Arava 100 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 10 mg, comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de léflunomide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 78 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme ronde, imprimé avec la
mention ZBN sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :
dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique
(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par
conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet
aspect bénéfices/risques.
Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure
de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables,
même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération
globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération
plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :
avant le début du traitement par le léflunomide,
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).
Posologie
•
Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par
une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de
charge peut diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).
La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la
gravité (activité) de la maladie.
2
Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de
charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique
5.1).
L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite
jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Arava est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans
l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d’Arava sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers
avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion
simultanée d'aliments.
4.3
•
Contre-indications
Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou
à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.
Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une
neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le
rhumatisme psoriasique
Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique
insuffisante dans ce groupe de patients.
Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant
le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif
du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse
devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.
Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
•
•
•
•
•
•
•
•
4.4
L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
Le métabolite actif du léflunomide, le A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à
3
4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques,
hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le
léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre
raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette
procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.
Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non,
voir rubrique 4.6.
Réactions hépatiques
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y
compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de
traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc
indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec
la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semainespendant les 6 premiers
mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.
En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une
diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les
semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale
ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être
arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des
enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes
hépatiques se soient normalisés.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de
l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et
éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent
être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les
patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Réactions hématologiques
En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et
une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement
par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi
que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance
médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une
procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77
1726.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’Arava et tout
traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du
léflunomide doit être débutée.
Associations avec d’autres traitements
L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections
rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie
orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y
4
compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été
suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate,
voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de
traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité
additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre
traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le
léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.
Remplacement par d’autres traitements
Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de
fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut
présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction
pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par
léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et
une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS
(syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été
rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est
observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé
pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée
immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.
L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.
Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients traités par léflunomide. Si un ulcère cutané
associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié,
l'arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le
traitement par léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être basée sur une évaluation clinique qui
témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
Infections
Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la
susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections
peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et
énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire
d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de
washout, décrite ci-dessous.
De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients
recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.
Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit
être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les
antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié
tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron
5
gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les
résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou
immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une
étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.
Réactions respiratoires
Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été
rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être
augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle.
L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours
du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif
d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Arava. La plupart
des patients se sont améliorés après l'arrêt d'Arava. Toutefois, il existe une importante variabilité dans
l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des
symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments
neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient
traité par Arava développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Arava et
l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).
Colites
Des cas de colite, y compris de colite microscopique, ont été rapportés chez des patients traités par
léflunomide. Devant un patient traité par léflunomide qui présente une diarrhée chronique
inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées.
Pression artérielle
La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon
régulière.
Procréation (recommandations chez l’homme)
Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il
convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.
Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine.
Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout
risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le
léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du
charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours.
Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une
période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Procédure de washout
Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de
charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est
habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des
paramètres biologiques.
6
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie
congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous
traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type
d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est
nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez
les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de
déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou
concomitante de médicamentshépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le
léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps
de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements,
rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres
hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Méthotrexate
Dans une étude conduite chez 30 patients étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des
enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5
des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des
deux médicaments a été poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été
interrompu.Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la
normale a été observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles
alors que les 2 traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a
été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la
dose de 10 à 25 mg par semaine).
Vaccinations
Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le
léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas
recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une
vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
Warfarine et autres anticoagulants coumariniques
Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la
warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été
observée avec l’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait,
en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulant coumarinique, il est
recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR
,(International Normalised Ratio).
AINS/corticoïdes
7
Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes,
ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
Effet d’autres médicaments sur le léflunomide :
Colestyramine ou charbon activé
Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du
charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux
plasmatiques de l’A 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le
mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue
d’une dialyse gastro-intestinale de l’A 771726.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP450
Des études d’inhibition
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes
P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide.. Une étude
d’interaction
in vivo
avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des
cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726.
Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de
rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726
ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le
mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.
Effet du léflunomide sur d’autres médicaments :
Contraceptifs oraux
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule
contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité
contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A 771726 est demeurée dans
les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée
avec l’A771726 (voir ci-dessous).
Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec
l’A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse
similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d’études
suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités
par le léflunomide :
Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC (aire
sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois respectivement), ce qui suggère que
l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8
in vivo.
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les
patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le
répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut
être plus importante.
Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)
Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la C
max
et l’ASC moyennes de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un
inducteur faible du CYP1A2
in vivo.
Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2
(tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution
au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l’efficacité de ces produits.
Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organic anion transporter 3, OAT3)
8
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un
inhibiteur de l’OAT3
in vivo.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration
concomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine,
l’indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et/ou
sur les substrats des polypeptides B1 et B3 transporteurs d’anions organiques (OATP1B1/B3)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact
apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité de l’HMG-
CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg
une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la
sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le
natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra également être
réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments
devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments
devra être envisagée si nécessaire.
Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pas attendu que cette
interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en
considération le type de contraceptif oral utilisé.
Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la
S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.
Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Norrmalised Ratio) été observée
lors de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par
conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller
étroitement l’INR.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations
graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après
l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).
Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter
une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse
en cours.
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il
est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le
risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse
alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3
9
semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune
différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%)
en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2%
dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).
Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités
suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations
toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :
Période d’attente
Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée
prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L,
environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une
première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au
moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque
tératogène est négligeable.
Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Procédure de washout
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :
•
•
Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de
11 jours.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au
moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1
er
taux inférieur à
0,02 mg/L et la grossesse.
Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans
après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous
contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des
progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de
washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre
méthode contraceptive.
Allaitement
Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par
conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.
Fertilité
Des études chez l’animal ont montré que le léflunomide n’avait pas d’incidence sur la fertilité des
mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été
rapportés dans des études de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).
10
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à
se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou
d’utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation
modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées,
nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes
buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption
(notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la
CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques
modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement
gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].
Classification des fréquences attendues :
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000,
<1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Infections et infestations
Rares :
infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la
sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi
l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de
l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents :
leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L)
Peu fréquents :
anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/L)
Rares :
pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec
leucocytes < 2 G/L), eosinophilie
Très rares :
agranulocytose
L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut
être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.
Affections du système immunitaire
Fréquents :
réactions allergiques modérées
Très rares :
réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris
vascularite cutanée nécrosante
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents :
augmentation de la CPK
Peu fréquents :
hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
11
Rares :
augmentation de la LDH
Fréquence indéterminée : hypo-uricémie
Affections psychiatriques
Peu fréquents :
anxiété
Affections du système nerveux
Fréquents :
céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique
Affections cardiaques
Fréquents :
augmentation modérée de la pression artérielle
Rares :
hypertension artérielle sévère
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares :
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles),
pouvant être fatale.
Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents :
colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et
la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse
buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs
abdominales
Peu fréquents:
perturbations du goût
Très rares :
pancréatites
Affections hépato-biliaires
Fréquents :
élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus
rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
Rares :
hépatite, ictère/cholestase
Très rares :
atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose
hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents :
accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption
maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée
Peu fréquents :
urticaire
Très rares :
syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe
Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis,
syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques), ulcères cutanés
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents :
ténosynovite
Peu fréquents :
rupture tendineuse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée: insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en
spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents :
anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie
Déclaration des effets indésirables suspectés
12
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe 5.
4.9
Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose
journalière recommandée d’Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants
ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets
indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide :
douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et
rash.
Conduite à tenir
En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine
ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la
dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux
plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde
nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques
du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.
Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse
péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide,
n’est pas dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs,
Code ATC : L04AA13.
Pharmacologie humaine
Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti-
prolifératives.
Pharmacologie animale
Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-
immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il
présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un
agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le
léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il
était administré à la phase précoce de progression de la maladie.
In vivo,
il est rapidement et presque
totalement métabolisé en A 771726, actif
in vitro,
et que l'on suppose être le responsable de l’effet
thérapeutique.
Mécanisme d'action
13
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate
déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.
Efficacité et sécurité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études
contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur
402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide
5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg
pendant 3 jours.
L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée
du traitement était de 6 mois.
L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras
placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide
versus
sulfasalazine.
L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez
10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.
L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg
deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.
Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans
l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et
symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés
versus
placebo. Le taux de
réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le
placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide
25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j
versus
placebo étaient respectivement de 54,6 %
versus
28,6 % (étude MN301), et 49,4 %
versus
26,3 %
(étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous
léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301),
comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et
43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était
significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune
différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères
principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine
(étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et
6 mois et se poursuit tout au long du traitement.
Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé
l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg.
Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien
à 10 mg/jour a été mieux tolérée.
Population pédiatrique
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient
âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la
maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de
14
charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20
et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été
statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement
≥30
%) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
(voir rubrique 4.2).
Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses
utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique
5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
Rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude
3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/jour.
La durée du traitement était de 6 mois.
Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des
symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs
PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59 % dans le groupe
léflunomide et de 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois (p<0,0001). L’effet du léflunomide sur
l’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.
Etudes post-marketing
Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients
ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121),
qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale
de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert
de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun
bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose
de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord
avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro-
intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu
la dose de charge de 100 mg de léflunomide.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de
premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude
ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au
14
C chez trois volontaires sains, aucune quantité de
léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des
taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux
plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A
771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité
in -vivo
de l’Arava.
Absorption
Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au
moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations
plasmatiques d e A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints
entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la
quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A
771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée
pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une
dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour
atteindre les concentrations à l’équilibre.
Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les
paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et
25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A 771726
et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique
15
moyenne du A 771726 à l’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après
doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.
Distribution
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La
fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les
concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue
légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou
d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible
d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au
niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées
in vitro
avec la warfarine à des
concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.
Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726,
alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A
771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces
médicaments n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une
signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible
volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les
érythrocytes.
Biotransformation
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites
mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide
en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule
enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études
d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine
(inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’
in vivo,
les enzymes CYP ne sont que
faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
Elimination
L’élimination de l’ A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h.
