Abiraterone krka 500 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiraterone Krka 500 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d'acétate d'abiratérone.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 253,2 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés pelliculés gris violet à violet, ovales, biconvexes, de dimensions approximatives de 20 mm
de long x 10 mm de large.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Abiraterone Krka est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans :
-
le traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible (mHSPC) à haut risque
nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un traitement par
suppression androgénique (ADT) (voir rubrique 5.1)
- le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les
hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par
suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement
indiquée (voir rubrique 5.1)
- le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les
hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de
docétaxel.
4.2
Posologie et mode d'administration
Ce médicament doit être prescrit par un professionnel de santé habilité.
Posologie
La dose recommandée est de 1 000 mg (deux comprimés de 500 mg) en une seule prise quotidienne et
ne doit pas être administrée avec de la nourriture (voir ci-dessous « Mode d'administration »). La prise
des comprimés avec la nourriture augmente l'exposition systémique à l'abiratérone (voir rubriques 4.5
et 5.2).
Dose de prednisone ou de prednisolone
Dans le mHSPC, Abiraterone Krka est utilisé en association avec 5 mg de prednisone ou de
prednisolone par jour.
Dans le mCRPC, Abiraterone Krka est utilisé en association avec 10 mg de prednisone ou de
prednisolone par jour.
Surveillance recommandée
Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux
semaines pendant les trois premiers mois de traitement et ensuite tous les mois. La tension artérielle, le
taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés mensuellement. Cependant,
les patients ayant un risque significatif d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés
toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement et ensuite tous les mois (voir rubrique
4.4).
Chez les patients ayant une hypokaliémie pré-existante ou ayant développé une hypokaliémie au cours
du traitement par Abiraterone Krka, le maintien de la kaliémie à un taux 4,0 mM doit être envisagé.
Chez les patients qui développent des toxicités de Grade 3 incluant hypertension artérielle,
hypokaliémie, oedème et autres troubles d'origine non minéralocorticoïde, le traitement doit être
interrompu et une prise en charge médicale appropriée instaurée. Le traitement par Abiraterone Krka
ne doit pas être réintroduit tant que les symptômes de toxicité n'ont pas régressé au Grade 1 ou à l'état
initial. En cas d'oubli d'une dose quotidienne de Abiraterone Krka, de prednisone ou de prednisolone,
il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.
Hépatotoxicité
Chez les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l'alanine
aminotransférase [ALAT] ou augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] de plus de 5 fois
la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être interrompu immédiatement (voir
rubrique 4.4). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la reprise du
traitement peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (un comprimé) une fois par jour. Chez les
patients pour qui le traitement a été réintroduit, les taux de transaminases sériques doivent être
surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois et ensuite tous les mois.
Si l'hépatotoxicité réapparait à la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté.
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à
un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit
chez ces patients.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique
5.2). Cependant, il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de
la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère préexistante, Classe A de Child-Pugh.
En cas d'insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de
l'exposition systémique à l'abiratérone d'environ quatre fois suite à l'administration de 1 000 mg en
dose unique d'acétate d'abiratérone (voir rubrique 5.2). Il n'existe pas de données sur la sécurité et
l'efficacité clinique suite à l'administration de doses répétées d'acétate d'abiratérone chez des patients
ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement
posologique ne peut être prévu. L'utilisation de Abiraterone Krka doit être évaluée avec précaution
chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être
nettement supérieur au risque potentiel (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Abiraterone Krka ne doit pas
être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques 4.3, 4.4 et
5.2).
Population pédiatrique
Mode d'administration
Abiraterone Krka est à usage oral.
Les comprimés doivent être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucun aliment ne doit être
consommer pendant au moins une heure après la prise des comprimés. Les comprimés doivent être
avalés en entier avec de l'eau.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique 4.6).
- Insuffisance hépatique sévère [Classe C de Child-Pugh (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)].
- L'association de Abiraterone Krka et la prednisone/prednisolone avec du radium (Ra-223) est
contre indiquée.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention hydrique et insuffisance cardiaque dues à un excès de
minéralocorticoïdes
Abiraterone Krka peut entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention
hydrique (voir rubrique 4.8) en raison de l'augmentation du taux de minéralocorticoïdes secondaire à
l'inhibition du CYP17 (voir rubrique 5.1). L'administration concomitante d'un corticoïde réduit la
stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une baisse de l'incidence et de la
gravité de ces effets indésirables. La prudence est recommandée lors du traitement des patients
présentant des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par une augmentation de la pression
artérielle, par une hypokaliémie (par exemple, ceux traités par des glucosides cardiotoniques), ou par
une rétention hydrique (par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque, un angor sévère ou
instable, un infarctus récent ou une arythmie ventriculaire et ceux avec une insuffisance rénale sévère).
Abiraterone Krka doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de
maladie cardiovasculaire. Les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée, d'une maladie
cardiaque cliniquement significative, telle qu'un infarctus du myocarde ou des événements
thrombotiques artériels dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance
cardiaque de classe III ou IV (étude 301) selon la New York Heart Association (NYHA) ou une
insuffisance cardiaque de classe II à IV (études 3 011 et 302) ou avec une mesure de la fraction
d'éjection cardiaque (FEVG) < 50 % ont été exclus des études de phase 3 menées avec l'acétate
d'abiratérone. Dans les études 3 011 et 302, les patients présentant une fibrillation auriculaire ou
d'autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus. La sécurité d'emploi
chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ou atteints
d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (dans l'étude 301) ou d'insuffisance
cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (dans les études 3 011 et 302) n'a pas été établie (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Avant de traiter les patients ayant un risque significatif d'insuffisance cardiaque congestive (par
exemple antécédent d'insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non contrôlée, ou troubles
cardiaques comme une cardiopathie ischémique), il faut envisager la réalisation d'un bilan cardiaque
(par exemple une échographie cardiaque). Avant le traitement par Abiraterone Krka, l'insuffisance
cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée. Toute hypertension artérielle,
hypokaliémie et rétention hydrique doit être corrigée et contrôlée. Pendant le traitement, la pression
artérielle, la kaliémie, la rétention hydrique (prise de poids, oedèmes périphériques), et autres signes et
symptômes d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant 3
mois et ensuite tous les mois et les anomalies doivent être corrigées. Un allongement de l'intervalle
QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie au cours du traitement par
abiratérone. Evaluez la fonction cardiaque, instaurez une prise en charge appropriée et envisagez
l'arrêt de ce traitement en cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque (voir
rubrique 4.2).
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère, (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à
un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci devra être arrêté et ne sera pas réintroduit chez
ces patients.
Les patients présentant une hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des études cliniques
; il n'y a donc pas de données relatives à l'utilisation de Abiraterone Krka dans cette population.
Il n'y a aucune donnée clinique de sécurité et d'efficacité concernant l'administration de doses
multiples d'acétate d'abiratérone chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou
sévère (Classe B ou C de Child-Pugh). L'utilisation de Abiraterone Krka doit être évaluée avec
précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice
doit être nettement supérieur au risque potentiel (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Abiraterone Krka ne
doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques
4.2, 4.3 et 5.2).
De rares cas d'insuffisance hépatique aigüe et d'hépatite fulminante, dont certains d'issue fatale, ont
été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8).
Sevrage des corticoïdes et prise en charge des situations de stress
La prudence est recommandée et une surveillance de l'insuffisance corticosurrénale doit être mise en
place en cas d'arrêt de l'administration de la prednisone ou de la prednisolone. En cas de poursuite de
l'administration de Abiraterone Krka après sevrage des corticoïdes, les patients doivent faire l'objet
d'une surveillance afin de déceler les symptômes d'un surdosage en minéralocorticoïdes (voir les
informations ci-dessus).
Chez les patients sous prednisone ou prednisolone sujets à un stress inhabituel, une augmentation de la
dose de corticoïdes avant, pendant et après la période de stress peut être indiquée.
Densité osseuse
Une diminution de la densité osseuse peut survenir chez les hommes avec un cancer métastatique
avancé de la prostate. L'utilisation de Abiraterone Krka en association avec un glucocorticoïde peut
augmenter cet effet.
Utilisation précédente de kétoconazole
Des taux de réponse plus faibles peuvent être attendus chez les patients qui ont été traités
précédemment par du kétoconazole pour leur cancer de la prostate.
Hyperglycémie
L'utilisation de glucocorticoïdes pouvant augmenter l'hyperglycémie, la glycémie doit être
fréquemment contrôlée chez les patients diabétiques.
Hypoglycémie
Utilisation avec une chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'acétate d'abiratérone avec une chimiothérapie
par agent cytotoxique n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).
Risques potentiels
Une anémie et un dysfonctionnement sexuel peuvent apparaitre chez les hommes souffrant d'un
cancer métastatique de la prostate, y compris ceux traités par Abiraterone Krka.
Effets musculo-squelettiques
Des cas de myopathies et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par acétate
d'abiratérone. La plupart des cas se sont développés au cours des 6 premiers mois de traitement ; les
patients se sont rétablis après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone. La prudence est recommandée chez les
patients traités simultanément avec des médicaments connus pour être associés à une
myopathie/rhabdomyolyse.
Interactions avec d'autres médicaments
En raison du risque de diminution de l'exposition à l'abiratérone, les inducteurs puissants du CYP3A4
doivent être évités au cours du traitement, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique (voir
rubrique 4.5).
Association de l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone avec du radium (Ra-223)
Le traitement avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone en association avec du radium
(Ra-223) est contre indiqué (voir rubrique 4.3). Les études cliniques ont montré une augmentation du
risque de fractures et une tendance à l'augmentation de la mortalité chez les patients atteints d'un
cancer de la prostate, asymptomatiques ou peu symptomatiques.
Il est recommandé de ne pas initier de traitement par du radium (Ra-223) moins de 5 jours après la
dernière administration de Abiraterone Krka en association avec la prednisone/prednisolone.
Excipient(s) à effets notoires
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de deux comprimés, c'est-à-
dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets de la nourriture sur l'acétate d'abiratérone
L'administration avec la nourriture augmente de façon significative l'absorption de l'acétate
d'abiratérone. L'efficacité et la sécurité d'emploi lorsqu'il est administré avec de la nourriture n'ayant
pas été établies, ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interactions avec d'autres médicaments
Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'abiratérone
Dans une étude pharmacocinétique clinique d'interaction chez des sujets sains pré-traités avec de la
rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 6 jours, suivie
d'une dose unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone, l'ASC plasmatique moyenne de l'abiratérone
était diminuée de 55%.
Dans une autre étude pharmacocinétique clinique d'interaction chez des sujets sains, l'administration
concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pas eu d'effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
Effet potentiel sur l'exposition d'autres médicaments
L'abiratérone est un inhibiteur des enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP2C8 métabolisant les
médicaments. Dans une étude visant à déterminer les effets de l'acétate d'abiratérone (plus prednisone)
sur une dose unique de dextrométhorphane comme substrat du CYP2D6, l'exposition systémique
(ASC) du dextrométhorphane a été augmentée d'environ 2,9 fois. Une augmentation de l'ASC24 du
dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, d'environ 33% a été observée.
La prudence est recommandée lors de l'administration avec des médicaments activés ou métabolisés
par le CYP2D6, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. Une diminution de la dose
des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Des
exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent métoprolol, propanolol, désipramine,
venlafaxine, halopéridol, rispéridone, propafénone, flécaïnide, codéine, oxycodone et tramadol (les
trois derniers médicaments nécessitant le CYP2D6 pour la formation de leurs métabolites actifs
analgésiques).
Dans une étude d'interaction médicamenteuse avec le CYP2C8 chez des sujets sains, l'ASC de la
pioglitazone a été augmentée de 46% et les ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la
pioglitazone, ont chacune diminué de 10% lorsque la pioglitazone était associée avec une dose unique
de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité liés
à un substrat du CYP2C8 à index thérapeutique étroit, s'ils sont utilisés de façon concomitante. Des
exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide (voir
rubrique 4.4).
In vitro, les métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone,
inhibent l'absorption par le transporteur hépatique OATP1B1 ; en conséquence, cela peut augmenter
les concentrations des médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques
disponibles pour confirmer l'interaction avec le transporteur.
Utilisation avec les médicaments allongeant l'intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, la prudence
est conseillée lorsque Abiraterone Krka est administré avec des médicaments connus pour allonger
l'intervalle QT, ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les
antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple
amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
Utilisation avec la spironolactone
La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le taux d'antigène
prostatique spécifique (PSA). L'utilisation avec Abiraterone Krka n'est pas recommandée (voir
rubrique 5.1).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il n'y a pas de donnée chez l'Homme sur l'utilisation d'abiratérone lors de la grossesse et ce
médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer.
Contraception chez les hommes et les femmes
La présence de l'abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un
préservatif est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. L'utilisation d'un
Grossesse
Abiraterone Krka ne doit pas être utilisé chez la femme et il est contre-indiqué chez la femme enceinte
ou susceptible de l'être (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
Abiraterone Krka ne doit pas être utilisé chez la femme.
Fertilité
L'acétate d'abiratérone a perturbé la fécondité des rats mâles et femelles, mais ces effets ont été
entièrement réversibles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Abiraterone Krka n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
D'après une analyse des effets indésirables rapportés dans les différentes études de phase 3 menées avec
l'acétate d'abiratérone, les effets indésirables observés chez 10 % des patients étaient : oedème
périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle, infection du tractus urinaire, augmentation de
l'alanine aminotransférase et/ou augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Les autres effets indésirables importants incluent des affections cardiaques, une hépatotoxicité, des
fractures et l'alvéolite allergique.
Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme d'action d'abiratérone peuvent entraîner une
hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Au cours des études de phase 3, des
réactions indésirables minéralocorticoïdes attendues ont été observées plus fréquemment chez les
patients traités par acétate d'abiratérone que chez les patients sous placebo : hypokaliémie 18% vs 8%,
hypertension artérielle 22% vs 16%, rétention hydrique (oedème périphérique) 23% vs 17 %. Chez les
patients traités par acétate d'abiratérone versus les patients traités par placebo, des cas d'hypokaliémie
de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés respectivement chez 6% versus 1%, des
cas d'hypertension artérielle de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés
respectivement chez 7% versus 5%, et des cas de rétention hydrique (oedème périphérique) de grades 3
et 4 ont été observés respectivement chez 1% versus 1%. Dans l'ensemble, les réactions
minéralocorticoïdes ont été prises en charge médicalement avec succès. L'administration concomitante
d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Au cours d'études incluant des patients atteints de cancer de la prostate métastasique à un stade avancé
traités par un analogue de la LH-RH ou traités précédemment par orchidectomie, L'acétate d'abiratérone
a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à
faible dose (5 ou 10 mg par jour selon l'indication).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques et de l'expérience post- commercialisation
sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à <
1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de
gravité.
Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable et fréquence
Infections et infestations
Très fréquent : infection du tractus urinaire
Fréquent : sepsis
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions
anaphylactiques
Affections endocriniennes
Peu fréquent : insuffisance surrénalienne
Troubles du métabolisme et de lanutrition
Très fréquent : hypokaliémie
Fréquent : hypertriglycéridémie
Affections cardiaques
Fréquent : insuffisance cardiaque*, angine de
poitrine, fibrillation auriculaire, tachycardie
Peu fréquent : autres arythmies
Indéterminée : infarctus du myocarde,
allongement de l'intervalle QT (voir rubriques
4.4 et 4.5)
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et
Rare : alvéolite allergiquea
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhée
Fréquent : dyspepsie
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : augmentation de l'alanine
aminotransférase et/ou augmentation de
l'aspartate aminotransféraseb
Rare : hépatite fulminante, insuffisance hépatique
aigüe
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent : myopathie, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
Fréquent : hématurie
urinaires
Troubles généraux et anomalies au site
Très fréquent : oedème périphérique
d'administration
Lésions, intoxications et complications liées aux Fréquent : fractures**
procédures
* L'insuffisance cardiaque regroupe l'insuffisance cardiaque congestive, le dysfonctionnement ventriculaire gauche et la
diminution de la fraction d'éjection.
** Les fractures incluent l'ostéoporose et toutes les fractures à l'exception des fractures pathologiques
a Notifications spontanées issues de l'expérience post-commercialisation
b L'augmentation de l'alanine aminotransférase et/ou de l'aspartate aminotransférase inclut l'augmentation du taux
d'ALAT, l'augmentation du taux d'ASAT et les anomalies de la fonction hépatique.
Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 4.0) survenues chez les patients traités par
acétate d'abiratérone ont été les suivants : hypokaliémie (5%), infection urinaire (2%), augmentation
du taux d'alanine aminotransférase et/ou du taux d'aspartate aminotransférase (4%), hypertension
artérielle (6%), fractures (2%), oedèmes périphériques, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire
(1% chacun). Une hypertriglycéridémie et une angine de poitrine de grade 3 selon la CTCAE (version
4.0) ont été observées chez moins de 1% des patients. Une infection du tractus urinaire, une
augmentation du taux d'alanine aminotransférase et/ou une augmentation du taux d'aspartate
aminotransférase, une hypokaliémie, une insuffisance cardiaque, une fibrillation auriculaire et des
fractures de grade 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés chez moins de 1% des patients.
L'hypertension et l'hypokaliémie ont été observées à une fréquence plus élevée dans la population
hormonosensible (étude 3 011). Une hypertension a été rapportée chez 36,7% des patients dans la
population hormonosensible (étude 3 011), comparé à 11,8% et 20,2 % respectivement dans les études
L'incidence et la gravité des évènements indésirables étaient plus élevées dans le sous-groupe de
patients ayant un score de performance ECOG2 à l'inclusion et également chez les patients âgés (75
ans).
Description d'une sélection d'effets indésirables
Effets cardiovasculaires
Les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée, d'une maladie cardiaque cliniquement
significative, telle qu'un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel dans les 6 mois
précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (étude 301) ou
une insuffisance cardiaque de classe II à IV (études 3 011 et 302) selon la NYHA ou avec une mesure
de la fraction d'éjection cardiaque < 50% ont été exclus des trois études de phase 3. Tous les patients
inclus (groupe traité par la substance active et groupe placebo) ont simultanément reçu un traitement
de suppression androgénique, principalement par des analogues de la LH-RH, qui a été associé à des
cas de diabète, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de mort subite cardiaque. La
fréquence des effets indésirables cardiovasculaires dans les études de phase 3 chez les patients sous
acétate d'abiratérone versus les patients sous placebo a été : fibrillation auriculaire 2,6% vs2,0%,
tachycardie 1,9% vs 1,0%, angine de poitrine 1,7% vs 0,8%, troubles cardiaques 0,7% vs 0,2%, et
arythmie 0,7% vs 0,5%.
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatotoxicité avec une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale ont été
rapportés chez des patients traités par acétate d'abiratérone. Dans les études cliniques de phase 3, une
hépatotoxicité de grades 3 et 4 (par exemple augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de > 5 x LSN
ou augmentation de la bilirubine de > 1,5 x LSN) a été rapportée chez 6% des patients traités par
abiratérone, généralement durant les trois premiers mois de traitement. Dans l'étude 3 011, une
hépatotoxicité de grade 3 ou 4 a été observée chez 8,4 % des patients traités par abiratérone. Dix
patients ayant reçu de l'abiratérone ont arrêté le traitement en raison d'une hépatotoxicité ; deux
présentaient une hépatotoxicité de grade 2, six une hépatotoxicité de grade 3 et deux une
hépatotoxicité de grade 4. Aucun patient n'est décédé des suites d'une hépatotoxicité dans l'étude 3
011. Au cours des études cliniques de phase 3, les patients dont le taux initial d'ALAT ou d'ASAT
était élevé se sont révélés plus susceptibles de présenter une augmentation des résultats des tests
fonctionnels hépatiques que ceux commençant le traitement avec des valeurs normales. Lorsque des
augmentations du taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de la bilirubine > 3 x LSN ont été
observées, l'acétate d'abiratérone a été suspendu ou arrêté. Dans deux cas, une élévation importante
des résultats des tests fonctionnels hépatiques est survenue (voir rubrique 4.4). Ces deux patients, avec
une fonction hépatique initiale normale, ont présenté une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de 15
à 40 x LSN et une élévation de la bilirubine de 2 à 6 x LSN. Après arrêt de l'administration du
traitement, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques de ces deux patients se sont normalisées et un
des patients a été traité à nouveau, sans récurrence de ces augmentations. Dans l'étude 302, des
élévations d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 35 (6,5%) des patients traités
par acétate d'abiratérone. Les élévations du taux d'aminotransférase ont été normalisées chez tous les
patients sauf 3 (2 avec de nouvelles métastases hépatiques multiples et 1 avec une augmentation des
ASAT environ 3 semaines après la dernière administration d'acétate d'abiratérone). Dans les études
cliniques de phase 3, les arrêts de traitement dus à l'augmentation des ALAT et des ASAT ou à des
anomalies de la fonction hépatique ont été rapportés chez 1,1% des patients traités par acétate
d'abiratérone et chez 0,6% des patients traités par placebo ; aucun décès lié à une toxicité hépatique
n'a été rapporté.
Au cours des études cliniques, le risque d'hépatotoxicité a été atténué par l'exclusion des patients
présentant initialement une hépatite ou des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique.
Dans l'étude 3 011, les patients présentant initialement des taux d'ALAT et d'ASAT > 2,5 x LSN, un
taux de bilirubine > 1,5 x LSN ou une hépatite virale active ou symptomatique ou une atteinte
hépatique chronique, une ascite ou des troubles hémorragiques secondaires à un dysfonctionnement
hépatique étaient exclus. Dans l'étude 301, les patients présentant un taux initial d'ALAT et d'ASAT
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration doit être suspendue et des
mesures générales de prise en charge doivent être mises en place, incluant une surveillance de la
survenue d'arythmies, d'une hypokaliémie et de signes et symptômes de rétention hydrique. La
fonction hépatique doit également être évaluée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents
apparentés, Code ATC : L02BX03
Mécanisme d'action
L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des
androgènes. Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17-
hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse
des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le
CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la
testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17-hydroxylation et rupture de la
liaison C17,20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de
minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4).
Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux
d'androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les analogues de la LH-RH ou
l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur
production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des analogues
de la LH-RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par l'acétate d'abiratérone abaisse le taux de
testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).
Effets pharmacodynamiques
L'acétate d'abiratérone diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des
niveaux inférieurs à ceux atteints par l'utilisation des analogues de la LH-RH seuls ou par
l'orchidectomie. Ceci est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse
des androgènes. Le PSA sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors
d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes,
38% des patients traités par acétate d'abiratérone ont vu leur PSA baisser d'au moins 50% par rapport
à la valeur initiale, contre 10% pour le groupe placebo.
Efficacité et sécurité clinique
Les modifications du PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique.
Ainsi, dans toutes les études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu'à
ce que les critères d'arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.
Dans toutes les études, l'utilisation de spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie
aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le PSA.

Étude 3 011 (patients atteints d'un mHSPC à haut risque nouvellement diagnostiqué)
Dans l'étude 3 011 (n = 1 199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Par origine ethnique,
le nombre de patients traités par l'acétate d'abiratérone était de 832 patients caucasiens (69,4%), 246
patients asiatiques (20,5%), 25 patients noirs ou afro-américains (2,1%), 80 patients d'origine autre
(6,7%), 13 patients d'origine inconnue/non rapportée (1,1%) et 3 patients originaires d'Alaska ou
amérindiens (0,3%). Chez 97 % des patients, le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les
patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension non contrôlée, une pathologie
cardiaque significative ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV étaient exclus. Les
patients précédemment traités pour leur cancer métastatique de la prostate par un traitement
pharmacologique, une radiothérapie ou une chirurgie étaient exclus, excepté ceux ayant reçu moins de
3 mois de traitement par ADT, ou une séance de radiothérapie palliative ou ayant subi une intervention
chirurgicale visant à traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique. Les co-critères
principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression
radiologique (rPFS). Le score médian d'évaluation de la douleur à l'inclusion, mesuré à l'aide du
questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), était de 2,0 dans le groupe de traitement
comme dans le groupe placebo. Outre les co-critères principaux d'évaluation, les bénéfices du
traitement ont également été évalués d'après le délai de survenue de complications osseuses (SRE), le
délai jusqu'au traitement suivant pour le cancer de la prostate, le délai jusqu'à instauration d'une
chimiothérapie, le délai jusqu'à progression de la douleur et le délai jusqu'à progression du PSA. Le
traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, retrait du consentement, survenue d'une
toxicité inacceptable ou décès du patient.
La survie sans progression radiologique était définie comme le délai entre la randomisation et la
survenue d'une progression radiologique ou le décès du patient, toutes causes confondues. La
progression radiologique incluait la progression visible à l'imagerie par scintigraphie osseuse (selon
les critères modifiés du PCWG2) ou la progression des lésions des tissus mous visible au scanner ou à
l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).
Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (voir
Tableau 2 et Figure 1).
Intention de Traiter (étude PCR 3 011)
AA+P
Placebo
Sujets randomisés
597
602
Evènements
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Censurés
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Délai de survenue de l'évènement
(mois)
Médiane (IC à 95%)
33,02 (29,57; NE)
14,78 (14,69; 18,27)
Intervalle
(0,0+; 41,0+)
(0,0+; 40,6+)
pa
< 0,0001
Hazard Ratio (IC à 95%)b
0,466 (0,394; 0,550)
Note: += observation censurée, NE = non évaluable. La progression radiologique et le décès sont pris en compte
dans la definition de l'évènement 'rPFS'. AA+P = sujets ayant reçu de l'acétate d'abiraterone et de la
prednisone.
a
La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0/1
ou 2) et l'atteinte viscérale (présence ou absence).
b
Le Hazard Ratio est calculé à partir d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1
est en faveur de AA+P.
Figure 1:
Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique; Population en
Intention de Traiter (étude PCR3011)
Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée en faveur du traitement AA+P
plus ADT, avec une réduction de 34 % du risque de décès comparé au groupe placebo plus ADT (HR
= 0,66 ; IC à 95 % : 0,56 à 0,78 ; p < 0,0001) (voir Tableau 3 et Figure 2).
Tableau 3: Survie Globale des patients traités par acétate d'abiratérone ou placebo dans l'étude
PCR3011 (Analyse en Intention de Traiter)
Survie Globale
Acétate d'abiratérone et Prednisone
Placebo
(N=597)
(N=602)
Décès (%)
275 (46%)
343 (57%)
53,3
36,5
(IC à 95%)
(48,2; NE)
(33,5 ; 40,0)
Hazard ratio (IC à 95%)1
0,66 (0,56 ; 0,78)
NE=non évaluable
1 Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur
d'acétate d'abiratérone associé à la prednisone.
Figure 2:
Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale ; Population en Intention de Traiter
dans l'étude PCR3011
Les analyses en sous-groupes sont toutes favorables au traitement par acétate d'abiratérone. Au sein
des différents sous-groupes préspécifiés, l'effet du traitement par AA+P sur la rPFS et l'OS a été
favorable et cohérent avec la population générale de l'étude, excepté pour le sous-groupe de score
ECOG 2 pour lequel aucune tendance en termes de bénéfice n'a été observée. Cependant la faible
taille d'échantillon (n=40) ne permet pas de tirer de conclusion valide de ce résultat.
Outre les améliorations observées au niveau de la survie globale et de la rPFS, le bénéfice d'un
traitement par acétate d'abiratérone vs placebo a été démontré sur tous les critères secondaires
d'évaluation définis de façon prospective.
Étude 302 (patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure)
Cette étude a inclus des patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure qui étaient
asymptomatiques ou peu symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n'était pas encore
cliniquement indiquée. Un score ne dépassant pas 0-1 sur l'échelle BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short
Form) au cours des dernières 24 heures était considéré comme asymptomatique, et un score de 2-3
était considéré comme peu symptomatique.
Dans l'étude 302, (n=1 088) l'âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités
par acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par
placebo plus prednisone ou prednisolone. Le nombre de patients traités par acétate d'abiratérone par
groupe ethnique était de 520 sujets de race blanche (95,4%), 15 sujets de race noire (2,8%), 4 sujets
asiatiques (0,7%) et 6 sujets d'autres groupes ethniques (1,1%). Dans chacun des deux bras, le score
de performance à l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 76% des
patients et de 1 pour 24% des patients. Cinquante pourcent des patients n'avaient que des métastases
osseuses, 31% des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des ganglions
La survie sans progression radiologique (rPFS) a été évaluée à l'aide d'études d'imagerie séquentielle
comme défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et par les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors) modifiés (pour les lésions des tissus mous). L'analyse de la rPFS
était basée sur une évaluation centralisée de la progression radiologique.
Lors de l'analyse planifiée de la rPFS il y avait 401 événements ; soit 150 (28%) patients traités par
acétate d'abiratérone et 251 (46%) patients traités par placebo ayant progressé radiologiquement ou
étant décédés. Une différence significative de rPFS entre les groupes de traitement a été observée (voir
Tableau 4 et Figure 3).
Tableau 4 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate
d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et
des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
Acétate d'abiratérone
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Survie sans progression
radiologique
(rPFS)
Progression ou décès (%)
150 (28%)
251 (46%)
rPFS médiane en mois
Non atteint
8,3
(IC à 95%)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p*
< 0,0001
Hazard ratio** (IC à 95% CI)
0,425 (0,347; 0,522)
NE = Non évaluable
* La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone
Figure 3 : Courbe de Kaplan Meier de survie sans progression radiologique pour les patients
traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la
prednisolone, et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
Cependant, des données ont continué à être collectées dans le cadre de la seconde analyse
intermédiaire de la survie globale (OS). L'analyse radiologique de la rPFS par l'investigateur, réalisée
dans le cadre de l'analyse de suivi de sensibilité, est présentée dans le tableau 5 et la figure 4.
Six cent sept (607) sujets ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50%) dans le
groupe acétate d'abiratérone et 336 (62%) dans le groupe placebo. Le traitement par acétate
d'abiratérone a diminué le risque de progression radiologique ou de décès de 47% par rapport au
placebo (HR = 0,530 ; IC à 95% : [0,451 - 0,623], p < 0,0001). La rPFS médiane était de 16,5 mois
dans le groupe acétate d'abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Tableau 5 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par acétate
d'abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et
des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse
intermédiaire de l'OS, évaluation par l'investigateur)
Abiraterone acetate
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiographic Progression-free
Survival (rPFS)
Progression ou décès (%)
271 (50%)
336 (62%)
rPFS médiane en mois
16,5
8.3
(IC à 95%)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p*
< 0,0001
Hazard Ratio **(IC à 95%)
0,530 (0,451; 0,623)
* La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone
traités par acétate d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la
prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la
seconde analyse intermédiaire, évaluation par l'investigateur)
AA=acétate d'abiratérone
Une analyse intermédiaire (AI) planifiée de l'OS a été menée après l'observation de 333 décès. La
levée d'aveugle s'est basée sur l'amplitude du bénéfice clinique observé et un traitement par acétate
d'abiratérone a été proposé aux patients du groupe placebo. La survie globale était plus longue pour le
groupe traité par acétate d'abiratérone que pour celui traité par placebo avec une réduction de 25% du
risque de décès (HR = 0,752 ; IC à 95% : [0,606 - 0,934], p=0,0097), mais les données de survie
globale n'étaient pas matures et les résultats intermédiaires n'atteignaient pas le seuil d'arrêt
statistiquement significatif pré- défini (voir Tableau 6). La survie a continué à être suivie après cette
AI.
L'analyse finale planifiée de la survie globale a été menée après l'observation de 741 décès (durée
médiane de suivi de 49 mois). Soixante-cinq pourcent des patients traités par acétate d'abiratérone
sont décédés (354 sur 546), comparé à 71% des patients traités par placebo (387 sur 542). Un bénéfice
statistiquement significatif en termes de survie globale a été démontré dans le groupe traité par acétate
d'abiratérone avec une réduction du risque de décès de 19,4% (HR=0,806 ; IC à 95% : [0,697 - 0,931],
p=0,0033) et une amélioration dans la médiane de survie globale de 4,4 mois (acétate d'abiratérone:
34,7 mois, placebo : 30,3 mois) (voir Tableau 6 et Figure 5). Cette amélioration a été démontrée alors
que 44 % des patients du groupe placebo avaient reçu un traitement ultérieur par acétate d'abiratérone.
Tableau 6 : Étude 302 : Survie globale des patients traités par acétate d'abiratérone ou par
placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la
LH-RH ou une orchidectomie préalable
Acétate d'abiratérone
Placebo(N=542)
(N=546)
Analyse intermédiaire de la
survie
147 (27%)
186 (34%)
Survie médiane (mois)
Non atteint
27,2
(IC à 95%)
(NE ­ NE)
(25,95 ­ NE)
p*
0,0097
Hazard Ratio** (IC à 95%)
0,752 (0,606 -0,934)
Analyse finale de la survie
Décès
354 (65%)
387 (71%)
Survie globale médiane en mois(IC
34,7 (32,7 - 36,8)
30,3 (28,7 - 33,3)
à 95%)
p*
0,0033
Hazard Ratio** (IC à 95%)
0,806 (0,697 - 0,931)
NE= Non Évaluable
* La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
** Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate d'abiratérone
Figure 5 : Courbe de Kaplan Meier de survie pour les patients traités par acétate
d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des
analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable, analyse finale
AA=acétate d'abiratérone
Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale et de la rPFS, l'ensemble des critères
secondaires était en faveur de l'acétate d'abiratérone comme suit :
Le délai médian jusqu'à progression du PSA, basé sur les critères PCWG2, était de 11,1 mois pour les
patients recevant l'acétate d'abiratérone et de 5,6 mois pour les patients recevant le placebo (HR =
0,488 ; IC à 95% : [0,420 - 0,568], p < 0,0001). Le délai jusqu'à progression du PSA était
approximativement doublé avec le traitement par acétate d'abiratérone (HR = 0,488). La proportion de
patients avec une réponse confirmée sur le PSA était plus grande dans le groupe acétate d'abiratérone
Délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses : lors de l'analyse finale, le délai
médian jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs liées au cancer de la prostate était de
33,4 mois pour les patients recevant l'acétate d'abiratérone et de 23,4 mois pour les patients recevant
le placebo (HR = 0,721 ; IC à 95% : [0,614 - 0,846], p < 0,0001).
Délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie par agent cytotoxique : le délai médian était de 25,2
mois pour les patients recevant l'acétate d'abiratérone et de 16,8 mois pour les patients recevant le
placebo (HR = 0,580 ; IC à 95% : [0,487 - 0,691], p < 0,0001)
Délai jusqu'à la détérioration du score de performance à l'échelle ECOG 1 point : le délai médian
était de 12,3 mois pour les patients recevant l'acétate d'abiratérone et de 10,9 mois pour les patients
recevant le placebo (HR = 0,821 ; IC à 95% : [0,714 - 0,943], p = 0,0053).
Les critères suivants d'évaluation de cette étude démontrent un avantage statistiquement significatif en
faveur du traitement par acétate d'abiratérone:
La réponse objective : Une réponse objective a été définie comme la proportion de patients avec une
maladie mesurable parvenant à une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (la taille
initiale des ganglions lymphatiques devait être 2 cm pour être considérée comme une lésion-cible).
La proportion des patients avec une maladie mesurable initiale ayant une réponse objective était de
36% pour le groupe abiratérone et de 16% dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Douleur : Le traitement par acétate d'abiratérone a réduit significativement le risque de progression du
score moyen de la douleur de 18% par rapport au traitement par placebo (p = 0,0490). Le délai médian
jusqu'à la progression était de 26,7 mois dans le groupe abiratérone et de 18,4 mois dans le groupe
placebo.
Délai jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) : le traitement par acétate d'abiratérone a réduit
le risque de dégradation du FACT-P (score total) de 22% par rapport au placebo (p = 0,0028). Le délai
médian jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe abiratérone
et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Étude 301 (patients ayant eu une chimiothérapie antérieure)
Les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà été traités par docétaxel. Il n'était pas nécessaire que
les patients présentent une progression de la maladie sous docétaxel, étant donné que le traitement
avait pu être arrêté suite à la toxicité de la chimiothérapie. Les patients ont été maintenus sous
traitement à l'étude jusqu'à l'observation d'une progression du PSA (confirmée par une augmentation
de 25% par rapport à l'état initial/nadir) ainsi que jusqu'à progression radiologique telle que définie au
protocole et progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant antérieurement reçu un
traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. Le critère
primaire d'efficacité était la survie globale.
L'âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle [39 ­ 95]). Le nombre de patients traités
par acétate d'abiratérone par groupe ethnique comportait 737 (93,2%) sujets de race blanche, 28
(3,5%) sujets de race noire, 11 (1,4%) sujets asiatiques et 14 (1,8%) sujets d'autres groupes ethniques.
Onze pourcent des patients inclus présentaient un score de performance de 2 à l'échelle ECOG, 70%
présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du PSA,
70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux. 11%
des patients traités par acétate d'abiratérone présentaient des métastases hépatiques.
Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42% (333 sur 797)
des patients traités par acétate d'abiratérone contre 55% (219 sur 398) des patients sous placebo sont
décédés. Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée
Tableau 7 : Survie globale des patients traités par acétate d'abiratérone ou par placebo en
association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou
une orchidectomie préalable
Acétate d'abiratérone
Placebo
(N=797)
(N=398)
Analyse primaire de survie
Décès (%)
333 (42%)
219 (55%)
Survie médiane (mois)
14,8
10,9
(IC à 95%)
(14,1 - 15,4)
(10,2 - 12,0)
pa
0,0001
Hazard Ratio (IC à 95%)b
0,646 (0,543 - 0,768)
Analyse de survie mise à jour
Décès (%)
501 (63%)
274 (69%)
Survie médiane (mois)(IC à 95%)
15,8 (14,8; 17,0)
11,2 (10,4; 13,1)
Hazard Ratio (IC à 95%)b
0,740 (0,638 - 0,859)
a
La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0-1 vs 2), le score de
douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies antérieures (1 vs. 2), et le type de progression de la
pathologie (PSA uniquement vs. radiologique)
b
Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de l'acétate
d'abiratérone.
À chaque évaluation après les premiers mois de traitement, la proportion de patients toujours en vie était
plus importante dans le groupe acétate d'abiratérone comparé au groupe contrôle (voir Figure 6).
Figure 6 : Courbes de survie de Kaplan Meier pour les patients traités par acétate
d'abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et
des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable
AA=acétate d'abiratérone
Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par
Figure 7 :
Survie globale par sous-groupe : Hazard ratio et intervalle de confiance à 95%
AA=acétate d'abiratérone, BPI=Brief Pain Inventory, IC=intervalle de confiance, ECOG=indice de performance de l'Eastern
Cooperative Oncology Group, HR=Hazard Ratio, NE=non évaluable
Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale, l'ensemble des critères secondaires étaient en
faveur de l'acétate d'abiratérone et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en analyse
multivariée, comme suit :
Les patients traités par acétate d'abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini
comme une baisse 50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous
placebo, 38% vs 10%, p < 0,0001.
Le temps médian jusqu'à progression du PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par acétate
d'abiratérone et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,580 ; IC à 95% : [0,462 - 0,728], p
< 0,0001).
La survie médiane sans progression radiologique était de 5,6 mois pour les patients traités par acétate
d'abiratérone et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (HR = 0,673 ; IC à 95% : [0,585 - 0,776], p
< 0,0001).
Douleur
La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d'un point de vue
statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par abiratérone que pour le groupe
placebo (44% vs 27%, p = 0,0002). Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini
comme un patient ayant ressenti une diminution d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale du
score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du
score d'utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines
d'intervalle. Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un
score initial de douleur 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de
traitement (N=512).
Une plus faible proportion de patients traités par acétate d'abiratérone a ressenti une augmentation de
Complications osseuses
Une plus faible proportion de patients dans le groupe abiratérone a présenté des complications
osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18% vs 28%), 12 mois (30% vs 40%) et 18 mois
(35% vs 40%). Le temps avant la survenue d'une complication osseuse au 25e percentile a été deux
fois plus élevé dans le groupe abiratérone que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois. Une
complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une
irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'acétate d'abiratérone dans
tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate. Voir rubrique
4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Suite à l'administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate
d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains, des patients atteints de cancer métastatique de la
prostate à un stade avancé et des sujets non atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique
ou rénale. L'acétate d'abiratérone est rapidement transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la
biosynthèse des androgènes (voir rubrique 5.1).
Absorption
Après administration orale d'acétate d'abiratérone à jeun, la concentration plasmatique maximale
d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures.
Comparé à une administration à jeun, l'administration d'acétate d'abiratérone avec la nourriture
entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone jusqu'à 10 fois (pour
l'ASC) et jusqu'à 17 fois (pour la Cmax), en fonction de la teneur en graisses des aliments. En raison
de la variabilité normale du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone
avec les repas peut entraîner des degrés d'exposition très variables. Ainsi, Abiraterone Krka ne doit
pas être pris avec de la nourriture. Il doit être pris au moins deux heures après le repas et aucun
aliment ne doit être consommé pendant au moins une heure après la prise des comprimés. Les
comprimés doivent être avalés en entier, avec de l'eau (voir rubrique 4.2).
Distribution
Dans le plasma humain, la fixation protéique de la 14C-abiratérone est de 99,8%. Le volume de
distribution apparent est d'environ 5 630 L, ce qui suggère une large distribution de l'abiratérone vers
les tissus périphériques.
Biotransformation
Après administration orale de gélules de 14C-acétate d'abiratérone, l'acétate d'abiratérone est
hydrolysé en abiratérone, elle-même éliminée par plusieurs mécanismes dont la sulfatation,
l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité
circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites
détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone,
représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
Élimination
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été comparée chez des patients atteints
d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable versus des patients contrôles appariés ayant
une fonction rénale normale. L'exposition systémique à l'abiratérone après administration d'une dose
unique de 1 000 mg par voie orale n'a pas augmenté chez les sujets atteints d'insuffisance rénale
terminale sous dialyse. L'administration chez des patients présentant une insuffisance rénale, incluant
une insuffisance rénale sévère ne nécessite pas de réduction de la dose (voir rubrique 4.2). Cependant,
il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et
une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance
hépatique préexistante légère ou modérée (respectivement Classes A et B de Child-Pugh) et chez des
sujets contrôles sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après administration d'une dose unique
de 1 000 mg par voie orale a augmenté d'environ 11% et 260% respectivement chez les sujets atteints
d'insuffisance hépatique préexistante légère et modérée. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est
prolongée jusqu'à environ 18 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et jusqu'à
environ 19 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.
Dans une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints
d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) préexistante (n=8) et chez 8 sujets contrôles
sains ayant une fonction hépatique normale. L'ASC de l'abiratérone a augmenté d'environ 600% et la
fraction libre de médicament a augmenté d'environ 80% chez les sujets atteints d'insuffisance
hépatique sévère comparés aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
préexistante légère.
L'utilisation d'acétate d'abiratérone doit être évaluée avec précaution chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique modérée chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque
potentiel (voir les rubriques 4.2 et 4.4). L'acétate d'abiratérone ne doit pas être utilisé chez les patients
atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité en cours de traitement, un arrêt du traitement et
une adaptation de la dose peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans toutes les études de toxicité chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone
circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes ainsi que des
modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes reproducteurs, des glandes
surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se
sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes reproducteurs et
des organes sensibles aux androgènes sont conformes à la pharmacologie de l'acétate d'abiratérone.
Tous les changements hormonaux liés au traitement ont été réversibles ou résolus après une période de
récupération de quatre semaines.
Dans les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, l'acétate d'abiratérone a diminué la fertilité ;
ceci était complètement réversible en 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
Dans ces études de fertilité et de toxicité sur le développement menées chez le rat, tous les effets ont
été rapportés à l'activité pharmacologique de l'acétate d'abiratérone.
En plus des effets sur les organes reproducteurs observés dans toutes les études de toxicité chez
l'animal, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de la sécurité,
de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène dans une étude de 6 mois
chez la souris transgénique (Tg.rasH2). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat,
l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des
testicules. Ce résultat est considéré comme lié à l'action pharmacologique de l'abiratérone et
spécifique au rat. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez la rate.
Evaluation du risque environnemental
La substance active, l'abiratérone, présente un risque environnemental pour l'environnement
aquatique, en particulier pour les poissons.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Laurylsulfate de sodium
Croscarmellose sodique (E468)
Cellulose microcristalline silicifiée
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (PVC/PE/PVDC//Papier/Alu) : boîte de 56, 60 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Etant donné son mécanisme d'action, ce médicament peut nuire au développement du foetus ; ainsi,
les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas le manipuler sans protection, comme par
exemple des gants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ce médicament peut induire un risque pour l'environnement aquatique (voir rubrique 5.3).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
56 comprimés pelliculés: EU/1/21/1553/001
60 comprimés pelliculés: EU/1/21/1553/002
56 comprimés pelliculés (emballage calendaire): EU/1/21/1553/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 juin 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant(s) responsable de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
KRKA-FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Croatie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Boîte
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiraterone Krka 500 mg comprimés pelliculés
acétate d'abiratérone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d'acétate d'abiratérone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre Abiraterone Krka au moins une heure avant ou au moins deux heures après avoir mangé.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler Abiraterone Krka sans gants.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1553/001 56 comprimés pelliculés
EU/1/21/1553/002 60 comprimés pelliculés
EU/1/21/1553/003 56 comprimés pelliculés (emballage calendaire)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Abiraterone Krka 500 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Abiraterone Krka 500 mg comprimés pelliculés
acétate d'abiratérone
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Emballage calendaire :
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
Abiraterone Krka 500 mg comprimés pelliculés
acétate d'abiratérone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Abiraterone Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Abiraterone Krka
3.
Comment prendre Abiraterone Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Abiraterone Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Abiraterone Krka et dans quels cas est-il utilisé ?
Abiraterone Krka contient un médicament appelé acétate d'abiratérone. Il est utilisé chez les hommes
adultes pour traiter le cancer de la prostate qui s'est disséminé dans d'autres parties du corps.
Abiraterone Krka arrête la production de testostérone par votre corps, ce qui peut ralentir la croissance
du cancer de la prostate.
Lorsque Abiraterone Krka est prescrit au stade précoce de la maladie répondant encore à un traitement
hormonal, il est utilisé en association à un traitement qui diminue le taux de testostérone (suppression
androgénique).
Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin vous prescrira également un autre
médicament appelé prednisone ou prednisolone. Cela permettra de réduire vos risques de développer
une pression artérielle élevée, d'accumuler une quantité excessive d'eau dans votre corps (rétention
hydrique), ou de présenter des taux réduits d'un composant chimique appelé potassium dans votre
sang.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Abiraterone Krka ?
Ne prenez jamais Abiraterone Krka
-
si vous êtes allergique à l'acétate d'abiratérone ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous êtes une femme, surtout si vous êtes enceinte. Abiraterone Krka ne doit être utilisé que
chez les patients de sexe masculin.
- si vous avez une lésion sévère du foie.
- en association avec du radium (Ra-223) (utilisé pour traiter le cancer de la prostate).
Ne prenez pas ce médicament si l'un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Abiraterone Krka :
si vous avez des troubles du foie.
- si on vous a dit que vous aviez une pression artérielle élevée ou une insuffisance cardiaque ou
un faible taux sanguin de potassium (un faible taux sanguin de potassium peut augmenter le
risque de troubles du rythme cardiaque).
- si vous avez eu d'autres problèmes cardiaques ou vasculaires.
- si vous avez un rythme cardiaque rapide ou irrégulier.
- si vous êtes essoufflé.
- si vous avez pris du poids rapidement.
- si vous avez un gonflement des pieds, des chevilles ou des jambes.
- si vous avez pris comme traitement du cancer de la prostate, un médicament appelé
kétoconazole.
- au sujet de la nécessité de prendre ce médicament avec de la prednisone ou de la prednisolone.
- au sujet des effets possibles sur vos os.
- si vous avez une glycémie (taux de sucre dans le sang) élevée.
Informez votre médecin si on vous a dit que vous aviez une maladie cardiaque ou vasculaire, y
compris des troubles du rythme cardiaque (arythmie), ou si vous recevez des médicaments pour traiter
ces maladies.
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau ou des yeux, des urines plus
foncées, des nausées ou des vomissements sévères, car il pourrait s'agir de signes ou symptômes
révélateurs de problèmes hépatiques. Une défaillance des fonctions du foie (appelée insuffisance
hépatique aigüe), pouvant être fatale, peut survenir dans de rares cas.
Une diminution des globules rouges, une diminution du désir sexuel (libido), une faiblesse musculaire
et/ou des douleurs musculaires peuvent apparaître.
Abiraterone Krka ne doit pas être adminstré en association avec du radium (Ra-223) en raison d'une
possible augmentation du risque de fractures ou décès.
Si vous prévoyez d'utiliser du radium (Ra-223) après un traitement avec Abiraterone Krka et
prednisone/prednisolone, vous devez attendre 5 jours avant de commencer le traitement avec du
radium (Ra-223).
Si vous n'êtes pas sûr(e) que l'un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre ce médicament.
Surveillance des paramètres sanguins
Abiraterone Krka peut affecter votre foie, bien qu'il soit possible que vous ne présentiez pas de
symptômes. Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin contrôlera périodiquement
votre bilan sanguin afin de rechercher tout effet sur votre foie.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents. Si Abiraterone Krka est
accidentellement ingéré par un enfant ou un adolescent, allez immédiatement à l'hôpital et prenez la
notice avec vous pour la montrer au médecin urgentiste.
Autres médicaments et Abiraterone Krka
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci est important parce que Abiraterone Krka peut augmenter les effets d'un
certain nombre de médicaments, incluant les médicaments pour le coeur, les tranquilisants, certains
médicaments contre le diabète, les médicaments à base de plantes (par exemple le millepertuis) et
autres. Votre médecin peut vouloir changer la dose de ces médicaments. De plus, certains
médicaments peuvent augmenter ou diminuer les effets de Abiraterone Krka. Ceci peut entrainer des
effets indésirables ou faire que Abiraterone Krka ne marche pas aussi bien qu'il le devrait.
utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (par exemple quinidine, procainamide,
amiodarone et sotalol);
- connus pour augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque [par exemple la méthadone
(utilisé comme antidouleur et lors de cures de désintoxication d'une addiction aux opiacés), la
moxifloxacine (un antibiotique), les antipsychotiques (utilisés pour les maladies mentales
graves)].
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Abiraterone Krka avec des aliments
-
Ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubrique 3 : « Prise du
médicament »).
- La prise de Abiraterone Krka avec de la nourriture peut provoquer des effets indésirables.
Grossesse et allaitement
Abiraterone Krka ne doit pas être utilisé chez la femme.
-
Ce médicament peut causer des malformations chez l'enfant à naître s'il est pris par des
femmes enceintes.
-
Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être doivent porter des gants si elles doivent
toucher ou manipuler Abiraterone Krka.
-
Si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de tomber enceinte, utilisez
un préservatif et une autre méthode de contraception efficace.
-
Si vous avez des relations sexuelles avec une femme enceinte, utilisez un préservatif pour
protéger l'enfant à naître.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre capacité à conduire un véhicule et à
utiliser certains outils ou machines.
Abiraterone Krka contient du lactose et du sodium
Abiraterone Krka contient du lactose. Si vous avez été informé par votre médecin que vous avez une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de deux comprimés, c'est-à-
dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Abiraterone Krka
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien en prendre
La dose recommandée est de 1 000 mg (deux comprimés) une fois par jour.
Prise du médicament
-
Prenez ce médicament par la bouche.
-
Ne prenez pas Abiraterone Krka avec de la nourriture.
-
Prenez Abiraterone Krka au moins deux heures après avoir mangé et ne rien manger
pendant au moins une heure après avoir pris Abiraterone Krka (Voir rubrique 2 : «
Abiraterone Krka avec des aliments »).
- Avalez les comprimés en entier avec de l'eau.
- Ne cassez pas les comprimés.
- Abiraterone Krka est pris avec un médicament appelé prednisone ou prednisolone. Prendre la
prednisone ou la prednisolone en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vous devez prendre la prednisone ou la prednisolone tous les jours pendant votre traitement par
Abiraterone Krka.
- La dose de prednisone ou de prednisolone que vous prenez peut devoir être modifiée en cas de
survenue d'une urgence médicale. Votre médecin vous préviendra si vous devez changer la dose
de prednisone ou de prednisolone que vous prenez. N'arrêtez pas de prendre la prednisone ou la
prednisolone à moins que votre médecin ne vous le demande.
Votre médecin peut également vous prescrire d'autres médicaments pendant votre traitement par
Abiraterone Krka et la prednisone ou la prednisolone.
Si vous avez pris plus de Abiraterone Krka que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus que vous n'auriez dû, prévenez immédiatement votre médecin ou allez
immédiatement à l'hôpital.
Si vous oubliez de prendre Abiraterone Krka
-
Si vous oubliez de prendre Abiraterone Krka ou la prednisone ou la prednisolone, prenez votre
dose habituelle le jour suivant.
- Si vous oubliez de prendre Abiraterone Krka ou la prednisone ou la prednisolone durant plus
d'un jour, contactez votre médecin sans délai.
Si vous arrêtez de prendre Abiraterone Krka
N'arrêtez pas de prendre Abiraterone Krka ou la prednisone ou la prednisolone, à moins que votre
médecin ne vous l'ait dit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Abiraterone Krka et consultez immédiatement votre médecin si vous
ressentez l'un des effets suivants:
-
faiblesse musculaire, contractions musculaires ou forts battements du coeur (palpitations). Ces
derniers peuvent être le signe d'un faible taux de potassium dans votre sang.
Les autres effets indésirables incluent:
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10):
-
rétention d'eau dans vos jambes ou vos pieds,
- faible taux sanguin de potassium,
- augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique,
- pression artérielle élevée,
- infection des voies urinaires,
- diarrhée.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
-
taux élevés de graisses dans votre sang,
- douleur thoracique,
- rythme cardiaque irrégulier (fibrillation auriculaire),
- insuffisance cardiaque,
- rythme cardiaque rapide,
- infections sévères appelées sepsis,
- fractures osseuses,
- indigestion,
- sang dans les urines,
éruption cutanée.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
-
troubles des glandes surrénales (en lien avec un déséquilibre des quantités en sel et en eau),
- rythme cardiaque anormal (arythmie),
- faiblesse musculaire et/ou douleur musculaire.
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000):
-
irritation du poumon (également appelée alvéolite allergique),
- défaillance des fonctions du foie (également appelée insuffisance hépatique aigüe).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
vrise cardiaque, modifications de l'ECG - électrocardiogramme (allongement de l'intervalle
QT),
- réactions allergiques sévères avec difficulté à avaler ou à respirer, gonflement du visage, des
lèvres, de la langue ou de la gorge, ou éruption cutanée avec démangeaisons.
Une perte osseuse peut apparaitre chez les hommes traités pour le cancer de la prostate. Abiraterone
Krka en association avec la prednisone ou la prednisolone peut augmenter la perte osseuse.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Abiraterone Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et la plaquette
thermoformée après `EXP'. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Abiraterone Krka
-
La substance active est l'acétate d'abiratérone. Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg
d'acétate d'abiratérone.
- Les autres composants sont :
Noyau de comprimé : lactose monohydraté, hypromellose (E464), laurylsulfate de sodium,
croscarmellose sodique (E468), cellulose microcristalline silicifiée, silice colloïdale anhydre,
stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage : macrogol, alcool polyvinylique, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de
fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
Voir la rubrique 2, « Abiraterone Krka contient du lactose et du sodium ».
Comment se présente Abiraterone Krka et contenu de l'emballage extérieur
Abiraterone Krka est disponible en boîtes contenant:
-
56 ou 60 comprimés pelliculés sous plaquettes,
- 56 comprimés pelliculés sous plaquettes, emballage calendaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricants
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
KRKA-FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
123 Acurae Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 590910
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
..
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 210 8009111 - 120
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.