdominale
gastro-
Nausées
intestinale

Perforation
intestinale
OEsophagite
Colitee
Affections
Elévation de
Hépatite

hépatobiliaires
l'alanine
aminotransfé
rase
Elévation de
l'aspartate
aminotransfé
rase
Affections de la Eruption
Hyperpigme
Erythème
Syndrome
peau et du tissus cutanée
ntation
de Stevens-
sous-cutané
Exfoliation
Prurit
Johnsonb
cutanée
Erythème
Nécrolyse
polymorphe
épidermiqu
Alopécie
e
Urticaire
toxiqueb
Pemphigoï
de
Dermatite
bulleuse
Epider-
molyse
bulleuse
acquise
OEdème
érythémate
uxf
Pseudocell
ulite
Dermatite
Eczéma
Prurigo
Affections du
Dimunition de Insuffisance

Diabète
rein et des voies la clairance de rénale
insipide
urinaires
la créatinine
néphrogéni
que
Nécrose
de la
du débit de
tubulaire
créatininémiee filtration
rénale
glomérulaire
Troubles
Fatigue
Pyrexie


généraux et
Douleur
anomalies au
OEdème
site
Douleur
d'administration
thoracique
Inflammation
des
muqueuses
Investigations
Elévation de

la gamma-
glutamyltran
sférase
Lésions,

OEsophagite
Phénomène de
intoxications et
radique
rappel de la
complications
Pneumopathie zone irradiée
liées aux
radique
procédures
a avec et sans neutropénie
b avec des cas d'issue fatale
c conduisant parfois à une nécrose des extrémités
d avec une insuffisance respiratoire
e observé uniquement en association avec le cisplatine
f principalement des membres inférieurs
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,
polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la
dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,
une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de
suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un
traitement symptomatique sera mis en oeuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de
calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'acide folique, Code ATC : L01BA04.

Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus
métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en
inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide
biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les
cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires
transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement
converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates
sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules
tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont
une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action de la substance active dans les cellules
tumorales.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).
Efficacité clinique
Mésothéliome
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant
pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin
n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed et
cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de
2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été
introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette
étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le
traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée
chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la
durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses
sont résumés dans le tableau suivant :

Tableau 5. Résultats d'efficacité pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine dans le
mésothéliome pleural malin

Patients randomisés et traités
Patients totalement
supplémentés
Paramètre d'efficacité
Pémétrexed/ Cisplatine
Pémétrexed/
Cisplatine
cisplatine
(N = 222)
cisplatine

(N = 226)
(N = 168)
(N = 163)
Survie globale médiane (mois)
12,1
9,3
13,3
10,0
(IC 95 %)
(10,0 - 14,4)
(7,8 - 10,7)
(11,4 - 14,9)
(8,4 - 11,9)
Test du log-rank (p*)
0,020
0,051
Temps médian jusqu'à progression
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorale
(mois)


(IC 95 %)
(4,9 - 6,5)
(2,8 - 4,4)
(5,3 - 7,0)
(2,8 - 4,5)
Test du log-rank (p*)
0,001
0,008
Temps jusqu'à échec du traitement
4,5
2,7
4,7
2,7
(mois)


(IC 95 %)
(3,9 - 4,9)
(2,1 - 2,9)
(4,3 - 5,6)
(2,2 - 3,1)
Test du log-rank (p*)
0,001
0,001
Taux de réponse globale**
41,3 %
16,7 %
45,5 %
19,6 %
(IC 95 %)
(34,8 - 48,1)
(12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4)
(13,8 - 26,6)
Test exact de Fisher (p*)
< 0,001
< 0,001
Abréviation : IC=intervalle de confiance
* La valeur de p s'applique à la comparaison entre les bras.
totalement (N=167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et
dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)
comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du
cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été
également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la
fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed /cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du
temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont
limitées. Pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de
mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de
14,1 %.
CBNPC, traitement de deuxième intention
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed versus
docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement
avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie
globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de
Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de
Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas pémétrexed. Une analyse de l'impact de
l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats
étaient en faveur de pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à
prédominance épidermoïde (n = 399, 9.3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; IC 95% = 0,61-
1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules
épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; IC 95% = 1,08-2,26,
p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes
histologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexed.
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de Phase 3, contrôlée, suggèrent que les données
d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients
précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur
par docétaxel (n = 540).

Tableau 6. Résultats d'efficacité de pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en
ITT

Pémétrexed
Docétaxel
Survie (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane (mois)
8,3
7,9
IC 95 % pour la médiane
(7,0 - 9,4)
(6,3 - 9,2)
HR
0,99
IC 95 % pour le HR
(0,82 - 1,20)
Test de Non-infériorité (HR) valeur du p
0,226
Survie sans Progression (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane
2,9
2,9
HR (IC 95 %)
0,97 (0,82 ­ 1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médian
2,3
2,1
HR (IC 95 %)
0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)
(n = 264)
(n = 274)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)
9,1 (5,9 - 13,2)
8,8 (5,7 - 12,8)
Maladie stable (%)
45,8
46,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention
CBNPC, traitement en première intention
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed plus
cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC
localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine
(population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une
efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie
globale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude
avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des
principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole
(QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la
population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-
cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de
traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois
pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC 95 % = 0,94 - 1,15), et le taux de
réponse globale était de 30,6 % (IC 95 % = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 %
(IC 95 % = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement
confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette
revue). L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des
différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-
dessous.

Tableau 7. Résultats d'efficacité de pémétrexed+cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en
première intention de traitement du cancer bronchique non à petites cellules ­ population en
ITT et sous-groupes histologiques.
Population en
Médiane de survie globale en mois
Risque
ITT et sous-
(IC 95 %)
relatif (HR) Supériorité
groupes
Pémétrexed +
Gemcitabine +
ajusté
valeur p
histologiques
cisplatine
cisplatine
(IC 95 %)
Population en
10,3
N = 862
10,3
N = 863
0,94a
0,259
ITT
(9,8 ­ 11,2)
(9,6 ­ 10,9)
(0,84 ­ 1,05)
(N = 1 725)
Adenocarcinome
12,6
N = 436
10,9
N = 411
0,84
0,033
(N = 847)
(10,7 ­ 13,6)
(10,2 ­ 11,9)
(0,71 ­ 0,99)
Grandes cellules
10,4
N = 76
6,7
N = 77
0,67
0,027
(N = 153)
(8,6 ­ 14,1)
(5,5 ­ 9,0)
(0,48 ­ 0,96)
Autre
8,6
N = 106
9,2
N = 146
1,08
0,586
(N = 252)
(6,8 ­ 10,2)
(8,1 ­ 10,6)
(0,81 ­ 1,45)
Cellules
9,4
N = 244
10,8
N = 229
1,23
0,050
squameuses
(8,4 ­ 10,2)
(9,5 ­ 12,1)
(1,00 ­ 1,51)
(N = 473)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : population en intention de traiter ; N = taille
population totale.
a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque
relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

A
A de
d
A e n
de oc
nocaar
c rc
a ci
r i
c n
i om
nome
nom a
m
L
C ar
ar g
ci
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n C
m
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C l
el
àl C
ar
Gr
C a
Gr ci
n
ar n
d
ci o
e m
s a
C
me
C llu
a le
llu s
1.0
1.0
0.9
AC
0.9
A+C
AC
AC
A+C
AC
0.8
GC
G+C
GC
0.8
GC
v
i
elity
G+C
urlity 0.7
l
i
t
y ve
7
0.7
ur
0.6
0.6
d
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d
e s
i
l
i
t
é Probabi 0.5
P
r
obabi
P
r
obabi 0.5
P
r
obabi
i
l
i
t
é
ab 0.4
0.4
v
i
v
al
ab
v
i
v
al
0.3
v
i
v
al
3
0.3
P
r
obSur 0.2
S
ur Prob 0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Sur
T
Se v
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psal
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ur i
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e ( ont
Moi
M hs
s
ont )hs
s )
Aucune différence cliniquement significativ e n'étai t observée entre les sous-groupes histologiques
concernant le profil de sécurité de pémétrexed
plus cisplat
ine.
Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus
28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de
transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une
administration moindre d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %,
p = 0,021).
CBNPC, traitement d'entretien
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus
meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support
(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de
traitement en première intention avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en
association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première
intention contenant pémétrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un
Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement d'entretien jusqu'à
progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir
achevé le traitement en première intention (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les
patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de
213 patients (48,3 %) a reçu 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a reçu 10
cycles de traitement avec pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en
SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue
indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 %
IC = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les
conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour
la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras
placebo, risque relatif = 0,79 (IC 95% = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, une différence en termes d'efficacité en
fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de
CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue
indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le

bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC 95 % = 0,37 ­ 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane
pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
(n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo (risque
relatif = 0,70 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale
médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance
épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque
relatif = 0,71 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde
n'ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de
pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale

versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à
prédominance épidermoïde :
Survie Sans Progression
Survie Globale
1.0
0.9
Pemetrexed
0.8
Pl
acebo
0.7
e
0.6
vi
0.5
s
ur 0.4
0.3
T
a
ux de 0.2
0.1
0.0 0 6 12 18 24 30 36 42
Temps de survie (mois)



1.0
0.9
Pemetrexed
e
s
s
i
on
0.8
P
lac
ebo
ogr 0.7
pr
0.6
0.5

e
s
a
ns
0.4
vi
0.3
s
ur
0.2
0.1
T
a
ux de 0.0 0
6
12
18
Temps de survie sans progression (mois)
PARAMOUNT
Une étude clinique de Phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,
contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement
d'entretien plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins
de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou
métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la
maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première intention avec un doublet pémétrexed
patients ont été randomisés pour un traitement d'entretien par pémétrexed ou par placebo. Parmi les
patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie
stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le
traitement d'entretien devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre
le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement d'entretien était
de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés
ont reçu le traitement d'entretien jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été
évaluées à partir de la randomisation après avoir achevé le traitement en première intention (induction).
Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement d'entretien avec pémétrexed et 4 cycles de
placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement
d'entretien, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles de pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue
indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à
95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les
conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la
SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed plus
cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque
relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d'induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par
pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de
13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC 95% =0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l'analyse finale
de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7 %
dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pémétrexed était cohérent au sein des sous-groupes
(incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG, le statut de
fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non
ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58 % et 32 %
respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement
d'induction de première intention avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de
16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78,
IC 95 % = 0,64 - 0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de
64,3 % pour pémétrexed et 71,7 % pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie
globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints
de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la
randomisation) :
Survie Sans Progression Survie Globale

étaient similaires.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients
cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion
de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro
indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas
notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme
hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à
90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant
l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3
(transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie
d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax)
augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed
sont constantes d'un cycle à l'autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l'administration
concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par
voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3 Données de sécurité préclinique

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité
des foetus, une diminution du poids des foetus, une ossification incomplète du squelette et des fentes
palatines.
L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,
caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite
chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules
(dégénérescence/nécrose de l'épithelium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed
peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n'a pas été étudiée.
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations
chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le
pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Trométamol (pour l'ajustement du pH)
Acide citrique
Méthionine
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les
solutions injectables Ringer lactate et Ringer. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce
médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
et entraîne la dégradation du cisplatine.

6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
18 mois.
Solution diluée
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion en cours d'utilisation a été démontrée dans
une solution de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 % pendant 24 heures à température
ambiante et 7 jours à température réfrigérée.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas
d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation relèvent de la seule
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C sauf si la dilution
a été effectuée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (de type I) muni d'un bouchon en caoutchouc de type I (bromobutyle) et serti
par une capsule en aluminium et d'un disque de polypropylène. Les flacons peuvent être ou non
enveloppés dans une poche protectrice.
Boîte de 1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml).
Boîte de 1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml).
Boîte de 1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml).
Boîte de 1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de la solution de pémétrexed pour
administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons d'Armisarte nécessaires.
3.
Armisarte doit uniquement être dilué avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de
chlorure de sodium à 0,9 %, sans conservateur. Le volume approprié de la solution de
pémétrexed doit être dilué à 100 ml avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de
chlorure de sodium à 0,9 % et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
4.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle et polyoléfine.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
6.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou
déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d'administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent
vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standards locales
appliquées aux autres agents non-vésicants.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Islande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1063/001
EU/1/15/1063/002
EU/1/15/1063/003
EU/1/15/1063/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 janvier 2016
Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.


ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
10000 Zagreb
Prilaz baruna Filipovia 25
Croatie
Actavis Italy S.p.A.
Via Pasteur 10
20014 Nerviano (Milan)
Italie
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd.
011171 Bucarest
Roumanie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Sans objet.

Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE



ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
pémétrexed

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 20 ml contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 34 ml contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).
Chaque flacon de 40 ml contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: trométamol, acide citrique, méthionine, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion.
Flacon de 4 ml
Flacon de 20 ml
Flacon de 34 ml
Flacon de 40 ml

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour voie intraveineuse après dilution.
Doit être dilué uniquement dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de
sodium à 0,9 %.
Lire la notice avant utilisation.
A usage unique seulement.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE


8. DATE DE PÉREMPTION
EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver et transporter réfrigéré.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjordur
Islande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1063/001 flacon de 4 ml
EU/1/15/1063/002 flacon de 20 ml
EU/1/15/1063/004 flacon de 34 ml
EU/1/15/1063/003 flacon de 40 ml

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE


Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

PC
SN
NN

PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer stérile
pémétrexed
IV

2. MODE D'ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION
EXP

4. NUMÉRO DU LOT
Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/4 ml

6. AUTRE
Cytotoxique.



PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
IV

2. MODE D'ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION
EXP

4. NUMÉRO DU LOT
Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 mg/20 ml
850 mg/34 ml
1000 mg/40 ml
6.
AUTRE

Cytotoxique.


B. NOTICE

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.


Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Armisarte et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Armisarte
3.
Comment utiliser Armisarte
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Armisarte
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Armisarte et dans quels cas est-il utilisé
Armisarte est un médicament utilisé dans le traitement du cancer. Il contient la substance active
pémétrexed. Le pémétrexed appartient à un groupe de médicaments connus en tant qu'analogues de
l'acide folique qui agit en interrompant des processus essentiels à la division cellulaire.
Armisarte est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux, comme
traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l'enveloppe du
poumon, chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Armisarte est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des patients
atteints d'un cancer du poumon au stade avancé.
Armisarte peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre maladie
a répondu au traitement ou si elle n'a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.
Armisarte est également un traitement pour les patients atteints d'un cancer du poumon au stade avancé
dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Armisarte

N'utilisez jamais Armisarte
-
si vous êtes allergique au pémétrexed ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement durant le traitement par Armisarte.
-
si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier avant de recevoir Armisarte.
Si vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien
hospitalier car vous ne pouvez peut-être pas recevoir Armisarte.
Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos fonctions
rénale et hépatique sont correctes et de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour
fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Si vous recevez
également du cisplatine, votre médecin s'assurera que vous êtes correctement hydraté et que vous
recevez un traitement avant et après l'administration de cisplatine pour prévenir les vomissements.
Si vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, informez-en votre médecin, car il peut se produire
une réaction précoce ou tardive à la radiothérapie avec Armisarte.
Si vous avez été récemment vacciné, informez-en votre médecin, car ceci peut possiblement
provoquer des effets néfastes avec Armisarte.
Si vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque, informez-en votre
médecin.
Si vous avez une accumulation de liquide autour du poumon, votre médecin peut décider d'enlever ce
liquide avant l'administration d'Armisarte.

Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n'existe pas de
données chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans avec ce médicament.

Autres médicaments et Armisarte
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments contre la douleur ou l'inflammation (gonflement), tels
que les médicaments appelés « Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens » (AINS), incluant des
médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l'ibuprofène). Il existe divers types d'AINS avec
différentes durées d'action. Selon la date prévue de votre perfusion d'Armisarte et/ou l'état de votre
fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous pouvez prendre et quand vous
pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si certains de
vos médicaments sont des AINS.

Comme d'autres médicaments de chimiothérapie il n'est pas recommandé d'utiliser Armisarte en
association avec des vaccins vivants atténués. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe.

Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
informez votre
médecin. L'utilisation d'Armisarte doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec
vous les risques potentiels lorsqu'Armisarte est donné pendant la grossesse. Les femmes doivent
utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Armisarte et dans les 6 mois après la
dernière administration.

Allaitement
Si vous allaitez, informez votre médecin.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Armisarte.

Fertilité
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement avec Armisarte et dans
les 3 mois qui suivent son arrêt, et par conséquent d'utiliser un moyen de contraception efficace durant
le traitement avec Armisarte et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Si vous souhaitez concevoir un
enfant durant le traitement ou dans les 3 mois qui suivent le traitement, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien. Armisarte peut affecter votre capacité à concevoir des enfants.
Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils concernant la conservation de sperme avant
de débuter votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Armisarte peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des véhicules et
l'utilisation de machines.
Comment utiliser Armisarte
Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré uniquement sous le contrôle
d'un professionnel de santé. La dose d'Armisarte est de 500 milligrammes par mètre carré de votre
surface corporelle. Votre taille et votre poids sont mesurés pour déterminer votre surface corporelle.
Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera
administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos
analyses sanguines et de votre état général. Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin
mélangera la solution à diluer d'Armisarte avec une solution de glucose à 5 % pour préparation
injectable ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % avant de vous l'administrer.
Vous recevrez toujours Armisarte par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera
approximativement 10 minutes.
Lorsqu'Armisarte est utilisé en association au cisplatine :
Votre médecin ou votre pharmacien hospitalier définira la dose en fonction de votre taille et de votre
poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l'une de vos veines et est administré
environ 30 minutes après la fin de la perfusion d'Armisarte. La perfusion de cisplatine durera
approximativement 2 heures.
Vous devriez recevoir votre perfusion d'Armisarte une fois toutes les 3 semaines.
Médicaments associés :
Corticoïdes : votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à
4 milligrammes de dexaméthasone deux fois par jour) que vous devrez prendre le jour précédent, le
jour-même et le jour suivant le traitement par Armisarte. Ce médicament vous est donné afin de
réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées que vous pouvez présenter pendant votre
traitement anticancéreux.
Supplémentation en vitamines : votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie
orale ou un médicament contenant plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à
1000 microgrammes) que vous devrez prendre une fois par jour pendant le traitement par Armisarte.
Vous devez prendre au moins 5 doses dans les sept jours qui précèdent la première dose d'Armisarte.
Vous devez continuer de prendre l'acide folique pendant les 21 jours après la dernière dose
d'Armisarte. Vous recevrez également une injection de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la
semaine précédant l'administration d'Armisarte puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond
à 3 cycles de traitement par Armisarte). La vitamine B12 et l'acide folique vous sont donnés afin de
réduire les effets toxiques éventuels dus au traitement anticancéreux.
Votre état de santé sera étroitement surveillé durant le traitement. Cette surveillance implique des tests
sanguins de routine, ainsi que la vérification de vos fonctions rénales et hépatiques. Votre médecin
peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction des résultats de ces tests.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez un des effets suivants :
Fièvre ou infection (respectivement, fréquent ou très fréquent) : si vous avez une température
de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous
L'infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès.
Si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu
fréquent).
Si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (très
fréquent).
Réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de
brûlure ou de fourmillement (fréquent), ou une fièvre (fréquent). Rarement, des réactions de la
peau peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des
éruptions sévères, ou des démangeaisons, ou des cloques qui se forment (syndrome de Stevens-
Johnson ou nécrolyse épidermique toxique).
Si vous êtes fatigué, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous
êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d'hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est
très fréquent).
Si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si
vos urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous
pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est fréquent).
Si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des
crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux
sanguins des poumons).
D'autres effets indésirables possibles d'Armisarte sont :

Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
- Infection
- Pharyngite (un mal de gorge)
- Faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
- Faible nombre de globules blancs
- Faible taux d'hémoglobine
- Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche
- Perte de l'appétit
- Vomissement
- Diarrhée
- Nausées
- Eruption cutanée
- Peau qui pèle
- Analyses sanguines anormales montrant une fonctionnalité réduite des reins
- Fatigue
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Septicémie
- Fièvre avec un faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
- Faible nombre de plaquettes
- Réaction allergique
- Déshydratation
- Modification du goût
- Endommagement des nerfs moteurs pouvant causer faiblesse et atrophie musculaires (perte
musculaire), principalement dans les bras et les jambes
- Endommagement des nerfs sensoriels pouvant causer une perte de sensation, une douleur de
brûlure et une démarche instable
- Sensations vertigineuses
- Inflammation ou gonflement de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le
blanc de l'oeil)
- Sécheresse des yeux
- Sécheresse de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc de l'oeil) et de
la cornée (couche transparente devant l'iris et la pupille)
- Gonflement des paupières
- Troubles oculaires avec sécheresse, larmoiement, irritation et/ou douleur
- Insuffisance cardiaque (affectant la puissance de pompage des muscles de votre coeur)
- Rythme cardiaque irrégulier
- Indigestion
- Constipation
- Douleur abdominale
- Foie : augmentation dans le sang des substances produites par le foie
- Augmentation de la pigmentation de la peau
- Démangeaisons de la peau
- Eruption cutanée sur le corps où chaque marque ressemble à une cible
- Perte de cheveux
- Urticaire
- Reins qui cessent de fonctionner
- Réduction du fonctionnement des reins
- Fièvre
- Douleur
- Excès de liquide dans les tissus corporels, entraînant un gonflement
- Douleur à la poitrine
- Inflammation et ulcération des muqueuses tapissant le tube digestif
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Diminution du nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes
- Accident vasculaire cérébral
- Type d'accident vasculaire cérébral lorsqu'une artère du cerveau est bouchée
- Saignement à l'intérieur du crâne
- Angine de poitrine (douleur à la poitrine causée par un flux de sang réduit vers le coeur)
- Crise cardiaque
- Rétrécissement ou obstruction des artères coronaires
- Augmentation du rythme cardiaque
- Distribution sanguine insuffisante vers les membres
- Blocage dans l'une des artères pulmonaires dans vos poumons
- Inflammation et lésions de la muqueuse des poumons avec des problèmes respiratoires
- Passage de sang rouge vif depuis l'anus
- Saignement dans le tube digestif
- Perforation de l'intestin
- Inflammation de la muqueuse de l'oesophage
- Inflammation de la muqueuse du gros intestin, qui peut être accompagnée par un saignement
intestinal ou rectal (observée uniquement en association avec le cisplatine)
- Inflammation, oedème, érythème et érosion de la surface de la muqueuse de l'oesophage causée par
la radiothérapie
- Inflammation des poumons causée par la radiothérapie

Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- Destruction des globules rouges
- Choc anaphylactique (réaction allergique sévère)
- Inflammation du foie
- Rougeur de la peau
- Eruption cutanée qui se développe dans une zone précédemment irradiée
- Infection de la peau et des tissus mous
- Syndrome de Stevens-Johnson (type de réaction cutanéo-muqueuse sévère qui peut mettre la vie
en danger)
- Nécrolyse épidermique toxique (type de réaction cutanée sévère qui peut mettre la vie en danger)
- Trouble auto-immun qui entraîne des éruptions cutanées et des cloques sur les jambes, les bras et
le ventre
- Inflammation de la peau caractérisée par la présence de bulles pleines de liquide
- Fragilité cutanée, cloques, érosions et lésions de la peau
- Rougeur, douleur et gonflement, principalement des membres inférieurs
- Inflammation de la peau et de la graisse sous la peau (pseudocellulite)
- Inflammation de la peau (dermatite)
- Peau qui devient inflammée, qui démange, rouge, craquelée et rugueuse
- Taches qui démangent intensément
Indéterminée : fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
- Type de diabète principalement dû à une pathologie rénale
- Troubles des reins impliquant la mort des cellules épithéliales tubulaires qui forment les tubules
rénaux
Vous pouvez avoir un de ces symptômes et/ou états. Vous devez informer votre médecin dès que vous
commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Armisarte
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
`EXP'. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Solution pour perfusion :
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 24 heures à température ambiante et 7 jours à température réfrigérée. Toutefois, d'un point de
vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la
durée et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne
devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions
d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Armisarte ne doit pas être administré si la présence de particules est observée.
Ce médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément aux
réglementations en vigueur.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Armisarte

La substance active est le pémétrexed. Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed
(sous forme de pémétrexed diacide). Une dilution par un professionnel de santé est nécessaire avant
son administration.
Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed
diacide)
Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed diacide)
Chaque flacon de 34 ml de solution à diluer contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed)
Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed diacide)
Les autres composants sont le trométamol (pour l'ajustement du pH), l'acide citrique, la méthionine, et
l'eau pour préparations injectables.

Comment se présente Armisarte et contenu de l'emballage extérieur
Armisarte solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) se présente sous forme d'une
solution transparente, incolore à jaunâtre ou jaune verdâtre.
Armisarte est conditionné en flacon en verre incolore muni d'un bouchon en caoutchouc et serti par
une capsule en aluminium et un disque de polypropylène. Les flacons peuvent être ou non enveloppés
dans une poche protectrice.
Chaque boîte d'Armisarte contient un flacon.
Conditionnements :
1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml)
1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml)
1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml)
1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Islande

Fabricants
PLIVA CROATIA Ltd.
10000 Zagreb
Prilaz baruna Filipovia 25
Croatie
Actavis Italy S.p.A.
Via Pasteur 10
20014 Nerviano (Milan)
Italie
11 Ion Mihalache Blvd.
011171 Bucarest
Roumanie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203


Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400


Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300


France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550


Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390


Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland

Tel: +44 2075407117

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est


Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de la solution de pémétrexed pour
administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons d'Armisarte nécessaires.
3.
Armisarte doit uniquement être dilué avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de
chlorure de sodium à 0,9 %, sans conservateur. Le volume approprié de la solution de
pémétrexed doit être dilué à 100 ml avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de
chlorure de sodium à 0,9 % et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
4.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle et polyoléfine. Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du
calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate.
Armisarte contient du trométamol comme excipient. Le trométamol est incompatible avec le
cisplatine et entraîne la dégradation du cisplatine. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec
d'autres médicaments. Les lignes intraveineuses doivent être rincées après administration
d'Armisarte.
5.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
6.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique. Tout produit non utilisé ainsi que les déchets
doivent être éliminés selon les procédures locales.
Préparation et précautions d'administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent
vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standards locales
appliquées aux autres agents non-vésicants.
Solution diluée
La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 24 heures à température ambiante et 7 jours à température réfrigérée. D'un point de vue
microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la
durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas
dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie
contrôlées et validées.