La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose
de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles,
probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. Le A 771726 était toujours détectable dans les
urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires
ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24
heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’ A
771726.
Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en
poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de l’A
771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela
fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-
hépatique.
Insuffisant rénal
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3
patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques
du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les
volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients
hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.
Insuffisant hépatique
16
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite
actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique
et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement
hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée
chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats
d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel
≤40
kg
ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport
aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont
toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité
aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une
période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a
montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus
digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés
étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance
médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets
observés sur le cœur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des
infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses
équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-
trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène
in vitro,
sans information suffisante
permettant de se prononcer sur cet effet potentiel
in vivo.
Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez
le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes
malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due
à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose
dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence
de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.
Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux
doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction
masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau
:
Amidon de maïs
17
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Lactose monohydraté.
Pelliculage
:
Talc (E553b)
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 8 000
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Plaquettes thermoformées : A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.
Flacon :
6.5
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées : Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 30 et 100
comprimés pelliculés.
Flacon :
Flacon de 100 ml en PEHD à large col, , avec bouchon à vis comportant
un déshydratant, contenant soit 30 soit 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/001–004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 1999
18
Date de dernier renouvellement : 02 septembre 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
19
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 20 mg, comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20 mg de léflunomide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 72 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de couleur jaunâtre à ocre, de forme triangulaire, imprimé avec la mention ZBO
sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :
dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique
(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par
conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet
aspect bénéfices/risques.
Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure
de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables,
même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération
globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération
plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :
avant le début du traitement par le léflunomide,
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).
Posologie
•
Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une
dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut
diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).
La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la
20
•
gravité (activité) de la maladie.
Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de
charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).
L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite
jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Arava est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans
l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d’Arava sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers
avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion
simultanée d'aliments.
4.3
•
Contre-indications
Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou
à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.
Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une
neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le
rhumatisme psoriasique.
Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique
insuffisante dans ce groupe de patients.
Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant
le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif
du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/L. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse
devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.
Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
•
•
•
•
•
•
•
•
4.4
L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à
21
4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques,
hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le
léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre
raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette
procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.
Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non,
voir rubrique 4.6.
Réactions hépatiques
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y
compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de
traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc
indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec
la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers
mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.
En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une
diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les
semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale
ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être
arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des
enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes
hépatiques se soient normalisés.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de
l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et
éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent
être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les
patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Réactions hématologiques
En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et
une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement
par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi
que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance
médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une
procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77
1726.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’Arava et tout
traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du
léflunomide doit être débutée.
Associations avec d’autres traitements
L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections
rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie
orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y
22
compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été
suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate,
voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de
traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité
additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre
traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le
léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.
Remplacement par d’autres traitements
Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de
fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut
présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction
pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par
léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et
une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS
(syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été
rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est
observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé
pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée
immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.
L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.
Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients traités par léflunomide. Si un ulcère cutané
associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié,
l'arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le
traitement par léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être basée sur une évaluation clinique qui
témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
Infections
Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la
susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections
peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et
énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire
d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de
washout décrite ci-dessous.
De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients
recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.
Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit
être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les
antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié
23
tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron
gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les
résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou
immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une
étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.
Réactions respiratoires
Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été
rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être
augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle.
L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours
du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif
d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Arava. La plupart
des patients se sont améliorés après l'arrêt d'Arava. Toutefois, il existe une importante variabilité dans
l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des
symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments
neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient
traité par Arava développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Arava et
l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).
Colites
Des cas de colite, y compris de colite microscopique, ont été rapportés chez des patients traités par
léflunomide. Devant un patient traité par léflunomide qui présente une diarrhée chronique
inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées.
Pression artérielle
La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon
régulière.
Procréation (recommandations chez l’homme)
Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il
convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.
Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine.
Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout
risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le
léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du
charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours.
Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une
période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Procédure de washout
Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de
charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est
habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des
paramètres biologiques.
24
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie
congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous
traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type
d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est
nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez
les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de
déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou
concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le
léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps
de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements,
rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres
hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Méthotrexate
Dans une étude conduite chez 30 patients étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des
enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5
des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des
deux médicaments a été poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été
interrompu.
Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été
observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles alors que les 2
traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a
été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la
dose de 10 à 25 mg par semaine).
Vaccinations
Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le
léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas
recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une
vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
Warfarine et autres anticoagulants coumariniques
Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la
warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été
observée avec l’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait,
en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulant coumarinique, il est
recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR
,(International Normalised Ratio).
25
AINS/corticoïdes
Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes,
ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
Effet d’autres médicaments sur le léflunomide :
Colestyramine ou charbon activé
Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du
charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux
plasmatiques de l’A 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le
mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue
d’une dialyse gastro-intestinale de l’A 771726.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP450
Des études d’inhibition
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes
P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide.. Une étude
d’interaction
in vivo
avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des
cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726.
Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de
rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726
ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le
mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.
Effet du léflunomide sur d’autres médicaments :
Contraceptifs oraux
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule
contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité
contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A 771726 est demeurée dans
les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée
avec l’A771726 (voir ci-dessous).
Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec
l’A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse
similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d’études
suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités
par le léflunomide :
Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC (aire
sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois respectivement), ce qui suggère que
l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8
in vivo.
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les
patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le
répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut
être plus importante.
Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)
Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la C
max
et l’ASC moyennes de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un
inducteur faible du CYP1A2
in vivo.
Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2
(tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution
au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l’efficacité de ces produits.
26
Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organic anion transporter 3, OAT3)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un
inhibiteur de l’OAT3
in vivo.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration
concomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine,
l’indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et/ou
sur les substrats des polypeptides B1 et B3 transporteurs d’anions organiques (OATP1B1/B3)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact
apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité de l’HMG-
CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg
une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la
sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le
natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra également être
réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments
devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments
devra être envisagée si nécessaire.
Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pas attendu que cette
interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en
considération le type de contraceptif oral utilisé.
Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la
S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.
Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Norrmalised Ratio) été observée
lors de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par
conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller
étroitement l’INR.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations
graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après
l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).
Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter
une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse
en cours.
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il
est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le
risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse
27
alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3
semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune
différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%)
en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2%
dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).
Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités
suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations
toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :
Période d’attente
Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée
prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L,
environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une
première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au
moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque
tératogène est négligeable.
Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Modalité de washout
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :
•
•
Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de
11 jours.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au
moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1
er
taux inférieur à
0,02 mg/L et la grossesse.
Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans
après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous
contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des
progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de
washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre
méthode contraceptive.
Allaitement
Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par
conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.
Fertilité
Des études chez l’animal ont montré que le léflunomide n’avait pas d’incidence sur la fertilité des
mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été
rapportés dans des études de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).
28
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à
se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou
d’utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation
modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées,
nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes
buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption
(notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la
CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques
modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement
gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].
Classification des fréquences attendues :
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000,
<1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Infections et infestations
Rares :
Infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la
sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi
l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de
l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents :
leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L)
Peu fréquents :
anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/L)
Rares :
pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec
leucocytes < 2 G/L), eosinophilie
Très rares :
agranulocytose
L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut
être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.
Affections du système immunitaire
Fréquents :
réactions allergiques modérées
Très rares :
réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris
vascularite cutanée nécrosante
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents :
augmentation de la CPK
29
Peu fréquents :
hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
Rare :
augmentation de la LDH
Fréquence indéterminée : hypo-uricémie
Affections psychiatriques
Peu fréquents :
anxiété
Affections du système nerveux
Fréquents :
céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique
Affections cardiaques
Fréquents :
augmentation modérée de la pression artérielle
Rares :
hypertension artérielle sévère
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares :
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles),
pouvant être fatale.
Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents :
colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et
la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse
buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs
abdominales
Peu fréquents:
perturbations du goût
Très rares :
pancréatites
Affections hépato-biliaires
Fréquents :
élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus
rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
Rares :
hépatite, ictère/cholestase
Très rares :
atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose
hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents :
accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption
maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée
Peu fréquents :
urticaire
Très rares :
syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe
Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis,
syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques), ulcères cutanés
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents :
ténosynovite
Peu fréquents :
rupture tendineuse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée: insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en
spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents :
anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie
30
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose
journalière recommandée d’Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants
ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets
indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide :
douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et
rash.
Conduite à tenir
En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine
ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la
dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux
plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde
nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques
du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.
Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse
péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide,
n’est pas dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs,
Code ATC : L04AA13.
Pharmacologie humaine
Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti-
prolifératives.
Pharmacologie animale
Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-
immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il
présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un
agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le
léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il
était administré à la phase précoce de progression de la maladie.
In vivo,
il est rapidement et presque
totalement métabolisé en A 771726, actif
in vitro,
et que l'on suppose être le responsable de l’effet
thérapeutique.
Mécanisme d'action
31
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate
déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.
Efficacité et sécurité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études
contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur
402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide
5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg
pendant 3 jours.
L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée
du traitement était de 6 mois.
L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras
placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide
versus
sulfasalazine.
L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez
10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.
L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg
deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.
Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans
l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et
symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés
versus
placebo. Le taux de
réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le
placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide
25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j
versus
placebo étaient respectivement de 54,6 %
versus
28,6 % (étude MN301), et 49,4 %
versus
26,3 %
(étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous
léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301),
comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et
43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était
significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune
différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères
principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine
(étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et
6 mois et se poursuit tout au long du traitement.
Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé
l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg.
Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien
à 10 mg/jour a été mieux tolérée.
Population pédiatrique
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient
âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la
maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de
32
charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20
et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été
statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement
≥30
%) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
(voir rubrique 4.2).
Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses
utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique
5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
Rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude
3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/jour.
La durée du traitement était de 6 mois.
Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des
symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs
PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59 % dans le groupe
léflunomide et de 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois (p<0,0001). L’effet du léflunomide sur
l’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.
