Alunbrig 180 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de brigatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 56 mg de lactose monohydraté.
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de brigatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 168 mg de lactose monohydraté.
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de brigatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 336 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond blanc à blanc cassé d'environ 7 mm de diamètre portant l'inscription « U3 »
d'un côté et aucune mention sur l'autre côté.
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé ovale blanc à blanc cassé d'environ 15 mm de longueur portant l'inscription
« U7 » d'un côté et aucune mention sur l'autre côté.
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé ovale blanc à blanc cassé d'environ 19 mm de longueur portant l'inscription
« U13 » d'un côté et aucune mention sur l'autre côté.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Alunbrig est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant un réarrangement du gène ALK
ALK+.
Alunbrig est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de CBNPC
avancé ALK-positif et prétraités par crizotinib.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Alunbrig doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation
de médicaments anticancéreux.
Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'initiation du traitement par Alunbrig. Un test
validé ALK est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir
rubrique 5.1). L'évaluation du CBNPC ALK-positif doit être réalisée dans un laboratoire disposant de
la technologie spécifique nécessaire.
Posologie
La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours,
puis de 180 mg une fois par jour.
En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus pour des raisons autres que
la survenue d'effets indésirables, le traitement devra être réduit à 90 mg une fois par jour pendant
7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée.
En cas d'oubli d'une prise ou de vomissements survenant après la prise d'une dose, aucune autre dose
ne doit être administrée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé.
Adaptations de dose
Une interruption du traitement et/ou une réduction de dose peut/peuvent être nécessaire(s) en fonction
de la tolérance individuelle.
Les niveaux de réduction de la dose d'Alunbrig sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose d'Alunbrig recommandés
Dose
Paliers de dose
Premier
Deuxième
Troisième
90 mg une fois par jour réduire à 60 mg une
arrêt définitif
sans objet
(7 premiers jours)
fois par jour
180 mg une fois par
réduire à 120 mg une
réduire à 90 mg une
réduire à 60 mg une
jour
fois par jour
fois par jour
fois par jour
Le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg
une fois par jour.
Les recommandations de modifications de la posologie d'Alunbrig en cas de survenue d'effets
indésirables sont résumées dans le tableau 2.

indésirables
Effet indésirable
Sévérité*

Adaptation posologique
Pneumopathie
Grade 1
· Si l'événement survient pendant les 7 premiers
interstitielle diffuse
jours de traitement, suspendre le traitement par
(PID)/pneumopathie
Alunbrig jusqu'à la récupération de l'état initial
inflammatoire
puis reprendre au même palier de dose et ne pas
augmenter à la dose de 180 mg une fois par jour.
· Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient
après les 7 premiers jours de traitement, suspendre
le traitement par Alunbrig jusqu'à la récupération
de l'état initial puis reprendre au même palier de
dose.
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de
récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.
Grade 2
· Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient
pendant les 7 premiers jours de traitement,
suspendre le traitement jusqu'à la récupération de
l'état initial puis reprendre au palier de dose
inférieur (cf. tableau 1) et ne pas augmenter à la
dose de 180 mg une fois par jour.
· Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient
après les 7 premiers jours de traitement,
suspendre le traitement par Alunbrig jusqu'à la
récupération de l'état initial puis reprendre le
traitement par Alunbrig au palier de dose inférieur
(cf. tableau 1).
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de
récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.
Grade 3 ou 4
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.
Hypertension
Hypertension de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
grade 3
jusqu'à récupération d'une hypertension de
(PAS 160 mmHg
grade 1 (PAS < 140 mmHg et PAD < 90 mmHg),
ou
puis repris à la même posologie.
PAD 100 mmHg,
· En cas de récidive de l'hypertension de grade 3, le
intervention
traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu'à
médicale indiquée,
récupération d'une hypertension de grade 1, puis
nécessitant plus d'un
repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou
médicament
arrêté définitivement.
antihypertenseur ou
un traitement plus
intensif que celui
précédemment
utilisé)
Hypertension de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
grade 4
jusqu'à récupération d'une hypertension de
(conséquences
grade 1 (PAS < 140 mmHg et
menaçant le
PAD < 90 mmHg), puis repris au palier de dose
pronostic vital,
inférieur (cf. tableau 1) ou arrêté définitivement.
indication d'une
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de
intervention en
récidive de l'hypertension de grade 4.
urgence)
Sévérité*

Adaptation posologique
Bradycardie
Bradycardie
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
(fréquence
symptomatique
jusqu'à récupération d'une bradycardie
cardiaque inférieure
asymptomatique ou une fréquence cardiaque au
à 60 bpm)
repos de 60 bpm ou plus.
· Si un traitement concomitant pouvant entraîner une
bradycardie est identifié et interrompu, ou si la
posologie de ce traitement est ajustée, reprendre le
traitement par Alunbrig à la même posologie dès la
récupération d'une bradycardie asymptomatique
ou d'une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm
ou plus.
· Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner
une bradycardie n'est identifié, ou si ce traitement
concomitant ne peut être interrompu ou ajusté, le
traitement par Alunbrig doit être repris au palier de
dose inférieur (cf. tableau 1) dès la récupération
d'une bradycardie asymptomatique ou d'une
fréquence cardiaque au repos de 60 bpm ou plus.
Bradycardie avec
· Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet
conséquences
événement est identifié et arrêté, ou si sa posologie
menaçant le
est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être
pronostic vital,
repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) dès
indication d'une
la récupération d'une bradycardie asymptomatique
intervention en
ou d'une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm
urgence
ou plus, avec une surveillance fréquente comme
cliniquement indiqué.
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig, si aucun
médicament concomitant pouvant entraîner cet
événement n'est identifié.
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de
récidive.
Augmentation du
Augmentation de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
taux de CPK
grade 3 ou 4 du taux
jusqu'à la récupération d'un taux de CPK de
de CPK
grade 1 ( 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales,
(> 5,0 × LSN) avec
puis repris à la même posologie.
douleur ou faiblesse · En cas de récidive d'un grade 3 ou 4 avec une
musculaire de
douleur ou une faiblesse musculaire de grade 2,
grade 2
le traitement par Alunbrig doit être suspendu
jusqu'à la récupération d'un taux de CPK de
grade 1 ( 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales,
puis repris au palier de dose inférieur (cf.
tableau 1).
Augmentation du
Augmentation de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
taux de lipase ou
grade 3 du taux de
jusqu'à la récupération d'un grade 1
d'amylase
lipase ou d'amylase
( 1,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, puis repris à
(> 2,0 × LSN)
la même posologie
· En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit
être suspendu jusqu'à la récupération d'un
grade 1 ( 1,5 × LSN) ou aux valeurs initiales,
puis repris au palier de dose inférieur (cf.
tableau 1).
Augmentation de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
grade 4 du taux de
jusqu'à la récupération d'un grade 1
lipase ou d'amylase
( 1,5 × LSN), puis repris au palier de dose
(> 5,0 × LSN)
inférieur (cf. tableau 1).
Sévérité*

Adaptation posologique
Hépatotoxicité
Augmentation de
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
grade
3
jusqu'à la récupération des valeurs initiales ou
(> 5,0 × LSN) de
inférieures ou égales à 3 × LSN, puis repris au
l'alanine
palier de dose inférieur (cf. tableau 1).
aminotransférase
(ALAT) ou de
l'aspartate
aminotransférase
(ASAT) avec
bilirubine 2 × LSN
Augmentation de
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.
grade
2
(> 3 × LSN) de
l'ALAT ou de
l'ASAT et de la
bilirubine
totale
> 2 × LSN en
l'absence de
cholestase ou
d'hémolyse
Hyperglycémie
Grade 3 (supérieure · En l'absence d'un contrôle glycémique adéquat
à 250 mg/dL ou
avec une prise en charge médicale adaptée, le
13,9 mmol/L) ou
traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu'à
supérieur
obtention d'un contrôle glycémique satisfaisant.
Dès obtention d'un équilibre glycémique
satisfaisant, le traitement par Alunbrig peut être
repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou
arrêté définitivement.
Troubles visuels
Grade 2 ou 3
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
jusqu'à la récupération d'un grade 1 ou aux
valeurs initiales, puis repris au palier de dose
inférieur (cf. tableau 1).
Grade 4
· Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.
Autres effets
Grade 3
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
indésirables
jusqu'à la récupération des valeurs initiales, puis
repris à la même posologie.
· En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit
être suspendu jusqu'à la récupération des valeurs
initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf.
tableau 1) ou arrêté définitivement.
Grade 4
· Le traitement par Alunbrig doit être suspendu
jusqu'à la récupération des valeurs initiales, puis
repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1).
· En cas de récidive le traitement par Alunbrig doit
être suspendu jusqu'à la récupération des valeurs
initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf.
tableau 1) ou arrêté définitivement.
bpm = battements par minute ; CPK = créatine phosphokinase ; PAD = pression artérielle diastolique ; PAS = pression
artérielle systolique ; LSN = limite supérieure de la normale
*Grades de sévérité établis selon les critères communs de terminologie des évènements indésirables, établis par CTCAE
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria) Version 4.0 (NCI CTCAE v4).


