Alofisel 5 10*6 cells/ml

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout
effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Alofisel 5 millions de cellules/ml, suspension injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
2.1
Description générale
Darvadstrocel est constitué de cellules souches mésenchymateuses humaines adultes allogéniques
amplifiées d'origine adipeuse (cellules souches adipeuses amplifiées, eASC).
2.2
Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient une suspension de 30 millions de cellules (eASC) dans une solution de 6 ml,
correspondant à une concentration de 5 millions de cellules/ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension injectable.
La suspension de cellules peut se déposer au fond du flacon pour former un sédiment. Après une légère
remise en suspension, le produit est une suspension homogène, blanche à jaunâtre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Alofisel est indiqué pour le traitement de fistules périanales complexes chez les patients adultes
atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, lorsque les fistules ont répondu de
manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel ou une biothérapie. Alofisel doit être
utilisé uniquement après des étapes de préparation des fistules (voir rubrique 4.2).
4.2
Posologie et mode d'administration
Alofisel doit être administré uniquement par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic
et le traitement des affections pour lesquelles Alofisel est indiqué.
Posologie
Une dose unique d'Alofisel contient 120 millions de cellules réparties dans 4 flacons. Chaque flacon
contient 30 millions de cellules dans 6 ml de suspension. La totalité du contenu des 4 flacons doit être
administrée pour le traitement de deux orifices internes au maximum et trois orifices externes au
maximum. Cela signifie qu'avec une dose de 120 millions de cellules, il est possible de traiter jusqu'à
trois trajets fistuleux ouverts sur la zone périanale.
L'efficacité ou la sécurité de l'administration répétée d'Alofisel n'a pas été établie.
Patients âgés
Les données relatives à l'utilisation de darvadstrocel dans la population âgée sont limitées, cependant,
étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa voie d'administration locale, le profil bénéfice-
risque du darvadstrocel chez les patients âgés ne devrait pas différer de celui observé chez les patients
non âgés. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés.
Insuffisance hépatique ou rénale
Aucune donnée relative à l'utilisation de darvadstrocel chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique ou rénale n'est disponible, cependant, étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa
voie d'administration locale, le profil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique ou rénale ne devrait pas différer de celui observé chez les patients non
insuffisants hépatiques ou rénaux. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est requis chez
les patients insuffisants hépatiques ou rénaux.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du darvadstrocel chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont
pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Pour injection dans les parois des trajets fistuleux dans un environnement chirurgical sous anesthésie
(générale ou loco-régionale (voir rubrique 4.4)), comme décrit ci-dessous.
Conformément à la prise en charge standard des fistules périanales complexes, la caractérisation des
fistules des patients est nécessaire avant le traitement. Il est recommandé d'effectuer une chirurgie
préparatoire au moins 2 à 3 semaines avant le jour de l'administration, comprenant une exploration (sous
anesthésie) de l'anatomie des fistules (nombre de fistules et orifices existants), de la topographie
(étendue et lien avec les sphincters et autres muscles pelviens), des complications associées potentielles
(telles que des abcès) et si l'atteinte muqueuse locale est légère ou inactive. Un curetage vigoureux de
tous les trajets fistuleux est recommandé, en insistant particulièrement dans les zones des orifices
internes, en utilisant une curette métallique. En cas d'abcès, une incision et un drainage sont
nécessaires, et des sétons doivent être placés, le cas échéant, conformément aux procédures
chirurgicales habituelles. Avant de planifier l'administration d'Alofisel, le chirurgien doit s'assurer
qu'aucun abcès n'est présent.
Immédiatement avant l'administration d'Alofisel, les trajets fistuleux doivent être préparés de la
manière suivante :
a)
Si des sétons sont en place, ils doivent être retirés.
b)
Identifier la localisation des orifices internes. Pour cela, l'injection d'une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à travers les orifices externes jusqu'à ce que
celle-ci ressorte par les orifices internes est recommandée. L'injection de toute autre
substance à travers les trajets fistuleux, telles que du peroxyde d'hydrogène, du bleu de
méthylène, des solutions iodées ou des solutions de glucose hypertoniques n'est pas
autorisée car ces agents compromettent la viabilité des cellules à injecter (voir rubrique
4.4 et rubrique 4.5).
c)
Effectuer un curetage vigoureux de tous les trajets fistuleux, en insistant
particulièrement dans les zones des orifices internes, à l'aide d'une curette métallique.
d)
Suturer les orifices internes.
Après la préparation des trajets fistuleux, Alofisel doit être administré en suivant les deux étapes
suivantes :
1.
Préparation
a) L'heure et la date d'expiration d'Alofisel doivent être confirmées de nouveau ;
les flacons doivent ensuite être retirés de l'emballage extérieur.
jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène, en évitant la formation de
bulles. Chaque flacon doit être utilisé immédiatement après la remise en
suspension afin d'empêcher que les cellules sédimentent à nouveau.
c) Retirer le capuchon du flacon, retourner doucement le flacon, et aspirer
délicatement la totalité du contenu à l'aide d'une seringue équipée d'une
aiguille conventionnelle pas plus fine que 22G (voir rubrique 4.4).
d) Remplacer l'aiguille par une aiguille plus longue et pas plus fine que 22G,
afin d'atteindre les sites d'injection prévus. Par exemple, une aiguille pour
anesthésie rachidienne d'une longueur d'environ 90 mm est requise.
e) Répéter tour à tour les étapes (b), (c) et (d) pour chacun des flacons une fois que
les cellules d'un flacon ont été injectées.
2.
Injection
Il est nécessaire d'utiliser deux des flacons pour les orifices internes et les deux flacons
restants doivent être utilisés pour l'injection le long des parois des trajets fistuleux (via
les orifices externes). Après introduction de la pointe de l'aiguille dans chaque site
d'injection prévu, effectuer une légère aspiration afin d'éviter toute administration
intravasculaire.
a) Injection autour des orifices internes des trajets fistuleux : insérer l'aiguille
dans l'anus et poursuivre de la façon suivante :
- En présence d'un seul orifice interne, injecter le contenu de chacun des
deux flacons (l'un après l'autre) sous forme de petits dépôts dans le tissu
entourant l'orifice interne unique.
- En présence de deux orifices internes, injecter le contenu du premier des deux
flacons sous forme de petits dépôts dans le tissu entourant un orifice interne.
Injecter ensuite le contenu du deuxième flacon en petits dépôts dans le tissu
entourant le deuxième orifice interne.
b) Injection le long des parois des trajets fistuleux : insérer l'aiguille à travers
les orifices externes et, depuis la lumière des fistules :
- En présence d'un seul orifice externe, injecter séparément le contenu de chacun
des deux flacons restants, superficiellement, dans les parois des tissus le long des
trajets fistuleux, en effectuant de petits dépôts de suspension de cellules.
- En présence de deux ou trois orifices externes, injecter le contenu des deux
flacons restants en le répartissant de manière égale entre les trajets fistuleux
associés.
La procédure d'injection le long des parois des trajets fistuleux doit s'effectuer en
s'appuyant sur la connaissance préalable de l'anatomie et de la topologie des
trajets fistuleux, telles que déterminées lors de la caractérisation des fistules.
Veillez à ne pas injecter les cellules dans la lumière des trajets fistuleux afin
d'éviter toute fuite des cellules.
Masser doucement la zone autour des orifices externes pendant 20 à 30 secondes et
recouvrir les orifices externes avec un pansement stérile.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au produit, au sérum bovin ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Alofisel peut contenir des traces de gentamicine ou de benzylpénicilline et de streptomycine. Il
convient d'en tenir compte chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ces classes
d'antibiotiques.
L'injection de toute substance autre que le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (par exemple
peroxyde d'hydrogène, bleu de méthylène, solutions iodées ou solutions de glucose hypertoniques)
(voir rubrique 4.2 et rubrique 4.5) à travers les trajets fistuleux n'est pas autorisée avant, pendant, ou
après l'injection d'Alofisel car cela peut compromettre la viabilité des cellules et, par conséquent, nuire
à l'efficacité du traitement.
Alofisel est indiqué pour injection uniquement dans les parois des trajets fistuleux, comme décrit à la
rubrique 4.2. Alofisel ne doit pas être administré à l'aide d'une aiguille plus fine que 22G. Les
aiguilles de calibre plus fin peuvent causer des perturbations des cellules au cours de l'injection, et cela
peut compromettre la viabilité des cellules et, par conséquent, nuire à l'efficacité du traitement.
Alofisel étant constitué de cellules souches vivantes, il ne peut pas être stérilisé, et peut, par
conséquent, contenir du matériel biologique potentiellement infecté, même si le risque est considéré
comme étant faible et contrôlé au cours de la fabrication. Les patients doivent être suivis en cas de
signe potentiel d'infection après l'administration.
Réactions suite à la préparation
La préparation des fistules a été associée à une proctalgie et à une douleur procédurale (voir
rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée.
Les études d'interaction in vitro ont montré que la viabilité des cellules et la fonction
immunomodulatrice d'Alofisel ne sont pas affectées par la présence de concentrations cliniquement
appropriées de thérapies conventionnelles pour la maladie de Crohn (infliximab, méthotrexate et
azathioprine).
L'injection de toute substance autre que le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (par exemple
peroxyde d'hydrogène, bleu de méthylène, solutions iodées ou solutions de glucose hypertoniques)
(voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4) à travers les trajets fistuleux et l'utilisation d'une anesthésie locale ne
sont pas recommandées en raison de l'effet inconnu sur les cellules injectées (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de darvadstrocel chez la femme enceinte.
Aucune étude effectuée chez l'animal n'est disponible pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Darvadstrocel n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Par mesure de précaution, l'administration de darvadstrocel n'est pas recommandée pendant
l'allaitement.
Aucune donnée n'est disponible.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Darvadstrocel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquents étaient : abcès anal (Alofisel :
19,4 % des patients ; groupe témoin : 13,7 % des patients), proctalgie (Alofisel : 14,6 % des patients ;
groupe témoin : 11,8 % des patients) et fistule anale (Alofisel : 10,7 % des patients ; groupe témoin :
7,8 % des patients).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La liste des effets indésirables suivante est fondée sur l'expérience acquise dans les essais cliniques et
est présentée par classe de systèmes d'organes. La fréquence de survenue des effets indésirables est
définie selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent
Abcès anal
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Proctalgie*
Fréquent
Fistule anale
Lésions, intoxications et complications Fréquent
Douleur procédurale*
liées aux procédures
*Réactions à la préparation pouvant survenir jusqu'à sept jours après le nettoyage des fistules pour
l'administration du traitement.
Description de certaines réactions indésirables
Abcès anal
Jusqu'à la Semaine 52 après le traitement, 20 (19,4 %) patients du groupe Alofisel et 14 (13,7 %)
patients du groupe témoin ont respectivement développé 21 et 19 événements indésirables à type
d'abcès anal. Parmi ces évènements indésirables, les 4 évènements du groupe Alofisel et les
5 évènements du groupe témoin (3,9 % des patients dans les deux groupes) étaient d'intensité
sévère.Jusqu'à la Semaine 104, 15 (14,6 %) et 8 (7,8 %) patients ont développé 15 et 9 événements
indésirables graves d'abcès anal dans le groupe Alofisel et le groupe témoin, respectivement.
Proctalgie
Jusqu'à la Semaine 52 après le traitement, 15 (14,6 %) patients du groupe Alofisel et 12 (11,8 %)
patients du groupe témoin ont respectivement développé 20 et 17 événements indésirables de type
proctalgie, aucun de ces événements n'étaient grave dans l'un ou l'autre des deux groupes jusqu'à la
Semaine 104. Dans le groupe Alofisel aucun patient n'a présenté d'événement de type proctalgie
d'intensité sévère, et dans le groupe témoin 3,9 % des patients ont présenté 4 événements.
Jusqu'à la Semaine 52 après le traitement, 11 (10,7 %) patients du groupe Alofisel et 8 (7,8 %) patients
du groupe témoin ont développé respectivement 12 et 8 événements indésirables de type fistule anale,
aucun n'était d'intensité sévère. Jusqu'à la Semaine 104, 5 (4,9 %) patients du groupe Alofisel et un
seul (< 1,0 %) patient du groupe témoin ont respectivement développé 5 et 1 événement(s)
indésirable(s) de type fistule anale grave.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs, Code ATC :
L04AX08.
Mécanisme d'action
Le darvadstrocel contient des cellules souches adipeuses amplifiées (eASC) qui montrent des effets
immunomodulateurs et anti-inflammatoires au niveau des sites inflammatoires.
Les fistules anales se présentent généralement sous la forme de fissures pénétrant la lumière de
l'intestin et la surface cutanée périanale. Elles sont caractérisées par une inflammation locale qui est
exacerbée par des infections bactériennes et une contamination fécale. Dans la zone inflammatoire, il y
a une infiltration des lymphocytes activés et une libération locale des cytokines inflammatoires.
Les cytokines inflammatoires, en particulier l'IFN- libéré par les cellules immunitaires activées
(c'est-à-dire, les lymphocytes), activent les eASC. Une fois activées, les eASC altèrent la prolifération
des lymphocytes activés et réduisent la libération des cytokines pro-inflammatoires. Cette activité
immunorégulatrice réduit l'inflammation, ce qui peut permettre aux tissus entourant le trajet fistulaire
de cicatriser.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude ADMIRE-CD, 63/103 de la population de patients traités par eASC a été analysée pour
déterminer la présence d'anticorps spécifiques du donneur (donor-specific antibodies, DSA) à
l'inclusion et à la Semaine 12. A la Semaine 12, 23/63 (36 %) patients présentaient une production
d'anticorps anti-donneur. Parmi les patients qui présentaient des DSA à la Semaine 12, 7/23 (30 %)
avaient éliminé les DSA à la Semaine 52. Aucune génération de novo de DSA n'a été observée entre
la Semaine 12 et la Semaine 52. Jusqu'à la Semaine 52, aucune association entre la présence de DSA
et la tolérance ou l'efficacité n'a été observée dans le sous-groupe testé.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Alofisel a été évaluée dans l'étude ADMIRE-CD. Il s'agissait d'un essai clinique
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, en groupe parallèle visant à
Au total, 212 patients ont été randomisés selon une répartition équilibrée entre chaque groupe, ratio de
1/1, et 205 patients ont reçu une injection locale d'Alofisel, 120 millions de cellules, ou de placebo.
Les patients avaient subi un drainage de fistules périanales complexes et obtenu une réponse
inadéquate à au moins un des traitements suivants : antibiotiques, immunosuppresseurs ou anti-TNF.
L'utilisation concomitante de doses stables d'immunosuppresseurs (18 % des patients) ou d'anti-TNF
(33 %), ou des deux (28 %) était autorisée pendant l'étude.
Le critère de jugement principal était la rémission combinée à la Semaine 24 après le traitement à
l'étude, définie comme étant une fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées (absence
d'écoulement malgré une pression digitale douce) et l'absence d'abcès (> 2 cm) confirmée par une
IRM centralisée en aveugle. Les critères de jugement secondaires clés étaient définis comme étant une
rémission clinique (fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées) et une réponse (fermeture
clinique d'au moins 50 % de l'ensemble des fistules traitées) à la Semaine 24. De plus, un suivi à long
terme a été effectué jusqu'à la Semaine 52.
Groupe Alofisel (Alofisel + Groupe témoin (Placebo + Valeur P
traitement standard*)
traitement standard*)
N = 103
N = 102
Rémission combinée à la
52
35
0,019
Semaine 24 (% des patients)
Rémission combinée à la
56
38
0,009
Semaine 52 (% des patients)
* Incluant le drainage d'abcès, le placement/retrait de sétons, le curetage, la suture des orifices internes et les
traitements médicaux
Les résultats des critères de jugement secondaires clés montrent que la proportion de patients
présentant une rémission clinique à la Semaine 24 était de 5 5% dans le groupe Alofisel et de 4 2%
dans le groupe témoin (p = 0,052) et les chiffres correspondants pour la réponse clinique étaient de
6 9% et 5 5% (p = 0,039).
La proportion de patients présentant une rémission clinique à la Semaine 52 était de 5 9% dans le
groupe Alofisel et de 4 1% dans le groupe témoin (p = 0,012) et les chiffres correspondants pour la
réponse clinique étaient de 66 % et 55 % (p = 0,114). Chez un nombre limité de patients suivis jusqu'à
la Semaine 104, le taux de rémission clinique à la Semaine 104 était de 56 % dans le groupe Alofisel et
de 40 % dans le groupe témoin.
Dans le groupe Alofisel, 2, 9% (3/103) des patients ont présenté une rémission combinée à la Semaine
24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la Semaine 52, tandis que
9, 7% (10/103) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la Semaine 24 et ont
développé par la suite un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la Semaine 52.
Dans le groupe témoin, 4,9 % (5/102) des patients ont présenté une rémission combinée à la Semaine
24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la Semaine 52, tandis que
2,9 % (3/102) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la Semaine 24 et ont développé
un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la Semaine 52.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Alofisel dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement des fistules anales (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
Le produit est destiné à une injection locale.
La nature et l'utilisation clinique prévues du darvadstrocel sont telles que les études conventionnelles
de pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) ne s'appliquent pas.
Des études de biodistribution dans des modèles précliniques ont été menées en ayant pour objectif
d'évaluer la persistance des eASC au site d'injection et leur potentiel de migration dans d'autres tissus
ou autres systèmes d'organes. Après une injection périanale et intrarectale d'eASC humaines chez des
rats athymiques, les cellules étaient présentes dans le rectum et le jéjunum au site d'injection pendant
au moins 14 jours et étaient indétectables après 3 mois. Les eASC n'étaient plus présentes dans aucun
des tissus analysés après 3 mois ou 6 mois.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de
toxicologie en administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des études de la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas été effectuées
pour le darvadstrocel car les études précliniques de la biodistribution n'indiquaient aucune migration
ou intégration des eASC dans les organes de la reproduction suite à l'administration des eASC par
différentes voies.
L'effet de l'amplification ex vivo sur la stabilité génétique des cellules a été évalué in vitro sans
indiquer de potentiel cancérigène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Milieu de culture de Eagle modifié par Dulbecco (contenant des acides aminés, des vitamines, des sels
et des glucides).
Albumine humaine.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
72 heures.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver entre 15 °C et 25 °C.
Conserver en permanence le produit dans l'emballage extérieur et à l'intérieur de la boîte d'expédition
jusqu'à son administration, afin de maintenir la température requise.
Conserver le récipient à l'abri de sources de chaleur et de lumière directe. Ne pas mettre au
réfrigérateur, ne pas congeler.
Ne pas irradier ou stériliser d'une autre manière.
Nature et contenu de l'emballage extérieur et équipement spécial pour l'utilisation,
l'administration ou la greffe
Alofisel est fourni sous forme d'une dose de traitement contenue dans 4 flacons en verre de type I.
Chaque flacon contient 6 ml de suspension d'eASC et est fermé par un bouchon en caoutchouc et une
capsule amovible. Les flacons sont placés à l'intérieur d'une boîte en carton.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Alofisel ne doit pas être filtré, ou administré à l'aide d'une aiguille plus fine que 22G (voir rubrique
4.4).
Immédiatement avant utilisation, Alofisel doit être remis en suspension en tapotant délicatement le fond
du flacon jusqu'à obtention d'une suspension homogène, en évitant la formation de bulles. Pour plus
d'informations sur l'utilisation d'Alofisel voir rubrique 4.2.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1261/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Espagne
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Espagne
Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park, Dublin 22, D22 XR57, Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet le premier PSUR pour ce médicament dans
un délai de 6 mois suivant l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement d'Alofisel dans chaque État membre, le titulaire doit s'entendre sur le contenu et
le format du programme éducatif, notamment les moyens de communication, les modes de
distribution et tout autre aspect du programme, avec l'autorité nationale compétente. Le but du
programme pédagogique est de fournir des informations sur la façon d'administrer correctement le
produit afin de minimiser le risque d'erreurs médicales et de sensibiliser davantage sur le potentiel
de transmission d'agents infectieux.
Le MAH doit veiller à ce que, dans chaque État membre où Alofisel est commercialisé, tous les
professionnels de santé censés prescrire et utiliser Alofisel aient accès à l'outil pédagogique qui leur
est destiné.
Le matériel éducatif destiné aux professionnels de santé doit contenir :
Résumé des caractéristiques du produit
Guide à l'attention des pharmaciens contenant des instructions sur la réception et
la conservation appropriées d'Alofisel
Guide sous forme de vidéo destiné aux chirurgiens et autres professionnels de
santé impliqués dans la préparation et l'administration d'Alofisel
Guide pour les chirurgiens et autres professionnels de santé décrivant la
méthode d'administration
Guide destiné aux professionnels de santé fournissant des informations sur le
potentiel d'infection microbienne et des conseils sur les étapes à suivre au cas où
une culture positive serait identifiée.
Ces informations doivent contenir les éléments clés suivants :
Informations pertinentes sur le risque d'erreurs médicamenteuses et le potentiel de
transmission d'agents infectieux et détails sur la façon de les réduire au minimum,
notamment des instructions relatives à la réception, la conservation et
l'administration (c'est-à-dire, étapes de préparation des fistules, préparation et
injection).
Instructions sur la manière de gérer les erreurs médicamenteuses et la transmission
des agents infectieux.

Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Afin de suivre l'efficacité d'Alofisel, le MAH doit soumettre les résultats de
Rapport final
l'étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo,
adressé à l'EMA :
Cx601-0303 visant à évaluer une administration unique du Cx601 dans le
Q1/ Q2 2024
traitement des fistules périanales complexes chez des patients atteints d'une
maladie de Crohn
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ALOFISEL 5 millions de cellules/ml, suspension injectable
darvadstrocel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Ce produit contient des cellules d'origine humaine. Chaque flacon contient 6 ml d'une suspension
de 30 millions de darvadstrocel.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : Milieu de culture de Eagle modifié par Dulbecco et de l'albumine humaine.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension injectable
1 dose est constituée de 4 flacons de 6 ml (24 ml au total)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Injection
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {XX-XXX-XXXX à XXhXX CET}
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver entre 15 °C et 25 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le produit dans l'emballage extérieur.
Ne pas irradier ou stériliser d'une autre manière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1261/001
13.
NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot {XXXXX-XXXXX-XXX}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
FLACON EN VERRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ALOFISEL 5 millions de cellules/ml, suspension injectable
darvadstrocel
Injection
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {XX-XXX-XXXX à XXhXX CET}
4.
NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot {XXXXX-XXXXX-XXX}
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6 ml
30 millions de cellules
6.
AUTRE
Alofisel 5 millions de cellules/ml, suspension injectable
darvadstrocel
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre chirurgien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre chirurgien ou votre
médecin. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce qu'Alofisel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Alofisel
3.
Comment Alofisel est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Alofisel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1
Qu'est-ce qu'Alofisel et dans quels cas est-il utilisé
Alofisel est un médicament utilisé pour le traitement de fistules périanales complexes chez des patients
adultes atteints de la maladie de Crohn (une maladie qui provoque une inflammation des intestins)
lorsque les autres symptômes de la maladie sont contrôlés ou d'intensité légère. Les fistules périanales
sont des canaux anormaux qui relient des parties de l'intestin inférieur (rectum et anus) et la peau près
de l'anus, de sorte qu'un ou plusieurs orifices apparaissent près de l'anus. Les fistules périanales sont
dites complexes lorsqu'elles comportent plusieurs canaux et orifices, lorsqu'elles pénètrent
profondément à l'intérieur de votre corps ou lorsqu'elles sont associées à d'autres complications, telles
que des collections de pus (liquide infecté, également appelées abcès). Les fistules périanales peuvent
provoquer douleur, irritation et écoulements de pus à travers les orifices au niveau de la peau.
Alofisel est utilisé lorsque les fistules n'ont pas répondu de manière satisfaisante à un précédent
traitement. Lorsqu'Alofisel est injecté à proximité des fistules périanales, il réduit l'inflammation, en
augmentant la probabilité de cicatrisation des fistules.
Alofisel sera utilisé après une préparation adéquate des fistules, voir rubrique 3.
La substance active d'Alofisel est le darvadstrocel qui se compose de cellules souches prélevées à
partir du tissu graisseux d'un donneur adulte en bonne santé (dénommées cellules souches
allogéniques) qui sont ensuite cultivées dans un laboratoire. Les cellules souches adultes constituent un
type particulier de cellules que l'on retrouve dans plusieurs tissus adultes, leur rôle principal consiste à
réparer le tissu dans lequel elles se situent.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Alofisel
Vous ne devez jamais recevoir Alofisel
si vous êtes allergique à Alofisel, au sérum bovin ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou chirurgien avant de recevoir Alofisel.
Alofisel peut contenir des traces de gentamicine ou de benzylpénicilline et de streptomycine
(antibiotiques). Il faut en tenir compte si vous êtes allergique à ces antibiotiques, car ils sont utilisés
dans le processus de fabrication de ce médicament.
Alofisel est un traitement à base de cellules vivantes et, par conséquent, le produit final ne peut pas
être stérilisé. Le produit est contrôlé à différents stades au cours de sa fabrication afin de garantir qu'il
ne contient pas d'agents infectieux. Le contrôle final ayant lieu juste avant l'envoi d'Alofisel à
l'hôpital, les résultats de ce dernier contrôle ne sont pas connus lorsqu'il vous est administré. Dans le
cas peu probable où les résultats mettraient en évidence une infection, l'équipe soignante sera tenue
informée et vous dira si vous avez besoin de faire des analyses biologiques ou de recevoir un
traitement pour l'infection. Si après la procédure vous êtes malade ou avez de la fièvre, veuillez
informer votre médecin dès que possible.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer ce médicament à des enfants et adolescents (c'est-à-dire, âgés de moins de 18 ans)
car les bénéfices et risques potentiels sont inconnus.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin/chirurgien avant de recevoir ce médicament. Le traitement par
Alofisel n'est pas recommandé pendant la grossesse ou l'allaitement. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Alofisel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable qu'Alofisel affecte votre aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des outils ou
des machines.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
3.
Comment Alofisel est-il administré
Vous avez peut-être eu une consultation initiale avec le chirurgien 2 à 3 semaines avant l'administration
d'Alofisel. Les informations suivantes concernent le jour où Alofisel est administré.
Alofisel est injecté par un chirurgien dans les tissus du trajet fistuleux.
La dose recommandée est de 120 millions de cellules.
Avant le traitement par Alofisel, vous recevrez un anesthésique.
nettoiera les fistules avec une solution saline et retirera tous les tissus cicatriciels.
suturera les orifices internes des fistules.
injectera Alofisel. La moitié de la dose sera injectée dans le tissu situé autour des orifices internes
des fistules, et l'autre moitié de la dose dans les parois des tissus le long des fistules.
massera délicatement pendant 20 à 30 secondes la zone autour de l'orifice de la fistule au niveau
de la peau située près de votre anus.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou chirurgien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables du traitement par Alofisel sont liés au processus de nettoyage de vos
fistules. Généralement, ces effets indésirables sont assez légers et disparaissent dans les jours qui
suivent la procédure de nettoyage des fistules.
Effets indésirables fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10) :
abcès anal
fistule anale
proctalgie (douleur dans le rectum ou l'anus)
douleur procédurale (douleur après le nettoyage des fistules)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou chirurgien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Alofisel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C ou inférieure à 15 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conservez le médicament à l'intérieur de la boîte en carton. Alofisel ne doit pas être irradié ou stérilisé
d'une autre manière.
Ce médicament devant être utilisé au cours d'une intervention chirurgicale, le personnel de l'hôpital
est responsable de la conservation correcte du médicament du médicament avant et pendant son
utilisation, et de son élimination appropriée.
Contenu de l'emballage et autres informations Ce que contient Alofisel
La substance active d'Alofisel est le darvadstrocel qui se compose de cellules souches humaines
obtenues à partir de tissu graisseux d'un donneur adulte en bonne santé, qui sont ensuite
cultivées (amplifiées) dans le laboratoire et fournies à une concentration de 5 millions de cellules
par millilitre dans des flacons dont chacun contient 6 millilitres, c'est-à-dire, 30 millions de
cellules par flacon.
Deux excipients sont utilisés pour la conservation des cellules : le premier est un liquide appelé
milieu de culture de Eagle modifié par Dulbecco qui contient des nutriments pour les cellules
(acides aminés, vitamines, sels et glucides), et le deuxième est de l'albumine humaine, qui est
une protéine naturelle, présente dans le corps humain.
Comment se présente Alofisel et contenu de l'emballage extérieur
Alofisel est une suspension injectable. Pendant l'expédition, les cellules peuvent se déposer au fond
des flacons pour former un sédiment qui devra être remis en suspension. Après la remise en suspension
des cellules, (en tapotant délicatement manuellement), Alofisel est une suspension homogène, blanche
à jaunâtre.
Alofisel est fourni pour un patient à titre individuel. Une dose individuelle d'Alofisel se compose de
4 flacons en verre, contenant chacun 6 millilitres d'Alofisel, conditionnés dans une boîte en carton.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
Fabricant
TiGenix S.A.U.
C/Marconi 1
Parque Tecnológico de Madrid
28760 Tres Cantos, Madrid
Espagne
Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park
Dublin 22, D22 XR57
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < mois AAAA.>
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.