Etudes post-marketing
Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients
ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121),
qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale
de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert
de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun
bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose
de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord
avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro-
intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu
la dose de charge de 100 mg de léflunomide.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de
premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude
ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au
14
C chez trois volontaires sains, aucune quantité de
léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des
taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux
plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A
771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité
in- vivo
de l’Arava.
Absorption
Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au
moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations
plasmatiques de A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre
1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la
quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A
771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée
pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une
dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour
atteindre les concentrations à l’équilibre.
Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les
paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et
25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A 771726
33
et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique
moyenne du A 771726 à l’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après
doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.
Distribution
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La
fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les
concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue
légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou
d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible
d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au
niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées
in vitro
avec la warfarine à des
concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.
Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726,
alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A
771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces
médicaments n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une
signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible
volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les
érythrocytes.
Biotransformation
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites
mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide
en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule
enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études
d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine
(inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’in
vivo,
les enzymes CYP ne sont que
faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
Elimination
L’élimination de l’ A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h.
La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose
de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles,
probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. Le A 771726 était toujours détectable dans les
urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires
ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24
heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’ A
771726.
Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en
poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de l’A
771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela
fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-
hépatique.
Insuffisant rénal
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3
patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques
du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les
volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients
hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.
34
Insuffisant hépatique
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite
actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique
et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement
hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée
chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats
d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel
≤40
kg
ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport
aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont
toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité
aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une
période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a
montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus
digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés
étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance
médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets
observés sur le cœur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des
infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses
équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-
trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène
in vitro,
sans information suffisante
permettant de se prononcer sur cet effet potentiel
in vivo.
Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez
le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes
malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due
à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose
dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence
de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.
Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux
doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction
masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau :
35
Amidon de maïs
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Lactose monohydraté.
Pelliculage
:
Talc (E553b)
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 8 000
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Plaquettes thermoformées : A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.
Flacon :
6.5
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées : Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 30 et
100 comprimés pelliculés.
Flacon :
Flacon de 100 ml en PEHD à large col, , avec bouchon à vis comportant
un déshydratant, contenant soit 30,50 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/005 – 008
EU/1/99/118/010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
36
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 1999
Date de dernier renouvellement : 02 septembre 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
37
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 100 mg, comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 100 mg de léflunomide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 138, 42 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme ronde, imprimé avec la
mention ZBP sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :
dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique
(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par
conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet
aspect bénéfices/risques.
Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure
de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables,
même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération
globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération
plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :
avant le début du traitement par le léflunomide,
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).
Posologie
•
Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une
dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut
diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).
La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la
38
•
gravité (activité) de la maladie.
Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de
charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).
L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite
jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Arava est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans
l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d’Arava sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers
avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion
simultanée d'aliments.
4.3
•
Contre-indications
Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou
à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.
Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une
neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le
rhumatisme psoriasique.
Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique
insuffisante dans ce groupe de patients.
Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant
le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif
du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/L. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse
devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.
Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
•
•
•
•
•
•
•
•
4.4
L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
39
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à
4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques,
hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le
léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre
raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette
procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.
Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non,
voir rubrique 4.6.
Réactions hépatiques
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y
compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de
traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc
indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec
la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers
mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.
En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une
diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les
semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale
ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être
arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des
enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes
hépatiques se soient normalisés.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de
l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et
éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent
être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les
patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Réactions hématologiques
En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et
une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement
par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi
que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance
médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une
procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77
1726.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’Arava et tout
traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du
léflunomide doit être débutée.
Associations avec d’autres traitements
L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections
rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie
orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y
40
compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été
suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate,
voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de
traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité
additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre
traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée car le
léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.
Remplacement par d’autres traitements
Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de
fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut
présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction
pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple
le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par
léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et
une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS
(syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été
rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est
observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé
pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée
immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.
L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.
Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients traités par léflunomide. Si un ulcère cutané
associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié,
l'arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le
traitement par léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être basée sur une évaluation clinique qui
témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
Infections
Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la
susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections
peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et
énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire
d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de
washout décrite ci-dessous.
De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients
recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.
Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit
être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les
antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié
tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron
41
gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les
résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou
immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une
étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.
Réactions respiratoires
Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été
rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être
augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle.
L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours
du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif
d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Arava. La plupart
des patients se sont améliorés après l'arrêt d'Arava. Toutefois, il existe une importante variabilité dans
l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des
symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments
neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient
traité par Arava développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Arava et
l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).
Colites
Des cas de colite, y compris de colite microscopique, ont été rapportés chez des patients traités par
léflunomide. Devant un patient traité par léflunomide qui présente une diarrhée chronique
inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées.
Pression artérielle
La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon
régulière.
Procréation (recommandations chez l’homme)
Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il
convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.
Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine.
Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout
risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le
léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du
charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours.
Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une
période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Procédure de washout
Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de
charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est
habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des
paramètres biologiques.
42
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie
congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous
traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type
d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est
nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez
les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de
déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou
concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le
léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps
de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements,
rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres
hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Méthotrexate
Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des
enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5
des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des
deux médicaments a poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.
Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été
observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles alors que les 2
traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a
été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la
dose de 10 à 25 mg par semaine).
Vaccinations
Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le
léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas
recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une
vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
Warfarine et autres anticoagulants coumariniques
Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la
warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été
observée avec l’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait,
en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulant coumarinique, il est
recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR
,(International Normalised Ratio).
AINS/corticoïdes
43
Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes,
ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
Effet d’autres médicaments sur le léflunomide :
Colestyramine ou charbon activé
Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du
charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux
plasmatiques de l’A 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le
mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue
d’une dialyse gastro-intestinale de l’A 771726.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP450
Des études d’inhibition
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes
P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. . Une étude
d’interaction
in vivo
avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des
cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726
Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de
rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726
ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le
mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.
Effet du léflunomide sur d’autres médicaments :
Contraceptifs oraux
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule
contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité
contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A 771726 est demeurée dans
les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée
avec l’A771726 (voir ci-dessous).
Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec
l’A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse
similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d’études
suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités
par le léflunomide :
Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC (aire
sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois respectivement), ce qui suggère que
l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8
in vivo.
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les
patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le
répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut
être plus importante.
Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)
Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la C
max
et l’ASC moyennes de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un
inducteur faible du CYP1A2
in vivo.
Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2
(tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution
au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l’efficacité de ces produits.
Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organic anion transporter 3, OAT3)
44
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un
inhibiteur de l’OAT3
in vivo.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration
concomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine,
l’indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et/ou
sur les substrats des polypeptides B1 et B3 transporteurs d’anions organiques (OATP1B1/B3)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact
apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité de l’HMG-
CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg
une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la
sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le
natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra également être
réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments
devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments
devra être envisagée si nécessaire.
Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C
max
et de l’ASC
0-24
moyennes du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pas attendu que cette
interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en
considération le type de contraceptif oral utilisé.
Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la
S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.
Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Normalised Ratio) été observée lors
de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par
conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller
étroitement l’INR.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations
graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après
l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).
Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter
une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse
en cours.
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il
est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le
risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse
45
alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3
semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune
différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%)
en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2%
dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).
Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités
suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations
toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :
Période d’attente
Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée
prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L,
environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une
première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au
moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque
tératogène est négligeable.
Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Modalité de washout
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :
•
•
Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours,
Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de
11 jours.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au
moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1
er
taux inférieur à
0,02 mg/L et la grossesse.
Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans
après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous
contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des
progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de
washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre
méthode contraceptive.
Allaitement
Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par
conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.
Fertilité
Des études chez l’animal ont montré que le léflunomide n’avait pas d’incidence sur la fertilité des
mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été
rapportés dans des études de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).
46
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à
se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou
d’utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation
modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées,
nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes
buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption
(notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la
CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques
modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement
gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].
Classification des fréquences attendues :
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000,
<1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Infections et infestations
Rares :
Infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la
sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi
l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
Tumeurs bénignes, malignes non précisées( incluant kystes et polypes)
Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de
l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents :
leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L)
Peu fréquents :
anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/L)
Rares :
pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec
leucocytes < 2 G/L), eosinophilie
Très rares :
agranulocytose
L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut
être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.
Affections du système immunitaire
Fréquents :
réactions allergiques modérées
Très rares :
réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris
vascularite cutanée nécrosante
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents :
augmentation de la CPK
47
Peu fréquents :
hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
Rare :
augmentation de la LDH
Fréquence indéterminée : hypo-uricémie
Affections psychiatriques
Peu fréquents :
anxiété
Affections du système nerveux
Fréquents :
céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique
Affections cardiaques
Fréquents :
augmentation modérée de la pression artérielle
Rares :
hypertension artérielle sévère
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares :
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles),
pouvant être fatale.
Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents :
colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et
la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse
buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs
abdominales
Peu fréquents:
perturbations du goût
Très rares :
pancréatites
Affections hépato-biliaires
Fréquents :
élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus
rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
Rares :
hépatite, ictère/cholestase
Très rares :
atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose
hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents :
accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption
maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée
Peu fréquents :
urticaire
Très rares :
syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe
Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis,
syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques), ulcères cutanés
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents :
ténosynovite
Peu fréquents :
rupture tendineuse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée: insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en
spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents :
anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie
48
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe 5.
4.9
Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose
journalière recommandée d’Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants
ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets
indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide :
douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et
rash.
Conduite à tenir
En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine
ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la
dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux
plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde
nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques
du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.
Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse
péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide,
n’est pas dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs,
Code ATC : L04AA13.
Pharmacologie humaine
Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti-
prolifératives.
Pharmacologie animale
Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-
immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il
présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un
agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le
léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il
était administré à la phase précoce de progression de la maladie.
In vivo,
il est rapidement et presque
totalement métabolisé en A 771726, actif
in vitro,
et que l'on suppose être le responsable de l’effet
thérapeutique.
49
Mécanisme d'action
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate
déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.
Efficacité et sécurité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études
contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur
402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide
5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg
pendant 3 jours.
L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée
du traitement était de 6 mois.
L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras
placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide
versus
sulfasalazine.
L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez
10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.
L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg
deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.
Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans
l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et
symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés
versus
placebo. Le taux de
réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le
placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide
25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j
versus
placebo étaient respectivement de 54,6 %
versus
28,6 % (étude MN301), et 49,4 %
versus
26,3 %
(étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous
léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301),
comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et
43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était
significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune
différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères
principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine
(étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et
6 mois et se poursuit tout au long du traitement.
Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé
l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg.
Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien
à 10 mg/jour a été mieux tolérée.
Population pédiatrique
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient
âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la
50
maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de
charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20
et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été
statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement
≥30
%) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
(voir rubrique 4.2).
Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses
utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique
5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
Rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude
3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/jour.
La durée du traitement était de 6 mois.
Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des
symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs
PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59 % dans le groupe
léflunomide et de 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois (p<0,0001). L’effet du léflunomide sur
l’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.
Etudes post-marketing
Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients
ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121),
qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale
de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert
de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun
bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose
de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord
avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro-
intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu
la dose de charge de 100 mg de léflunomide.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de
premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude
ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au
14
C chez trois volontaires sains, aucune quantité de
léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des
taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux
plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A
771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité
in- vivo
de l’Arava.
Absorption
Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au
moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations
plasmatiques de A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre
1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la
quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A
771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée
pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une
dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour
atteindre les concentrations à l’équilibre.
Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les
paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et
51
25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A 771726
et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique
moyenne du A 771726 à l’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après
doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.
Distribution
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La
fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les
concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue
légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou
d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible
d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au
niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées
in vitro
avec la warfarine à des
concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.
Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726,
alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A
771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces
médicaments n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une
signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible
volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les
érythrocytes.
Biotransformation
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites
mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide
en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule
enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études
d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine
(inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’
in vivo,
les enzymes CYP ne sont que
faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
Elimination
L’élimination de l’A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h.
La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose
de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles,
probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. Le A 771726 était toujours détectable dans les
urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires
ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24
heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’A
771726.
Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en
poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de l’A
771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela
fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-
hépatique.
52
Insuffisant rénal
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3
patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques
du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les
volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients
hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.
Insuffisant hépatique
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite
actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique
et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement
hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée
chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats
d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel
≤40
kg
ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport
aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont
toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité
aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une
période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a
montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus
digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés
étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance
médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets
observés sur le cœur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des
infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses
équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-
trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène
in vitro,
sans information suffisante
permettant de se prononcer sur cet effet potentiel
in vivo.
Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez
le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes
malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due
à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose
dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence
de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.
Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux
doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction
53
masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau
:
Amidon de maïs
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Talc (E553b)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Lactose monohydraté.
Pelliculage :
Talc (E553b)
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 8 000
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 3 comprimés pelliculés.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/009
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
54
Date de première autorisation : 02 septembre 1999
Date de dernier renouvellement : 02 septembre 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
55
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
56
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
France
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des
caractéristiques du produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 c(7), de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail
web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L’UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance
requises et les interventions décrites dans le PGR adopté, présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé devra être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation des risques) est franchie.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l’AMM s’assurera que tous les médecins qui sont susceptibles de prescrire ou d’utiliser
Arava ont reçu la documentation éducationnelle destinée aux médecins comprenant :
•
le Résumé des Caractéristiques du Produit,
•
la fiche médecin.
La fiche médecin devra contenir les messages clés suivants :
•
l’existence d’un risque de dommage hépatique sévère. Par conséquent, le contrôle régulier
du taux des ALAT (SGPT) pour surveiller la fonction hépatique est important.
L’information fournie dans la fiche médecin doit comporter les détails concernant les
procédures de diminution, d’arrêt et d’élimination du médicament.
•
le risque identifié de toxicité hépatique ou hématologique synergique associé à une
administration concomitante de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie
(exemple méthotrexate).
•
l’existence d’un risque de tératogénicité. Par conséquent, la grossesse doit être évitée
jusqu’à ce que les taux plasmatiques du léflunomide atteignent un niveau approprié. Les
57
•
•
médecins et les patients devront être informés de la disponibilité d’un service d’analyse
permettant de surveiller les taux plasmatiques du léflunomide.
le risque d’infections, incluant les infections opportunistes, et la contre-indication
d’utilisation chez les patients immunodéprimés.
la nécessité de sensibiliser les patients sur les risques importants associés au traitement par
le léflunomide et les précautions adéquates à prendre pendant le traitement.
58
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
59
A. ÉTIQUETAGE
60
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI /BLISTER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava10 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de léflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
61
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/001 : 30 comprimés
EU/1/99/118/002 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Arava 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN:
62
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 10 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi-Aventis
3.
EXP
4.
Lot
5. AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR / ETUI FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 10 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de léflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
Maintenir le récipient bien fermé.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
64
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/003 : 30 comprimés
EU/1/99/118/004 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Arava 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 10 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de leflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
Maintenir le récipient bien fermé.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
66
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/003 : 30 comprimés
EU/1/99/118/004 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR / ETUI BLISTER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 20 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de léflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
68
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/005 : 30 comprimés
EU/1/99/118/006 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Arava 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
69
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 20 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AMM
Sanofi-Aventis
3.
EXP
4.
Lot
5. AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR / ETUI FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 20 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de léflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
Maintenir le récipient bien fermé.
71
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/007 : 30 comprimés
EU/1/99/118/010 : 50 comprimés
EU/1/99/118/008 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Arava 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 20 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de léflunomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
Maintenir le récipient bien fermé.
73
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/007 : 30 comprimés
EU/1/99/118/010 : 50 comprimés
EU/1/99/118/008 : 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
74
MENTIONS DEVANT FIGURER S SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR / ETUI BLISTER
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 100 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de léflunomide
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du lactose (voir notice pour information complémentaire).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
3 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
75
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/118/009 : 3 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DE LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Arava 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
76
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arava 100 mg comprimés pelliculés
léflunomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AMM
Sanofi-Aventis
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
77
B. NOTICE
78
Notice : Information de l’utilisateur
Arava 10 mg, comprimés pelliculés
léflunomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce qu’Arava et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Arava
3.
Comment prendre Arava
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Arava
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Arava et dans quel cas est-il utilisé ?
Arava appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux. Il contient la
substance active léflunomide.
Arava est utilisé chez l’adulte pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active ou du
rhumatisme psoriasique actif.
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde comprennent inflammation des articulations, gonflement,
difficulté à se déplacer et douleur. Les autres symptômes qui affectent le corps dans sa globalité
comprennent perte d'appétit, fièvre, perte d'énergie et anémie (manque de globules rouges).
Les symptômes du rhumatisme psoriasique actif comprennent inflammation des articulations,
gonflement, difficulté à se déplacer, douleur et plaques rouges cutanées, peau squameuse (lésions
cutanées).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Arava ?
Ne prenez jamais Arava
-
si vous avez déjà présenté une réaction
allergique
au léflunomide (notamment une réaction
cutanée grave, souvent accompagnée de fièvre, de douleur aux articulations, de plaques rouges
cutanées ou cloques comme un syndrome de Stevens-Johnson) ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6), ou si vous êtes allergique au
tériflunomide (utilisé dans le traitement de la sclérose en plaque),
-
si vous avez
un problème de foie,
-
si vous avez
une insuffisance rénale
modérée à sévère,
-
si vous avez une sévère diminution des
protéines dans le sang
(hypoprotéinémie),
-
si vous souffrez d’une maladie qui diminue vos
défenses immunitaires,
(par exemple SIDA),
-
si vous avez une anomalie
de moelle osseuse,
ou si vous avez un nombre faible de globules
rouges ou blancs dans le sang ou un nombre de plaquettes sanguines diminué,
-
si vous présentez
une infection grave,
79
-
si vous êtes
enceinte,
si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Arava :
-
-
-
si vous avez déjà souffert d’une
inflammation du poumon
(maladie pulmonaire interstitielle)
si vous avez déjà eu la
tuberculose
ou si vous avez été en contact avec une personne qui a ou a eu
la tuberculose. Votre médecin pourra effectuer des examens pour voir si vous avez la tuberculose.
si vous êtes
un homme
désireux d’avoir un enfant. Comme il ne peut être exclu qu’Arava passe
dans le sperme, une contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par Arava. Les
hommes désireux d’avoir un enfant doivent contacter leur médecin, qui pourra leur conseiller
d’arrêter Arava et de prendre certains médicaments pour éliminer Arava de leur organisme de
façon rapide et suffisante. Un examen biologique devra ensuite être effectué afin de confirmer
qu’Arava a été suffisamment éliminé. Il faudra alors attendre encore au moins 3 mois avant de
procréer.
si vous devez passer un examen sanguin spécifique (taux de calcium). Des taux de calcium
faussement faibles peuvent être détectés.
-
Arava peut occasionnellement être à l’origine de problèmes sanguins, de foie,de poumons ou de
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes. Il peut aussi causer des réactions allergiques
graves (y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ou augmenter le risque
d’infection sévère. Pour plus d’information, veuillez lire la rubrique 4 (Quels sont les effets
indésirables éventuels).
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes
évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la
température, augmentation des enzymes du foie et d’un type de cellules sanguines (éosinophiles) sur
les examens sanguins , et gonflement des ganglions lymphatiques.
Votre médecin procèdera à
des examens sanguins
à intervalles réguliers, avant et durant le traitement
avec Arava, afin de surveiller vos cellules sanguines et votre foie. Votre médecin contrôlera aussi
votre pression artérielle régulièrement car Arava peut être à l’origine d’augmentation de la pression
artérielle.
Si vous souffrez de diarrhée chronique inexpliquée, faites-en part à votre médecin. Votre médecin peut
effectuer des tests supplémentaires pour établir un diagnostic différentiel.
Informez votre médecin si vous développez un ulcère cutané pendant le traitement par Arava (voir
également rubrique 4).
Enfants et adolescents
Il est déconseillé d’utiliser Arava chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Arava
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci inclut les médicaments obtenus sans ordonnance.
Ceci est particulièrement important si vous prenez :
-
d’autres médicaments habituellement prescrits dans la
polyarthrite rhumatoïde
[comme les
antipaludéens (par exemple chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or par voie
intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, l’azathioprine et d’autres immunosuppresseurs (par
exemple le méthotrexate)] car leur association n’est pas souhaitable,
-
de la warfarine et d’autres médicaments oraux utilisés pour fluidifier le sang, car une surveillance
est nécessaire pour réduire le risque d’effets secondaires de ce médicament,
-
du tériflunomide prescrit dans la sclérose en plaques,
-
du répaglinide, de la pioglitazone, du natéglinide ou de la rosiglitazone prescrits dans le diabète,
-
de la daunorubicine, de la doxorubicine, du paclitaxel ou du topotécan prescrits dans le cancer,
80
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
de la duloxétine prescrite dans la dépression, l’incontinence urinaire ou dans la maladie rénale du
patient diabétique,
de l’alosétron pour la prise en charge de la diarrhée sévère,
de la théophylline prescrite dans l’asthme,
de la tizanidine, un relaxant musculaire,
un contraceptif oral (contenant de l’éthinylestradiol et du levonorgestrel),
du céfaclor, de la benzylpenicilline (pénicilline G), de la ciprofloxacine prescrits pour les
infections,
de l’indométacine, du kétoprofène prescrits dans la douleur ou l’inflammation,
du furosémide prescrit dans la maladie cardiaque (diurétique),
de la zidovudine prescrit dans l’infection à VIH, de la rosuvastatine, de la simvastatine, de
l’atorvastatine, de la pravastatine prescrits dans l’hypercholestérolémie (cholestérol élevé),
de la sulfasalazine prescrite dans la maladie inflammatoire chronique de l’intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde,
de la colestyramine (utilisée pour traiter les taux élevés de lipides) ou du charbon activé
(utilisé dans le traitement de la diarrhée) car ils réduisent tous deux la quantité d’Arava absorbée
par l’organisme et peuvent par conséquent réduire son effet thérapeutique.
Si vous prenez déjà
un anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) et/ou
des corticoïdes,
vous pouvez
continuer à les prendre après avoir débuté Arava.
Vaccins
Si vous devez être vacciné, parlez-en à votre médecin. Une vaccination par des vaccins vivants
atténués ne devrait pas être réalisée pendant le traitement par Arava et pendant un certain temps après
l’arrêt du traitement.
Arava avec des aliments, boissons et de l'alcool
Arava peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Il est déconseillé de boire de l’alcool au cours d’un traitement par Arava ; la prise d’alcool en même
temps qu’Arava peut nuire à votre foie.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas
Arava si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous pourriez être enceinte. Si vous
êtes enceinte ou si vous le devenez alors que vous prenez Arava, le risque d’avoir un enfant avec des
malformations congénitales graves est augmenté. Les femmes
en âge de procréer
n’utilisant pas de
méthode contraceptive fiable ne doivent pas prendre Arava.
Si vous envisagez de débuter une grossesse après l’arrêt du traitement par Arava, il est important d’en
avertir votre médecin car il faudra s’assurer qu’il n’y a plus aucune trace d’Arava dans votre
organisme avant d’essayer d’être enceinte. Après l’arrêt du traitement par Arava, il vous faudra
attendre 2 ans. Ce délai peut être réduit à quelques semaines en prenant certains médicaments qui
accélèrent l’élimination d’Arava.
Dans tous les cas, un examen biologique devra confirmer qu’Arava a été suffisamment éliminé de
votre organisme et vous devrez attendre encore au moins 1 mois avant de débuter une grossesse.
Pour de plus amples informations sur les tests de laboratoire, contactez votre médecin.
Si vous pensez être enceinte pendant le traitement par Arava ou dans les 2 ans après l’arrêt du
traitement, vous devez en avertir
immédiatement
votre médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si le test confirme que vous êtes enceinte, votre médecin peut vous proposer un traitement
qui permet d’éliminer Arava rapidement et suffisamment de votre organisme. Ce traitement peut
permettre de diminuer le risque pour votre enfant.
Ne prenez pas
Arava
si vous allaitez
votre enfant, car le léflunomide passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Arava peut être à l’origine d’étourdissements qui pourraient diminuer votre capacité à vous concentrer
81
et à réagir. Ne conduisez pas de véhicules, ou n’utilisez pas de machines si vous sentez que votre
capacité à vous concentrer et à réagir est diminuée.
Arava contient du lactose
Si vous avez été informé par votre médecin que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez
votre médecin avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Arava
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose initiale habituelle d’Arava est de 100 mg de leflunomide, une fois par jour, pendant les trois
premiers jours. Par la suite, la plupart des patients ont besoin de :
Pour la polyarthrite rhumatoïde : 10 ou 20 mg d’Arava par jour, selon la gravité de la maladie.
Pour le rhumatisme psoriasique actif : 20 mg d’Arava par jour.
Avalez
les comprimés
entiers
avec un verre
d’eau.
Il pourrait se passer 4 semaines ou plus avant que vous ne commenciez à sentir une amélioration de
votre état. Certains patients peuvent même continuer à ressentir une amélioration au-delà de 4 à 6 mois
de traitement.
Vous devrez prendre Arava normalement pendant une période prolongée.
Si vous avez pris plus d’Arava que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés d’Arava que vous ne deviez, contactez votre médecin habituel ou
un autre médecin. Si possible, emmenez vos comprimés ou votre flacon avec vous pour les montrer au
médecin.
Si vous oubliez de prendre Arava
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins que l’heure de
la dose suivante ne soit proche. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose omise.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement et prévenez
immédiatement
votre médecin :
-
si vous ressentez une sensation de
faiblesse,
d’étourdissement ou si vous avez des
difficultés à
respirer,
car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique grave,
-
si vous développez
un rash
(éruption cutanée) ou
des lésions des muqueuses
(par exemple
aphtes dans la bouche), car cela peut indiquer le développement de réactions graves de la peau
ou des muqueuses pouvant quelquefois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens-
Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS)), voir rubrique 2.
Prévenez
immédiatement
votre médecin si vous présentez :
-
pâleur, fatigue,
tendance accrue aux
ecchymoses,
qui peuvent suggérer l’existence de
perturbations sanguines liées à un déséquilibre entre les différents types de cellules constituant
le sang,
82
-
-
-
-
fatigue, douleurs abdominales
ou
jaunisse
(coloration jaune des yeux ou de la peau), qui
peuvent traduire des affections graves telles que insuffisance hépatique d’évolution parfois
fatale,
des symptômes évocateurs
d’infection
tels que
fièvre, mal de gorge
ou
toux,
car ce
médicament peut augmenter le risque de développer une infection sévère, pouvant mettre le
pronostic vital en danger,
toux
ou
difficultés à respirer.
De tels symptômes peuvent traduire le développement d’une
affection du poumon (atteinte pulmonaire interstitielle ou hypertension pulmonaire),
des picotements inhabituels, une faiblesse ou des douleurs dans les mains ou les pieds. De tels
symptômes peuvent traduire des troubles au niveau des nerfs (neuropathie périphérique).
Effets indésirables fréquents d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
-
légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),
-
réactions allergiques légères,
-
perte d’appétit, perte de poids (généralement non significative),
-
fatigue,
-
maux de tête, étourdissements,
-
sensations cutanées anormales comme des fourmillements (paresthésies),
-
légère augmentation de la pression artérielle,
-
colite,
-
diarrhée,
-
nausées, vomissements,
-
lésions de la muqueuse buccale (par exemple inflammation de la bouche, aphtes buccaux),
-
douleurs abdominales,
-
augmentation des paramètres hépatiques aux examens de sang,
-
augmentation de la perte des cheveux,
-
eczéma, sécheresse cutanée, éruptions, démangeaisons,
-
tendinite (douleur due à une inflammation de la membrane entourant les tendons, généralement
aux mains ou aux pieds),
-
augmentation de certaines enzymes dans le sang (créatine phosphokinase),
-
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes (neuropathie périphérique).
Effets indésirables peu fréquents d’Arava (peuvent affecter juqu'à 1 personne sur 100):
-
diminution du nombre de globules rouges (anémie) et diminution du nombre de plaquettes
sanguines (thrombopénie),
-
diminution du taux sanguin de potassium,
-
anxiété,
-
altérations du goût,
-
urticaire,
-
rupture tendineuse,
-
augmentation des graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides),
-
diminution du taux de phosphate dans le sang.
Effets indésirables rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
-
augmentation du nombre de cellules sanguines appelées éosinophiles, diminution modérée du
nombre de globules blancs (leucopénie) et diminution du nombre de toutes les cellules
sanguines (pancytopénie),
-
augmentation importante de la pression artérielle,
-
inflammation des poumons (atteinte pulmonaire interstitielle),
-
les examens sanguins peuvent mettre en évidence une augmentation des paramètres hépatiques
qui peuvent évoluer vers des affections graves telles que hépatite et jaunisse,
-
infections graves telles que septicémies pouvant être d’évolution fatale,
-
augmentation dans le sang de certaines enzymes (lactate déshydrogénase).
Effets indésirables très rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000):
-
diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),
83
-
-
-
-
-
réactions allergiques sévères et potentiellement graves,
inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite; y compris vascularite cutanée nécrosante.),
inflammation du pancréas (pancréatite),
atteinte hépatique grave telle que insuffisance hépatique ou destruction des cellules hépatiques,
pouvant être fatale,
réactions cutanées sévères pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de
Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe).
D’autres effets indésirables tels que insuffisance rénale, diminution du taux d’acide urique dans le
sang, hypertension pulmonaire, infertilité masculine (réversible après l’arrêt du traitement par ce
médicament), lupus cutané (caractérisé par une éruption/une rougeur sur les zones cutanées exposées à
la lumière), psoriasis (nouveau ou aggravation) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
(DRESS) et ulcère cutané (plaie ronde et ouverte dans la peau à travers laquelle les tissus sous-jacents
peuvent être vus) peuvent également être observés avec une fréquence indéterminée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Arava
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquettes thermoformées :
Flacon :
A conserver dans l’emballage d’origine
Conserver le flacon soigneusement fermé
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Arava
-
La substance active est le léflunomide. Chaque comprimé contient 10 mg de léflunomide.
-
Les autres composants sont : amidon de maïs, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silice
colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b), et lactose monohydraté dans le noyau du
comprimé, ainsi que du talc (E553b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171) et macrogol
8000 dans le pelliculage.
Qu’est-ce qu’Arava et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Arava 10 mg sont de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme
ronde.
Sur une face est imprimée la mention : ZBN.
Les comprimés pelliculés sont fournis en plaquettes thermoformées ou en flacons.
Des conditionnements de 30 et 100 comprimés sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
84
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Fabricant :
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
85
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
86
Notice: Information de l’utilisateur
Arava 20 mg, comprimés pelliculés
léflunomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce qu’Arava et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Arava
3.
Comment prendre Arava
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Arava
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Arava et dans quel cas est-il utilisé ?
Arava appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux. Il contient la
substance active léflunomide.
Arava est utilisé chez l’adulte pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active ou du
rhumatisme psoriasique actif.
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde comprennent inflammation des articulations, gonflement,
difficulté à se déplacer et douleur. Les autres symptômes qui affectent le corps dans sa globalité
comprennent perte d'appétit, fièvre, perte d'énergie et anémie (manque de globules rouges).
Les symptômes du rhumatisme psoriasique actif comprennent inflammation des articulations,
gonflement, difficulté à se déplacer, douleur et plaques rouges cutanées, peau squameuse (lésions
cutanées).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Arava ?
Ne prenez jamais Arava
-
si vous avez déjà présenté une réaction
allergique
au léflunomide (notamment une réaction
cutanée grave, souvent accompagnée de fièvre, de douleur aux articulations, de plaques rouges
cutanées ou cloques comme un syndrome de Stevens-Johnson) ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6)), ou si vous êtes allergique au
tériflunomide (utilisé dans le traitement de la sclérose en plaque),
-
si vous avez un problème de
foie,
-
si vous avez
une insuffisance rénale
modérée à sévère,
-
si vous avez une sévère diminution des
protéines dans le sang
(hypoprotéinémie),
-
si vous souffrez d’une maladie qui diminue vos défenses immunitaires, (par exemple SIDA),
-
si vous avez une anomalie de moelle osseuse, ou si vous avez un nombre faible de globules
rouges ou blancs dans le sang ou un nombre de plaquettes sanguines diminué,
-
si vous présentez
une infection grave,
87
-
si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Arava :
-
si vous avez déjà souffert d’une
inflammation du poumon
(maladie pulmonaire interstitielle),
-
si vous avez déjà eu la tuberculose ou si vous avez été en contact avec une personne qui a ou a eu
la tuberculose. Votre médecin pourra effectuer des examens pour voir si vous avez la tuberculose,
-
si vous êtes
un homme
désireux d’avoir un enfant. Comme il ne peut être exclu qu’Arava passe
dans le sperme, une contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par Arava. Les
hommes désireux d’avoir un enfant doivent contacter leur médecin, qui pourra leur conseiller
d’arrêter Arava et de prendre certains médicaments pour éliminer Arava de leur organisme de
façon rapide et suffisante. Un examen biologique devra ensuite être effectué afin de confirmer
qu’Arava a été suffisamment éliminé. Il faudra alors attendre encore au moins 3 mois avant de
procréer.
-
si vous devez passer un examen sanguin spécifique (taux de calcium). Des taux de calcium
faussement faibles peuvent être détectés.
Arava peut occasionellement être à l’origine de problèmes sanguins, de foie,de poumons ou de
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes. Il peut aussi causer des réactions allergiques
graves (y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)) ou augmenter le risque
d’infection sévère. Pour plus d’information, veuillez lire la rubrique 4 (Quels sont les effets
indésirables éventuels).
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes
évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la
température, augmentation des enzymes du foie et d’un type de cellules sanguines (éosinophiles)sur
les examens sanguins , et gonflement des ganglions lymphatiques.
Votre médecin procèdera à
des examens sanguins
à intervalles réguliers, avant et durant le traitement
avec Arava, afin de surveiller vos cellules sanguines et votre foie. Votre médecin contrôlera aussi
votre pression artérielle régulièrement car Arava peut être à l’origine d’augmentation de la pression
artérielle.
Si vous souffrez de diarrhée chronique inexpliquée, faites-en part à votre médecin. Votre médecin peut
effectuer des tests supplémentaires pour établir un diagnostic différentiel.
Informez votre médecin si vous développez un ulcère cutané pendant le traitement par Arava (voir
également rubrique 4).
Enfants et adolescents
Il est déconseillé d’utiliser Arava chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Arava
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci inclut les médicaments obtenus sans ordonnance.
Ceci est particulièrement important si vous prenez :
-
d’autres médicaments habituellement prescrits dans la
polyarthrite rhumatoïde
[comme les
antipaludéens (par exemple chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or par voie
intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, l’azathioprine et d’autres immunosuppresseurs (par
exemple le méthotrexate)] car leur association n’est pas souhaitable,
-
de la warfarine et d’autres médicaments oraux utilisés pour fluidifier le sang, car une surveillance
est nécessaire pour réduire le risque d’effets secondaires de ce médicament,
-
du tériflunomide prescrit dans la sclérose en plaques,
-
du répaglinide, de la pioglitazone, du natéglinide ou de la rosiglitazone prescrits dans le diabète,
-
de la daunorubicine, de la doxorubicine, du paclitaxel ou du topotécan prescrits dans le cancer,
-
de la duloxétine prescrite dans la dépression, l’incontinence urinaire ou dans la maladie rénale du
88
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
patient diabétique,
de l’alosétron pour la prise en charge de la diarrhée sévère,
de la théophylline prescrite dans l’asthme,
de la tizanidine, un relaxant musculaire,
un contraceptif oral (contenant de l’éthinylestradiol et du levonorgestrel),
du céfaclor, de la benzylpenicilline (pénicilline G), de la ciprofloxacine prescrits pour les
infections,
de l’indométacine, du kétoprofène prescrits dans la douleur ou l’inflammation,
du furosémide prescrit dans la maladie cardiaque (diurétique),
de la zidovudine prescrit dans l’infection à VIH, de la rosuvastatine, de la simvastatine, de
l’atorvastatine, de la pravastatine prescrits dans l’hypercholestérolémie (cholestérol élevé),
de la sulfasalazine prescrite dans la maladie inflammatoire chronique de l’intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde,
de la colestyramine (utilisée pour traiter les taux élevés de lipides) ou du charbon activé
(utilisé dans le traitement de la diarrhée) car ils réduisent tous deux la quantité d’Arava absorbée
par l’organisme et peuvent par conséquent réduire son effet thérapeutique.
Si vous prenez déjà un
anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) et/ou
des corticoïdes,
vous pouvez
continuer à les prendre après avoir débuté Arava.
Vaccins
Si vous devez être vacciné, parlez-en à votre médecin. Une vaccination par des vaccins vivants
atténués ne devrait pas être réalisée pendant le traitement par Arava et pendant un certain temps après
l’arrêt du traitement.
Arava avec des aliments, boissons et de l'alcool
Arava peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Il est déconseillé de boire de l’alcool au cours d’un traitement par Arava ; la prise d’alcool en même
temps qu’Arava peut nuire à votre foie.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas
Arava si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous pourriez être enceinte. Si vous
êtes enceinte ou si vous le devenez alors que vous prenez Arava, le risque d’avoir un enfant avec des
malformations congénitales graves est augmenté. Les femmes
en âge de procréer
n’utilisant pas de
méthode contraceptive fiable ne doivent pas prendre Arava.
Si vous envisagez de débuter une grossesse après l’arrêt du traitement par Arava, il est important d’en
avertir votre médecin car il faudra s’assurer qu’il n’y a plus aucune trace d’Arava dans votre
organisme avant d’essayer d’être enceinte. Après l’arrêt du traitement par Arava, il vous faudra
attendre 2 ans. Ce délai peut être réduit à quelques semaines en prenant certains médicaments qui
accélèrent l’élimination d’Arava.
Dans tous les cas, un examen biologique devra confirmer qu’Arava a été suffisamment éliminé de
votre organisme et vous devrez attendre encore au moins 1 mois avant de débuter une grossesse.
Pour de plus amples informations sur les tests de laboratoire, contactez votre médecin.
Si vous pensez être enceinte pendant le traitement par Arava ou dans les 2 ans après l’arrêt du
traitement, vous devez en avertir
immédiatement
votre médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si le test confirme que vous êtes enceinte, votre médecin peut vous proposer un traitement
qui permet d’éliminer Arava rapidement et suffisamment de votre organisme. Ce traitement peut
permettre de diminuer le risque pour votre enfant.
Ne prenez pas
Arava si
vous allaitez
votre enfant, car le léflunomide passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Arava peut être à l’origine d’étourdissements qui pourraient diminuer votre capacité à vous concentrer
et à réagir. Ne conduisez pas de véhicules, ou n’utilisez pas de machines si vous sentez que votre
89
capacité à vous concentrer et à réagir est diminuée.
Arava contient du lactose
Si vous avez été informé par votre médecin que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez
votre médecin avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Arava
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose initiale habituelle d’Arava est de 100 mg de leflunomide, une fois par jour, pendant les trois
premiers jours. Par la suite, la plupart des patients ont besoin de :
Pour la polyarthrite rhumatoïde : 10 ou 20 mg d’Arava par jour, selon la gravité de la maladie.
Pour le rhumatisme psoriasique actif : 20 mg d’Arava par jour.
Avalez
les comprimés
entiers
avec un verre
d’eau.
Il pourrait se passer 4 semaines ou plus avant que vous ne commenciez à sentir une amélioration de
votre état. Certains patients peuvent même continuer à ressentir une amélioration au-delà de 4 à 6 mois
de traitement.
Vous devrez prendre Arava normalement pendant une période prolongée.
Si vous avez pris plus d’Arava que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés d’Arava que vous ne deviez, contactez votre médecin habituel ou
un autre médecin. Si possible, emmenez vos comprimés ou votre flacon avec vous pour les montrer au
médecin.
Si vous oubliez de prendre Arava
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins que l’heure de
la dose suivante ne soit proche. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose omise.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement et prévenez
immédiatement
votre médecin :
-
si vous ressentez une sensation de
faiblesse,
d’étourdissement ou si vous avez des
difficultés à
respirer,
car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique grave,
-
si vous développez
un rash
(éruption cutanée) ou
des lésions des muqueuses
(par exemple
aphtes dans la bouche), car cela peut indiquer le développement de réactions graves de la peau
ou des muqueuses pouvant quelquefois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens-
Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS)), voir rubrique 2.
Prévenez
immédiatement
votre médecin si vous présentez :
-
pâleur, fatigue,
tendance accrue aux
ecchymoses,
qui peuvent suggérer l’existence de
perturbations sanguines liées à un déséquilibre entre les différents types de cellules constituant
le sang,
-
fatigue, douleurs abdominales
ou
jaunisse
(coloration jaune des yeux ou de la peau), qui
90
-
-
-
peuvent traduire des affections graves telles que insuffisance hépatique d’évolution parfois
fatale.
des symptômes évocateurs d’infection tels que
fièvre, mal de gorge
ou
toux,
car ce
médicament peut augmenter le risque de développer une infection sévère, pouvant mettre le
pronostic vital en danger,
toux
ou difficultés
à respirer.
De tels symptômes peuvent traduire le développement d’une
affection du poumon (atteinte pulmonaire interstitielle ou hypertension pulmonaire),
des picotements inhabituels, une faiblesse ou des douleurs dans les mains ou les pieds. De tels
symptômes peuvent traduire des troubles au niveau des nerfs (neuropathie périphérique).
Effets indésirables fréquents d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
-
légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),
-
réactions allergiques légères,
-
perte d’appétit, perte de poids (généralement non significative),
-
fatigue,
-
maux de tête, étourdissements,
-
sensations cutanées anormales comme des fourmillements (paresthésies),
-
légère augmentation de la pression artérielle,
-
colite,
-
diarrhée,
-
nausées, vomissements,
-
lésions de la muqueuse buccale (par exemple inflammation de la bouche, aphtes buccaux),
-
douleurs abdominales,
-
augmentation des paramètres hépatiques aux examens de sang,
-
augmentation de la perte des cheveux,
-
eczéma, sécheresse cutanée, éruptions, démangeaisons,
-
tendinite (douleur due à une inflammation de la membrane entourant les tendons, généralement
aux mains ou aux pieds),
-
augmentation de certaines enzymes dans le sang (créatine phosphokinase),
-
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes (neuropathie périphérique).
Effets indésirables peu fréquents d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
-
diminution du nombre de globules rouges (anémie) et diminution du nombre de plaquettes
sanguines (thrombopénie),
-
diminution du taux sanguin de potassium,
-
anxiété,
-
altérations du goût,
-
urticaire,
-
rupture tendineuse,
-
augmentation des graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides),
-
diminution du taux de phosphate dans le sang.
Effets indésirables rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
-
augmentation du nombre de cellules sanguines appelées éosinophiles, diminution modérée du
nombre de globules blancs (leucopénie) et diminution du nombre de toutes les cellules
sanguines (pancytopénie),
-
augmentation importante de la pression artérielle,
-
inflammation des poumons (atteinte pulmonaire interstitielle) ,
-
les examens sanguins peuvent mettre en évidence une augmentation des paramètres hépatiques
qui peuvent évoluer vers des affections graves telles que hépatite et jaunisse,
-
infections graves telles que septicémies pouvant être d’évolution fatale,
-
augmentation dans le sang de certaines enzymes (lactate déshydrogénase).
Effets indésirables très rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000):
-
diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),
-
réactions allergiques sévères et potentiellement graves,
-
inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite; y compris vascularite cutanée nécrosante.),
91
-
-
-
inflammation du pancréas (pancréatite),
atteinte hépatique grave telle que insuffisance hépatique ou destruction des cellules hépatiques,
pouvant être fatale,
réactions cutanées sévères pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de
Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe).
D’autres effets indésirables tels que insuffisance rénale, diminution du taux d’acide urique dans le
sang, hypertension pulmonaire, infertilité masculine (réversible après l’arrêt du traitement par ce
médicament), lupus cutané (caractérisé par une éruption/une rougeur sur les zones cutanées exposées à
la lumière), psoriasis (nouveau ou aggravation) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
(DRESS) et ulcère cutané (plaie ronde et ouverte dans la peau à travers laquelle les tissus sous-jacents
peuvent être vus) peuvent également être observés avec une fréquence indéterminée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Arava
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquettes thermoformées :
Flacon :
A conserver dans l’emballage d’origine
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Arava
-
La substance active est le léflunomide. Chaque comprimé contient 20 mg de léflunomide.
-
Les autres composants sont : amidon de maïs, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silice
colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b), et lactose monohydraté dans le noyau du
comprimé, ainsi que du talc (E553b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol
8000 et oxyde de fer jaune (E172) dans le pelliculage.
Qu’est-ce qu’Arava et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Arava 20 mg sont de couleur jaunâtre à ocre, de forme triangulaire.
Sur une face est imprimée la mention : ZB0.
Les comprimés pelliculés sont fournis en plaquettes thermoformées ou en flacons.
Des conditionnements de 30, 50 et 100 comprimés sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
92
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Fabricant :
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
93
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
94
Notice: Information de l’utilisateur
Arava 100 mg, comprimés pelliculés
léflunomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce qu’Arava et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Arava
3.
Comment prendre Arava
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Arava
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu'Arava et dans quels cas est-il utilisé ?
Arava appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux. Il contient la
substance active léflunomide.
Arava est utilisé chez l’adulte pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active ou du
rhumatisme psoriasique actif.
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde comprennent inflammation des articulations, gonflement,
difficulté à se déplacer et douleur. Les autres symptômes qui affectent le corps dans sa globalité
comprennent perte d'appétit, fièvre, perte d'énergie et anémie (manque de globules rouges).
Les symptômes du rhumatisme psoriasique actif comprennent inflammation des articulations,
gonflement, difficulté à se déplacer, douleur et plaques rouges cutanées, peau squameuse (lésions
cutanées).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Arava ?
Ne prenez jamais Arava
-
si vous avez déjà présenté une réaction
allergique
au léflunomide(notamment une réaction
cutanée grave, souvent accompagnée de fièvre, de douleur aux articulations, de plaques rouges
cutanées ou cloques comme un syndrome de Stevens-Johnson) ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6)), ou si vous êtes allergique au
tériflunomide (utilisé dans le traitement de la sclérose en plaque),
-
si vous avez un problème de
foie,
-
si vous avez
une insuffisance rénale
modérée à sévère,
-
si vous avez une sévère diminution des
protéines dans le sang
(hypoprotéinémie),
-
si vous souffrez d’une maladie qui diminue vos
défenses immunitaires,
(par exemple SIDA),
-
si vous avez une anomalie
de moelle osseuse,
ou si vous avez un nombre faible de globules
rouges ou blancs dans le sang ou un nombre de plaquettes sanguines diminué,
-
si vous présentez
une infection grave,
95
-
si vous êtes
enceinte,
si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Arava :
-
si vous avez déjà souffert d’une
inflammation du poumon
(maladie pulmonaire interstitielle),
-
si vous avez déjà eu la
tuberculose
ou si vous avez été en contact avec une personne qui a ou a
eu la tuberculose. Votre médecin pourra effectuer des examens pour voir si vous avez la
tuberculose.
-
si vous êtes
un homme
désireux d’avoir un enfant. Comme il ne peut être exclu qu’Arava passe
dans le sperme, une contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par Arava. Les
hommes désireux d’avoir un enfant doivent contacter leur médecin, qui pourra leur conseiller
d’arrêter Arava et de prendre certains médicaments pour éliminer Arava de leur organisme de
façon rapide et suffisante. Un examen biologique devra ensuite être effectué afin de confirmer
qu’Arava a été suffisamment éliminé. Il faudra alors attendre encore au moins 3 mois avant de
procréer.
-
si vous devez passer un examen sanguin spécifique (taux de calcium). Des taux de calcium
faussement faibles peuvent être détectés.
Arava peut occasionnellement être à l’origine de problèmes sanguins, de foie,de poumons ou de
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes. Il peut aussi causer des réactions allergiques
graves (y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)) ou augmenter le risque
d’infection sévère. Pour plus d’information, veuillez lire la rubrique 4 (Quels sont les effets
indésirables éventuels).
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes
évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la
température, augmentation des enzymes du foie et d’un type de cellules sanguines (éosinophiles)sur
les examens sanguins , et gonflement des ganglions lymphatiques.
Votre médecin procèdera à
des examens sanguins
à intervalles réguliers, avant et durant le traitement
avec Arava, afin de surveiller vos cellules sanguines et votre foie. Votre médecin contrôlera aussi
votre pression artérielle régulièrement car Arava peut être à l’origine d’augmentation de la pression
artérielle.
Si vous souffrez de diarrhée chronique inexpliquée, faites-en part à votre médecin. Votre médecin peut
effectuer des tests supplémentaires pour établir un diagnostic différentiel.
Informez votre médecin si vous développez un ulcère cutané pendant le traitement par Arava (voir
également rubrique 4).
Enfants et adolescents
Il est déconseillé d’utiliser Arava chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Arava
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci inclut les médicaments obtenus sans ordonnance.
Ceci est particulièrement important si vous prenez :
-
d’autres médicaments habituellement prescrits dans la
polyarthrite rhumatoïde
[comme les
antipaludéens (par exemple chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or par voie
intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, l’azathioprine et d’autres immunosuppresseurs (par
exemple le méthotrexate)] car leur association n’est pas souhaitable,
-
de la warfarine et d’autres médicaments oraux utilisés pour fluidifier le sang, car une surveillance
est nécessaire pour réduire le risque d’effets secondaires de ce médicament,
-
du tériflunomide prescrit dans la sclérose en plaques,
-
du répaglinide, de la pioglitazone, du natéglinide ou de la rosiglitazone prescrits dans le diabète,
-
de la daunorubicine, de la doxorubicine, du paclitaxel ou du topotécan prescrits dans le cancer,
96
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
de la duloxétine prescrite dans la dépression, l’incontinence urinaire ou dans la maladie rénale du
patient diabétique,
de l’alosétron pour la prise en charge de la diarrhée sévère,
de la théophylline prescrite dans l’asthme,
de la tizanidine, un relaxant musculaire,
un contraceptif oral (contenant de l’éthinylestradiol et du levonorgestrel),
du céfaclor, de la benzylpenicilline (pénicilline G), de la ciprofloxacine prescrits pour les
infections,
de l’indométacine, du kétoprofène prescrits dans la douleur ou l’inflammation,
du furosémide prescrit dans la maladie cardiaque (diurétique),
de la zidovudine prescrit dans l’infection à VIH, de la rosuvastatine, de la simvastatine, de
l’atorvastatine, de la pravastatine prescrits dans l’hypercholestérolémie (cholestérol élevé),
de la sulfasalazine prescrite dans la maladie inflammatoire chronique de l’intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde,
de la
colestyramine (utilisée pour traiter les taux élevés de lipides) ou du charbon activé
(utilisé dans le traitement de la diarrhée) car ils réduisent tous deux la quantité d’Arava absorbée
par l’organisme et peuvent par conséquent réduire son effet thérapeutique ;
Si vous prenez déjà un
anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) et/ou
des corticoïdes,
vous pouvez
continuer à les prendre après avoir débuté Arava.
Vaccins
Si vous devez être vacciné, parlez-en à votre médecin. Une vaccination par des vaccins vivants
atténués ne devrait pas être réalisée pendant le traitement par Arava et pendant un certain temps après
l’arrêt du traitement.
Arava avec des aliments, boissons et de l'alcool
Arava peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Il est déconseillé de boire de l’alcool au cours d’un traitement par Arava ; la prise d’alcool en même
temps qu’Arava peut nuire à votre foie.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas
Arava si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous pourriez être enceinte. Si vous
êtes enceinte ou si vous le devenez alors que vous prenez Arava, le risque d’avoir un enfant avec des
malformations congénitales graves est augmenté. Les femmes
en âge de procréer
n’utilisant pas de
méthode contraceptive fiable ne doivent pas prendre Arava.
Si vous envisagez de débuter une grossesse après l’arrêt du traitement par Arava, il est important d’en
avertir votre médecin car il faudra s’assurer qu’il n’y a plus aucune trace d’Arava dans votre
organisme avant d’essayer d’être enceinte. Après l’arrêt du traitement par Arava, il vous faudra
attendre 2 ans. Ce délai peut être réduit à quelques semaines en prenant certains médicaments qui
accélèrent l’élimination d’Arava.
Dans tous les cas, un examen biologique devra confirmer qu’Arava a été suffisamment éliminé de
votre organisme et vous devrez attendre encore au moins 1 mois avant de débuter une grossesse.
Pour de plus amples informations sur les tests de laboratoire, contactez votre médecin.
Si vous pensez être enceinte pendant le traitement par Arava ou dans les 2 ans après l’arrêt du
traitement, vous devez en avertir
immédiatement
votre médecin pour faire pratiquer un test de
grossesse. Si le test confirme que vous êtes enceinte, votre médecin peut vous proposer un traitement
qui permet d’éliminer Arava rapidement et suffisamment de votre organisme. Ce traitement peut
permettre de diminuer le risque pour votre enfant.
Ne prenez pas
Arava
si vous allaitez
votre enfant, car le léflunomide passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Arava peut être à l’origine d’étourdissements qui pourraient diminuer votre capacité à vous concentrer
97
et à réagir. Ne conduisez pas de véhicules, ou n’utilisez pas de machines si vous sentez que votre
capacité à vous concentrer et à réagir est diminuée.
Arava contient du lactose
Si vous avez été informé par votre médecin que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez
votre médecin avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Arava
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute
La dose initiale habituelle d’Arava est de 100 mg de leflunomide, une fois par jour, pendant les trois
premiers jours. Par la suite, la plupart des patients ont besoin de :
Pour la polyarthrite rhumatoïde : 10 ou 20 mg d’Arava par jour, selon la gravité de la maladie.
Pour le rhumatisme psoriasique actif : 20 mg d’Arava par jour.
Avalez
les comprimés
entiers
avec un verre
d’eau.
Il pourrait se passer 4 semaines ou plus avant que vous ne commenciez à sentir une amélioration de
votre état. Certains patients peuvent même continuer à ressentir une amélioration au-delà de 4 à 6 mois
de traitement.
Vous devrez prendre Arava normalement pendant une période prolongée.
Si vous avez pris plus d’Arava que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés d’Arava que vous ne deviez, contactez votre médecin habituel ou
un autre médecin. Si possible, emmenez vos comprimés ou votre flacon avec vous pour les montrer au
médecin.
Si vous oubliez de prendre Arava
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins que l’heure de
la dose suivante ne soit proche. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose omise.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement et prévenez
immédiatement
votre médecin :
-
si vous ressentez une sensation de
faiblesse,
d’étourdissement ou si vous avez des
difficultés à
respirer,
car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique grave,
-
si vous développez
un rash
(éruption cutanée) ou
des lésions des muqueuses
(par exemple
aphtes dans la bouche), car cela peut indiquer le développement de réactions graves de la peau
ou des muqueuses pouvant quelquefois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens-
Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse (DRESS)), voir rubrique 2.
Prévenez
immédiatement
votre médecin si vous présentez :
-
pâleur, fatigue,
tendance accrue aux
ecchymoses,
qui peuvent suggérer l’existence de
perturbations sanguines liées à un déséquilibre entre les différents types de cellules constituant
le sang
-
fatigue, douleurs abdominales
ou
jaunisse
(coloration jaune des yeux ou de la peau), qui
98
-
-
-
peuvent traduire des affections graves telles que insuffisance hépatique d’évolution parfois
fatale.
des symptômes évocateurs d’infection tels que
fièvre, mal de gorge
ou
toux,
car ce
médicament peut augmenter le risque de développer une infection sévère, pouvant mettre le
pronostic vital en danger,
toux
ou difficultés
à respirer.
De tels symptômes peuvent traduire le développement d’une
affection du poumon (atteinte pulmonaire interstitielle ou hypertension pulmonaire),
des picotements inhabituels, une faiblesse ou des douleurs dans les mains ou les pieds. De tels
symptômes peuvent traduire des troubles au niveau des nerfs (neuropathie périphérique).
Effets indésirables fréquents d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
-
légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),
-
réactions allergiques légères,
-
perte d’appétit, perte de poids (généralement non significative),
-
fatigue,
-
maux de tête, étourdissements,
-
sensations cutanées anormales comme des fourmillements (paresthésies),
-
légère augmentation de la pression artérielle,
-
colite,
-
diarrhée,
-
nausées, vomissements,
-
lésions de la muqueuse buccale (par exemple inflammation de la bouche, aphtes buccaux),
-
douleurs abdominales,
-
augmentation des paramètres hépatiques aux examens de sang,
-
augmentation de la perte des cheveux,
-
eczéma, sécheresse cutanée, éruptions, démangeaisons,
-
tendinite (douleur due à une inflammation de la membrane entourant les tendons, généralement
aux mains ou aux pieds),
-
augmentation de certaines enzymes dans le sang (créatine phosphokinase),
-
troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes (neuropathie périphérique).
Effets indésirables peu fréquents d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
-
diminution du nombre de globules rouges (anémie) et diminution du nombre de plaquettes
sanguines (thrombopénie),
-
diminution du taux sanguin de potassium,
-
anxiété,
-
altérations du goût,
-
urticaire,
-
rupture tendineuse,
-
augmentation des graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides),
-
diminution du taux de phosphate dans le sang
Effets indésirables rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
-
augmentation du nombre de cellules sanguines appelées éosinophiles, diminution modérée du
nombre de globules blancs (leucopénie) et diminution du nombre de toutes les cellules
sanguines (pancytopénie),
-
augmentation importante de la pression artérielle,
-
inflammation des poumons (atteinte pulmonaire interstitielle),
-
les examens sanguins peuvent mettre en évidence une augmentation des paramètres hépatiques
qui peuvent évoluer vers des affections graves telles que hépatite et jaunisse,
-
infections graves telles que septicémies pouvant être d’évolution fatale,
-
augmentation dans le sang de certaines enzymes (lactate déshydrogénase).
Effets indésirables très rares d’Arava (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000):
-
diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),
-
réactions allergiques sévères et potentiellement graves,
-
inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite; y compris vascularite cutanée nécrosante.),
99
-
-
-
inflammation du pancréas (pancréatite),
atteinte hépatique grave telle que insuffisance hépatique ou destruction des cellules hépatiques,
pouvant être fatale,
réactions cutanées sévères pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de
Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe).
D’autres effets indésirables tels que insuffisance rénale, diminution du taux d’acide urique dans le
sang, hypertension pulmonaire, infertilité masculine (réversible après l’arrêt du traitement par ce
médicament), lupus cutané (caractérisé par une éruption/une rougeur sur les zones cutanées exposées à
la lumière) , psoriasis (nouveau ou aggravation) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
(DRESS) et ulcère cutané (plaie ronde et ouverte dans la peau à travers laquelle les tissus sous-jacents
peuvent être vus) peuvent également être observés avec une fréquence indéterminée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Arava
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage d’origine
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Arava
-
La substance active est le léflunomide. Chaque comprimé contient 100 mg de léflunomide.
-
Les autres composants sont : amidon de maïs, povidone (E1201), crospovidone (E1202), talc
(E553b), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b), et lactose monohydraté dans
le noyau du comprimé, ainsi que du talc (E553b), hypromellose (E464), dioxyde de titane
(E171) et macrogol 8 000 dans le pelliculage.
Qu’est-ce qu’Arava et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d’Arava 100 mg sont de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme
ronde.
Sur une face est imprimée la mention : ZBP.
Les comprimés pelliculés sont fournis en plaquettes thermoformées
Des conditionnements de 3 comprimés sont disponibles
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché :
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
100
Allemagne
Fabricant :
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
101
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS