Adakveo 10 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de crizanlizumab.
Un flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab.
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois
(CHO) par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion
Liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre de pH 6 et avec une osmolalité de 300 mOsm/kg.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adakveo est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes chez les patients
atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Il peut être administré en association avec de
l’hydroxyurée/de l’hydroxycarbamide (HU/HC) ou en monothérapie chez les patients chez qui le
traitement par HU/HC est inapproprié ou inadéquat.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la drépanocytose.
Posologie
Dose recommandée
La dose recommandée de crizanlizumab est de 5 mg/kg administrés sur une période de 30 minutes par
perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 2, puis toutes les 4 semaines.
Crizanlizumab peut être administré seul ou en association avec de l’HU/HC.
Doses retardées ou manquées
En cas de dose manquée, le traitement doit être administré dès que possible.
-
Si crizanlizumab est administré dans les 2 semaines suivant la dose manquée, l’administration
doit être poursuivie conformément au schéma d’administration initial du patient.
-
Si crizanlizumab est administré plus de 2 semaines après la dose manquée, l’administration doit
être poursuivie toutes les 4 semaines par la suite.
2
Prise en charge des réactions liées à la perfusion
Le tableau 1 résume les recommandations pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion
(voir également les rubriques 4.4 et 4.8).
Tableau 1 Recommandations pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion
Sévérité de l’effet indésirable
Réactions liées à la perfusion légères
(Grade 1) à modérées (Grade 2)
Recommandation de prise en charge
Interrompre temporairement la perfusion ou réduire
le débit de perfusion.
Initier un traitement symptomatique.*
Pour les perfusions suivantes, envisager un
traitement préventif et/ou un débit de perfusion plus
lent.
Interrompre le traitement par Adakveo.
Initier un traitement symptomatique.*
Réactions liées à la perfusion sévères
(≥ Grade 3)
* Par ex. antipyrétique, analgésique et/ou antihistaminique. Des précautions doivent être prises avec les
corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose, sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de
l’anaphylaxie).
Populations particulières
Patients âgés
Crizanlizumab n’a pas été étudié chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
car la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les adultes n’est pas affectée par l’âge.
Insuffisance rénale
Sur la base des résultats pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).
Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées
pour tirer des conclusions dans cette population.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique
n’ont pas été établies. Crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme
(c’est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait
donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les enfants âgés de 6 mois à 16 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de crizanlizumab chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois
dans l’indication de la prévention des crises vaso-occlusives récurrentes.
Mode d’administration
Adakveo doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour
injection ou de glucose à 5 % avant administration.
La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène,
par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Elle ne doit pas être administrée en
injection rapide ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
3
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité aux produits de cellules Ovariennes de Hamster Chinois (CHO).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion (définies comme survenant pendant la
perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été observées chez 3 patients (2,7 %) traités
par crizanlizumab 5 mg/kg (voir rubrique 4.8).
Depuis la commercialisation, des cas de réactions liées à la perfusion ont été rapportés, comprenant
des douleurs intenses variant dans leur localisation, leur sévérité et/ou dans leur nature par rapport à
l’état initial du patient et nécessitant une hospitalisation dans de nombreux cas. La majorité de ces
réactions liées à la perfusion est survenue pendant la perfusion ou dans les quelques heures suivant la
fin de la première ou seconde perfusion. Cependant, une apparition plus tardive de douleurs intenses a
également été rapportée après des perfusions antérieures bien tolérées. Certains patients ont également
rencontré des complications ultérieures telles qu’un syndrome thoracique aigu et une embolie
graisseuse, en particulier ceux traités par des stéroïdes.
Les patients doivent être surveillés et informés afin de détecter des signes et symptômes de réactions
liées à la perfusion, notamment douleurs de localisations variées, céphalées, fièvre, frissons, nausées,
vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, prurit, urticaire, sueurs, essoufflement ou
respiration sifflante (voir rubrique 4.8).
En cas de réaction grave liée à la perfusion, crizanlizumab doit être interrompu et un traitement
approprié doit être mis en place (voir rubrique 4.2).
Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations relatives à la prise en charge des réactions liées à la
perfusion légères ou modérées.
Des précautions doivent être prises avec les corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose,
sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de l’anaphylaxie).
Interférence avec les analyses de laboratoire : numération plaquettaire automatisée
Une interférence avec la numération plaquettaire automatisée (formation d’agrégats plaquettaires) a
été observée chez des patients traités par crizanlizumab dans les études cliniques, en particulier lors de
l’utilisation de tubes contenant de l’EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique). Ce phénomène
pourrait conduire à une impossibilité d’évaluation ou à une sous-estimation de la numération
plaquettaire. Aucun élément n’indique que crizanlizumab entraîne une réduction de la quantité de
plaquettes circulantes ou qu’il exerce un effet pro-agrégant
in vivo.
Afin de limiter le risque d’interférence avec les analyses de laboratoire, il est recommandé de réaliser
l’analyse dès que possible (dans les 4 heures suivant la prise de sang) ou d’utiliser des tubes citratés.
Si nécessaire, la numération plaquettaire peut être estimée par frottis sanguin.
4
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les interactions entre le crizanlizumab et d’autres médicaments n’ont pas fait l’objet d’études
spécifiques.
Les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450).
Par conséquent, les médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP450
ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du crizanlizumab. Dans les études cliniques, l’HU/HC
n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les patients.
Aucun effet sur l’exposition aux médicaments administrés de manière concomitante n’est attendu du
fait des voies métaboliques des anticorps monoclonaux.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation d’Adakveo chez la femme enceinte. Selon les données
issues des études effectuées chez l’animal, crizanlizumab peut entrainer la perte du fœtus lorsqu’il est
administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable
d’éviter l’utilisation d’Adakveo pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui
n’utilisent pas de moyens de contraception.
Pour aider à déterminer les effets chez les femmes enceintes, les professionnels de santé sont
encouragés à signaler tous les cas de grossesse et de complications pendant la grossesse (à partir de
105 jours avant la dernière période menstruelle) au représentant local du titulaire de l’autorisation de
mise sur le marché (voir notice), pour permettre le suivi de ces patientes dans le cadre du programme
PRegnancy outcomes Intensive Monitoring (PRIM). De plus, tous les événements indésirables
survenant pendant la grossesse doivent être rapportés via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
Allaitement
On ne sait pas si le crizanlizumab est excrété dans le lait maternel après administration d’Adakveo. Il
n’existe pas de données concernant les effets du crizanlizumab sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou
sur la production de lait.
Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait
maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec
Adakveo, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l'effet d’Adakveo sur la fertilité chez l’Homme. Les données non
cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité induit par le traitement par crizanlizumab
(voir rubrique 5.3).
