Alymsys 25 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de bevacizumab*.
Chaque flacon de 4 mL contient 100 mg de bevacizumab.
Chaque flacon de 16 mL contient 400 mg de bevacizumab.
Pour la dilution et autres recommandations de manipulation, voir rubrique 6.6.
*Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de
l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de Hamster Chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Liquide incolore à jaune pâle ou brun pâle, légèrement opalescent.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Alymsys, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients
adultes atteints de cancer colorectal métastatique.
Alymsys, en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients
adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le
statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), référez-vous à la
rubrique 5.1.
Alymsys en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients
adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d’autres options de
chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n’est pas considéré comme approprié. Les
patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d’anthracyclines en situation adjuvante au cours
des 12 derniers mois doivent être exclus d’un traitement par Alymsys en association à la capécitabine.
Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique 5.1.
Alymsys, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de
première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et
non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance
épidermoïde.
Alymsys, en association à l’erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients
adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable,
2
métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l’EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) (voir rubrique 5.1).
Alymsys, en association à l’interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les
patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.
Alymsys, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne
des stades avancés (stades FIGO [Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique] III B, III C et
IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes
adultes (Voir rubrique 5.1).
Alymsys, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au
paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui
n’ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d’autres inhibiteurs du VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor) ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Alymsys, en association au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les
patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal
primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs
de chimiothérapie et qui n’ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d’autres
inhibiteurs du VEGF ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF (voir rubrique 5.1).
Alymsys, en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au
topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, est indiqué
chez les patientes adultes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus persistant, en rechute ou
métastatique (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Ne pas agiter le flacon.
Alymsys doit être administré sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents
antinéoplasiques.
Posologie
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
Alymsys est recommandé soit à la posologie de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel administré
une fois toutes les 2 semaines, soit à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel
administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
Cancer du sein métastatique (CSm)
Alymsys est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les
2 semaines ou à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 3 semaines,
en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
3
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base
de sels de platine
Alymsys est administré en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu’à 6 cycles
de traitement, suivis d’Alymsys en monothérapie jusqu’à progression de la maladie.
Alymsys est recommandé à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une
fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Le bénéfice clinique chez les patients atteints de CBNPC a été démontré aux posologies de 7,5 mg/kg
et 15 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de
l’EGFR en association à l’erlotinib
La recherche de la mutation de l’EGFR doit être réalisée avant l’initiation du traitement par
l’association Alymsys et erlotinib. Il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour
éviter les faux négatifs ou faux positifs.
Alymsys est recommandé, en association à l’erlotinib, à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel
administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement par Alymsys en association à l’erlotinib jusqu’à
progression de la maladie.
Pour la posologie et le mode d’administration de l’erlotinib, veuillez-vous référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’erlotinib.
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Alymsys est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les
2 semaines, en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
Cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif
Traitement de première ligne :
Alymsys est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement,
suivis d’Alymsys en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à 15 mois
maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier.
Alymsys est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les
3 semaines en perfusion intraveineuse.
Traitement de la maladie récidivante sensible aux sels de platine :
Alymsys est administré en association soit au carboplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles, et
jusqu’à 10 cycles ou soit en association au carboplatine et paclitaxel pendant 6 cycles, et jusqu’à
8 cycles, suivis d’Alymsys en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie. Alymsys est
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recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines en
perfusion intraveineuse.
Traitement de la maladie récidivante résistante aux sels de platine :
Alymsys est administré en association avec l’un des agents suivants - topotécan (administré chaque
semaine) ou doxorubicine liposomale pégylée. Alymsys est recommandé à la posologie de 10 mg/kg
de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. Lorsque
Alymsys est administré en association avec le topotécan (administré aux jours 1-5, toutes les
3 semaines), Alymsys est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une
fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse. Il est recommandé de poursuivre le traitement
jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1, étude MO22224).
Cancer du col de l’utérus
Alymsys est administré en association avec l’un des protocoles de chimiothérapie suivants : paclitaxel
et cisplatine ou paclitaxel et topotécan.
Alymsys est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les
3 semaines en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Insuffisants rénaux
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques (voir
rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bevacizumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Il n’existe aucune utilisation pertinente du bevacizumab au sein de la population pédiatrique dans les
indications de traitement des cancers du côlon, du rectum, du sein, du poumon, de l’ovaire, des
trompes de Fallope, du péritoine, du col de l’utérus et du rein.
Mode d’administration
Alymsys
doit être injecté par voie intraveineuse.
La dose initiale doit être administrée par une
perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion
peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes
les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.
5
Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus.
Une réduction de dose n’est pas recommandée en cas de survenue d’effets indésirables. Si nécessaire,
le traitement doit être soit arrêté de façon définitive, soit suspendu de façon temporaire, comme décrit
en rubrique 4.4.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Les perfusions d’Alymsys ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de
glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
4.3
•
•
•
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d’autres
anticorps recombinants humains ou humanisés.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (voir rubrique 4.8)
Les patients traités par Alymsys peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-
intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal
métastatique, une réaction inflammatoire intra abdominale peut être un facteur de risque de perforation
gastro- intestinale, de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. Une
radiothérapie préalable est un facteur de risque de perforation GI chez les patientes traitées par
bevacizumab pour un cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou métastatique et tous les
patients présentant des perforations GI avaient des antécédents de radiothérapies préalables. La
survenue d’une perforation gastro-intestinale impose l’arrêt définitif du traitement.
Fistule GI-vaginales dans l’étude GOG-0240
Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou
métastatique ont un risque plus élevé de développer des fistules entre le vagin et toute partie du tractus
GI (fistules GI-vaginales). Une radiothérapie préalable est un facteur de risque majeur de
développement de fistules GI-vaginales et toutes les patientes présentant des fistules GI-vaginales
avaient des antécédents de radiothérapie préalable. Une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée
(radiothérapie préalable) est un facteur de risque supplémentaire important de développement de
fistules GI-vaginales.
Fistules non GI (voir rubrique 4.8)
Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule.
Alymsys doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-œsophagienne (TO)
ou toute autre fistule de Grade 4 (US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for
Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]). Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite du
bevacizumab chez les patients présentant d’autres types de fistule.
6
En cas de fistule interne autre que celles du tractus gastro-intestinal, l’arrêt du traitement par Alymsys
doit être envisagé.
Complications de la cicatrisation des plaies (voir rubrique 4.8)
Le bevacizumab serait susceptible d’altérer le processus de cicatrisation des plaies. Des complications
graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, d’issue fatale, ont été
rapportées. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention
chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n’est pas totalement cicatrisée. En cas de
complications de la cicatrisation d’une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu
jusqu’à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu’une intervention chirurgicale est
planifiée.
Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés rarement chez des patients
traités par bevacizumab. Cette condition est généralement secondaire à des complications de la
cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules. Le
traitement par Alymsys doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un
traitement approprié doit être rapidement initié.
Hypertension artérielle (voir rubrique 4.8)
Une majoration de l’incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par
bevacizumab. Les données de tolérance clinique suggèrent que l’incidence de l’hypertension artérielle
est vraisemblablement dose-dépendante. Toute hypertension artérielle préexistante doit être
efficacement contrôlée avant l’instauration du traitement par Alymsys. Aucune information n’est
disponible quant à l’effet du bevacizumab chez les patients présentant une hypertension artérielle non
contrôlée à l’instauration du traitement.
La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.
Dans la majorité des cas, l’hypertension artérielle a été efficacement contrôlée par un traitement
antihypertenseur standard, adapté à la situation individuelle du patient. L’utilisation de diurétiques
n’est pas recommandée pour contrôler l’hypertension artérielle des patients traités par une
chimiothérapie à base de cisplatine. Alymsys doit être définitivement arrêté si l’hypertension artérielle
médicalement significative ne peut pas être contrôlée efficacement par un traitement antihypertenseur
ou en cas de survenue de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique 4.8)
Il a été rarement rapporté que des patients traités par bevacizumab développaient des signes et
symptômes compatibles avec un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR), un
trouble neurologique rare, pouvant se manifester, entres autres, par les signes et symptômes suivants :
attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension
associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une
imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, le traitement
spécifique des symptômes, incluant le contrôle de l’hypertension est recommandé ainsi que l’arrêt
d’Alymsys. Les conséquences en termes de tolérance d’une reprise du traitement par bevacizumab
chez les patients ayant préalablement développé un SEPR ne sont pas connues.
Protéinurie (voir rubrique 4.8)
Les patients ayant des antécédents d’hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de
protéinurie lorsqu’ils sont traités par bevacizumab. Certaines données suggèrent que l'appartition d'une
protéinurie de tout grade (NCI-CTCAE v.3) peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie
par analyse d’urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-
ci. Des cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) ont été observés chez jusqu’à 1,4 % des
7
patients traités par bevacizumab. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de syndrome
néphrotique (NCI- CTCAE v.3).
Thromboembolies artérielles (voir rubrique 4.8)
Dans les études cliniques, l’incidence des effets thromboemboliques artériels, incluant des accidents
vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du
myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant le bevacizumab en association à une
chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.
Les patients recevant bevacizumab plus une chimiothérapie ayant des antécédents thromboemboliques
artériels ou de diabète ou âgés de plus de 65 ans, ont un risque majoré d’effet thromboembolique
artériel pendant le traitement. La prudence est nécessaire lors du traitement de ces patients par
Alymsys.
La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt définitif du traitement.
Thromboembolies veineuses (voir rubrique 4.8)
Les patients recevant bevacizumab sont susceptibles de présenter des réactions thromboemboliques
veineuses, y compris une embolie pulmonaire.
Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou
métastatique en association au paclitaxel et au cisplatine peuvent avoir un risque plus élevé de
présenter des évènements thromboemboliques veineux.
Alymsys doit être arrêté chez les patients présentant des effets thromboemboliques mettant en jeu le
pronostic vital (grade 4), notamment une embolie pulmonaire (NCI-CTCAE v.3). Les patients
présentant des effets thromboemboliques de grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés (NCI-
CTCAE v.3).
Hémorragies
Les patients traités par bevacizumab ont un risque hémorragique majoré, notamment d’hémorragie liée
à la tumeur. La survenue d’une hémorragie de grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l’arrêt
définitif du traitement par bevacizumab (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique 4.8).
Sur la base de résultats d’imagerie ou la présence de signes ou symptômes cliniques, les patients
présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées étaient systématiquement
exclus des études cliniques avec bevacizumab. De ce fait, chez ces patients, le risque d’hémorragie du
SNC n’a pas été évalué de manière prospective au cours d’études cliniques randomisées (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d’hémorragie du SNC.
Le traitement par Alymsys doit être arrêté en cas d’hémorragie cérébrale.
Aucune information n’est disponible quant au profil de tolérance du bevacizumab chez les patients
présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un
anticoagulant à pleine dose pour le traitement d’un évènement thromboembolique avant l’instauration
du traitement par bevacizumab. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement
sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une
thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traités simultanément par la warfarine à
pleine dose et par bevacizumab n’ont pas présenté une fréquence accrue d’hémorragies de grade 3 ou
plus (NCI-CTCAE v.3).
Hémorragies pulmonaires/hémoptysies
Les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules traités par bevacizumab peuvent être
exposés à un risque d’hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et dans certains cas, fatal. Les patients
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ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge) ne
doivent pas être traités par Alymsys.
Anévrisme et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration d’Alymsys, ce
risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque
tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC) (voir rubrique 4.8)
Des effets compatibles avec une ICC ont été rapportés dans les études cliniques. Les résultats observés
sont allés d’une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche à une ICC
symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Une attention particulière est
recommandée en cas de traitement avec Alymsys chez des patients atteints d’une affection
cardiovasculaire cliniquement significative telle qu’une pathologie coronarienne pré-existante, ou une
insuffisance cardiaque congestive.
La plupart des cas d’ICC sont survenus chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique
précédemment traités par anthracyclines ou radiothérapie de la paroi thoracique gauche, ou chez qui
d’autres facteurs de risque de survenue d’ICC étaient présents.
Dans l’étude AVF3694g, chez les patients traités par anthracyclines et qui n’avaient pas reçu
d’anthracyclines précédemment, aucune augmentation de l’incidence des ICC, quel que soit le grade,
n’a été observée dans le groupe bevacizumab + anthracycline, comparé au groupe traité par
anthracyclines seules. Les ICC de grade 3 ou plus étaient toutefois plus fréquentes parmi les patients
traités par bevacizumab en association à une chimiothérapie que parmi les patients traités par
chimiothérapie uniquement. Ceci est en accord avec les résultats obtenus dans les autres études
conduites dans le cancer du sein métastatique chez des patients qui n’avaient pas été préalablement
traités par des anthracyclines (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique 4.8)
Neutropénies et infections (voir rubrique 4.8)
Une augmentation de l’incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles ou des infections
avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été observée chez des patients recevant une
chimiothérapie myélotoxique associée à bevacizumab, comparé à ceux recevant une chimiothérapie
seule. Cela a principalement été observé en association aux dérivés du platine ou aux chimiothérapies
à base de taxane dans le CBNPC, le cancer du sein métastatique, et en association avec le paclitaxel et
le topotécan dans le cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou métastatique.
Réactions d’hypersensibilité / réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8)
Les patients peuvent être exposés à un risque de réactions liées à la perfusion/ d’hypersensibilité.
Comme avec toute perfusion d’un anticorps monoclonal humanisé, les patients doivent être
étroitement surveillés pendant et après l’administration du bevacizumab. En cas de réaction, la
perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Une prémédication
systématique n’est pas justifiée.
Ostéonécroses de la mâchoire (voir rubrique 4.8)
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités
avec bevacizumab, la majorité d’entre eux avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des
bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels présentent un risque connu
d’ostéonécroses de la mâchoire. Une attention particulière est recommandée en cas d’administration
antérieure ou concomitante d’Alymsys avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.
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Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque. Un examen
dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration
du traitement par Alymsys. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par
bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si
possible être évitées.
Utilisation intravitréenne
Alymsys n’est pas formulé pour une administration intravitréenne.
Affections oculaires
Des cas isolés et des séries d’effets indésirables oculaires graves ont été rapportés à la suite d'une
administration intravitréenne non autorisée du bevacizumab, préparé à partir de flacons autorisés pour
une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Ces effets incluent :
endophtalmie infectieuse ; inflammation intraoculaire telle qu’une endophtalmie stérile, une uvéite et
une hyalite ; décollement de la rétine ; déchirure de l’épithélium pigmentaire de la rétine ;
augmentation de la pression intraoculaire ; hémorragie intraoculaire telle qu’une hémorragie du vitré
ou de la rétine ; hémorragie conjonctivale. Certains de ces effets ont entrainé une diminution de
l’acuité visuelle à des degrés différents, dont la cécité permanente.
Effets systémiques suite à une utilisation de la voie intravitréenne
Une réduction de la concentration en VEGF circulant a été démontrée suite à un traitement par anti-
VEGF en intra-vitréen. Des effets systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des effets
thromboemboliques artériels ont été rapportés suite à une injection intra-vitréenne d’un inhibiteur du
VEGF.
Insuffisance ovarienne / Fertilité
Le bevacizumab peut altérer la fertilité chez la femme (voir rubriques 4.6 et 4.8). En conséquence, des
stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer,
avant de démarrer un traitement par le bevacizumab.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du bevacizumab
Les résultats des analyses de pharmacocinétique de population n’ont montré aucune interaction
cliniquement significative lors de la co-administration de chimiothérapies avec le bevacizumab. Il n’y
avait de différence ni statistiquement significative ni cliniquement pertinente de la clairance du
bevacizumab chez les patients recevant le bevacizumab en monothérapie comparé à ceux recevant le
bevacizumab en association à l’interféron alfa-2a, l’erlotinib ou à d’autres chimiothérapies (IFL, 5-
FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).
Effet du bevacizumab sur la pharmacocinétique des autres agents antinéoplasiques
Aucune interaction cliniquement pertinente du bevacizumab n’a été observée sur la pharmacocinétique
de l’interféron alfa-2a, de l’erlotinib (et son métabolite actif OSI-420) ou d’autres chimiothérapies :
irinotécan (et son métabolite actif SN38), capécitabine, oxaliplatine (déterminée d’après la mesure du
platine libre et total) ou cisplatine, lors de leur co-administration. Les conclusions sur l’impact du
bevacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine ne peuvent être tirées.
10
Association bevacizumab et malate de sunitinib
Au cours de deux études cliniques dans le carcinome du rein métastatique, une anémie hémolytique
microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients traités par l’association
bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) et malate de sunitinib (50 mg par jour).
La AHMA est une affection hémolytique qui peut se traduire par une fragmentation des globules
rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées
hypertensives), une créatininémie élevée et des symptômes neurologiques ont été observés chez
certains de ces patients. Tous ces troubles ont été réversibles à l’arrêt du bevacizumab et du malate de
sunitinib (voir
Hypertension, Protéinurie, SEPR
rubrique 4.4).
Association avec des traitements à base de sels de platine ou de taxanes (voir rubriques 4.4 et 4.8)
Une augmentation de l’incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles et des infections
avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été principalement observée chez des
patients recevant un traitement à base de sels de platine ou de taxanes dans le cadre d’un CBNPC ou
d’un cancer du sein métastatique.
Radiothérapie
La tolérance et l’efficacité de l’administration concomitante du bevacizumab et d’une radiothérapie
n’ont pas été établies.
Anticorps monoclonaux anti-EGFR en association à des traitements de chimiothérapie contenant du
bevacizumab
Aucune étude d’interaction n’a été conduite. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR ne doivent pas
être administrés en association à un traitement de chimiothérapie contenant du bevacizumab dans le
cadre d’un cancer colorectal métastatique. Les résultats des études randomisées de phase III, PACCE
et CAIRO-2, menées chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, suggèrent que
l’utilisation des anticorps monoclonaux anti-EGFR panitumumab et cetuximab, respectivement, en
association au bevacizumab plus chimiothérapie, est associée à une diminution de la survie sans
progression et/ou de la survie globale et à une augmentation de la toxicité par rapport à la
chimiothérapie plus bevacizumab seul.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception efficaces au cours du
traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n’existe pas de données issues d’essais cliniques concernant l’utilisation d’Alymsys chez les
femmes enceintes. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction
incluant des malformations (voir rubrique 5.3). Il est connu que les IgG franchissent la barrière
placentaire et le bevacizumab est susceptible d’inhiber l’angiogenèse fœtale, ce qui pourrait causer de
graves anomalies congénitales lors d’une administration pendant la grossesse. Après
commercialisation, des cas d’anomalies fœtales ont été observés chez des femmes traitées par
bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir
rubrique 4.8). Alymsys est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
11
Allaitement
On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent
dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du
nourrisson (voir rubrique 5.3), les femmes doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement et
ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de
bevacizumab.
Fertilité
Des études de toxicité par administration répétée chez l’animal ont révélé que le bevacizumab pourrait
avoir un effet indésirable sur la fertilité des femmes (voir rubrique 5.3). Dans un essai de phase III
chez des patients atteints d’un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez
des femmes non ménopausées, une augmentation de l’incidence de nouveaux cas d’insuffisance
ovarienne dans le groupe bevacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le
bevacizumab, la fonction ovarienne s’est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets
à long terme d’un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bevacizumab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Toutefois, des cas de somnolence et de syncope ont été rapportés sous
bevacizumab (voir tableau 1 rubrique 4.8). Si les patients présentent des symptômes altérant leur
vision, leur concentration ou leur aptitude à réagir, il est déconseillé de conduire et d’utiliser des
machines jusqu’à régression des symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance du bevacizumab est basé sur des données recueillies, au cours d’études
cliniques, menées chez plus de 5 700 patients atteints de différents types de tumeurs malignes qui ont
été traités, pour la plupart, par bevacizumab associé à une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus graves étaient :
•
•
•
Des perforations gastro-intestinales (voir rubrique 4.4).
Des hémorragies, dont des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, plus fréquentes chez les
patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.4).
Des thromboembolies artérielles (voir rubrique 4.4).
Dans l’ensemble des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les
patients recevant Alymsys étaient : hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée et douleur
abdominale.
Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d’une hypertension
artérielle et d’une protéinurie lors du traitement par Alymsys sont probablement dose dépendantes.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique font partie des groupes de fréquence suivants :
très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent : (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
12
Les tableaux 1 et 2 présentent les effets indésirables associés à l’utilisation d’Alymsys en association à
différents protocoles de chimiothérapie dans diverses indications, selon la classification MedDRA par
Système Organe Classe.
Le tableau 1 présente, selon leur fréquence, tous les effets indésirables définis comme ayant une
relation causale avec la prise d’Alymsys au travers :
•
de la comparaison des incidences constatées entre les bras de traitement des essais cliniques
(avec une différence d’au moins 10 % par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 1-
5 NCI-CTCAE ou une différence supérieure d’au moins 2 % par rapport au groupe témoin pour
les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE),
•
des études de sécurité post-autorisation,
•
des déclarations spontanées,
•
des études épidémiologiques non interventionnelles ou observationnelles,
•
ou au travers de l’évaluation de rapports de cas individuels.
Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirable graves. Les effets indésirables graves sont
considérés en tant que tel, lorsque qu’une différence d’au moins 2 % est observée par rapport au
groupe témoin pour les effets de grade 3-5 NCI- CTCAE dans les études cliniques. Le tableau 2 inclut
également les effets indésirables considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire
de l’AMM.
Les effets indésirables post-commercialisation sont inclus dans les tableaux 1 et 2, si applicable. Des
informations détaillées sur les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont
présentées dans le tableau 3.
Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence appropriée dans les tableaux ci-
dessous, en fonction de l’incidence la plus élevée observée quelle que soit l’indication.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Certains des effets indésirables sont des effets fréquemment observés avec une chimiothérapie ;
toutefois bevacizumab, en association à des agents de chimiothérapie, peut exacerber ces effets
indésirables. Par exemple, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire avec la doxorubicine
liposomale pégylée ou la capécitabine, une neuropathie sensitive périphérique avec le paclitaxel ou
l’oxaliplatine, des troubles unguéaux ou une alopécie avec le paclitaxel et une paronychie avec
l’erlotinib.
Tableau 1. Effets indésirables selon leur fréquence
Système organe-
classe
Infections et
infestations
Très fréquent
Fréquent
Peu
fréque
nt
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Neutropénie
fébrile,
Leucopénie,
Neutropénie
b
,
Thrombocytopén
ie
Sepsis, Abcès
b,d
,
Cellulite,
Infection,
Infection urinaire
Anémie,
Lymphopénie
Fasciite
nécrosante
a
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Anorexie,
Hypomagnésémi
e, Hyponatrémie
Hypersensibilité,
réactions liées à la
perfusion
a,b,d
Déshydratation
13
Système organe-
classe
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Peu
fréque
nt
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Affections
oculaires
Neuropathie
sensorielle
périphérique
b
,
Dysarthrie,
Céphalées,
Dysgueusie
Affection
oculaire,
Augmentation
du larmoiement
Accident
vasculaire
cérébral, Syncope,
Somnolence
Syndrome
Encéphalopath
d’encéphalopath ie
ie postérieure
hypertensive
a
réversible
a,b,d
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Insuffisance
cardiaque
congestive
b,d
,
Tachycardie
supraventriculaire
b,d
Hypertension
Thromboembolie
Thromboembolie (artérielle)
b,d
,
(veineuse)
b,d
Hémorragie
b,d
,
Thrombose
veineuse profonde
Dyspnée,
Rhinite,
Épistaxis, Toux
Hémorragie
pulmonaire/
Hémoptysie
b,d
,
Embolie
pulmonaire,
Hypoxie,
Dysphonie
a
Perforation gastro-
intestinale
b,d
,
Perforation
intestinale, Iléus,
Occlusion
intestinale,
Fistules recto-
vaginales
d,e
,
Troubles gastro-
intestinaux,
Proctalgie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Microangiopath
ie thrombotique
rénale
a,b
,
Anévrismes et
dissections
artérielles
Hypertension
pulmonaire
a
,
Perforation de
la cloison
nasale
a
Affections gastro-
intestinales
Rectorragie,
Stomatite,
Constipation,
Diarrhée,
Nausées,
Vomissements,
Douleur
abdominale
Ulcère gastro-
intestinal
a
Affections
hépatobiliaires
Complications
de la
cicatrisation des
plaies
b,d
,
Dermatite
exfoliante,
Sécheresse
cutanée,
Décoloration de
la peau
Affections
Arthralgie,
musculosquelettiqu
Myalgie
es et systémiques
Affections de la
peau et du tissu
sous- cutané
Syndrome
d’érythrodysesthés
ie palmo-plantaire
Perforation de
la vésicule
biliaire
a,b
Fistule
b,d
,
Faiblesse
musculaire,
Dorsalgie
Ostéonécrose
de la
mâchoire
a,b
,
Ostéonécrose
non-
mandibulaire
a,f
Affections du rein
et des voies
urinaires
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Protéinurie
b,d
Insuffisance
ovarienne
b,c,d
Douleur pelvienne
14
Système organe-
classe
Très fréquent
Fréquent
Peu
fréque
nt
Rare
Très rare
Fréquence
indéterminée
Anomalies
fœtales
a,b
Affections
congénitales,
familiales et
génétiques
Troubles généraux
Asthénie,
et anomalies au site
Fatigue, Fièvre,
d’administration
Douleur,
Inflammation
des muqueuses
Investigations
Perte de poids
Léthargie
Lorsque les événements ont été notifiés à la fois en tant qu’effets indésirables de tout grade et de grade 3-5 dans
les essais cliniques, la fréquence la plus élevée observée chez les patients a été rapportée. Les données ne sont
pas ajustées pour les différentes durées de traitement.
Pour plus d’informations merci de vous référer au tableau 3 « Effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ».
b
Les termes représentent des groupes d’évènements indésirables décrivant un concept médical plutôt qu’une
condition particulière ou terme privilégié MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ce groupe
de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (ex. : les effets thromboemboliques
artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques
transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels).
c
Basé sur une sous-étude de l’essai NSABP C-08 avec 295 patients.
d
Pour des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section « Description de certains des effets
indésirables graves ».
e
Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules GI-vaginales.
f
Observé uniquement dans la population pédiatrique.
a
15
Tableau 2. Effets indésirables graves selon leur fréquence
Système organe-
classe
Infections et
infestations
Très fréquent
Fréquent
Sepsis, Cellulite,
Abcès
a,b
, Infection,
Infection urinaire
Anémie, Lymphopénie
Peu
fréquent
Rare Très
rare
Fréquence
indéterminée
Fasciite nécrosante
c
Affections
Neutropénie
hématologiques et du
fébrile,
système lymphatique
Leucopénie,
Neutropénie
a
,
Thrombocytopénie
Affections du
système immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du
système nerveux
Hypersensibilité,
réactions liées à la
perfusion
a,b,c
Déshydratation,
Hyponatrémie
Neuropathie
sensorielle
périphérique
a
Accident vasculaire
cérébral, Syncope,
Somnolence, Céphalées
Syndrome
d’encéphalopathie
postérieure
réversible
a,b,c
,
Encéphalopathie
hypertensive
c
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Insuffisance cardiaque
congestive
a,b
, Tachycardie
supraventriculaire
a, b
Hypertension
Thromboembolie
(artérielle)
a,b
,
Hémorragie
a,b
,
Thromboembolie
(veineuse)
a,b
, Thrombose
veineuse profonde
Hémorragie pulmonaire/
Hémoptysie
a,b
, Embolie
pulmonaire, Epistaxis,
Dyspnée, Hypoxie
Diarrhée, Nausées, Perforation intestinale,
Vomissements,
Iléus, Occlusion
Douleur
intestinale, Fistules recto-
abdominale
vaginales
c,d
, Troubles
gastro-intestinaux,
Stomatite, Proctalgie
Microangiopathie
thrombotique rénale
b,c
,
Anévrismes et
dissections artérielles
Hypertension
pulmonaire
c
,
Perforation de la
cloison nasale
c
Perforation gastro-
intestinale
a,b
, Ulcère
gastro-intestinal
c
,
Hémorragie rectale
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Perforation de la
vésicule biliaire
b,c
Complications de la
cicatrisation des plaies
a,b
,
Syndrome
d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Fistule
a,b
, Myalgie,
Arthralgie, Faiblesse
musculaire, Dorsalgie
Protéinurie
a,b,
Douleur pelvienne
Affections
musculosquelettiques
et systémiques
Affections du rein et
des voies urinaires
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Affections
congénitales,
familiales et
génétiques
Troubles généraux et
Asthénie, Fatigue
anomalies au site
d’administration
Ostéonécrose de la
mâchoire
b,c
Insuffisance
ovarienne
a,b
Anomalies fœtales
a,c
Douleur, Léthargie,
Inflammation muqueuse
16
Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirable graves. Les effets indésirables graves sont considérés en
tant que tel, lorsque qu’une différence d’au moins 2 % est observée par rapport au groupe témoin pour les effets
de grade 3-5 NCI- CTCAE dans les études cliniques.
Le tableau 2 inclus également les effets indésirables considérés comme cliniquement significatifs ou graves par
le titulaire de l’AMM. Ces effets indésirables, cliniquement significatifs, ont été rapportés dans les essais
cliniques mais les effets de grade 3-5 n’ont pas atteint le seuil d’une différence d’au moins 2 % par rapport au
groupe témoin. Le tableau 2 inclut également les effets indésirables cliniquement significatifs, observés depuis la
commercialisation uniquement. Par conséquent, la fréquence et le grade NCI-CTCAE n’est pas connu. Ces effets
cliniquement significatifs ont ainsi été inclus dans la colonne « Fréquence indéterminée » du tableau 2.
a
Les termes représentent des groupes d’évènements indésirables décrivant un concept médical plutôt qu’une
condition particulière ou terme privilégié MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ce groupe
de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (ex. : les effets thromboemboliques
artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques
transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels).
b
Pour des informations supplémentaires, se reporter ci-dessous à la section « Descriptions de certains des effets
indésirables graves ».
c
Pour des informations complémentaires, se reporter au tableau 3 « Effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ».
d
Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules GI-vaginales.
Description de certains des effets indésirables graves
Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules
(voir rubrique 4.4)
Bevacizumab a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées dans les études cliniques avec une incidence
inférieure à 1 % dans le cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, jusqu’à 1,3 % dans
le cancer du sein métastatique, jusqu’à 2,0 % dans le cancer du rein métastatique ou dans le cancer de
l’ovaire et jusqu’à 2,7% (comprenant des fistules gastro-intestinales et des abcès) dans le cancer
colorectal métastatique. Au cours d’un essai clinique avec des patientes atteintes d’un cancer du col de
l’utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des perforations GI (tous grades
confondus) ont été rapportées chez 3,2 % des patientes, qui avaient toutes un antécédent de
radiothérapie pelvienne.
La survenue de ces évènements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d’air libre
observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans
traitement, à la perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans certains cas, une
inflammation intra abdominale sous-jacente était présente, en raison d’un ulcère gastrique, d’une
nécrose tumorale, d’une diverticulite ou d’une colite associée à une chimiothérapie.
Dans environ un tiers des cas de perforations gastro-intestinales graves, l’évolution a été fatale, ce qui
représente entre 0,2 et 1 % de l’ensemble des patients traités par bevacizumab.
Au cours des essais cliniques de bevacizumab, des fistules gastro-intestinales (tous grades confondus)
ont été rapportées chez jusqu’à 2 % des patients traités pour cancer colorectal métastatique et pour
cancer de l’ovaire. Cette fréquence était moindre chez les patients traités pour d’autres types de cancer.
Fistule GI-vaginales dans l’étude GOG-0240
Dans un essai incluant des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou
métastatique, la survenue de fistules GI-vaginales a été de 8,3 % chez les patientes traitées par
bevacizumab et de 0,9 % chez les patientes témoins ; toutes ayant un antécédent de radiothérapie
pelvienne. La fréquence d’apparition des fistules GI-vaginales dans le groupe traité par bevacizumab +
chimiothérapie a été plus élevée chez les patientes présentant une récidive du cancer dans la zone pré-
irradiée (16,7 %) en comparaison aux patientes n’ayant pas reçu de radiothérapie préalable et/ou ne
présentant pas de récidive du cancer de la zone pré-irradiée (3,6 %). Les fréquences correspondantes
dans le groupe témoin recevant une chimiothérapie seule ont été respectivement de 1,1 % vs 0,8 %.
17
Les patientes qui ont développé des fistules GI-vaginales présentaient également des occlusions
intestinales qui nécessitaient une intervention chirurgicale telle que des stomies de dérivation.
Fistule non GI
(voir rubrique 4.4)
L’utilisation du bevacizumab a été associée à la survenue de cas graves de fistule dont certains ont
conduit au décès.
Au cours d’un essai clinique avec des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, en
rechute ou métastatique (étude GOG-0240), il a été rapporté qu’1,8 % des patientes traitées par
Bevacizumab et 1,4 % des patientes témoins ont présenté des fistules non gastro-intestinales,
vaginales, vésicales ou des voies génitales féminines.
Des fistules, touchant d’autres parties du corps que le tractus gastro-intestinal (ex. : fistule broncho
pleurale ou biliaire) ont été peu fréquemment (≥ 0,1 % à < 1 %) rapportées, dans diverses indications.
Des fistules ont été également rapportées après la commercialisation du Bevacizumab.
Ces effets ont été rapportés à des périodes diverses du traitement allant d’une semaine à plus de 1 an
après l’initiation du traitement par le bevacizumab, la majorité des effets apparaissant dans les 6
premiers mois de traitement.
Cicatrisation des plaies
(voir rubrique 4.4)
Bevacizumab pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention
chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux études cliniques
de phase III.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il n’a pas été observé
d’augmentation du risque hémorragique post-opératoire ou de complications de la cicatrisation des
plaies, chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 28 à 60 jours avant
l’initiation du traitement par bevacizumab. Une augmentation de l’incidence des saignements post-
opératoires ou des complications de la cicatrisation des plaies a été observée dans les 60 jours suivant
une intervention chirurgicale majeure chez les patients traités par le bevacizumab au moment de
l’intervention chirurgicale. L’incidence variait de 10 % (4/40) à 20 % (3/15).
Des complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, ont
été rapportées, dont certaines d’issue fatale.
Au cours des essais cliniques dans le cancer du sein métastatique ou en rechute locale, des
complications de la cicatrisation des plaies de grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant
jusqu’à 1,1 % des patients traités par bevacizumab comparé à un maximum de 0,9 % des patients dans
les groupes témoins (NCI-CTCAE v.3).
Au cours des essais cliniques dans le cancer de l’ovaire, des complications de la cicatrisation des
plaies de grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu’à 1,8 % des patientes dans le bras
bevacizumab par rapport à 0,1 % des patientes dans le groupe témoin (NCI-CTCAE v.3).
Hypertension artérielle
(voir rubrique 4.4)
Dans les études cliniques, à l’exception de l’étude JO25567, l’incidence globale de l’hypertension
artérielle (tous grades) allait jusqu’à 42,1 % dans les bras contenant le bevacizumab comparé à une
incidence globale allant jusqu’à 14 % dans les bras contrôle. L’incidence globale d’hypertension
artérielle de grade 3 et 4 (NCI-CTC) a varié de 0,4 % à 17,9 % chez les patients recevant le
bevacizumab. Une hypertension artérielle de grade 4 (crise hypertensive) est survenue chez jusqu’à
1,0 % des patients traités par bevacizumab + chimiothérapie comparé à une incidence jusqu’à 0,2 %
des patients traités par la même chimiothérapie seule.
18
Dans l’étude JO25567, une hypertension tous grades confondus a été observée chez 77,3 % des
patients ayant reçu bevacizumab en association à l’erlotinib, en traitement de première ligne pour un
CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l’EGFR, comparé à 14,3 % chez les
patients traités par l’erlotinib seul. Une hypertension de grade 3 a été observée chez 60,0 % des
patients traités par bevacizumab en association à l’erlotinib, comparé à 11,7 % chez les patients traités
par l’erlotinib seul. Aucun événement d’hypertension de grade 4 ou 5 n’a été observé.
L’hypertension artérielle a généralement été bien contrôlée avec des anti-hypertenseurs oraux comme
des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs
calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement par le bevacizumab ou à une hospitalisation.
De très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été fatals.
Il n’y a pas eu de corrélation entre le risque d’hypertension artérielle lié à l’utilisation de bevacizumab
et les caractéristiques des patients à l’inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement
concomitant.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique 4.4)
Il a été rarement rapporté que des patients traités par bevacizumab développaient des signes et
symptômes compatibles avec un SEPR, un trouble neurologique rare. Sa survenue peut inclure des
attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension
associée. Le tableau clinique d’un SEPR est souvent non spécifique et par conséquent le diagnostic de
SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM.
Chez les patients qui développent un SEPR, outre l’arrêt du bevacizumab, une reconnaissance précoce
des symptômes avec un traitement rapide des symptômes spécifiques, incluant le contrôle de
l’hypertension (si associé à une hypertension artérielle sévère non contrôlée), est recommandée. Les
symptômes, habituellement, se dissipent ou s’améliorent dans les jours suivant l’arrêt du traitement,
bien que certains patients ont développé quelques séquelles neurologiques. Les conséquences en
termes de tolérance d’une reprise du traitement par bevacizumab chez les patients ayant préalablement
développé un SEPR ne sont pas connues.
Au cours des essais cliniques, 8 cas de SEPR ont été rapportés. Deux des huit cas n’avaient pas eu de
confirmation radiologique par IRM.
Protéinurie
(voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques, une protéinurie a été rapportée chez 0,7 à 54,7 % des patients traités par
bevacizumab.
La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement asymptomatique, transitoire, à l’état de
traces jusqu’à un syndrome néphrotique, cette protéinurie étant de grade 1 dans la majorité des cas
(NCI-CTCAE v.3). Une protéinurie de grade 3 a été rapportée chez jusqu’à 10,9 % des patients traités.
Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez jusqu’à 1,4 % des patients
traités. Une recherche de protéinurie est donc recommandée avant l’instauration du traitement par
Alymsys. Dans la plupart des études cliniques, une protéinurie ≥ 2 g/24 h a conduit à suspendre le
traitement par bevacizumab jusqu’au retour à des valeurs < 2 g/24 h.
Hémorragies
(voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l’incidence globale des effets hémorragiques
de grade 3-5 selon les critères NCI-CTCAE v.3 a été de 0,4 à 6,9 % des patients traités par
bevacizumab comparé à un maximum de 4,5 % dans le groupe témoin sous chimiothérapie.
Au cours d’un essai clinique avec des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, en
rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des effets hémorragiques de grade 3-5 ont été rapportés
19
chez jusqu’à 8,3 % des patientes traitées par bevacizumab en association au paclitaxel et au topotécan
en comparaison chez jusqu’à 4,6 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan.
Les effets hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des
hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs
(ex : épistaxis).
Hémorragie associée à la tumeur
(voir rubrique 4.4)
Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives ont été observées principalement
dans les études menées chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC). Les facteurs de risque possibles incluent les histologies de type épidermoïde, un traitement
par produit antirhumatismal/anti-inflammatoire, un traitement anticoagulant, une radiothérapie
préalable, un traitement par bevacizumab, des antécédents d’athérosclérose, une localisation centrale
de la tumeur et une cavitation de la tumeur avant ou au cours du traitement. Les seules variables ayant
été corrélées de façon statistiquement significative à ces hémorragies ont été le traitement par
bevacizumab et l’histologie de type épidermoïde. Les patients atteints d’un CBNPC d’histologie
épidermoïde connue ou mixte à prédominance épidermoïde, ont été exclus des études de phase III
ultérieures, alors que les patients atteints d’une tumeur de type histologique inconnu étaient inclus.
Chez les patients atteints de CBNPC, à l’exclusion de ceux ayant une histologie épidermoïde
prédominante, les effets indésirables de tous grades ont été observés avec une fréquence allant jusqu’à
9,3 % chez les patients traités par bevacizumab plus chimiothérapie, comparé à jusqu’à 5 % chez les
patients traités par chimiothérapie seule. Les effets de grade 3-5 ont été observés chez jusqu’à 2,3 %
des patients traités par bevacizumab plus chimiothérapie, comparés à < 1 % chez ceux traités par
chimiothérapie seule (NCI-CTCAE v.3). Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou
massives peuvent survenir de manière soudaine : jusqu’à deux tiers des hémorragies pulmonaires
graves ont été fatales.
Des cas d’hémorragie gastro-intestinale, notamment rectorragies et méléna, ont été rapportés chez des
patients atteints d’un cancer colorectal et ont été considérés comme des hémorragies associées à la
tumeur.
Une hémorragie associée à la tumeur (y compris des cas d’hémorragies du système nerveux central
(SNC) chez des patients atteints de métastases du SNC) a également été observée dans de rares cas,
dans d’autres types de tumeurs et dans d’autres localisations (voir rubrique 4.4).
L’incidence des hémorragies du SNC chez les patients traités par bevacizumab et présentant des
métastases non traitées du SNC n’a pas été évaluée de manière prospective au cours d’études cliniques
randomisées. Dans une analyse exploratoire rétrospective, portant sur les résultats finaux de 13 études
cliniques randomisées menées dans différents types de tumeurs, 3 patients sur 91 (3,3 %), traités par
bevacizumab et atteints de métastases cérébrales ont présenté une hémorragie du SNC (toutes de
Grade 4), comparé à 1 patient (grade 5) sur 96 (1 %), non traité par bevacizumab. Dans deux études
ultérieures menées chez des patients présentant des métastases cérébrales traitées (incluant environ
800 patients), au moment de l’analyse intermédiaire de tolérance, 1 patient sur 83 (1,2 %), traité par
bevacizumab, a présenté une hémorragie du SNC de grade 2 (NCI-CTCAE v.3).
Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été observée chez jusqu’à 50 %
des patients traités par bevacizumab. Il s’agissait la plupart du temps d’épistaxis de grade 1 selon les
critères du NCI-CTCAE v.3 d’une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne
justifiaient pas de modifications du traitement par bevacizumab. Les données cliniques de
pharmacovigilance suggèrent que l’incidence des hémorragies cutanéo-muqueuses (ex : épistaxis)
serait dose dépendante.
Des effets moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux ont également été
rapportés dans d’autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.
20
Thromboembolies
(voir rubrique 4.4)
Thromboembolies artérielles :
Une augmentation de l’incidence des effets thromboemboliques artériels a été observée chez les
patients traités par bevacizumab, toutes indications confondues, incluant les accidents vasculaires
cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres effets
thromboemboliques artériels.
Dans des essais cliniques, l’incidence globale des effets thromboemboliques artériels allait jusqu’à
3,8 % dans les groupes contenant bevacizumab comparé à 2,1 % maximum dans les groupes témoins
avec chimiothérapie. L’issue de ces évènements a été fatale chez 0,8 % des patients recevant le
bevacizumab comparé à 0,5 % de ceux recevant une chimiothérapie seule. Les accidents vasculaires
cérébraux (dont les accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés jusqu’à 2,7 % des patients
traités par bevacizumab associé à une chimiothérapie, comparé à jusqu’à 0,5 % des patients traités par
une chimiothérapie seule. Des infarctus du myocarde ont été rapportés chez jusqu’à 1,4 % des patients
traités par bevacizumab associé à une chimiothérapie comparé à jusqu’à 0,7 % des patients traités par
une chimiothérapie seule.
Les patients atteints d’un cancer colorectal chez lesquels un traitement par irinotécan n’était pas
indiqué ont été inclus dans l’essai clinique AVF2192g, évaluant bevacizumab en association au 5-
fluorouracil en bolus/acide folinique. Dans cette étude, des effets thromboemboliques artériels ont été
observés chez 11 % (11/100) des patients du groupe bevacizumab comparé à 5,8 % (6/104) des
patients du groupe chimiothérapie seule.
Thromboembolies veineuses :
L’incidence des effets thromboemboliques veineux lors des essais cliniques a été comparable entre les
patients recevant bevacizumab en association à une chimiothérapie et ceux du groupe témoin recevant
la même chimiothérapie seule. Ces effets ont inclus des cas de thrombose veineuse profonde,
d’embolie pulmonaire et de thrombophlébite.
Au cours des essais cliniques toutes indications confondues, l’incidence globale des effets
thromboemboliques veineux était de 2,8 % à 17,3 % des patients traités par bevacizumab comparé à
3,2 % à 15,6 % des patients des groupes témoins.
Des effets thromboemboliques veineux de grade 3-5 (NCI-CTCAE v.3) ont été rapportés chez jusqu’à
7,8 % des patients traités par chimiothérapie plus bevacizumab, contre jusqu’à 4,9 % des patients
traités par chimiothérapie seule (dans toutes les indications, excepté pour le cancer du col de l’utérus
persistant, en rechute ou métastatique).
Au cours d’un essai clinique avec des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, en
rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des évènements thromboemboliques veineux de grade 3-5
ont été rapportés chez jusqu’à 15,6 % des patientes traitées par bevacizumab en association au
paclitaxel et au cisplatine, en comparaison chez jusqu’à 7,0 % des patientes traitées avec le paclitaxel
et le cisplatine.
Les patients ayant des antécédents d’effets thromboemboliques veineux peuvent être exposés à un
risque plus élevé de récidive s’ils reçoivent bevacizumab en association à une chimiothérapie comparé
à la chimiothérapie seule.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Dans les essais cliniques conduits avec bevacizumab, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) a
été observée, dans toutes les indications étudiées à ce jour, mais principalement chez des patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique. Dans quatre études de phase III (AVF2119g, E2100,
BO17708 et AVF3694g) dans le cancer du sein métastatique, une ICC de grade 3 (NCI-CTCAE v.3)
21
ou plus a été rapportée chez un maximum de 3,5 % des patients traités par bevacizumab en association
à une chimiothérapie comparé à un maximum de 0,9 % dans les groupes témoins. Dans l’étude
AVF3694g, chez les patients traités en concomitant par des anthracyclines en association au
bevacizumab, les incidences d’ICC de grade 3 ou plus, dans les groupes avec bevacizumab et dans les
groupes témoin, étaient similaires à celles observées dans les autres études conduites dans le cancer du
sein métastatique : 2,9 % dans le bras anthracyclines + bevacizumab et 0 % dans le bras anthracyclines
+ placebo. De plus, dans l’étude AVF3694g, les incidences d’ICC de tout grade étaient similaires entre
le bras anthracyclines + bevacizumab (6,2 %) et le bras anthracyclines + placebo (6,0 %).
La plupart des patientes ayant développé une ICC au cours des études cliniques conduites dans le
cancer du sein métastatique ont bénéficié d’une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction
ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.
Dans la plupart des études avec le bevacizumab, les patients ayant une ICC pré-existante (grades II à
IV de la classification du New York Heart Association (NYHA)) étaient exclus. De ce fait, aucune
information n'est disponible quant au risque de manifestations d’ICC dans cette population.
Des antécédents de traitement par anthracycline et/ou de radiothérapie de la paroi thoracique gauche
peuvent être des facteurs de risque de survenue d’une ICC.
Une augmentation de l’incidence d’ICC a été observée dans un essai clinique chez des patients atteints
d’un lymphome diffus à grandes cellules B recevant du bevacizumab en association à une dose
cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m
2
. Cette étude clinique de phase III comparait
l’association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) avec
bevacizumab à R-CHOP sans bevacizumab. Alors que l’incidence d’ICC était, dans les deux bras, au-
dessus de celle observée précédemment pour le traitement par doxorubicine, le taux était supérieur
dans le bras R-CHOP plus bevacizumab. Ces résultats suggèrent qu’un suivi clinique rapproché
comprenant des évaluations cardiaques appropriées doit être considéré chez des patients exposés à des
doses cumulées de doxorubicine supérieures à 300 mg/m
2
, lorsqu’elles sont associées au bevacizumab.
Réactions d’hypersensibilité / réactions liées à la perfusion (voir
rubrique 4.4 et
ci-dessous expérience
depuis la
commercialisation)
Lors de certains essais cliniques, des réactions anaphylactiques et de type anaphylactoïdes ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients recevant bevacizumab en association à une chimiothérapie
que chez ceux traités uniquement par chimiothérapie. L’incidence de ces réactions a été fréquente
(jusqu’à 5 % de patients traités par bevacizumab) au cours de certains essais cliniques menés avec
bevacizumab.
Infections
Au cours d’un essai clinique avec des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus persistant, en
rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des infections de grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu’à
24 % des patientes traitées par bevacizumab en association au paclitaxel et au topotécan comparé à
jusqu’à 13 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan.
Insuffisance ovarienne / Fertilité
(voir rubriques 4.4 et 4.6)
Dans l’étude NSABP C-08, un essai de phase III avec bevacizumab utilisé en traitement adjuvant chez
des patients atteints d’un cancer du côlon, l’incidence des nouveaux cas d’insuffisance ovarienne,
définie par une aménorrhée de 3 mois ou plus, un taux de FSH ≥ 30 mUI/mL et un test de grossesse β-
HCG négatif, a été évalué chez 295 femmes non ménopausées. Des nouveaux cas d’insuffisance
ovarienne ont été rapportés chez 2,6 % des patientes dans le groupe mFOLFOX-6 comparé à 39 %
dans le groupe mFOLFOX-6 + bevacizumab. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la
fonction ovarienne s’est rétablie chez 86,2 % des femmes évaluables. Les effets à long terme d’un
traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.
22
Anomalies des paramètres biologiques
Une diminution du nombre de neutrophiles, une diminution du nombre de globules blancs et la
présence d’une protéinurie peuvent être associées à un traitement par le bevacizumab.
Dans les études cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de grades 3 et 4 (NCI-CTCAE
v.3) suivantes sont survenues chez les patients traités par bevacizumab avec au minimum 2 % de
différence comparé à ceux des groupes témoins : hyperglycémie, diminution de l’hémoglobine,
hypokaliémie, hyponatrémie, diminution du nombre de globules blancs, augmentation de l’INR.
Des essais cliniques ont montré que des augmentations transitoires de taux de créatinine sérique (allant
de 1,5 à 1,9 fois le taux de référence), que ce soit avec ou sans protéinurie, sont associées à
l’utilisation de bevacizumab. L’augmentation observée de taux de créatinine sérique n’était pas
associée à une incidence plus élevée de manifestations cliniques d’insuffisance rénale chez des
patients traités par bevacizumab.
Autres populations particulières
Patients âgés
Dans les essais cliniques randomisés, un âge de > 65 ans était associé à un risque accru de
développement d’effets thromboemboliques artériels incluant les accidents vasculaires cérébraux
(AVC), les accidents ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde. Les autres effets
indésirables observés avec une fréquence accrue, au cours d’un traitement par bevacizumab, chez les
patients de > 65 ans par rapport à un âge de ≤ 65 ans étaient des leucopénies et des thrombopénies de
grades 3-4 (NCI-CTCAE v.3), des neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des
céphalées et une fatigue (voir rubriques 4.4 et 4.8 dans
Thromboembolies).
Dans un essai clinique,
l’incidence de l’hypertension artérielle de grade ≥ 3 a été deux fois plus élevée chez les patients de
> 65 ans que chez des groupes d’âge plus jeune (< 65 ans). Dans une étude chez des patientes atteintes
d’un cancer de l’ovaire en récidive, résistant aux sels de platine, une alopécie, une inflammation des
muqueuses, une neuropathie sensitive périphérique, une protéinurie et une hypertension ont également
été rapportées et sont survenues à une fréquence d’au moins 5 % supérieure dans le bras CT + BV
pour les patientes de ≥ 65 ans, traitées par bevacizumab, comparée aux patientes de < 65 ans, traitées
par bevacizumab.
Aucune augmentation de l’incidence des autres effets, dont les perforations gastro-intestinales, les
complications de la cicatrisation des plaies, l’insuffisance cardiaque congestive et les hémorragies, n’a
été observée chez les patients âgés (> 65 ans) par rapport à ceux de ≤ 65 ans traités par bevacizumab.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bevacizumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies.
Dans l’étude BO25041 étudiant l’adjonction de bevacizumab à la radiothérapie postopératoire en
association concomitante au témozolomide en adjuvant, chez des patients pédiatriques atteints d’un
gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement
diagnostiqué, le profil de tolérance était comparable à celui observé chez les adultes traités par
bevacizumab dans d’autres types tumoraux.
Dans l’étude BO20924 du bevacizumab associé au traitement de référence dans le rhabdomyosarcome
et le sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques, le profil de tolérance du
bevacizumab chez les enfants traités était comparable à celui observé chez les adultes traités par
bevacizumab.
23
Alymsys n’est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans. Dans les rapports publiés dans la
littérature, des cas d’ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez les patients de moins de
18 ans, traités par bevacizumab.
Expérience depuis la commercialisation :
Tableau 3. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
Système organe-
classe (SOC)
Infections et
infestations
Effets (fréquence*)
Fasciite nécrosante, généralement secondaire à des complications de la
cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une
formation de fistules (rare) (voir également rubrique 4.4).
Affections du système
Réactions d’hypersensibilité et réactions liées à la perfusion (non connues),
immunitaire
éventuellement associées aux manifestations suivantes : dyspnée/difficultés
respiratoires, bouffées vasomotrices/érythème/éruption, hypotension ou
hypertension, désaturation de l’oxygène, douleurs thoraciques, frissons et
nausées/ vomissements (voir également rubriques 4.4 et ci-dessus
réactions
d’hypersensibilité / réactions liées à la perfusion).
Affections du système
Encéphalopathie hypertensive (très rare) (voir également rubrique 4.4 et
nerveux
Hypertension
rubrique 4.8)
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (rare) (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Microangiopathie thrombotique rénale, qui pourrait se manifester
cliniquement par une protéinurie (non connue) avec ou sans l’utilisation
concomitante du sunitinib. Pour plus d’informations sur la protéinurie, voir
rubrique 4.4 et
Protéinurie
rubrique 4.8.
Affections
Perforation de la cloison nasale (non connue)
respiratoires,
Hypertension pulmonaire (non connue)
thoraciques et
Dysphonie (fréquent)
médiastinales
Affections gastro-
Ulcère gastro-intestinal (non connue)
intestinales
Affections
Perforation de la vésicule biliaire (non connue)
hépatobiliaires
Affections
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients
musculosquelettiques
traités avec bevacizumab, présentant pour la plupart des facteurs de risque
et systémiques
connus d’ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux
bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et/ou un antécédent
d’affection dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (voir
également rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez des patients
pédiatriques traités par bevacizumab (voir rubrique 4.8, Population
pédiatrique)
Affections
Des cas d’anomalies fœtales chez des femmes traitées par bevacizumab seul
congénitales,
ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques
familiales et
ont été observées (voir rubrique 4.6).
génétiques
*La fréquence, si spécifiée, est issue des données des études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V
24
4.9
Surdosage
L’administration de la plus forte dose étudiée chez l’homme (20 mg/kg de poids corporel, voie
intraveineuse, toutes les 2 semaines) s’est accompagnée d’une migraine sévère chez plusieurs patients.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs ; agents antinéoplasiques,
anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FG01.
Alymsys est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l’Agence européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor),
facteur clé de la
vasculogenèse et de l’angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1
(VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité
biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants,
et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L’administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers
réalisés chez des souris nues porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale
sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La
progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
La tolérance et l’efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les
deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques
randomisées, contrôlées, associant le bevacizumab à une chimiothérapie de première ligne à base de
fluoropyrimidine. Bevacizumab était associé à deux protocoles de chimiothérapie :
•
•
•
AVF2107g : Administration hebdomadaire d’irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines
(protocole Saltz).
AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(5‑FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de
8 semaines (protocole Roswell Park).
AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par
cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients
pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n’était pas indiqué de façon
optimale.
Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d’un
cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des
patients n’ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des
patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la
maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au
FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de
25
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine aux
posologies suivantes :
•
NO16966 : Bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en
association à la capécitabine par voie orale et à l’oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse
ou bevacizumab à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine +
5- flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l’oxaliplatine par voie
intraveineuse (FOLFOX-4).
E3200 : Bevacizumab à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en
association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en
perfusion, associé à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de
traitement par bevacizumab.
ML18147 : Bevacizumab à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à
la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez
des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du
bevacizumab. L’utilisation d’une chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine dépendait
du traitement reçu en 1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d’oxaliplatine
soit à base d’irinotécan.
•
•
AVF2107g
Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant bevacizumab
en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal
métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (bras 1),
soit IFL + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110
patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (bras 3). L’inclusion dans le bras
3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance du bevacizumab associé au
schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à
progression de la maladie. L’âge moyen des patients était de 59,4 ans et l’indice de performance
ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients
avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.
Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie globale. L’association du bevacizumab + IFL
a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans
progression et du taux de réponse globale (voir tableau 4). Le bénéfice clinique, évalué par la survie
globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l’âge, du
sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d’organes
atteints et de la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d’efficacité du bevacizumab en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le
tableau 4.
26
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g
AVF2107g
Groupe 1 IFL + placebo
Groupe 2 IFL + bevacizumab
a
411
402
15,6
14,29 - 16,99
0,660
(p = 0,00004)
6,2
0,54
(p < 0,0001)
34,8
(p = 0,0036)
a
b
Nombre de patients
Survie globale
Temps médian (mois)
IC 95 %
Risque relatif
b
Survie sans progression
Temps médian (mois)
Risque relatif
Taux de réponse globale
Taux (%)
5 mg/kg toutes les 2 semaines.
Par rapport au groupe témoin.
20,3
18,46 - 24,18
10,6
44,8
Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + bevacizumab) avant l’arrêt de ce bras,
la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.
AVF2192g
Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l’efficacité et la
tolérance du bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne
du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par
l’irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe
5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines).
Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’association du
bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de
réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une
tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.
AVF0780g
Il s’agissait d’une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant bevacizumab en
association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal
métastatique. L’âge médian était de 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une
chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir
5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième
groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les
patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie. Les critères principaux de l’étude étaient le
taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L’association de bevacizumab
(5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la
chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l’augmentation du taux de réponse objective, à l’allongement de la
survie sans progression, ainsi qu’à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 5). Ces
résultats d’efficacité sont en adéquation avec ceux de l’étude AVF2107g.
Les données d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant bevacizumab en association à
la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 5.
27
Tableau 5. Résultats d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g
AVF0780g
AVF2192g
5-
5-FU/AF
5-FU/AF
5-FU/AF +
5-FU/AF
a
b
FU/AF + bevacizumab
+ bevacizumab
placebo
+ bevacizumab
Nombre de patients
36
35
33
105
104
Survie globale
Temps
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
médian
(mois)
IC
10,35 -
13,63 - 19,32
95 %
16,95
c
Risque relatif
-
0,52
1,01
0,79
p
0,073
0,978
0,16
Survie sans progression
Temps
5,2
9,0
7,2
5,5
9,2
médian
(mois)
Risque relatif
0,44
0,69
0,5
p
-
0,0049
0,217
0,0002
Réponse globale
Taux (%)
16,7
40,0
24,2
15,2
26
IC 95 %
7,0 -
24,4 - 57,8
11,7 - 42,6
9,2 - 23,9
18,1 - 35,6
33,5
p
0,029
0,43
0,055
Durée de réponse
Temps
NA
9,3
5,0
6,8
9,2
médian
(mois)
25e - 75e
5,5 - NA
6,1 - NA
3,8 - 7,8
5,59 - 9,17
5,88 - 13,01
percentile
(mois)
a
5 mg/kg toutes les 2 semaines.
10 mg/kg toutes les 2 semaines.
c
Par rapport au groupe témoin
NA = non atteint.
b
NO16966
Il s’agissait d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant
le bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l’oxaliplatine I.V.
(XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou le bevacizumab à la dose de 5 mg/kg
en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion,
associé à l’oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L’étude
comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été
randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre
partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2 x 2 avec
4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-
4 + bevacizumab). Dans la partie II, le bevacizumab a été administré en double aveugle.
Dans la partie II de l’étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.
28
Tableau 6. Schéma thérapeutique de l’étude NO16966 (CCRm)
Calendrier
FOLFOX-4
Oxaliplatine au jour 1
ou
Leucovorine au jour 1 et au jour 2
FOLFOX-4
5-fluorouracile IV en bolus/perfusion,
+
chacun au jour 1 et au jour 2
bevacizumab Placebo ou
Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les
bevacizumab
2 semaines
2
XELOX ou Oxaliplatine
130 mg/m IV 2 h
Oxaliplatine au jour 1
XELOX +
Capécitabine
1 000 mg/m
2
voie orale
Capécitabine par voie orale (en 2 prises
bevacizumab
2 fois par jour
par jour) pendant 2 semaines (suivi
d’une semaine sans traitement)
Placebo ou
7,5 mg/kg IV 30-90 min Jour 1, avant XELOX, pendant
bevacizumab
3 semaines
5-Fluorouracile : injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine
Le critère principal d’efficacité de l’étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il
y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et
démontrer la supériorité du bevacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX)
comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :
•
La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été
démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible
per-protocole.
La supériorité des bras contenant bevacizumab versus les bras traités par chimiothérapie seule a
été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 7).
Traitement
Oxaliplatine
Leucovorine
5-fluorouracile
Dose initiale
85 mg/m
2
IV 2 h
200 mg/m
2
IV 2 h
400 mg/m
2
IV bolus,
600 mg/m
2
IV 22 h
5 mg/kg IV 30-90 min
•
Les analyses secondaires de PFS, basées sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (CRI) et
sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du
bénéfice clinique pour les patients traités avec bevacizumab (voir analyses de sous-groupe du
Tableau 7), comme observé lors de l’analyse poolée.
Tableau 7. Résultats d’efficacité pour l’analyse de la supériorité (Population ITT, étude
NO16966)
Critères (mois)
FOLFOX-4 ou
XELOX + placebo
(n = 701)
8,0
0,83 (0,72 - 0,95)
FOLFOX-4 ou XELOX
+ bevacizumab
(n = 699)
9,4
p
Critère principal
Survie sans progression
médiane**
Risque relatif (IC
97,5 %)
a
Critères secondaires
Survie sans progression
médiane (sous traitement)**
Risque relatif (IC
97,5 %)
Taux de réponse globale
(revue des investigateurs)**
Survie globale médiane*
Risque relatif (IC
97,5 %)
0,0023
7,9
0,63 (0,52 - 0,75)
49,2 %
19,9
0,89 (0,76 - 1,03)
10,4
< 0,0001
46,5 %
21,2
0,0769
*Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007
29
**Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006
a
Par rapport au groupe témoin.
Dans le groupe traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le groupe placebo et de
9,4 mois pour le groupe bevacizumab (risque relatif = 0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1,08], p = 0,1871), les
résultats correspondant dans le groupe traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif =
0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p = 0,0026).
Dans le groupe FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le groupe placebo et de
21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab (risque relatif = 0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1,16],
p = 0,4937), les résultats correspondants dans le groupe traité par XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois
(risque relatif = 0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p = 0,0698).
ECOG E3200
Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant le bevacizumab
10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec
l’oxaliplatine en intraveineuse (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez
les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé.
Dans les bras sous chimiothérapie, le bras avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même
schéma décrit précédemment dans le Tableau 6 de l’étude NO16966.
Le critère principal d’efficacité de l’étude a été la survie globale, définie entre le temps de la
randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous
FOLFOX-4, 293 sous bevacizumab + FOLFOX-4 et 244 sous bevacizumab en monothérapie). L’ajout
de bevacizumab à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation
significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés
(voir Tableau 8).
Tableau 8. Résultats d’efficacité de l’étude E3200
E3200
FOLFOX-4 + bevacizumab
a
293
13,0
12,09 - 14,03
0,751
(p = 0,0012)
4,5
0,518
(p < 0,0001)
8,6 %
(p < 0,0001)
a
b
Nombre de patients
Survie globale
Médiane (mois)
IC 95 %
Risque relatif
b
Survie sans progression
Médiane (mois)
Risque relatif
Taux de réponse objective
Taux
10 mg/kg toutes les 2 semaines.
Par rapport au groupe témoin.
FOLFOX-4
292
10,8
10,12 - 11,86
7,5
22,2 %
Aucune différence significative n’a été observée en termes de durée de survie globale entre les patients
ayant reçu bevacizumab en monothérapie comparés à ceux traités avec FOLFOX-4. La survie sans
progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le bras avec bevacizumab en
monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.
30
ML18147
Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert évaluant bevacizumab 5 mg/kg
toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints
d’un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du
bevacizumab.
Les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé et dont la maladie
avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1:1) dans les 3 mois après l’arrêt du
bevacizumab utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en
fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement
était administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la
survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu’en soit la cause.
Un total de 820 patients a été randomisé. L’ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients
atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première ligne de traitement
contenant du bevacizumab (ITT = 819) (voir tableau 9).
Tableau 9. Résultats d’efficacité de l’étude ML18147 (population ITT)
ML18147
Chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine/irinotécan ou
fluoropyrimidine/oxaliplatine
Nombre de patients
Survie globale
Médiane (mois)
Risque relatif (IC
95%)
Survie sans progression
Médiane (mois)
Risque relatif (IC
95%)
Taux de réponse
objective (ORR)
Nombre de
patients inclus
dans l’analyse
Taux
a
410
9,8
Chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine/irinotécan ou
fluoropyrimidine/oxaliplatine +
bevacizumab
a
409
11,2
0,81 (0,69 ; 0,94)
(p = 0,0062)
4,1
0,68 (0,59 ; 0,78)
(p < 0,0001)
5,7
406
404
3,9 %
(p = 0,3113)
5,4 %
5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines.
Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le
taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n’était pas
significative.
L’étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients
naïfs de bevacizumab, alors que l’étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à
2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des
études sur les données d’efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études,
plus particulièrement sur les populations de patients, l’exposition préalable au bevacizumab et les
traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de
2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne
31
la survie globale (RR = 0,751 dans l’étude E3200 ; RR = 0,81 dans l’étude ML18147) et la survie sans
progression (RR = 0,518 dans l’étude E3200 ; RR = 0,68 dans l’étude ML18147). En termes de
tolérance, l’incidence globale des effets indésirables de grades 3-5 a été plus élevée dans l’étude
E3200 que dans l’étude ML18147.
Cancer du sein métastatique (CSm)
Deux larges études de phase III avaient pour objectif d’évaluer l’effet du bevacizumab en association à
deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une
amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans
chacune des deux études.
Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l’indication sont résumés ci-dessous :
•
•
Étude E2100 (paclitaxel)
▪
Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p < 0,0001, IC
95 % : [0,343 ; 0,516])
Étude AVF3694g (capécitabine)
▪
Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p = 0,0002, IC 95 % :
[0,56 ; 0,84])
Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.
ECOG E2100
L’étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le
bevacizumab en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de
cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour
leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du
paclitaxel seul (90 mg/m
2
en perfusion I.V. d’1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du
paclitaxel en association au bevacizumab (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semaines). Un
traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement
adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s’il avait été terminé au moins 12 mois avant
l’entrée dans l’étude. Parmi les 722 patients de l’étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-
négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé
(2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au
trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des
taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux
central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.
Dans l’étude E2100, les patients étaient traités jusqu’à progression de la maladie. Dans les cas où un
arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par bevacizumab en monothérapie
était poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires
dans les deux bras de traitement. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (PFS),
selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l’étude. De plus,
une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont
présentés dans le tableau 10.
32
Tableau 10. Résultats d’efficacité de l’étude E2100
Survie sans progression
Évaluation de la revue
indépendante
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
(n = 354)
(n = 368)
5,8
11,4
5,8
11,3
0,483
(0,385 ; 0,607)
< 0,0001
Évaluation des investigateurs*
Médiane de la survie sans
progression (mois)
Risque relatif (IC
0,421
95%)
(0,343 ; 0,516)
p
< 0,0001
Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
Évaluation des investigateurs
% de patients avec une
réponse objective
p
* Analyse primaire
Évaluation de la revue
indépendante
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 273)
(n = 252)
(n = 243)
(n = 229)
23,4
48,0
22,2
49,8
< 0,0001
< 0,0001
Survie globale
Paclitaxel
(n = 354)
24,8
Paclitaxel/bevacizumab
(n = 368)
26,5
0,869
(0,722 ; 1,046)
0,1374
Médiane de la survie globale
(mois)
Risque relatif (IC 95%)
p
Le bénéfice clinique du bevacizumab évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes
testés prévus au protocole (y compris l’intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques,
un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux œstrogènes).
AVF3694g
L’étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo
ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une
chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des patients
présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.
La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l’investigateur avant la randomisation selon un ratio
2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus bevacizumab, soit une chimiothérapie plus placebo.
Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au
paclitaxel, docétaxel), des traitements à base d’anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide,
épirubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-
fluorouracile/épirubicine/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Bevacizumab ou le
placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après
progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients
ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (bevacizumab ou placebo) toutes les
3 semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après
progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert
33
pouvaient recevoir du bevacizumab en ouvert en association à un large choix de traitement de
deuxième ligne.
Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par
capécitabine en association au bevacizumab ou au placebo ; 2) les patients traités par une
chimiothérapie à base de taxanes ou d’anthracyclines en association au bevacizumab ou au placebo.
Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l’évaluation de l’investigateur. Par
ailleurs, le critère principal était également évalué par un comité de revue indépendant.
Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses
définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l’étude AVF3694g, indépendante et de
puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 11. Les résultats d’une
étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46 % des
patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu bevacizumab
pendant la phase en ouvert était de 62,1 % dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9 % dans le
bras capécitabine + bevacizumab.
Tableau 11. Résultats d’efficacité de l’étude AVF3694g : Capécitabine
a
et bevacizumab/placebo
(Cap + bevacizumab/PI)
Survie sans progression
b
Évaluation des investigateurs
Cap + Pl
(n = 206)
5,7
Cap
+ bevacizumab
(n = 409)
8,6
Évaluation du comité de
revue indépendant
Cap + Pl
Cap
+ bevacizumab
(n = 206)
(n = 409)
6,2
9,8
Médiane de la survie sans
progression (mois)
Risque relatif vs bras placebo (IC
0,69 (0,56 ; 0,84)
0,68 (0,54 ; 0,86)
95 %)
p
0,0002
0,0011
b
Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)
Cap + Pl
Cap + bevacizumab
(n = 161)
(n = 325)
% de patients avec une réponse
23,6
35,4
objective
p
0,0097
b
Survie globale
Risque relatif (IC 95%)
0,88 (0,69 ; 1,13)
Valeur exploratoire du p
0,33
a
1 000 mg/m
2
administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines
b
Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des
traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée; les données de ces patients étaient
censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.
Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les
traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très
similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base
de sels de platine.
La tolérance et l’efficacité du bevacizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en
traitement de première ligne chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules
34
(CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la
survie globale a été démontré dans l’étude E4599 avec bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes
les 3 semaines. L’étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les
3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.
E4599
L’étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le
bevacizumab en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec
épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l’histologie n’était pas à
prédominance épidermoïde.
Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion
IV de paclitaxel 200 mg/m
2
et de carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de
3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec le bevacizumab à la dose de
15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. À l’issue de 6 cycles
complets de chimiothérapie carboplatine / paclitaxel ou en cas d’arrêt prématuré de la chimiothérapie,
les patients du bras bevacizumab + carboplatine / paclitaxel ont continué à recevoir bevacizumab en
monothérapie toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie. 878 patients ont été
randomisées dans les deux bras.
Pendant l’essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l’étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7
et 12 administrations de bevacizumab et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou
plus de bevacizumab.
Le critère principal de l’étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12. Résultats d’efficacité de l’étude E4599
Bras 1
Carboplatine/Paclitaxel
Nombre de patients
Survie globale
Médiane (mois)
Risque relatif
Survie sans progression
Médiane (mois)
Risque relatif
Taux de réponse globale
Taux (%)
444
10,3
0,80 (p = 0,003)
IC 95 % (0,69 ; 0,93)
4,8
0,65 (p < 0,0001)
IC 95 % (0,56 ; 0,76)
12,9
29,0 (p < 0,0001)
6,4
Bras 2
Carboplatine/Paclitaxel + bevacizumab
15 mg/kg toutes les 3 semaines
434
12,3
Dans une analyse exploratoire, l’amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans
le sous-groupe des patients dont l’histologie était autre qu’un adénocarcinome.
BO17704
L’étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant le
bevacizumab en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au
cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement
avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou
péricardique malin), métastatique ou en rechute. L’objectif principal de l’étude était la survie sans
progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.
35
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) :
80 mg/m
2
de cisplatine en perfusion intraveineuse à J 1 et 1 250 mg/m
2
de gemcitabine par perfusion
intraveineuse à J 1 et J 8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu’à 6 cycles associé au placebo, soit CG
en association au bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J 1 de chaque
cycle de 3 semaines. Dans le bras bevacizumab, les patients pouvaient recevoir le bevacizumab en
monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une
toxicité non acceptable. Les résultats de l’étude montrent que 94 % (277/296) des patients éligibles ont
reçu du bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) a
reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter
l’analyse de la survie globale.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d’efficacité de l’étude BO17704
Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine
+ placebo
+ bevacizumab
+ bevacizumab
7,5 mg/kg toutes les
15 mg/kg toutes les
3 semaines
3 semaines
347
345
351
Nombre de patients
Survie sans
progression
Médiane (mois)
Risque
relatif
Meilleur taux de
réponse globale
a
a
6,1
20,1 %
6,7
(p = 0,0026)
0,75
[0,62 ; 0,91]
34,1 %
(p < 0,0001)
6,5
(p = 0,0301)
0,82
[0,68 ; 0,98]
30,4 %
(p = 0,0023)
patients dont la maladie était mesurable lors de l’entrée dans l’étude
Survie globale
Médiane (mois)
Risque relatif
13,1
13,6
(p = 0,4203)
0,93
[0,78 ; 1,11]
13,4
(p = 0,7613)
1,03
[0,86 ; 1,23]
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de
l’EGFR en association à l’erlotinib
JO25567
L’étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, conduite au Japon
pour évaluer l’efficacité et la tolérance du bevacizumab utilisé en association à l’erlotinib, chez des
patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations activatrices de l’EGFR
(délétion de l’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21), qui n’avaient pas reçu précédemment de
traitement systémique à un stade IIIB/IV ou d’une maladie récidivante.
Le critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation indépendante. Les
critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la
maladie, la durée de la réponse et la tolérance.
Le statut de mutation de l’EGFR était déterminé pour chaque patient avant sa sélection et 154 patients
ont été randomisés pour recevoir soit erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg par voie orale une fois
par jour + bevacizumab [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit erlotinib en
monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. En l’absence de progression de la maladie, l’interruption d’un composant du traitement à
36
l’étude dans le bras erlotinib + bevacizumab n’a pas conduit à l’interruption de l’autre composant du
traitement à l’étude, tel que spécifié dans le protocole de l’étude.
Les résultats d’efficacité de l’étude sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14. Résultats d’efficacité de l’étude JO25567
Erlotinib
N = 77
#
Survie sans progression^ (mois)
Médiane
Risque relatif (HR) (IC
95%)
p
Taux de réponse globale
Taux (n)
p
Survie globale* (mois)
Médiane
Risque relatif (HR) (IC
95%)
p
#
Erlotinib + bevacizumab
N = 75
#
16,0
0,54 (0,36 ; 0,79)
0,0015
9,7
63,6 % (49)
0,4951
47,4
69,3 % (52)
47,0
0,81 (0,53 ; 1,23)
0,3267
Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était randomisé. Cependant, deux des patients
randomisés ont interrompu l’étude avant de recevoir le traitement à l’étude.
^Revue à l’aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)
*Analyse exploratoire : analyse finale de la Survie Globale à la date de recueil des données du 31 octobre 2017,
environ 59 % des patients étaient décédés
IC, intervalle de confiance ; HR, risque relatif à partir de l’analyse de régression Cox non stratifiée
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Bevacizumab en association à l’interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein
avancé et/ou métastatique (BO17705)
Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l’efficacité et la
tolérance du bevacizumab en association à l’interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l’IFN alfa-2a
seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un
score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) ≥ 70 %, et ne présentaient aucune
métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un
carcinome rénal primitif. Bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était
administré jusqu’à progression de la maladie. L’IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou
jusqu’à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par
semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les
patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les bras de traitement étaient
bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.
L’objectif principal de l’étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie
sans progression. L’addition du bevacizumab à l’IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie
sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une
revue radiologique indépendante. Toutefois, l’augmentation de 2 mois du critère principal, la survie
globale, n’a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients
(approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % bevacizumab /IFN) ont reçu après l’étude des
traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents
antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l’analyse de la survie globale.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 15.
37
Tableau 15. Résultats d’efficacité de l’étude BO17705
BO17705
Placebo+ IFN
a
BV
b
+ IFN
a
322
327
5,4
0,63
0,52 ; 0,75
(p < 0,0001)
10,2
Nombre de patients
Survie sans progression
Médiane (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Taux de réponse objective (%) chez les patients ayant une lésion
mesurable
N
Taux de réponse
a
b
289
306
12,8 %
31,4 %
(p < 0,0001)
Interféron alfa-2a 9 MUI 3 x/semaine.
Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines.
Survie globale
Médiane (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
21,3
0,91
0,76 ; 1,10
(p = 0,3360)
23,3
Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas
(backward) a identifié des facteurs pronostiques à l’inclusion qui étaient fortement associés à la survie
indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les
6 mois précédant l’entrée dans l’étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands
diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L’ajustement de ces facteurs à l’inclusion a conduit à un
risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du
risque de décès de 22 % dans le bras bevacizumab + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.
Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d’IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3
MUI trois fois par semaine chez 97 patients du bras IFN alpha-2a et 131 patients du bras bevacizumab.
D’après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose
d’IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d’effet sur l’efficacité de l’association bevacizumab et IFN
alpha-2a, comme démontré par l’analyse en sous-groupe. Les 131 patients du bras bevacizumab + IFN
alpha-2a ayant reçu une dose d’IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux
de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %,
comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par bevacizumab +
IFN alpha-2a.
AVF2938
Il s’agissait d’une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant
l’administration du bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même
posologie du bevacizumab en association à 150 mg par jour d’erlotinib, chez les patients souffrant de
cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le
traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus placebo et 51
patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d’erlotinib.
L’analyse du critère principal de l’étude n’a montré aucune différence entre le bras bevacizumab +
placebo et le bras bevacizumab + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre
9,9 mois). Sept patients de chaque bras ont présenté une réponse objective. L’association de l’erlotinib
au bevacizumab n’a pas entraîné d’augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ;
p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des
symptômes (risque relatif, 1,172 ; p = 0,5076).
38
AVF0890
Il s’agissait d’une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l’efficacité et la tolérance du
bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de
bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 37)
ou un placebo (n = 40). Une analyse intermédiaire a montré qu’il y avait une prolongation significative
du temps jusqu’à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bevacizumab
comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p < 0,001). Il y avait une petite différence, à la limite
de la significativité, dans le temps jusqu’à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg
de bevacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p = 0,053). Cinq patients ont présenté une
réponse objective (partielle), et chacun d’entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bevacizumab ; le
taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.
Cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif
Traitement de première ligne du cancer de l’ovaire
La tolérance et l’efficacité du bevacizumab, en traitement de première ligne chez des patientes
atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été
étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l’effet de l’ajout du
bevacizumab au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul.
GOG-0218
L’étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l’effet de l’ajout du bevacizumab à un traitement de
chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial
de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades III B, III C et
IV selon la version datée de 1988 de la classification FIGO).
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l’ovaire un traitement avec du bevacizumab,
ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps
monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une
radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l’étude.
Un total de 1 873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :
•
•
•
Bras CPP : cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et
au paclitaxel (175 mg/m
2
) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de
traitement allant jusqu’à 15 mois.
Bras CPB15 : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2)
en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m
2
) pendant 6 cycles, suivis du
placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu’à 15 mois.
Bras CPB15+ : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2)
en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m
2
) pendant 6 cycles, suivis du
bevacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de
traitement allant jusqu’à 15 mois.
La majorité des patientes inclues dans l’étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l’âge
médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des
patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Dans
l’ensemble, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l’inclusion,
43 % un indice de performance GOG de 1, et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des
patientes étaient atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 %
dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d’un cancer péritonéal primitif (16 % dans le
bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d’un
cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras
39
CPB15+). La majorité des patientes présentait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 %
dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes
avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des
patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale
et 26 % étaient de stade IV.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l’évaluation de la progression de la
maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d’une
détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données
censurant les événements de progression définis sur la base de l’augmentation du CA 125 a été
conduite, ainsi qu’une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.
L'objectif principal d’amélioration de la survie sans progression (PFS) a été atteint. Les patientes ayant
reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et
ayant continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement
pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par
chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n’a été observé chez les patientes ayant reçu du
bevacizumab en association à la chimiothérapie et n’ayant pas continué à recevoir du bevacizumab
seul (CPB15).
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16.
Tableau 16. Résultats d’efficacité de l’étude GOG-0218
Survie sans progression (PFS)
1
CPP
(n = 625)
10,6
CPB15
(n = 625)
11,6
0,89
(0,78 ; 1,02)
0,0437
CPP
(n = 396)
63,4
CPB15
(n = 393)
66,2
0,2341
CPP
(n = 625)
40,6
CPB15
(n = 625)
38,8
1,07 (0,91 ; 1,25)
0,2197
CPB15+
(n = 623)
14,7
0,70
(0,61 ; 0,81)
< 0,0001
CPB15+
(n = 403)
66,0
0,2041
CPB15+
(n = 623)
43,8
0,88 (0,75 ; 1,04)
0,0641
Médiane de la survie
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
2
p
3,4
Taux de réponse objective
5
% de patientes avec une
réponse objective
p
Survie globale
6
Médiane de la survie
globale (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
2
p
3
1
Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125
et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
2
Par rapport au groupe témoin ; risque relatif stratifié.
3
Valeur P du test du log-rank unilatéral.
4
Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116.
5
Patientes ayant une maladie mesurable à l’inclusion.
6
Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.
Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009.
Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :
40
•
•
•
L’analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression
CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71
(IC à 95 % : 0,61 à 0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras
CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et
de 14,1 mois dans le bras CPB15+.
L’analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et
traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52 -
0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au
bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras
CPB15+.
L’analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole
censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50 - 0,77, valeur de p du test
du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une
médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.
Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l’exérèse, sont résumées
dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l’analyse de la PFS telle que présentée
dans le Tableau 16.
Tableau 17. Résultats de la PFS
1
par stade de la maladie et statut de l’exérèse de l’étude GOG-
0218
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale
2,3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 219)
(n = 204)
(n = 216)
Médiane de la survie
12,4
14,3
17,5
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
4
0,81
0,66
(0,62 ; 1,05)
(0,50 ; 0,86)
3
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 253)
(n = 256)
(n = 242)
Médiane de la survie
10,1
10,9
13,9
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
4
0,93
0,78
(0,77 ; 1,14)
(0,63 ; 0,96)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 153)
(n = 165)
(n = 165)
Médiane de la survie
9,5
10,4
12,8
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
4
0,90
0,64
(0,70 ; 1,16)
(0,49 ; 0,82)
Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125
et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
2
Avec une maladie résiduelle macroscopique.
3
3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
4
Par rapport au groupe témoin.
1
BO17707 (ICON7)
L’étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en
ouvert comparant l’effet de l’ajout du bevacizumab à l’association carboplatine plus paclitaxel chez
des patientes, atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif
de stade FIGO I ou IIA (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n = 142), ou de stade de
41
FIGO IIB – IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n = 1 386), après chirurgie (NCI-
CTCAE v.3). La version datée de 1988 de la classification FIGO était utilisée dans cette étude.
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l’ovaire un traitement avec du bevacizumab,
ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps
monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une
radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l’étude.
Un total de 1 528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
•
•
Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m
2
) pendant 6 cycles d’une durée de
3 semaines.
Bras CPB7.5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m
2
) pendant 6 cycles d’une durée de
3 semaines plus bevacizumab (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum
(bevacizumab démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les
4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines
après la chirurgie).
La majorité des patientes inclues dans l’étude était de type caucasien (96 %) ; l’âge médian était de
57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et
environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de
chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes étaient atteintes
d’un cancer épithélial de l’ovaire (87,7 %) ; venaient ensuite celles atteintes d’un cancer péritonéal
primitif (6,9 %), puis enfin celles atteintes d’un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant
un mélange des trois origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans
les deux groupes), venaient ensuite celles de stade FIGO IV (13% et 14%), de stade FIGO II (10% et
11%) et enfin de stade FIGO I (9 % et 7 %). La majorité des patientes dans chaque bras de traitement
(74 % et 71 %) présentaient des tumeurs primaires peu différenciées (de grade 3) lors de la
randomisation. L’incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l’ovaire était
similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient
un adénocarcinome de type histologique séreux.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon
RECIST.
L'objectif principal d’amélioration de la survie sans progression (PFS) a été atteint. Les patientes ayant
reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et
ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une
amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie
seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.
42
Tableau 18. Résultats d’efficacité de l’étude BO17707 (ICON7)
Survie sans progression
CP
(n = 764)
16,9
CPB7,5+
(n = 764)
19,3
0,86 [0,75 ; 0,98]
(p = 0,0185)
CP
(n = 277)
54,9 %
(p = 0,0188)
Survie globale
3
Médiane de la survie sans
progression PFS (mois)
2
Risque relatif (IC 95 %)
2
Taux de réponse objective
1
Taux de réponse
CPB7,5+
(n = 272)
64,7 %
Médiane (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
1
2
CP
(n = 764)
58,0
CPB7,5+
(n = 764)
57,4
0,99 (0,85 ; 1,15)
(p = 0,8910)
Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.
Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
3
Analyse de la survie globale finale réalisée au moment où 46,7 % des patients étaient décédés à la date du 31
mars 2013 (cut-off).
L’analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off)
montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank
bilatéral : 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras
CPB 7,5+.
Les analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l’exérèse, sont résumées
dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent une robustesse de l’analyse primaire de la PFS telle que
présentée dans le Tableau 18.
43
Tableau 19. Résultats de la PFS
1
par stade de la maladie et statut de l’exérèse de l’étude
BO17707 (ICON7)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale
2,3
CP
CPB7,5+
(n = 368)
(n = 383)
Médiane de la survie sans
17,7
19,3
progression (mois)
0,89
Risque relatif (IC 95 %)
4
(0,74, ; 1,07)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale
3
CP
CPB7,5+
(n = 154)
(n = 140)
Médiane de la survie sans
10,1
16,9
progression (mois)
0,67
Risque relatif (IC 95 %)
4
(0,52 ; 0,87)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
CP
CPB7,5+
(n = 97)
(n = 104)
Médiane de la survie sans
10,1
13,5
progression (mois)
0,74
Risque relatif (IC 95 %)
4
(0,55 ; 1,01)
Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique.
3
5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
4
Par rapport au groupe témoin.
1
2
Cancer de l’ovaire en rechute
La tolérance et l’efficacité du bevacizumab dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans trois essais de phase III
(AVF4095g, MO22224 et GOG-0213) chez différentes populations de patientes et avec différents
protocoles de chimiothérapie.
•
L’étude AVF4095g a évalué l’efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes
atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en
rechute sensible aux sels de platine.
L’étude GOG-0213 a évalué l’efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et au paclitaxel, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes
atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en
rechute sensible aux sels de platine.
L’étude MO22224 a évalué l’efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes
d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute
résistant aux sels de platine.
•
•
AVF4095g
La tolérance et l’efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial de
l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui
n’avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement
antérieur par bevacizumab, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle,
contrôlé versus placebo (AVF4095g). L’étude comparait l’effet de l’ajout du bevacizumab à la
44
chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi de bevacizumab en monothérapie jusqu’à
progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul.
Seules ont été inclues dans cette étude, les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, péritonéal
primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après
le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n’avaient pas reçu préalablement de
chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n’ont pas été traitées préalablement par du
bevacizumab ou d’autres inhibiteurs du VEGF ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Un total de 484 patientes atteintes d’une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1:1),
dans les deux bras suivants :
•
Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m
2
, jours 1 et 8) suivis du placebo toutes
les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines)
seul jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
•
Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m
2
, jours 1 et 8) suivis du bevacizumab
(15 mg/kg, jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 10 cycles, suivis du
bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu’à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon les
critères RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la
durée de la réponse, la survie globale et la tolérance. Une revue indépendante de critère principal a
également été conduite.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20.
45
Tableau 20. Résultats d’efficacité de l’étude AVF4095g
Survie sans progression
Évaluation du comité de revue
indépendant
Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
Traitements hors
protocole non censurés
Médiane de la
survie sans
progression
(mois)
Risque relatif (IC
95 %)
p
Traitements hors
protocole censurés
Médiane de la
survie sans
progression
(mois)
Risque relatif (IC
95 %)
p
Taux de réponse objective
Évaluation des investigateurs
8,4
12,4
8,6
12,3
0,524 [0,425 ; 0,645]
< 0,0001
0,480 [0,377 ; 0,613]
< 0,0001
8,4
12,4
8,6
12,3
0,484 [0,388 ; 0,605]
< 0,0001
Évaluation des investigateurs
0,451 [0,351 ; 0,580]
< 0,0001
% de patientes
avec une réponse
objective
p
Survie globale
Évaluation du comité de revue
indépendant
Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
57,4 %
78,5 %
53,7 %
74,8 %
< 0,0001
Placebo + C/G
(n = 242)
32,9
< 0,0001
Bevacizumab + C/G
(n = 242)
33,6
Médiane de la
survie globale
(mois)
Risque relatif (IC
95 %)
p
0,952 [0,771 ; 1,176]
0,6479
Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le
dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 21.
46
Tableau 21. Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la
rechute
Évaluation des investigateurs
Placebo + C/G
Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
8,0
0,41 (0,29 - 0,58)
9,7
0,55 (0,41 - 0,73)
12,4
11,9
Temps depuis le dernier traitement à base
de sels de platine et la rechute
6 à 12 mois (n = 202)
Médiane
Risque relatif (IC 95 %)
> 12 mois (n=282)
Médiane
Risque relatif (IC 95 %)
GOG-0213
L’étude GOG-0213, un essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, a évalué la tolérance et
l’efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes
de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu
précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n’y avait pas de critère d’exclusion
pour un traitement antérieur par anti-angiogénique. L’étude a évalué l’effet de l’ajout du bevacizumab
au carboplatine et au paclitaxel suivis de bevacizumab en monothérapie jusqu’à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable comparé à un traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
•
Bras CP : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m
2
IV) toutes les 3 semaines pendant
6 cycles, et jusqu’à 8 cycles.
•
Bras CPB : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m
2
IV) et le bevacizumab (15 mg/kg)
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 8 cycles, suivis du bevacizumab (15 mg/kg
toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable.
La majorité des patientes du bras CP (80,4 %) et du bras CPB (78,9 %) était de type caucasien. L’âge
médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de 59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes
(CP : 64,6 %, CPB : 68,8 %) était âgée de moins de 65 ans. A l’inclusion, la majorité des patientes
dans chaque bras de traitement avait un indice de performance GOG de 0 (CP : 82,4 %, CPB : 80,7 %)
ou de 1 (CP : 16,7 %, CPB : 18,1 %). Un indice de performance GOG de 2 à l’inclusion a été rapporté
chez 0,9 % des patientes dans le bras CP et chez 1,2 % des patientes dans le bras CPB.
Le critère principal d’efficacité était la survie globale. Le critère secondaire principal d’efficacité était
la survie sans progression (PFS). Les résultats sont présentés dans le tableau 22.
47
Tableau 22. Résultats d’efficacité
1,2
de l’étude GOG-0213
Critère principal
Survie globale (OS)
Médiane de la survie globale (mois)
Risque relatif (IC 95%) (eCRF)
a
p
Risque relatif (IC 95 %) (formulaire d’inscription)
b
p
Critère secondaire
Survie sans progression (PFS)
Médiane de la survie sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
p
1
2
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
37,3
42,6
0,823 [IC : 0,680 ; 0,996]
0,0447
0,838 [IC : 0,693 ; 1,014]
0,0683
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
10,2
13,8
0,613 [IC : 0,521 ; 0,721]
< 0,0001
Analyse finale
L’analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient déterminées par les investigateurs selon les critères
GOG RECIST (directive RECIST révisée [version 1.1]. Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a
Le risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels de Cox stratifiés par la durée de
l’intervalle sans sel de platine avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport électronique)
et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non (Oui = randomisé pour subir une
cytoréduction ou randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non = n’est pas candidat ou ne consent pas à la
cytoréduction).
b
Stratifiés par la durée de l’intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par le formulaire
d’inscription et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non.
L’essai a atteint son objectif principal d’amélioration de la survie globale. Les données issues des
eCRF montrent que le traitement par bevacizumab à 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à
une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu’à 8 cycles, suivis de
bevacizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, a entrainé une amélioration
cliniquement pertinente et statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au
traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
MO22224
L’étude MO22224 a évalué l’efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une
chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s’agit d’une étude de phase III, en
ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la
chimiothérapie seule (CT).
Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie
seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée [PLD]) soit une chimiothérapie en
association au bevacizumab. :
Bras CT (chimiothérapie seule) :
•
Paclitaxel 80 mg/m
2
en perfusion IV d’1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
•
Topotécan 4mg/m
2
en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En
alternative, une dose de 1,25 mg/m
2
pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes
les 3 semaines.
•
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m
2
en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1
uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en
perfusion d’1 heure.
Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab) :
•
La chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10 mg/kg en perfusion IV toutes les
48
2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines s’il était utilisé en association au
topotécan 1,25 mg/m
2
aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).
Les patientes éligibles étaient atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de
platine composé d’un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes
devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de
radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La
majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT :
56,4 % vs bras CT + BV : 61,2 %). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance
ECOG de 1 ou ≥ 2 était de 38,7 % et de 5,0 % dans le bras CT et de 29,8 % et 9,0 % dans le bras CT +
BV. L’origine ethnique était connue dans 29,3 % des cas et la majorité des patientes était de type
caucasien. L’âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25 à 84 ans). Un total de
16 patientes (4,4 %) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d’interruption en raison de survenue
d’effets indésirables étaient de 8,8 % dans le bras CT et de 43,6 % dans le bras CT + BV
(majoritairement en raison d’effets indésirables de grades 2-3) et le temps médian jusqu’à interruption
était de 5,2 mois dans le bras CT + BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d’interruption en
raison de survenue d’effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8 % dans
le bras CT comparé à 50,0 % dans le bras CT + BV. Le risque relatif pour la survie sans progression
dans les sous-groupes < 65 ans et ≥ 65 ans était respectivement de 0,47 (IC à 95 % : 0,35 ; 0,62) et de
0,45 (IC à 95 % : 0,31 ; 0,67).
Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de
réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23. Résultats d’efficacité de l’étude MO22224
Critère principal
Survie sans progression*
CT
(n = 182)
3,4
0,379 [0,296 ; 0,485]
< 0,0001
Critères secondaires
Taux de réponse objective**
CT
(n = 144)
% de patientes avec une
réponse objective
p
Survie Globale (analyse finale)***
18 (12,5 %)
0,0007
CT
(n = 182)
Médiane de la survie globale
(mois)
Risque relatif
(IC 95 %)
p
13,3
0,870 [0,678 ; 1,116]
0,2711
CT + BV
(n = 179)
16,6
CT + BV
(n = 142)
40 (28,2 %)
CT + BV
(n = 179)
6,7
Médiane (mois)
Risque relatif
(IC 95 %)
p
Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
*L’analyse primaire a été réalisée avec une date limite fixée au 14 novembre 2011 (cut-off).
**Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l’inclusion.
***L’analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7 %
des patientes inclues, a été observée.
49
L’essai a atteint son objectif principal d’amélioration de la survie sans progression. Comparé aux
patientes traitées par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute
résistante aux sels de platine, les patientes traitées par le bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les
2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s’il était utilisé en association avec 1,25 mg/m
2
de
topotécan aux jours 1-5 toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont continué à
recevoir le bevacizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avaient une
amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires de
la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan
et PLD) sont résumées dans le tableau 24.
Tableau 24. Analyse exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par
cohorte de chimiothérapie
CT
Paclitaxel
Médiane de la survie sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Médiane de la survie globale (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Topotécan
Médiane de la survie sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Médiane de la survie globale (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD)
Médiane de la survie sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Médiane de la survie globale (mois)
Risque relatif (IC 95 %)
Cancer du col de l’utérus
GOG-0240
L’efficacité et la sécurité du bevacizumab en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine
ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus
persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l’étude GOG-0240, un essai
de phase III, randomisé, à quatre bras, en ouvert, multicentrique.
Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :
•
Paclitaxel 135 mg/m
2
en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 1, toutes les trois semaines.
Paclitaxel 135 mg/m
2
en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m
2
en perfusion
IV au jour 1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m
2
en
50
CT + BV
n = 115
9,2
0,47 [0,31 ; 0,72]
22,4
0,64 [0,41 ; 0,99]
n = 120
6,2
0,28 [0,18 ; 0,44]
13,8
1,07 [0,70 ; 1,63]
n = 126
5,1
0,53 [0,36 ; 0,77]
13,7
0,91 [0,61 ; 1,35]
3,9
13,2
2,1
13,3
3,5
14,1
•
•
perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, toutes les trois semaines.
•
Paclitaxel 175 mg/m
2
en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m
2
en
perfusion IV de 30 minutes aux jours 1-3, plus bevacizumab 15mg/kg en perfusion IV au jour 1,
toutes les trois semaines.
Les patientes de l’essai étaient atteintes d’un carcinome épidermoïde, d’un carcinome adénosquameux,
ou d’un adénocarcinome du col de l’utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au
traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n’ayant pas reçu un traitement préalable par
bevacizumab ou d’autres inhibiteurs du VEGF ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
L’âge médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule
et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab ;
9,3 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5 % des patientes dans le groupe
traité par chimiothérapie + bevacizumab, avaient plus de 65 ans.
Parmi les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes était de type caucasien
(80,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3 % dans le groupe traité par
chimiothérapie + bevacizumab), présentait un carcinome épidermoïde (67,1 % dans le groupe traité
par chimiothérapie seule et 69,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait
une affection persistante / en rechute (83,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8 %
dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0 %
dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie +
bevacizumab), présentait une atteinte ganglionnaire (50,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie
seule et 56,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), et n’avait pas reçu de sels de
platine depuis plus de 6 mois (72,5 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4 % dans le
groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab).
Le critère principal d’efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d’efficacité incluaient
la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l’analyse primaire et de
l’analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l’ajout du bevacizumab au traitement
et en fonction du schéma de traitement dans les tableaux 25 et 26.
51
Tableau 25. Résultats d’efficacité de l’étude GOG-0240 en fonction de l’ajout de bevacizumab
au traitement
Chimiothérapie
(n = 225)
Critère principal
Survie globale - Analyse primaire
6
Médiane (mois)
1
Risque relatif (IC 95 %)
Survie globale - Analyse de suivi
7
Médiane (mois)
1
Risque relatif (IC 95 %)
12,9
Chimiothérapie + bevacizumab
(n = 227)
16,8
0,74 [0,58 ; 0,94]
(p
5
= 0,0132)
16,8
0,76 [0,62 ; 0,94]
(p
5,8
= 0,0126)
13,3
Critères secondaires
Survie sans progression - Analyse primaire
6
Médiane de la survie sans progression
6,0
1
(mois)
Risque relatif (IC 95 %)
8,3
0,66 [0,54 ; 0,81]
(p
5
< 0,0001)
Meilleure réponse globale - Analyse primaire
6
Patientes répondant au traitement
76 (33,8 %)
103 (45,4 %)
2
(taux de réponse )
IC 95 % pour les taux de réponse
3
[27,6 % ; 40,4 %]
[38,8 % ; 52,1 %]
Différence entre les taux de réponse
11,60 %
IC 95% pour les différences entre les
[2,4 % ; 20,8 %]
4
taux de réponse
p (test du Chi-2)
0,0117
1
2
Estimations de Kaplan-Meier.
Patientes et pourcentage de patientes avec une réponse complète ou une réponse partielle confirmées comme
meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l’inclusion.
3
IC 95 % pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
4
IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d’Hauck-Anderson.
5
Test du log-rank (stratifié).
6
L’analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est
considérée comme l’analyse finale.
7
L’analyse de suivi été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 (cut-off).
8
La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif.
52
Tableau 26. Résultats de la survie globale de l’étude GOG-0240 en fonction du schéma de
traitement
Comparaison des
traitements
Autres facteurs
Survie globale -
Analyse primaire
1
Risque relatif (IC
95 %)
0,72 (0,51 ; 1,02)
(17,5 vs
14,3 mois ; p = 0,0609)
0,76 (0,55 ; 1,06)
(14,9 vs 11,9 mois ;
p = 0,1061)
1,15 (0,82 ; 1,61)
(14,9 vs 17,5 mois ;
p = 0,4146)
1,13 (0,81 ; 1,57)
(11,9 vs
14,3 mois ; p = 0,4825)
Survie globale -
Analyse de suivi
2
Risque relatif (IC
95 %)
0,75 (0,55 ; 1,01)
(17,5 vs 15,0 mois ;
p = 0,0584)
0,79 (0,59 ; 1,07)
(16,2 vs 12,0 mois ;
p = 0,1342)
1,15 (0,85 ; 1,56)
(16,2 vs 17,5 mois ;
p = 0,3769)
1,08 (0,80 ; 1,45)
(12,0 vs 15,0 mois ;
p = 0,6267)
Bevacizumab vs Sans
bevacizumab
Cisplatine +
Paclitaxel
Topotécan +
Paclitaxel
Topotécan + Paclitaxel vs
Cisplatine + Paclitaxel
Bevacizumab
Sans
bevacizumab
1
L’analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est
considérée comme l’analyse finale.
2
L’analyse de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 ;
toutes les valeurs du p ont été données dans un but descriptif uniquement.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l’adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome
bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et le
carcinome urothélial (à l’exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à
cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la
tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à l’exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à
cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (à l’exclusion du rhabdomyosarcome et des
tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à l’exclusion des blastomes et des sarcomes)
et le carcinome du col et du corps utérin.
Gliome de haut grade
Aucune activité anti-tumorale n’a été observée dans le cadre de deux précédentes études réalisées sur
un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d’un gliome de haut grade en récidive ou en
progression, traités par du bevacizumab et de l’irinotecan (CPT-11). Il n’existe pas assez
d’informations permettant de déterminer la tolérance et l’efficacité du bevacizumab chez des enfants
atteints d’un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.
•
Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d’un gliome de haut grade en
récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d’un glioblastome [de
grade IV selon la classification de l’OMS], 9 d’un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d’un
oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10 mg/kg) à
deux semaines d’intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125 -
350 mg/m
2
) une fois toutes les deux semaines jusqu’à progression. Aucune réponse
radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n’a été
observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l’hypertension artérielle, la fatigue
ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.
Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d’un gliome de haut grade en
rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l’OMS, 9 de grade III), ont
53
•
été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de
l’irinotecan (125 mg/m
2
) toutes les deux semaines. Il n’y a eu aucune réponse complète et deux
réponses partielles (selon les critères de MacDonald).
Dans une étude randomisée de phase II (BO25041), 121 patients âgés de ≥ 3 ans à < 18 ans, atteints
d’un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement
diagnostiqué, ont été traités par radiothérapie post-opératoire associée au temozolomide en adjuvant
avec ou sans bevacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines en IV.
L’étude n’a pas atteint son critère de jugement principal consistant à démontrer une amélioration
significative de la survie sans événement (SSE) (évaluée par le Comité central d’examen de radiologie
[CRRC]) lorsque bevacizumab était associé au bras radiothérapie + témozolomide comparé au bras
radiothérapie + témozolomide seul (HR = 1,44, IC 95 % : 0,90 ; 2,30). Ces résultats étaient cohérents
avec ceux issus de nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes cliniquement
pertinents. Les résultats pour tous les critères secondaires (la survie sans événement évaluée par
l’investigateur, le taux de réponse global et la survie globale) étaient cohérents en ne montrant aucune
amélioration associée à l’adjonction du bevacizumab au bras radiothérapie + témozolomide comparé
au bras radiothérapie + témozolomide seul.
L’association du bevacizumab à la radiothérapie + témozolomide n’a pas démontré de bénéfice
clinique dans l’étude BO25041 portant sur 60 patients pédiatriques évaluables, atteints d’un gliome de
haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué (voir
information sur l’utilisation pédiatrique à la rubrique 4.2).
Sarcome des tissus mous
Dans une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 154 patients âgés de ≥ 6 mois à
< 18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous
non-rhabdomyosarcome métastatiques, a été traité par le traitement de référence (induction
IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de Vinorelbine en maintenance et de cyclophosphamide) avec
ou sans bevacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une durée de traitement d’environ 18 mois. Au
moment de l’analyse primaire finale, le critère principal de survie sans évènements basée sur une
revue centrale indépendante n’a pas montré une différence statistiquement significative entre les deux
bras de traitement, avec un HR de 0,93 (IC 95 % : 0,61 ; 1,41 ; p = 0,72). La différence de taux de
réponse objective par revue centrale indépendante était de 18 % (IC : 0,6 % ; 35,3 %) entre les deux
bras de traitement chez les quelques patients ayant une tumeur évaluable à l’inclusion et une réponse
confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27/75 patients (36,0 %, IC 95 % : 25,2 % ; 47,9 %)
dans le bras chimiothérapie et 34/63 patients (54,0 %, IC 95 % : 40,9 % ; 66,6 %) dans le bras BV +
chimiothérapie. Les analyses finales de survie globale (OS) n’ont montré aucun bénéfice clinique
significatif de l’ajout du bevacizumab à la chimiothérapie dans cette population de patients.
L’association du bevacizumab au traitement de référence n’a pas démontré de bénéfice clinique dans
l’essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans)
atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques
(voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).
L’incidence des effets indésirables, dont des effets indésirables de grade ≥ 3 et des effets indésirables
graves, était similaire entre les deux bras de traitement. Aucun effet indésirable d’évolution fatale n’a
eu lieu dans l’un ou l’autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la progression de la
maladie. Le bevacizumab en association avec le traitement multimodal standard semble avoir été
toléré dans cette population pédiatrique.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de dix études cliniques
réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le
bevacizumab était administré par perfusion IV. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la
54
tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab
était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg.
Distribution
La valeur caractéristique du volume du compartiment central (V
c
) des patients était de 2,73 L pour les
femmes et de 3,28 L pour les hommes, ce qui est dans l’intervalle des valeurs rapportées pour les IgGs
et les autres anticorps monoclonaux. La valeur caractéristique du volume du compartiment
périphérique (V
p
) était de 1,69 L pour les femmes et de 2,35 L pour les hommes lorsque le
bevacizumab est administré avec des agents antinéoplasiques. Après correction selon le poids
corporel, le V
c
était plus important (+ 20 %) chez les hommes que chez les femmes.
Biotransformation
L’évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de
125I‑bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule
d’IgG native ne se liant pas au VEGF. Le métabolisme et l’élimination du bevacizumab sont similaires
à ceux de l’IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l’ensemble du corps,
y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et
hépatique. La liaison de l’IgG au récepteur FcRn conduit à la protection vis-à-vis du métabolisme
cellulaire et à la longue demi-vie terminale.
Élimination
La valeur de la clairance des patients est en moyenne égale à 0,188 L/jour chez la femme et à
0,220 L/jour chez l’homme. Après correction selon le poids corporel, la clairance du bevacizumab
était plus importante (+ 17 %) chez les hommes que chez les femmes. Selon un modèle à deux
compartiments, la demi-vie d’élimination de référence est de 18 jours pour une femme et de 20 jours
pour un homme.
Une albuminémie basse et une charge tumorale élevée sont généralement indicateurs d’une sévérité de
la maladie. La clairance du bevacizumab était accélérée d’environ 30 % chez les patients avec un taux
bas d’albumine et de 7 % chez les patients avec charge tumorale élevée comparés à des patients
typiques avec des valeurs médianes d’albuminémie et de charge tumorale.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
La pharmacocinétique de population a été analysée chez des patients adultes et pédiatriques afin
d’évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Chez les adultes, les résultats obtenus n’ont
révélé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du bevacizumab en fonction
de l’âge.
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant rénal, puisque le rein
n’est pas un organe majeur du métabolisme ou de l’excrétion du bevacizumab.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique, puisque le foie
n’est pas un organe majeur de l’élimination ou de l’excrétion du bevacizumab.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du bevacizumab a été évaluée chez 152 enfants, adolescents et jeunes adultes
(de 7 mois à 21 ans, pesant entre 5,9 et 125 kg) au cours de 4 études cliniques utilisant un modèle de
population pharmacocinétique. Les résultats pharmacocinétiques montrent que la clairance et le
55
volume de distribution du bevacizumab étaient comparables entre les patients pédiatriques et les
jeunes adultes lorsqu’ils étaient normalisés au poids corporel, avec une exposition à la baisse lorsque
le poids corporel diminuait. L’âge n’était pas associé avec la pharmacocinétique du bevacizumab
lorsque le poids corporel était pris en compte.
La pharmacocinétique du bevacizumab a bien été caractérisée par le modèle pharmacocinétique de la
population pédiatrique chez 70 patients dans l’étude BO20924 (de 1,4 à 17,6 ans ; avec un poids
compris entre 11,6 et 77,5 kg) et chez 59 patients dans l’étude BO25041 (de 1 à 17 ans ; avec un poids
compris entre 11,2 et 82,3 kg). Dans l’étude BO20924, l’exposition au bevacizumab était
généralement moindre, comparativement à un patient adulte typique à la même dose. Dans l’étude
BO25041, l’exposition au bevacizumab était généralement similaire, comparativement à un patient
adulte typique à la même dose. Dans les deux études, l’exposition au bevacizumab avait une tendance
à la baisse lorsque le poids corporel diminuait.
5.3
Données de sécurité préclinique
Lors d’études d’une durée atteignant 26 semaines chez le singe cynomolgus, à des concentrations
sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiques moyennes attendues
en clinique, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de
conjugaison n’étaient pas soudés. Chez les lapins, le bevacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à
des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont
avérés totalement réversibles.
Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab.
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez l’animal afin d’évaluer l’effet sur la fertilité. Un effet
indésirable sur la fécondité féminine est cependant prévisible, car des études de la toxicité par
administration réitérée chez l’animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens,
une raréfaction ou absence des corps jaunes et une diminution associée du poids des ovaires et de
l’utérus ainsi qu’une réduction du nombre de cycles menstruels.
Le bevacizumab s’est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets
observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et fœtal, un nombre accru de
résorptions fœtales et une majoration de l’incidence d’altérations fœtales squelettiques et
macroscopiques spécifiques. Une issue fœtale défavorable a été observée à toutes les doses examinées,
dont la plus basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que
chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2 semaines. Des informations relatives aux
malformations fœtales observées après commercialisation figurent aux rubriques 4.6 Fertilité,
grossesse et allaitement et 4.8 Effets indésirables.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Dihydrate de tréhalose
Phosphate de sodium monobasique et monohydrate
Phosphate disodique
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
56
Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans
des solutions de glucose (5 %).
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
30 mois
Médicament dilué
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et
8 °C, puis pendant 48 heures supplémentaires à une température n’excédant pas 30 °C dans une
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). D’un point de vue microbiologique, une
utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement après
reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et
ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée
dans des conditions d’asepsie contrôlées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
4 mL de solution en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butylé), contenant
100 mg de bevacizumab.
16 mL de solution en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butylé), contenant
400 mg de bevacizumab.
Boîte de 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ne pas agiter le flacon.
Alymsys doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les règles d’asepsie afin
d’assurer la stérilité de la solution préparée. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées
pour préparer Alymsys.
Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d’administration requis
avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). La concentration de la solution
finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/mL et 16,5 mg/mL. Dans la majorité des cas,
le volume d’Alymsys nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9
mg/ml (0,9 %) dans un volume total de 100 mL.
Aucune incompatibilité entre Alymsys et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de
polyvinyle ou en polyoléfine n’a été observée.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des
décolorations avant leur administration.
57
Alymsys est à usage unique compte tenu qu’il ne contient pas de conservateur. Tout médicament non
utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/20/1509/001 – 100 mg/4 mL
EU/1/20/1509/002 – 400 mg/16 mL
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament (EMA) :
http://www.ema.europa.eu.
58
A.
ANNEXE II
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
59
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
60
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
61
A. ÉTIQUETAGE
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et monohydrate, phosphate disodique,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 4 mL
100 mg/4 mL
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
63
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/20/1509/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
64
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Alymsys 25 mg/mL solution stérile
bevacizumab
IV après dilution
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/4 mL
6.
AUTRE
65
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 400 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et monohydrate, phosphate disodique,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 16 mL
400 mg/16 mL
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
66
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/20/1509/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
67
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Alymsys 25 mg/mL solution stérile
bevacizumab
IV après dilution
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
400 mg/16 mL
6.
AUTRE
68
B. NOTICE
69
Notice : Information de l’utilisateur
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les événements
indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
−
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
−
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
−
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce qu’Alymsys et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Alymsys
Comment utiliser Alymsys
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Alymsys
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu’Alymsys et dans quel cas est-il utilisé
1.
La substance active d’Alymsys est un anticorps monoclonal humanisé (qui est un type de protéine
normalement fabriqué par le système immunitaire pour aider l’organisme à se défendre contre les
infections et les cancers), le bevacizumab. Le bevacizumab se lie sélectivement à une protéine appelée
facteur de croissance endothélial vasculaire humain (VEGF) qui est présente dans le revêtement
intérieur des vaisseaux sanguins et lymphatiques. La protéine VEGF induit la croissance des vaisseaux
sanguins dans les tumeurs. Ces vaisseaux apportent l’oxygène et les nutriments nécessaires aux
tumeurs. Dès que le bevacizumab se lie au VEGF, la croissance des tumeurs est inhibée en bloquant la
formation des nouveaux vaisseaux qui alimentent la tumeur en nutriments et en oxygène.
Alymsys est un médicament utilisé chez les patients adultes pour le traitement de cancers
métastatiques du gros intestin, par exemple du côlon ou du rectum. Alymsys sera administré en
association avec une chimiothérapie contenant une fluoropyrimidine.
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement de cancers métastatiques du
sein. Dans le cancer du sein, Alymsys sera administré avec une chimiothérapie de médicaments
appelés paclitaxel ou capécitabine.
Alymsys est également utilisé chez des patients adultes pour le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules avancé. Alymsys sera administré avec une chimiothérapie contenant un sel de platine.
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules avancé lorsque les cellules cancéreuses présentent une mutation spécifique d’une
protéine appelée (Epidermal
Growth Factor Receptor)
EGFR. Alymsys sera administré en association
à l’erlotinib.
70
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement du cancer du rein avancé.
Dans le cancer du rein, il sera administré avec un autre médicament appelé interféron.
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement des stades avancés du cancer
épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. En cas d’utilisation chez des
patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, il
sera administré en association avec du carboplatine et du paclitaxel.
Lorsqu’il est utilisé pour ces patientes adultes ayant un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de
Fallope ou péritonéal primitif, à un stade avancé, dont la maladie est revenue après au moins 6 mois
après qu’elles aient reçu leur dernier traitement de chimiothérapie contenant un sel de platine,
Alymsys sera administré en association au carboplatine et à la gemcitabine ou au carboplatine et au
paclitaxel.
Lorsqu’il est utilisé pour ces patientes adultes ayant un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de
Fallope ou péritonéal primitif, à un stade avancé, dont la maladie est revenue dans les 6 mois après
qu’elles aient reçu leur dernier traitement de chimiothérapie contenant un sel de platine, Alymsys sera
administré en association au topotécan, ou à la doxorubicine liposomale pégylée.
Alymsys est également utilisé pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de
l’utérus persistant, en rechute ou métastatique. Alymsys sera administré en association au paclitaxel et
au cisplatine, ou au paclitaxel et au topotécan pour les patientes ne pouvant recevoir de chimiothérapie
à base de sels de platine.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Alymsys
2.
N’utilisez jamais Alymsys :
•
Si vous êtes allergique au bevacizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
•
Si vous êtes allergique à un produit obtenu à partir de cellules ovariennes de hamster chinois
(CHO) ou à un autre anticorps recombinant humain ou humanisé.
•
Si vous êtes enceinte.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Alymsys :
•
Il est possible qu’Alymsys puisse accroître le risque de perforation de l’intestin. Si vous avez
des maladies pouvant être à l’origine d’une inflammation abdominale (par exemple diverticulite,
ulcère de l’estomac, colite associée à une chimiothérapie), parlez-en à votre médecin.
Alymsys pourrait augmenter le risque de développer une communication anormale ou un
passage entre deux organes et entre des vaisseaux. Le risque de développer des communications
entre le vagin et une partie de l’intestin peut augmenter, si vous avez un cancer du col de
l’utérus persistant, en rechute ou métastatique.
Alymsys peut augmenter le risque de saignement ou perturber la cicatrisation des plaies après
une intervention chirurgicale. Si une opération est planifiée, si vous avez eu une intervention
chirurgicale majeure au cours des derniers 28 jours ou si vous avez encore une plaie chirurgicale
non cicatrisée, vous ne devez pas recevoir ce médicament.
Alymsys pourrait augmenter le risque de développer des infections graves de la peau ou des
couches plus profondes sous la peau, en particulier si vous avez eu une perforation de l’intestin
ou des problèmes de cicatrisation des plaies.
Alymsys peut accroître l’incidence de l’hypertension artérielle. Si vous avez une hypertension
artérielle mal contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs, parlez-en à votre médecin car il
71
•
•
•
•
est important de s’assurer que votre tension artérielle est bien contrôlée avant de débuter un
traitement par Alymsys.
•
•
•
Si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin
Ce médicament augmente le risque de présence de protéines dans vos urines, particulièrement si
vous avez déjà une hypertension artérielle.
Le risque de développer des caillots sanguins dans vos artères (un type de vaisseau sanguin)
peut augmenter si vous avez plus de 65 ans, si vous êtes atteints de diabète ou si vous avez eu
précédemment des caillots sanguins dans vos artères. Parlez-en à votre médecin, les caillots
sanguins pouvant entraîner une insuffisance cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
Alymsys peut également augmenter le risque de développer des caillots sanguins dans vos
veines (un type de vaisseau sanguin).
Alymsys peut entraîner des saignements, particulièrement des saignements liés à la tumeur.
Consultez votre médecin si vous ou votre famille avez tendance à souffrir de problèmes
hémorragiques ou si vous prenez des médicaments fluidifiant le sang pour n’importe quelle
raison.
Il est possible qu'Alymsys puisse entraîner des saignements dans votre cerveau et autour de
celui-ci. Parlez-en à votre médecin si vous avez un cancer métastatique affectant le cerveau.
Il est possible qu’Alymsys augmente le risque d’un saignement dans vos poumons, comprenant
une toux ou un crachat de sang. Parlez-en à votre médecin si vous avez déjà identifié cela.
Alymsys peut augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque. Il est important
que votre médecin sache si vous avez déjà reçu des anthracyclines (par exemple de la
doxorubicine, un type spécifique de chimiothérapie utilisé pour traiter certains cancers) ou une
radiothérapie du thorax, ou si vous avez une maladie cardiaque.
Ce médicament pourrait entraîner des infections et une diminution du nombre de neutrophiles
(un type de cellules sanguines importantes pour la protection contre les bactéries).
Il est possible qu’Alymsys entraîne une hypersensibilité et/ou réaction à la perfusion (réaction
liée à l'injection de votre médicament). Parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
si vous avez déjà rencontré après les injections un problème, tel qu’un étourdissement/sensation
d’évanouissement, un étouffement, un œdème ou une éruption cutanée.
Un événement indésirable neurologique rare appelé Syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible (SEPR) a été associé au traitement par Alymsys. Si vous avez mal à la tête, des
troubles de la vision, une confusion ou une attaque avec ou sans hypertension artérielle,
consultez votre médecin.
Des cas de mort tissulaire osseuse (ostéonécrose) dans les os autres que la mâchoire ont été
observés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par Alymsys. Des douleurs au niveau
de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des gonflements ou des plaies à l’intérieur de la
bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou la perte d’une
dent, peuvent être des signes et symptômes de lésions osseuses dans la mâchoire (ostéonécrose).
Parlez-en immédiatement à votre médecin et à votre dentiste si vous ressentez l’un de ces
symptômes.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
72
Veuillez consulter votre médecin si l’un des cas ci-dessus vous concerne uniquement, ou vous a
concerné dans le passé.
Avant de recevoir Alymsys ou pendant le traitement par Alymsys :
•
si vous avez ou avez eu des douleurs au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des
gonflements ou des plaies dans la bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur
dans la mâchoire, ou la perte d’une dent, parlez-en à votre médecin et à votre dentiste
immédiatement.
•
si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, prévenez votre
dentiste que vous êtes traité par Alymsys, en particulier si vous recevez ou avez reçu une
injection de bisphosphonates dans votre sang.
Il peut vous être demandé de faire un bilan dentaire avant de commencer le traitement par Alymsys.
Alymsys a été développé et fabriqué pour traiter le cancer par injection dans la circulation sanguine. Il
n’a pas été développé ni fabriqué pour une injection dans l’œil. Il n’est par conséquent pas autorisé pour
être utilisé selon cette voie d’administration. Lorsque Alymsys est injecté directement dans l’œil
(utilisation non autorisée), les événements indésirables suivants peuvent apparaître :
•
Infection ou inflammation du globe oculaire,
•
Rougeur des yeux, présence de petites particules ou de tâches dans la vision (corps flottants),
douleur oculaire,
•
Vision de flashs de lumière avec corps flottants, évoluant vers une perte d’une partie de votre
vision,
•
Augmentation de la pression intraoculaire,
•
Saignements dans les yeux
.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Alymsys n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de
18 ans car la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez ces populations de patients.
Autres médicaments et Alymsys
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Des associations d’Alymsys avec un autre médicament, appelé le malate de sunitinib (prescrit dans les
cancers du rein et gastrointestinal) peuvent entraîner des effets indésirables sévères. Parlez-en à votre
médecin pour vous assurer que vous ne prenez pas ces médicaments en association.
Informez votre médecin si vous utilisez des traitements à base de sels de platine ou à base de taxane
pour un cancer du poumon ou du sein métastatique. Ces traitements en association à Alymsys peuvent
augmenter le risque d'effets indésirables sévères.
Si vous avez récemment reçu ou recevez actuellement une radiothérapie, veuillez en informer votre
médecin.
Grossesse, allaitement et fertilité
N’utilisez jamais ce médicament si vous êtes enceinte. Alymsys peut être nocif pour l’enfant à naître
parce qu’il arrête la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin doit vous conseiller
une méthode de contraception à suivre au cours du traitement par Alymsys et pendant au moins 6 mois
après l’administration de la dernière dose de celui-ci.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas allaiter votre enfant au cours du traitement par Alymsys et pendant au moins
6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci en raison de risques d’effets nocifs sur la
croissance et le développement de votre nourrisson.
73
Alymsys peut entraîner une altération de la fertilité. Contactez votre médecin pour plus
d’informations.
Une irrégularité voire absence des règles ainsi qu’une altération de la fertilité peuvent être observées
chez les femmes non ménopausées (qui ont un cycle menstruel). Si vous envisagez d’avoir des
enfants, vous devez en discuter avec votre médecin avant de démarrer le traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il n’a pas été montré qu’Alymsys puisse diminuer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des outils ou des machines. Toutefois, des cas de somnolence et d’évanouissement ont été rapportés
sous Alymsys. Si vous présentez des symptômes altérant votre vision, votre concentration ou votre
aptitude à réagir, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines, jusqu’à disparition des symptômes.
Alymsys contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Alymsys
Dose et fréquence d’administration
La dose d’Alymsys dépend de votre poids et du type de cancer à traiter. La dose recommandée
d’Alymsys est de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg par kg de poids corporel. Votre médecin vous
prescrira la dose d’Alymsys adaptée à votre cas. Vous recevrez une perfusion d’Alymsys toutes les 2
ou 3 semaines. Le nombre total de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au
traitement ; vous devez continuer à recevoir Alymsys jusqu’à ce qu’il ne puisse plus stopper la
croissance de votre tumeur. Votre médecin s’entretiendra de ces points avec vous.
Mode et voie d’administration
Ne pas agiter le flacon. Alymsys est une solution à diluer pour perfusion. En fonction de la dose qui
vous est prescrite, la totalité ou une partie du contenu d’un flacon d’Alymsys sera diluée dans une
solution de chlorure de sodium avant utilisation. Un médecin ou une infirmière vous administrera cette
solution diluée d’Alymsys par perfusion intraveineuse (un goutte-à-goutte dans vos veines). La durée
de la première perfusion sera de 90 minutes. Si la tolérance est bonne, celle de la seconde perfusion
pourra être de 60 minutes. Les perfusions suivantes seront administrées en 30 minutes.
L’administration d’Alymsys doit être temporairement suspendue :
•
si vous développez une hypertension artérielle sévère, nécessitant un traitement par des
médicaments anti-hypertenseurs,
•
si vous avez des problèmes de cicatrisation post-opératoire,
•
si vous subissez une opération chirurgicale.
L’administration d’Alymsys doit être définitivement arrêtée si vous développez :
•
une hypertension artérielle sévère non contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs ; ou
une augmentation sévère et soudaine de la pression artérielle,
•
la présence de protéines dans votre urine accompagnée d’œdème corporel,
•
une perforation dans la paroi de votre intestin,
•
une communication anormale entre la trachée et l’œsophage, entre des organes internes et la
peau, entre le vagin et une partie de l’intestin ou entre d’autres tissus qui normalement ne sont
pas reliés (fistule), et qui est jugée sévère par votre médecin,
•
des infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau,
•
un caillot sanguin dans vos artères,
•
un caillot sanguin dans les vaisseaux sanguins de vos poumons,
•
toute hémorragie sévère.
74
Si vous avez utilisé plus d’Alymsys que vous n'auriez dû
•
Vous pouvez développer une migraine sévère. Dans ce cas, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si une perfusion d’Alymsys n’a pas pu être réalisée :
•
Votre médecin décidera de la date de la prochaine perfusion et s’en entretiendra avec vous.
Si vous arrêtez d’utiliser Alymsys :
L’arrêt du traitement par Alymsys peut interrompre l’effet sur la croissance de la tumeur. N’arrêtez
pas le traitement par Alymsys sans vous en entretenir auparavant avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les événements indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de traitements par Alymsys
en association à une chimiothérapie. Ces événements n’ont donc pas été nécessairement causés
uniquement par Alymsys.
Réactions allergiques
Si vous présentez une réaction allergique, informez-en immédiatement votre médecin ou un membre
de l’équipe médicale. Les signes peuvent inclure : une difficulté à respirer ou une douleur thoracique.
Vous pouvez également présenter des rougeurs de la peau ou des bouffées de chaleurs ou une éruption
transitoire, des frissons et tremblements, des nausées ou des vomissements.
Demandez immédiatement de l’aide si vous souffrez de l’un des événements indésirables
mentionnés ci-dessous.
Les événements indésirables d’intensité sévère pouvant être
très fréquents
(pouvant affecter plus d’1
personne sur 10) comprennent :
•
hypertension artérielle,
•
sensation d’engourdissement ou fourmillements dans les mains ou les pieds,
•
diminution du nombre des cellules dans le sang, y compris des globules blancs qui aident à
lutter contre les infections (cela peut être accompagné de fièvre) et des cellules qui aident le
sang à coaguler,
•
sensation de faiblesse et de manque d’énergie,
•
fatigue,
•
diarrhées, nausées, vomissements et douleur abdominale.
Les événements indésirables d’intensité sévère pouvant être
fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 10) comprennent :
•
perforation intestinale,
•
saignements, y compris les saignements dans les poumons chez les patients atteints de cancer
bronchique non à petites cellules,
•
obstruction d’une artère par un caillot sanguin,
•
obstruction d’une veine par un caillot sanguin,
•
obstruction de vaisseaux sanguins des poumons par un caillot sanguin,
•
obstruction d’une veine des jambes par un caillot sanguin,
•
insuffisance cardiaque,
•
troubles de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale,
•
rougeurs, desquamation, sensibilité, douleur ou cloques sur les doigts ou les pieds,
75
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
diminution du nombre de globules rouges dans le sang,
manque d’énergie,
troubles des intestins et de l’estomac,
douleur musculaire et articulaire, faiblesse musculaire,
sécheresse de la bouche associée à une sensation de soif et/ou urines foncées ou en moins
grande quantité,
inflammation des muqueuses de la bouche et des intestins, des poumons, des voies respiratoires,
des voies urinaires et de la reproduction,
plaies dans la bouche et le tube partant de la bouche vers l’estomac (œsophage), pouvant être
douloureuses et entrainer des difficultés à avaler,
douleurs, incluant des maux de tête, des douleurs au dos et des douleurs au niveau du bassin et
de la région anale,
collection de pus localisé,
infection, et en particulier infection sanguine ou urinaire,
diminution de l’afflux de sang dans le cerveau ou attaque cérébrale,
somnolence,
saignement de nez,
augmentation du rythme cardiaque (pouls),
occlusion intestinale,
bilan urinaire anormal (protéines dans l’urine),
souffle court ou faible taux d’oxygène dans le sang,
infections de la peau ou dans les couches plus profondes sous la peau,
fistule : communication anormale entre des organes internes et la peau ou d’autres tissus qui ne
sont normalement pas reliés, incluant des communications entre le vagin et l’intestin chez les
patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus.
Les évènements indésirables d’intensité sévère et de fréquence
indéterminée
(fréquence ne pouvant
être estimée sur la base des données disponibles) comprennent :
•
infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, particulièrement si
vous avez eu une perforation de l’intestin ou des problèmes de cicatrisation des plaies,
•
réactions allergiques (les signes peuvent inclure une difficulté à respirer, des rougeurs au visage,
des éruptions, une hypotension ou une hypertension, un faible taux d’oxygène dans votre sang,
une douleur thoracique, ou des nausées/vomissements),
•
un effet négatif sur la capacité des femmes à avoir des enfants (voir paragraphe qui suit la liste
des événements indésirables pour plus d’informations),
•
un trouble cérébral avec des symptômes comprenant des convulsions (crises), un mal de tête,
une confusion et des troubles de la vision (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
ou SEPR),
•
symptômes qui suggèrent des changements dans le fonctionnement normal du cerveau (maux de
tête, troubles de la vision, confusion, ou convulsions) et une hypertension artérielle,
•
élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles),
•
obstruction de très petits vaisseaux sanguins dans les reins,
•
pression sanguine anormalement élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons ce qui fait
travailler davantage la partie droite du cœur,
•
perforation dans le cartilage qui sépare les deux narines du nez,
•
perforation de l’estomac ou des intestins,
•
une plaie ouverte ou une perforation des parois de l’estomac ou de l’intestin grêle (les signes
peuvent inclure une douleur abdominale, une sensation de gonflement, des selles noires
goudronneuses, du sang dans vos selles (fèces) ou du sang dans vos vomissements),
•
saignement de la partie basse du gros intestin,
•
lésions des gencives avec atteinte de l’os de la mâchoire, qui ne guérissent pas et qui peuvent
être associées à une douleur ou une inflammation du tissu environnant (voir paragraphe qui suit
la liste des événements indésirables pour plus d’informations),
•
perforation de la vésicule biliaire (les signes et symptômes peuvent inclure une douleur
76
abdominale, de la fièvre et des nausées/vomissements).
Demandez de l’aide dès que possible si vous souffrez de l’un des événements indésirables
mentionnés ci-dessous.
Les évènements indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) non sévères
comprennent :
•
constipation,
•
perte d’appétit,
•
fièvre,
•
problèmes oculaires (dont larmoiement),
•
modification du langage,
•
modification du goût,
•
écoulement nasal,
•
sécheresse cutanée, desquamation et inflammation de la peau, modification de la couleur de
peau,
•
perte de poids,
•
saignement de nez.
Les évènements indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) non sévères
comprennent :
•
modifications de la voix et enrouement.
Les patients âgés de plus de 65 ans ont un risque accru de présenter les évènements indésirables
suivants :
•
des caillots sanguins dans les artères, pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une attaque
cardiaque,
•
diminution du nombre de globules blancs dans le sang et de cellules qui aident le sang à
coaguler,
•
diarrhée,
•
malaise,
•
mal de tête,
•
fatigue,
•
hypertension artérielle.
Alymsys peut également modifier les résultats des analyses demandées par votre médecin. Cela inclut
une diminution du nombre de globules blancs dans le sang, en particulier des neutrophiles (un type de
globules blancs qui aident à se protéger des infections), la présence de protéines dans l’urine, une
diminution du taux de potassium, du taux de sodium, du taux de phosphore (un minéral) dans le sang,
une augmentation du taux de sucre dans le sang ou des phosphatases alcalines (une enzyme) dans le
sang, une augmentation de taux de créatinine sérique (une protéine mesurée par test sanguin pour voir
si vos reins fonctionnent normalement), une diminution du taux d’hémoglobine (qui transporte
l’oxygène dans le sang) qui peuvent être sévères.
Déclaration des événements secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout événement indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Alymsys
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
77
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du
flacon après l’abréviation utilisée pour la date d’expiration EXP. La date d’expiration fait référence au
dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. Si elles ne sont pas
utilisées immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C,
sauf si les solutions pour perfusion ont été préparées dans un environnement stérile. Lorsque la
dilution est réalisée dans un environnement stérile, Alymsys est stable pendant 30 jours entre 2 °C et
8 °C après dilution et pendant une période pouvant aller jusqu’à 48 heures à des températures ne
dépassant pas 30 °C.
Ne pas utiliser Alymsys, si vous remarquez un problème de particule quel qu'il soit, ou une
décoloration avant l’administration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Alymsys
•
La substance active est le bevacizumab. Chaque ml contient 25 mg de bevacizumab, ce qui
correspond à 1,4 à 16,5 mg/mL après dilution telle que recommandée.
•
Chaque flacon de 4 mL contient 100 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 1,4 mg/mL après
la dilution recommandée.
•
Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 16,5 mg/mL après
la dilution recommandée.
•
Les autres composants sont : dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et
monohydrate, phosphate disodique, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 « Alymsys contient du sodium. »).
Comment se présente Alymsys et contenu de l’emballage extérieur
Alymsys est une solution à diluer pour perfusion (solution stérile). La solution à diluer est incolore à
jaune pâle ou brun pâle, légèrement opalescente, contenue dans un flacon en verre avec un bouchon en
caoutchouc. Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab dans 4 mL de solution ou 400 mg de
bevacizumab dans 16 mL de solution. Chaque boîte d’Alymsys contient un flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
Fabricant :
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
78
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Mabxience Research SL
Tél/Tel: +34 917 711 500
България
Zentiva, k.s.
Teл.: +35924417136
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
Danmark
Medical Valley Invest AB
Tlf: +46 40 122131
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
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Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
Ελλάδα
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Τηλ: +30 210 7488 821
España
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Tel: +34 91 534 16 73
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
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Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Ísland
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Sími: +354 522 2900
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Tel: +421 2 3918 3010
Suomi/Finland
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79
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Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament :
http://www.ema.europa.eu.
80
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de bevacizumab*.
Chaque flacon de 4 mL contient 100 mg de bevacizumab.
Chaque flacon de 16 mL contient 400 mg de bevacizumab.
Pour la dilution et autres recommandations de manipulation, voir rubrique 6.6.
*Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de
l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de Hamster Chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Liquide incolore à jaune pâle ou brun pâle, légèrement opalescent.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Alymsys, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients
adultes atteints de cancer colorectal métastatique.
Alymsys, en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients
adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le
statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), référez-vous à la
rubrique 5.1.
Alymsys en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients
adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de
chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les
patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours
des 12 derniers mois doivent être exclus d'un traitement par Alymsys en association à la capécitabine.
Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique 5.1.
Alymsys, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de
première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et
non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance
épidermoïde.
Alymsys, en association à l'erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients
adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable,
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
·
Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres
anticorps recombinants humains ou humanisés.
·
Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (voir rubrique 4.8)
Les patients traités par Alymsys peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-
intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal
métastatique, une réaction inflammatoire intra abdominale peut être un facteur de risque de perforation
gastro- intestinale, de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. Une
radiothérapie préalable est un facteur de risque de perforation GI chez les patientes traitées par
bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique et tous les
patients présentant des perforations GI avaient des antécédents de radiothérapies préalables. La
survenue d'une perforation gastro-intestinale impose l'arrêt définitif du traitement.
Fistule GI-vaginales dans l'étude GOG-0240
Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou
métastatique ont un risque plus élevé de développer des fistules entre le vagin et toute partie du tractus
GI (fistules GI-vaginales). Une radiothérapie préalable est un facteur de risque majeur de
développement de fistules GI-vaginales et toutes les patientes présentant des fistules GI-vaginales
avaient des antécédents de radiothérapie préalable. Une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée
(radiothérapie préalable) est un facteur de risque supplémentaire important de développement de
fistules GI-vaginales.
Fistules non GI (voir rubrique 4.8)
Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule.
Alymsys doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-oesophagienne (TO)
ou toute autre fistule de Grade 4 (US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]). Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite du
bevacizumab chez les patients présentant d'autres types de fistule.
Des perforations gastro-intestinales (voir rubrique 4.4).
·
Des hémorragies, dont des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, plus fréquentes chez les
patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.4).
·
Des thromboembolies artérielles (voir rubrique 4.4).
Dans l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les
patients recevant Alymsys étaient : hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée et douleur
abdominale.
Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d'une hypertension
artérielle et d'une protéinurie lors du traitement par Alymsys sont probablement dose dépendantes.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique font partie des groupes de fréquence suivants :
très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent : ( 1/1 000 à < 1/100), rare
( 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
·
de la comparaison des incidences constatées entre les bras de traitement des essais cliniques
(avec une différence d'au moins 10 % par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 1-
5 NCI-CTCAE ou une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au groupe témoin pour
les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE),
·
des études de sécurité post-autorisation,
·
des déclarations spontanées,
·
des études épidémiologiques non interventionnelles ou observationnelles,
·
ou au travers de l'évaluation de rapports de cas individuels.
Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirable graves. Les effets indésirables graves sont
considérés en tant que tel, lorsque qu'une différence d'au moins 2 % est observée par rapport au
groupe témoin pour les effets de grade 3-5 NCI- CTCAE dans les études cliniques. Le tableau 2 inclut
également les effets indésirables considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire
de l'AMM.
Les effets indésirables post-commercialisation sont inclus dans les tableaux 1 et 2, si applicable. Des
informations détaillées sur les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont
présentées dans le tableau 3.
Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence appropriée dans les tableaux ci-
dessous, en fonction de l'incidence la plus élevée observée quelle que soit l'indication.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Certains des effets indésirables sont des effets fréquemment observés avec une chimiothérapie ;
toutefois bevacizumab, en association à des agents de chimiothérapie, peut exacerber ces effets
indésirables. Par exemple, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire avec la doxorubicine
liposomale pégylée ou la capécitabine, une neuropathie sensitive périphérique avec le paclitaxel ou
l'oxaliplatine, des troubles unguéaux ou une alopécie avec le paclitaxel et une paronychie avec
l'erlotinib.
Tableau 1. Effets indésirables selon leur fréquence
Système organe-
Très fréquent
Fréquent
Peu
Rare
Très rare
Fréquence
classe
fréque
indéterminée
nt
Infections et
Sepsis, Abcèsb,d,
Fasciite
infestations
Cellulite,
nécrosantea
Infection,
Infection urinaire
Affections
Neutropénie
Anémie,
hématologiques et fébrile,
Lymphopénie
du système
Leucopénie,
lymphatique
Neutropénieb,
Thrombocytopén
ie
Affections du
Hypersensibilité,
système
réactions liées à la
immunitaire
perfusiona,b,d
Troubles du
Anorexie,
Déshydratation
métabolisme et de Hypomagnésémi
la nutrition
e, Hyponatrémie
Très fréquent
Fréquent
Peu
Rare
Très rare
Fréquence
classe
fréque
indéterminée
nt
Affections du
Neuropathie
Accident
Syndrome
Encéphalopath
système nerveux
sensorielle
vasculaire
d'encéphalopath ie
périphériqueb,
cérébral, Syncope,
ie postérieure
hypertensivea
Dysarthrie,
Somnolence
réversiblea,b,d
Céphalées,
Dysgueusie
Affections
Affection
oculaires
oculaire,
Augmentation
du larmoiement
Affections
Insuffisance
cardiaques
cardiaque
congestiveb,d,
Tachycardie
supraventriculaire
Affections
Hypertensionb,d
Thromboembolie
Microangiopath
vasculaires
Thromboembolie (artérielle)b,d,
ie thrombotique
(veineuse)b,d
Hémorragieb,d,
rénalea,b,
Thrombose
Anévrismes et
veineuse profonde
dissections
artérielles
Affections
Dyspnée,
Hémorragie
Hypertension
respiratoires,
Rhinite,
pulmonaire/
pulmonairea,
thoraciques et
Épistaxis, Toux
Hémoptysieb,d,
Perforation de
médiastinales
Embolie
la cloison
pulmonaire,
nasalea
Hypoxie,
Dysphoniea
Affections gastro-
Rectorragie,
Perforation gastro-
Ulcère gastro-
intestinales
Stomatite,
intestinaleb,d,
intestinala
Constipation,
Perforation
Diarrhée,
intestinale, Iléus,
Nausées,
Occlusion
Vomissements,
intestinale,
Douleur
Fistules recto-
abdominale
vaginalesd,e,
Troubles gastro-
intestinaux,
Proctalgie
Affections
Perforation de
hépatobiliaires
la vésicule
biliairea,b
Affections de la
Complications
Syndrome
peau et du tissu
de la
d'érythrodysesthés
sous- cutané
cicatrisation des ie palmo-plantaire
plaiesb,d,
Dermatite
exfoliante,
Sécheresse
cutanée,
Décoloration de
la peau
Affections
Arthralgie,
Fistuleb,d,
Ostéonécrose
musculosquelettiqu Myalgie
Faiblesse
de la
es et systémiques
musculaire,
mâchoirea,b,
Dorsalgie
Ostéonécrose
non-
mandibulairea,f
Affections du rein Protéinurieb,d
et des voies
urinaires
Affections des
Insuffisance
Douleur pelvienne
organes de
ovarienneb,c,d
reproduction et du
sein
Très fréquent
Fréquent
Peu
Rare
Très rare
Fréquence
classe
fréque
indéterminée
nt
Affections
Anomalies
congénitales,
foetalesa,b
familiales et
génétiques
Troubles généraux Asthénie,
Léthargie
et anomalies au site Fatigue, Fièvre,
d'administration
Douleur,
Inflammation
des muqueuses
Investigations
Perte de poids
Lorsque les événements ont été notifiés à la fois en tant qu'effets indésirables de tout grade et de grade 3-5 dans
les essais cliniques, la fréquence la plus élevée observée chez les patients a été rapportée. Les données ne sont
pas ajustées pour les différentes durées de traitement.
aPour plus d'informations merci de vous référer au tableau 3 « Effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ».
bLes termes représentent des groupes d'évènements indésirables décrivant un concept médical plutôt qu'une
condition particulière ou terme privilégié MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ce groupe
de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (ex. : les effets thromboemboliques
artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques
transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels).
cBasé sur une sous-étude de l'essai NSABP C-08 avec 295 patients.
dPour des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section « Description de certains des effets
indésirables graves ».
eLes fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules GI-vaginales.
fObservé uniquement dans la population pédiatrique.
Système organe-
Très fréquent
Fréquent
Peu
Rare Très
Fréquence
classe
fréquent
rare
indéterminée
Infections et
Sepsis, Cellulite,
Fasciite nécrosantec
infestations
Abcèsa,b, Infection,
Infection urinaire
Affections
Neutropénie
Anémie, Lymphopénie
hématologiques et du fébrile,
système lymphatique Leucopénie,
Neutropéniea,
Thrombocytopénie
Affections du
Hypersensibilité,
système immunitaire
réactions liées à la
perfusiona,b,c
Troubles du
Déshydratation,
métabolisme et de la
Hyponatrémie
nutrition
Affections du
Neuropathie
Accident vasculaire
Syndrome
système nerveux
sensorielle
cérébral, Syncope,
d'encéphalopathie
périphériquea
Somnolence, Céphalées
postérieure
réversiblea,b,c,
Encéphalopathie
hypertensivec
Affections
Insuffisance cardiaque
cardiaques
congestivea,b, Tachycardie
supraventriculaire
Affections
Hypertensiona, b
Thromboembolie
Microangiopathie
vasculaires
(artérielle)a,b,
thrombotique rénaleb,c,
Hémorragiea,b,
Anévrismes et
Thromboembolie
dissections artérielles
(veineuse)a,b, Thrombose
veineuse profonde
Affections
Hémorragie pulmonaire/
Hypertension
respiratoires,
Hémoptysiea,b, Embolie
pulmonairec,
thoraciques et
pulmonaire, Epistaxis,
Perforation de la
médiastinales
Dyspnée, Hypoxie
cloison nasalec
Affections gastro-
Diarrhée, Nausées, Perforation intestinale,
Perforation gastro-
intestinales
Vomissements,
Iléus, Occlusion
intestinalea,b, Ulcère
Douleur
intestinale, Fistules recto-
gastro-intestinalc,
abdominale
vaginalesc,d, Troubles
Hémorragie rectale
gastro-intestinaux,
Stomatite, Proctalgie
Affections
Perforation de la
hépatobiliaires
vésicule biliaireb,c
Affections de la peau
Complications de la
et du tissu sous-
cicatrisation des plaiesa,b,
cutané
Syndrome
d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Affections
Fistulea,b, Myalgie,
Ostéonécrose de la
musculosquelettiques
Arthralgie, Faiblesse
mâchoireb,c
et systémiques
musculaire, Dorsalgie
Affections du rein et
Protéinuriea,b,
des voies urinaires
Affections des
Douleur pelvienne
Insuffisance
organes de
ovariennea,b
reproduction et du
sein
Affections
Anomalies foetalesa,c
congénitales,
familiales et
génétiques
Troubles généraux et Asthénie, Fatigue Douleur, Léthargie,
anomalies au site
Inflammation muqueuse
d'administration
Système organe-
Effets (fréquence*)
classe (SOC)
Infections et
Fasciite nécrosante, généralement secondaire à des complications de la
infestations
cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une
formation de fistules (rare) (voir également rubrique 4.4).
Affections du système Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à la perfusion (non connues),
immunitaire
éventuellement associées aux manifestations suivantes : dyspnée/difficultés
respiratoires, bouffées vasomotrices/érythème/éruption, hypotension ou
hypertension, désaturation de l'oxygène, douleurs thoraciques, frissons et
nausées/ vomissements (voir également rubriques 4.4 et ci-dessus réactions
d'hypersensibilité / réactions liées à la perfusion).
Affections du système Encéphalopathie hypertensive (très rare) (voir également rubrique 4.4 et
nerveux
Hypertension rubrique 4.8)
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (rare) (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires Microangiopathie thrombotique rénale, qui pourrait se manifester
cliniquement par une protéinurie (non connue) avec ou sans l'utilisation
concomitante du sunitinib. Pour plus d'informations sur la protéinurie, voir
rubrique 4.4 et Protéinurie rubrique 4.8.
Affections
Perforation de la cloison nasale (non connue)
respiratoires,
Hypertension pulmonaire (non connue)
thoraciques et
Dysphonie (fréquent)
médiastinales
Affections gastro-
Ulcère gastro-intestinal (non connue)
intestinales
Affections
Perforation de la vésicule biliaire (non connue)
hépatobiliaires
Affections
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients
musculosquelettiques traités avec bevacizumab, présentant pour la plupart des facteurs de risque
et systémiques
connus d'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux
bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et/ou un antécédent
d'affection dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (voir
également rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez des patients
pédiatriques traités par bevacizumab (voir rubrique 4.8, Population
pédiatrique)
Affections
Des cas d'anomalies foetales chez des femmes traitées par bevacizumab seul
congénitales,
ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques
familiales et
ont été observées (voir rubrique 4.6).
génétiques
*La fréquence, si spécifiée, est issue des données des études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs ; agents antinéoplasiques,
anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FG01.
Alymsys est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la
vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1
(VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité
biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants,
et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers
réalisés chez des souris nues porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale
sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La
progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les
deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques
randomisées, contrôlées, associant le bevacizumab à une chimiothérapie de première ligne à base de
fluoropyrimidine. Bevacizumab était associé à deux protocoles de chimiothérapie :
·
AVF2107g : Administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines
(protocole Saltz).
·
AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(5FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de
8 semaines (protocole Roswell Park).
·
AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par
cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients
pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon
optimale.
Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d'un
cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des
patients n'ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des
patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la
maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au
FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de
NO16966 : Bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en
association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse
ou bevacizumab à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine +
5- flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie
intraveineuse (FOLFOX-4).
·
E3200 : Bevacizumab à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en
association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en
perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de
traitement par bevacizumab.
·
ML18147 : Bevacizumab à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à
la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez
des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du
bevacizumab. L'utilisation d'une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait
du traitement reçu en 1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d'oxaliplatine
soit à base d'irinotécan.
AVF2107g
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant bevacizumab
en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal
métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (bras 1),
soit IFL + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110
patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (bras 3). L'inclusion dans le bras
3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance du bevacizumab associé au
schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à
progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance
ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients
avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association du bevacizumab + IFL
a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans
progression et du taux de réponse globale (voir tableau 4). Le bénéfice clinique, évalué par la survie
globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du
sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes
atteints et de la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d'efficacité du bevacizumab en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le
tableau 4.
AVF2107g
Groupe 1 IFL + placebo
Groupe 2 IFL + bevacizumaba
Nombre de patients
411
402
Survie globale
Temps médian (mois)
15,6
20,3
IC 95 %
14,29 - 16,99
18,46 - 24,18
Risque relatifb
0,660
(p = 0,00004)
Survie sans progression
Temps médian (mois)
6,2
10,6
Risque relatif
0,54
(p < 0,0001)
Taux de réponse globale
Taux (%)
34,8
44,8
(p = 0,0036)
a5 mg/kg toutes les 2 semaines.
bPar rapport au groupe témoin.
Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + bevacizumab) avant l'arrêt de ce bras,
la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.
AVF2192g
Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la
tolérance du bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne
du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par
l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe
5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines).
Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association du
bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de
réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une
tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.
AVF0780g
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant bevacizumab en
association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal
métastatique. L'âge médian était de 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une
chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir
5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième
groupe de 33 patients a reçu 5
-FU en bolus/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les
patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le
taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association de bevacizumab
(5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la
chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la
survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 5). Ces
résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.
Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant bevacizumab en association à
la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 5.
AVF0780g
AVF2192g
5-
5-FU/AF
5-FU/AF
5-FU/AF +
5-FU/AF
FU/AF + bevacizumaba + bevacizumabb
placebo
+ bevacizumab
Nombre de patients
36
35
33
105
104
Survie globale
Temps
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
médian
(mois)
IC
10,35 -
13,63 - 19,32
95 %
16,95
Risque relatifc
-
0,52
1,01
0,79
p
0,073
0,978
0,16
Survie sans progression
Temps
5,2
9,0
7,2
5,5
9,2
médian
(mois)
Risque relatif
0,44
0,69
0,5
p
-
0,0049
0,217
0,0002
Réponse globale
Taux (%)
16,7
40,0
24,2
15,2
26
IC 95 %
7,0 -
24,4 - 57,8
11,7 - 42,6
9,2 - 23,9
18,1 - 35,6
33,5
p
0,029
0,43
0,055
Durée de réponse
Temps
NA
9,3
5,0
6,8
9,2
médian
(mois)
25e - 75e
5,5 - NA
6,1 - NA
3,8 - 7,8
5,59 - 9,17
5,88 - 13,01
percentile
(mois)
a5 mg/kg toutes les 2 semaines.
b10 mg/kg toutes les 2 semaines.
cPar rapport au groupe témoin
NA = non atteint.
NO16966
Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant
le bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine I.V.
(XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou le bevacizumab à la dose de 5 mg/kg
en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion,
associé à l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude
comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été
randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre
partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2 x 2 avec
4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-
4 + bevacizumab). Dans la partie II, le bevacizumab a été administré en double aveugle.
Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.
Traitement
Dose initiale
Calendrier
FOLFOX-4 Oxaliplatine
85 mg/m2 IV 2 h
Oxaliplatine au jour 1
ou
Leucovorine
200 mg/m2 IV 2 h
Leucovorine au jour 1 et au jour 2
FOLFOX-4 5-fluorouracile
400 mg/m2 IV bolus,
5-fluorouracile IV en bolus/perfusion,
+
600 mg/m2 IV 22 h
chacun au jour 1 et au jour 2
bevacizumab Placebo ou
5 mg/kg IV 30-90 min
Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les
bevacizumab
2 semaines
XELOX ou Oxaliplatine
130 mg/m2 IV 2 h
Oxaliplatine au jour 1
XELOX +
Capécitabine
1 000 mg/m2 voie orale
Capécitabine par voie orale (en 2 prises
bevacizumab
2 fois par jour
par jour) pendant 2 semaines (suivi
d'une semaine sans traitement)
Placebo ou
7,5 mg/kg IV 30-90 min Jour 1, avant XELOX, pendant
bevacizumab
3 semaines
5-Fluorouracile : injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine
Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il
y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et
démontrer la supériorité du bevacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX)
comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :
·
La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été
démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible
per-protocole.
·
La supériorité des bras contenant bevacizumab versus les bras traités par chimiothérapie seule a
été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 7).
Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (CRI) et
sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du
bénéfice clinique pour les patients traités avec bevacizumab (voir analyses de sous-groupe du
Tableau 7), comme observé lors de l'analyse poolée.
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, étude
NO16966)
Critères (mois)
FOLFOX-4 ou
FOLFOX-4 ou XELOX
p
XELOX + placebo
+ bevacizumab
(n = 701)
(n = 699)
Critère principal
Survie sans progression
8,0
9,4
0,0023
médiane**
Risque relatif (IC
0,83 (0,72 - 0,95)
97,5 %)a
Critères secondaires
Survie sans progression
7,9
10,4
< 0,0001
médiane (sous traitement)**
Risque relatif (IC
0,63 (0,52 - 0,75)
97,5 %)
Taux de réponse globale
49,2 %
46,5 %
(revue des investigateurs)**
Survie globale médiane*
19,9
21,2
0,0769
Risque relatif (IC
0,89 (0,76 - 1,03)
97,5 %)
*Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007
E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4 + bevacizumaba
Nombre de patients
292
293
Survie globale
Médiane (mois)
10,8
13,0
IC 95 %
10,12 - 11,86
12,09 - 14,03
Risque relatifb
0,751
(p = 0,0012)
Survie sans progression
Médiane (mois)
4,5
7,5
Risque relatif
0,518
(p < 0,0001)
Taux de réponse objective
Taux
8,6 %
22,2 %
(p < 0,0001)
a10 mg/kg toutes les 2 semaines.
bPar rapport au groupe témoin.
Aucune différence significative n'a été observée en termes de durée de survie globale entre les patients
ayant reçu bevacizumab en monothérapie comparés à ceux traités avec FOLFOX-4. La survie sans
progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le bras avec bevacizumab en
monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.
ML18147
Chimiothérapie à base de
Chimiothérapie à base de
fluoropyrimidine/irinotécan ou
fluoropyrimidine/irinotécan ou
fluoropyrimidine/oxaliplatine
fluoropyrimidine/oxaliplatine +
bevacizumaba
Nombre de patients
410
409
Survie globale
Médiane (mois)
9,8
11,2
Risque relatif (IC
0,81 (0,69 ; 0,94)
95%)
(p = 0,0062)
Survie sans progression
Médiane (mois)
4,1
5,7
Risque relatif (IC
0,68 (0,59 ; 0,78)
95%)
(p < 0,0001)
Taux de réponse
objective (ORR)
Nombre de
406
404
patients inclus
dans l'analyse
Taux
3,9 %
5,4 %
(p = 0,3113)
a5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines.
Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le
taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas
significative.
L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients
naïfs de bevacizumab, alors que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à
2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des
études sur les données d'efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études,
plus particulièrement sur les populations de patients, l'exposition préalable au bevacizumab et les
traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de
2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne
Étude E2100 (paclitaxel)
Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p < 0,0001, IC
95 % : [0,343 ; 0,516])
·
Étude AVF3694g (capécitabine)
Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p = 0,0002, IC 95 % :
[0,56 ; 0,84])
Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.
ECOG E2100
L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le
bevacizumab en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de
cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour
leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du
paclitaxel seul (90 mg/m2 en perfusion I.V. d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du
paclitaxel en association au bevacizumab (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semaines). Un
traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement
adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant
l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-
négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé
(2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au
trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des
taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux
central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.
Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un
arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par bevacizumab en monothérapie
était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires
dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS),
selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus,
une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont
présentés dans le tableau 10.
Survie sans progression
Évaluation des investigateurs*
Évaluation de la revue
indépendante
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
(n = 354)
(n = 368)
Médiane de la survie sans
5,8
11,4
5,8
11,3
progression (mois)
Risque relatif (IC
0,421
0,483
95%)
(0,343 ; 0,516)
(0,385 ; 0,607)
p
< 0,0001
< 0,0001
Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
Évaluation des investigateurs
Évaluation de la revue
indépendante
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 273)
(n = 252)
(n = 243)
(n = 229)
% de patients avec une
23,4
48,0
22,2
49,8
réponse objective
p
< 0,0001
< 0,0001
* Analyse primaire
Survie globale
Paclitaxel
Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
Médiane de la survie globale
24,8
26,5
(mois)
Risque relatif (IC 95%)
0,869
(0,722 ; 1,046)
p
0,1374
Le bénéfice clinique du bevacizumab évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes
testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques,
un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux oestrogènes).
AVF3694g
L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo
ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une
chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des patients
présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.
La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio
2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus bevacizumab, soit une chimiothérapie plus placebo.
Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au
paclitaxel, docétaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide,
épirubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-
fluorouracile/épirubicine/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Bevacizumab ou le
placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après
progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients
ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (bevacizumab ou placebo) toutes les
3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après
progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert
Survie sans progressionb
Évaluation des investigateurs
Évaluation du comité de
revue indépendant
Cap + Pl
Cap
Cap + Pl
Cap
+ bevacizumab
+ bevacizumab
(n = 206)
(n = 409)
(n = 206)
(n = 409)
Médiane de la survie sans
5,7
8,6
6,2
9,8
progression (mois)
Risque relatif vs bras placebo (IC
0,69 (0,56 ; 0,84)
0,68 (0,54 ; 0,86)
95 %)
p
0,0002
0,0011
Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)b
Cap + Pl
Cap + bevacizumab
(n = 161)
(n = 325)
% de patients avec une réponse
23,6
35,4
objective
p
0,0097
Survie globaleb
Risque relatif (IC 95%)
0,88 (0,69 ; 1,13)
Valeur exploratoire du p
0,33
a1 000 mg/m2 administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines
bCette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des
traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée; les données de ces patients étaient
censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.
Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les
traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très
similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base
de sels de platine.
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en
traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules
Bras 1
Bras 2
Carboplatine/Paclitaxel
Carboplatine/Paclitaxel + bevacizumab
15 mg/kg toutes les 3 semaines
Nombre de patients
444
434
Survie globale
Médiane (mois)
10,3
12,3
Risque relatif
0,80 (p = 0,003)
IC 95 % (0,69 ; 0,93)
Survie sans progression
Médiane (mois)
4,8
6,4
Risque relatif
0,65 (p < 0,0001)
IC 95 % (0,56 ; 0,76)
Taux de réponse globale
Taux (%)
12,9
29,0 (p < 0,0001)
Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans
le sous-groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.
BO17704
L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant le
bevacizumab en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au
cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement
avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou
péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans
progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.
Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine
+ placebo
+ bevacizumab
+ bevacizumab
7,5 mg/kg toutes les
15 mg/kg toutes les
3 semaines
3 semaines
Nombre de patients
347
345
351
Survie sans
progression
Médiane (mois)
6,1
6,7
6,5
(p = 0,0026)
(p = 0,0301)
Risque
0,75
0,82
relatif
[0,62 ; 0,91]
[0,68 ; 0,98]
Meilleur taux de
20,1 %
34,1 %
30,4 %
réponse globalea
(p < 0,0001)
(p = 0,0023)
apatients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude
Survie globale
Médiane (mois)
13,1
13,6
13,4
(p = 0,4203)
(p = 0,7613)
Risque relatif
0,93
1,03
[0,78 ; 1,11]
[0,86 ; 1,23]
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de
l'EGFR en association à l'erlotinib
JO25567
L'étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, conduite au Japon
pour évaluer l'efficacité et la tolérance du bevacizumab utilisé en association à l'erlotinib, chez des
patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations activatrices de l'EGFR
(délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21), qui n'avaient pas reçu précédemment de
traitement systémique à un stade IIIB/IV ou d'une maladie récidivante.
Le critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation indépendante. Les
critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la
maladie, la durée de la réponse et la tolérance.
Le statut de mutation de l'EGFR était déterminé pour chaque patient avant sa sélection et 154 patients
ont été randomisés pour recevoir soit erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg par voie orale une fois
par jour + bevacizumab [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit erlotinib en
monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. En l'absence de progression de la maladie, l'interruption d'un composant du traitement à
Erlotinib
Erlotinib + bevacizumab
N = 77#
N = 75#
Survie sans progression^ (mois)
Médiane
9,7
16,0
Risque relatif (HR) (IC
0,54 (0,36 ; 0,79)
95%)
p
0,0015
Taux de réponse globale
Taux (n)
63,6 % (49)
69,3 % (52)
p
0,4951
Survie globale* (mois)
Médiane
47,4
47,0
Risque relatif (HR) (IC
0,81 (0,53 ; 1,23)
95%)
p
0,3267
#Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était randomisé. Cependant, deux des patients
randomisés ont interrompu l'étude avant de recevoir le traitement à l'étude.
^Revue à l'aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)
*Analyse exploratoire : analyse finale de la Survie Globale à la date de recueil des données du 31 octobre 2017,
environ 59 % des patients étaient décédés
IC, intervalle de confiance ; HR, risque relatif à partir de l'analyse de régression Cox non stratifiée
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein
avancé et/ou métastatique (BO17705)
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la
tolérance du bevacizumab en association à l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a
seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un
score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) 70 %, et ne présentaient aucune
métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un
carcinome rénal primitif. Bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était
administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou
jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par
semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les
patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les bras de traitement étaient
bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.
L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie
sans progression. L'addition du bevacizumab à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie
sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une
revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie
globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients
(approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % bevacizumab /IFN) ont reçu après l'étude des
traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents
antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 15.
BO17705
Placebo+ IFNa
BVb+ IFNa
Nombre de patients
322
327
Survie sans progression
Médiane (mois)
5,4
10,2
Risque relatif (IC 95 %)
0,63
0,52 ; 0,75
(p < 0,0001)
Taux de réponse objective (%) chez les patients ayant une lésion
mesurable
N
289
306
Taux de réponse
12,8 %
31,4 %
(p < 0,0001)
aInterféron alfa-2a 9 MUI 3 x/semaine.
bBevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines.
Survie globale
Médiane (mois)
21,3
23,3
Risque relatif (IC 95 %)
0,91
0,76 ; 1,10
(p = 0,3360)
Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas
(backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie
indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les
6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands
diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un
risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du
risque de décès de 22 % dans le bras bevacizumab + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.
Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3
MUI trois fois par semaine chez 97 patients du bras IFN alpha-2a et 131 patients du bras bevacizumab.
D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose
d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association bevacizumab et IFN
alpha-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du bras bevacizumab + IFN
alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux
de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %,
comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par bevacizumab +
IFN alpha-2a.
AVF2938
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant
l'administration du bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même
posologie du bevacizumab en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de
cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le
traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus placebo et 51
patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib.
L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le bras bevacizumab +
placebo et le bras bevacizumab + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre
9,9 mois). Sept patients de chaque bras ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib
au bevacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ;
p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des
symptômes (risque relatif, 1,172 ; p = 0,5076).
Bras CPP : cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et
au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de
traitement allant jusqu'à 15 mois.
·
Bras CPB15 : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2)
en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivis du
placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
·
Bras CPB15+ : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2)
en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivis du
bevacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de
traitement allant jusqu'à 15 mois.
La majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge
médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des
patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Dans
l'ensemble, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion,
43 % un indice de performance GOG de 1, et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des
patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 %
dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le
bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un
cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras
Survie sans progression (PFS)1
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 625)
(n = 625)
(n = 623)
Médiane de la survie
10,6
11,6
14,7
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)2
0,89
0,70
(0,78 ; 1,02)
(0,61 ; 0,81)
p3,4
0,0437
< 0,0001
Taux de réponse objective5
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 396)
(n = 393)
(n = 403)
% de patientes avec une
63,4
66,2
66,0
réponse objective
p
0,2341
0,2041
Survie globale6
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 625)
(n = 625)
(n = 623)
Médiane de la survie
40,6
38,8
43,8
globale (mois)
Risque relatif (IC 95 %)2
1,07 (0,91 ; 1,25)
0,88 (0,75 ; 1,04)
p3
0,2197
0,0641
1Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125
et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
2Par rapport au groupe témoin ; risque relatif stratifié.
3Valeur P du test du log-rank unilatéral.
4Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116.
5Patientes ayant une maladie mesurable à l'inclusion.
6Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.
Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009.
Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :
L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression
CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71
(IC à 95 % : 0,61 à 0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras
CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et
de 14,1 mois dans le bras CPB15+.
·
L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et
traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52 -
0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au
bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras
CPB15+.
·
L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole
censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50 - 0,77, valeur de p du test
du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une
médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.
Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées
dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée
dans le Tableau 16.
Tableau 17. Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG-
0218
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 2,3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 219)
(n = 204)
(n = 216)
Médiane de la survie
12,4
14,3
17,5
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,81
0,66
(0,62 ; 1,05)
(0,50 ; 0,86)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 253)
(n = 256)
(n = 242)
Médiane de la survie
10,1
10,9
13,9
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,93
0,78
(0,77 ; 1,14)
(0,63 ; 0,96)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 153)
(n = 165)
(n = 165)
Médiane de la survie
9,5
10,4
12,8
sans progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,90
0,64
(0,70 ; 1,16)
(0,49 ; 0,82)
1Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125
et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
2Avec une maladie résiduelle macroscopique.
33,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
4Par rapport au groupe témoin.
BO17707 (ICON7)
L'étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en
ouvert comparant l'effet de l'ajout du bevacizumab à l'association carboplatine plus paclitaxel chez
des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif
de stade FIGO I ou IIA (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n = 142), ou de stade de
Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de
3 semaines.
·
Bras CPB7.5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de
3 semaines plus bevacizumab (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum
(bevacizumab démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les
4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines
après la chirurgie).
La majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de
57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et
environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de
chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes étaient atteintes
d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; venaient ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal
primitif (6,9 %), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant
un mélange des trois origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans
les deux groupes), venaient ensuite celles de stade FIGO IV (13% et 14%), de stade FIGO II (10% et
11%) et enfin de stade FIGO I (9 % et 7 %). La majorité des patientes dans chaque bras de traitement
(74 % et 71 %) présentaient des tumeurs primaires peu différenciées (de grade 3) lors de la
randomisation. L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était
similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient
un adénocarcinome de type histologique séreux.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon
RECIST.
L'objectif principal d'amélioration de la survie sans progression (PFS) a été atteint. Les patientes ayant
reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et
ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une
amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie
seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.
Survie sans progression
CP
CPB7,5+
(n = 764)
(n = 764)
Médiane de la survie sans
16,9
19,3
progression PFS (mois) 2
Risque relatif (IC 95 %)2
0,86 [0,75 ; 0,98]
(p = 0,0185)
Taux de réponse objective1
CP
CPB7,5+
(n = 277)
(n = 272)
Taux de réponse
54,9 %
64,7 %
(p = 0,0188)
Survie globale3
CP
CPB7,5+
(n = 764)
(n = 764)
Médiane (mois)
58,0
57,4
Risque relatif (IC 95 %)
0,99 (0,85 ; 1,15)
(p = 0,8910)
1Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.
2Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
3Analyse de la survie globale finale réalisée au moment où 46,7 % des patients étaient décédés à la date du 31
mars 2013 (cut-off).
L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off)
montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank
bilatéral : 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras
CPB 7,5+.
Les analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées
dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que
présentée dans le Tableau 18.
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 2,3
CP
CPB7,5+
(n = 368)
(n = 383)
Médiane de la survie sans
17,7
19,3
progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,89
(0,74, ; 1,07)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3
CP
CPB7,5+
(n = 154)
(n = 140)
Médiane de la survie sans
10,1
16,9
progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,67
(0,52 ; 0,87)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
CP
CPB7,5+
(n = 97)
(n = 104)
Médiane de la survie sans
10,1
13,5
progression (mois)
Risque relatif (IC 95 %)4
0,74
(0,55 ; 1,01)
1Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
2Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique.
35,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
4Par rapport au groupe témoin.
Cancer de l'ovaire en rechute
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans trois essais de phase III
(AVF4095g, MO22224 et GOG-0213) chez différentes populations de patientes et avec différents
protocoles de chimiothérapie.
·
L'étude AVF4095g a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes
atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en
rechute sensible aux sels de platine.
·
L'étude GOG-0213 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
carboplatine et au paclitaxel, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes
atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en
rechute sensible aux sels de platine.
·
L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au
paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes
d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute
résistant aux sels de platine.
AVF4095g
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de
l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui
n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement
antérieur par bevacizumab, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle,
contrôlé versus placebo (AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout du bevacizumab à la
·
Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m2, jours 1 et 8) suivis du placebo toutes
les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines)
seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
·
Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m2, jours 1 et 8) suivis du bevacizumab
(15 mg/kg, jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du
bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon les
critères RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la
durée de la réponse, la survie globale et la tolérance. Une revue indépendante de critère principal a
également été conduite.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20.
Survie sans progression
Évaluation des investigateurs
Évaluation du comité de revue
indépendant
Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
Traitements hors
protocole non censurés
Médiane de la
8,4
12,4
8,6
12,3
survie sans
progression
(mois)
Risque relatif (IC
0,524 [0,425 ; 0,645]
0,480 [0,377 ; 0,613]
95 %)
p
< 0,0001
< 0,0001
Traitements hors
protocole censurés
Médiane de la
8,4
12,4
8,6
12,3
survie sans
progression
(mois)
Risque relatif (IC
0,484 [0,388 ; 0,605]
0,451 [0,351 ; 0,580]
95 %)
p
< 0,0001
< 0,0001
Taux de réponse objective
Évaluation des investigateurs
Évaluation du comité de revue
indépendant
Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
% de patientes
57,4 %
78,5 %
53,7 %
74,8 %
avec une réponse
objective
p
< 0,0001
< 0,0001
Survie globale
Placebo + C/G
Bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
Médiane de la
32,9
33,6
survie globale
(mois)
Risque relatif (IC
0,952 [0,771 ; 1,176]
95 %)
p
0,6479
Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le
dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 21.
Évaluation des investigateurs
Temps depuis le dernier traitement à base
Placebo + C/G
Bevacizumab + C/G
de sels de platine et la rechute
(n = 242)
(n = 242)
6 à 12 mois (n = 202)
Médiane
8,0
11,9
Risque relatif (IC 95 %)
0,41 (0,29 - 0,58)
> 12 mois (n=282)
Médiane
9,7
12,4
Risque relatif (IC 95 %)
0,55 (0,41 - 0,73)
GOG-0213
L'étude GOG-0213, un essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, a évalué la tolérance et
l'efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes
de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu
précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n'y avait pas de critère d'exclusion
pour un traitement antérieur par anti-angiogénique. L'étude a évalué l'effet de l'ajout du bevacizumab
au carboplatine et au paclitaxel suivis de bevacizumab en monothérapie jusqu'à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable comparé à un traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
·
Bras CP : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) toutes les 3 semaines pendant
6 cycles, et jusqu'à 8 cycles.
·
Bras CPB : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) et le bevacizumab (15 mg/kg)
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis du bevacizumab (15 mg/kg
toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable.
La majorité des patientes du bras CP (80,4 %) et du bras CPB (78,9 %) était de type caucasien. L'âge
médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de 59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes
(CP : 64,6 %, CPB : 68,8 %) était âgée de moins de 65 ans. A l'inclusion, la majorité des patientes
dans chaque bras de traitement avait un indice de performance GOG de 0 (CP : 82,4 %, CPB : 80,7 %)
ou de 1 (CP : 16,7 %, CPB : 18,1 %). Un indice de performance GOG de 2 à l'inclusion a été rapporté
chez 0,9 % des patientes dans le bras CP et chez 1,2 % des patientes dans le bras CPB.
Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Le critère secondaire principal d'efficacité était
la survie sans progression (PFS). Les résultats sont présentés dans le tableau 22.
Critère principal
Survie globale (OS)
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
Médiane de la survie globale (mois)
37,3
42,6
Risque relatif (IC 95%) (eCRF)a
0,823 [IC : 0,680 ; 0,996]
p
0,0447
Risque relatif (IC 95 %) (formulaire d'inscription)b
0,838 [IC : 0,693 ; 1,014]
p
0,0683
Critère secondaire
Survie sans progression (PFS)
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
Médiane de la survie sans progression (mois)
10,2
13,8
Risque relatif (IC 95 %)
0,613 [IC : 0,521 ; 0,721]
p
< 0,0001
1Analyse finale
2L'analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient déterminées par les investigateurs selon les critères
GOG RECIST (directive RECIST révisée [version 1.1]. Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
aLe risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels de Cox stratifiés par la durée de
l'intervalle sans sel de platine avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport électronique)
et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non (Oui = randomisé pour subir une
cytoréduction ou randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non = n'est pas candidat ou ne consent pas à la
cytoréduction).
bStratifiés par la durée de l'intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par le formulaire
d'inscription et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non.
L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie globale. Les données issues des
eCRF montrent que le traitement par bevacizumab à 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à
une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis de
bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, a entrainé une amélioration
cliniquement pertinente et statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au
traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
MO22224
L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une
chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s'agit d'une étude de phase III, en
ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la
chimiothérapie seule (CT).
Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie
seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée [PLD]) soit une chimiothérapie en
association au bevacizumab. :
Bras CT (chimiothérapie seule) :
·
Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
·
Topotécan 4mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En
alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes
les 3 semaines.
·
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m2 en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1
uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en
perfusion d'1 heure.
Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab) :
·
La chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10 mg/kg en perfusion IV toutes les
Les patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de
platine composé d'un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes
devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de
radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La
majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT :
56,4 % vs bras CT + BV : 61,2 %). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance
ECOG de 1 ou 2 était de 38,7 % et de 5,0 % dans le bras CT et de 29,8 % et 9,0 % dans le bras CT +
BV. L'origine ethnique était connue dans 29,3 % des cas et la majorité des patientes était de type
caucasien. L'âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25 à 84 ans). Un total de
16 patientes (4,4 %) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d'interruption en raison de survenue
d'effets indésirables étaient de 8,8 % dans le bras CT et de 43,6 % dans le bras CT + BV
(majoritairement en raison d'effets indésirables de grades 2-3) et le temps médian jusqu'à interruption
était de 5,2 mois dans le bras CT + BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d'interruption en
raison de survenue d'effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8 % dans
le bras CT comparé à 50,0 % dans le bras CT + BV. Le risque relatif pour la survie sans progression
dans les sous-groupes < 65 ans et 65 ans était respectivement de 0,47 (IC à 95 % : 0,35 ; 0,62) et de
0,45 (IC à 95 % : 0,31 ; 0,67).
Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de
réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23. Résultats d'efficacité de l'étude MO22224
Critère principal
Survie sans progression*
CT
CT + BV
(n = 182)
(n = 179)
Médiane (mois)
3,4
6,7
Risque relatif
0,379 [0,296 ; 0,485]
(IC 95 %)
p
< 0,0001
Critères secondaires
Taux de réponse objective**
CT
CT + BV
(n = 144)
(n = 142)
% de patientes avec une
18 (12,5 %)
40 (28,2 %)
réponse objective
p
0,0007
Survie Globale (analyse finale)***
CT
CT + BV
(n = 182)
(n = 179)
Médiane de la survie globale
13,3
16,6
(mois)
Risque relatif
0,870 [0,678 ; 1,116]
(IC 95 %)
p
0,2711
Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
*L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite fixée au 14 novembre 2011 (cut-off).
**Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l'inclusion.
***L'analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7 %
des patientes inclues, a été observée.
CT
CT + BV
Paclitaxel
n = 115
Médiane de la survie sans progression (mois)
3,9
9,2
Risque relatif (IC 95 %)
0,47 [0,31 ; 0,72]
Médiane de la survie globale (mois)
13,2
22,4
Risque relatif (IC 95 %)
0,64 [0,41 ; 0,99]
Topotécan
n = 120
Médiane de la survie sans progression (mois)
2,1
6,2
Risque relatif (IC 95 %)
0,28 [0,18 ; 0,44]
Médiane de la survie globale (mois)
13,3
13,8
Risque relatif (IC 95 %)
1,07 [0,70 ; 1,63]
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD)
n = 126
Médiane de la survie sans progression (mois)
3,5
5,1
Risque relatif (IC 95 %)
0,53 [0,36 ; 0,77]
Médiane de la survie globale (mois)
14,1
13,7
Risque relatif (IC 95 %)
0,91 [0,61 ; 1,35]
Cancer du col de l'utérus
GOG-0240
L'efficacité et la sécurité du bevacizumab en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine
ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus
persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l'étude GOG-0240, un essai
de phase III, randomisé, à quatre bras, en ouvert, multicentrique.
Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :
·
Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 1, toutes les trois semaines.
·
Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion
IV au jour 1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.
·
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en
·
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en
perfusion IV de 30 minutes aux jours 1-3, plus bevacizumab 15mg/kg en perfusion IV au jour 1,
toutes les trois semaines.
Les patientes de l'essai étaient atteintes d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome adénosquameux,
ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au
traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n'ayant pas reçu un traitement préalable par
bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
L'âge médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule
et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab ;
9,3 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5 % des patientes dans le groupe
traité par chimiothérapie + bevacizumab, avaient plus de 65 ans.
Parmi les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes était de type caucasien
(80,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3 % dans le groupe traité par
chimiothérapie + bevacizumab), présentait un carcinome épidermoïde (67,1 % dans le groupe traité
par chimiothérapie seule et 69,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait
une affection persistante / en rechute (83,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8 %
dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0 %
dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie +
bevacizumab), présentait une atteinte ganglionnaire (50,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie
seule et 56,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), et n'avait pas reçu de sels de
platine depuis plus de 6 mois (72,5 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4 % dans le
groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d'efficacité incluaient
la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de
l'analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l'ajout du bevacizumab au traitement
et en fonction du schéma de traitement dans les tableaux 25 et 26.
Chimiothérapie Chimiothérapie + bevacizumab
(n = 225)
(n = 227)
Critère principal
Survie globale - Analyse primaire6
Médiane (mois)1
12,9
16,8
Risque relatif (IC 95 %)
0,74 [0,58 ; 0,94]
(p5 = 0,0132)
Survie globale - Analyse de suivi7
Médiane (mois)1
13,3
16,8
Risque relatif (IC 95 %)
0,76 [0,62 ; 0,94]
(p5,8 = 0,0126)
Critères secondaires
Survie sans progression - Analyse primaire6
Médiane de la survie sans progression
6,0
8,3
(mois)1
Risque relatif (IC 95 %)
0,66 [0,54 ; 0,81]
(p5 < 0,0001)
Meilleure réponse globale - Analyse primaire6
Patientes répondant au traitement
76 (33,8 %)
103 (45,4 %)
(taux de réponse2)
IC 95 % pour les taux de réponse3
[27,6 % ; 40,4 %]
[38,8 % ; 52,1 %]
Différence entre les taux de réponse
11,60 %
IC 95% pour les différences entre les
[2,4 % ; 20,8 %]
taux de réponse 4
p (test du Chi-2)
0,0117
1Estimations de Kaplan-Meier.
2Patientes et pourcentage de patientes avec une réponse complète ou une réponse partielle confirmées comme
meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l'inclusion.
3IC 95 % pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
4IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d'Hauck-Anderson.
5Test du log-rank (stratifié).
6L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est
considérée comme l'analyse finale.
7L'analyse de suivi été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 (cut-off).
8La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif.
Comparaison des
Autres facteurs
Survie globale -
Survie globale -
traitements
Analyse primaire1
Analyse de suivi2
Risque relatif (IC
Risque relatif (IC
95 %)
95 %)
Bevacizumab vs Sans
Cisplatine +
0,72 (0,51 ; 1,02)
0,75 (0,55 ; 1,01)
bevacizumab
Paclitaxel
(17,5 vs
(17,5 vs 15,0 mois ;
14,3 mois ; p = 0,0609)
p = 0,0584)
Topotécan +
0,76 (0,55 ; 1,06)
0,79 (0,59 ; 1,07)
Paclitaxel
(14,9 vs 11,9 mois ;
(16,2 vs 12,0 mois ;
p = 0,1061)
p = 0,1342)
Topotécan + Paclitaxel vs
Bevacizumab
1,15 (0,82 ; 1,61)
1,15 (0,85 ; 1,56)
Cisplatine + Paclitaxel
(14,9 vs 17,5 mois ;
(16,2 vs 17,5 mois ;
p = 0,4146)
p = 0,3769)
Sans
1,13 (0,81 ; 1,57)
1,08 (0,80 ; 1,45)
bevacizumab
(11,9 vs
(12,0 vs 15,0 mois ;
14,3 mois ; p = 0,4825)
p = 0,6267)
1L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est
considérée comme l'analyse finale.
2L'analyse de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 ;
toutes les valeurs du p ont été données dans un but descriptif uniquement.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome
bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et le
carcinome urothélial (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à
cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la
tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à
cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des
tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à l'exclusion des blastomes et des sarcomes)
et le carcinome du col et du corps utérin.
Gliome de haut grade
Aucune activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux précédentes études réalisées sur
un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en
progression, traités par du bevacizumab et de l'irinotecan (CPT-11). Il n'existe pas assez
d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des enfants
atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.
·
Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en
récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de
grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un
oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10 mg/kg) à
deux semaines d'intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125 -
350 mg/m2) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune réponse
radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n'a été
observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue
ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.
·
Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en
rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont
Dans une étude randomisée de phase II (BO25041), 121 patients âgés de 3 ans à < 18 ans, atteints
d'un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement
diagnostiqué, ont été traités par radiothérapie post-opératoire associée au temozolomide en adjuvant
avec ou sans bevacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines en IV.
L'étude n'a pas atteint son critère de jugement principal consistant à démontrer une amélioration
significative de la survie sans événement (SSE) (évaluée par le Comité central d'examen de radiologie
[CRRC]) lorsque bevacizumab était associé au bras radiothérapie + témozolomide comparé au bras
radiothérapie + témozolomide seul (HR = 1,44, IC 95 % : 0,90 ; 2,30). Ces résultats étaient cohérents
avec ceux issus de nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes cliniquement
pertinents. Les résultats pour tous les critères secondaires (la survie sans événement évaluée par
l'investigateur, le taux de réponse global et la survie globale) étaient cohérents en ne montrant aucune
amélioration associée à l'adjonction du bevacizumab au bras radiothérapie + témozolomide comparé
au bras radiothérapie + témozolomide seul.
L'association du bevacizumab à la radiothérapie + témozolomide n'a pas démontré de bénéfice
clinique dans l'étude BO25041 portant sur 60 patients pédiatriques évaluables, atteints d'un gliome de
haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué (voir
information sur l'utilisation pédiatrique à la rubrique 4.2).
Sarcome des tissus mous
Dans une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 154 patients âgés de 6 mois à
< 18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous
non-rhabdomyosarcome métastatiques, a été traité par le traitement de référence (induction
IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de Vinorelbine en maintenance et de cyclophosphamide) avec
ou sans bevacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une durée de traitement d'environ 18 mois. Au
moment de l'analyse primaire finale, le critère principal de survie sans évènements basée sur une
revue centrale indépendante n'a pas montré une différence statistiquement significative entre les deux
bras de traitement, avec un HR de 0,93 (IC 95 % : 0,61 ; 1,41 ; p = 0,72). La différence de taux de
réponse objective par revue centrale indépendante était de 18 % (IC : 0,6 % ; 35,3 %) entre les deux
bras de traitement chez les quelques patients ayant une tumeur évaluable à l'inclusion et une réponse
confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27/75 patients (36,0 %, IC 95 % : 25,2 % ; 47,9 %)
dans le bras chimiothérapie et 34/63 patients (54,0 %, IC 95 % : 40,9 % ; 66,6 %) dans le bras BV +
chimiothérapie. Les analyses finales de survie globale (OS) n'ont montré aucun bénéfice clinique
significatif de l'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie dans cette population de patients.
L'association du bevacizumab au traitement de référence n'a pas démontré de bénéfice clinique dans
l'essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans)
atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques
(voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
L'incidence des effets indésirables, dont des effets indésirables de grade 3 et des effets indésirables
graves, était similaire entre les deux bras de traitement. Aucun effet indésirable d'évolution fatale n'a
eu lieu dans l'un ou l'autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la progression de la
maladie. Le bevacizumab en association avec le traitement multimodal standard semble avoir été
toléré dans cette population pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de dix études cliniques
réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le
bevacizumab était administré par perfusion IV. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Dihydrate de tréhalose
Phosphate de sodium monobasique et monohydrate
Phosphate disodique
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1509/001 100 mg/4 mL
EU/1/20/1509/002 400 mg/16 mL
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et monohydrate, phosphate disodique,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 4 mL
100 mg/4 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1509/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Alymsys 25 mg/mL solution stérile
bevacizumab
IV après dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/4 mL
6.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 400 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et monohydrate, phosphate disodique,
polysorbate 20, eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon de 16 mL
400 mg/16 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1509/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Alymsys 25 mg/mL solution stérile
bevacizumab
IV après dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
400 mg/16 mL
6.
AUTRE
B. NOTICE
Alymsys 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les événements
indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Alymsys et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Alymsys
3.
Comment utiliser Alymsys
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Alymsys
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Alymsys et dans quel cas est-il utilisé
La substance active d'Alymsys est un anticorps monoclonal humanisé (qui est un type de protéine
normalement fabriqué par le système immunitaire pour aider l'organisme à se défendre contre les
infections et les cancers), le bevacizumab. Le bevacizumab se lie sélectivement à une protéine appelée
facteur de croissance endothélial vasculaire humain (VEGF) qui est présente dans le revêtement
intérieur des vaisseaux sanguins et lymphatiques. La protéine VEGF induit la croissance des vaisseaux
sanguins dans les tumeurs. Ces vaisseaux apportent l'oxygène et les nutriments nécessaires aux
tumeurs. Dès que le bevacizumab se lie au VEGF, la croissance des tumeurs est inhibée en bloquant la
formation des nouveaux vaisseaux qui alimentent la tumeur en nutriments et en oxygène.
Alymsys est un médicament utilisé chez les patients adultes pour le traitement de cancers
métastatiques du gros intestin, par exemple du côlon ou du rectum. Alymsys sera administré en
association avec une chimiothérapie contenant une fluoropyrimidine.
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement de cancers métastatiques du
sein. Dans le cancer du sein, Alymsys sera administré avec une chimiothérapie de médicaments
appelés paclitaxel ou capécitabine.
Alymsys est également utilisé chez des patients adultes pour le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules avancé. Alymsys sera administré avec une chimiothérapie contenant un sel de platine.
Alymsys est également utilisé chez les patients adultes pour le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules avancé lorsque les cellules cancéreuses présentent une mutation spécifique d'une
protéine appelée (Epidermal Growth Factor Receptor) EGFR. Alymsys sera administré en association
à l'erlotinib.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Alymsys
N'utilisez jamais Alymsys :
·
Si vous êtes allergique au bevacizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
·
Si vous êtes allergique à un produit obtenu à partir de cellules ovariennes de hamster chinois
(CHO) ou à un autre anticorps recombinant humain ou humanisé.
·
Si vous êtes enceinte.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Alymsys :
·
Il est possible qu'Alymsys puisse accroître le risque de perforation de l'intestin. Si vous avez
des maladies pouvant être à l'origine d'une inflammation abdominale (par exemple diverticulite,
ulcère de l'estomac, colite associée à une chimiothérapie), parlez-en à votre médecin.
·
Alymsys pourrait augmenter le risque de développer une communication anormale ou un
passage entre deux organes et entre des vaisseaux. Le risque de développer des communications
entre le vagin et une partie de l'intestin peut augmenter, si vous avez un cancer du col de
l'utérus persistant, en rechute ou métastatique.
·
Alymsys peut augmenter le risque de saignement ou perturber la cicatrisation des plaies après
une intervention chirurgicale. Si une opération est planifiée, si vous avez eu une intervention
chirurgicale majeure au cours des derniers 28 jours ou si vous avez encore une plaie chirurgicale
non cicatrisée, vous ne devez pas recevoir ce médicament.
·
Alymsys pourrait augmenter le risque de développer des infections graves de la peau ou des
couches plus profondes sous la peau, en particulier si vous avez eu une perforation de l'intestin
ou des problèmes de cicatrisation des plaies.
·
Alymsys peut accroître l'incidence de l'hypertension artérielle. Si vous avez une hypertension
artérielle mal contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs, parlez-en à votre médecin car il
·
Si vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d'un vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin
·
Ce médicament augmente le risque de présence de protéines dans vos urines, particulièrement si
vous avez déjà une hypertension artérielle.
·
Le risque de développer des caillots sanguins dans vos artères (un type de vaisseau sanguin)
peut augmenter si vous avez plus de 65 ans, si vous êtes atteints de diabète ou si vous avez eu
précédemment des caillots sanguins dans vos artères. Parlez-en à votre médecin, les caillots
sanguins pouvant entraîner une insuffisance cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
·
Alymsys peut également augmenter le risque de développer des caillots sanguins dans vos
veines (un type de vaisseau sanguin).
·
Alymsys peut entraîner des saignements, particulièrement des saignements liés à la tumeur.
Consultez votre médecin si vous ou votre famille avez tendance à souffrir de problèmes
hémorragiques ou si vous prenez des médicaments fluidifiant le sang pour n'importe quelle
raison.
·
Il est possible qu'Alymsys puisse entraîner des saignements dans votre cerveau et autour de
celui-ci. Parlez-en à votre médecin si vous avez un cancer métastatique affectant le cerveau.
·
Il est possible qu'Alymsys augmente le risque d'un saignement dans vos poumons, comprenant
une toux ou un crachat de sang. Parlez-en à votre médecin si vous avez déjà identifié cela.
·
Alymsys peut augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque. Il est important
que votre médecin sache si vous avez déjà reçu des anthracyclines (par exemple de la
doxorubicine, un type spécifique de chimiothérapie utilisé pour traiter certains cancers) ou une
radiothérapie du thorax, ou si vous avez une maladie cardiaque.
·
Ce médicament pourrait entraîner des infections et une diminution du nombre de neutrophiles
(un type de cellules sanguines importantes pour la protection contre les bactéries).
·
Il est possible qu'Alymsys entraîne une hypersensibilité et/ou réaction à la perfusion (réaction
liée à l'injection de votre médicament). Parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
si vous avez déjà rencontré après les injections un problème, tel qu'un étourdissement/sensation
d'évanouissement, un étouffement, un oedème ou une éruption cutanée.
·
Un événement indésirable neurologique rare appelé Syndrome d'encéphalopathie postérieure
réversible (SEPR) a été associé au traitement par Alymsys. Si vous avez mal à la tête, des
troubles de la vision, une confusion ou une attaque avec ou sans hypertension artérielle,
consultez votre médecin.
·
Des cas de mort tissulaire osseuse (ostéonécrose) dans les os autres que la mâchoire ont été
observés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par Alymsys. Des douleurs au niveau
de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des gonflements ou des plaies à l'intérieur de la
bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou la perte d'une
dent, peuvent être des signes et symptômes de lésions osseuses dans la mâchoire (ostéonécrose).
Parlez-en immédiatement à votre médecin et à votre dentiste si vous ressentez l'un de ces
symptômes.
si vous avez ou avez eu des douleurs au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des
gonflements ou des plaies dans la bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur
dans la mâchoire, ou la perte d'une dent, parlez-en à votre médecin et à votre dentiste
immédiatement.
·
si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, prévenez votre
dentiste que vous êtes traité par Alymsys, en particulier si vous recevez ou avez reçu une
injection de bisphosphonates dans votre sang.
Il peut vous être demandé de faire un bilan dentaire avant de commencer le traitement par Alymsys.
Alymsys a été développé et fabriqué pour traiter le cancer par injection dans la circulation sanguine. Il
n'a pas été développé ni fabriqué pour une injection dans l'oeil. Il n'est par conséquent pas autorisé pour
être utilisé selon cette voie d'administration. Lorsque Alymsys est injecté directement dans l'oeil
(utilisation non autorisée), les événements indésirables suivants peuvent apparaître :
·
Infection ou inflammation du globe oculaire,
·
Rougeur des yeux, présence de petites particules ou de tâches dans la vision (corps flottants),
douleur oculaire,
·
Vision de flashs de lumière avec corps flottants, évoluant vers une perte d'une partie de votre
vision,
·
Augmentation de la pression intraoculaire,
·
Saignements dans les yeux.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Alymsys n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de
18 ans car la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces populations de patients.
Autres médicaments et Alymsys
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Des associations d'Alymsys avec un autre médicament, appelé le malate de sunitinib (prescrit dans les
cancers du rein et gastrointestinal) peuvent entraîner des effets indésirables sévères. Parlez-en à votre
médecin pour vous assurer que vous ne prenez pas ces médicaments en association.
Informez votre médecin si vous utilisez des traitements à base de sels de platine ou à base de taxane
pour un cancer du poumon ou du sein métastatique. Ces traitements en association à Alymsys peuvent
augmenter le risque d'effets indésirables sévères.
Si vous avez récemment reçu ou recevez actuellement une radiothérapie, veuillez en informer votre
médecin.
Grossesse, allaitement et fertilité
N'utilisez jamais ce médicament si vous êtes enceinte. Alymsys peut être nocif pour l'enfant à naître
parce qu'il arrête la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin doit vous conseiller
une méthode de contraception à suivre au cours du traitement par Alymsys et pendant au moins 6 mois
après l'administration de la dernière dose de celui-ci.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas allaiter votre enfant au cours du traitement par Alymsys et pendant au moins
6 mois après l'administration de la dernière dose de celui-ci en raison de risques d'effets nocifs sur la
croissance et le développement de votre nourrisson.
Comment utiliser Alymsys
Dose et fréquence d'administration
La dose d'Alymsys dépend de votre poids et du type de cancer à traiter. La dose recommandée
d'Alymsys est de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg par kg de poids corporel. Votre médecin vous
prescrira la dose d'Alymsys adaptée à votre cas. Vous recevrez une perfusion d'Alymsys toutes les 2
ou 3 semaines. Le nombre total de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au
traitement ; vous devez continuer à recevoir Alymsys jusqu'à ce qu'il ne puisse plus stopper la
croissance de votre tumeur. Votre médecin s'entretiendra de ces points avec vous.
Mode et voie d'administration
Ne pas agiter le flacon. Alymsys est une solution à diluer pour perfusion. En fonction de la dose qui
vous est prescrite, la totalité ou une partie du contenu d'un flacon d'Alymsys sera diluée dans une
solution de chlorure de sodium avant utilisation. Un médecin ou une infirmière vous administrera cette
solution diluée d'Alymsys par perfusion intraveineuse (un goutte-à-goutte dans vos veines). La durée
de la première perfusion sera de 90 minutes. Si la tolérance est bonne, celle de la seconde perfusion
pourra être de 60 minutes. Les perfusions suivantes seront administrées en 30 minutes.
L'administration d'Alymsys doit être temporairement suspendue :
·
si vous développez une hypertension artérielle sévère, nécessitant un traitement par des
médicaments anti-hypertenseurs,
·
si vous avez des problèmes de cicatrisation post-opératoire,
·
si vous subissez une opération chirurgicale.
L'administration d'Alymsys doit être définitivement arrêtée si vous développez :
·
une hypertension artérielle sévère non contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs ; ou
une augmentation sévère et soudaine de la pression artérielle,
·
la présence de protéines dans votre urine accompagnée d'oedème corporel,
·
une perforation dans la paroi de votre intestin,
·
une communication anormale entre la trachée et l'oesophage, entre des organes internes et la
peau, entre le vagin et une partie de l'intestin ou entre d'autres tissus qui normalement ne sont
pas reliés (fistule), et qui est jugée sévère par votre médecin,
·
des infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau,
·
un caillot sanguin dans vos artères,
·
un caillot sanguin dans les vaisseaux sanguins de vos poumons,
·
toute hémorragie sévère.
Vous pouvez développer une migraine sévère. Dans ce cas, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si une perfusion d'Alymsys n'a pas pu être réalisée :
·
Votre médecin décidera de la date de la prochaine perfusion et s'en entretiendra avec vous.
Si vous arrêtez d'utiliser Alymsys :
L'arrêt du traitement par Alymsys peut interrompre l'effet sur la croissance de la tumeur. N'arrêtez
pas le traitement par Alymsys sans vous en entretenir auparavant avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les événements indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de traitements par Alymsys
en association à une chimiothérapie. Ces événements n'ont donc pas été nécessairement causés
uniquement par Alymsys.
Réactions allergiques
Si vous présentez une réaction allergique, informez-en immédiatement votre médecin ou un membre
de l'équipe médicale. Les signes peuvent inclure : une difficulté à respirer ou une douleur thoracique.
Vous pouvez également présenter des rougeurs de la peau ou des bouffées de chaleurs ou une éruption
transitoire, des frissons et tremblements, des nausées ou des vomissements.
Demandez immédiatement de l'aide si vous souffrez de l'un des événements indésirables
mentionnés ci-dessous.
Les événements indésirables d'intensité sévère pouvant être
très fréquents (pouvant affecter plus d'1
personne sur 10) comprennent :
·
hypertension artérielle,
·
sensation d'engourdissement ou fourmillements dans les mains ou les pieds,
·
diminution du nombre des cellules dans le sang, y compris des globules blancs qui aident à
lutter contre les infections (cela peut être accompagné de fièvre) et des cellules qui aident le
sang à coaguler,
·
sensation de faiblesse et de manque d'énergie,
·
fatigue,
·
diarrhées, nausées, vomissements et douleur abdominale.
Les événements indésirables d'intensité sévère pouvant être
fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1
personne sur 10) comprennent :
·
perforation intestinale,
·
saignements, y compris les saignements dans les poumons chez les patients atteints de cancer
bronchique non à petites cellules,
·
obstruction d'une artère par un caillot sanguin,
·
obstruction d'une veine par un caillot sanguin,
·
obstruction de vaisseaux sanguins des poumons par un caillot sanguin,
·
obstruction d'une veine des jambes par un caillot sanguin,
·
insuffisance cardiaque,
·
troubles de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale,
·
rougeurs, desquamation, sensibilité, douleur ou cloques sur les doigts ou les pieds,
diminution du nombre de globules rouges dans le sang,
·
manque d'énergie,
·
troubles des intestins et de l'estomac,
·
douleur musculaire et articulaire, faiblesse musculaire,
·
sécheresse de la bouche associée à une sensation de soif et/ou urines foncées ou en moins
grande quantité,
·
inflammation des muqueuses de la bouche et des intestins, des poumons, des voies respiratoires,
des voies urinaires et de la reproduction,
·
plaies dans la bouche et le tube partant de la bouche vers l'estomac (oesophage), pouvant être
douloureuses et entrainer des difficultés à avaler,
·
douleurs, incluant des maux de tête, des douleurs au dos et des douleurs au niveau du bassin et
de la région anale,
·
collection de pus localisé,
·
infection, et en particulier infection sanguine ou urinaire,
·
diminution de l'afflux de sang dans le cerveau ou attaque cérébrale,
·
somnolence,
·
saignement de nez,
·
augmentation du rythme cardiaque (pouls),
·
occlusion intestinale,
·
bilan urinaire anormal (protéines dans l'urine),
·
souffle court ou faible taux d'oxygène dans le sang,
·
infections de la peau ou dans les couches plus profondes sous la peau,
·
fistule : communication anormale entre des organes internes et la peau ou d'autres tissus qui ne
sont normalement pas reliés, incluant des communications entre le vagin et l'intestin chez les
patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus.
Les évènements indésirables d'intensité sévère et de fréquence
indéterminée (fréquence ne pouvant
être estimée sur la base des données disponibles) comprennent :
·
infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, particulièrement si
vous avez eu une perforation de l'intestin ou des problèmes de cicatrisation des plaies,
·
réactions allergiques (les signes peuvent inclure une difficulté à respirer, des rougeurs au visage,
des éruptions, une hypotension ou une hypertension, un faible taux d'oxygène dans votre sang,
une douleur thoracique, ou des nausées/vomissements),
·
un effet négatif sur la capacité des femmes à avoir des enfants (voir paragraphe qui suit la liste
des événements indésirables pour plus d'informations),
·
un trouble cérébral avec des symptômes comprenant des convulsions (crises), un mal de tête,
une confusion et des troubles de la vision (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
ou SEPR),
·
symptômes qui suggèrent des changements dans le fonctionnement normal du cerveau (maux de
tête, troubles de la vision, confusion, ou convulsions) et une hypertension artérielle,
·
élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles),
·
obstruction de très petits vaisseaux sanguins dans les reins,
·
pression sanguine anormalement élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons ce qui fait
travailler davantage la partie droite du coeur,
·
perforation dans le cartilage qui sépare les deux narines du nez,
·
perforation de l'estomac ou des intestins,
·
une plaie ouverte ou une perforation des parois de l'estomac ou de l'intestin grêle (les signes
peuvent inclure une douleur abdominale, une sensation de gonflement, des selles noires
goudronneuses, du sang dans vos selles (fèces) ou du sang dans vos vomissements),
·
saignement de la partie basse du gros intestin,
·
lésions des gencives avec atteinte de l'os de la mâchoire, qui ne guérissent pas et qui peuvent
être associées à une douleur ou une inflammation du tissu environnant (voir paragraphe qui suit
la liste des événements indésirables pour plus d'informations),
·
perforation de la vésicule biliaire (les signes et symptômes peuvent inclure une douleur
Demandez de l'aide dès que possible si vous souffrez de l'un des événements indésirables
mentionnés ci-dessous.
Les évènements indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) non sévères
comprennent :
·
constipation,
·
perte d'appétit,
·
fièvre,
·
problèmes oculaires (dont larmoiement),
·
modification du langage,
·
modification du goût,
·
écoulement nasal,
·
sécheresse cutanée, desquamation et inflammation de la peau, modification de la couleur de
peau,
·
perte de poids,
·
saignement de nez.
Les évènements indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) non sévères
comprennent :
·
modifications de la voix et enrouement.
Les patients âgés de plus de 65 ans ont un risque accru de présenter les évènements indésirables
suivants :
·
des caillots sanguins dans les artères, pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une attaque
cardiaque,
·
diminution du nombre de globules blancs dans le sang et de cellules qui aident le sang à
coaguler,
·
diarrhée,
·
malaise,
·
mal de tête,
·
fatigue,
·
hypertension artérielle.
Alymsys peut également modifier les résultats des analyses demandées par votre médecin. Cela inclut
une diminution du nombre de globules blancs dans le sang, en particulier des neutrophiles (un type de
globules blancs qui aident à se protéger des infections), la présence de protéines dans l'urine, une
diminution du taux de potassium, du taux de sodium, du taux de phosphore (un minéral) dans le sang,
une augmentation du taux de sucre dans le sang ou des phosphatases alcalines (une enzyme) dans le
sang, une augmentation de taux de créatinine sérique (une protéine mesurée par test sanguin pour voir
si vos reins fonctionnent normalement), une diminution du taux d'hémoglobine (qui transporte
l'oxygène dans le sang) qui peuvent être sévères.
Déclaration des événements secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout événement indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Alymsys
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Alymsys
·
La substance active est le bevacizumab. Chaque ml contient 25 mg de bevacizumab, ce qui
correspond à 1,4 à 16,5 mg/mL après dilution telle que recommandée.
·
Chaque flacon de 4 mL contient 100 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 1,4 mg/mL après
la dilution recommandée.
·
Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 16,5 mg/mL après
la dilution recommandée.
·
Les autres composants sont : dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium monobasique et
monohydrate, phosphate disodique, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 « Alymsys contient du sodium. »).
Comment se présente Alymsys et contenu de l'emballage extérieur
Alymsys est une solution à diluer pour perfusion (solution stérile). La solution à diluer est incolore à
jaune pâle ou brun pâle, légèrement opalescente, contenue dans un flacon en verre avec un bouchon en
caoutchouc. Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab dans 4 mL de solution ou 400 mg de
bevacizumab dans 16 mL de solution. Chaque boîte d'Alymsys contient un flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Espagne
Fabricant :
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Espagne
Lietuva
Mabxience Research SL
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +34 917 711 500
Tel: +370 52152025
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Mabxience Research SL
Te.: +35924417136
Tél/Tel: +34 917 711 500
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
Danmark
Malta
Medical Valley Invest AB
Zentiva, k.s.
Tlf: +46 40 122131
Tel: +356 277 80 890
Deutschland
Nederland
Servier Deutschland GmbH
Medical Valley Invest AB
Tel: +49 (0)89 57095 01
Tel.: +46 40 122131
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Medical Valley Invest AB
Tel: +372 52 70308
Tlf: +46 40 122131
Österreich
Win Medica S.A.
G.L. Pharma GmbH
: +30 210 7488 821
Tel: +43 3136 82577
España
Polska
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Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 534 16 73
Tel: +48 22 375 92 00
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
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România
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Ireland
Slovenija
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Zentiva, k.s.
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Ísland
Slovenská republika
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Suomi/Finland
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
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