Patients âgés
Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus
suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.8).
Aucune donnée n'est disponible sur les patients de plus de 85 ans.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique d'Alunbrig n'est nécessaire pour les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Une dose
initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d'une dose de 120 mg
par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de
Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Alunbrig n'est nécessaire pour les patients présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 30 mL/min).
Une dose initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d'une dose de
90 mg par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de
symptômes respiratoires pouvant évoquer une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée,
toux, etc.), en particulier au cours de la première semaine (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Alunbrig est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau.
Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de
brigatinib et doivent être évités (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets indésirables pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires sévères, menaçant le pronostic vital et fatals, y compris ceux
accompagnés de signes évoquant une PID/pneumopathie inflammatoire, peuvent survenir chez les
patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8).
La plupart des effets indésirables pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours de
traitement. Les effets indésirables pulmonaires de grade 1-2 ont disparu à l'arrêt du traitement ou après
une modification de la posologie. Un âge avancé et un délai court (moins de 7 jours) entre la dernière
prise de crizotinib et la première prise d'Alunbrig étaient indépendamment associés à une
augmentation du taux de ces effets indésirables pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en
considération lors de l'instauration d'un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de
PID ou de pneumopathie inflammatoire induite par les médicaments étaient exclus des études
pivotales.
traitement par Alunbrig.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de
symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier au cours de la première semaine de
traitement. Si un patient présente des signes de pneumopathie inflammatoire accompagnés d'une
aggravation des symptômes respiratoires, il doit être rapidement examiné. Si une pneumopathie
inflammatoire est suspectée, le traitement par Alunbrig doit être suspendu et le patient examiné à la
recherche d'autres causes pour ces symptômes (par ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et
pneumonie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2).
Hypertension
Une hypertension est survenue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8).
La pression artérielle doit être mesurée régulièrement pendant le traitement par Alunbrig.
L'hypertension doit être traitée conformément aux recommandations en vigueur de contrôle de la
pression artérielle. La fréquence cardiaque doit être surveillée plus fréquemment en cas de prise
concomitante d'un médicament connu pour provoquer une bradycardie si ce dernier ne peut être évité.
En cas d'hypertension sévère (grade 3), le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu'à
résolution à une hypertension de grade 1 ou aux valeurs tensionnelles initiales. La posologie doit être
adaptée en conséquence (voir rubrique 4.2).
Bradycardie
Une bradycardie est survenue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8). La prudence
s'impose lors de l'administration d'Alunbrig en association avec des agents bradycardisants. La
fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement.
En cas de bradycardie symptomatique, le traitement par Alunbrig doit être suspendu et les
médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie doivent être évalués. Dès la
résolution, la posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2). En cas de bradycardie
menaçant le pronostic vital, si aucun médicament concomitant contribuant à la bradycardie n'a été
identifié ou en cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Troubles visuels
Des effets indésirables de type troubles visuels sont survenus chez des patients traités par Alunbrig
(voir rubrique 4.8). Il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme visuel. En cas
d'apparition ou d'aggravation de symptômes visuels sévères, un examen ophtalmologique et une
diminution de la posologie doivent être envisagés (voir rubrique 4.2).
Augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK)
Des augmentations du taux de CPK sont apparues chez des patients traités par Alunbrig (voir
rubrique 4.8). Il doit être conseillé aux patients de signaler toute douleur, sensibilité douloureuse ou
faiblesse musculaire inexpliquée. Les taux de CPK doivent être mesurés régulièrement pendant le
traitement par Alunbrig. Selon la sévérité de l'augmentation des taux de CPK, et si elle est associée
d'une faiblesse ou des douleurs musculaires, le traitement par Alunbrig doit être suspendu et la
posologie modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2).
Augmentations des enzymes pancréatiques
Des augmentations de l'amylase et de la lipase sont apparues chez des patients traités par Alunbrig
(voir rubrique 4.8). La lipase et l'amylase doivent être mesurées régulièrement pendant le traitement
par Alunbrig. Selon la sévérité des anomalies biologiques, le traitement par Alunbrig doit être
suspendu et la dose modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2).
Des augmentations des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et
de bilirubine sont survenues chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8). Un bilan de la
fonction hépatique, notamment l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine totale, doit être réalisé avant
l'initiation du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de
traitement. Ensuite, une surveillance régulière est recommandée. Selon la sévérité des anomalies
biologiques, le traitement doit être suspendu et la posologie modifiée en conséquence (voir
rubrique 4.2).
Hyperglycémie
Des augmentations de la glycémie sont apparues chez des patients traités par Alunbrig. La glycémie à
jeun doit être mesurée avant l'initiation du traitement par Alunbrig et régulièrement surveillée par la
suite. Un traitement hypoglycémiant doit être instauré ou optimisé si besoin. En l'absence d'un
contrôle glycémique adéquat avec une prise en charge médicale adaptée, le traitement par Alunbrig
doit être suspendu jusqu'à obtention d'un contrôle glycémique adéquat ; dès l'obtention d'un contrôle
glycémique satisfaisant, le traitement peut être repris au palier de dose inférieur comme indiqué dans
le tableau 1 ou le traitement par Alunbrig peut être arrêté définitivement.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante d'Alunbrig et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si
l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie
d'Alunbrig doit être réduite de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg. Après l'arrêt d'un inhibiteur
puissant du CYP3A, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'initiation
du traitement par inhibiteur puissant du CYP3A.
L'utilisation concomitante d'Alunbrig et d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A doit être évitée
(voir rubrique 4.5). Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée,
la dose d'Alunbrig pourra être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours de traitement à la dose
actuelle d'Alunbrig, selon la tolérance, jusqu'à un maximum de deux fois la dose d'Alunbrig tolérée
avant l'instauration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt de l'inducteur modéré du CYP3A,
Alunbrig devra être administré à la dose qui était tolérée avant l'instauration de l'inducteur modéré du
CYP3A.
Photosensibilité et dermatose photo-allergique
Des cas de photosensibilité au soleil ont été observés chez les patients traités par Alunbrig (voir
rubrique 4.8). Il doit être conseillé aux patients d'éviter toute exposition prolongée au soleil pendant la
prise d'Alunbrig, et pendant au moins 5 jours après l'arrêt du traitement. En extérieur, il doit être
conseillé aux patients de porter un chapeau et des vêtements protecteurs, ainsi que d'utiliser une
protection solaire anti-UVA/UVB à large spectre et du baume à lèvres (SPF 30) pour se protéger
d'éventuels coups de soleil. En cas de réactions de photosensibilité sévères ( grade 3), le traitement
par Alunbrig devra être suspendu jusqu'au rétablissement. La dose devra être adaptée en conséquence
(voir rubrique 4.2).
Fertilité
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception
non hormonale pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après
l'arrêt du traitement. Il doit être conseillé aux hommes dont les partenaires féminines sont en âge de
procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par
Alunbrig et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Alunbrig contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib
Inhibiteurs du CYP3A

Des études in vitro ont démontré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les sujets sains,
l'administration concomitante de plusieurs doses biquotidiennes de 200 mg d'itraconazole, un puissant
inhibiteur du CYP3A, et d'une dose unique de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax de brigatinib de
21 %, l'ASC0-INF de 101 % (facteur de 2) et l'ASC0-120 de 82 % (facteur < 2), par rapport à
l'administration d'une dose de 90 mg de brigatinib seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs
puissants du CYP3A et d'Alunbrig, y compris notamment certains antiviraux (par ex. indinavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des antibiotiques macrolides (par ex. clarithromycine, télithromycine,
troléandomycine), des antifongiques (par ex. kétoconazole, voriconazole) et la néfazodone doit être
évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose
d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50 % (c.-à-d. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après
l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par Alunbrig doit être repris au palier de dose
toléré avant l'initiation du traitement par inhibiteur puissant du CYP3A.
Les inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. diltiazem et vérapamil) sont susceptibles d'augmenter
l'ASC du brigatinib d'environ 40 % d'après des simulations réalisées à partir d'un modèle
pharmacocinétique physiologique. Aucune adaptation de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire en
cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Les patients doivent être
rigoureusement surveillés quand Alunbrig est co-administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A.
Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations
plasmatiques de brigatinib et doit être évité (voir rubrique 4.2).
Inhibiteurs du CYP2C8

Des études in vitro ont démontré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains,
l'administration concomitante de plusieurs doses biquotidiennes de 600 mg de gemfibrozil, un
puissant inhibiteur du CYP2C8, et d'une dose unique de 90 mg de brigatinib a diminué la Cmax de
brigatinib de 41 %, l'ASC0-INF de 12 % et l'ASC0-120 de 15 %, par rapport à l'administration d'une dose
de 90 mg de brigatinib seule. L'effet du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas
cliniquement significatif et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition du brigatinib
n'est pas connu. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas de co-administration avec
de puissants inhibiteurs du CYP2C8.
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le brigatinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du
sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro. Comme le brigatinib présente une solubilité et
une perméabilité élevées, l'inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devrait pas induire un changement
cliniquement significatif de l'exposition systémique au brigatinib. Aucune adaptation de la posologie
la BCRP.
Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de brigatinib
Inducteurs du CYP3A

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg par jour de
rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose unique de 180 mg de brigatinib a diminué
la Cmax de brigatinib de 60 %, l'ASC0-INF de 80 % (facteur de 5) et l'ASC0-120 de 80 % (facteur de 5),
par rapport à l'administration d'une dose de 180 mg de brigatinib seule. L'utilisation concomitante de
puissants inducteurs du CYP3A et d'Alunbrig, y compris notamment la rifampicine, la carbamazépine,
la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.
Les inducteurs modérés du CYP3A sont susceptibles de diminuer l'ASC du brigatinib d'environ 50 %
d'après des simulations réalisées à partir d'un modèle pharmacocinétique physiologique. L'utilisation
concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A et d'Alunbrig, y compris notamment l'éfavirenz, le
modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante
d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d'Alunbrig pourra être augmentée par
paliers de 30 mg après 7 jours de traitement à la dose d'Alunbrig actuelle, selon la tolérance, jusqu'à
un maximum de deux fois la dose d'Alunbrig tolérée avant l'instauration de l'inducteur modéré du
CYP3A. Après l'arrêt de l'inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig devra être administré à la dose
tolérée avant l'instauration de l'inducteur modéré du CYP3A.
Agents dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par le brigatinib
Substrats du CYP3A

Des études in vitro réalisées sur des hépatocytes ont montré que le brigatinib est un inducteur du
CYP3A4. Chez les patients atteints d'un cancer, la co-administration de plusieurs doses de 180 mg
d'Alunbrig par jour avec une dose unique de 3 mg par voie orale de midazolam, un substrat sensible
du CYP3A, a entraîné une diminution de 16 % de la Cmax, de 26 % de l'ASC0-INF et de 30 % de
l'ASC0-dernier, par rapport à l'administration par voie orale d'une dose de 3 mg de midazolam seule. Le
brigatinib diminue les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont
principalement métabolisés par le CYP3A. Par conséquent, la co-administration d'Alunbrig et de
substrats du CYP3A ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, fentanyl, quinidine,
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus) doit être évitée au risque que leur efficacité soit diminuée.
Alunbrig est également susceptible d'induire d'autres enzymes et transporteurs (par ex. CYP2C, P-gp)
via les mêmes mécanismes responsables de l'induction du CYP3A (par ex. activation du récepteur
Pregnane X Receptor).
Substrats transporteurs

La co-administration de brigatinib et de substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine,
pravastatine), de la BCRP (par ex. méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), du transporteur de
cations organiques 1 (OCT1), des protéines d'extrusion de multimédicaments et toxines 1 (MATE1) et
de 2K (MATE2K) est susceptible d'augmenter leurs concentrations plasmatiques. Les patients doivent
être surveillés rigoureusement lorsqu'Alunbrig est co-administré avec des substrats de ces
transporteurs ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes en âge de procréer, traitées par Alunbrig ne doivent pas débuter une grossesse et les
hommes traités par Alunbrig, ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Les femmes en
toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 4 mois après la dernière
dose. Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode
efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au
moins 3 mois après la dernière dose d'Alunbrig.
Grossesse
Alunbrig peut entraîner des malformations foetales s'il est administré à une femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il
n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'Alunbrig chez la femme enceinte. Alunbrig ne doit
pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le
traitement. Si la patiente est enceinte ou débute une grossesse pendant l'utilisation d'Alunbrig, elle
devra être informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si Alunbrig est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles ne permettent pas
d'exclure une excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu pendant le
traitement par Alunbrig.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. D'après des études de
toxicité à doses répétées menées sur des animaux mâles, Alunbrig peut provoquer une baisse de la
fertilité chez les mâles (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données en matière de fertilité
humaine n'est pas connue.


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Alunbrig a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toutefois, la prudence s'impose lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, puisque
les patients sont susceptibles de présenter des troubles visuels, des sensations vertigineuses ou une
fatigue lors de la prise d'Alunbrig.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ( 25 %) rapportés chez les patients traités par Alunbrig à la
dose recommandée étaient : augmentation de l'ASAT, augmentation du taux de CPK, hyperglycémie,
augmentation du taux de lipase, hyperinsulinémie, diarrhée, augmentation de l'ALAT, augmentation
du taux d'amylase, anémie, nausée, fatigue, hypophosphatémie, diminution des lymphocytes, toux,
augmentation du taux de phosphatase alcaline, éruption cutanée, augmentation du temps de céphaline
activé (TCA), myalgie, céphalée, hypertension, diminution des globules blancs, dyspnée et
vomissements.
Les effets indésirables graves les plus fréquents ( 2 %) rapportés chez les patients traités par Alunbrig
à la dose recommandée, outre les événements associés à la progression de la tumeur, étaient :
pneumonie, pneumopathie inflammatoire, dyspnée et fièvre.
Liste des effets indésirables
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Alunbrig au schéma posologique recommandé
dans trois essais cliniques : un essai de phase III (ALTA 1L) mené chez des patients atteints d'un
CBNPC ALK-positif avancé non précédemment traités par un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant la
mutation ALK+(N = 136), un essai de phase II (ALTA) mené chez des patients atteints d'un CBNPC
ALK-positif traités par Alunbrig et ayant précédemment progressé sous crizotinib (N = 110) et un
(N = 28). Dans ces études, la durée médiane d'exposition chez les patients recevant Alunbrig au
schéma posologique recommandé était de 21,8 mois.
Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d'organe, terme
préférentiel et fréquence. Les catégories de fréquence sont : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
< 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés par ordre de fréquence.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez des patients traités par Alunbrig (selon les critères
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.03) au schéma
posologique de 180 mg (N = 274)
Classe de
Effets indésirables
système
Catégorie
Effets indésirables
de Grade 3-4
d'organe
de fréquence
tous grades
Infections et
Très fréquent Pneumoniea,b
infestations
Infection des voies
respiratoires supérieures
Fréquent
Pneumoniea
Affections
Très fréquent Anémie
Diminution des lymphocytes
hématologiques
Diminution des lymphocytes
et du système
Augmentation du TCA
lymphatique
Diminution des globules
blancs
Diminution des neutrophiles
Fréquent
Diminution du taux de
Augmentation du TCA
plaquettes
Anémie
Peu fréquent
Diminution du nombre de
neutrophiles
Troubles du
Très fréquent Hyperglycémie
métabolisme et
Hyperinsulinémiec
de la nutrition
Hypophosphatémie
Hypomagnésémie
Hypercalcémie
Hyponatrémie
Hypokaliémie
Diminution de l'appétit
Fréquent
Hypophosphatémie
Hyperglycémie
Hyponatrémie
Hypokaliémie
Diminution de l'appétit
Affections
Fréquent
Insomnie
psychiatriques
Affections du
Très fréquent Céphaléed
système
Neuropathie périphériquee
nerveux
Sensations vertigineuses
Fréquent
Atteinte de la mémoire
Céphaléed
Dysgueusie
Neuropathie périphériquee
Peu fréquent
Sensations vertigineuses
Affections
Très fréquent Troubles visuelsf
oculaires
Fréquent
Troubles visuelsf
Effets indésirables
système
Catégorie
Effets indésirables
de Grade 3-4
d'organe
de fréquence
tous grades
Affections
Fréquent
Bradycardieg
Allongement de l'intervalle QT à
cardiaques
Allongement de l'intervalle
l'ECG
QT à l'ECG
Tachycardieh
Palpitations
Peu fréquent
Bradycardieg
Affections
Très fréquent Hypertensioni
Hypertensioni
vasculaires
Affections
Très fréquent Toux
respiratoires,
Dyspnéej
thoraciques et
Fréquent
Pneumopathie inflammatoirek
Pneumopathie inflammatoirek
médiastinales
Dyspnéej
Affections
Très fréquent Augmentation du taux de
Augmentation du taux de lipase
gastro-
lipase
intestinales
Diarrhée
Augmentation du taux
d'amylase
Nausée
Vomissements
Douleurs abdominalesl
Constipation
Stomatitem
Fréquent
Sécheresse buccale
Augmentation du taux d'amylase
Dyspepsie
Nausée
Flatulences
Douleurs abdominalesl
Diarrhée
Peu fréquent
Pancréatite
Vomissements
Stomatitem
Dyspepsie
Pancréatite
Affections
Très fréquent Augmentation de l'ASAT
hépatobiliaires
Augmentation de l'ALAT
Augmentation du taux de
phosphatase alcaline
Fréquent
Augmentation du taux de la
Augmentation de l'ALAT
lactate déshydrogénase
Augmentation de l'ASAT
sanguine
Augmentation du taux de
Hyperbilirubinémie
phosphatase alcaline
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie
Affections de la Très fréquent Eruption cutanéen
peau et du tissu
Prurito
sous-cutané
Fréquent
Sécheresse cutanée
Eruption cutanéen
Réaction de photosensibilitép
Réaction de photosensibilitép
Peu fréquent
Sécheresse cutanée
Prurito
Affections
Très fréquent Augmentation du taux de la
Augmentation du taux de la CPK
musculo-
CPK sanguine
sanguine
squelettiques et
Myalgieq
systémiques
Arthralgie
Fréquent
Douleurs thoraciques musculo-
squelettiques
Douleurs aux extrémités
Rigidité musculo-squelettique
Effets indésirables
système
Catégorie
Effets indésirables
de Grade 3-4
d'organe
de fréquence
tous grades
Peu fréquent
Douleurs aux extrémités
Douleurs thoraciques musculo-
squelettiques
Myalgieq
Affections du
Très fréquent Augmentation de la créatinine
rein et des voies
sanguine
urinaires
Troubles
Très fréquent Fatiguer
généraux et
OEdèmes
anomalies au
Fièvre
site
Fréquent
Douleurs thoraciques non
Fatiguer
d'administration
cardiaques
Gêne thoracique
Douleurs
Peu fréquent
Fièvre
OEdèmes
Douleurs thoraciques non
cardiaques
Investigations
Fréquent
Augmentation du cholestérol
sanguint
Perte de poids
Peu fréquent
Perte de poids
Les fréquences des effets indésirables associés à des modifications des paramètres biochimiques et hématologiques ont été
déterminées d'après la fréquence des anomalies biologiques par rapport à l'inclusion.
a Inclut : pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie d'inhalation, pneumonie à cryptocoque, infection des voies
respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire
b Inclut les événements de grade 5
c Grade non applicable
d Inclut : céphalée, céphalée d'origine sinusale, gêne au niveau de la tête, migraine, céphalée de tension
e Inclut : paresthésies, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, neuropathie
périphérique, neurotoxicité, neuropathie motrice périphérique, polyneuropathie, sensation de brûlure, névralgie post-
herpétique
f Inclut : perception visuelle de la profondeur altérée, cataracte, daltonisme acquis, diplopie, glaucome, augmentation de la
pression intra-oculaire, oedème maculaire, photophobie, photopsie, oedème rétinien, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle,
défaut du champ visuel, décollement du vitré, corps flottants vitréens, amaurose fugace
g Inclut : bradycardie, bradycardie sinusale
h Inclut : tachycardie sinusale, tachycardie, tachycardie auriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque
i Inclut : augmentation de la pression artérielle, hypertension diastolique, hypertension, hypertension systolique
j Inclut : dyspnée, dyspnée d'effort
k Inclut : pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire
l Inclut : gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute,
inconfort épigastrique
m Inclut : stomatite aphteuse, stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, vésicules buccales
n Inclut : dermatite acnéiforme, érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse,
éruption cutanée maculaire, éruption cutanée maculo-papulaire, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée pruritique,
éruption cutanée pustulaire, dermatite, dermatite allergique, dermatite de contact, érythème généralisé, éruption cutanée
folliculaire, urticaire, éruption médicamenteuse, éruption cutanée toxique
o Inclut : prurit, prurit allergique, prurit généralisé, prurit génital, prurit vulvo-vaginal
p Inclut : réaction de photosensibilité, lucite polymorphe, dermatite solaire
q Inclut : douleurs musculo-squelettiques, myalgie, spasmes musculaires, rigidité musculaire, contractions musculaires, gêne
musculo-squelettique
r Inclut : asthénie, fatigue
s Inclut : oedème de la paupière, oedème de la face, oedème périphérique, oedème péri-orbitaire, gonflement du visage, oedème
généralisé, gonflement périphérique, angio-oedème, gonflement des lèvres, gonflement périorbitaire, gonflement de la peau,
gonflement des paupières
t Inclut : augmentation du cholestérol sanguin, hypercholestérolémie


Effets indésirables pulmonaires

Dans l'étude ALTA 1L, 2,9 % des patients ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de tout
grade au début du traitement (dans les 8 jours), notamment une PID/pneumopathie inflammatoire de
grade 34 chez 2,2 % des patients. Il n'y a eu aucun cas fatal de PID/pneumopathie inflammatoire. De
plus, 3,7 % des patients ont présenté une pneumopathie inflammatoire ultérieurement au cours du
traitement.
Dans l'étude ALTA, 6,4 % des patients ont présenté des effets indésirables pulmonaires de tous
grades, notamment PID/pneumopathie inflammatoire, pneumonie et dyspnée, au début du traitement
(dans les 9 jours, délai d'apparition médian : 2 jours) ; 2,7 % des patients ont développé des effets
indésirables pulmonaires de grade 3-4 et un patient (0,5 %) a développé une pneumonie d'évolution
fatale. Face à l'apparition d'effets indésirables pulmonaires de grade 1-2, le traitement par Alunbrig a
été interrompu et repris ou la posologie d'Alunbrig a été diminuée. Des effets indésirables pulmonaires
précoces sont également apparus dans une étude d'escalade de doses chez certains patients (N = 137)
(étude 101), y compris trois cas fatals (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aigu et pneumonie).
Par ailleurs, 2,3 % des patients de l'étude ALTA ont présenté une pneumopathie inflammatoire
ultérieurement au cours du traitement, dont 2 cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Patients âgés

Des effets indésirables pulmonaires précoces ont été rapportés chez 10,1 % des patients dont l'âge
était 65 ans, contre 3,1 % des patients dont l'âge était < 65 ans.
Hypertension

Une hypertension a été décrite chez 30 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg
d'Alunbrig, dont 11 %, une hypertension de grade 3. La posologie a été réduite chez 1,5 % des
patients recevant un schéma posologique de 180 mg, du fait de l'hypertension. Les pressions
systolique et diastolique moyennes ont augmenté au fil du temps chez tous les patients (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Bradycardie

Une bradycardie a été décrite chez 8,4 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg
d'Alunbrig.
Des fréquences cardiaques inférieures à 50 battements par minute (bpm) ont été décrites chez 8,4 %
des patients recevant un schéma posologique de 180 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés chez 14 % des patients recevant un schéma posologique de
180 mg d'Alunbrig, dont trois effets indésirables de grade 3 (1,1 %), incluant oedème maculaire et
cataracte.
La posologie a été diminuée chez deux patients (0,7 %) recevant un schéma posologique de 180 mg,
du fait de troubles visuels (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Neuropathie périphérique

Vingt pour cent des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d'Alunbrig ont présenté une
neuropathie périphérique. Les effets indésirables de type neuropathie se sont résolus chez 33 % des
28,9 mois.
Augmentation du taux de la créatine phosphokinase (CPK)

Dans les études ALTA 1L et ALTA, des augmentations du taux de la CPK ont été décrites chez 64 %
des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d'Alunbrig. L'incidence des augmentations
du taux de la CPK de grade 3-4 était de 18 %. Le délai d'apparition médian des augmentations du taux
de la CPK était de 28 jours.
La posologie a été diminuée chez 10 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg du fait
d'une augmentation du taux de la CPK (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Augmentations des enzymes pancréatiques

Des augmentations des taux de l'amylase et de la lipase ont été décrites chez respectivement 47 % et
54 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d'Alunbrig. Pour les élévations de
grades 3 et 4, les incidences pour l'amylase et la lipase étaient de 7,7 % et 15 %, respectivement. Le
délai d'apparition médian des augmentations des taux de l'amylase et de la lipase était respectivement
de 16 jours et 29 jours.
La posologie a été diminuée chez respectivement 4,7 % et 2,9 % des patients recevant un schéma
posologique de 180 mg d'Alunbrig du fait d'une augmentation des taux de la lipase et de l'amylase
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été décrites chez respectivement 49 % et 68 %
des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d'Alunbrig. Pour les élévations de grades 3 et
4, les incidences des augmentations de l'ALAT et l'ASAT étaient de 4,7 % et 3,6 %, respectivement.
La dose a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT chez respectivement
0,7 % et 1,1 % des patients qui recevaient le schéma posologique de 180 mg (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été décrite chez 61 % des patients. Une hyperglycémie de grade 3 a été décrite
chez 6,6 % des patients.
Aucune modification posologique n'a été effectuée en raison d'une hyperglycémie.
Photosensibilité et dermatose photo-allergique
Une analyse groupée de sept essais cliniques comprenant les données de 804 patients traités par
Alunbrig à différents niveaux de dose, a montré que la photosensibilité et la dermatose
photo-allergique avaient été rapportées chez 5,8 % des patients, dont des formes de grade 3-4 chez
0,7 % des patients. La dose a été réduite chez 0,4 % des patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Alunbrig. En cas de surdosage, surveillez le
patient afin de déceler tout effet indésirable (voir rubrique 4.8) et une prise en charge appropriée doit
être mise en place.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC :
L01ED04
Mécanisme d'action
Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant ALK, ROS1 (c-ros oncogene 1) et IGF-1R
(insulin-like growth factor 1 receptor). Le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la
phosphorylation médiée par ALK de la protéine de signalisation située en aval STAT3 dans les études
in vitro et in vivo.
Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignées cellulaires exprimant les protéines de fusion
EML4-ALK et NPM-ALK et a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance de
xénogreffe de CBNPC EML4-ALK-positif chez la souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et
in vivo des cellules exprimant les formes mutantes d'EML4-ALK associées à une résistance aux
inhibiteurs d'ALK, y compris G1202R et L1196M.
Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude 101, le potentiel de prolongation de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez
123 patients présentant des affections malignes avancées après une dose de 30 mg à 240 mg de
brigatinib par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé
selon la méthode de Fridericia) depuis l'inclusion était inférieure à 10 msec. Une analyse de
l'exposition et de l'intervalle QT a montré que la prolongation de l'intervalle QTc n'était pas
dépendante de la concentration.
Efficacité et sécurité cliniques
ALTA 1L

La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé (selon
un rapport 1:1) en ouvert (ALTA 1L) chez 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif
avancé n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblant ALK. Les critères d'éligibilité ont permis
l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté sur la base d'un test standard
local et d'un score de performance ECOG de 02. Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à 1
traitement de chimiothérapie antérieur dans le contexte d'une maladie localement avancée ou
métastatique. Les patients stables sur le plan neurologique et présentant des métastases traitées ou non
traitées du système nerveux central (SNC), y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles.
Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle diffuse, de pneumopathie
inflammatoire médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une
dose de 180 mg une fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
(N = 137) ou par crizotinib à 250 mg par voie orale deux fois par jour (N = 138). La randomisation a
été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de l'administration antérieure
d'une chimiothérapie dans un contexte de maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
changer de groupe pour recevoir un traitement par Alunbrig. Sur les 121 patients qui étaient
randomisés dans le bras crizotinib et qui avaient arrêté le traitement à l'étude au moment de l'analyse
finale, 99 (82 %) ont ensuite reçu des inhibiteurs de tyrosine kinase ALK (TKI). Quatre-vingts patients
(66 %) qui étaient randomisés dans le bras crizotinib ont ensuite reçu un traitement par Alunbrig, dont
65 (54 %) patients qui avaient changé de groupe pendant l'étude.
Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1) évaluée par un comité de revue indépendant en
aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Les autres critères d'évaluation évalués par
le BIRC incluaient notamment : le taux de réponse objective (TRO) confirmée, la durée de la réponse
(DR), le délai avant la réponse, le taux de contrôle de la maladie (TCM), le TRO intracrânienne, la
SSP intracrânienne et la DR intracrânienne. Les résultats évalués par l'investigateur comprenaient la
SSP et la survie globale.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'essai ALTA 1L
étaient : âge médian de 59 ans (intervalle : 27 à 89 ; 32 % de patients âgés d'au moins 65 ans), 59 %
d'origine caucasienne et 39 % d'origine asiatique, 55 % de femmes, 39 % des patients avaient un
score de performance ECOG de 0 et 56 % un score de performance ECOG de 1, 58 % des patients
n'avaient jamais fumé, 93 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade IV, 96 % de patients
avaient un adénocarcinome, 30 % avaient des métastases du SNC à l'inclusion, 14 % avaient reçu une
radiothérapie cérébrale antérieure et 27 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites de
métastases extrathoraciques comprenaient le cerveau (30 % des patients), les os (31 % des patients) et
le foie (20 % des patients). L'intensité de la dose relative médiane était de 97 % pour Alunbrig et de
99 % pour le crizotinib.
Lors de la première, analyse réalisée après une durée médiane de suivi de 11 mois dans le bras
Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère d'évaluation principal démontrant une amélioration
statistiquement significative de la SSP évaluée par le BIRC.
Une analyse intermédiaire définie par le protocole a été réalisée jusqu'au 28 juin 2019, après une
durée médiane de suivi de 24,9 mois dans le bras Alunbrig. La SSP médiane évaluée par le BIRC dans
la population ITT était de 24 mois dans le bras Alunbrig et de 11 mois dans le bras crizotinib
(HR = 0,49 [IC à 95 % (0,35 ; 0,68)], p < 0,0001).
Les résultats de l'analyse finale définie par le protocole, avec le contact avec le dernier patient
remontant au 29 janvier 2021, à raison d'une durée de suivi médiane de 40,4 mois dans le bras
Alunbrig, sont présentés ci-dessous.

Paramètres d'efficacité
Alunbrig
Crizotinib
N = 137
N = 138
Durée médiane du suivi (mois)a
40,4
15,2
(intervalle : 0,0­52,4)
(intervalle : 0,1­51,7)

Principaux paramètres d'efficacité
SSP (BIRC)
Nombre de patients ayant présenté des
73 (53,3 %)
93 (67,4 %)
événements, n (%)
Progression de la maladie, n (%)
66 (48,2 %)b
88 (63,8 %)c
Décès, n (%)
7 (5,1 %)
5 (3,6 %)
Médiane (en mois) (IC à 95 %)
24,0 (18,5 ; 43,2)
11,1 (9,1 ; 13,0)
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,48 (0,35 ; 0,66)
Valeur de p selon test log rankd
< 0,0001

Paramètres d'efficacité secondaires
Taux de réponse objective confirmée (BIRC)
Répondeurs, n (%)
102 (74,5 %)
86 (62,3 %)
(IC à 95 %)
(66,3 ; 81,5)
(53,7 ; 70,4)
Valeur de pd,e
0,0330
Réponse complète, %
24,1 %
13,0 %
Réponse partielle, %
50,4 %
49,3 %
Durée de réponse confirmée (BIRC)
Médiane (en mois) (IC à 95 %)
33,2 (22,1 ; NE)
13,8 (10,4 ; 22,1)
Survie globalef
Nombre d'événements, n (%)
41 (29,9 %)
51 (37,0 %)
Médiane (en mois) (IC à 95 %)
NE (NE ; NE)
NE (NE ; NE)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,81 (0,53 ; 1,22)
Valeur de p selon test log rankd
0,3311
Survie globale à 36 mois
70,7 %
67,5 %
BIRC = Blinded Independent Review Committee (comité de revue indépendant en aveugle) ; NE = non estimable ;
IC = intervalle de confiance
Les résultats figurant dans ce tableau se basent sur l'analyse d'efficacité finale avec contact avec le dernier patient remontant au
29 janvier 2021.
a Durée du suivi pour toute l'étude
b Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
c Inclut 9 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
d Stratifié en fonction de la présence de métastases isolées du SNC à l'inclusion et l'administration antérieure d'une
chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test du log-rank et le test de
Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement
e D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
f Les patients sous crizotinib qui présentaient une progression de la maladie se sont vu proposer de changer de groupe pour
recevoir un traitement par Alunbrig.
ALTA 1L

Les résultats de cette figure sont basés sur l'analyse d'efficacité finale avec la date du dernier contact du dernier patient du 29
janvier 2021
L'évaluation par le BIRC de l'efficacité intracrânienne selon les critères RECIST v1.1 chez les
patients présentant des métastases cérébrales de tout type et les patients présentant des métastases
cérébrales mesurables (diamètre le plus long 10 mm) à l'inclusion est résumée dans le tableau 5.

ALTA 1L

Patients présentant des métastases cérébrales

mesurables à l'inclusion
Paramètres d'efficacité
Alunbrig
Crizotinib
N = 18
N = 23
Taux de réponse objective intracrânienne confirmée
Répondeurs, n (%)
14 (77,8 %)
6 (26,1 %)
(IC à 95 %)
(52,4 ; 93,6)
(10,2 ; 48,4)
Valeur de pa,b
0,0014
Réponse complète, %
27,8 %
0,0 %
Réponse partielle, %
50,0 %
26,1 %
Durée de la réponse intracrânienne confirméec
Médiane (mois) (IC à 95 %)
27,9 (5,7 ; NE)
9,2 (3,9 ; NE)

Patients présentant des métastases cérébrales de
tout type à l'inclusion
Alunbrig
Crizotinib
N = 47
N = 49
Taux de réponse objective intracrânienne confirmée
Répondeurs, n (%)
31 (66,0 %)
7 (14,3 %)
(IC à 95 %)
(50,7 ; 79,1)
(5,9 ; 27,2)
Valeur de pa,b
< 0,0001
Réponse complète, %
44,7 %
2,0 %
Réponse partielle, %
21,3 %
12,2 %
Durée de la réponse intracrânienne confirméec
Médiane (en mois) (IC à 95 %)
27,1 (16,9 ; 42,8)
9,2 (3,9 ; NE)
SSP intracrânienned


Nombre de patients ayant présenté des
27 (57,4 %)
35 (71,4 %)
événements, n (%)

Progression de la maladie, n (%)
27 (57,4 %)e
32 (65,3 %)f

Décès, n (%)
0 (0,0 %)
3 (6,1 %)
Médiane (en mois) (IC à 95 %)
24,0 (12,9 ; 30,8)
5,5 (3,7 ; 7,5)
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,29 (0,17 ; 0,51)
Valeur de p selon test log ranka
< 0,0001
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable
Les résultats de cette figure se basent sur l'analyse finale de l'efficacité avec contact avec le dernier patient remontant au
29 janvier 2021.
a Stratifié en fonction de l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée
ou métastatique pour le test du log-rank et le test de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement.
b D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
c Mesurée à partir de la date de la première réponse intracrânienne confirmée jusqu'à la date de progression de la maladie
intracrânienne (nouvelles lésions intracrâniennes, augmentation 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par
rapport au nadir ou progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure.
d Mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de progression de la maladie intracrânienne (nouvelles
lésions intracrâniennes, augmentation 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par rapport au nadir ou
progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure
e Inclut 1 patient ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
f Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative.
ALTA

L'efficacité et la sécurité cliniques d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé
(selon un rapport de 1:1) en ouvert (ALTA) chez 222 patients adultes atteints d'un CBNPC
ALK-positif localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé sous crizotinib. Les
critères d'éligibilité ont permis l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté
sur la base d'un test validé, un score de performance ECOG de 0-2 et des traitements par
chimiothérapie antérieurs. Par ailleurs, les patients présentant des métastases du système nerveux
central (SNC) étaient inclus, à condition qu'elles soient stables sur le plan neurologique et ne
nécessitent pas une augmentation de la dose de corticoïdes. Les patients ayant des antécédents de
exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une
dose de 90 mg une fois par jour (schéma posologique à 90 mg, N = 112) ou à une dose de 180 mg une
fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour (schéma posologique à
180 mg, N = 110). La durée médiane du suivi était de 22,9 mois. La randomisation a été stratifiée en
fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de la meilleure réponse antérieure au
traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1) évalué par l'investigateur. Les autres critères
d'évaluation incluaient notamment : TRO évalué par un comité de revue indépendant (IRC,
Independent Review Committee), le délai avant la réponse, la survie sans progression (SSP), la durée
de la réponse (DR), la survie globale, le TRO intracrânienne et la DR intracrânienne, d'après
l'évaluation d'un IRC.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ALTA
étaient : âge médian de 54 ans (intervalle : 18 à 82 ans ; 23 % de patients âgés d'au moins 65 ans),
67 % d'origine caucasienne et 31 % d'origine asiatique, 57 % de femmes, 36 % de patients avaient un
score de performance ECOG de 0, 57 % un score de performance ECOG de 1 et 7 % un score de
performance ECOG de 2, 60 % de patients n'avaient jamais fumé, 35 % des patients étaient d'anciens
fumeurs et 5 % étaient fumeurs, 98 % des patients étaient au stade IV, 97 % de patients avaient un
adénocarcinome et 74 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites les plus fréquents de
métastases extra thoraciques étaient le cerveau (69 %, dont 62 % ayant reçu une radiothérapie
cérébrale antérieure), les os (39 %) et le foie (26 %).
Les résultats d'efficacité de l'analyse de l'étude ALTA sont récapitulés dans le tableau 6 et les courbes
de Kaplan-Meier (KM) relatives aux évaluations de SSP effectuées par l'investigateur sont présentées
dans la figure 2.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALTA (population ITT)
Paramètre d'efficacité
Évaluation de l'investigateur
Évaluation de l'IRC
Schéma
Schéma
Schéma
Schéma
posologique à
posologique à
posologique à
posologique à
90 mg*
180 mg
90 mg*
180 mg
N = 112
N = 110
N = 112
N = 110
Taux de réponse objective
(%)
46 %
56 %
51 %
56 %
IC
(35 ; 57)
(45 ; 67)
(41 ; 61)
(47 ; 66)
Délai de réponse
Médiane (mois)
1,8
1,9
1,8
1,9
Durée de la réponse
Médiane (mois)
12,0
13,8
16,4
15,7
IC à 95 %
(9,2 ; 17,7)
(10,2 ; 19,3)
(7,4 ; 24,9)
(12,8 ; 21,8)
Survie sans progression
Médiane (mois)
9,2
15,6
9,2
16,7
IC à 95 %
(7,4 ; 11,1)
(11,1 ; 21)
(7,4 ; 12,8)
(11,6 ; 21,4)
Survie globale
Médiane (mois)
29,5
34,1
NA
NA
IC à 95 %
(18,2 ; NE)
(27,7 ; NE)
NA
NA
Probabilité de survie à
70,3 %
80,1 %
NA
NA
12 mois (%)
IC = intervalle de confiance, NE = non estimable, NA = non applicable
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
L'intervalle de confiance est de 97,5 % pour le TRO évaluée par l'investigateur et de 95 % pour le TRO évaluée par l'IRC
bras de traitement (ALTA)
Abréviations : ITT = intention de traiter
Remarque : La survie sans progression était définie comme le temps écoulé entre l'initiation du traitement et la date à
laquelle une progression de la maladie ou un décès a été mis(e) en évidence pour la première fois, selon l'événement
survenant en premier.
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
Les évaluations par l'IRC du TRO intracrânienne et de la durée de la réponse intracrânienne chez les
patients de l'étude ALTA présentant des métastases cérébrales mesurables (diamètre en longueur
10 mm) à l'inclusion sont résumées dans le tableau 7.

Tableau 7 : Efficacité intracrânienne chez les patients présentant des métastases cérébrales
mesurables à l'inclusion dans l'étude ALTA
Patients présentant des métastases cérébrales
mesurables à l'inclusion
Paramètre d'efficacité évalué par l'IRC
Schéma posologique à
Schéma posologique à
90 mg*
180 mg

(N = 26)
(N = 18)
Taux de réponse objective intracrânienne
(%)
50 %
67 %
IC à 95 %
(30 ; 70)
(41 ; 87)
Taux de contrôle de la maladie intracrânienne
(%)
85 %
83 %
IC à 95 %
(65 ; 96)
(59 ; 96)
Durée de la réponse intracrânienne,
Médiane (mois)
9,4
16,6
IC à 95 %
(3,7 ; 24,9)
(3,7 ; NE)
%IC = intervalle de confiance, NE = non estimable
*Schéma posologique à 90 mg une fois par jour
Schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
Les événements incluent la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, augmentation du diamètre de la
lésion cible intracrânienne 20 % depuis le nadir, ou progression sans équivoque des lésions non ciblées intracrâniennes) ou
décès.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion, le taux de contrôle de la maladie
intracrânienne était de 77,8 % (IC à 95 % : 67,2 ;86,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le
schéma posologique à 90 mg (N = 81) et de 85,1 % (IC à 95 % : 75 ; 92,3) dans le groupe de
traitement ayant reçu le schéma posologique à 180 mg (N = 74).

Dans une étude distincte de recherche de dose, 25 patients présentant un CBNPC ALK-positif ayant
progressé sous crizotinib ont reçu un traitement par Alunbrig à une dose de 180 mg une fois par jour
avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 19 ont eu une réponse
objective confirmée par l'évaluation de l'investigateur (76 % ; IC à 95 % : 55 ; 91) et la durée de
réponse médiane estimée selon Kaplan-Meier parmi les 19 patients répondeurs était de 26,1 mois (IC à
95 % : 7,9 ; 26,1). La SSP médiane estimée selon Kaplan-Meier était de 16,3 mois (IC à 95 % : 9,2 ;
NE) et la probabilité de survie globale à 12 mois était de 84,0 % (IC à 95 % : 62,8 ; 93,7).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
présentant un carcinome pulmonaire (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Dans l'étude 101, après l'administration d'une dose orale unique de brigatinib (30-240 mg) chez des
patients, le délai médian d'obtention de la concentration maximale (Tmax) a été de 1-4 heures après
l'administration. Après une dose unique et à l'état d'équilibre, l'exposition systémique était
proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 60-240 mg une fois par jour. Une accumulation
modérée a été observée lors de l'administration répétée (moyenne géométrique du rapport
d'accumulation : 1,9 à 2,4). La moyenne géométrique de la Cmax à l'état d'équilibre du brigatinib à des
doses de 90 mg et de 180 mg une fois par jour a été respectivement de 552 et 1 452 ng/mL, et l'ASC0-
correspondante a été respectivement de 8 165 et 20 276 h·ng/mL. Le brigatinib est un substrat des
protéines de transport P-gp et BCRP.
Chez les sujets sains, par rapport à un jeûne d'une nuit, un repas riche en lipides a diminué de 13 % la
Cmax du brigatinib sans effet sur l'ASC. Le brigatinib peut être administré pendant ou en dehors des
repas.
Distribution
Le brigatinib se liait modérément (91 %) aux protéines plasmatiques humaines et la liaison n'était pas
dépendante de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma est de 0,69. Chez les patients
ayant reçu un traitement par brigatinib à 180 mg une fois par jour, la moyenne géométrique du volume
apparent de distribution (Vz/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 307 L, indiquant une
distribution modérée dans les tissus.
Biotransformation
Les études in vitro ont démontré que le brigatinib est principalement métabolisé par le CYP2C8 et le
CYP3A4, et beaucoup moins par le CYP3A5.
Après l'administration orale d'une dose unique de 180 mg de [14C]brigatinib chez des sujets sains, les
deux voies majeures d'élimination métabolique étaient la N-déméthylation et la conjugaison à la
cystéine. Dans les urines et fécès combinées, respectivement 48 %, 27 % et 9,1 % de la dose
radioactive étaient excrétés sous forme de brigatinib inchangée, de N-desméthyl brigatinib (AP26123)
et de conjugué de brigatinib à la cystéine. La forme inchangée de brigatinib était le principal
composant radioactif circulant (92 %), avec l'AP26123 (3,5 %), le principal métabolite également
observé in vitro. Chez les patients, à l'état d'équilibre, l'ASC plasmatique de l'AP26123 était < 10 %
de l'exposition au brigatinib. Dans les essais cellulaires et de kinase in vitro, le métabolite AP26123 a
inhibé ALK environ 3 fois moins que le brigatinib.
Chez les patients ayant reçu un traitement par brigatinib de 180 mg une fois par jour, la moyenne
géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 8,9 L/h et
la demi-vie d'élimination plasmatique médiane était de 24 h.
Les fécès constituent la principale voie d'excrétion du brigatinib. Chez 6 sujets sains de sexe masculin
ayant reçu une dose orale unique de 180 mg de [14C]brigatinib, 65 % de la dose administrée ont été
éliminés dans les fécès et 25 % de la dose administrée ont été éliminés dans les urines. La forme
inchangée du brigatinib représentait respectivement 41 % et 86 % de la radioactivité totale dans les
fécès et les urines, le reste étant des métabolites.
Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du brigatinib a été caractérisée chez des sujets sains présentant une fonction
hépatique normale (N = 9), et des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de
Child-Pugh A, N = 6), des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh
B, N = 6) ou des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C, N = 6).
La pharmacocinétique du brigatinib était similaire chez les sujets sains présentant une fonction
hépatique normale et les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A)
ou modérée (score de Child-Pugh B). L'ASC0-INF du brigatinib non lié était 37 % supérieure chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) en comparaison aux
sujets sains présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du brigatinib est similaire chez les patients présentant une fonction rénale
normale et les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe 30 mL/min)
d'après les résultats d'analyses pharmacocinétiques de population. Dans une étude de
pharmacocinétique, l'ASC0-INF du brigatinib non lié était 94 % supérieure chez les patients atteints
d'une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min, N = 6) en comparaison aux patients présentant
une fonction rénale normale (DFGe 90 mL/min, N = 8) (voir rubrique 4.2).
Origine ethnique et sexe

Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'origine ethnique et le sexe
n'avaient aucune incidence sur la pharmacocinétique du brigatinib.

Âge, poids corporel et concentrations d'albumine

Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que le poids corporel, l'âge et les
concentrations d'albumine n'avaient aucune répercussion cliniquement significative sur la
pharmacocinétique du brigatinib.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les études de pharmacologie de sécurité évaluant le brigatinib ont identifié un potentiel d'effets
pulmonaires (modification de la fréquence respiratoire ; à 1-2 fois la Cmax humaine), d'effets
cardiovasculaires (modification de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ; à 0,5 fois la Cmax
humaine) et des effets rénaux (diminution de la fonction rénale ; à 1-2,5 fois la Cmax humaine) mais
n'ont pas indiqué de potentiel d'allongement de l'intervalle QT ou d'effets neurofonctionnels.
Les effets indésirables observés chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux
d'exposition clinique avec une possible pertinence pour l'utilisation clinique étaient les suivants :
généralement réversibles pendant la période de récupération sans traitement, cependant les effets
oculaires et testiculaires ont été des exceptions en raison d'une absence de récupération.
Dans les études de toxicité à doses répétées, des modifications pulmonaires (macrophages alvéolaires
spumeux) ont été observées chez les singes à 0,2 fois l'ASC humaine ; néanmoins, ces modifications
étaient mineures et similaires à celles rapportées initialement chez des singes naïfs de traitement, et
aucun signe clinique de détresse respiratoire n'a été constaté chez ces singes.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le brigatinib.
Le brigatinib n'a pas été mutagène in vitro dans le test d'Ames (mutation bactérienne inverse) ou les
essais d'aberration chromosomique dans des cellules de mammifères mais a légèrement augmenté le
nombre de micronoyaux dans un test de micronoyaux sur des cellules de moelle osseuse de rat. Le
mécanisme d'induction de micronoyaux a été une ségrégation chromosomique anormale (aneugénicité)
et non un effet clastogène sur les chromosomes. Cet effet a été observé à environ cinq fois l'exposition
humaine à la dose de 180 mg une fois par jour.
Le brigatinib est susceptible d'avoir un effet négatif sur la fertilité masculine. Une toxicité testiculaire
a été observée dans les études à doses répétées menées chez l'animal. Chez le rat, cette toxicité s'est
manifestée par une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales et de la prostate, ainsi
que par une dégénérescence tubulaire testiculaire ; ces effets n'ont pas été réversibles pendant la
période de récupération. Chez le singe, on a observé une diminution de la taille des testicules et des
signes d'hypospermatogénèse à l'examen microscopique ; ces effets ont été réversibles pendant la
période de récupération. Dans l'ensemble, ces effets sur les organes reproducteurs chez le rat et le
singe mâles sont apparus à des expositions 0,2 fois l'ASC observée chez les patients à la dose de
180 mg une fois par jour. Aucun effet indésirable apparent sur les organes reproducteurs de la femelle
n'a été observé dans les études de toxicologie générale effectuées chez le rat et le singe.
Dans une étude de développement embryofoetal dans laquelle des rates gestantes ont reçu des doses
quotidiennes de brigatinib pendant l'organogenèse, des anomalies squelettiques liées à la dose ont été
observées à des doses aussi faibles qu'environ 0,7 fois l'exposition humaine selon l'ASC à la dose de
180 mg une fois par jour. Ces anomalies se sont manifestées par une létalité embryonnaire, une
diminution de la croissance foetale et des variations squelettiques.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Talc
Macrogol
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant à visser en
polypropylène en deux parties, dotés d'un opercule scellé par induction, contenant 60 ou
120 comprimés pelliculés avec une capsule en plastique PEHD contenant un dessiccant de type tamis
moléculaire.
Plaquette thermoformable transparente en poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PCTFE) avec feuille
d'aluminium thermoscellée, dans une boîte contenant 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés.
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant à visser en
polypropylène en deux parties, dotés d'un opercule scellé par induction, contenant 7 ou 30 comprimés
pelliculés avec une capsule en plastique PEHD contenant un dessiccant de type tamis moléculaire.
Plaquette thermoformable transparente en poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PCTFE) avec feuille
d'aluminium thermoscellée-, dans une boîte contenant 7 ou 28 comprimés pelliculés.
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant à visser en
polypropylène en deux parties, dotés d'un opercule scellé par induction, contenant 30 comprimés
pelliculés avec une capsule en plastique PEHD contenant un dessiccant de type tamis moléculaire.
Plaquette thermoformable transparente en poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PCTFE) avec feuille
d'aluminium thermoscellée, dans une boîte contenant 28 comprimés pelliculés.
Kit d'initiation de traitement Alunbrig 90 mg et Alunbrig 180 comprimés pelliculés
Chaque kit comprend un emballage extérieur avec deux boîtes intérieures contenant:
·
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
1 plaquette thermoformable transparente en poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PCTFE) avec
feuille d'aluminium thermoscellée, dans une boîte contenant 7 comprimés pelliculés.
·
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
3 plaquettes thermoformables transparentes en poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PCTFE) avec
feuille d'aluminium thermoscellée, dans une boîte contenant 21 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les patients doivent veiller à conserver la capsule de dessiccant dans le flacon et à ne pas l'avaler.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
EU/1/18/1264/001
60 comprimés en flacon
EU/1/18/1264/002
120 comprimés en flacon
EU/1/18/1264/011
28 comprimés en boîte
EU/1/18/1264/003
56 comprimés en boîte
EU/1/18/1264/004
112 comprimés en boîte
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
EU/1/18/1264/005
7 comprimés en flacon
EU/1/18/1264/006
30 comprimés en flacon
EU/1/18/1264/007
7 comprimés en boîte
EU/1/18/1264/008
28 comprimés en boîte
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
EU/1/18/1264/009
30 comprimés en flacon
EU/1/18/1264/010
28 comprimés en boîte
Kit d'initiation de traitement Alunbrig
EU/1/18/1264/012
7 x 90 mg + 21 x 180 mg comprimés en boîte
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 22 Novembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT



Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Takeda Austria GmbH
St. Peter Strasse 25
4020 Linz
Autriche
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
Co. Wicklow
A98 CD36
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Préalablement au lancement d'Alunbrig dans chaque Etat Membre, le Titulaire de l'Autorisation de
Mise sur le Marché (MAH) doit obtenir l'accord de l'Autorité Nationale Compétente sur le contenu et
distribution, et tout autre aspect du programme.
Le MAH doit s'assurer qu'au sein de chaque Etat Membre où Alunbrig est commercialisé, tous les
professionnels de santé et les patients/personnels soignants susceptibles de prescrire et d'utiliser
Alunbrig aient accès/reçoivent le matériel d'éducation suivant :
·
Une carte d'alerte patient

La carte d'alerte patient doit contenir les éléments clefs suivants :
o Un message d'avertissement pour les professionnels de santé que le patient reçoit
Alunbrig, disponible à tout moment, y compris dans une situation d'urgence
o Que le traitement par Alunbrig est susceptible d'augmenter le risque d'apparition
d'évènements pulmonaires précoces (incluant pneumopathie interstitielle diffuse et
pneumopathie inflammatoire)
o Les signes ou symptômes d'un problème de tolérance et le moment où l'attention d'un
professionnel de santé est requise
o Les coordonnées du médecin prescripteur d'Alunbrig


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTERIEUR ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Emballage extérieur :
Ne pas avaler la capsule de dessiccant du flacon.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/001
60 comprimés
EU/1/18/1264/002
120 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur :
Alunbrig 30 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC
SN
NN

EMBALLAGE EXTERIEUR POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/011
28 comprimés
EU/1/18/1264/003
56 comprimés
EU/1/18/1264/004
112 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 30 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTERIEUR ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
7 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Emballage extérieur :
Ne pas avaler la capsule de dessiccant du flacon.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/005
7 comprimés
EU/1/18/1264/006
30 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur :
Alunbrig 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC
SN
NN


EMBALLAGE EXTERIEUR POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
7 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/007
7 comprimés
EU/1/18/1264/008
28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE



EMBALLAGE EXTERIEUR POUR LE KIT D'INITIATION DE TRAITEMENT (INCLUANT

BLUE-BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé 90 mg contient 90 mg de brigatinib.
Chaque comprimé pelliculé 180 mg contient 180 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Kit d'initiation de traitement
Chaque kit comprend 2 boîtes dans un emballage extérieur
7 comprimés pelliculés d'Alunbrig 90 mg
21 comprimés pelliculés d'Alunbrig 180 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre un seul comprimé par jour.
Alunbrig 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis Alunbrig 180 mg une fois par jour.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/012
7 x 90 mg + 21 x 180 mg comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 90 mg, 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


BOÎTE INTÉRIEURE POUR LE KIT D'INITIATION DE TRAITEMENT ­ 7 COMPRIMÉS,
90 MG ­ 7 JOURS DE TRAITEMENT (SANS BLUE-BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Kit d'initiation de traitement
Chaque kit comprend 7 comprimés pelliculés d'Alunbrig 90 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre un seul comprimé par jour.
Jour 1 à 7
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/012
7 x 90 mg + 21 x 180 mg comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 90 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Sans objet.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
<Sans objet.>
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE - KIT D'INITIATION DE TRAITEMENT ­ 90 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


BOÎTE INTÉRIEURE POUR LE KIT D'INITIATION DE TRAITEMENT ­ 21 COMPRIMÉS,
180 MG ­ 21 JOURS DE TRAITEMENT (SANS BLUE-BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Kit d'initiation de traitement
Chaque kit comprend 21 comprimés pelliculés d'Alunbrig 180 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Prendre un seul comprimé par jour.
Jour 8 à 28
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/012
7 x 90 mg + 21 x 180 mg comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Sans objet.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
<Sans objet.>


THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE - KIT D'INITIATION DE TRAITEMENT ­ 180 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTERIEUR ET ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Emballage extérieur :
Ne pas avaler la capsule de dessiccant du flacon.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/009
30 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur :
Alunbrig 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur :
PC
SN
NN


EMBALLAGE EXTERIEUR POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de brigatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour davantage d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1264/010
28 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Alunbrig 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


B. NOTICE


Alunbrig 30 mg comprimés pelliculés
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
brigatinib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce qu'Alunbrig et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Alunbrig
3.
Comment prendre Alunbrig
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Alunbrig
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Alunbrig et dans quels cas est-il utilisé
La substance active d'Alunbrig est le brigatinib, c'est un type de médicament anticancéreux appelé
inhibiteur de kinase. Alunbrig est utilisé pour traiter les adultes atteints de formes avancées d'un
cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules. Il est administré aux patients dont
le cancer du poumon présente une anomalie au niveau du gène appelé ALK (anaplastic lymphoma
kinase ).

Mécanisme d'action d'Alunbrig
Le gène anormal produit une protéine appelée kinase qui stimule la croissance des cellules
cancéreuses. Alunbrig bloque l'action de cette protéine et ralentit ainsi la croissance et la prolifération
du cancer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Alunbrig


Ne prenez jamais Alunbrig
·
si vous êtes
al ergique au brigatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6).


Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Alunbrig ou pendant le traitement si vous souffrez
de :
·
problèmes pulmonaires ou respiratoires
Les problèmes pulmonaires, dont certaines formes sévères, sont plus fréquents au cours des
7 premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent être similaires aux symptômes du
cancer du poumon. Signalez à votre médecin toute apparition ou aggravation de symptômes,
notamment gêne respiratoire, essoufflement, douleurs dans la poitrine, toux et fièvre.
·
pression artériel e élevée
·
rythme cardiaque lent (bradycardie)
·
troubles visuels
Si des troubles de la vision tels qu'un flash lumineux, une vision trouble ou une sensibilité à la
lumière apparaissent pendant le traitement, signalez-le à votre médecin.
·
problèmes musculaires
Veuillez signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée à votre médecin.
·
problèmes de pancréas
·
problèmes de foie
·
taux de sucres dans le sang élevé
·
sensibilité au soleil
Évitez toute exposition prolongée au soleil pendant le traitement et pendant au moins 5 jours
après votre dernière dose. Lorsque vous êtes au soleil, portez un chapeau, des vêtements
protecteurs, une protection solaire anti-UVA/UVB à large spectre et un baume à lèvres avec un
indice de protection (SPF) d'au moins 30. Cela vous aidera à vous protéger d'éventuels coups
de soleil.
Si vous avez des problèmes de rein ou si vous êtes sous dialyse, veuillez le signaler à votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin d'adapter votre traitement, de suspendre ou d'arrêter
définitivement le traitement par Alunbrig. Voir aussi au début de la rubrique 4.

Enfants et adolescents
Alunbrig n'a pas été étudié chez l'enfant ou l'adolescent. Le traitement par Alunbrig est déconseillé
chez les personnes de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Alunbrig
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent affecter ou être affectés par Alunbrig :
·
kétoconazole, itraconazole, voriconazole : médicaments utilisés pour traiter les infections
fongiques
·
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir : médicaments utilisés dans le traitement de
l'infection au VIH
·
clarithromycine, télithromycine, troléandomycine : médicaments utilisés pour traiter les
infections bactériennes
·
néfazodone : médicament utilisé pour traiter la dépression
·
millepertuis : produit à base de plante utilisé pour traiter la dépression
·
carbamazépine : médicament utilisé pour traiter l'épilepsie, les épisodes d'euphorie/de
dépression et certaines douleurs
·
phénobarbital, phénytoïne : médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie
·
rifabutine, rifampicine : médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose ou certaines
autres infections
digoxine : médicament utilisé pour traiter les affections cardiaques
·
dabigatran : médicament utilisé pour inhiber la coagulation du sang
·
colchicine : médicament utilisé pour traiter les crises de goutte
·
pravastatine, rosuvastatine : médicaments utilisés pour abaisser les taux de cholestérol élevés
·
méthotrexate : médicament utilisé pour traiter les inflammations articulaires sévères, le cancer
et le psoriasis
·
sulfasalazine : médicament utilisé pour traiter les inflammations intestinales et articulaires
rhumatismales sévères
·
éfavirenz,
étravirine : médicaments utilisés dans le traitement de l'infection au VIH
·
modafinil : médicament utilisé pour traiter la narcolepsie
·
bosentan : médicament utilisé pour traiter l'hypertension pulmonaire
·
nafcilline : médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes
·
alfentanil, fentanyl : médicaments utilisés pour traiter la douleur
·
quinidine : médicament utilisé pour traiter les troubles du rythme cardiaque
·
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus : médicaments qui inhibent le système immunitaire

Alunbrig avec des aliments et boissons

Évitez les produits à base de pamplemousse pendant le traitement car ils risquent de modifier la
quantité de brigatinib dans votre organisme.

Grossesse
Alunbrig
n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice du traitement l'emporte sur
les risques encourus par le bébé. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, discutez avec votre médecin au sujet des risques d'Alunbrig pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer traitées par Alunbrig doivent éviter toute grossesse. Une méthode
efficace de contraception non hormonale doit être utilisée pendant le traitement et poursuivie au cours
des 4 mois après l'arrêt du traitement par Alunbrig. Demandez conseil à votre médecin quelle méthode
de contraception pourrait vous convenir.

Allaitement

N'allaitez pas pendant le traitement par Alunbrig. On ne sait pas si le brigatinib peut passer dans le
lait maternel et pourrait nuire au bébé.

Fertilité

Les hommes traités par Alunbrig ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et doivent
utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et la poursuivre pendant 3 mois
après l'arrêt du traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Alunbrig peut provoquer des troubles visuels, des sensations vertigineuses ou de la fatigue. Ne
conduisez pas et n'utilisez pas de machines pendant le traitement si ces symptômes apparaissent.

Alunbrig contient du lactose.
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Alunbrig
Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de
Un comprimé de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis un comprimé de 180 mg
une fois par jour.
Ne modifiez pas la dose sans en parler à votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin d'adapter
votre dose en fonction de vos besoins et cela pourrait nécessiter l'utilisation d'un comprimé de 30 mg
pour atteindre la nouvelle dose recommandée.

Kit d'initiation de traitement
Au début de votre traitement par Alunbrig, votre médecin peut vous prescrire un kit d'initiation de
traitement.

Mode d'administration
·
Prenez Alunbrig une fois par jour au même moment chaque jour.
·
Avalez les comprimés en entier avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés
ou dissouts.
·
Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.
·
Si vous vomissez après la prise d'Alunbrig, ne prenez pas d'autres comprimés avant la dose
suivante prévue.
Veillez à ne pas avaler la capsule de dessiccant du flacon.

Si vous avez pris plus d'Alunbrig que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la dose recommandée, signalez-le immédiatement à votre
médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre Alunbrig
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Prenez votre
dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre Alunbrig

N'arrêtez pas de prendre Alunbrig sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
médecin ou votre pharmacien :

Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
·
pression artériel e élevée
Si vous présentez des symptômes tels que des maux de tête, des sensations vertigineuses, la
vision trouble, des douleurs dans la poitrine ou un essoufflement, signalez-le à votre médecin.
·
problèmes de vue
Si des troubles visuels tels que flash lumineux, une vision troublée ou une sensibilité à la
lumière apparaissent, signalez-le à votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin
d'interrompre votre traitement par Alunbrig et vous adresser à un ophtalmologiste.
·
augmentation des taux de créatine phosphokinase
dans les examens sanguins ­ peut
évoquer des lésions musculaires, notamment du coeur. Veuillez signaler toute douleur, sensibilité
ou faiblesse musculaire inexpliquée à votre médecin.
·
augmentation des taux sanguins d'amylase ou de lipase
dans les examens sanguins ­ peut
évoquer une inflammation du pancréas
Si vous présentez des douleurs abdominales hautes, si ces douleurs s'aggravent avec la
consommation d'aliments et irradient dans le dos, si vous perdez du poids ou souffrez de
nausées, signalez-le à votre médecin.
·
augmentation des taux sanguins d'enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase,
alanine aminotransférase) dans les examens sanguins - peut évoquer une atteinte du foie. Si
vous avez des douleurs du côté droit de votre estomac, si votre peau ou le blanc de vos yeux
deviennent jaunes ou si vos urines deviennent sombres, signalez-le à votre médecin.
·
augmentation du taux sanguin de sucres
Si vous présentez une sensation de faim ou de soif plus importante que d'habitude, un besoin
plus fréquent d'uriner que d'habitude, si vous avez mal au ventre, si vous vous sentez faible ou
fatigué(e) ou confus(e), signalez-le à votre médecin.

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
inflammation pulmonaire
En cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes pulmonaires ou respiratoires, tels que des
douleurs dans la poitrine, de la toux et de la fièvre, en particulier au cours de la première
semaine de traitement par Alunbrig, signalez-le à votre médecin car ils pourraient évoquer de
graves problèmes pulmonaires.
·
rythme cardiaque lent
Si vous présentez des symptômes tels que des douleurs ou une gêne dans la poitrine, un
changement de votre rythme cardiaque, des étourdissements, des sensations vertigineuses ou des
évanouissements, signalez-le à votre médecin.
·
sensibilité au soleil
Si vous développez des réactions cutanées, signalez-le à votre médecin.
Voir aussi rubrique 2, « Avertissements et précautions ».

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
·
inflammation du pancréas susceptible de provoquer des douleurs à l'estomac sévères et
persistantes, avec ou sans nausées et vomissements (pancréatite)


Les autres effets secondaires possibles sont :
Si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants, signalez-le à votre médecin ou votre
pharmacien

Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
·
infection pulmonaire (pneumonie)
·
symptômes pseudo-grippaux (infection des voies respiratoires supérieures)
·
baisse du nombre des globules rouges (anémie)
baisse du nombre de globules blancs appelés neutrophiles et lymphocytes, dans les examens
sanguins
·
augmentation du temps de coagulation sanguine caractérisée par un examen du temps de
céphaline activée
·
élévation du taux d'insuline dans le sang
·
diminution du taux de phosphore dans le sang
·
diminution du taux de magnésium dans le sang
·
élévation du taux de calcium dans le sang
·
diminution du taux de sodium dans le sang
·
diminution du taux de potassium dans le sang
·
baisse de l'appétit
·
mal de tête
·
symptômes tels que engourdissement, picotements, sensation de tiraillement, faiblesse ou
douleur dans les mains ou les pieds (neuropathie périphérique)
·
sensations vertigineuses
·
toux
·
essoufflement
·
diarrhée
·
nausée
·
vomissements
·
douleurs abdominales (ventre)
·
constipation
·
inflammation de la bouche et des lèvres (stomatite)
·
augmentation du taux de l'enzyme phosphatase alcaline dans le sang ­ peut évoquer un
dysfonctionnement ou une lésion d'un organe
·
éruption cutanée
·
démangeaisons de la peau
·
douleur articulaire ou musculaire (y compris spasmes musculaires)
·
élévation du taux de créatinine dans le sang ­ peut évoquer une fonction rénale diminuée
·
fatigue
·
gonflement des tissus dû à un excès de fluides
·
fièvre

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
diminution du taux des plaquettes dans les examens sanguins pouvant accroître le risque de
saignements et favoriser l'apparition d'hématomes
·
difficultés à dormir (insomnie)
·
altération de la mémoire
·
modification du goût
·
activité électrique anormale du coeur (allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme)
·
rythme cardiaque rapide (tachycardie)
·
palpitations
·
sécheresse buccale
·
indigestion
·
flatulences
·
élévation du taux sanguin de lactate déshydrogénase ­ peut évoquer une dégradation des tissus
·
élévation du taux sanguin de bilirubine
·
sécheresse de la peau
·
douleurs thoraciques musculo-squelettiques
·
douleurs dans les bras et les jambes
·
rigidité musculaire et articulaire
·
douleurs et gêne thoraciques
·
douleurs
·
augmentation du taux de cholestérol dans le sang
perte de poids
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Alunbrig
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon ou la
plaquette thermoformée et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de
ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations

Ce que contient Alunbrig

·
La substance active est le brigatinib.
Chaque comprimé pelliculé de 30 mg contient 30 mg de brigatinib.
Chaque comprimé pelliculé de 90 mg contient 90 mg de brigatinib.
Chaque comprimé pelliculé de 180 mg contient 180 mg de brigatinib.
·
Les autres excipients sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline,
carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc,
macrogol, alcool polyvinylique et dioxyde de titane.

Comment se présente Alunbrig et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Alunbrig sont de couleur blanche à blanc cassé, ovales (90 mg et 180 mg)
ou ronds (30 mg). Ils sont convexes sur les faces supérieure et inférieure.
Alunbrig 30 mg :
·
Chaque comprimé de 30 mg contient 30 mg de brigatinib.
·
Les comprimés pelliculés font environ 7 mm de diamètre et portent l'inscription « U3 » d'un
côté et aucune mention sur l'autre côté.
Alunbrig 90 mg :
·
Chaque comprimé de 90 mg contient 90 mg de brigatinib.
·
Les comprimés pelliculés font environ 15 mm de longueur et portent l'inscription « U7 » d'un
côté et aucune mention sur l'autre côté.
·
Chaque comprimé de 180 mg contient 180 mg de brigatinib.
·
Les comprimés pelliculés font environ 19 mm de longueur et portent l'inscription « U13 » d'un
côté et aucune mention sur l'autre côté.
Alunbrig se présente dans des plaquettes thermoformées en plastique emballées dans une boîte
contenant :
·
Alunbrig 30 mg : 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés
·
Alunbrig 90 mg : 7 ou 28 comprimés pelliculés
·
Alunbrig 180 mg : 28 comprimés pelliculés
Alunbrig est disponible dans des flacons en plastique avec bouchon à visser avec sécurité enfant.
Chaque boîte contient un flacon comprenant une capsule de dessiccant avec :
·
Alunbrig 30 mg : 60 ou 120 comprimés pelliculés
·
Alunbrig 90 mg : 7 ou 30 comprimés pelliculés
·
Alunbrig 180 mg : 30 comprimés pelliculés
Conserver la capsule de dessiccant dans le flacon.
Alunbrig est disponible en kit d'initiation de traitement. Chaque kit comprend un emballage extérieur
avec deux boîtes intérieures contenant:
·
Alunbrig 90 mg comprimés pelliculés
1 plaquette thermoformée en plastique, contenant 7 comprimés pelliculés
·
Alunbrig 180 mg comprimés pelliculés
3 plaquettes thermoformées en plastique, contenant 21 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark

Fabricant
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Strasse 25
4020 Linz
Autriche
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
Co. Wicklow
A98 CD36
Irlande
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com


Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: + 359 2 958 27 36;
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
+ 359 2 958 15 29
takeda-belgium@takeda.com

Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +361 2707030

Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 11 11
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com

Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland bv
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfo@takeda.de
medinfoEMEA@takeda.com

Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 6676 3030
infonorge@takeda.com


Österreich
TAKEDA .
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
gr.info@takeda.com

España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel. + 48 22 608 13 00
spain@takeda.com

France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. +33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91

Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska
Tel: 1800 937 970
druzba d.o.o.
medinfoemea@takeda.com
Tel: + 386 (0) 59 082 480

Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is

Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Tel. +358 20 746 5000
infoposti@takeda.com


Sverige
A. POTAMITIS MEDICARE LTD
Takeda Pharma AB
T: +357 22583333
Tel: +46 8 731 28 00
info@potamitismedicare.com
infosweden@takeda.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0)2830 640 902
medinfoemea@takeda.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.