5
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Adakveo a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une sensation vertigineuse, de la fatigue et une somnolence peuvent survenir après l’administration de
crizanlizumab.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10 % des patients) dans le groupe Adakveo
5 mg/kg étaient arthralgie, nausées, douleurs dorsales, pyrexie et douleurs abdominales. Ces effets
indésirables, ainsi que des myalgies, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques et des diarrhées
peuvent être des signes et symptômes d’une réaction liée à la perfusion lorsqu’ils sont observés
pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion (voir rubrique 4.4). Des cas sévères de
pyrexie et d’arthralgie ont été observés (chacun 0,9 %). Des douleurs intenses dans le cadre de
réactions liées à la perfusion ont été rapportées après la commercialisation.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 liste les effets indésirables sur la base de données issues de deux études : l’étude pivot,
SUSTAIN, et une étude avec un seul bras, en ouvert évaluant la pharmacocinétique/pharmacodynamie
et la sécurité d’emploi du médicament. L’utilisation de crizanlizumab en association avec l’HU/HC
n’a pas entraîné de différence significative au niveau du profil de sécurité. Les effets indésirables
rapportés après la commercialisation sont également présentés dans le tableau 2.
Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les
effets les plus fréquents en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondant à chaque
effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
6
Tableau 2 Effets indésirables observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation
Classe de systèmes d’organes
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Affections musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Fréquence
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Fréquent
Effet indésirable
Douleur oropharyngée
Nausées, douleurs abdominales*
Diarrhée, vomissements
Prurit*
Arthralgie, douleurs dorsales
Myalgie, douleurs thoraciques musculo-
squelettiques
Pyrexie
Réaction au site de perfusion*
Douleurs
#
Réaction liée à la perfusion
Lésions, intoxications et complications
liées aux procédures
*Les catégories suivantes contiennent les termes préférentiels MedDRA suivant :
-
Douleurs abdominales : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, douleurs abdominales
basses, inconfort abdominal et sensibilité abdominale
-
Prurit : prurit et prurit vulvovaginal
-
Réaction au site de perfusion : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et
gonflement au site de perfusion
#
Douleurs de localisations variées apparaissant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la
perfusion (par ex. réaction potentiellement liée à la perfusion). Cela inclut, mais n’est pas limité à, douleurs
abdominales, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoracique, douleurs généralisées,
céphalées, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs au niveau des
extrémités. Voir rubrique 4.4.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Immunogénicité
Dans les études cliniques, des anticorps anti-crizanlizumab induits par le traitement ont été détectés de
manière transitoire chez 1 patient (0,9 %) parmi les 111 ayant reçu Adakveo 5 mg/kg.
Aucun signe d’altération de la pharmacocinétique ou du profil de sécurité n’a été mis en évidence avec
le développement d’anticorps anti-crizanlizumab.
Population pédiatrique
La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés de 16 et 17 ans
devraient être les mêmes que chez les adultes. La sécurité d’emploi de crizanlizumab a été évaluée
chez 3 patients âgés de < 18 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration -
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques.
Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés en cas de
suspicion de surdosage.
7
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments utilisés en hématologie, Code ATC : B06AX01
Mécanisme d'action
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé IgG2 kappa sélectif qui se lie à la P-
sélectine avec une haute affinité et bloque l’interaction avec ses ligands, y compris le ligand 1 de la
glycoprotéine P-sélectine. Crizanlizumab peut également dissocier le complexe préformé P-
sélectine/PSGL-1. La P-sélectine est une molécule d’adhésion exprimée sur les cellules endothéliales
activées et les plaquettes. Elle joue un rôle essentiel dans le recrutement initial des leucocytes et
l’agrégation des plaquettes sur le site de la lésion vasculaire pendant l’inflammation. Dans l’état pro-
inflammatoire chronique associé à la drépanocytose, la P-sélectine est surexprimée et les cellules
endothéliales et sanguines circulantes sont activées et deviennent hyperadhérentes. L’adhérence
multicellulaire médiée par la P-sélectine est un facteur clé dans la pathogenèse de la vaso-occlusion et
des crises vaso-occlusives (CVO). Des taux élevés de P-sélectine sont retrouvés chez les patients
atteints de drépanocytose.
Il a été démontré que la fixation à la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales activées et des
plaquettes, bloque efficacement les interactions entre les cellules endothéliales, les plaquettes, les
globules rouges et les leucocytes, prévenant ainsi la vaso-occlusion.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques, le traitement par crizanlizumab 5 mg/kg a entraîné une inhibition dose-
dépendante, immédiate et prolongée de la P-sélectine (mesurée
ex vivo)
chez des patients atteints de
drépanocytose.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité de crizanlizumab, avec ou sans HU/HC, a été évaluée dans l’étude pivot SUSTAIN, d’une
durée de 52 semaines, randomisée, contrôlée
versus
placebo, en double aveugle, multicentrique
conduite chez des patients atteints de drépanocytose présentant des antécédents de crises vaso-
occlusives (CVO).
Dans cette étude, la définition des CVO correspondait aux crises entraînant une consultation médicale,
ce qui inclus tous les épisodes douloureux aigus sans autre cause qu’un événement vaso-occlusif
nécessitant une consultation médicale et un traitement par opioïdes par voie orale ou parentérale ou
par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie parentérale. Le syndrome thoracique aigu, la
séquestration hépatique, la séquestration splénique et le priapisme (nécessitant une consultation
médicale), par définition, étaient également considérés comme des CVO.
8
Un total de 198 patients atteints de drépanocytose âgés de 16 à 63 ans (inclus ; âge moyen de
30,1 ± 10,3 ans), quel que soit leur génotype drépanocytaire (dont HbSS [71,2 %], HbSC [16,2 %],
HbSbêta0-thalassémie [6,1 %], HbSbêta+-thalassémie [5,1 %], et autres [1,5 %]) et qui présentaient des
antécédents de 2 à 10 CVO au cours des 12 derniers mois (62,6 % et 37,4 % des patients avaient présenté
respectivement 2 à 4 CVO et 5 à 10 CVO) ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 pour recevoir
Adakveo 5 mg/kg, Adakveo 2,5 mg/kg ou un placebo. La majorité des patients étaient Noirs ou Afro-
américains (91,9 %). Les patients ont reçu Adakveo avec (62,1 %) ou sans (37,9 %) HU/HC. La
randomisation était stratifiée selon l’utilisation d’HU/HC (O/N) et le nombre de CVO au cours des 12
derniers mois (2 à 4, 5 à 10). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour soulager la
douleur (par exemple paracétamol, AINS et opioïdes) et à recevoir des transfusions occasionnelles selon
les besoins. Les patients participant à un programme transfusionnel au long cours (séries pré-planifiées
de transfusions à des fins prophylactiques) ont été exclus de l’étude.
Le traitement par Adakveo 5 mg/kg a entraîné un taux annuel médian de CVO plus faible de 45,3 %
versus
placebo (différence absolue médiane selon la méthode de Hodges-Lehmann de -1,01
versus
placebo, IC à 95 % [-2,00 ; 0,00]), ce qui était statistiquement significatif (p = 0,010). Les taux annuels
médians de CVO non compliquées (toutes les CVO définies ci-dessus, à l’exception du syndrome
thoracique aigu, de la séquestration hépatique, de la séquestration splénique et du priapisme) et de
journées d’hospitalisation étaient respectivement plus faibles de 62,9 % et 41,8 % dans le groupe
Adakveo 5 mg/kg
versus
le groupe placebo. Les CVO survenues pendant l’étude ont été évaluées par
un comité d’analyse indépendant.
Les principaux résultats d’efficacité de l’étude pivot SUSTAIN sont résumés dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3 Résultats de l’étude clinique SUSTAIN dans la drépanocytose
Événement
Adakveo 5 mg/kg
(N = 67)
(médiane standard)
Placebo Modification Différence
(N = 65)
vs
placebo
médiane selon
(médiane
la méthode de
standard)
Hodges-
Lehmann
(IC à 95 %)
2,98
-45,3%
-1,01
(-2,00 ; 0,00)
Valeur de p
(somme des
rangs de
Wilcoxon)
1,63
Critère
d’évaluation
primaire
Taux annuel de
CVO
Critères d'évaluation secondaires
Taux annuel de 4,00
journées
d’hospitalisation
Taux annuel de 1,08
CVO non
compliquées
0,010
6,87
-41,8%
0,00
(-4,36 ; 0,00)
-1,00
(-1,98 ; 0,00)
0,450
2,91
-62,9%
-
Conformément au protocole, le critère d’évaluation primaire (taux annuel de CVO entraînant une consultation
médicale) et le principal critère d’évaluation secondaire (taux annuel de journées d’hospitalisation) ont été les
seuls pour lesquels la significativité statistique a été testée.
L’effet clinique démontré dans l’analyse d’efficacité primaire a été étayé par de multiples analyses
supplémentaires, incluant une régression binomiale négative sur les évaluations des investigateurs
avec une méthode conservatrice pour gérer les données manquantes en raison de l’arrêt précoce du
traitement sur la base des résultats dans le groupe placebo (RR = 0,74, IC à 95% : 0,52 ; 1,06).
Dans le groupe Adakveo 5 mg/kg, des réductions cliniquement significatives du taux annuel de CVO
ont été observées dans les sous-groupes importants (utilisation d’HU/HC, 2 à 4 ou 5 à 10 CVO au
cours des 12 derniers mois et génotypes HbSS ou non-HbSS ; voir le tableau 4).
9
Tableau 4 Taux annuel de CVO chez les patients - analyses en sous-groupes
Sous-groupe
Adakveo
5 mg/kg
(N = 67)
(médiane
standard)
N = 42
2,43
N = 25
1,00
N = 42
1,14
N = 25
1,97
N = 47
1,97
N = 20
0,99
Placebo
(N = 65)
(médiane
standard)
N = 40
3,58
N = 25
2,00
N = 41
2,00
N = 24
5,32
N = 47
3,01
N = 18
2,00
Modificati
on
vs
placebo
Différence médiane
selon la méthode de
Hodges-Lehmann
(IC à 95 %)
-1,01
(-2,44 ; 0,00)
-1,02
(-2,00 ; 0,00)
-0,05
(-1,56 ; 0,01)
-2,74
(-5,00 ; -0,83)
-1,01
(-2,18 ; 0,00)
-1,01
(-2,01 ; 0,00)
Utilisation
d’HU/HC
Nombre de CVO
au cours des
12 derniers mois
Génotypes
drépanocytaires,
y compris HbSC
Oui
Non
2-4 CVO
5-10 CVO
HbSS
Non-HbSS
-32,1%
-50,0%
-43,0%
-63,0%
-34,6%
-50,5%
La proportion de patients sans CVO et ayant terminé l’étude a plus que doublé dans le groupe
Adakveo 5 mg/kg
versus
placebo (22 %
vs
8 % ;
odds ratio
[IC à 95 %] : 3,57 [1,20 ; 10,63]). Une
différence similaire a également été observée dans les sous-groupes importants (utilisation d’HU/HC,
génotype).
Le traitement par Adakveo 5 mg/kg a également été associé à un délai médian de survenue de la
première CVO trois fois plus long selon l’estimation de Kaplan-Meier
versus
placebo (4,07 mois
vs
1,38 mois ; HR = 0,495, IC à 95 % : 0,331 ; 0,741) (Figure 1) et à un délai médian entre la
randomisation et la survenue de la deuxième CVO deux fois plus long
versus
placebo (10,32 mois
vs
5,09 mois ; HR = 0,534, IC à 95 % : 0,329 ; 0,866).
Figure 1
100
Adakveo 5 mg/kg
Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première CVO
Probabilité de ne pas présenter une
1
ère
CVO (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Temps (mois)
30
17
26
13
24
12
20
9
18
8
17
6
16
5
8
9
10
11
Placebo
12
13
Nombre de patients à risque
Adakveo 5 mg/kg
67
Placebo
65
49
37
41
23
35
21
15
4
7
1
0
0
10
Population pédiatrique
L’efficacité du crizanlizumab chez les patients âgés de 16 et 17 ans devrait être la même que chez les
adultes. Trois patients (2,7 %) âgés de moins de 18 ans ont été traités par le crizanlizumab 5 mg/kg
dans les études cliniques.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Adakveo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la drépanocytose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale de crizanlizumab (T
max
)
était de 1,92 heure à l’état d’équilibre après l’administration intraveineuse de 5 mg/kg sur une période
de 30 minutes chez des patients atteints de drépanocytose.
Distribution
La distribution du crizanlizumab est typique des anticorps humains endogènes à l’intérieur des espaces
vasculaire et extracellulaire. Le volume de distribution (V
z
) était de 4,26 litres après une perfusion
intraveineuse unique de 5 mg/kg de crizanlizumab chez des volontaires sains.
Biotransformation
Les anticorps sont principalement éliminés par protéolyse par des enzymes lysosomales dans le foie en
petits peptides et acides aminés.
Élimination
Chez les volontaires sains, la demi-vie (T
½
) d’élimination terminale moyenne était de 10,6 jours et la
clairance moyenne était de 11,7 ml/h à la dose de 5 mg/kg de crizanlizumab. Chez les patients atteints
de drépanocytose, la T
½
d’élimination moyenne pendant l’intervalle entre deux administrations était de
7,5 jours.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition au crizanlizumab (valeurs moyennes de la C
max
, de l’ASC
dernière
ou de l’ASC
inf
) a
augmenté de manière non linéaire sur l’intervalle de doses allant de 0,2 à 8 mg/kg chez les volontaires
sains.
11
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients avec un DFGe compris
entre 35 et 202 ml/min/1,73 m², aucune différence cliniquement importante de la pharmacocinétique
du crizanlizumab n’a été retrouvée entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette
population (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique
n’ont pas été établies. Crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme
(c’est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait
donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n’a pas été évaluée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, réactivité
tissulaire croisée et toxicologie en administration répétée, n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Au cours de l’étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, l’administration de
crizanlizumab à des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/dose une fois toutes les
4 semaines (correspondant à au moins 13,5 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez
des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines) a été globalement
bien tolérée. Aucune anomalie liée au crizanlizumab n’a été observée pour aucun des critères évalués.
À 50 mg/kg, une inflammation minime à modérée des vaisseaux de multiples tissus considérée comme
étant une réaction à complexes antigènes-anticorps (anticorps de primate antihumains) a été observée
chez 2 animaux sur 10. Un décès a été attribué à une inhalation du contenu gastrique après une
réaction liée à la perfusion médiée par une hypersensibilité dépendante des anticorps anti-médicament.
Les effets pharmacologiques du crizanlizumab sur les paramètres hémodynamiques et
électrocardiographiques chez le singe cynomolgus ont été évalués dans l’étude de toxicologie en
administration répétée de 26 semaines. La fréquence respiratoire et les paramètres neurologiques ont
également été évalués. Il n’y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la pression artérielle ni sur la
fréquence cardiaque et les intervalles PR, RR, QRS, QT et QT corrigé en fonction de la fréquence
cardiaque (QTc) sur les électrocardiogrammes (ECG). Aucune anomalie du rythme ni aucune
modification qualitative n’a été observée pendant l’évaluation ECG qualitative. Il n’y a eu aucun effet
lié au crizanlizumab sur la fréquence respiratoire ni sur aucun des paramètres neurologiques évalués.
Aucune étude formelle de carcinogénicité, de génotoxicité ou de toxicité juvénile n’a été conduite
avec le crizanlizumab.
Au cours de l’étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, des singes cynomolgus
ont reçu du crizanlizumab une fois toutes les 4 semaines à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg
(correspondant à au moins 13,5 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez des patients
atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines). Il n’y a eu aucun effet
indésirable du crizanlizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles.
12
Au cours d’une étude sur le développement pré- et postnatal conduite chez le singe cynomolgus, des
animaux gravides ont reçu une administration de crizanlizumab par voie intraveineuse une fois toutes
les deux semaines pendant la période d’organogenèse, à des doses de 10 et 50 mg/kg (correspondant
respectivement à environ 2,8 et 16 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez des
patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg/dose une fois toutes les quatre semaines). Aucune toxicité
maternelle n’a été observée. Il y a eu une augmentation des pertes fœtales (avortements spontanés ou
mort-nés) aux deux doses, plus importantes au troisième trimestre. La cause des pertes fœtales chez le
singe n’est pas connue mais elle pourrait être due au développement d’anticorps anti-crizanlizumab.
Aucun effet sur la croissance et le développement jusqu’à 6 mois post-partum n’a été imputable au
crizanlizumab.
Des concentrations sériques mesurables de crizanlizumab ont été observées chez les jeunes singes
28 jours après la naissance, ce qui confirme que le crizanlizumab, comme les autres anticorps IgG,
franchit la barrière placentaire.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Citrate de sodium (E331)
Acide citrique (E330)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans
Solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution
diluée pour perfusion jusqu’à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température
ambiante (jusqu’à 25°C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent
de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise
entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) à partir du début de la
préparation jusqu’à la fin de la perfusion, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d’asepsie
dûment contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
13
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml de solution à diluer pour perfusion dans un flacon en verre de type I muni d’un bouchon en
caoutchouc chlorobutyle enduit et scellé avec une capsule en aluminium dotée d’un disque en
plastique de type flip-off contenant 100 mg de crizanlizumab.
Boîte de 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les flacons d’Adakveo sont à usage unique.
Préparation de la perfusion
La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des
techniques aseptiques.
La dose totale et le volume requis d’Adakveo dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de
crizanlizumab est administré par kg de poids corporel.
Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l’aide de l’équation suivante :
Volume (ml) =
1.
Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite
Concentration d’Adakveo
[5 mg/kg]
[10 mg/ml]
Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température
ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d’Adakveo (voir le tableau
ci-dessous).
Poids
corporel (kg)
40
60
80
100
120
Dose (mg)
200
300
400
500
600
Volume (ml)
20
30
40
50
60
Flacons (n)
2
3
4
5
6
2.
Inspecter visuellement les flacons.
-
La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des
particules sont présentes dans la solution.
-
La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
Retirer un volume égal au volume requis d’Adakveo d’une poche de perfusion de 100 ml
contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de
glucose à 5 % et le jeter.
-
Aucune incompatibilité n’a été observée entre la solution diluée d’Adakveo et les poches
de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
Prélever le volume nécessaire d’Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de
perfusion préparée précédemment.
-
La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d’autres médicaments dans
la même ligne de perfusion intraveineuse.
-
Maintenir le volume d’Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à
96 ml afin d’obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et
9,6 mg/ml.
14
3.
4.
5.
Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS
AGITER.
Administration
La solution diluée d’Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et
apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n’a été
observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes
de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU).
Après l’administration d’Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/20/1476/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
28 octobre 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
15
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
B.
C.
D.
E.
16
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique
Novartis Pharma AG
Lichtstrasse 35
4056 Bâle
Suisse
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
17
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Afin d’évaluer plus en détail l’efficacité et la sécurité du crizanlizumab, le
titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit soumettre les résultats de
l’analyse primaire d’une étude de phase III CSEG101A2301 du crizanlizumab
avec ou sans hydroxyurée/hydroxycarbamide chez des patients atteints de
drépanocytose adolescents et adultes avec des crises vaso-occlusives.
Afin d’évaluer plus en détail la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et
la sécurité de crizanlizumab, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
doit soumettre les résultats finaux de l’étude de phase II CSEG101A2202 du
crizanlizumab, avec ou sans hydroxyurée/hydroxycarbamide chez les patients
atteints de drépanocytose avec des crises vaso-occlusives.
Date
Analyse primaire
du rapport d’étude
clinique :
décembre 2025
Rapport d’étude
clinique :
décembre 2025
18
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
19
A. ÉTIQUETAGE
20
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330), polysorbate 80
(E433), eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
100 mg/10 ml
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse après dilution.
À usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
21
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/20/1476/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
22
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
IV
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/10 ml
6.
AUTRE
23
B. NOTICE
24
Notice : Information du patient
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo
3.
Comment Adakveo est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Adakveo
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Adakveo
Adakveo contient la substance active crizanlizumab, qui appartient à un groupe de médicaments
appelés anticorps monoclonaux (AcM).
Dans quels cas Adakveo est-il utilisé
Adakveo est utilisé pour prévenir les crises douloureuses récurrentes survenant chez les patients
atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Adakveo peut être administré en association avec de
l’hydroxyurée/de l’hydroxycarbamide, même s’il peut également être utilisé en monothérapie.
La drépanocytose est une maladie du sang héréditaire. Elle touche les globules rouges qui prennent
alors la forme d’une faucille et ont du mal à circuler dans les petits vaisseaux sanguins. De plus, dans
la drépanocytose, les vaisseaux sanguins sont endommagés et collants en raison de l’inflammation
chronique associée à la maladie. Les cellules sanguines vont alors adhérer aux vaisseaux sanguins, ce
qui provoque des épisodes douloureux aigus et des lésions au niveau des organes.
Comment agit Adakveo
Les patients atteints de drépanocytose ont des taux plus élevés d’une protéine appelée P-sélectine.
Adakveo se lie à la P-sélectine et devrait ainsi empêcher les cellules sanguines d’adhérer aux parois
des vaisseaux et aider à prévenir les crises douloureuses.
Si vous avez des questions sur la façon dont Adakveo agit ou sur la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou infirmier/ère.
25
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo
N’utilisez jamais Adakveo :
-
si vous êtes allergique au crizanlizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Réactions liées à la perfusion
Les médicaments de ce type (appelés anticorps monoclonaux) sont administrés par perfusion dans une
veine (par voie intraveineuse). Ils peuvent provoquer des réactions non souhaitées (effets indésirables)
lorsqu’ils sont perfusés dans votre corps. Ces réactions peuvent survenir pendant une perfusion ou
dans les 24 heures suivant une perfusion.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère
si vous ressentez l’un des
symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, car ils peuvent
être des signes d’une réaction liée à la perfusion :
-
Douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées,
vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs,
essoufflement ou respiration sifflante. Voir également la rubrique 4, « Quels sont les effets
indésirables éventuels ? ».
Votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous surveiller afin de détecter l’apparition éventuelle de
signes et de symptômes de ces réactions liées à la perfusion.
Si vous présentez une réaction liée à la perfusion, la perfusion d’Adakveo pourrait nécessiter d’être
arrêtée or ralentie. D’autres médicaments peuvent vous être administrés afin de traiter les symptômes
de la réaction liée à la perfusion. Vos prochaines perfusions d’Adakveo pourront vous être
administrées plus lentement et/ou avec des médicaments permettant de réduire le risque de réaction
liée à la perfusion.
Analyses de sang pendant le traitement par Adakveo
Si vous devez faire des analyses de sang, indiquez au médecin ou à l’infirmier/ère que vous êtes sous
traitement par Adakveo. C’est important car ce traitement peut interférer avec une analyse de
laboratoire destinée à mesurer le nombre de plaquettes dans votre sang.
Enfants et adolescents
Adakveo ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 16 ans.
Autres médicaments et Adakveo
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse et allaitement
Adakveo n’a pas été étudié chez les femmes enceintes, par conséquent, il existe des informations
limitées sur sa sécurité d’emploi chez la femme enceinte.
Si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme susceptible de devenir enceinte et que vous n’utilisez
pas de contraception, il n’est pas recommandé d’utiliser Adakveo.
On ne sait pas si Adakveo ou ses composants passent dans le lait maternel.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Votre médecin discutera avec
vous des risques potentiels d’Adakveo pendant la grossesse ou l’allaitement.
26
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Adakveo pourrait avoir un effet mineur sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Si vous ressentez de la fatigue, de la somnolence ou une sensation vertigineuse, ne
conduisez pas et n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.
Adakveo contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Adakveo est administré
Adakveo vous sera administré par un médecin ou un/e infirmier/ère.
Si vous avez des questions sur l’administration d’Adakveo, adressez-vous au médecin ou à
l’infirmier/ère en charge de votre perfusion.
Votre médecin vous donnera les dates de vos perfusions et de vos rendez-vous de suivi.
Quelle quantité d’Adakveo sera administrée
La dose recommandée est de 5 mg par kilogramme de poids corporel. On vous administrera votre
première perfusion à la Semaine 0 et votre deuxième perfusion deux semaines plus tard (Semaine 2).
Vous recevrez ensuite une perfusion toutes les 4 semaines.
Comment la perfusion est-elle administrée
Adakveo est administré par perfusion dans une veine (par voie intraveineuse) pendant 30 minutes.
Adakveo peut être administré seul ou en association avec de l’hydroxyurée/hydroxycarbamide.
Combien de temps dure le traitement par Adakveo
Adressez-vous à votre médecin pour savoir combien de temps vous devez recevoir ce traitement.
Votre médecin surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l'effet
désiré.
Si vous oubliez une perfusion d’Adakveo
Il est très important que vous receviez toutes les perfusions. Si vous oubliez de vous rendre à un
rendez-vous pour une perfusion, contactez votre médecin dès que possible pour planifier un nouveau
rendez-vous.
Si vous arrêtez le traitement par Adakveo
N’arrêtez pas le traitement par Adakveo à moins que votre médecin ne vous y autorise.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
27
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Prévenez immédiatement le médecin ou l’infirmier/ère en charge de votre perfusion
si vous
ressentez l’un des symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la
perfusion :
-
douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées,
vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs,
essoufflement ou respiration sifflante.
Ces symptômes peuvent être des signes d’une réaction liée à la perfusion, qui est un effet indésirable
fréquent (ce qui signifie qu’il peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables éventuels sont listés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent
sévères, informez-en votre médecin ou votre infirmier/ère.
Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
-
douleurs au niveau des articulations (arthralgie)
-
nausées
-
douleurs dorsales
-
fièvre
-
douleurs dans le bas ou le haut de l’abdomen, sensation de sensibilité abdominale et gêne
abdominale
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
-
diarrhée
-
démangeaisons (y compris les démangeaisons vulvovaginales)
-
vomissements
-
douleurs musculaires (myalgie)
-
douleurs au niveau des muscles ou des os de la poitrine (douleurs thoraciques musculo-
squelettiques)
-
mal de gorge (douleurs oropharyngées)
-
rougeur ou gonflement et douleur au niveau du site de la perfusion
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
douleurs d’intensité variable (légère, modérée ou intense) apparaissant à des localisations
variées pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, pouvant être le signe
d’une réaction liée à la perfusion
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
28
5.
Comment conserver Adakveo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et
l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. À conserver au réfrigérateur
(entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Adakveo
-
La substance active est le crizanlizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de
crizanlizumab.
-
Les autres composants sont : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330),
polysorbate 80 (E433) et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Adakveo et contenu de l'emballage extérieur
Adakveo solution à diluer pour perfusion est un liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre.
Adakveo est disponible en boîtes contenant 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
29
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel : +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tél. : +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tél. : +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tél. : +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tél. : +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél. : +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tél. : +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél. : +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel : +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tél. : +36 1 457 65 00
Malte
Novartis Pharma Services Inc.
Tél. : +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tél. : +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tél. : +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tél. : +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél. : +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tél. : +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tél. : +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tél. : +421 2 5542 5439
30
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tél. : +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tél. : +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tél. : +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tél. : +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tél. : +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
31
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Les flacons d’Adakveo sont à usage unique.
Préparation de la perfusion
La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des
techniques aseptiques.
La dose totale et le volume requis d’Adakveo dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de
crizanlizumab est administré par kg de poids corporel.
Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l’aide de l’équation suivante :
Volume (ml) =
1.
Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite
Concentration d’Adakveo
[5 mg/kg]
[10 mg/ml]
Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température
ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d’Adakveo (voir le tableau
ci-dessous).
Poids
corporel (kg)
40
60
80
100
120
Dose (mg)
200
300
400
500
600
Volume (ml)
20
30
40
50
60
Flacons (n)
2
3
4
5
6
2.
Inspecter visuellement les flacons.
-
La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des
particules sont présentes dans la solution.
-
La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
Retirer un volume égal au volume requis d’Adakveo d’une poche de perfusion de 100 ml
contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de
glucose à 5 % et le jeter.
-
Aucune incompatibilité n’a été observée entre la solution diluée d’Adakveo et les poches
de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
Prélever le volume nécessaire d’Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de
perfusion préparée précédemment.
-
La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d’autres médicaments dans
la même ligne de perfusion intraveineuse.
-
Maintenir le volume d’Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à
96 ml afin d’obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et
9,6 mg/ml.
Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS
AGITER.
3.
4.
5.
32
Conservation de la solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution
diluée pour perfusion jusqu’à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température
ambiante (jusqu’à 25 °C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent
de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise
entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) à partir du début de la
préparation jusqu’à la fin de la perfusion, sauf si la dilution réalisée a été réalisée en conditions
d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Administration
La solution diluée d’Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et
apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n’a été
observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes
de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU).
Après l’administration d’Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
33
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
34
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant crizanlizumab, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles issues de la littérature et des rapports spontanés sur les douleurs
intenses survenant dans le contexte d’une réaction liée à la perfusion comprenant dans 22 cas une
relation temporelle étroite et dans 4 cas une réapparition des symptômes à la réexposition au
traitement, le PRAC considère qu’une relation causale est établie entre l’administration du
crizanlizumab et la survenue de douleurs intenses dans le contexte d’une réaction liée à la perfusion.
Le PRAC a conclu que l’information produit des spécialités contenant du crizanlizumab devait être
modifiée en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au crizanlizumab, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du crizanlizumab demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
35
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de crizanlizumab.
Un flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab.
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois
(CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion
Liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre de pH 6 et avec une osmolalité de 300 mOsm/kg.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Adakveo est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes chez les patients
atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Il peut être administré en association avec de
l'hydroxyurée/de l'hydroxycarbamide (HU/HC) ou en monothérapie chez les patients chez qui le
traitement par HU/HC est inapproprié ou inadéquat.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la drépanocytose.
Posologie
Dose recommandée
La dose recommandée de crizanlizumab est de 5 mg/kg administrés sur une période de 30 minutes par
perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 2, puis toutes les 4 semaines.
Crizanlizumab peut être administré seul ou en association avec de l'HU/HC.
Doses retardées ou manquées
En cas de dose manquée, le traitement doit être administré dès que possible.
-
Si crizanlizumab est administré dans les 2 semaines suivant la dose manquée, l'administration
doit être poursuivie conformément au schéma d'administration initial du patient.
-
Si crizanlizumab est administré plus de 2 semaines après la dose manquée, l'administration doit
être poursuivie toutes les 4 semaines par la suite.
Sévérité de l'effet indésirable
Recommandation de prise en charge
Réactions liées à la perfusion légères
Interrompre temporairement la perfusion ou réduire
(Grade 1) à modérées (Grade 2)
le débit de perfusion.
Initier un traitement symptomatique.*
Pour les perfusions suivantes, envisager un
traitement préventif et/ou un débit de perfusion plus
lent.
Réactions liées à la perfusion sévères
Interrompre le traitement par Adakveo.
( Grade 3)
Initier un traitement symptomatique.*
* Par ex. antipyrétique, analgésique et/ou antihistaminique. Des précautions doivent être prises avec les
corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose, sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de
l'anaphylaxie).
Populations particulières
Patients âgés
Crizanlizumab n'a pas été étudié chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
car la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les adultes n'est pas affectée par l'âge.
Insuffisance rénale
Sur la base des résultats pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).
Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées
pour tirer des conclusions dans cette population.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique
n'ont pas été établies. Crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme
(c'est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait
donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de crizanlizumab chez les enfants âgés de 6 mois à 16 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de crizanlizumab chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois
dans l'indication de la prévention des crises vaso-occlusives récurrentes.
Mode d'administration
Adakveo doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour
injection ou de glucose à 5 % avant administration.
La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène,
par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Elle ne doit pas être administrée en
injection rapide ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable
Affections respiratoires, thoraciques et Fréquent
Douleur oropharyngée
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, douleurs abdominales*
Fréquent
Diarrhée, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-
Fréquent
Prurit*
cutané
Affections musculosquelettiques et du
Très fréquent
Arthralgie, douleurs dorsales
tissu conjonctif
Fréquent
Myalgie, douleurs thoraciques musculo-
squelettiques
Troubles généraux et anomalies au site Très fréquent
Pyrexie
d'administration
Fréquent
Réaction au site de perfusion*
Fréquence
Douleurs#
indéterminée
Lésions, intoxications et complications Fréquent
Réaction liée à la perfusion
liées aux procédures
*Les catégories suivantes contiennent les termes préférentiels MedDRA suivant :
-
Douleurs abdominales : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, douleurs abdominales
basses, inconfort abdominal et sensibilité abdominale
-
Prurit : prurit et prurit vulvovaginal
-
Réaction au site de perfusion : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et
gonflement au site de perfusion
# Douleurs de localisations variées apparaissant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la
perfusion (par ex. réaction potentiellement liée à la perfusion). Cela inclut, mais n'est pas limité à, douleurs
abdominales, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoracique, douleurs généralisées,
céphalées, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs au niveau des
extrémités. Voir rubrique 4.4.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Immunogénicité
Dans les études cliniques, des anticorps anti-crizanlizumab induits par le traitement ont été détectés de
manière transitoire chez 1 patient (0,9 %) parmi les 111 ayant reçu Adakveo 5 mg/kg.
Aucun signe d'altération de la pharmacocinétique ou du profil de sécurité n'a été mis en évidence avec
le développement d'anticorps anti-crizanlizumab.
Population pédiatrique
La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés de 16 et 17 ans
devraient être les mêmes que chez les adultes. La sécurité d'emploi de crizanlizumab a été évaluée
chez 3 patients âgés de < 18 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques.
Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés en cas de
suspicion de surdosage.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments utilisés en hématologie, Code ATC : B06AX01
Mécanisme d'action
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé IgG2 kappa sélectif qui se lie à la P-
sélectine avec une haute affinité et bloque l'interaction avec ses ligands, y compris le ligand 1 de la
glycoprotéine P-sélectine. Crizanlizumab peut également dissocier le complexe préformé P-
sélectine/PSGL-1. La P-sélectine est une molécule d'adhésion exprimée sur les cellules endothéliales
activées et les plaquettes. Elle joue un rôle essentiel dans le recrutement initial des leucocytes et
l'agrégation des plaquettes sur le site de la lésion vasculaire pendant l'inflammation. Dans l'état pro-
inflammatoire chronique associé à la drépanocytose, la P-sélectine est surexprimée et les cellules
endothéliales et sanguines circulantes sont activées et deviennent hyperadhérentes. L'adhérence
multicellulaire médiée par la P-sélectine est un facteur clé dans la pathogenèse de la vaso-occlusion et
des crises vaso-occlusives (CVO). Des taux élevés de P-sélectine sont retrouvés chez les patients
atteints de drépanocytose.
Il a été démontré que la fixation à la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales activées et des
plaquettes, bloque efficacement les interactions entre les cellules endothéliales, les plaquettes, les
globules rouges et les leucocytes, prévenant ainsi la vaso-occlusion.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques, le traitement par crizanlizumab 5 mg/kg a entraîné une inhibition dose-
dépendante, immédiate et prolongée de la P-sélectine (mesurée ex vivo) chez des patients atteints de
drépanocytose.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de crizanlizumab, avec ou sans HU/HC, a été évaluée dans l'étude pivot SUSTAIN, d'une
durée de 52 semaines, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, multicentrique
conduite chez des patients atteints de drépanocytose présentant des antécédents de crises vaso-
occlusives (CVO).
Dans cette étude, la définition des CVO correspondait aux crises entraînant une consultation médicale,
ce qui inclus tous les épisodes douloureux aigus sans autre cause qu'un événement vaso-occlusif
nécessitant une consultation médicale et un traitement par opioïdes par voie orale ou parentérale ou
par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie parentérale. Le syndrome thoracique aigu, la
séquestration hépatique, la séquestration splénique et le priapisme (nécessitant une consultation
médicale), par définition, étaient également considérés comme des CVO.
Événement
Adakveo 5 mg/kg
Placebo
Modification Différence
Valeur de p
(N = 67)
(N = 65)
vs placebo
médiane selon (somme des
(médiane standard) (médiane
la méthode de rangs de
standard)
Hodges-
Wilcoxon)
Lehmann
(IC à 95 %)
Critère
1,63
2,98
-45,3%
-1,01
0,010
d'évaluation
(-2,00 ; 0,00)
primaire
Taux annuel de
CVO
Critères d'évaluation secondaires
Taux annuel de
4,00
6,87
-41,8%
0,00
0,450
journées
(-4,36 ; 0,00)
d'hospitalisation
Taux annuel de
1,08
2,91
-62,9%
-1,00
-
CVO non
(-1,98 ; 0,00)
compliquées
Conformément au protocole, le critère d'évaluation primaire (taux annuel de CVO entraînant une consultation
médicale) et le principal critère d'évaluation secondaire (taux annuel de journées d'hospitalisation) ont été les
seuls pour lesquels la significativité statistique a été testée.
L'effet clinique démontré dans l'analyse d'efficacité primaire a été étayé par de multiples analyses
supplémentaires, incluant une régression binomiale négative sur les évaluations des investigateurs
avec une méthode conservatrice pour gérer les données manquantes en raison de l'arrêt précoce du
traitement sur la base des résultats dans le groupe placebo (RR = 0,74, IC à 95% : 0,52 ; 1,06).
Dans le groupe Adakveo 5 mg/kg, des réductions cliniquement significatives du taux annuel de CVO
ont été observées dans les sous-groupes importants (utilisation d'HU/HC, 2 à 4 ou 5 à 10 CVO au
cours des 12 derniers mois et génotypes HbSS ou non-HbSS ; voir le tableau 4).
Sous-groupe
Adakveo
Placebo
Modificati
Différence médiane
5 mg/kg
(N = 65)
on vs
selon la méthode de
(N = 67)
(médiane
placebo
Hodges-Lehmann
(médiane
standard)
(IC à 95 %)
standard)
N = 42
N = 40
-32,1%
-1,01
Oui
Utilisation
2,43
3,58
(-2,44 ; 0,00)
d'HU/HC
N = 25
N = 25
-50,0%
-1,02
Non
1,00
2,00
(-2,00 ; 0,00)
N = 42
N = 41
-43,0%
-0,05
Nombre de CVO
2-4 CVO
1,14
2,00
(-1,56 ; 0,01)
au cours des
N = 25
N = 24
-63,0%
-2,74
12 derniers mois
5-10 CVO
1,97
5,32
(-5,00 ; -0,83)
N = 47
N = 47
-34,6%
-1,01
Génotypes
HbSS
1,97
3,01
(-2,18 ; 0,00)
drépanocytaires,
N = 20
N = 18
-50,5%
-1,01
y compris HbSC
Non-HbSS
0,99
2,00
(-2,01 ; 0,00)
La proportion de patients sans CVO et ayant terminé l'étude a plus que doublé dans le groupe
Adakveo 5 mg/kg versus placebo (22 % vs 8 % ; odds ratio [IC à 95 %] : 3,57 [1,20 ; 10,63]). Une
différence similaire a également été observée dans les sous-groupes importants (utilisation d'HU/HC,
génotype).
Le traitement par Adakveo 5 mg/kg a également été associé à un délai médian de survenue de la
première CVO trois fois plus long selon l'estimation de Kaplan-Meier versus placebo (4,07 mois vs
1,38 mois ; HR = 0,495, IC à 95 % : 0,331 ; 0,741) (Figure 1) et à un délai médian entre la
randomisation et la survenue de la deuxième CVO deux fois plus long versus placebo (10,32 mois vs
5,09 mois ; HR = 0,534, IC à 95 % : 0,329 ; 0,866).
Figure 1
Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première CVO
100
Adakveo 5 mg/kg
90
ne
u
Placebo
80
ter
70
présen
%)
60
(
O
pas
50
CV
40
ère 1
30
l
i
té de ne
20
Probabi
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
67
49
41
35
30
26
24
20
18
17
16
15
7
0
Adakveo 5 mg/kg
Placebo 65
37
23
21
17
13
12
9
8
6
5
4
1
0
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Citrate de sodium (E331)
Acide citrique (E330)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans
Solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution
diluée pour perfusion jusqu'à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température
ambiante (jusqu'à 25°C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
D'un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent
de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise
entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu'à 25°C) à partir du début de la
préparation jusqu'à la fin de la perfusion, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie
dûment contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite
[5 mg/kg]
Volume (ml) =
Concentration d'Adakveo
[10 mg/ml]
1.
Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température
ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d'Adakveo (voir le tableau
ci-dessous).
Poids
Dose (mg)
Volume (ml)
Flacons (n)
corporel (kg)
40
200
20
2
60
300
30
3
80
400
40
4
100
500
50
5
120
600
60
6
2.
Inspecter visuellement les flacons.
-
La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des
particules sont présentes dans la solution.
-
La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
3.
Retirer un volume égal au volume requis d'Adakveo d'une poche de perfusion de 100 ml
contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de
glucose à 5 % et le jeter.
-
Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution diluée d'Adakveo et les poches
de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
4.
Prélever le volume nécessaire d'Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de
perfusion préparée précédemment.
-
La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d'autres médicaments dans
la même ligne de perfusion intraveineuse.
-
Maintenir le volume d'Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à
96 ml afin d'obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et
9,6 mg/ml.
Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS
AGITER.
Administration
La solution diluée d'Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et
apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n'a été
observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes
de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU).
Après l'administration d'Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1476/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
28 octobre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Novartis Pharma AG
Lichtstrasse 35
4056 Bâle
Suisse
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin d'évaluer plus en détail l'efficacité et la sécurité du crizanlizumab, le
Analyse primaire
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les résultats de
du rapport d'étude
l'analyse primaire d'une étude de phase III CSEG101A2301 du crizanlizumab
clinique :
avec ou sans hydroxyurée/hydroxycarbamide chez des patients atteints de
décembre 2025
drépanocytose adolescents et adultes avec des crises vaso-occlusives.
Afin d'évaluer plus en détail la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et
Rapport d'étude
la sécurité de crizanlizumab, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché clinique :
doit soumettre les résultats finaux de l'étude de phase II CSEG101A2202 du
décembre 2025
crizanlizumab, avec ou sans hydroxyurée/hydroxycarbamide chez les patients
atteints de drépanocytose avec des crises vaso-occlusives.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330), polysorbate 80
(E433), eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
100 mg/10 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
À usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1476/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/10 ml
6.
AUTRE
B. NOTICE
Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
crizanlizumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo
3.
Comment Adakveo est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Adakveo
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Adakveo
Adakveo contient la substance active crizanlizumab, qui appartient à un groupe de médicaments
appelés anticorps monoclonaux (AcM).
Dans quels cas Adakveo est-il utilisé
Adakveo est utilisé pour prévenir les crises douloureuses récurrentes survenant chez les patients
atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Adakveo peut être administré en association avec de
l'hydroxyurée/de l'hydroxycarbamide, même s'il peut également être utilisé en monothérapie.
La drépanocytose est une maladie du sang héréditaire. Elle touche les globules rouges qui prennent
alors la forme d'une faucille et ont du mal à circuler dans les petits vaisseaux sanguins. De plus, dans
la drépanocytose, les vaisseaux sanguins sont endommagés et collants en raison de l'inflammation
chronique associée à la maladie. Les cellules sanguines vont alors adhérer aux vaisseaux sanguins, ce
qui provoque des épisodes douloureux aigus et des lésions au niveau des organes.
Comment agit Adakveo
Les patients atteints de drépanocytose ont des taux plus élevés d'une protéine appelée P-sélectine.
Adakveo se lie à la P-sélectine et devrait ainsi empêcher les cellules sanguines d'adhérer aux parois
des vaisseaux et aider à prévenir les crises douloureuses.
Si vous avez des questions sur la façon dont Adakveo agit ou sur la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou infirmier/ère.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo
N'utilisez jamais Adakveo :
-
si vous êtes allergique au crizanlizumab
ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Réactions liées à la perfusion
Les médicaments de ce type (appelés anticorps monoclonaux) sont administrés par perfusion dans une
veine (par voie intraveineuse). Ils peuvent provoquer des réactions non souhaitées (effets indésirables)
lorsqu'ils sont perfusés dans votre corps. Ces réactions peuvent survenir pendant une perfusion ou
dans les 24 heures suivant une perfusion.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous ressentez l'un des
symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, car ils peuvent
être des signes d'une réaction liée à la perfusion :
-
Douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées,
vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs,
essoufflement ou respiration sifflante. Voir également la rubrique 4, « Quels sont les effets
indésirables éventuels ? ».
Votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous surveiller afin de détecter l'apparition éventuelle de
signes et de symptômes de ces réactions liées à la perfusion.
Si vous présentez une réaction liée à la perfusion, la perfusion d'Adakveo pourrait nécessiter d'être
arrêtée or ralentie. D'autres médicaments peuvent vous être administrés afin de traiter les symptômes
de la réaction liée à la perfusion. Vos prochaines perfusions d'Adakveo pourront vous être
administrées plus lentement et/ou avec des médicaments permettant de réduire le risque de réaction
liée à la perfusion.
Analyses de sang pendant le traitement par Adakveo
Si vous devez faire des analyses de sang, indiquez au médecin ou à l'infirmier/ère que vous êtes sous
traitement par Adakveo. C'est important car ce traitement peut interférer avec une analyse de
laboratoire destinée à mesurer le nombre de plaquettes dans votre sang.
Enfants et adolescents
Adakveo ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 16 ans.
Autres médicaments et Adakveo
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Grossesse et allaitement
Adakveo n'a pas été étudié chez les femmes enceintes, par conséquent, il existe des informations
limitées sur sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte.
Si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme susceptible de devenir enceinte et que vous n'utilisez
pas de contraception, il n'est pas recommandé d'utiliser Adakveo.
On ne sait pas si Adakveo ou ses composants passent dans le lait maternel.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Votre médecin discutera avec
vous des risques potentiels d'Adakveo pendant la grossesse ou l'allaitement.
Comment Adakveo est administré
Adakveo vous sera administré par un médecin ou un/e infirmier/ère.
Si vous avez des questions sur l'administration d'Adakveo, adressez-vous au médecin ou à
l'infirmier/ère en charge de votre perfusion.
Votre médecin vous donnera les dates de vos perfusions et de vos rendez-vous de suivi.
Quelle quantité d'Adakveo sera administrée
La dose recommandée est de 5 mg par kilogramme de poids corporel. On vous administrera votre
première perfusion à la Semaine 0 et votre deuxième perfusion deux semaines plus tard (Semaine 2).
Vous recevrez ensuite une perfusion toutes les 4 semaines.
Comment la perfusion est-elle administrée
Adakveo est administré par perfusion dans une veine (par voie intraveineuse) pendant 30 minutes.
Adakveo peut être administré seul ou en association avec de l'hydroxyurée/hydroxycarbamide.
Combien de temps dure le traitement par Adakveo
Adressez-vous à votre médecin pour savoir combien de temps vous devez recevoir ce traitement.
Votre médecin surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l'effet
désiré.
Si vous oubliez une perfusion d'Adakveo
Il est très important que vous receviez toutes les perfusions. Si vous oubliez de vous rendre à un
rendez-vous pour une perfusion, contactez votre médecin dès que possible pour planifier un nouveau
rendez-vous.
Si vous arrêtez le traitement par Adakveo
N'arrêtez pas le traitement par Adakveo à moins que votre médecin ne vous y autorise.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Prévenez immédiatement le médecin ou l'infirmier/ère en charge de votre perfusion si vous
ressentez l'un des symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la
perfusion :
-
douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées,
vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs,
essoufflement ou respiration sifflante.
Ces symptômes peuvent être des signes d'une réaction liée à la perfusion, qui est un effet indésirable
fréquent (ce qui signifie qu'il peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables éventuels sont listés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent
sévères, informez-en votre médecin ou votre infirmier/ère.
Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
-
douleurs au niveau des articulations (arthralgie)
-
nausées
-
douleurs dorsales
-
fièvre
-
douleurs dans le bas ou le haut de l'abdomen, sensation de sensibilité abdominale et gêne
abdominale
Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
-
diarrhée
-
démangeaisons (y compris les démangeaisons vulvovaginales)
-
vomissements
-
douleurs musculaires (myalgie)
-
douleurs au niveau des muscles ou des os de la poitrine (douleurs thoraciques musculo-
squelettiques)
-
mal de gorge (douleurs oropharyngées)
-
rougeur ou gonflement et douleur au niveau du site de la perfusion
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
douleurs d'intensité variable (légère, modérée ou intense) apparaissant à des localisations
variées pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, pouvant être le signe
d'une réaction liée à la perfusion
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Adakveo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et
l'étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. À conserver au réfrigérateur
(entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Adakveo
-
La substance active est le crizanlizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de
crizanlizumab.
-
Les autres composants sont : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330),
polysorbate 80 (E433) et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Adakveo et contenu de l'emballage extérieur
Adakveo solution à diluer pour perfusion est un liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre.
Adakveo est disponible en boîtes contenant 1 flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel : +32 2 246 16 11
Tél. : +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel : +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tél. : +420 225 775 111
Tél. : +36 1 457 65 00
Danmark
Malte
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tél. : +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tél. : +49 911 273 0
Tél. : +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tél. : +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tél. : +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tél. : +34 93 306 42 00
Tél. : +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél. : +33 1 55 47 66 00
Tél. : +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tél. : +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tél. : +353 1 260 12 55
Tél. : +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tél. : +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tél. : +39 02 96 54 1
Puh/Tél. : +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tél. : +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tél. : +371 67 887 070
Tél. : +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L'Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite
[5 mg/kg]
Volume (ml) =
Concentration d'Adakveo
[10 mg/ml]
1.
Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température
ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d'Adakveo (voir le tableau
ci-dessous).
Poids
Dose (mg)
Volume (ml)
Flacons (n)
corporel (kg)
40
200
20
2
60
300
30
3
80
400
40
4
100
500
50
5
120
600
60
6
2.
Inspecter visuellement les flacons.
-
La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des
particules sont présentes dans la solution.
-
La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
3.
Retirer un volume égal au volume requis d'Adakveo d'une poche de perfusion de 100 ml
contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de
glucose à 5 % et le jeter.
-
Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution diluée d'Adakveo et les poches
de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
4.
Prélever le volume nécessaire d'Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de
perfusion préparée précédemment.
-
La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d'autres médicaments dans
la même ligne de perfusion intraveineuse.
-
Maintenir le volume d'Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à
96 ml afin d'obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et
9,6 mg/ml.
5.
Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS
AGITER.
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS